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B978-3-437-41784-9.00013-0

10.1016/B978-3-437-41784-9.00013-0

978-3-437-41784-9

Biosynthese der Peptid- und Proteohormone. rER: raues endoplasmatisches Retikulum, SRP: Signal-recognition particle.

Inaktives G-Protein (Heterotrimer).

Beendigung der G-Protein-Signaltransduktion am Beispiel eines die Adenylatzyklase stimulierenden G-Proteins.

Zyklisches Adenosin-3', 5'-monophosphat (cyclo-AMP, cAMP).

Signaltransduktionsweg von Rezeptoren, die an Adenylatzyklase-stimulierende G-Proteine gekoppelt sind.

Signaltransduktionsweg von Rezeptoren, die an Phospholipase-C-stimulierende G-Proteine gekoppelt sind.

Aktivierung von Januskinasen. Zwei Rezeptormoleküle mit assoziierter Januskinase (links) bilden nach Bindung des Liganden ein Dimer, sodass die Januskinasen sich gegenseitig phosphorylieren können (rechts). Die aktivierten Januskinasen bleiben rezeptorassoziiert und phosphorylieren Tyrosylreste des Rezeptors.

Aktivierung der STAT-Proteine durch Januskinasen. Zwei STAT-Monomere werden durch Januskinasen an Tyrosylresten phosphoryliert und können dann ein Dimer bilden, indem jedes Phosphotyrosin mit der gegenüberliegenden SH2-Domäne wechselwirkt. Nur die DNA-bindende Domäne des Dimers hat eine hohe Affinität zu ihrer spezifischen DNA-Sequenz und kann somit die Transkription des nachgeschalteten Gens induzieren.

Zyklisches Guanosin-3', 5'-monophosphat (cyclo-GMP, cGMP).

Funktionsweise des hypothalamo-hypophysären Regelkreises.

Die Strukturformeln von T3 (schwarz-weiß) und T4 (mit farbig hervorgehobenem 4. Iodatom).

Synthese und Sekretion der Schilddrüsenhormone.

Regulation der Schilddrüsenhormonsynthese.

Synthese der Androgene.

Synthese der Östrogene und des Progesterons.

Die Hormonaktivitäten während des Menstruationszyklus und ihre Auswirkungen auf Ovar und Endometrium.

Insulinsynthese.

Mechanismus der Insulinsekretion. 1: Aufnahme der Glucose in die Zelle und Verstoffwechselung, die zu einer Erhöhung der ATP-Konzentration führt. 2: Hierdurch werden ATP-empfindliche Kaliumkanäle geschlossen. 3: Das Membranpotenzial nimmt ab, wodurch sich spannungsabhängige Calciumkanäle öffnen. 4: Die Zunahme der intrazellulären Calciumkonzentration stimuliert die Exozytose der Insulinspeichervesikel.

Insulinrezeptor.

Signaltransduktionsweg bei der Stimulation der Glykogenolyse durch Glucagon.

Signaltransduktionsweg bei der Stimulation der Lipolyse durch Glucagon.

Synthese der Katecholamine.

Abbau der Katecholamine. 1: O-Methylierung durch die COMT. Die Methylgruppe stammt vom C1-Donor S-Adenosyl-Methionin. 2: Oxidative Desaminierung zum Aldehyd durch die MAO (bei Methoxyadrenalin wird zuvor die N-ständige Methylgruppe auf Tetrahydrofolsäure transferiert) und Oxidation des Aldehyds zu Vanillinmandelsäure.

Synthese der Glucocorticoide. a) Die Ausgangssubstanz Cholesterin, b) der Syntheseweg.

Regulation der Corticosteroidsekretion.

Steuerung der Aldosteronsekretion durch das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System.

Antidiuretisches Hormon (ADH, Vasopressin).

Übersicht über die hormonelle Regulation des Wasser- und Elektrolythaushalts.

Histamin.

Serotonin (5-Hydroxytryptamin).

Überblick über die Eikosanoide.

Übersicht über ligandengesteuerte Ionenkanäle

Tab. 13.1
Rezeptor Ligand Ionendurchfluss
durch extrazelluläre Liganden gesteuert
nikotinischer Acetylcholinrezeptor Acetylcholin Na+, K+, Ca+
GABA-Rezeptor GABA Cl, HCO3
durch intrazelluläre Liganden gesteuert
Na+-Kanal der Stäbchen cyclo-GMP Na+

Hypothalamische Releasing- und Release-inhibiting-Hormone und ihre hypophysären Zielhormone

Tab. 13.2
Hypothalamisches Hormon Wirkung Hypophysäres Hormon
Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) (+) Corticotropin adrenocorticotropes Hormon (ACTH)
Thyreotropin-Releasing-Hormon (TRH) (+) Thyreotropin Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH)
luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon (LHRH) Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) (+) luteinisierendes (luteotropes) Hormon (LH)
(+) follikelstimulierendes Hormon (FSH)
Growth-Hormone-Releasing-Hormon (GHRH) Somatoliberin (+) Growth Hormone (GH) Somatotropin somatotropes Hormon (STH)
Somatostatin (–) GH/STH, TSH
Prolaktin-Release-inhibiting-Hormon (PIH) (–) Prolaktin (PRL)

(+): stimuliert die Freisetzung aus der Adenohypophyse, (): hemmt die Freisetzung aus der Adenohypophyse

Hormone und Zytokine

E. Schindler

  • 13.1

    Allgemeines336

    • 13.1.1

      Definition336

    • 13.1.2

      Klassifikation336

    • 13.1.3

      Hormonstoffwechsel336

    • 13.1.4

      Hormonrezeptoren und Signaltransduktionswege338

    • 13.1.5

      Hormonelle Regelkreise343

    • 13.1.6

      Nachweismethoden344

  • 13.2

    Regulation von Wachstum, Differenzierung und Fortpflanzung 344

    • 13.2.1

      Growth hormone (GH, Somatotropin, STH)344

    • 13.2.2

      Schilddrüsenhormone345

    • 13.2.3

      Sexualhormone348

    • 13.2.4

      Prolaktin353

    • 13.2.5

      Oxytocin354

  • 13.3

    Regulation des Stoffwechsels354

    • 13.3.1

      Insulin354

    • 13.3.2

      Glucagon358

    • 13.3.3

      Katecholamine360

    • 13.3.4

      Glucocorticoide361

  • 13.4

    Regulation von Verdauung und Resorption366

    • 13.4.1

      Gastrin366

    • 13.4.2

      Sekretin366

    • 13.4.3

      Cholezystokinin (Pankreozymin)366

    • 13.4.4

      Salzsäureproduktion367

    • 13.4.5

      Sekretion des Pankreas367

  • 13.5

    Regulation des Elektrolyt- und Wasserhaushalts367

    • 13.5.1

      Mineralocorticoide367

    • 13.5.2

      Atriales natriuretisches Peptid (ANP)368

    • 13.5.3

      Antidiuretisches Hormon (ADH, Vasopressin)368

  • 13.6

    Regulation des Calcium- und Phosphatstoffwechsels369

    • 13.6.1

      Parathormon369

    • 13.6.2

      Calcitonin370

    • 13.6.3

      Calciferole371

  • 13.7

    Gewebshormone371

    • 13.7.1

      Histamin371

    • 13.7.2

      Serotonin (5-Hydroxytryptamin)371

    • 13.7.3

      Kinine372

    • 13.7.4

      Eikosanoide372

  • 13.8

    Zytokine374

    • 13.8.1

      Proinflammatorische Zytokine374

    • 13.8.2

      Chemokine374

    • 13.8.3

      Interleukine374

    • 13.8.4

      Wachstumsfaktoren375

IMPP-Hits

  • Rezeptoren und Signaltransduktion von Hormonen

  • Synthese- und Sekretionsmechanismen, Regelkreise

  • Wirkung von Hormonen und Zytokinen

Allgemeines

Definition

HormoneZytokineHormone sind chemische Stoffe, die von Erzeugerzellen sezerniert werden und über Körperflüssigkeiten Signale an andere Zellen übermitteln. Diese Art der Kommunikation ist in einem komplexen Lebewesen für die Koordination der Organe unerlässlich. Man unterscheidet:
  • autokrine Sekretion: Erzeuger- und Zielzelle sind identisch.

  • parakrine Sekretion: Benachbarte Zellen werden beeinflusst.

  • endokrine Sekretion: Zielzellen werden über den Blutweg erreicht.

Hormone sind extrazelluläre Signalmoleküle. Das extrazelluläre Signal (First messenger) wird häufig über Rezeptorbindung in ein intrazelluläres Signal (Second messenger) umgewandelt. Läuft die weitere Signaltransduktion in mehreren Schritten ab, spricht man von einer Signalkaskade. Als Signallöschung bezeichnet man die Beendigung der Signaltransduktion.

Klassifikation

Hormone lassen sich nach verschiedenen Gesichtspunkten einteilen:
  • Lokalisation der Synthese:

    • glanduläre Hormone werden in einer Hormondrüsen gebildet (Hypophyse, Schilddrüse, Nebenschilddrüse, Pankreas, Nebenniere, Testis bzw. Ovar).

    • aglanduläre Hormone (Gewebshormone) werden in spezialisierten Einzelzellen im Gewebe synthetisiert und kommen gehäuft im Gastrointestinaltrakt vor (z. B. Gastrin).

    • neurosekretorische Hormone werden von speziellen Nervenzellen produziert (z. B. TRH).

    • Mediatorstoffe können von verschiedenen Zellen gebildet werden und wirken lokal.

  • Chemische Struktur und Syntheseprinzip:

    • Peptid- und Proteohormone werden nach demselben Prinzip synthetisiert wie Proteine (Abb. 13.1):

      • Es entsteht ein Präprohormon (Signalpeptid und Prohormon).

      • Dieses wird in das raue endoplasmatische Retikulum (rER) geleitet (11.6.2).

      • Nach Abspaltung des Signalpeptids wird das Prohormon im rER und im Golgi-Apparat posttranslational modifiziert.

      • Speicherung in Granula

      • Freisetzung durch Stimuli

    • Steroidhormone werden aus Cholesterin synthetisiert. Diese werden nicht gespeichert, sondern direkt an das Blut abgegeben.

    • Eikosanoide Prostaglandine, Thromboxane und Leukotriene werden aus der Arachidonsäure gebildet.

    • biogene Amine (Katecholamine, Histamin, Serotonin) werden aus Aminosäuren gebildet.

  • Funktion:

    • Zytokine: Wachstum und Differenzierung

    • Hormone für Wachstum und Differenzierung und Stoffwechsel: Wachstumshormon, Schilddrüsenhormone, Sexualhormone und Glucocorticoide

    • Hormone, die Stoffwechselvorgänge innerhalb sehr kurzer Zeit (Minuten) beeinflussen: Insulin, Glucagon und die Katecholamine

    • Hormone, die Verdauung und Resorption regulieren: Gastrin, Sekretin, Insulin

    • Hormone, die den Calcium- und Phosphatstoffwechsel regulieren: Parathormon, Calcitonin, Calciferole (D-Hormone)

    • Hormone, die den Wasser- und Elektrolythaushalt regulieren: Vasopressin, Renin, Angiotensin, Mineralocorticoide und ANP.

Lerntipp

Die chemische Eigenschaft der Hormone bestimmt auch ihre Wirkungsweise:

  • Lipophile Hormone (Steroidhormone, Schilddrüsenhormone) können durch die Zellmembran diffundieren und wirken direkt in der Zelle.

  • Die übrigen, hydrophilen Hormone binden an einen Rezeptor an der Zellmembran, um ihr Signal weiterzuleiten.

Hormonstoffwechsel

Biosynthese und Sekretion
Hormone:HormonstoffwechselDa Hormone unterschiedlichen chemischen Gruppen zugehören, sind die Synthesemechanismen sehr unterschiedlich (oben). Viele Hormone werden nach ihrer Bildung intrazellulär gespeichert. Andere werden nicht oder nur in kleinen Mengen gespeichert, andere werden extrazellulär in großen Mengen gelagert.
Die Sekretion von vesikulär gespeicherten Hormonen erfolgt auf einen Stimulus hin. Die Vesikel werden unter ATP-Verbrauch intrazellulär mithilfe von Mikrotubuli zur Zellmembran transportiert.
Transport
Viele Hormone müssen erst über den Blutweg zu ihrem Zielorgan gelangen. Manche Hormone können nur an Transportproteine gebunden transportiert werden. Da die Bindung eines Hormons an sein Transportprotein nach dem Massenwirkungsgesetz erfolgt, liegt meist nur wenig von dem Hormon in ungebundener (biologisch aktiver) Form vor.

Merke

Die Aktivität eines Hormons hängt nicht nur von dessen Konzentration, sondern auch von der Konzentration seines Transportproteins ab.

Inaktivierung
Peptid- und Proteohormone werden durch Proteolyse inaktiviert und abgebaut. Dies geschieht in Leber und Nieren. Steroid-, Schilddrüsenhormone und Katecholamine können durch Biotransformation in der Leber inaktiviert werden (Phase I und II).

Klinik

Bei Störungen der Leberfunktion verzögert sich oft auch die Geschwindigkeit des Hormonabbaus. So kommt es z. B. bei Leberzirrhose durch verzögerten Abbau und Elimination von Steroidhormonen mit Östrogenwirkung beim Mann zu einer Bauchglatze, Potenzstörungen, evtl. auch zu Hodenatrophie und Gynäkomastie (vergrößerte männliche Brustdrüse). Bei der Frau kommt es durch den verzögerten Abbau von Androgenen und Östradiol zu Zyklusstörungen.

Hormonrezeptoren und Signaltransduktionswege

Induzierbare Transkriptionsfaktoren
Hormone:Signaltransduktionswege Hormone:Hormonrezeptoren

Transkriptionsfaktoren sind für die Transkription notwendige Proteine. Sie lassen sich einteilen in solche, die immer aktiv sind, und solche, die durch Hormone aktivierbar sind und dann die Transkription spezieller Gene induzieren.

Induzierbare Transkriptionsfaktoren liegen entweder im Zytoplasma oder direkt im Kern vor.

Die Bindung eines Hormons verändert die Konformation des Transkriptionsfaktors und aktiviert diesen. Im Zytoplasma lokalisierte Transkriptionsfaktoren wandern nach Bindung des Hormons in den Zellkern. Dort bindet der Komplex an regulatorische DNA-Regionen, sog. Enhancer (10.2.6). Diese geben daraufhin die Transkription und Expression der von ihnen regulierten Gene frei.

