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B978-3-437-41784-9.00016-6

10.1016/B978-3-437-41784-9.00016-6

978-3-437-41784-9

Stellung der Leber in der Glucosehomöostase (a) in der Resorptionsphase (unter Insulineinfluss) und (b) in der Postresorptionsphase (unter Glucagoneinfluss).

Glycerinstoffwechsel.

Kreatinsynthese.

Cholesterinbiosynthese.

Cholesterinbiosynthese.

Gallensäuresynthese.

Biotransformation, Phase 1.

Glucuronsäure- und Glucuronidbildung.

Aktivierung von Schwefelsäure.

Acetylierung von Sulfanilamid.

Konjugation mit Glycin.

Regulation der Cholesterinbiosynthese durch Kontrolle der HMG-CoA-Reduktase

Tab. 16.1
Steigerung der Cholesterinbiosynthese Hemmung der Cholesterinbiosynthese
Steigerung der Transkriptionsrate des HMG-CoA-Reduktasegens durch Freisetzung von SREBP bei niedrigem Cholesterinspiegel Hemmung der Transkriptionsrate durch hohen intrazellulären Cholesterinspiegel
Steigerung der Translationsrate der mRNA der HMG-CoA-Reduktase bei niedrigem Cholesterinspiegel Hemmung der Translationsrate bei hohem Cholesterinspiegel
verminderte proteolytische Deaktivierung der HMG-CoA-Reduktase bei niedrigem Cholesterinspiegel gesteigerte Proteolyse der HMG-CoA-Reduktase bei hohem Cholesterinspiegel
Dephosphorylierung Aktivierung der HMG-CoA-Reduktase unter Insulineinfluss (d. h. bei hoher Kalorien-, Kohlenhydrat- und Fettzufuhr) Phosphorylierung Deaktivierung der HMG-CoA-Reduktase unter Glucagoneinfluss (d. h. in Energiemangelsituationen wie Postresorptionsphase, Hungerzustand)

Zusammensetzung der Gallenflüssigkeit

Tab. 16.2
Komponente der Gallenflüssigkeit Lebergalle (% des Gesamtgewichts) Blasengalle (% des Gesamtgewichts)
Wasser 96,6 86,7
Gallensäuren 1,9 9,1
Gallenpigmente und Mucin 0,5 3,0
Cholesterin < 0,1 0,3
Fettsäuren 0,1 0,3
anorganische Salze 0,8 0,6

Wichtige Cytochrom-P450 (CYP)-Enzyme des Menschen

Tab. 16.3
Bezeichnung des Enzyms* Substrate
CYP1A1 aromatische Kohlenwasserstoffe
CYP1A2 Arylamine, heterozyklische Amine, Aflatoxin B1, Coffein
CYP2A6 Cumarin (Antikoagulans), Diethylnitrosamin
CYP2B6 Cyclophosphamid (Zytostatikum)
CYP2C9 Warfarin (Antikoagulans), Fluvastatin (HMG-CoA-Reduktase-Hemmer)
CYP2E1 Ethanol, Aceton, Benzol, Nitrosamine
CYP3A4 Dihydropyridine (Calciumantagonisten), Ciclosporin (Immunsuppressivum), Erythromycin (Antibiotikum) und viele andere Medikamente

Erste Ziffer: Enzym-Familie, Buchstabe: Enym-Unterfamilie, zweite Ziffer: bezeichnet die spezifische Monooxygenase

Leber

R. Kunisch

A. Sönnichsen

  • 16.1

    Stoffwechsel der Leber427

    • 16.1.1

      Energiestoffwechsel428

    • 16.1.2

      Glucosehomöostase428

    • 16.1.3

      Lipidstoffwechsel428

    • 16.1.4

      Aminosäure- und Proteinstoffwechsel430

    • 16.1.5

      Weitere Stoffwechselleistungen431

  • 16.2

    Cholesterin432

    • 16.2.1

      Cholesterinbiosynthese432

    • 16.2.2

      Cholesterintransport437

    • 16.2.3

      Funktionen des Cholesterins437

    • 16.2.4

      Elimination von Cholesterin438

  • 16.3

    Gallenflüssigkeit und Gallensäuren438

    • 16.3.1

      Gallenflüssigkeit438

    • 16.3.2

      Synthese der Gallensäuren439

    • 16.3.3

      Funktion der Gallensäuren439

    • 16.3.4

      Elimination der Gallensäuren441

  • 16.4

    Biotransformation441

    • 16.4.1

      Prinzip und Bedeutung441

    • 16.4.2

      Phase I (Funktionalisierungsreaktion)442

    • 16.4.3

      Phase II (Konjugation)443

    • 16.4.4

      Induktion des Biotransformationssystems446

  • 16.5

    Endokrine Funktionen446

    • 16.5.1

      Hepatische Synthese von Hormonen und Hormonvorstufen446

    • 16.5.2

      Hepatischer Hormonabbau447

IMPP-Hits

  • Stoffwechselprozesse in der Leber

  • Synthese, Transport und Elimination des Cholesterins

  • Synthese, Funktion und Elimination der Gallensäuren (enterohepatischer Kreislauf)

  • Bedeutung, chemische Grundprinzipien und ausgewählte Reaktionen in Phase I und Phase II der Biotransformation

Stoffwechsel der Leber

Leber

Die Leber ist das zentrale Organ des menschlichen Stoffwechsels. Als solches erfüllt sie nicht nur Stoffwechselaufgaben die ihre eigenen Bedürfnisse erfüllen, sondern übernimmt auch Stoffwechselaufgaben für den restlichen Organismus. Hierunter fallen die Synthese verschiedenster Metaboliten, Entgiftungen und die Aufrechterhaltung der energetischen Homöostase.

