© 2019 by Elsevier GmbH

Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.

Willkommen

Mehr Informationen

B978-3-437-41784-9.00018-X

10.1016/B978-3-437-41784-9.00018-X

978-3-437-41784-9

Exogener Stoffwechselweg der Lipoproteine.

Endogener Stoffwechselweg der Lipoproteine.

Fettgewebe

R. Kunisch

A. Sönnichsen

  • 18.1

    Stoffwechselleistungen477

    • 18.1.1

      Resorptionsphase477

    • 18.1.2

      Postresorptionsphase481

    • 18.1.3

      Regulation481

  • 18.2

    Endokrine Funktion482

IMPP-Hits

  • Speicherung von Triacylglycerinen im Fettgewebe in der Resorptionsphase (Lipogenese)Fettgewebe

  • Mobilisierung von Triacylglycerinen aus dem Fettgewebe in der Postresorptionsphase (Lipolyse)

  • exogener und endogener Stoffwechselweg der Lipoproteine

  • Spaltung und weiterer Stoffwechsel der Triacylglycerine

  • Hormone des Fettgewebes

Stoffwechselleistungen

Resorptionsphase

Fettstoffwechsel:ResorptionsphaseDies ist die Phase nach den Mahlzeiten, in der die Nahrungsbestandteile – hier: Nahrungs- ( exogene) Triacylglycerine und Kohlenhydrate – resorbiert werden. Bei exzessiver Kohlenhydratzufuhr kann das aus der Glykolyse gewonnene Pyruvat zur Synthese von Triacylglycerinen (endogene Triacylglycerine) verwendet werden.
Exogene Triacylglycerine (TAG)
Exogene, über die Nahrung zugeführte TAG werden im Darm durch pankreatische Lipasen zu Mono- und Diacylglycerinen und zu freien Fettsäuren hydrolysiert und dann in Form gemischter Mizellen zusammen mit Gallensäuren und Cholesterin aus dem Darmlumen resorbiert. Die Mukosazelle resynthetisiert aus den langkettigen Fettsäuren und Glycerin im glatten endoplasmatischen Retikulum wieder TAG. Die kurz- und mittelkettigen Fettsäuren (< 12 C-Atome) können direkt in die Blutbahn diffundieren.
Die aus langkettigen Fettsäuren bestehenden TAG sowie die resynthetisierten Cholesterinester und Phospholipide werden durch das Triglycerid-Transferprotein vom endoplasmatischen Retikulum der Mukosazelle zum Golgi-Apparat transportiert. Dort assoziieren sie mit dem amphiphilen Apolipoprotein B-48 sowie den Apoproteinen A-I und A-II unter Ausbildung eines umgebenden Phospholipidmonolayers zu TAG-reichen Lipoproteinen. Diese werden Chylomikronen genannt. Sie werden von der Mukosazelle durch Exozytose der im Golgi-Apparat gebildeten Vesikel in die Lymphbahn sezerniert. Von hier aus gelangen sie über den Ductus thoracicus ins Blut. Dort nehmen sie aus HDL Apolipoprotein C-2 und Apolipoprotein E auf.
Über das Blut gelangen die Chylomikronen ins Fettgewebe. Dort werden ihnen durch die endothelständige Lipoproteinlipase TAG entzogen und in 2-Monoacylglycerin und zwei freie Fettsäuren gespalten. Die Spaltprodukte werden unter dem Einfluss von Insulin in die Adipozyten aufgenommen und dann erneut zu TAG verestert. Die freien Fettsäuren müssen zuvor zu Acyl-CoA aktiviert werden.
Die endothelständige Lipoproteinlipase kommt nicht nur im Fettgewebe, sondern auch in anderen Organen und Geweben vor, vor allem im Muskel. Die beim Chylomikronenabbau entstehenden freien Fettsäuren können daher auch von den Muskelzellen aufgenommen und zur oxidativen Energiegewinnung verwendet werden. Mithilfe der hepatischen Lipoproteinlipase können die TAG der Chylomikronen auch hydrolysiert und anschließend in die Leberzelle aufgenommen werden. Dort werden sie wie auch im Fettgewebe nach Aktivierung zu Acyl-CoA mit Glycerin-3-phosphat (aktiviertem Glycerin) erneut zu TAG verestert.
Die weitgehend delipidierten Reste der Chylomikronen, die sog. Chylomikronen-Remnants, werden über den Chylomikronen-Remnant- oder Apo-E-Rezeptor – Ligand ist Apolipoprotein E – in die Leberzelle aufgenommen.