Membranständige Hormonrezeptoren

Membranständige Hormonrezeptoren geben die Hormonwirkung innerhalb kurzer Zeit an die Zelle weiter.

Man unterscheidet vier Klassen von membranständigen Hormonrezeptoren: Ligandengesteuerte Ionenkanäle, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, Rezeptorproteinkinasen und die Guanylatzyklase.

Ligandengesteuerte Ionenkanäle (Tab. 13.1)
Ligandengesteuerte Ionenkanäle

Durch Bindung eines Liganden (Hormon, Transmitter) an den Ionenkanal wird dieser geöffnet oder geschlossen. Dies ist die schnellste Reaktion auf Hormone oder andere Transmitter. Es werden keine intrazellulären Botenstoffe (Second messenger) gebildet.

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

Charakteristisch für diesen Rezeptortyp sind seine sieben Transmembrandomänen.

Überblick über die Signaltransduktion

Intrazellulär ist der Rezeptor an ein guaninnukleotidbindendes Protein (G-Protein) gekoppelt. Es gibt verschiedene G-Proteine: Die Gs-Proteine (s stimulierend) geben aktivierende Signale weiter, die Gi-Proteine (i inhibitorisch) dagegen hemmende. Alle G-Proteine bestehen aus drei Untereinheiten: , und , wobei die -Untereinheit GTP bzw. GDP bindet.

Hat der Rezeptor keinen Liganden gebunden, liegt das G-Protein als Heterotrimer, also als Komplex aus -, - und -Untereinheit, in unmittelbarer Nähe des Rezeptors vor (Abb. 13.2). Bindet ein Ligand an den Rezeptor, bildet dieser mit dem G-Protein einen Komplex und aktiviert es: GDP wird von der -Untereinheit abgespalten und an seiner Stelle GTP gebunden. Nun löst sich das Heterotrimer vom Rezeptor und zerfällt in die Untereinheiten G-GTP und G. Je nachdem, ob es sich um ein Gs- oder Gi-Protein handelt, aktiviert oder hemmt die aktive -Untereinheit (G-GTP) nun membranständige Proteine, die Reaktionskaskaden auslösen. G-GTP wird inaktiviert, indem die GTPase der -Untereinheit GTP zu GDP + Pi hydrolysiert (Abb. 13.3). Die inaktive Untereinheit G-GDP lagert sich wieder an G an Dann kann der Mechanismus von neuem beginnen.

G-Protein-regulierte Enzyme: Adenylatzyklase
Adenylatzyklase

Die aktivierte Adenylatzyklase katalysiert die Umwandlung von ATP in zyklisches Adenosin-3', 5'-monophosphat (cyclo-AMP, cAMP): ATP cyclo-AMP + Pyrophosphat. cAMP (Abb. 13.4) ist ein Second messenger, der bei der intrazellulären Signaltransduktion eine große Rolle spielt: Er aktiviert die Proteinkinase A (PK A). Diese kann Proteine phosphorylieren, die eine große Rolle als Stoffwechselenzyme spielen (Abb. 13.5). cAMP beeinflusst auch die Genexpression.

Klinik

Pathogenese der Cholera: Das Choleratoxin blockiert die GTPase irreversibel (ADP-Ribosylierung mit NAD+). Dadurch sind das Gs-Protein und somit die Adenylatzyklase ständig aktiv. Der Anstieg der cAMP-Konzentration in Darmepithelzellen hat eine ausgeprägte Chloridsekretion in das Darmlumen zur Folge. Da entlang dem osmotischen Gradienten Wasser nachfließt, entsteht Durchfall.

G-Protein-regulierte Enzyme: Phospholipase C
Funktion der Phospholipase C
Phospholipase C<03B2>

Die aktivierte Phospholipase C katalysiert die Spaltung von Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2), einem Molekül, das durch zweimalige ATP-abhängige Phosphorylierung von Phosphatidylinositol entsteht. Die Produkte dieser Spaltung sind Inositol-1,4,5-triphosphat (IP3) und Diacylglycerin (DAG), die beide als Second messenger fungieren (Abb. 13.6 und unten), wobei IP3 ins Zytoplasma diffundiert und DAG in der Membran verbleibt.

Funktion von IP3

IP3 erhöht die zytoplasmatische Calciumkonzentration, indem es Ca2+ aus dem wichtigsten intrazellulären Calciumspeicher (ER) mobilisiert.

Funktion von Ca2+ in der Zelle Ca2+ ist ein Second messenger, der zahlreiche Stoffwechselwege beeinflusst, z. B. den Glykogenabbau in Leber und Muskulatur (12.2.2 Calcium).

Damit Ca2+ den Zellstoffwechsel beeinflussen kann, muss es mit verschiedenen Enzymen interagieren. Dies kann mithilfe calciumbindender Proteine erfolgen. In Skelettmuskelzellen übernimmt diese Aufgabe das Troponin C (20), in allen anderen Zellen das Calmodulin (Calcium-Calmodulin-Komplex Konformationsänderung von Calmodulin Änderung der katalytischen Enzymaktivität).

Merke

Ca2+ spielt eine wichtige Rolle als Second messenger, indem es via Calcium-Calmodulin-Komplex Enzyme reguliert.

Funktion von DAG

Das bei der Spaltung von PIP2 entstandene DAG wirkt auf die Proteinkinase C (PK C). Diese phosphoryliert verschiedene Substrate und verändert so ihre Aktivität. Substrate sind z. B. der Rezeptor für den Epidermal growth factor (EGF). Die Folge ist eine verminderte Aktivierung EGF-abhängiger Zellen und somit eine verminderte Proliferation. Die PK C spielt eine große Rolle bei der Regulation von Proliferation und Differenzierung und deshalb auch bei der Karzinomentstehung.

Rezeptorproteinkinasen

Man unterscheidet zwei Typen von Rezeptorproteinkinasen:

  • Bei den Rezeptortyrosinkinasen sind Rezeptor- und Proteinkinasefunktion in einem Protein vereint.

  • Bei Rezeptoren mit assoziierten Tyrosinkinasen werden diese Funktionen von separaten Proteinen wahrgenommen.

Rezeptortyrosinkinasen
Rezeptorproteinkinasen

Die Liganden-Bindungsstelle befindet sich extrazellulär, die Tyrosinkinasedomäne intrazellulär. Der Ligand – z. B. Epidermal growth factor (EGF) – bindet zwei Rezeptormoleküle, sodass sich ein Rezeptordimer bildet. Dadurch werden die Tyrosinkinasedomänen der beiden Rezeptormoleküle einander so angenähert, dass sie sich gegenseitig phosphorylieren ( Aktivierung). Somit können sich Adapterproteine dort anlagern und eine Signalkaskade auslösen (z. B. Ras-Kaskade 11.12.2).

Rezeptoren mit assoziierten Tyrosinkinasen

Die Ligandenbindungsstelle befindet sich extrazellulär. Der intrazelluläre Proteinabschnitt steht in Verbindung mit einer Tyrosinkinase. Diese weist zwei ähnliche Abschnitte auf, von denen nur einer Tyrosinkinaseaktivität zeigt. Die Kinase ist deshalb nach dem doppelgesichtigen römischen Gott Janus benannt: Januskinase (JAK). Liganden dieses Rezeptortyps sind beispielsweise das Wachstumshormon (GH) und Prolaktin (PRL). Auch hier bindet der Ligand zwei Rezeptormoleküle, sodass ein Rezeptordimer entsteht.

Durch die Dimerisierung werden die Tyrosinkinasedomänen der beiden Januskinasen einander angenähert, sodass sie sich gegenseitig phosphorylieren (Abb. 13.7) Aktivierung und Phosphorylierung des Rezeptors. Es binden spezifische Transkriptionsfaktoren (STAT-Proteine), diese werden von den Januskinasen phosphoryliert (Abb. 13.8). Dadurch können sie dimerisieren, in den Zellkern gelangen und die Transkription beeinflussen.

Guanylatzyklase

Die membrangebundene Guanylatzyklase besitzt extrazellulär eine Ligandenbindungsstelle. In vielen Zellen gibt es auch eine lösliche Guanylatzyklase (Ligand: NO). Beide Enzyme katalysieren dieselbe Reaktion: die Bildung von zyklischem Guanosin-3', 5'-monophosphat (cyclo-GMP, cGMP, Abb. 13.9) aus GTP: GTP 3,5-cyclo-GMP + Pyrophosphat.

Merke

Bei der Bildung von cGMP durch die lösliche Guanylatzyklase hat NO die Funktion eines Second messengers.

Guanylatzyklase

cGMP ist ein weiterer wichtiger Second messenger:

  • cGMP-abhängige Proteinkinasen kommen vor allem in glatten Muskelzellen, Thrombozyten und im Kleinhirn vor. Auf die glatte Muskulatur haben sie eine relaxierende Wirkung. Dies ist das Wirkprinzip von Nitrovasodilatatoren (NO-freisetzenden Substanzen) wie Glyceroltrinitrat (Nitrolingual).

  • cGMP-gesteuerte Ionenkanäle (Natriumkanäle) finden sich in Photorezeptorzellen, in olfaktorischem Epithel (Signalweiterleitung) und in den Sammelrohren der Niere (Stimulation der Natriumausscheidung durch ANP, 23.3).

Merke

Die Signaltransduktion kann entweder schnell (z. B. über G-Proteine) oder langsam (Rezeptorbindung, Wanderung in den Zellkern, Beeinflussung der Genexpression) erfolgen.

Hormonelle Regelkreise

Endokrine Aktivität wird im menschlichen Organismus häufig über Regelkreise gesteuert. Das wichtigste Beispiel hierfür ist der Regelkreis zwischen Hypothalamus, Hypophyse und peripheren endokrinen Drüsen (Schilddrüse, Nebennieren, Gonaden).

Der hypothalamische Teil des Regelkreises
Hormone:Hormonelle Regelkreise

Der Hypothalamus erhält von verschiedenen neuroanatomischen Strukturen Informationen, die er mithilfe neurosekretorischer Zellen an den Hypophysenvorderlappen weitergibt.

Merke

Neurosekretorische Zellen sind Nervenzellen, die auf einen Reiz hin endokrin wirksame Substanzen abgeben können.

Die Informationen, die zum Hypothalamus gelangen, gibt dieser durch Produktion und Sekretion von Releasing-Hormonen (Liberine, Stimulation) und Release-inhibiting-Hormonen (Statine, Hemmung) (Tab. 13.2 links) über neurosekretorische Zellen an den Hypophysenvorderlappen weiter.

Der hypophysäre Teil des Regelkreises

Er besteht aus dem Hypophysenvorderlappen (Adenohypophyse). In ihm werden die in Tab. 13.2 rechts dargestellten Hormone synthetisiert, die Regulation erfolgt durch die Liberine und Statine des Hypothalamus (Tab. 13.2 Mitte).

Außer den Hormonen des hypothalamo-hypophysären Regelkreises werden in einem Randbereich des Hypophysenvorderlappens (auch Mittellappen genannt) auch die melanozytenstimulierenden Hormone MSH- und MSH- synthetisiert und sezerniert. Sie fördern die Melaninablagerung in den Melanozyten und damit die Pigmentierung der Haut.

ACTH, MSH-, MSH-, -Lipotropin und -Endorphine entstehen in der Adenohypophyse aus derselben Vorstufe, dem Proopiomelanocortin (POMC).

Funktionsweise des hypothalamo-hypophysären Regelkreises

Die aus dem Hypothalamus freigesetzten Releasing-Hormone induzieren die Freisetzung von Hormonen aus dem Hypophysenvorderlappen. Diese Hormone regen peripher die Synthese und Sekretion von Effektorhormonen an. Diese Hormone und deren Substrate wiederum üben eine hemmende Wirkung auf den Hypothalamus und die Hypophyse aus (negative Rückkopplung, Abb. 13.10). So hemmt z. B. ein hoher Cortisolspiegel die ACTH-Sekretion der Hypophyse und die CRF-Produktion des Hypothalamus (Long loop feedback). Auch zwischen Hypothalamus und Hypophyse besteht eine Rückkopplungshemmung, die Short loop feedback genannt wird (ACTH hemmt die Sekretion von CRF).

Ist der Blutspiegel eines Effektorhormons zu gering, wird die Produktion und Sekretion der zugehörigen Liberine bzw. glandotropen Hormone in Hypothalamus bzw. Hypophysenvorderlappen angeregt.

Nachweismethoden

Hormone lassen sich mittels biologischer, chemischer oder immunologischer Verfahren nachweisen.
  • Bei biologischen Nachweisverfahren wird die biologische Aktivität eines Hormons bestimmt, sei es in einem intakten Organismus, an einem Gewebepräparat oder in einzelnen Zellen. Hormonvorstufen oder -abbauprodukte werden nicht erkannt, sondern lediglich das biologisch aktive Molekül. Der Nachweis neuer Hormone gelingt nur mit dieser Methode, da die anderen Methoden nur bei Kenntnis der Molekülstruktur eingesetzt werden können.

  • Ein chemisches Nachweisverfahren verläuft in der Regel in drei Schritten: Zuerst wird das Hormon mithilfe von Lösungsmitteln extrahiert, dann mittels Elektrophorese oder Chromatografie von anderen Substanzen getrennt und zuletzt mit kolorimetrischen oder fluorimetrischen Methoden sichtbar gemacht.

  • Nur der immunologische Hormonnachweis verfügt über eine große Spezifität und Sensitivität und ist dabei mit geringem Aufwand durchführbar. Er beruht auf der Reaktion eines Hormons mit einem spezifischen, tierexperimentell erzeugten Antikörper gegen das Hormon. Sein Nachteil liegt jedoch darin, dass der Antikörper auch an Vorstufen oder Abbauprodukte des Hormons bindet, wenn diese die Sequenz enthalten, gegen die der Antikörper gerichtet ist. Aus diesem Grund muss manchmal zusätzlich die biologische Aktivität des Hormons bestimmt werden, um ein aussagekräftiges Ergebnis zu erhalten.

Regulation von Wachstum, Differenzierung und Fortpflanzung

Growth hormone (GH, Somatotropin, STH)

Struktur, Synthese und Regulation

GH wird in den eosinophilen Zellen des Hypophysenvorderlappens synthetisiert. Die Synthese wird reguliert durch:

  • das Growth-Hormone-Releasing-Hormon (GHRH) Somatoliberin (Hypothalamus)

  • das Somatostatin (Hypothalamus und -Zellen des endokrinen Pankreas)

  • die Blutglucosekonzentration: Diese wird durch neuronale Glucorezeptoren des Hypothalamus gemessen. Bei einem Abfall der Glucosekonzentration wird die Bildung von Somatoliberin angeregt, das die Bildung von GH stimuliert. Bei einem Anstieg der Glucosekonzentration wird die Bildung von Somatostatin induziert, welches die Synthese von GH hemmt.