Energiestoffwechsel

Leber:EnergiestoffwechselDie Leber ist das zentrale Organ des gesamten Energiestoffwechsels. Sie gewinnt Energie durch den Abbau der Energieträger aus der Nahrung nämlich durch:
  • anaeroben und aeroben Abbau von Glucose (Glykolyse 3.3, Citratzyklus 5.3)

  • -Oxidation von Fettsäuren (4.3.2)

  • Aminosäureabbau (7.4)

Darüber hinaus kann die Leber in der Resorptionsphase, d. h. während und nach den Mahlzeiten, überschüssige Energieträger speichern:
  • Glykogensynthese aus Glucose (3.6.2)

  • Fettsäuren und Triacylglycerine (zusammen mit dem Fettgewebe, 4.5.1 und 4.5.24.5.14.5.2)

  • Vorbereitung der Speicherung im Fettgewebe (VLDL-Synthese aus freien Fettsäuren und Triacylglycerinen, 4.10.2)

In der Postresorptionsphase – nachdem die Resorption der Nahrungsbestandteile abgeschlossen ist – kann die Leber dann die gespeicherten Energieträger mobilisieren:
  • Glykogenolyse (3.6.3)

  • -Oxidation von Fettsäuren (4.3.2)

Zudem kann die Leber anderen Geweben energiereiche Metaboliten zukommen lassen, die speziell hierfür synthetisiert werden:
  • Glucosesynthese aus glucogenen Aminosäuren oder aus dem vom Skelettmuskel und den Erythrozyten gebildeten Lactat (Gluconeogenese, 3.4, Cori-Zyklus, 3.4.5)

  • Ketonkörper, welche aus ketogenen Aminosäuren oder aus Acetyl-CoA synthetisiert werden, das aus der -Oxidation von Fettsäuren stammt (4.4.2)

Außerdem ist die Leber als einziges Organ in der Lage, Alkohol abzubauen, und gewinnt hierbei Energie (16.1.5).

Glucosehomöostase

Leber:Glucosehomöostase

In der Resorptionsphase (Glucoseüberschuss) wird Glucose durch erleichterte passive Diffusion über den insulinunabhängigen Glucosetransporter GLUT2, einen Carrier mit hohem KM (15–20 mM), in die Hepatozyten aufgenommen. Die Sättigung des Carriers wird dadurch verhindert, dass die einströmende Glucose durch die Glucokinase phosphoryliert wird. Das entstehende Glucose-6-phosphat wandert direkt in die Glykogensynthese. Hierdurch trägt die Leber zur raschen Senkung des postprandialen Blutzuckerspiegels bei. Die Glykogensynthese wird durch Insulin gefördert und durch Glucagon, Cortisol und Katecholamine vermindert.

In der Postresorptionsphase kann die Leber auf zweierlei Weise Glucose zur Aufrechterhaltung des Blutzuckerspiegels bereitstellen:

  • Glykogenolyse: Das während der Resorptionsphase gebildete Glykogen wird wieder zu Glucose abgebaut.

  • Gluconeogenese: Aus Glycerin, Lactat und den Abbauprodukten der glucogenen Aminosäuren wird Glucose neu synthetisiert.

Auch der Glucoseausstrom aus der Leberzelle in der Postresorptionsphase erfolgt über GLUT2.

Für die Erythrozyten ist die Glucosebereitstellung durch die Leber in der Postresorptionsphase unabdingbar, weil sie keine Mitochondrien besitzen und deshalb die Glykolyse ausschließlich anaerob betreiben können. Der Zyklus aus anaerober Glykolyse (Lactatbildung) im Erythrozyten (und bei anaerober Muskelarbeit auch im Skelettmuskel) und Gluconeogenese aus Lactat in der Leberzelle wird auch als Cori-Zyklus bezeichnet (3.4.5).

Die wichtigsten Stoffwechselwege der Glucosehomöostase sind in Abb. 16.1 dargestellt.

Lipidstoffwechsel

Leber:Lipidstoffwechsel

In der Resorptionsphase werden mithilfe der hepatischen Lipoproteinlipase Triacylglycerine aus den im Blut zirkulierenden Chylomikronen entnommen. Da in der Resorptionsphase in der Leberzelle ein Überschuss an Energieträgern herrscht, werden die meisten Triacylglycerine unmittelbar wieder zur Bildung von VLDL verwendet und so erneut in die Blutbahn sezerniert. Die VLDL werden in der Blutbahn durch die vor allem im Fettgewebe (aber auch im Muskel) vorkommende endothelständige Lipoproteinlipase delipidiert. Auf diese Weise gelangen überschüssige Triacylglycerine ins Fettgewebe, wo sie in nahezu unbegrenztem Ausmaß gespeichert werden können.

Die VLDL wandeln sich durch Abgabe ihrer Triacylglycerine im Fettgewebe zu triacylglycerinarmen VLDL-Remnants oder IDL. Diese werden durch Abspaltung des Apolipoproteins E zu den cholesterinreichen LDL-Partikeln, welche zuletzt über den LDL-Rezeptor wieder in die Leberzelle aufgenommen werden (endogener Stoffwechselweg der Lipoproteine, 4.10.2).