Merke

Fettresorption im Darm, Chylomikronensynthese und Chylomikronenabbau bezeichnet man auch als den exogenen Stoffwechselweg der Lipoproteine (Abb. 18.1).

Endogene TAG
Bei exzessiver Kohlenhydratzufuhr fällt durch Stimulation der Glykolyse sehr viel Pyruvat an, das durch die Pyruvat-Dehydrogenase in Acetyl-CoA umgewandelt wird.
Dieses aus dem Glucoseabbau stammende überschüssige Acetyl-CoA kann für die Fettsäurebiosynthese und die anschließende Synthese von TAG (De-novo-Lipogenese) verwendet werden. Dieser Stoffwechselweg spielt beim Menschen bei normaler, durchschnittlicher Ernährung nur eine geringe Rolle. Bei einer Kohlenhydratzufuhr von etwa 50 % der zugeführten Energie werden also nur geringe Mengen der zugeführten Kohlenhydrate für die De-novo-Lipogenese verwendet. Steigt der Kohlenhydratanteil der Nahrung auf 75 % der zugeführten Energie, werden bereits 20 % der aufgenommenen Kohlenhydrate zu TAG umgebaut. Dies ist nicht nur bei einer kohlenhydratreichen Überernährung, sondern auch bei einer extrem fettarmen Ernährung der Fall. Daher sollte eine Reduktionsdiät immer einen gewissen Anteil an Fett beinhalten, vorzugsweise in Form mehrfach ungesättigter Fettsäuren, da diese die Schlüsselenzyme der De-novo-Lipogenese hemmen (18.1.3).
Fettsäurebiosynthese
Die Umwandlung des Pyruvats aus der Glykolyse zu Acetyl-CoA findet in der mitochondrialen Matrix statt, da Acetyl-CoA im Normalfall in den im Mitochondrium lokalisierten Citratzyklus aufgenommen und dort weiter verstoffwechselt wird. Übersteigt die mitochondriale Acetyl-CoA-Konzentration die Kapazität des Citratzyklus, verlässt ein Teil des Acetyl-CoA das Mitochondrium. Da es als polares Molekül die innere Mitochondrienmembran nicht überwinden kann, muss es zuvor durch Reaktion mit Oxalacetat in Citrat umgewandelt werden (4.5.1, Abb. 4.27). Citrat kann nun über ein spezifisches Transportsystem aus der mitochondrialen Matrix ins Zytoplasma gelangen. Dort entsteht wieder Acetyl-CoA.

Merke

Mitochondrium: Oxalacetat + H2O + Acetyl-S-CoACitrat + HS-CoA

Zytoplasma: Citrat + HS-CoA + ATPOxalacetat + Acetyl-S-CoA + ADP + Pi

Oxalacetat kann nun auf zweierlei Weise ins Mitochondrium zurückgelangen:
  • 1.

    Es wird im Zytoplasma über die Zwischenstufe Malat in Pyruvat umgewandelt, das nun durch einen Carrier ins Mitochondrium zurücktransportiert werden kann. Bei dieser Reaktion wird zunächst NADH+H+ verbraucht und dann mithilfe des Malat-Enzyms NADPH+H+ gewonnen.

  • 2.

    Es wird lediglich unter Verbrauch von NADH+H+ zu Malat dehydrogeniert. Dieses gelangt über den Decarboxylat-Carrier direkt ins Mitochondrium zurück. Hierbei wird kein NADPH+H+ gewonnen.

Welcher Stoffwechselweg bevorzugt beschritten wird, hängt davon ab, ob im Pentosephosphatweg genügend NADPH+H+ für die Fettsäurebiosynthese bereitgestellt werden kann.
Im Mitochondrium wird Pyruvat bzw. Malat wieder in Oxalacetat überführt, das dann für einen neuen Transportzyklus zur Verfügung steht.

Merke

Zytoplasma:

Oxalacetat + NADPH+H+Malat + NAD+ oder

Oxalacetat + NADPH+H+ + NADP+Pyruvat + CO2 + NAD+ + NADPH+H+

Mitochondrium:

Malat + NAD+Oxalacetat + NADPH+H+ oder

Pyruvat + CO2 + ATPOxalacetat + ADP + Pi

Die Überführung der Reduktionsäquivalente von NADH+H+ auf NADP+ kostet 1 ATP!