  • Körperliche Arbeit, Stress, Tiefschlaf und eine hohe Konzentration der Schilddrüsenhormone fördern die GH-Synthese.

  • GH und Somatomedine (unten) hemmen die GH-Synthese (negative Rückkopplung).

Wirkung
Somatotropin Growth hormone

  • Die wachstumsfördernde Wirkung wird durch die Somatomedine (Insulin-like growth factors, IGF) vermittelt:

    • Somatomedine werden in Leber und Nieren auf Bindung des GH hin gebildet.

    • IGF-1 und IGF-2 fördern in Knorpelzellen die Aktivität Vergrößerung der Epiphysenfuge ( Längenwachstum).

    • Sie stimulieren das Wachstum von Organen.

  • Vermehrte Aufnahme von Aminosäuren in die Zellen gesteigerte Proteinsynthese

  • Hemmung der Fettsynthese freie Fettsäuren im Blut

  • Erhöhung des Blutglucosespiegels durch Steigerung der Gluconeogenese und Hemmung des Glucoseabbaus (Insulinantagonist).

  • Freisetzung von Glucagon

  • Hemmung der Gastrin- und Sekretinsekretion, Minderung der Darmmotilität und Eingeweidedurchblutung

  • Hemmung der TSH-Sekretion

Klinik

Besteht ein GH-Mangel, resultiert ein hypophysärer Zwergwuchs (Nanosomie). Haben sich die Epiphysenfugen noch nicht geschlossen, kann das Längenwachstums durch Hormonsubstitution stimuliert werden.

Bei übermäßiger GH-Synthese bei einem Hypophysenadenom kommt es, solange die Epiphysenfugen noch nicht geschlossen sind, zum Riesenwuchs. Sind sie bereits geschlossen, wachsen nur noch die Akren (Hände, Füße, Kinn, Nase) weiter (Akromegalie). Es wird in der Regel durch operative Entfernung des Hypophysenadenoms behandelt.

Klinik

Experimentell kann durch Zufuhr großer Mengen von GH ein Diabetes mellitus hervorgerufen werden, da die -Zellen des Pankreas durch den stark erhöhten Insulinbedarf insuffizient werden.

Schilddrüsenhormone

Struktur und Synthese

Die Schilddrüsenhormone Triiodthyronin (T3) und Tetraiodthyronin (T4, auch L-Thyroxin genannt) leiten sich von der Aminosäure Tyrosin ab (Abb. 13.11). Die Grundstruktur der Schilddrüsenhormone ist das Thyronin.

T3 und T4 werden von den Follikelepithelzellen der Schilddrüse synthetisiert und in etwa drei Millionen Follikeln extrazellulär (im Lumen) gespeichert. Ausgangssubstanzen für die Synthese sind das Glykoprotein Thyreoglobulin und Iodid. Letzteres nehmen die Follikelepithelzellen mithilfe einer Iodidpumpe in der Basalmembran unter ATP-Verbrauch entgegen dem Konzentrationsgefälle auf. Intrazellulär wird das Iodidion von der basalen zur apikalen Seite transportiert und dort von einer membrangebundenen Peroxidase zu Iod oxidiert. Diese Thyreoperoxidase ist das zentrale Enzym im Iodstoffwechsel, sie überträgt das Iod auf die Tyrosylreste des Thyreoglobulins. Dabei wird der Phenolring des Tyrosins entweder an Position 3 (Monoiodtyrosin, MIT) oder an Position 3 und 5 (Diiodtyrosin, DIT) iodiert (Abb. 13.12). Verbindet sich ein MIT-Rest mit einem DIT-Rest, entsteht ein Triiodthyronylrest, verbindet sich ein DIT-Rest mit einem weiteren DIT-Rest, entsteht ein Tetraiodthyronylrest. Diese thyreoglobulingebundenen Reste stellen die Speicherform der Schilddrüsenhormone im Follikel dar.

Unter dem Einfluss von Thyreotropin (TSH) wird das Thyreoglobulin endozytotisch von der Follikelzelle aufgenommen. Die Vesikel verschmelzen mit Lysosomen zu Phagolysosomen, in denen das Thyreoglobulin proteolytisch abgebaut wird. Dabei werden die MIT- und DIT-Reste sowie die Triiodthyronyl- und Tetraiodthyronylreste freigesetzt und als Triiodthyronin und Tetraiodthyronin ins Blut abgegeben. Die MIT- und DIT-Reste werden von einer Deiodase deiodiert, das freigewordene Iod kann wieder zur Synthese benutzt werden.

Lerntipp

Das IMPP fragt gerne ab, dass die Tyreoperoxidase an der apikalen Membran von Schilddrüsenepithelzellen vorkommt.

Klinik

Hoch dosiertes Iodid hemmt die Peroxidase, sodass kein Iod für den Einbau in Thyreoglobulin zur Verfügung steht. Es kommt vorübergehend zu einem Stopp der Hormonsynthese. (Kompetitive) Hemmer der Peroxidase sind auch die Thioharnstoffderivate Carbimazol und Thiamazol, die zur medikamentösen Behandlung der Schilddrüsenüberfunktion eingesetzt werden.

Auch die kompetitive Hemmung der Iodidpumpe durch einwertige Ionen wie Rhodanit, Nitrat, Perchlorat oder Thiocyanat bringt die Hormonsynthese zum Erliegen. Diese Präparate werden auch eingesetzt, um bei der Gabe von iodhaltigem Kontrastmittel eine unkontrollierte Iodaufnahme in die Schilddrüse zu blockieren und dadurch eine iodinduzierte Hyperthyreose zu verhindern.

Transport
Schilddrüsenhormone

Im Blut liegen Schilddrüsenhormone zu 99,9 % an Transportproteine (TBG Thyroxin bindendes Globulin, Albumin, Präalbumin) gebunden vor. Da nur das freie Hormon biologisch aktiv ist, kann die TBG-Konzentration die Hormonsynthese beeinflussen. Sinkt nämlich die TBG-Konzentration, liegt mehr Hormon in ungebundener Form vor. Folglich kommt es zu einer Hemmung der TSH-Sekretion und zu einer verminderten Synthese von T3 und T4.

Regulation

Die Bildung und Sekretion der Schilddrüsenhormone wird durch TRH und TSH gesteuert.

TRH wird aus Histidin im Hypothalamus gebildet, gelangt in den Hypophysenvorderlappen und bindet dort an spezifische Membranrezeptoren. Dadurch wird die Bildung und Sekretion von TSH angeregt.

TSH bindet an den TSH-Rezeptor der Follikelepithelzellen und stimuliert die Iodaufnahme und die Schilddrüsenhormonsekretion. Außerdem steigert TSH die Durchblutung und stimuliert das Wachstum der Schilddrüse. Die Konzentration des freien (biologisch aktiven) T3 bzw. T4 steuert ihrerseits in Form eines Rückkopplungsmechanismus die TSH- und TRH-Freisetzung (Abb. 13.13).

Klinik

Iodmangel hat eine verminderte Hormonsynthese zur Folge. Dies löst eine vermehrte TSH-Ausschüttung aus. Da TSH das Wachstum der Schilddrüse stimuliert, kommt es zu einer Schilddrüsenvergrößerung (Struma).

Wirkung

  • T3 ist viel wirksamer als T4, seine Plasmakonzentration aber um ein Vielfaches geringer.

  • Eine Thyroxin-Deiodase wandelt T4 in T3 um.

  • Schilddrüsenhormone sind lipophil und können die Zell- und Kernmembran durchqueren. Im Zellkern binden sie an Rezeptoren (Thyroxinrezeptor [TR und TR] komplexieren Zink, Zinkfinger). Diese wirken nach der Bindung des Hormons als Transkriptionsfaktoren und beeinflussen vor allem die Genexpression von Enzymen, z. B. der Na+-K+-ATPase. Der Ionentransport darüber benötigt etwa 20–40 % des Sauerstoffgehalts der Zelle (Anstieg des Grundumsatzes und des Sauerstoffverbrauchs).

  • Stimulation der STH-Produktion im Hypophysenvorderlappen

  • Induktion der lysosomalen Hyaluronidase

  • Stimulation der intestinalen Glucoseresorption, der Gluconeogenese und der Glykogenolyse

  • Stimulation des Fettabbaus und der Lipidsynthese

  • Steigerung der Proteinsynthese und Erhöhung der Empfindlichkeit des Organismus für Adrenalin ( Herzfrequenz)

Klinik

Schilddrüsenhormone sind für Wachstum und Reifung unverzichtbar. Entsprechend schwerwiegend sind die Folgen, wenn eine fehlentwickelte Schilddrüse bei Neugeborenen unentdeckt bleibt. Der Hormonmangel führt zum Krankheitsbild des Kretinismus:

  • Zwergwuchs

  • geistige Retardierung

  • Schwerhörigkeit

Um dieses Krankheitsbild zu vermeiden, ist eine Blutuntersuchung auf Schilddrüsenhormone bei Neugeborenen gesetzlich vorgeschrieben.

Auch bei einer normal entwickelten Schilddrüse kann es zu Störungen kommen, die den gesamten Organismus betreffen:

  • Bei einer Schilddrüsenüberfunktion (Hyperthyreose) ist der Grundumsatz erhöht, der Stoffwechsel und die Wärmeproduktion gesteigert und das Körpergewicht nimmt ab. Aufgrund der erhöhten Empfindlichkeit für Adrenalin sind die Patienten tachykard, reizbar, haben weite Pupillen und feuchte Hände. Ursache einer Hyperthyreose ist z. B. der Morbus Basedow, eine Autoimmunerkrankung, bei der Antikörper gegen den TSH-Rezeptor gebildet werden. Binden die Antikörper an diese Rezeptoren, erfolgt eine unkontrollierte Stimulation der Hormonsynthese und -sekretion. Der Morbus Basedow geht häufig mit einem meist beidseitigen Exophthalmus (Hervortreten des Augapfels durch eine Schwellung des Gewebes hinter dem Augapfel).

  • Bei einer Schilddrüsenunterfunktion (Hypothyreose) ist der Grundumsatz des Organismus vermindert. Die Betroffenen sind ständig müde, geistig und körperlich in ihrer Mobilität eingeschränkt und frieren. Eine Gewichtszunahme ist die Folge. Es können teigige Ödeme (Myxödem) auftreten. Herzfrequenz und Blutdruck sind niedrig. Bei Kindern und Jugendlichen kommt das Wachstum zum Stillstand.

Sexualhormone

Merke

Alle Sexualhormone kommen bei Mann und Frau vor. Die unterschiedliche Wirkung ist durch Konzentrationsunterschiede und eine unterschiedliche Rezeptorenkonstellation bedingt.

Androgene
Definition
Sexualhormone

Als Androgene oder männliche Sexualhormone werden die Hormone bezeichnet, die beim Mann in hoher Konzentration vorliegen. Sie werden in den männlichen Keimdrüsen (Hoden) und in der Nebennierenrinde gebildet. Beim Mann entsteht der Großteil in den Leydig-Zellen des Hodens. Zu den Androgenen gehören Dehydroepiandrosteron (DHEA), Androstendion, Androstendiol, Testosteron und (5-)Dihydrotestosteron (Abb. 13.14).

Lerntipp

Testosteron wird im Hoden in den Leydig-Zellen gebildet. Merkspruch: Das leydige (leidige) Testosteron.

Struktur, Synthese und Transport

Androgene sind Steroide mit 19 C-Atomen. Sie werden aus Cholesterin produziert. Dabei findet der erste Syntheseschritt (Cholesterin Pregnenolon, oxidative Verkürzung der Alkylseitenkette um sechs C-Atome, Abb. 13.14) im Mitochondrium statt, alle anderen laufen im endoplasmatischen Retikulum ab. Testosteron entsteht auf zwei Wegen (Abb. 13.14). In der Nebennierenrinde wird bevorzugt DHEA produziert, sulfatiert und als DHEA-S in das Plasma sezerniert. Dieses dient in den Hoden neben Pregnenolon als Testosteronvorläufer. DHEA ist Substrat bei der Estriolsynthese der Plazenta.

Testosteron ist im Plasma zu einem sehr hohen Prozentsatz an Proteine gebunden. Im Zielgewebe (Prostata, Hoden, Samenbläschen, Gehirn) wird Testosteron mithilfe einer 5-Reduktase in (5-)Dihydrotestosteron umgewandelt, dessen biologische Aktivität um den Faktor 2,5 höher ist. Bei Mann und Frau dient Testosteron als Vorstufe von Östrogenen. In Leydig- und Sertoli-Zellen, Fettgewebe, Ovar und Plazenta gibt es eine Aromatase, die die Umwandlung von Testosteron in Östrogene katalysiert.

Abbau

Androgene werden größtenteils in der Leber zu 17-Ketosteroiden abgebaut. Diese werden mit dem Urin ausgeschieden.

Regulation

In den Hoden wird die Androgensynthese reguliert dura

  • das hypothalamische LH-Releasing-Hormon (LHRH GnRH): Dieses wird in Intervallen von 90 bis 120 Minuten stoßweise sezerniert und stimuliert die Freisetzung der Gonadotropine aus dem Hypophysenvorderlappen.

  • das luteinisierende Hormon (LH): Dieses wird (wie FSH) in Abhängigkeit von LHRH stoßweise mit einer Frequenz von 8–14 Stößen pro Tag freigesetzt. Es regt in den Leydig-Zellen die Testosteronsynthese an.

  • Testosteron: Es hemmt die Synthese von LHRH im Hypothalamus (negative Rückkopplung). So wird der Testosteronspiegel im Blut nahezu konstant gehalten.

  • Östrogen: Auch beim Mann werden in den Leydig- und Sertoli-Zellen aus Testosteron Östrogene gebildet, die ebenfalls die LHRH-Synthese im Hypothalamus und die LH- und FSH-Sekretion der Hypophyse hemmen.

  • In der Nebennierenrinde wird die Androgensynthese durch ACTH stimuliert.