Im Energieüberschuss der Resorptionsphase ist die Leber auch in der Lage, aus Acetyl-CoA neue Fettsäuren zu bilden (Fettsäuresynthese, 4.5.1).

In der Postresorptionsphase nutzt die Leber die vorhandenen Triacylglycerine für die Energiegewinnung. Hierzu werden die Fettsäuren vom Glycerin abgespalten und der -Oxidation zugeführt (4.3.2). Das Glycerin wird durch die Glycerin-Kinase zu Glycerinphosphat phosphoryliert und anschließend mithilfe der Glycerinphosphat-Dehydrogenase in Dihydroxyacetonphosphat überführt (Abb. 16.2). Letzteres kann entweder über die Endstrecke der Glykolyse abgebaut werden oder es dient zur Gluconeogenese.

Die Abbauprodukte der Fettsäuren, also vor allem Acetyl-CoA, können entweder im Citratzyklus oxidativ verstoffwechselt werden oder sie dienen im Hungerzustand der Ketonkörperbildung. Weiterhin stellen sie die Ausgangsbausteine der Cholesterinbiosynthese dar (16.2).

Aminosäure- und Proteinstoffwechsel

Die Leber ist der wichtigste Abbauort für die Aminosäuren, die bei der Verdauung der Nahrungsproteine oder beim Abbau körpereigener Proteine (z. B. Muskelabbau im Hungerzustand) freigesetzt werden. Glucogene Aminosäuren dienen der Gluconeogenese, ketogene Aminosäuren können entweder zu Ketonkörpern abgebaut werden oder für die Fettsäuresynthese Verwendung finden. Der beim Abbau der Aminosäuren anfallende Stickstoff (Ammoniak) wird im Harnstoffzyklus in Harnstoff überführt und so ausscheidungsfähig gemacht. Nur die Leberzelle enthält die für den Harnstoffzyklus notwendige Enzymausstattung (7.4.3).

Alle Aminosäuren außer den essenziellen können von der Leber durch Transaminierung der entsprechenden Ketosäuren synthetisiert werden. Diese Transaminierung wird durch die hepatischen Transaminasen katalysiert.

Klinik

Die Rolle der hepatischen Transaminasen in der Enzymdiagnostik: Die Zerstörung oder Schädigung von Leberzellen, z. B. im Rahmen einer Hepatitis, führt zur Freisetzung der intrazellulären Bestandteile der Leberzelle. Auf diese Weise gelangen die intrazellulären hepatischen Transaminasen in die Blutbahn. Der Anstieg der Enzymaktivität im Plasma kann diagnostisch gemessen werden. Dabei ist ein Anstieg der Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT)-Aktivität leberspezifisch, da das Enzym ausschließlich im Hepatozyten vorkommt. Ein Anstieg der Glutamat-Oxalacetat-Transaminase(GOT)-Aktivität kommt sowohl bei einer Leberschädigung als auch bei einer Herzmuskelschädigung (Herzinfarkt) vor.

Die GPT, die sich ausschließlich im Zytoplasma befindet, steigt bereits bei leichteren Schädigungen an, ein Anstieg der zytoplasmatisch und mitochondrial vorkommenden GOT weist hingegen auf einen schweren Leberzellschaden hin. Deshalb wird der Quotient aus GOT und GPT (De-Ritis-Quotient) diagnostisch verwertet:

  • GOT/GPT < 1: leichter Leberzellschaden

  • GOT/GPT > 1: schwerer Leberzellschaden

Leber:Aminosäure- und Proteinstoffwechsel

Lerntipp

GOT: MitOchondrial

Aus den Aminosäuren bildet die Leber viele für den Organismus wichtige Proteine:

  • Apolipoproteine: Aus diesen werden zusammen mit den entsprechenden Lipiden die Lipoproteine zusammengesetzt (4.10.2).

  • Plasmaproteine: vor allem Albumin, aber auch andere wichtige plasmatische Transportproteine (z. B. Transferrin, Coeruloplasmin, Haptoglobin, Makroglobulin).

  • Enzyme: z. B. Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT), Pseudocholinesterase, 1-Antitrypsin.

  • Gerinnungsfaktoren: vor allem die Vitamin-K-abhängigen Faktoren des Prothrombinkomplexes (II, VII, IX, X). Außerdem synthetisiert die Leber im Plasma vorkommende Proteaseinhibitoren und weitere Faktoren des Gerinnungs- und Fibrinolysesystems.

Klinik

Bei Lebererkrankungen kann die Syntheseleistung der Leber durch den Quick-Wert bzw., wenn dieser in den internationalen Standardwert umgerechnet wird, durch die sog. International Normalized Ratio (INR) überprüft werden. Bei diesem Gerinnungstest wird die Funktion des Prothrombinkomplexes überprüft. Ein verminderter Quick- bzw. ein erhöhter INR-Wert deuten auf einen Mangel insbesondere an Gerinnungsfaktor VII hin, da dieser die kürzeste Halbwertszeit hat. Dieser Mangel kann entweder durch einen Leberzellschaden oder durch Vitamin-K-Mangel bedingt sein. Durch Antagonisierung von Vitamin K mithilfe von Cumarinen kann die Synthese der betreffenden Gerinnungsfaktoren medikamentös vermindert werden, um die Gerinnbarkeit des Bluts herabzusetzen und dadurch einer Thrombose- oder Embolieneigung vorzubeugen.