Im Zytosol kann nun die De-novo-Lipogenese beginnen. Die Ausgangsstoffe sind:
  • Kohlenstoff für die Fettsäurebiosynthese: stammt aus Acetyl-CoA, das wie oben dargestellt aus dem Pyruvat der Glykolyse bereitgestellt wird. Es gelangt über den Citrat-Shuttle ins Zytosol. Dort werden unter Katalyse durch die Fettsäure-Synthase gesättigte Fettsäuren synthetisiert (4.5.1).

  • Reduktionswasserstoff für die Fettsäurebiosynthese: Der für die Reduktionsschritte bei der Kettenverlängerung erforderliche Wasserstoff wird in Form von NADPH+H+ bereitgestellt. Dieses entstammt bei nur mäßig aktiver Fettsäurebiosynthese überwiegend dem Glucoseabbau auf dem Pentosephosphatweg (3.5). Bei maximaler Synthesegeschwindigkeit wird es zusätzlich durch das Malat-Enzym bereitgestellt (oben).

  • aktiviertes Glycerin (Glycerin-3-phosphat): stammt aus der Glykolyse: Dihydroxyacetonphosphat + NADH+H+Glycerin-3-phosphat + NAD+ (Abb. 4.30).

TAG-Synthese
Die de novo synthetisierten Fettsäuren werden ebenso wie die exogen zugeführten im aktivierten Zustand (als Acyl-CoA) mit Glycerin-3-phosphat zu TAG verestert.

Merke

TAG-Synthese:

Glycerin-3-phosphat + Acyl-CoALysophosphatidat + CoA-SH

Lysophosphatidat + Acyl-CoAPhosphatidat + CoA-SH

Phosphatidat + H2ODiacylglycerin + Pi

Diacylglycerin + Acyl-CoATriacylglycerin + CoA-SH

Die De-novo-Lipogenese findet bevorzugt in Geweben mit hoher Aktivität des Pentosephosphatwegs statt. Zu diesen gehören vor allem
  • Fettgewebe: Hier können de novo synthetisierte TAG direkt gespeichert werden.

  • laktierende Brustdrüse: Hier werden die endogenen TAG in die Milch sezerniert.

  • Leber: Die hepatischen endogenen TAG assoziieren zusammen mit Cholesterin und den Apolipoproteinen B-100 und E zu Very low density lipoproteins (VLDL) (16.2.2), welche durch Exozytose ins Blut abgegeben werden (Abb. 18.2).

Den VLDL-Partikeln werden analog zum Chylomikronenabbau über die endothelständige Lipoproteinlipase TAG entzogen und hydrolysiert (Abb. 18.2). Die frei gewordenen Fettsäuren werden entweder im Fettgewebe in die Adipozyten aufgenommen und dort erneut zu TAG verestert oder in Muskelzellen zur Energiegewinnung oxidativ abgebaut.
Durch die Verarmung an Triacylglycerinen werden die VLDL-Partikel zunächst zu IDL (Intermediate density lipoproteins oder VLDL-Remnants) und dann durch die Abspaltung von Apo E am Apo-E-Rezeptor der Leber zu den cholesterinreichen LDL-Partikeln. Diese werden über den LDL-Rezeptor in die Leber und in andere Gewebe aufgenommen.

Merke

Die hepatische Synthese von VLDL, den VLDL-Abbau zu LDL und die Wiederaufnahme von LDL in den Hepatozyten bezeichnet man auch als den endogenen Stoffwechselweg der Lipoproteine (Abb. 18.2).

Postresorptionsphase

Fettstoffwechsel:PostresorptionsphaseDie Postresorptionsphase – die Phase nach Abschluss der Resorption der Nahrungsbestandteile – ist durch die fehlende Zufuhr von energiereichen Substraten von außen gekennzeichnet. Die vom Organismus benötigte Energie muss daher aus endogenen Speichern bereitgestellt werden. Zunächst dienen die Glykogenspeicher von Muskulatur und Leber als Energielieferanten. Sodann werden durch die Lipolyse im Fettgewebe freie Fettsäuren für die oxidative Verbrennung freigesetzt. Die Lipolyse beginnt mit der TAG-Spaltung im Adipozyten durch folgende Reaktionen:
  • TAG-Monoacylglycerin + 2 Fettsäuren

  • -MonoacylglycerinGlycerin + Fettsäure

Die entstehenden Fettsäuren diffundieren ins Blut und werden über die Blutbahn zu den Verbraucherzellen transportiert. Die wichtigsten Verbraucherzellen sind:
  • Myozyten: Hier werden die Fettsäuren zur Energiegewinnung in der -Oxidation zu CO2 abgebaut.