Wirkung

Die Wirkung des Testosterons ist vielfältig: Beim Mann

  • stimuliert es die Bildung und das Wachstum der primären (Geschlechtsorgane) und sekundären (z. B. Bartwuchs, Körperbehaarung) Geschlechtsmerkmale sowie die Spermatogenese: Es erhält den Prozess der Spermatogenese aufrecht und beeinflusst die Spermatogonien und Spermatozyten I. Ordnung, indem es die mitotischen und meiotischen Zellteilungen stimuliert.

  • steigert es die Proteinsynthese (anabole Wirkung). Deshalb verfügen Männer über mehr Muskeln als Frauen. Diese Wirkung machen sich manche Sportler zunutze und dopen sich mit synthetischen Hormonpräparaten.

  • beeinflusst es das Längenwachstum: Es fördert die Kalzifizierung der Knochensubstanz und den Schluss der Epiphysenfugen.

Klinik

  • Fehlt im Jugendalter durch Kastration oder aufgrund einer Chromosomenaberration (XXY Klinefelter-Syndrom) der Einfluss des Testosterons, kommt es zum eunuchoiden Riesenwuchs (Schluss der Epiphysenfugen unterbleibt).

  • Antiandrogene (Flutamid) finden in der Therapie des Prostatakarzinoms Anwendung, da sie das Testosteron kompetitiv von seinem Rezeptor verdrängen und somit die wachstumsfördernde Wirkung des Testosterons auf den Tumor unterbinden.

  • Man kann durch die Bestimmung der Fructosekonzentration in der Spermaflüssigkeit auf die Testosteronproduktion schließen (in den Samenblasen stimuliert Testosteron die Bildung von Fructose).

Bei Mann und Frau regt Testosteron die Libido und die Erythropoese an.

Östrogene und Gestagene
Definition

Östrogene und Gestagene sind die wichtigsten weiblichen Sexualhormone (liegen bei der Frau in hoher Konzentration vor). Östrogene fördern die Entwicklung der primären und sekundären Geschlechtsmerkmale. Sie werden hauptsächlich in den Granulosazellen der Ovarialfollikel bzw. in der Plazenta, aber auch in den Hoden und in der Nebennierenrinde produziert. Die wichtigsten sind Östron und Östradiol. Gestagene sind für die Vorbereitung und den Erhalt einer Schwangerschaft notwendig. Sie werden vor allem im Gelbkörper (Corpus luteum) bzw. in der Plazenta, aber auch in der Nebennierenrinde gebildet. Das wichtigste Gestagen ist Progesteron.

Struktur und Synthese

Beide Hormongruppen sind Steroide. Die Vorläuferhormone für die Östrogene sind die Androgene (Abb. 13.15). Die Umwandlung von Progesteron in Androstendion kann im Ovar nur in den Thekazellen erfolgen, da die dazu notwendigen Enzyme nur dort vorhanden sind. Das Androstendion gelangt dann wieder in die Granulosazellen und wird dort teilweise zu Testosteron hydroxyliert, aus dem Östradiol entsteht. Das restliche Androstendion wird in Östron umgewandelt. Beide Reaktionen werden von der Aromatase (Fettgewebe) katalysiert, die eine Methylgruppe von C-19 abspaltet und den A-Ring aromatisiert. Progesteron entsteht durch Oxidierung aus Pregnenolon (Abb. 13.15).

Lerntipp

Bei östrogensensiblen Mammakarzinomen unterbindet man die Bildung von Östradiol und Östron durch Gabe von Aromatasehemmern (Hormontherapie).

Transport und Abbau

Östrogene werden im Blut an ein Protein gebunden transportiert, Progesteron bindet im Blut an Transcortin.

Wie andere Steroidhormone werden Östrogene und Gestagene in der Leber sulfatiert oder glucuronidiert. Sie werden zu gleichen Teilen über die Galle und über die Nieren ausgeschieden.

Regulation

Die Synthese der Östrogene und Gestagene wird reguliert durch

  • das hypothalamische LHRH, das die Produktion und Sekretion der Gonadotropine LH und FSH anregt.

  • LH und FSH: LH steuert die Synthese der Gestagene, FSH die der Östrogene.

  • Die LHRH-Sekretion wird durch die Östrogen- und Progesteronkonzentration im Blut gesteuert. Niedrige Östrogenkonzentrationen haben einen hemmenden, hohe einen stimulierenden Effekt auf die LHRH-Sekretion.

Menstruationszyklus

Mit Beginn der Pubertät lässt sich eine stoßweise Ausschüttung von LHRH beobachten und somit auch von FSH und LH, jedoch vorerst nur während des Schlafs. Irgendwann tritt die pulsatile Sekretion während des gesamten Tages auf. Dies ist die Voraussetzung für die zyklische Aktivität der Östrogene und Gestagene und damit für das Auftreten des Menstruationszyklus. Dabei stimuliert FSH gemeinsam mit LH die Follikelreifung, LH induziert die Ovulation und die Bildung des Corpus luteum. Östrogene und Progesteron bewirken charakteristische Veränderungen an den Organen des Reproduktionstrakts. Der oben beschriebene Regulationsmechanismus führt dazu, dass Gonadotropine, Östrogene und Progesteron in jeder Phase charakteristische Konzentrationen aufweisen (Abb. 13.16).

Der Menstruationszyklus lässt sich in drei Phasen einteilen.

  • Follikelphase: Vom 1. bis 4. Zyklustag erfolgt die Bereitstellung von Follikeln. Bis zum 7. Zyklustag wird ein Follikel ausgewählt (Auswahlkriterium: Fähigkeit zur Östrogenproduktion). Vom 8. bis 12. Zyklustag reift der Follikel heran. Es werden spezifische Hormonrezeptoren exprimiert, die ihn für hormonelle Signale empfänglich machen. Zuerst entstehen FSH-Rezeptoren auf den Granulosazellen. FSH fördert die Proliferation der Granulosazellen (über EGF) und die Bildung der Aromatase (Östrogensynthese) und induziert die Expression von LH- und Prolak-tinrezeptoren. Beide fördern die Progesteronsynthese. Über LH-Rezeptoren auf den Thekazellen induziert LH die Produktion von Enzymen, die für die Androgensynthese notwendig sind. Androgene können gebildet werden. Diese gelangen in die Granulosazellen, in denen sie durch die Aromatase in Östrogene umgewandelt werden können. Die Östrogene gelangen nun in den Blutkreislauf und auf diesem Weg in Hypothalamus, Hypophyse und zu Organen des Reproduktionstrakts. Die steigende, aber insgesamt noch niedrige Östrogenkonzentration und Inhibin hemmen die FSH-Sekretion, sodass die Reifung weiterer Follikel unterdrückt wird.

  • Ovulationsphase: Ab einem bestimmten Schwellenwert der Östrogenkonzentration steigen die LH- und die FSH-Sekretion durch positive Rückkopplung stark an. Der starke Anstieg der LH-Konzentration löst den Eisprung (13. bis 15. Zyklustag) aus. Der Follikel platzt und die Eizelle wird ausgestoßen. Der Follikelrest bildet sich zum Gelbkörper (Corpus luteum) um, der vor allem Progesteron, aber in geringerem Maße auch Östrogene synthetisiert. Letztere hemmen die Gonadotropinsekretion.

  • Lutealphase: Nach der Ovulation sorgt Progesteron (Maximalkonzentration im Zyklus) für den Erhalt des Corpus luteum. Tritt keine Schwangerschaft ein, bildet sich das Corpus luteum zurück (Luteolyse) und die Östrogen- und Progesteronkonzentrationen sinken. Hierdurch entfällt die negative Rückkopplung auf Hypothalamus und Hypophyse und die Sekretion von FSH und LH nimmt zu, sodass ein neuer Zyklus beginnen kann.

Klinik

Bei einem Schwangerschaftstest kann das -HCG ab wenigen Tagen nach der Befruchtung in Blut und Urin nachgewiesen werden (Maximum im ersten Schwangerschaftsdrittel). Es bewirkt die Umwandlung des Corpus luteum in das Corpus luteum graviditatis und regt die Östrogen- und Progesteronsynthese an.

Die hormonelle Verhütung erfolgt durch die Gabe von Östrogenen und Progesteron, wodurch die Sekretion der Gonadotropine (vor allem von LH) gehemmt wird. Der Eisprung findet nicht statt, folglich entsteht kein Corpus luteum und die Vorbereitung des Endometriums auf die Einnistung unterbleibt.

Wirkung

Wie alle Steroidhormone binden Östrogene und Gestagene an intrazelluläre Rezeptoren. Der Hormon-Rezeptor-Komplex gelangt in den Zellkern, bindet an die DNA und beeinflusst die Genexpression.

Östrogene sind für die Ausbildung und das Wachstum der primären (Ovar, Tuben, Uterus, Vagina) und sekundären Geschlechtsmerkmale (Verteilung des Fettgewebes, Mamma) der Frau notwendig. Am Uterus bewirken sie eine Proliferation des Myo- und Endometriums, steigern die Durchblutung, induzieren die Bildung neuer Blutgefäße und verändern die Konsistenz des Schleims im Gebärmutterhals.

Progesteron ist für den Erhalt der Schwangerschaft zuständig. Am Uterus bewirkt Progesteron die Umwandlung des Endometriums, die für die Einnistung der befruchteten Eizelle notwendig ist. Eine starke Verminderung der Progesteronkonzentration löst die Menstruation aus. In der Mamma wird unter Progesteroneinfluss ein sekretionsfähiges Milchgangsystem gebildet.

Merke

Progesteron ist das Schwangerschaftshormon, die Plasmakonzentration ist gegen Ende der Schwangerschaft am höchsten.

Relaxin

Relaxin wird in der Schwangerschaft unter Progesteroneinfluss synthetisiert. Es wirkt geburtsvorbereitend, indem es die Bänder der Symphyse und der Iliosakralgelenke lockert.

Prolaktin

RelaxinProlaktin wird im ProlaktinHypophysenvorderlappen gebildet. Die Prolaktinsekretion wird durch TRH und Endorphine stimuliert und durch Prolaktin-Release-inhibiting-Hormon (PIH) und Dopamin gehemmt. Durch Prolaktin werden in der Schwangerschaft die sekretorischen Zellen der Brustdrüse auf die Milchsekretion vorbereitet. Der Prolaktinspiegel steigt in der Schwangerschaft jedoch kaum an, sodass noch andere, bisher unbekannte Faktoren hinzukommen müssen.
Beim Mann potenziert Prolaktin in physiologischer Konzentration die LH-Wirkung auf Leydig-Zellen.

Merke

Eine Hyperprolaktinämie, z. B. als Folge eines Prolaktinoms (Prolaktin produzierendes Hypophysenadenom) führt beim Mann zur Downregulation der LH-Rezeptoren und damit zur Verminderung der Androgenwirkung. Die Folge sind herabgesetzte Libido und Impotenz.

Bei der Frau führt eine Hyperprolaktinämie zur Amenorrhö.

Oxytocin

Struktur und Synthese
Oxytocin ist ein OxytocinNonapeptid, das durch eine Disulfidbrücke zwischen zwei Cysteinylresten den Charakter eines zyklischen Peptids hat. Es wird im Hypothalamus (Nuclei supraoptici und paraventricularis) synthetisiert und gelangt über den Tractus hypothalamohypophysialis in den Hypophysenhinterlappen. Dort wird das Hormon gespeichert.
Regulation und Wirkung
Oxytocin wird u. a. beim Stillen freigesetzt. Sekretionsstimulus ist das Saugen des Kindes an der Brustwarze. Oxytocin führt zur Kontraktion der glatten Muskulatur der Brustdrüse, was die Milchejektion fördert. Zudem bewirkt es auch die Kontraktion des Myometriums ( Wehen). Gegen Ende der Schwangerschaft verstärkt sich die Empfindlichkeit der Uterusmuskulatur für Oxytocin. Diese Empfindlichkeit wird durch Östrogene () und Gestagene () moduliert.

Klinik

Ist die Stärke der Geburtswehen nicht ausreichend, kann man Oxytocin verabreichen, um die Uteruskontraktionen einzuleiten oder zu verstärken.

Regulation des Stoffwechsels

Insulin

Struktur und Synthese

Das Proteohormon Insulin wird von den -Zellen der Langerhans-Inseln des Pankreas gebildet.

Merke

Im Pankreas gibt es drei Arten von Zellen, die unterschiedliche Produkte synthetisieren:

-Zellen: Glucagon

-Zellen: Insulin

-Zellen: Somatostatin und pankreatisches Polypeptid

Lerntipp

-(Alpha-)Zellen: GlucAgon

-(Delta)-Zellen: SomatostaDin und pankreaDisches PolypeptiD.

Erster Schritt ist die Synthese von Präproinsulin (10.6.3). Dieses setzt sich aus einem Signalpeptid und einer Polypeptidkette aus A-Kette, B-Kette und C-Peptid (Abb. 13.17) zusammen.

Das Signalpeptid leitet das Protein von den Ribosomen in das raue endoplasmatische Retikulum. Dort wird das Signalpeptid durch eine Signalpeptidase abgespalten. Nun liegt Proinsulin vor. In diesem ist die A-Kette mit der B-Kette über zwei Disulfidbrücken verbunden. Die A-Kette wird in sich durch eine dritte Disulfidbrücke stabilisiert (Abb. 13.17).

Das Proinsulin wird in Vesikel verpackt und zum Golgi-Apparat transportiert. Vom Golgi-Apparat werden schließlich -Granula abgeschnürt, die sowohl Proinsulin als auch das fertige Insulin enthalten. Bei der Umwandlung von Proinsulin in Insulin wird mit einer spezifischen Protease das C-Peptid entfernt. Nun liegt das biologisch aktive Hormon vor (Abb. 13.17). Es wird an Zinkionen gebunden in den -Granula der -Zellen gespeichert.

Regulation
Stoffwechselregulation Insulin

Die Insulinsekretion wird vom Blutglucosespiegel reguliert (2.5.1): Solange dieser im Normbereich ist, sind Insulinspiegel und Blutglucosespiegel zueinander linear. Ein Blutglucosespiegel unterhalb des Normbereichs (Hypoglykämie) hat keine Insulinausschüttung zur Folge, ein Blutglucosespiegel oberhalb des Normbereichs (Hyperglykämie) keinen weiteren Anstieg der Insulinsekretion.