Weitere Stoffwechselleistungen

Weitere wichtige Aufgaben der Leber im Stoffwechsel sind:

  • Synthese von Kreatin: Zunächst werden aus Glycin und Arginin Guanidinoacetat und Ornithin gebildet. Ornithin wandert in den Harnstoffzyklus. Das Guanidinoacetat wird mithilfe von S-Adenosylmethionin (SAM) zu Kreatin methyliert (Abb. 16.3). Dieses wird vom Hepatozyten ins Blut abgegeben und so zu den Muskeln transportiert. In den Myozyten wird Kreatin durch die Kreatin-Kinase zu Kreatinphosphat phosphoryliert. Dieses sehr energiereiche Phosphat dient im Muskel zur schnellen Energiebereitstellung. Hierzu wird das energiereiche Phosphat auf ADP übertragen. Während der Muskelerholung kann Kreatin erneut phosphoryliert werden. Nicht mehr benötigtes Kreatinphosphat dephosphoryliert spontan (nichtenzymatisch) unter Bildung eines -Lactamrings zu Kreatinin. Dieses wird renal eliminiert. Die tägliche Ausscheidungsmenge an Kreatinin ist der Gesamtmuskelmasse des Organismus proportional.

  • Speicherung wichtiger Vitamine und Spurenelemente: z B. Cobalamin, Retinoide, Folsäure, Kupfer und Eisen.

  • Ausscheidung von toxischen und anderen Abbauprodukten: Die Leber nimmt Bilirubin, Hormone, Arzneimittel und toxische Substanzen auf und macht sie durch Biotransformation (16.4) wasserlöslich und damit ausscheidungsfähig. Die Ausscheidungsprodukte werden entweder in die Blutbahn abgegeben und dann renal eliminiert oder in die Gallenkapillaren sezerniert und anschließend über die Fäzes ausgeschieden. Häufig unterliegen sie dann dem sog. enterohepatischen Kreislauf, d. h., sie werden über die Galle sezerniert und im Dünndarm wieder resorbiert, wodurch sich die endgültige Ausscheidung stark verzögern kann. Dies muss insbesondere bei der Dosierung von bestimmten Medikamenten berücksichtigt werden.

  • Glykosylierung von Proteinen: Im endoplasmatischen Retikulum und im Golgi-Apparat der Leberzelle werden Proteine mithilfe von Glykosyltransferasen durch N-glykosidische oder O-glykosidische Verbindung mit Zuckerresten zu Glykoproteinen glykosyliert (10.6.4 und 11.2.210.6.411.2.2).

  • Abbau von Glykoproteinen: Glykoproteine unterliegen einem natürlichen Alterungsprozess, der zur Abspaltung terminaler Sialin- und Neuraminsäurereste durch z. B. Neuraminidase führt. Die hierdurch freigelegten Galaktose- und N-Acetyl-Galaktosaminreste der entstehenden Asialoglykoproteine werden vom Asialoglykoproteinrezeptor des Hepatozyten erkannt und gebunden. Der Protein-Rezeptor-Komplex wird anschließend endozytotisch in die Zelle aufgenommen. Im Zytoplasma gelangen die Asialoglykoproteine zum weiteren Abbau in die Lysosomen und die Rezeptoren wandern wieder zur Zelloberfläche.

  • Alkoholabbau: Ethanol wird im Zytoplasma des Hepatozyten zunächst durch die zytoplasmatische Alkohol-Dehydrogenase (ADH) zu Acetaldehyd oxidiert. Aus diesem entsteht in einem weiteren Oxidationsschritt mithilfe der Aldehyd-Dehydrogenase Acetat. Dieses kann mithilfe der Acetat-Thiokinase zu Acetyl-CoA aktiviert und dann weiter verstoffwechselt werden. In einem weiteren Abbauweg kann die Leber Alkohol über eine NADPH-abhängige Monooxygenase (CYP2E1, Tab. 16.3) zum Aldehyd oxidieren, das von der Xanthinoxidase zur Essigsäure weiter oxidiert wird.

Klinik

Beim Alkoholabbau werden pro Mol Alkohol je zwei Mol NAD+ benötigt. Das entstehende NADH muss in der Atmungskette regeneriert werden. Die Sauerstoffversorgung der Zelle reicht jedoch nur, um die NADH-Mengen, die aus Glykolyse und Citratzyklus anfallen, zu oxidieren und so wieder NAD+ bereitzustellen. Bei Alkoholabusus kommt es daher zur intrazellulären Hypoxie, woraufhin die Zelle ihren Energiestoffwechsel auf anaerobe Glykolyse umstellt. Da der anaerobe Abbau der Glucose allerdings nur 2 ATP einbringt (im Gegensatz zu 38 ATP bei vollständiger Oxidation), steigt der Glucoseverbrauch so erheblich an, dass es zur Hypoglykämie kommen kann. Außerdem entstehen große Mengen Lactat. Die Folgen können eine hepatische Lactatazidose und ein akutes Leberversagen (Alkoholhepatitis) sein.

Ein weiterer Effekt der intrazellulären Hypoxie ist, dass das bei der Alkoholoxidation entstehende Acetat nicht im Citratzyklus weiter oxidiert, sondern zur Fettsäurebiosynthese verwendet wird. Die Folge ist eine intrazelluläre Verfettung der Leber (ethanoltoxische Fettleber).