  • Hepatozyten: Hier können Fettsäuren folgendermaßen verwendet werden:

    • bei ausreichendem Energieangebot, z. B. durch Glykogenolyse, zur Resynthese von TAG. Diese werden erneut in VLDL verpackt und ins Blut sezerniert. Sie stehen, wie oben beschrieben, im endogenen Stoffwechselweg der Lipoproteine zur Verfügung.

    • bei Energiebedarf, aber noch ausreichend hohem Glucosespiegel zum Abbau zu CO2 in der -Oxidation.

    • bei Glucosemangel zum Abbau zu Ketonkörpern.

Das im Fettgewebe bei der Lipolyse freigesetzte Glycerin diffundiert ebenfalls ins Blut und kann von dort wieder in Verbraucherzellen aufgenommen werden. Freies Glycerin kann nur in Geweben mit Glycerinkinase-Aktivität weiter verstoffwechselt werden. Durch die Glycerin-Kinase wird Glycerin in Glycerin-3-phosphat überführt.

Merke

Glycerin-3-phosphat kann auf zwei Wegen gebildet werden:

  • aus freiem Glycerin in Geweben mit Glycerinkinase-Aktivität (Leber, Niere, Brustdrüse, Darmmukosa)

  • aus Dihydroxyacetonphosphat (Zwischenprodukt der Glykolyse) mithilfe der -Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase (Fettgewebe, Skelettmuskel, Gehirn)

In Geweben ohne Glycerin-Kinase-Aktivität kann aktiviertes Glycerin (Glycerin-3-phosphat) nur aus der Glykolyse bezogen werden!

Regulation (4.3.2, 4.5.1 und 4.64.5.14.6)

Fettstoffwechsel:RegulationDer Fettstoffwechsel wird auf zwei Ebenen vor allem durch die Hormone Insulin, Glucagon und Adrenalin (-Rezeptor) gesteuert:
  • Regulation von Synthese und Abbau der TAG (Lipogenese und Lipolyse 4.6)

  • Regulation der Fettsäurebiosynthese (4.5.1)

  • Regulation der -Oxidation der Fettsäuren (4.3.2).

Klinik

Adipositas: Beim normalgewichtigen Mann liegt der Fettanteil am Gesamtkörpergewicht etwa bei 10–20 %, bei der normalgewichtigen Frau bei 15–25 %. Das entspricht bei einem Triacylglycerin-Gehalt von 95 % des Fettgewebes einer Fettmasse von etwa 10 kg bzw. einem Energiespeicher von 385.000 kJ. Langfristige Überernährung führt zu einer drastischen Vergrößerung dieses Speichers. Bei einem Übergewicht von beispielsweise 20 kg beträgt die gespeicherte Energiemenge insgesamt weit über 1.000.000 kJ. Bei einem durchschnittlichen Energieverbrauch von 10.000 kJ/Tag reicht der Vorrat für 100 Tage! Die Zahlen machen deutlich, dass pathologisches Übergewicht nicht durch kurzfristige Crash-Diäten zu beseitigen ist.

Die Ursache der Adipositas ist immer ein Missverhältnis zwischen Kalorienzufuhr und Kalorienverbrauch. Selbst eine endokrin bedingte Adipositas (Schilddrüsenunterfunktion, Hypercortisolismus) erfordert neben der endokrinen Störung die Zufuhr von Kalorien in Form von Nahrung! Diese Überernährung erfolgt in den westlichen Industrienationen so gut wie immer in Form von Fett. Die Lipogenese aus Kohlenhydraten spielt bei normaler Ernährung keine Rolle. Lediglich bei extrem fettarmen und kohlenhydratreichen Ernährungsformen kann es zu einer nennenswerten Umwandlung von Kohlenhydraten in Fette kommen. Reduktionsdiäten, die bei gleichbleibend überhöhter Kalorienzufuhr lediglich Fette gegen Kohlenhydrate austauschen, sind daher nicht erfolgreich.