Der Blutglucosespiegel reguliert die Insulinsekretion folgendermaßen (Abb. 13.18): Die -Zellen besitzen einen Glucosetransporter (GLUT2), der einen hohen KM-Wert (1.3.3), d. h. eine niedrige Affinität für Glucose, hat. Deshalb tritt im Normbereich keine Sättigung auf und die Glucoseaufnahme in die -Zellen ist dank der hohen Transporteraktivität proportional zum Blutglucosespiegel. In den Zellen wird die Glucose durch die Glucokinase in Glucose-6-phosphat umgewandelt. Auch dieses Enzym besitzt einen hohen KM-Wert und eine hohe Aktivität, sodass die Reaktion im Blutglucose-Normbereich proportional zur Glucosekonzentration erfolgt. Deshalb wird die Glucokinase auch als Glucosesensor der -Zellen bezeichnet. Die anschließende Verstoffwechselung der Glucose (geschwindigkeitsbestimmender Schritt:

Glucokinase-Reaktion!) führt zu einer vermehrten ATP-Bildung. Das vermehrt gebildete ATP bewirkt eine Schließung ATP-empfindlicher Kaliumkanäle. Da der kontinuierliche Kaliumausstrom aus der Zelle über diese Kaliumkanäle für die Aufrechterhaltung des Membranpotenzials (22.4.1) notwendig ist, führt der Verschluss dieser Kanäle zu einer Depolarisation. Hierdurch kommt es zur Öffnung spannungsabhängiger Calciumkanäle. Calcium strömt in die Zelle ein und fördert die Exozytose der Speichergranula. Die Speichergranula wandern an die Innenseite der Zellmembran, die Membranen verschmelzen und das Insulin wird in den perikapillären Raum entleert (regulierte Exozytose).

Lerntipp

Die Regulation der Insulinsekretion ist ein Lieblingsthema im Examen. Gut lernen!

Klinik

Die Gabe von Colchicin und Vinca-Alkaloiden hemmt das mikrotubuläre System und damit auch die Insulinsekretion, da Mikrotubuli am Transport der Speichergranula zur Zellmembran beteiligt sind.

Wirkung und Wirkmechanismus

Die Wirkung des Insulins wird über den membranständigen Insulinrezeptor vermittelt. Dieser gehört zu den Rezeptortyrosinkinasen (13.1.4)und besteht aus zwei - und zwei -Untereinheiten (Abb. 13.19). Nach Bindung des Insulins an die -Untereinheiten wird die Tyrosinkinaseaktivität der -Untereinheiten stimuliert und der Rezeptor phosphoryliert sich selbst und andere Proteine, z. B. IRS-1 und IRS-2 (IRS Insulin-Rezeptor-Substrat). An die phosphorylierten IRS-Proteine können Enzyme andocken, die dadurch aktiviert werden. Je nachdem, welche Enzyme das sind, werden schnell oder langsam eintretende Effekte ausgelöst (8.2).

  • Schnell eintretende Effekte:

    • Die Proteinkinase B fördert die Glykogensynthese.

    • Die Proteinkinase C stimuliert die Glucoseaufnahme in Muskel- und Fettgewebe (durch den Transport von GLUT4-Molekülen und den Einbau in die Zellmembran).

    • Aktivierung der ubiquitären Phosphodiesterase, die cAMP in AMP umwandelt. Das Absinken des cAMP-Spiegels führt zur Hemmung der Gluconeogenese und zur Aktivierung von Glykolyse und Glykogensynthese.

  • Langsam eintretenden Effekte werden durch die Ras-Kaskade (11.12.2) vermittelt, an deren Ende die Phosphorylierung von Transkriptionsfaktoren steht, die die Genexpression von anabolen Schrittmacherenzymen stimulieren.

Stoffwechseleffekte (8.2): Insulin senkt den Blutglucosespiegel durch folgende Mechanismen:

  • In Fett- und Skelettmuskelzellen fördert es die Glucoseaufnahme: Glucose gelangt mittels Glucosetransporter in die Zellen des Körpers (3.2). Nur das auf Fett- und Skelettmuskelzellen lokalisierte GLUT4 ist insulinempfindlich, d. h., Insulin fördert den Einbau von GLUT4 in die Zellmembran und damit die Glucoseaufnahme dieser Zellen (um bis zu Faktor 10). Auf diese Weise wird der Blutglucosespiegel auch nach einer Mahlzeit nahezu konstant gehalten.

Cave

Die Glucoseaufnahme in Fett- und Skelettmuskelgewebe ist insulinabhängig.

Die Leber, das Gehirn und zahlreiche andere Organe und Gewebe dagegen nehmen Glucose insulinunabhängig auf.

  • In allen Geweben stimuliert Insulin die Glykolyse, indem es Schlüsselenzyme (z. B. Glucokinase, Pyruvat-Kinase) aktiviert und ihre Synthese induziert, und fördert die Nutzung des Pentosephosphatwegs.

  • In der Skelettmuskulatur und der Leber stimuliert Insulin die Glykogenbildung durch Aktivierung der Glykogen-Synthase und hemmt die Glykogenolyse durch Hemmung der Glykogen-Phosphorylase. Ausschließlich in der Leber wird auch die Gluconeogenese (Pyruvat-Carboxylase) gehemmt.

  • Im Fettgewebe fördert es die Fetteinlagerung durch Induktion der Lipoprotein-Lipase und hemmt den Fettabbau durch Hemmung der hormonsensitiven Lipase.

  • Außerdem stimuliert Insulin die Aufnahme von Aminosäuren in Skelettmuskelzellen und damit die Proteinsynthese.

Merke

Insulin senkt den Blutglucosespiegel durch Aktivierung von Glykolyse, Pentosephosphatweg und Glykogensynthese und durch Hemmung der Glykogenolyse und der Gluconeogenese.

Abbau

Insulin wird in der jeweiligen Zielzelle abgebaut. Der Hormon-Rezeptor-Komplex wird endozytotisch in die Zelle aufgenommen, wo sich zwei Vesikel bilden: Eines enthält den Rezeptor, das andere das Insulin. Der Rezeptor wird wiederverwertet (wieder in die Zellmembran eingebaut). Das Vesikel mit dem Insulin verschmilzt mit einem Lysosom.

Klinik

Dem Krankheitsbild Diabetes mellitus liegt absoluter oder relativer Insulinmangel zugrunde. Der absolute Insulinmangel (Diabetes mellitus Typ 1) ist meist durch Zerstörung der -Zellen aufgrund einer Autoimmunerkrankung bedingt. Beim relativen Insulinmangel (Diabetes mellitus Typ 2, Altersdiabetes) liegt eine Insulinresistenz vor. Die Insulinkonzentration ist vor allem zu Beginn der Erkrankung oft erhöht, später normal bis vermindert.

Die Folgen des Insulinmangels sind:

  • Die Zellen insulinabhängiger Organe können keine Glucose aufnehmen, sodass der Nüchtern-Blutglucosespiegel steigt. Dadurch kommt es – insbesondere bei absolutem Insulinmangel – zu einer Glucosurie (Glucoseausscheidung im Urin), weil die Rückresorptionskapazität der Niere für Glucose überschritten wird. Diese geht infolge der osmotischen Wirkung von Glucose mit Polyurie (vermehrter Urinausscheidung) einher.

  • Aufgrund des Insulinmangels überwiegen die Hormone, die die Gluconeogenese fördern (Glucagon, Katecholamine), diese ist massiv gesteigert. Als Ausgangsstoff dafür dienen Aminosäuren, was einen erhöhten Harnstoffspiegel zur Folge hat.

  • Da der Energiebedarf weitestgehend ohne Glucose gedeckt werden muss, ist – insbesondere bei absolutem Insulinmangel – die Lipolyse gesteigert. Deren Endprodukt Acetyl-CoA kann in der Leber nicht im Citratzyklus verstoffwechselt werden, da es an Oxalacetat mangelt. Deshalb wird Acetyl-CoA in der Leber zur Bildung von Ketonkörpern verwendet, welche im Übermaß zu einer metabolischen Azidose und letztendlich zum diabetischen Koma führen können.

Besteht bei Diabetes mellitus Typ 1 der Verdacht, dass die Zellen noch Insulin sezernieren, lässt sich dies trotz laufender Insulintherapie anhand der C-Peptid-Konzentration im Plasma prüfen: C-Peptid und körpereigenes Insulin liegen in den Speichergranula in äquimolaren Mengen vor und werden auch in diesem Verhältnis ins Plasma sezerniert.

Diabetes mellitus Typ 1 wird durch Insulinsubstitution behandelt. Bei Diabetes mellitus Typ 2 können Sulfonylharnstoffe verabreicht werden. Diese hemmen die Kaliumkanäle der -Zellen des Pankreas. Dies führt zur Depolarisation der Zellen, zur Öffnung der Calciumkanäle und schließlich zur Sekretion von Insulin.

Ein Insulinom, d. h. ein Insulin produzierender -Zell-Tumor, führt zu einem Abfall des Nüchtern-Blutglucosespiegels (Nüchternhypoglykämie). Je nach Ausmaß der Hypoglykämie treten Heißhunger, Schweißausbruch, Zittern, Sehstörungen bis zu Verwirrtheit und Koma mit ggf. bleibenden neurologischen Schädigungen auf.

Lerntipp

Die regulatorischen Wirkungen von Insulin und Glucagon werden im Buch in verschiedenen Kapiteln angesprochen. Es empfiehlt sich, über die hier angegebenen Querverweise hinaus das Register zu Hilfe zu nehmen.

Glucagon

Struktur und Synthese

Das Peptidhormon Glucagon wird in den -Zellen der Langerhans-Inseln des Pankreas, im ZNS und der Darmmukosa synthetisiert. Wie bei Insulin ist der erste Schritt die Synthese des Präprohormons. Es besteht aus dem Signalpeptid, das für den Transport in das endoplasmatische Retikulum notwendig ist. Durch Abspaltung des Signalpeptids im endoplasmatischen Retikulum entsteht das Prohormon. Dieses wird in den -Zellen des Pankreas durch proteolytische Spaltung in das aktive Hormon Glucagon umgewandelt, in ZNS und Darmmukosa in das aktive Hormon GLP-1 (hauptsächlich) bzw. GLP-2.

Regulation

Stimulus für die Sekretion von Glucagon ist die Abnahme der extrazellulären Glucosekonzentration. Die Glucagonsekretion verhält sich meist reziprok zur Glucosekonzentration im Blut: hohe Glucosekonzentration sinkende Glucagonsekretion (und steigende Insulinsekretion), niedrige Glucosekonzentration steigende Glucagonsekretion (und sinkende Insulinsekretion).

Die Sekretion dieses Hormons hängt auch von den Nahrungsbestandteilen ab: Nach einer kohlenhydratreichen Mahlzeit sinkt die Glucagonsekretion und die Insulinsekretion nimmt zu, nach einer proteinreichen Mahlzeit steigen sowohl die Glucagon- als auch die Insulinsekretion.

Wirkung
Glukagon

Der Glucagonrezeptor ist ein Gs-Protein-gekoppelter Rezeptor, d. h., das G-Protein stimuliert die Adenylatzyklase. Alle Glucagoneffekte sind also auf einen erhöhten cAMP-Spiegel zurückzuführen.

  • Die größte Wirkung entfaltet Glucagon in der Leber, da es dort nach der Sekretion zuerst und in großer Konzentration auftritt.

    • Stimulation der Glykogenolyse durch Aktivierung der Glykogen-Phosphorylase (Abb. 13.20, 3.6.4) und Induktion ihrer Synthese. Die Glykogen-Phosphorylase spaltet aus Glykogen Glucose-1-phosphat ab, das in Glucose-6-phosphat umgewandelt wird. Nach Abspaltung des Phosphatrests wird das Glucosemolekül ins Blut abgegeben.

    • Hemmung der Glykogen-Synthase durch Phosphorylierung und Deaktivierung (2.5.4 und 3.6.4), dadurch Hemmung der Glykogensynthese und der Glykolyse und Stimulierung der Gluconeogenese (Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase).

    • Stimulierung der Oxidation freier Fettsäuren (-Oxidation).

  • An Fettgewebszellen Stimulation der Lipolyse (Abb. 13.21). In Kombination mit der gesteigerten -Oxidation führt dies zu einer Zunahme der Ketonkörpersynthese und -freisetzung. Während einer Fastenperiode sorgt Glu-cagon dafür, dass periphere Organe ihren Energiebedarf mit Ketonkörpern decken und der Glucosespiegel nur geringfügig absinkt, sodass genügend Glucose für die Versorgung des Gehirns zur Verfügung steht (Abb. 8.1).

Merke

Die gesamte Wirkung des Glucagons zielt auf die Erhöhung des Blutzuckerspiegels. Glucagon und Insulin wirken antagonistisch.

Klinik

Ein Glucagon produzierender Tumor der -Zellen des Pankreas (Glukagonom) äußert sich meist nur in einer herabgesetzten Glucosetoleranz (wie bei Diabetes mellitus).

Katecholamine

Definition, Struktur und Synthese

Als Katecholamine werden Noradrenalin und Adrenalin bezeichnet, da sie Abkömmlinge des Katechols (1,2-Dihydroxybenzol) sind. Noradrenalin wird im Nebennierenmark und in postganglionären sympathischen Neuronen synthetisiert, Adrenalin entsteht durch Methylierung von Noradrenalin.

Ausgangsstoff für die Synthese von Noradrenalin und Adrenalin ist die Aminosäure Tyrosin. Im Einzelnen laufen folgende Syntheseschritte ab (Abb. 13.22):

  • Tyrosin wird durch die Tyrosin-Hydroxylase hydroxyliert, es entsteht Dihydroxyphenylalanin (DOPA).

  • DOPA wird mithilfe der DOPA-Decarboxylase zu Dihydroxyphenylamin (Dopamin) decarboxyliert.

  • Aufnahme von Dopamin in die chromaffinen Granula der Zelle, die Dopamin--Hydroxylase katalysiert die Bildung von Noradrenalin aus Dopamin.

  • Die Methylierung von Noradrenalin und damit die Bildung von Adrenalin wird von der Phenylethanolamin-N-Methyltransferase ( Noradrenalin-N-Methyltransferase!) katalysiert. Die Methylgruppe stammt vom C1-Donor S-Adenosyl-Methionin (SAM).

Lerntipp

Die vier Schritte der Katecholaminbildung und ihre Cofaktoren sind beliebtes Prüfungsthema:

Tyrosin DOPA (Tetrahydrobiopterin)

DOPA Dopamin (PALP)

Dopamin Noradrenalin (Vitamin C)

Noradrenalin Adrenalin (SAM)

Die Speicherung der Katecholamine erfolgt im Nebennierenmark und in sympathischen Nervenendigungen in spezifischen Granula. Die Granula enthalten außerdem die Dopamin--Hydroxylase und weitere Proteine, die sog. Chromogranine.