Cholesterin

CholesterinCholesterin ist ein Alkohol, der zur Klasse der Steroide gehört. Die korrekte chemische Bezeichnung ist daher Cholesterol. Cholesterin kommt als freies Cholesterin und als Cholesterinester verestert mit einer Fettsäure im tierischen Organismus vor. Pflanzen enthalten kein Cholesterin, dafür aber dem Cholesterin verwandte Steroide, die Phytosterine. Der menschliche Körper enthält insgesamt etwa 150 g Cholesterin. Täglich werden 0,8–1 g Cholesterin neu synthetisiert und je nach Nahrungszusammensetzung 0,6–0,8 g von außen zugeführt, wovon jedoch nur etwa 50 % (0,3–0,4 g) intestinal aufgenommen werden. Etwa 60 % des Gesamtbestands sind also endogenen Ursprungs.

Cholesterinbiosynthese

Ablauf

Cholesterin kann in jeder Zelle synthetisiert werden. Hauptsyntheseorte beim Menschen sind aber die Leber und in geringerem Maß die intestinale Mukosa. Die Synthese findet ausschließlich im Zytoplasma statt und beginnt mit Acetyl-CoA als Ausgangssubstanz. Dieses entstammt der Glykolyse bzw. Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion, der -Oxidation der Fettsäuren und dem Abbau von Aminosäuren. Da sich alle diese Acetyl-CoA-Quellen im Mitochondrium befinden, muss das Acetyl-CoA für die Cholesterinsynthese zunächst ins Zytoplasma transportiert werden. Dies geschieht u. a. durch den Acetyl-CoA-Carnitin-Carrier. Acetyl-CoA kann aber auch direkt im Zytoplasma bereitgestellt werden, z. B. aus Citrat und beim Ethanolabbau. Die einzelnen Schritte der Cholesterinsynthese sind (Abb. 16.4):

  • Kondensation:

    • Zwei Moleküle Acetyl-CoA kondensieren unter Katalyse der Acetacetyl-CoA-Thiolase zu Acetacetyl-CoA. Ein HS-CoA wird abgespalten (1).

    • Acetyl-CoA und Acetacetyl-CoA werden unter Verbrauch von H2O durch die HMG-CoA-Synthase zu 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (-Hydroxy--methylglutaryl-CoA, HMG-CoA) verbunden. Wiederum wird ein HS-CoA abgespalten (2).

  • Reduktion:

    • HMG-CoA wird durch die HMG-CoA-Reduktase unter Verbrauch von zwei NADPH+H+ zu Mevalonat reduziert. Es entstehen zwei NADP+ und ein HS-CoA (3).

  • Aktivierung und Decarboxylierung:

    • Die Mevalonsäure wird durch die Mevalonat-Kinase mit ATP erst zu 5-Phosphomevalonat (4) und dann durch die 5-Phosphomevalonat-Kinase mit einem weiteren ATP zu 5-Pyrophosphomevalonat phosphoryliert (5). Unter erneutem Verbrauch von einem Molekül ATP wird 5-Pyrophosphomevalonat durch die 5-Pyrophosphomevalonat-Decarboxylase erst zum 3-Phospho-5-Pyrophosphomevalonat aktiviert (6) und dann unter Abspaltung von Phosphat und CO2 zum 3-Isopentenylpyrophosphat (aktives Isopren) decarboxyliert (7).

  • Isomerisierung und Polymerisierungen:

    • 3-Isopentenylpyrophosphat steht durch eine Isomerase mit seinem Isomer Dimethylallylpyrophosphat im Gleichgewicht (8).

    • Dimethylallylpyrophosphat verbindet sich unter Abspaltung von Pyrophosphat mit einem weiteren 3-Isopentenylpyrophosphat zu Geranylpyrophosphat (9). Die Reaktion wird von der Dimethylallyltransferase katalysiert.

    • Geranylpyrophosphat kondensiert mithilfe der Geranyltransferase nochmals unter Abspaltung von Pyrophosphat mit einem 3-Isopentenylpyrophosphat zu Farnesylpyrophosphat (10).

  • Reduktion:

    • Zwei Moleküle Farnesylpyrophosphat werden mithilfe der Squalen-Synthase unter Verbrauch von NADPH+H+ reduziert und zu Squalen verbunden (11).

  • Ringbildung:

    • Squalen wird unter Verbrauch von NADPH+H+ und O2 zu Squalenepoxid aktiviert (12).

    • Die offenen Ringe des Squalenepoxids werden mithilfe der Oxidosqualen-Zyklase durch Umklappen der Doppelbindungen geschlossen (13), sodass über das Zwischenprodukt des Protosterinkations Lanosterin entsteht (14).

  • Demethylierung:

    • Durch dreifache Demethylierung und Umlagerung von Doppelbindungen wird Lanosterin in insgesamt 19 Schritten (!) über Zymosterin in Cholesterin überführt (15).

Merke

Die Cholesterinsynthese lässt sich in drei Hauptabschnitte unterteilen:

  • die Bildung von Isopentenylpyrophosphat, einem aktivierten Isopren, aus Acetyl-CoA

  • die Reaktion von sechs Molekülen Isopentenylpyrophosphat zu Squalen

  • den Ringschluss von Squalen und Weiterreaktion des tetrazyklischen Produkts zu Cholesterin

Für die Synthese von 1 Mol Cholesterin werden 18 Mol Acetyl-CoA, 18 Mol ATP und 14 Mol NADPH+H+ benötigt. Alle C-Atome entstammen dem Acetyl-CoA!