Adipositas (Fettsucht) ist eine Zivilisationskrankheit, von der in der westlichen Welt etwa 20 % der Männer und bis zu 40 % der Frauen betroffen sind. Von Adipositas spricht man, wenn das tatsächliche Gewicht das der Körpergröße entsprechende Sollgewicht um mehr als 20 % überschreitet. Üblicherweise wird zur Feststellung einer Adipositas heute der Body-Mass-Index (BMI, der Quotient aus Körpergewicht in kg und Körpergröße in m zum Quadrat) herangezogen. Ab einem BMI von 25 kg/m2 spricht man von Übergewicht, ab 30 kg/m2 von einer Adipositas Grad I.

Die häufigste Ursache ist eine weit über dem Energieverbrauch liegende Kalorienaufnahme, die zur Speicherung der überschüssigen Energie in Form von Triacylglycerinen und zu Hypertrophie der Fettgewebszellen führt. Diese sog. primäre Adipositas ist in Industrieländern meist durch zu geringe körperliche Aktivität bei gleichzeitiger Überernährung bedingt. Die seltenere sekundäre Adipositas ist durch endokrine Störungen wie Hypercortisolismus (Morbus Cushing) oder Hypothyreose bedingt.

Das Risiko einer Adipositas liegt weniger in akuten Beschwerden als vielmehr in den Folgeerkrankungen, die mit chronischer Adipositas einhergehen. Dazu zählen Diabetes mellitus Typ 2, Hypertonie, Hyperlipidämie, kardiovaskuläre Erkrankungen sowie Arthrosen.

Diabetes mellitus Typ 2 (nicht insulinabhängiger Erwachsenendiabetes): Hier ist nicht nur der Blutzuckerspiegel erhöht, sondern zumindest anfangs auch der Insulinspiegel. Die Insulinwirkung ist jedoch trotz des hohen Spiegels stark vermindert. Man spricht von Insulinresistenz. Die molekularen Ursachen der Insulinresistenz sind noch weitgehend ungeklärt. Insulin und Insulinrezeptor sind bei Typ-2-Diabetikern nicht verändert, sodass ein Postrezeptordefekt anzunehmen ist. Übergewicht und insbesondere eine androide Körperfettverteilung mit einem hohen Anteil von viszeralem Fett stellen wichtige Risikofaktoren für Diabetes mellitus Typ 2 dar. Genetische Faktoren und eine fettreiche Ernährung sind ebenfalls von Bedeutung.

Endokrine Funktion

Fettgewebe:Endokrine FunktionNeben ihrer Funktion als Energiespeicher nehmen Fettzellen auch eine endokrine Funktion in der Regulation von Körpergewicht, Appetit und Sättigungsgefühl wahr. Sie produzieren das Hormon Leptin. Der Leptinspiegel ist der Fettmasse des menschlichen Körpers proportional.
Leptin ist ein Polypeptid aus 146 Aminosäuren (167 Aminosäuren inklusive Signalsequenz für sezernierte Peptidhormone). Es wirkt über einen Membranrezeptor, der dem STH-Rezeptor in Struktur und Wirkungsmechanismus verwandt ist (Familie der Zytokinrezeptoren). Sein Zielorgan ist der Hypothalamus. Es führt dort zu einer verminderten Produktion von Neurohormonen (z. B. Neuropeptid Y), welche die Nahrungsaufnahme stimulieren, und fördert so das Sättigungsgefühl. Über Leptinrezeptoren in anderen Geweben wird wahrscheinlich auch der Energieverbrauch gesteigert.
Der Leptinspiegel steigt während der aktiven Lipogenese im Fettgewebe proportional zur Fettmasse an und nimmt im Hungerzustand und während aktiver Lipolyse proportional zum Fettabbau ab. Übergewichtige Personen haben regelmäßig einen überhöhten Leptinspiegel. Möglicherweise spielt eine Leptinrezeptorresistenz eine Rolle bei der Adipositasentstehung.
Weitere von Adipozyten produzierte Hormone sind:
  • IGF-1

  • TNF-

  • Angiotensinogen

  • Prostaglandine

IGF-1 und Prostaglandinen kommt eher eine auto- bzw. parakrine Wirkung im Fettgewebe selbst zu (z. B. Regelung der Durchblutung, Steuerung der TAG-Synthese, Bereitstellung neuer Fettzellen aus Vorläuferzellen). TNF- und Angiotensinogen beteiligen sich wahrscheinlich an der systemischen Wirkung dieser Hormone.

Holen Sie sich die neue Medizinwelten-App!

Schließen