Regulation

Die Synthese der Katecholamine wird nerval und hormonell reguliert: Sie wird stimuliert durch eine erhöhte Impulsfrequenz der präganglionären sympathischen Neurone, die die Zellen des Nebennierenmarks innervieren. Auch Glucocorticoide fördern die Katecholaminsynthese, denn sie sind schwache Induktoren der Tyrosin-Hydroxylase und starke Induktoren der Phenylethanolamin-N-Methyltransferase. Da Katecholamine die Sekretion von CRH und ACTH stimulieren, die wiederum die Glucocorticoidsekretion anregen, können sie ihre eigene Produktion indirekt fördern. Direkt haben Noradrenalin und Adrenalin einen hemmenden Effekt auf ihre Synthese (negative Rückkopplung), indem sie die Aktivität der Tyrosin-Hydroxylase und der Phenylethanolamin-N-Methyltransferase reduzieren.

Die Sekretion der Katecholamine wird durch nervale Stimuli ausgelöst (22.4.5):

  • Aktionspotenzial an einer präganglionären Nervenendigung Freisetzung von Acetylcholin in die Synapse.

  • Acetylcholin bindet auf der Zielzelle an nikotinische Acetylcholinrezeptoren, d. h. acetylcholingesteuerte Natriumkanäle, und öffnet sie. Einströmendes Natrium depolarisiert die Membran.

  • Spannungsabhängige Calciumkanäle öffnen sich, der Calciumeinstrom fördert die Exozytose der Granula.

Wirkung
Katecholamine

Die Wirkung der Katecholamine wird durch die G-Protein-gekoppelten - und -Rezeptoren vermittelt. Man unterscheidet zwei Typen von -Rezeptoren (1 und 2) und drei Typen von -Rezeptoren (1, 2, 3). Jeder Rezeptortyp ist an ein anderes G-Protein gekoppelt:

  • Über den 1-Rezeptor kommt es durch Aktivierung der Phospholipase C zu einem Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentration (Vasokonstriktion).

  • Über den 2-Rezeptor kommt es zu einer Senkung des cAMP-Spiegels (Hemmung der Adenylatyzklase), Hemmung der Katecholaminausschüttung.

  • Alle -Rezeptor-Subtypen stimulieren die Adenylatzyklase. Ihre Aktivierung hat also einen Anstieg des cAMP-Spiegels zur Folge. Es kommt zu einer Relaxation der glatten Muskulatur der Bronchien und der Blutgefäße in der Skelettmuskulatur.

Bei körperlichem und psychischem Stress wird das adrenerge System aktiviert und Katecholamine werden sezerniert. Diese erweitern die Koronargefäße und steigern die Schlagfrequenz und Kontraktionskraft des Herzens. In der Peripherie erfolgt eine Vasokonstriktion, nicht jedoch in der Skelettmuskulatur.

Des Weiteren wird durch Stimulation der Glykogenolyse und der Lipolyse gespeicherte Energie mobilisiert. Gleichzeitig wird die Insulinsekretion gehemmt, damit die mobilisierten Reserven nicht wieder eingelagert werden. Infolgedessen kommt es im Blut zu einem Anstieg von Glucose, Fettsäuren und Lactat, mit denen die in der Stresssituation vermehrt beanspruchten Gewebe ausreichend versorgt werden können.

Abbau

Die für den Katecholaminabbau (Abb. 13.23) wesentlichen Enzyme sind die Katechol-O-Methyltransferase (COMT) und die Monoaminooxidase (MAO) (beides kupferhaltige Flavinenzme). Der Abbau zirkulierender Katecholamine beginnt mit der Methylierung durch die COMT und wird durch Desaminierung mittels MAO fortgesetzt, synaptisch freigesetzte Katecholamine werden meist durch Wiederaufnahme inaktiviert (z. B. Neurotransmitter DOPA). Der weitere Abbau ist bei beiden identisch und führt zum Endprodukt Vanillinmandelsäure (Abb. 13.23), das mit dem Urin ausgeschieden wird.

Klinik

Tumoren des Nebennierenmarks (Phäochromozytome) gehen mit einer stark erhöhten Katecholaminsynthese und folglich auch mit einem gesteigerten Abbau einher. Durch eine erhöhte Konzentration der Vanillinmandelsäure im Urin kann der Nachweis erbracht werden.

Glucocorticoide

Definition, Struktur und Synthese

Die Glucocorticoide sind Steroidhormone und werden in der Nebennierenrinde synthetisiert (-cortico- von Cortex Rinde). Die wichtigsten physiologisch vorkommenden Glucocorticoide sind Cortisol – der Hauptvertreter, deshalb im Folgenden stellvertretend abgehandelt –, Cortison und Corticosteron.

Cortisol wird wie die anderen Steroidhormone (Aldosteron [Mineralocorticoide, 13.5.1], Androgene und Östrogene) aus intrazellulären Cholesterolestern synthetisiert (Abb. 13.24).

Der Ort der Cortisolsynthese, die Nebennierenrinde, kann morphologisch und funktionell in drei Zonen untergliedert werden:

  • Zona glomerulosa: Etwa 50 % des zirkulierenden Corticosterons und Aldosterons werden dort gebildet.

  • Zona fasciculata: Dort entsteht der Großteil des Cortisols und etwas Corticosteron.

  • Zona reticularis: Dort entstehen vor allem Androgene, in geringem Maß auch Glucocorticoide.

Merke

In den Regionen der Nebennierenrinde werden vor allem folgende Steroidhormone gebildet:

  • Zona glomerulosa: Mineralocorticoide

  • Zona fasciculata: Glucocorticoide

  • Zona reticularis: Androgene und Östrogene

Lerntipp

Merkspruch für die drei Zonen der Nebennierenrinde: Salt, Sugar, Sex, the deeper you go, the better it gets!

Äußere Zone: Salt Minaeralcorticoide

Mittlere Zone: Sugar Glucocorticoide

Innere Zone: Sex Androgene und Östrogene

Transport und Abbau

Cortisol ist schlecht löslich und wird daher im Blut an da s -Globulin Transcortin, bei sehr hohen Cortisolkonzentrationen auch an Albumin gebunden transportiert.

Glucocorticoide werden in Hepatozyten deaktiviert und anschließend im endoplasmatischen Retikulum sulfatiert oder glucuronidiert. Die Ausscheidung erfolgt zum größten Teil über die Niere.

Glucocorticoide
Regulation

Die Cortisolsynthese wird reguliert durch (Abb. 13.25):

  • das hypothalamische Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH): Dieses bewirkt am Hypophysenvorderlappen die Sekretion des adrenocorticotropen Hormons (ACTH).

  • ACTH: Dieses entsteht wie die Melanozyten-stimulierenden Hormone (-, -, -MSH), die lipotropen Hormone (- und -LPH Lipotropin) und die Endorphine aus der Vorstufe

  • Proopiomelanocortin (POMC). ACTH stimuliert die Freisetzung von Corticosteroiden (vor allem Cortisol) aus der Nebennierenrinde.

  • Zytokine (in Abb. 13.25 nicht dargestellt): IL-1, IL-6 und TNF- stimulieren die Hormonsekretion auf allen drei Ebenen (Hypothalamus, Hypophyse und Nebennierenrinde).

  • Cortisol hemmt die CRH- und ACTH-Sekretion (negative Rückkopplung).

Merke

Die Cortisolsekretion hängt auch von der Tageszeit ab: Sie ist maximal am frühen Morgen, etwas weniger stark am Nachmittag. Am geringsten ist sie in den späten Abendstunden.

Wirkung

Wirkungsmechanismus: Cortisol bindet an einen Rezeptor, der im Zytosol an das Hitzeschockprotein Hsp90 gebunden vorliegt. Nach Bindung dissoziiert Hsp90 ab und der Hormon-Rezeptor-Komplex wandert in den Zellkern, wo er an spezifische DNA-Bereiche mit Enhancer-Charakter bindet und die Transkription der von ihnen regulierten Gene beeinflusst.

Stoffwechseleffekte

  • Glucosestoffwechsel: Cortisol kann in Hungerperioden den Blutzuckerspiegel aufrechterhalten, um die Funktion des ZNS zu gewährleisten.

    • Es stimuliert die Gluconeogenese und stellt die Ausgangsstoffe dafür bereit (8.3.3):In Skelettmuskelzellen induziert es Proteasen, die Muskelproteine hydrolysieren. Dadurch stehen Aminosäuren für die Gluconeogenese zur Verfügung. Damit die Leber diese gut verstoffwechseln kann, induziert Cortisol ebenso die Synthese der aminosäuremetabolisierenden Leberenzyme (vor allem Transaminasen) und der Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase. Aus den Aminosäuren werden -Ketosäuren (Pyruvat, -Ketoglutarat) gebildet und diese werden über Oxalacetat in die Gluconeogenese eingeschleust.

    • Cortisol hemmt die Glucoseaufnahme in Muskel- und Fettgewebszellen, damit die Glucose dem ZNS zur Verfügung steht.

Merke

Cortisol gehört neben Glucagon und Katecholaminen zu den kontrainsulinären Hormonen. Ein erhöhter Cortisolspiegel kann zu einer diabetischen Stoffwechsellage führen.

Klinik

Bei Patienten mit einer Dauer-Kortisonmedikation muss der Blutzuckerspiegel regelmäßig kontrolliert und auf eine gute Einstellung der Stoffwechsellage geachtet werden.

  • Lipidstoffwechsel: Cortisol fördert die Lipolyse, indem es in Adipozyten die hormonsensitive Lipase aktiviert. Die freigesetzten Fettsäuren können bei Hunger in der Leber zu Ketonkörpern umgewandelt werden. Auch das ZNS kann nach einigen Tagen etwa die Hälfte seines Energiebedarfs mit Ketonkörpern decken.

Sonstige Wirkungen

Cortisol beeinflusst das Immunsystem:

  • Es wirkt entzündungshemmend durch die Förderung der Expression von Lipocortin, einem Inhibitor der Phospholipase A2. Dadurch wird die Freisetzung der Arachidonsäure aus Membranlipiden gehemmt.

  • Es wirkt immunsuppressiv durch die Hemmung der Interleukinsynthese (IL-2). Ohne Interleukine unterbleiben Differenzierung und Proliferation der T-Helferzellen. Da sich ohne reife T-Helferzellen die B-Zellen nicht differenzieren können, unterbleibt die Antikörpersynthese. Die Immunantwort wird hierdurch deutlich abgeschwächt.

  • Die Freisetzung von Interferon- wird gehemmt.

Klinik

Bei Autoimmunerkrankungen und allergischen Reaktionen werden wegen ihrer immunsuppressiven Wirkung synthetische Cortisolderivate (Dexamethason, Triamcinolon) eingesetzt.

In hohen Konzentrationen steigert Cortisol die Natriumrückresorption und die Kalium-(und H+-)Sekretion und induziert so einen Blutdruckanstieg (mineralocorticoide Wirkung).

Klinik

Erkrankungen der Nebennierenrinde:

  • Beim adrenogenitalen Syndrom (AGS) ist das 21-Hydroxylase-Gen defekt. Die Folge ist ein Cortisol- und Aldosteronmangel (Abb. 13.24b). Die Vorstufen Progesteron und 17-Hydroxy-Progesteron reichern sich an. Daraus werden Androgene gebildet, die bei Mädchen zur Virilisierung (Vermännlichung) und bei Jungen zur Pseudopubertas praecox (Beginn der Pubertät im 6. bis 8. Lebensjahr) führen.

  • Cushing-Syndrom (Hypercortisolismus): Dieses kann z. B. durch einen Cortisol produzierenden Tumor der Nebennierenrinde (adrenales Cushing-Syndrom), einen ACTH produzierenden Hypophysentumor (zentrales Cushing-Syndrom) oder durch die Therapie mit Glucocorticoiden bedingt sein. Die Symptome sind ein Mondgesicht, Stammfettsucht, Ödeme, Hypertonie, Osteoporose und häufig eine diabetische Stoffwechsellage oder pathologische Glucosetoleranz.

  • Morbus Addison (primäre Insuffizienz der Nebennierenrinde): Durch eine Autoimmunerkrankung der Nebennierenrinde oder durch Zerstörung derselben durch entzündliche oder tumoröse Prozesse (Tbc, Metastasen) entsteht ein Mangel an Gluco- und Mineralocorticoiden. Es resultieren folgende Symptome: Hyperkaliämie, metabolische Azidose, Dehydratation und Hypoglykämie. Durch die fehlende Rückkopplungshemmung von Hypothalamus und Hypophyse werden vermehrt CRH und ACTH gebildet. Da die gesteigerte ACTH-Bildung mit einer vermehrten Bildung von Proopiomelanocortin einhergeht, sind meist auch ein MSH-Anstieg und eine intensivere Pigmentierung der Haut zu beobachten.

Regulation von Verdauung und Resorption

Verdauung und Resorption erfordern VerdauungResorptioneine genaue Koordination und Regulation, damit die zugeführten Nahrungsmittel optimal genutzt werden können. Die Steuerung dieses komplexen Systems unterliegt neuronalen und hormonellen Faktoren (Gastrin, Sekretin und Cholezystokinin).

Gastrin

Gastrin wird in den enteroendokrinen Gastrinzellen (G-Zellen) des Antrums und Duodenums synthetisiert. Die G-Zellen sezernieren Gastrin, wenn

  • die Antrumschleimhaut durch Speisebrei mechanisch gedehnt wird,

  • sie durch Vagusreiz stimuliert werden,

  • der pH-Wert im Magenlumen steigt,

  • Peptide, Röststoffe, Alkohol oder Coffein im Speisebrei enthalten sind.

Die Sekretion von Gastrin wird gehemmt durch

  • Absinken des pH im Magenlumen,

  • Sekretin,

  • GIP (gastroinhibitorisches Peptid) und VIP (vasoaktives intestinales Peptid).

Gastrin gelangt über die Blutbahn zu den Belegzellen des Magens und stimuliert sie über spezifische, G-Protein-gekoppelte Gastrinrezeptoren. Die Bindung an den Rezeptor führt zur Aktivierung der Phospholipase C und somit zum Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentration. Dies stimuliert die Protonenabgabe. Hierdurch sinkt der pH des Magensafts und die Gastrinausschüttung wird gehemmt (Regelkreis).

Weiterhin stimuliert Gastrin die Pepsin- und Insulinsekretion und bewirkt eine Motilitätszunahme von Dünndarm und Gallenblase.