Cave

Cholesterinsynthese und Ketogenese sind bis zum HMG-CoA identisch, aber:

  • Das HMG-CoA für die Cholesterinbiosynthese entsteht im Zytoplasma unter dem Einfluss von Insulin (die zytoplasmatische HMG-CoA-Synthase ist ein interkonvertierbares Enzym, das im dephosphorylierten Zustand – also unter Insulineinfluss – aktiv ist). Das zytoplasmatische HMG-CoA wird dann durch die HMG-CoA-Reduktase zu Mevalonat reduziert. Das Schlüsselenzym der Cholesterinbiosynthese ist die HMG-CoA-Reduktase.

  • Das HMG-CoA für die Ketonkörperbildung entsteht im Mitochondrium unter dem Einfluss von Glucagon (weil ein Überangebot an Acetyl-CoA aus der -Oxidation der Fettsäuren aufgrund eines Mangels an Oxalacetat nicht im Citratzyklus der Leber verwertet werden kann). Das mitochondriale HMG-CoA wird mithilfe der mitochondrialen HMG-CoA-Lyase zu Ketonkörpern verstoffwechselt. Das Schlüsselenzym der Ketonkörperbildung ist die HMG-CoA-Lyase.

Cholesterin:Cholesterinbiosynthese
Regulation
Das Schlüsselenzym der Cholesterinbiosynthese ist die zytoplasmatische HMG-CoA-Reduktase. Sie wird auf verschiedene Weisen kontrolliert:
  • Modulation der Transkription: Das Sterinregulationselement-Bindeprotein (SREBP), ein Transkriptionsfaktor, ist im inaktiven Zustand im endoplasmatischen Retikulum und in der Kernmembran verankert. Bei niedrigem Cholesterinspiegel wird es durch proteolytische Spaltung aus der Verankerung freigesetzt, wandert in den Zellkern und bindet dort an das Sterinregulationselement (SRE), eine kurze Sequenz am 5'-Ende in der Promotorregion des HMG-CoA-Reduktasegens. Hierdurch wird die Transkriptionsrate des HMG-CoA-Reduktasegens gesteigert. Die Folge sind vermehrte Synthese und Aktivität des Enzyms. Eine erhöhte intrazelluläre Cholesterinkonzentration verhindert die Abspaltung von SREBP aus der Membran; noch im Zellkern vorhandenes SREBP wird abgebaut. Da nun die Transkription des HMG-CoA-Reduktasegens gestoppt wird, ist auch die Cholesterinbiosynthese gehemmt.Auf diese Weise beeinflussen auch sog. Oxysterole, z. B. 25-Hydroxycholesterin, und Mevalonate die Transkription von Genen der Cholesterinsyntheseenzyme.

  • Modulation der Translation: Vom Mevalonat abgeleitete Metaboliten und freies Cholesterin (endogenes oder Nahrungscholesterin) im Zytoplasma verringern die Translationsrate der Reduktase-mRNA.

  • Modulation des Abbaus: Auf den Abbau der HMG-CoA-Reduktase nehmen Cholesterin und andere Sterine Einfluss. Das Enzym besteht aus zwei Domänen, einer Transmembrandomäne und einer zytosolischen Domäne, die die Reduktion von HMG-CoA katalysiert. Die Transmembrandomäne besitzt einen Sterinsensor, der auf erhöhte Sterinkonzentrationen reagiert: Er veranlasst eine Änderung des Oligomerisierungsgrads des Enzymproteins und macht es so anfälliger für die Wirkung von Proteasen.

  • Regulation durch enzymatische Interkonvertierung: Die HMG-CoA-Reduktase ist wie auch die zytoplasmatische HMG-CoA-Synthase ein enzymatisch interkonvertierbares Enzym, das in der dephosphorylierten Form – also unter Insulineinfluss – aktiv ist. Entsprechend führen Glucagon, aber auch ein niedriger ATP-Spiegel durch Aktivierung einer AMP-abhängigen Proteinkinase zur Phosphorylierung dieser beiden Enzyme, wodurch die Cholesterinbiosynthese gehemmt wird. Wie beim Schrittmacherenzym der Fettsäuresynthese, der Acetyl-CoA-Carboxylase (4.5.1), wird also in Energiemangelsituationen (hoher AMP-Spiegel) die Cholesterinbiosynthese gedrosselt. Eine Phosphatase macht bei überwiegendem Insulineinfluss die Phosphorylierung rückgängig und kurbelt so die Cholesterinbiosynthese an.

Die wichtigsten Einflussgrößen der Cholesterinbiosynthese sind in Tab. 16.1 zusammenfassend dargestellt.

Cholesterintransport

Cholesterin wird einerseits mit der Nahrung aufgenommen und andererseits vor allem in der Leber synthetisiert. Es wird aber in allen Zellen des Organismus benötigt und muss daher vom Intestinum und von der Leber zu den Verbrauchsorten transportiert werden. Da Cholesterin sowohl frei als auch mit einer Fettsäure verestert wasserunlöslich ist, erfordert der Transport im wässrigen Medium Blut eine wasserlösliche Verpackung. Aus diesem Grund wird Cholesterin in der Blutbahn in Lipoproteinen transportiert. Man unterscheidet (4.10, Abb. 4.36):

  • Chylomikronen dienen dem Transport von Cholesterin und Triacylglycerinen von der intestinalen Mukosa zur Leber.