Klinik

Das Zollinger-Ellison-Syndrom ist durch Gastrinome charakterisiert. Dies sind Tumoren, die Gastrin und manchmal auch andere Hormone produzieren. In etwa 50 % der Fälle kommt es zu einer malignen Entartung und Metastasierung. Schwerwiegendstes Symptom sind multiple therapieresistente Ulzera in Magen, Duodenum und Jejunum durch eine übermäßige, gastrininduzierte Salzsäuresekretion der Magenschleimhaut.

Wenn möglich, sollten die Tumoren chirurgisch entfernt werden. Eine konservative Therapie erfolgt mit Protonenpumpenhemmern, um die Säuresekretion zu reduzieren. Die Gastrinproduktion kann durch Somatostatin gehemmt werden.

Sekretin

Sekretin wird von den S-Zellen des Duodenums und Jejunums synthetisiert und sezerniert.

Die Sekretion wird ausgelöst, wenn

  • das Duodenum mit saurem Mageninhalt und Fetten in Kontakt kommt,

  • die S-Zellen durch Vagusreiz stimuliert werden.

Sekretin gelangt über den Blutweg zum Pankreas und stimuliert dort die Freisetzung von Hydrogencarbonat (HCO3) und Wasser in das Duodenum (über das Adenylatzyklasesystem). HCO3 neutralisiert den sauren Speisebrei, was wiederum hemmend auf die Sekretinausschüttung wirkt (Regelkreis). Zusätzlich hemmt das Sekretin die Gastrinsekretion und die Magenmotilität und fördert die Insulinsekretion.

Cholezystokinin (Pankreozymin)

GastrinSekretinCholezystokinin wird in den Cholezystokininenteroendokrinen Zellen von Duodenum und Dünndarm synthetisiert und sezerniert. Die Sekretion des Cholezystokinins wird durch Gallensäuren, freie Fettsäuren, Aminosäuren und Peptide im Lumen von Duodenum und Jejunum stimuliert.
Cholezystokinin stimuliert im Pankreas die Sekretion von Verdauungsenzymen wie Lipasen und Amylasen. In geringem Maß stimuliert es auch die Belegzellen des Magens. Zudem regt Cholezystokinin die Kontraktion der Gallenblase an.

Salzsäureproduktion

Zum Mechanismus der SalzsäureproduktionSalzsäureproduktion 17.2.1. Die Sekretion der Magensäure kann durch Histamin, Gastrin und Acetylcholin gesteigert werden. Medikamentöse oder operative Parasympatholyse, Sekretin, Histamin-Antagonisten und Carboanhydrasehemmer hemmen die Salzsäuresekretion.

Sekretion des Pankreas (17.2.1)

Regulation des Elektrolyt- und Wasserhaushalts

Mineralocorticoide

Definition, Struktur und Synthese

Als Mineralocorticoide werden die Steroidhormone 11-Desoxycorticosteron und Aldosteron bezeichnet. Sie werden in der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde aus Cholesterin synthetisiert (Abb. 13.24b).

Merke

Die mineralocorticoide Wirkung von Aldosteron ist etwa 1.000-mal größer als die von Cortisol und 35-mal größer als die von 11-Desoxycorticosteron.

Regulation

Synthese und Sekretion von Aldosteron werden reguliert durch:

  • Extrazellularvolumen: Seine Abnahme wirkt stimulierend, seine Zunahme hemmend.

  • Natriumkonzentration im Plasma: Ihre Abnahme wirkt stimulierend, ihre Zunahme hemmend.

  • Kaliumkonzentration im Plasma: Ihre Zunahme wirkt stimulierend, ihre Abnahme hemmend.

  • Dopamin: hemmende Wirkung.

  • ACTH: stimulierende Wirkung.

  • Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS, Abb. 13.26): Die Protease Renin wird in den juxtaglomerulären Zellen der Niere synthetisiert und ins Blut sezerniert. Hier spaltet sie aus Angiotensinogen Angiotensin I ab. Dieses wird durch das Angiotensin-converting-Enzym (ACE) in Angiotensin

  • II

    umgewandelt. Angiotensin II ist der stärkste Aktivator der Aldosteronsynthese und -sekretion. Es bewirkt außerdem eine Vasokonstriktion der Arteriolen und somit einen Blutdruckanstieg. Die Wirkungen von Angiotensin II werden durch zwei Rezeptoren vermittelt:

    • AT1-Rezeptoren finden sich vor allem auf Zellen der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde und glatten Blutgefäßmuskelzellen. Die Wirkung ist die Aldosteronsekretion und die Vasokonstriktion.

    • AT2-Rezeptoren kommen vor allem in fetalen Geweben vor. Es wird vermutet, dass sie an Zellwachstum und -differenzierung beteiligt sind.

Klinik

Drei Gruppen von Medikamenten greifen in die Wirkungen des RAAS ein und werden zur Senkung eines erhöhten Blutdrucks (Hypertonus) eingesetzt:

  • Aldosteronantagonisten (Spironolacton): Diese Substanzen antagonisieren die Aldosteronwirkung im distalen Tubulus und wirken so der Na+- und Wasserrückresorption entgegen. Hierdurch werden Plasmavolumen und Blutdruck gesenkt.

  • ACE-Hemmer (Captopril, Enalapril, Ramipril): Diese Präparate hemmen kompetitiv das Angiotensin-converting-Enzym. Die fehlende Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II führt zu einer verminderten Sekretion von Aldosteron und zu einer Gefäßrelaxation Blutdrucksenkung.

  • AT1-Blocker (Losartan, Valsartan, Candesartan u. a.): Diese Medikamente besetzen die AT1-Rezeptoren und verhindern so die Wirkung von Angiotensin II.

Wirkung

Aldosteron bindet an einen zytoplasmatischen Rezeptor der Steroidhormonrezeptorfamilie. Der Hormon-Rezeptor-Komplex gelangt in den Zellkern und beeinflusst dort die Genexpression. Besonders viele Aldosteronrezeptoren kommen in den Sammelrohren der Niere, im Kolon und in den Schweißdrüsen vor. Aldosteron fördert die Rückresorption von Natrium im distalen Tubulus und Sammelrohr durch Einbau des Natriumkanals in die Membran. Der Na+-Einstrom folgt dabei dem Konzentrationsgradienten für Na+ (die intrazelluläre Na+-Konzentration wird durch die kapillarseitige Na+-K+-ATPase niedrig gehalten). Durch den verstärkten Na+-Einstrom wird die tubulusseitige Membran depolarisiert, sodass K+ dem elektrischen und dem Konzentrationsgradienten folgend ins Tubuluslumen strömt und so vermehrt ausgeschieden wird. Die Folge ist ein Abfall des Plasmakaliumspiegels. Mit der gesteigerten Natriumrückresorption geht aus osmotischen Gründen eine gesteigerte Rückresorption von Wasser und Chlorid einher. Weiterhin kommt es zu einer gesteigerten Protonenausscheidung über den Na+-H+-Antiport. Auch im Kolon und in den Schweißdrüsen wird die Natriumausscheidung gedrosselt.

Klinik

Zum primären und sekundären Hyperaldosteronismus 12.2.2.

Atriales natriuretisches Peptid (ANP)

Struktur und Synthese
Mineralocorticoide

Das atriale natriuretische Peptid (ANP) wird von endokrinen Herzmuskelzellen synthetisiert (vor allem im rechten Vorhof). ANP wird als Präprohormon synthetisiert. Nach Abspaltung des Signalpeptids liegt das Pro-ANP vor, welches in ANP und ein Restfragment gespalten wird.

Regulation

Der Stimulus für die Freisetzung von ANP in das Blut ist die Vorhofdehnung durch ein erhöhtes Plasmavolumens und den damit einhergehenden Druckanstieg.

Wirkung

Die Rezeptoren für ANP befinden sich in den Glomerula und den Vasa recta der Niere. Auch im ZNS, der Nebennierenrinde, in Gefäßmuskeln und Epithelzellen sind sie vorhanden. Sie vermitteln die Hormonwirkung über eine membrangebundene Guanylatzyklase (cGMP).

  • Relaxierung der glatten Muskulatur der Arteriolen, vor allem an den renalen Blutgefäßen. Dadurch wird die glomeruläre Filtrationsrate gesteigert (Abb. 13.28), die Wasser- und Salzausscheidung nimmt zu.

  • Hemmung der Aldosteronfreisetzung, indem ANP die Reninsekretion und die Nebennierenrindenfunktion herabsetzt.

  • Hemmung der ADH-Ausschüttung.

Antidiuretisches Hormon (ADH, Vasopressin)

Struktur und Synthese
Atriales natriuretisches Peptid (ANP)

ADH wird im Hypothalamus synthetisiert und im Hypophysenhinterlappen gespeichert. Neurophysin II fungiert als Trägerprotein während des Transports zur Hypophyse. ADH ist ein Nonapeptid, das aufgrund einer Disulfidbrücke eine zyklische Struktur hat (Abb. 13.27).

Regulation

Die ADH-Sekretion wird reguliert durch:

  • die Serumosmolalität: Ihre Zunahme (auch nur um 2 %!) wird von Rezeptoren des ZNS registriert, an den Hypophysenhinterlappen weitergegeben und löst die Freisetzung von ADH aus.

  • Acetylcholin, Nikotin und Morphin wirken stimulierend.

  • Adrenalin und Ethanol wirken hemmend.

Wirkung

ADH bewirkt eine Vasokonstriktion. Diese Wirkung wird durch V1-Rezeptoren vermittelt, die über G-Proteine die Synthese von IP3 stimulieren. Der Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentration hat eine gesteigerte Kontraktion der glatten Muskelzellen der Blutgefäße zur Folge.

ADH hat außerdem eine antidiuretische Wirkung, die über V2-Rezeptoren (Adenylatzyklase) vermittelt wird: Es fördert die Wasserretention in den distalen Tubuli und in den Sammelrohren der Niere, indem es die Zahl der Wasserkanäle (Aquaporine) in der apikalen Zellmembran steigert.

Klinik

Fehlende oder mangelhafte ADH-Synthese oder -wirkung führt zu einem starken Anstieg der Urinausscheidung (Polyurie, bis zu 20 l/Tag) und krankhaft gesteigertem Durst (Polydipsie). Das Krankheitsbild wird als Diabetes insipidus bezeichnet. Liegt die Ursache in einer reduzierten oder fehlenden ADH-Produktion des Hypothalamus, so spricht man von einem zentralen Diabetes insipidus; liegt sie in einem Rezeptordefekt der Nierenzellen, so liegt ein renaler Diabetes insipidus vor. Der massive Wasser- und Elektrolytverlust kann ohne Behandlung (ADH-Substitution) lebensgefährlich sein.

Regulation des Calcium- und Phosphatstoffwechsels

Parathormon

Struktur und Synthese
Antidiuretisches Hormon (ADH, Vasopressin)

In den Nebenschilddrüsen (Glandulae parathyreoideae) wird ein Präpromolekül gebildet, aus dem nach Abspaltung des Signalpeptids und eines weiteren Peptidrests Parathormon (PTH) entsteht. Parathormon wird nur in geringen Mengen in Granula gespeichert und zum Großteil kontinuierlich synthetisiert und freigesetzt.

Lerntipp

Ursprungsort des Parathormons ist die Glandula parathyreoidea.

Regulation

Die PTH-Synthese wird von der Plasmakonzentration der Calciumionen reguliert: Ist sie erniedrigt, wird die Synthese gesteigert, ist sie erhöht, wird die Synthese gehemmt. Die Calciumionenkonzentration wird durch Calciumrezeptoren auf den Zellen der Nebenschilddrüsen gemessen.

Wirkung

Parathormon reguliert zusammen mit 1,25-Dihydroxycholecalciferol und Calcitonin den Calciumspiegel des Bluts.

Merke

PTH erhöht die Calciumkonzentration im Blut.

Die Zielorgane des PTH sind die Knochen, die Nieren und die Darmschleimhaut.

  • Am Knochen induziert PTH die Freisetzung von Calcium aus der Knochensubstanz durch indirekte Aktivierung von Osteoklasten. Die aktivierten Osteoklasten bauen die Knochensubstanz mithilfe von lysosomalen Hydrolasen und Kollagenasen ab. Dies hat auch eine vermehrte Freisetzung von Hydroxyprolin zur Folge.

Klinik

Die Hydroxyprolinausscheidung wird als Parameter zur Einschätzung der PTH-Aktivität herangezogen.

  • An der Niere hemmt PTH die Phosphatrückresorption, sodass es zur Phosphaturie kommt, und stimuliert die Calciumresorption. Ein weiterer Effekt des Hormons in der Niere ist die gesteigerte Hydroxylierung von 25-Hydroxycholecalciferol zu 1,25-Dihydroxycholecalciferol.

  • Im Darm wird die Calciumresorption durch Bildung von Calbindin gesteigert.

Lerntipp

Das Parathormon stellt Calcium parat!

Klinik

Ein Überangebot an PTH (Hyperparathyreoidismus) führt zur Demineralisierung der Knochensubstanz. Man unterscheidet drei Formen des Hyperparathyreoidismus:

  • primärer Hyperparathyreoidismus: Eine Überfunktion der Nebenschilddrüse wird durch hormonproduzierende Adenome oder eine diffuse Hyperplasie der Nebenschilddrüse verursacht. Der Plasmacalciumspiegel ist immer erhöht.

  • Der sekundäre Hyperparathyreoidismus ist eine Folge von Ca2+-Mangel (chronische Niereninsuffizienz [mangelnde Synthese von Dihydroxycholecalciferol!], intestinale Resorptionsstörung). Der Blutcalciumspiegel ist meist erniedrigt oder normal.

  • Aus einem lange bestehenden sekundären Hyperparathyreoidismus kann sich der tertiäre Hyperparathyreoidismus als autonome Form entwickeln (meist bei chronischer Niereninsuffizienz). Der Blutcalciumspiegel ist meist normal oder leicht erhöht.

Zum Hypoparathyreoidismus kommt es, wenn die Nebenschilddrüsen z. B. bei einer Schilddrüsenoperation versehentlich mitentfernt werden. Aus der fehlenden PTH-Sekretion resultiert ein erniedrigter Calciumspiegel. Die Folge des niedrigen Calciumspiegels ist eine neuromuskuläre Übererregbarkeit. Es kommt zu Missempfindungen in der Umgebung des Munds oder an den Händen und Füßen, zu gesteigerten Reflexen und zu Muskelkrämpfen bis hin zur Tetanie.