  • Very low density lipoproteins (VLDL) werden im Hepatozyten zusammengesetzt. Sie bestehen aus einer nach außen polaren Hülle aus Phospholipiden, unverestertem Cholesterin (Hydroxylgruppe zur Oberfläche!) und den Apolipoproteinen B-100 und E. Der apolare Kern der Partikel wird durch Triacylglycerine und verestertes Cholesterin gebildet. Die VLDL-Synthese beginnt damit, dass Apolipoprotein B-100 als sekretorisches Protein mithilfe eines aminoterminalen Signalpeptids ins endoplasmatische Retikulum gelangt. Dort findet eine Komplexbildung mit den Lipiden statt. Schließlich wandern die entstehenden VLDL-Partikel zum Golgi-Apparat, wo sie in sekretorischen Vesikeln konzentriert werden. Diese bewegen sich anschließend zur Zelloberfläche und werden durch Exozytose freigesetzt. In der Blutbahn werden den VLDL-Partikeln durch die endothelständige Lipoproteinlipase die Triacylglycerine entzogen. Hierdurch werden sie zu IDL.

  • Intermediate density lipoproteins (IDL) oder VLDL-Remnants: Diese Partikel werden etwa zur Hälfte von den Hepatozyten wieder aufgenommen. Die übrigen Partikel geben ihre restlichen Triacylglycerine ab und werden durch Abspaltung von Apolipoprotein E zu LDL.

  • Low density lipoproteins (LDL) enthalten nur noch Apolipoprotein B-100, Phospholipide sowie freies und verestertes Cholesterin. Sie sind die wichtigsten Cholesterin-Transporter im Blut. Sie werden über den LDL-Rezeptor in die extrahepatischen Zellen aufgenommen (Mechanismus 4.10.2). Die Cholesterinester werden durch eine lysosomale saure Lipase hydrolysiert. Das freie Cholesterin steht sodann für die Zellmembranbiosynthese zur Verfügung. Ein hoher intrazellulärer Cholesterinspiegel führt zur Downregulierung der Transkriptionsrate des LDL-Rezeptorgens (der Mechanismus ist identisch mit dem der Transkriptionsregulation der HMG-CoA-Reduktase [16.2.1]).

  • High density lipoproteins (HDL) werden als sog. naszierende oder diskoidale HDL in Leber- und Mukosazellen aus Apolipoprotein A-I und A-II (HDL hepatischen Ursprungs) bzw. A-IV (HDL intestinalen Ursprungs) zusammengesetzt. Diese diskoidalen HDL-Vorläufer absorbieren freies Cholesterin, das aus absterbenden Zellen oder abgebauten Zellmembranen in die Blutbahn eintritt. Das freie Cholesterin wird sodann mithilfe der in den HDL enthaltenen Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT) verestert und im Kern der wachsenden Partikel angereichert. Hierdurch werden die diskoidalen HDL zu größeren sphärischen HDL-Partikeln. Durch ein spezifisches Transferprotein (Cholesterinester-Transferprotein [CETP]) werden die Cholesterinester anschließend auf VLDL und LDL übertragen und können so zur Leber zurückgeführt werden. Ein Teil der HDL-Partikel wird wahrscheinlich auch direkt in die Leber aufgenommen. Der Rücktransport von peripherem Cholesterin zur Leber mithilfe der HDL wird auch als reverser Cholesterintransport bezeichnet.

Funktionen des Cholesterins

Cholesterin:CholesterintransportDie Cholesterin:Funktionenwichtigsten Funktionen des Cholesterins sind:
  • Unverestertes Cholesterin ist ein wichtiger Baustein der Zellmembranen. Dort ist es in die Lipiddoppelschicht aus Fettsäuren so eingelagert, dass seine lange Achse senkrecht zur Membranebene steht. Seine Hydroxylgruppe bildet eine Wasserstoffbrücke zu einem Carbonylsauerstoffatom einer Phospholipidkopfgruppe aus. Sein Kohlenwasserstoffschwanz kommt im apolaren Kern der Doppelschicht zu liegen. Das Cholesterin spielt eine wichtige Rolle für die Kontrolle von Membranstabilität und Fluidität.

  • Cholesterin ist Ausgangssubstanz für die Synthese der Gallensäuren (16.3.2).

  • Cholesterin ist Bestandteil der Gallenflüssigkeit; es wird direkt in diese sezerniert.

  • Cholesterin ist die Ausgangssubstanz für die Synthese der Steroidhormone in Nebenniere, Ovar und Testes (Glucocorticoide, Mineralocorticoide, Androgene, Östrogene und Gestagene, 13).

  • Cholesterin ist die Ausgangssubstanz für die Bildung von Cholecalciferol (Vitamin D3, 9.3.2).

Elimination von Cholesterin

Cholesterin:EliminationCholesterin kann vom menschlichen Organismus nicht abgebaut werden. Die Syntheseschritte sind unumkehrbar! Der Mensch hat drei Möglichkeiten, Cholesterin zu eliminieren:
  • Ausscheidung über die Galle: Täglich werden etwa 20 g Gallensäuren mit der Gallenflüssigkeit in den Darm abgegeben, wovon aber nur etwa 1 g zur Ausscheidung mit den Fäzes gelangt. Der Rest wird über den enterohepatischen Kreislauf (16.3.3) wieder resorbiert. Das ausgeschiedene Gramm wird täglich aus Cholesterin nachgebildet. In Spuren wird auch freies Cholesterin direkt in die Gallenflüssigkeit sezerniert. Auch dieses unterliegt jedoch dem enterohepatischen Kreislauf.