Calcitonin

Struktur und Synthese
Parathormon

Auch Calcitonin ist an der Regulation des Calciumspiegels im Blut beteiligt. Es wird von den C-Zellen der Schilddrüse synthetisiert und sezerniert.

Regulation

Die Sekretion von Calcitonin ist abhängig vom Plasmacalciumspiegel: Ist dieser auch nur geringfügig erhöht, wird aus den C-Zellen Calcitonin freigesetzt.

Wirkung

Die Calcitoninwirkung wird durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren vermittelt, die entweder die Adenylatzyklase oder die Phospholipase C stimulieren.

  • Knochen: Calcitonin hemmt die Freisetzung von Calcium, indem es die Aktivität der Osteoklasten reduziert und Osteoblasten aktiviert. Es ist ein Parathormonantagonist.

  • Gastrointestinaltrakt: Die Motilität und die Sekretion von Verdauungsenzymen aus Magen und Pankreas wird gehemmt. Verdauung, Resorption und die Calciumresorption werden verlangsamt.

  • Nieren: Calcitonin fördert die Ausscheidung von Calciumionen.

Calciferole (9.3.2 und 19.2.29.3.219.2.2)

Gewebshormone

CalcitoninGewebshormone werden in vielen Geweben synthetisiert und sezerniert. Sie wirken autokrin (auf sich selbst), endokrin (auf dem Blutweg), meist aber parakrin (auf umliegende Zellen). Sie werden auch als Mediatoren bezeichnet.

Histamin

Struktur, Synthese und Abbau

Das Gewebshormon Histamin (Abb. 13.29) wird mithilfe einer pyridoxalphosphatabhängigen Decarboxylase aus Histidin gebildet. Es wird deshalb auch als biogenes Amin des Histidins bezeichnet.

Es kommt vor allem in Mastzellen und basophilen Leukozyten vor, in denen es an Heparin gebunden gespeichert wird. Es wird im Rahmen von Verletzungen und Allergien (Typ I) ausgeschüttet.

Wirkung

Die Wirkung von Histamin wird durch zwei im Zytosol lokalisierte G-Protein-gekoppelte Rezeptoren vermittelt:

  • Der H1-Rezeptor findet sich auf den glatten Muskelzellen der Bronchien und des Darms und auf Endothelzellen. Seine Aktivierung führt zur Stimulation der Phospholipase C, und letztendlich einer erhöhte Calciumkonzentration. Dies bewirkt im glatten Muskel eine Muskelkontraktion, in Endothelzellen wird die NO-Synthase stimuliert und führt zu einer Vasodilatation. Gleichzeitig steigt die Gefäßpermeabilität, es kommt lokal zu Rötung und Quaddelbildung.

  • Der H2-Rezeptor findet sich auf den Belegzellen des Magens. Seine Aktivierung stimuliert die Adenylatzyklase und induziert so die Salzsäureproduktion.

Merke

Histamin sensibilisiert Nozizeptoren, d. h., es macht sie empfindlicher für Schmerzreize.

Klinik

Das selektive Vorkommen der Histaminrezeptoren macht man sich in der medikamentösen Behandlung zunutze:

H1-Rezeptor-Antagonisten: Behandlung von allergischen Reaktionen.

H2-Rezeptor-Antagonisten: Prophylaxe und Therapie von Magengeschwüren.

Serotonin (5-Hydroxytryptamin)

Struktur, Synthese und Abbau
Histamin

Serotonin wird aus Tryptophan synthetisiert: Im ersten Schritt wird es durch eine NAD+- und tetrahydrofolsäureabhängige Oxygenase hydroxyliert, dann entsteht mithilfe einer pyridoxalphosphatabhängigen Decarboxylase Serotonin 5-Hydroxytryptamin (Abb. 13.30), das biogene Amin von 5-Hydroxytryptophan. Serotonin wird vor allem in enterochromaffinen Zellen des Darms, in Thrombozyten, dem ZNS und der Retina synthetisiert und sezerniert.

Der Serotoninabbau erfolgt durch die MAO, das Abbauprodukt wird als 5-Hydroxyindolessigsäure mit dem Urin ausgeschieden.

Wirkung

Serotonin wirkt kontrahierend auf die glatte Muskulatur in Gefäßen, Darm und Bronchien. Es wird von Thrombozyten freigesetzt und fördert die Thrombozytenaggregation. Weiterhin dient es als Neurotransmitter im ZNS.

Klinik

Serotonin produzierende, maligne Tumoren der enterochromaffinen Zellen der Darmschleimhaut werden Karzinoide genannt. Symptomatisch werden diese Tumore erst, wenn sie bereits in die Leber metastasiert sind oder primär extraintestinal wachsen.

Bei intestinal lokalisierten Tumoren wird das Serotonin durch die Leber abgebaut (Pfortader) und führt nicht zur klassischen Symptomatik (Trias: Diarrhö, Flush [Erröten] und Endokardfibrosen).

Durch den gesteigerten Verbrauch von Tryptophan kann es zu einem Mangel an Nikotinamid (9.2.3) kommen. Karzinoide werden durch Nachweis einer erhöhten 5-Hydroxyindolessigsäure-Ausscheidung im Urin diagnostiziert.

Kinine

Definition, Struktur, Synthese und Abbau
Serotonin (5-Hydroxytryptamin)Als Kinine bezeichnet man die Peptide KinineKallidin und Bradykinin. Sie werden durch die Protease Kallikrein aus Kininogen freigesetzt und finden sich vor allem im Plasma, wo sie zur 2-Globulinfraktion gehören, im Pankreas, in Speicheldrüsen, Darmwand und Zunge.
Der Abbau der Kinine erfolgt wenige Minuten nach ihrer Sekretion auf proteolytischem Weg.
Wirkung
Kinine haben eine gefäßdilatierende Wirkung. Gleichzeitig erhöhen sie die Gefäßpermeabilität und fördern die Leukozytenmigration. Auf die Muskulatur von Uterus, Darm und Bronchien üben sie eine kontrahierende Wirkung aus.

Merke

Kinine sensibilisieren Nozizeptoren.

Eikosanoide

Definition, Struktur und Synthese

Als Eikosanoide bezeichnet man Substanzen, die sich von der Arachidonsäure ableiten, also Prostaglandine, Thromboxane und Leukotriene.

Den Syntheseweg zeigt Abb. 13.31: Arachidonsäure wird durch die Phospholipase A2 oder durch die Diacylglycerinlipase aus Membranphospholipiden freigesetzt. Die Phospholipase A2 wird durch Angiotensin II, Bradykinin, Adrenalin und Thrombin aktiviert. Die freigesetzte Arachidonsäure wird durch zwei Enzyme verstoffwechselt:

  • Die Prostaglandin-Synthase wandelt Arachidonsäure in Prostaglandin G2 (Zyklisierung und Oxidation, sauerstoffabhängig) und Prostaglandin H2 um. Insbesondere PGH2 ist die Ausgangssubstanz für die Bildung von weiteren Prostaglandinen, Prostacyclinen und Thromboxanen.

  • Lipoxygenasen machen aus Arachidonsäure Leukotrien A4, aus dem weitere Leukotriene gebildet werden.

Merke

Nicht nur aus Arachidonsäure (20:4) können Prostaglandine synthetisiert werden, sondern auch aus Linolensäure (18:3) und aus Timudonsäure (20:5).

Aus dem Grundmolekül PGH2 leiten sich die Prostaglandine I2, E2 und F2 ab.

Merke

Eikosanoide sind lokal wirkende hormonähnliche Substanzen (autokrin und parakrin).

Wirkung

Prostaglandine übertragen ihre Wirkung über einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor, der die Adenylatzyklase stimulieren und hemmen oder die Phospholipase C aktivieren kann.

  • Prostaglandine der D- und F-Serie bewirken eine Kontraktion von glatten Muskelfasern (Bronchien, Uterus).

  • Prostaglandine der E-Serie relaxieren die glatte Gefäßmuskulatur (Vasodilatation) und hemmen die Lipolyse (Gegenspieler der Katecholamine).

  • Prostazyklin (PGI2) ist der Gegenspieler der Thromboxane: Es hemmt die Thrombozytenaggregation.

  • Prostaglandine kommen vermehrt in entzündetem Gewebe vor und erhöhen die Empfindlichkeit von Schmerzrezeptoren.

  • Thromboxane werden nur aus beschädigten Thrombozyten freigesetzt und kommen auch in Milz und Lunge vor. Sie fördern die Thrombozytenaggregation.

Klinik

Bei einer Verletzung heften sich Thrombozyten an das Gefäßendothel an und synthetisieren und sezernieren Thromboxane. Dadurch wird die Anlagerung weiterer Thrombozyten stimuliert (weißer Thrombus) und die Synthese von PGI2 gehemmt.

Manche Leukotriene, z. B. LTB4, spielen bei der Vermittlung von allergischen Reaktionen und Entzündungen eine Rolle. LTB4 fördert die Adhäsion der Leukozyten an der Gefäßwand. LTC4, LTD4 und LTE4, führen zur Kontraktion der glatten Muskulatur von Bronchien und Gefäßen und steigern die Permeabilität postkapillärer Venolen.

Klinik

Nichtsteroidale Antiphlogistika, z. B. Acetylsalicylsäure (Aspirin), Ibuprofen und Indometacin, hemmen die Zyklooxygenase durch Inaktivierung des katalytischen Zentrums. Somit hemmen sie die Synthese von Prostaglandinen und Thromboxanen (Thromboxan A2).

Der entzündungshemmende Effekt von Glucocorticoiden beruht ebenfalls auf der Hemmung der Prostaglandinsynthese: Corticoide induzieren Lipocortin, das die Phospholipase A2 hemmt. Auf diesem Wege wird die Synthese aller Eikosanoide gehemmt.

Zytokine

EikosanoideZytokineZytokine sind Gewebshormone, die die Proliferation und Differenzierung von Zellen beeinflussen. Sie werden von Makrophagen, Monozyten und T-Zellen (14.1.3) gebildet.
Bei den T-Zellen kann man aufgrund ihrer unterschiedlichen Zytokinsekretion zwei Typen unterscheiden:
  • TH-1-Zellen sezernieren IFN-, IL-2 und TNF- und sind an proinflammatorischen Reaktionen und an der Aktivierung von Makrophagen beteiligt.

  • TH-2-Zellen sezernieren IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 und IL-13. Sie wirken antiinflammatorisch: Sie aktivieren die B-Zellen und fördern die Bildung von Antikörpern. Außerdem erhöhen sie die Wirksamkeit von TH-1-Zellen.

Merke

Der TNF- ist dem TNF- in vielerlei Hinsicht ähnlich. Er bindet an denselben Rezeptor und hat einige Funktionen, die auch der TNF- erfüllt. Der TNF- wirkt jedoch mehr parakrin. Er aktiviert Endothelzellen und neutrophile Granulozyten und steigert die Zytokinsekretion.

Proinflammatorische Zytokine

Zytokine:Proinflammatorische ZytokineKommt der menschliche Organismus mit Viren oder Toxinen in Berührung, werden die proinflammatorischen Zytokine TNF- und IL-1 freigesetzt. Sie können die Aktivierung und Aufrechterhaltung des SIRS (Systemic inflammatory response syndrome) und der Sepsis, die auf ein solches Ereignis folgen kann, bewirken. Dabei kommt es zu einer schlagartigen Aktivierung von Komplement-, Gerinnungs- und Kallikrein-Kinin-System und zur Stimulation von Zellen, die am Enzündungsgeschehen beteiligt sind (sämtliche Leukozyten, Makrophagen, Endothelzellen). Diese Zellen setzen selbst auch noch einmal Zytokine und sonstige Effektoren frei, z. B. TNF-, IFN-, IL-1b, IL-6 und IL-8.

Merke

Der TNF- wird freigesetzt, wenn der Körper mit Viren oder mit bakteriellen Toxinen in Berührung kommt. Er wird als erster inflammatorischer Mediator sezerniert. Je nach Konzentration werden unterschiedliche Reaktionen ausgelöst. Liegt TNF- in hoher Konzentration vor, wirkt sich das schädlich auf den Organismus aus. Das liegt vermutlich daran, dass TNF- eine NO-Freisetzung und auch die disseminierte intravasale Gerinnung (DIC Disseminated intravascular coagulation) induziert.

Chemokine

Chemokine sind zur Chemotaxis befähigte ChemokineZytokine. Hierzu gehören IL-8, PDGF (Platelet-derived growth factor), TGF- (transforming growth factor) und TNF-. Liegt im Gewebe eine Entzündung vor, wandern Leukozyten nach Adhäsion an das Gefäßendothel unter dem Einfluss von Chemokinen dorthin. Sie folgen dem chemischen Gradienten der Chemokine zum Ort der Entzündung.

Interleukine

Interleukine sind Zytokine, werden aber Interleukineteilweise auch von Phagozyten oder T-Helferzellen synthetisiert. Jedes Interleukin hat spezifische Zielzellen, der Rezeptor dafür wird nur auf bestimmten Zellen exprimiert.
Interleukine haben vielfältige Effekte, meistens beeinflussen sie aber die Proliferation und Differenzierung von Immunzellen (14.1.3). IL-2 beispielsweise stimuliert die Proliferation und Differenzierung von CD4- und B-Zellen und aktiviert Makrophagen, während IL-4 B-Zellen zur Bildung von Immunglobulinen anregt und die Proliferation von CD8-Zellen wie auch die Differenzierung von TH-2-Zellen fördert. IL-1 erzeugt Fieber durch eine Temperatur-Sollwertverstellung.

Wachstumsfaktoren

Zu den Zytokinen gehören auch WachstumsfaktorenWachstumsfaktoren. Sie sind an der Regulation des Zellzyklus beteiligt. Die so genannten Kompetenzfaktoren regulieren den Übergang von der G0- zur G1-Phase. Zu ihnen gehören PDGF, EGF und FGF. Progressionsfaktoren (IGF-1 und Insulin) sind gegen Ende der G1-Phase für die Initiation der DNA-Synthese und den Übergang in die S-Phase verantwortlich.
Wachstumsfaktoren binden an Rezeptortyrosinkinasen. Sie wirken über die Beeinflussung der Genexpression.

Klinik

Ein Zytokinmangel hat zum Teil schwerwiegende Auswirkungen:

  • Störung der zellulären Immunabwehr

  • mangelhafte Zelldifferenzierung (Stammzellen!)

  • Störungen bei den Zell-Zell-Kontakten aufgrund einer unzureichenden Bildung von Adhäsionsmolekülen.

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