  • natürliche Zellmauserung: Durch Abschilferung von Haut und intestinalen Epithelien gehen ständig geringe Mengen an Cholesterin verloren.

  • renale Eliminierung: Die aus Cholesterin gebildeten Steroidhormone und ihre Abbauprodukte werden über die Niere ausgeschieden. Dieser indirekte Cholesterinverlust spielt jedoch mengenmäßig kaum eine Rolle.

Gallenflüssigkeit und Gallensäuren

Gallenflüssigkeit

Die GallensäurenGallenflüssigkeitGallenflüssigkeit wird von den Hepatozyten gebildet und in die Gallenkapillaren sezerniert. Diese sog. Lebergalle gelangt über die Ductuli biliferi in den linken bzw. rechten Ductus hepaticus und weiter über den Ductus cysticus in die Gallenblase oder direkt über den Ductus choledochus ins Duodenum. In der Gallenblase wird die Gallenflüssigkeit durch NaCl- und Wasserentzug konzentriert und gespeichert (sog. Blasengalle). Von dort wird sie bei Bedarf durch eine Kontraktion der Gallenblase über den Ductus choledochus ins Duodenum gespritzt. Diese Gallenblasenkontraktion wird durch Cholezystokinin (CCK) ausgelöst, wenn sich Nahrung im Duodenum befindet.
Die wichtigsten Bestandteile der Gallenflüssigkeit sind in Tab. 16.2 dargestellt.
Mit der Gallenflüssigkeit werden nicht nur Gallensäuren, Cholesterin und Gallenpigmente ausgeschieden, sondern auch ein Teil der Steroidhormone der Nebennierenrinde, die Schilddrüsenhormone und viele Medikamente.

Klinik

Eine Verschiebung der Zusammensetzung der Gallenflüssigkeit führt zur Bildung von Gallensteinen (Cholelithiasis):

  • Ein zu hoher Cholesterinanteil (> 10 % der Gallensäurekonzentration) kann nicht mehr in Lösung gehalten werden. Es bilden sich Cholesterinsteine (80 % aller Gallensteine). Dies kann z. B. durch einen Gallensäureverlust ausgelöst werden.

  • Ein zu hoher Gehalt an Gallenfarbstoffen führt zur Bildung von Pigmentsteinen (20 % aller Gallensteine). Eine wichtige Ursache ist z. B. eine chronische Hämolyse.

Sind die Gallensteine durch ein Missverhältnis zwischen Cholesteringehalt und Gallensäuregehalt der Gallenflüssigkeit entstanden, aber nicht größer als 1 cm und noch nicht verkalkt, so kann eine medikamentöse Auflösung durch künstliche Gallensäurederivate (z. B. Ursodesoxycholsäure) versucht werden.

Synthese der Gallensäuren

Ablauf
Die Gallensäuren:SyntheseGallensäuren werden in den Hepatozyten aus Cholesterin gebildet. Die Schritte der Gallensäuresynthese sind (Abb. 16.5):
  • Hydroxylierung des Cholesterins an Position 7 durch die 7-Hydroxylase (1). Dies ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Gallensäurebildung.

  • Hydroxylierung an Position 12 des Ringsystems (2).

  • Durch eine Isomerisierung werden die Ringe A und B von der trans-Konfiguration in die cis-Konfiguration überführt. Gleichzeitig wird die 5-Doppelbindung durch Hydrierung in -Stellung aufgehoben. Die Seitenkette wird durch eine Dioxygenase zur Carbonsäure oxidiert. Hierdurch entsteht Trihydroxycoprostanat (3).

  • Die Seitenkette wird analog zur -Oxidation durch peroxisomale Enzyme verkürzt. Die Cholsäure ist entstanden (4).

  • Cholsäure wird unter ATP-Verbrauch zu Cholyl-CoA aktiviert (5).

  • Cholyl-CoA wird entweder mit Taurin zu Taurocholsäure (6) oder mit Glycin zu Glykocholsäure (7) konjugiert.

Fehlt die Hydroxylierung am C-Atom 12, entsteht Chenodesoxycholsäure. Cholsäure und Chenodesoxycholsäure werden auch primäre Gallensäuren genannt. Die konjugierten Formen (Taurocholsäure und Glykocholsäure) werden auch als sekundäre Gallensäuren bezeichnet.

Merke

Taurin wird aus Cysteamin, dem biogenen Amin des Cysteins, und aus der Cysteinsäure hergestellt.

Regulation
Die Regulation der Gallensäuresynthese erfolgt durch einen negativen Rückkopplungsmechanismus der Gallensäuren auf die HMG-CoA-Reduktase und die Aktivität der 7-Hydroxylase.

Funktion der Gallensäuren

Den Gallensäuren:FunktionGallensäuren fällt die Funktion der Förderung der Fettverdauung zu, indem sie durch Absenkung der Oberflächenspannung des Wassers die Fette emulgieren und für die Lipasen besser angreifbar machen. Während der Verdauung transportieren die Gallensäuren (besonders Taurocholsäure) Monoacylglycerine, freie Fettsäuren (nach der Lipase-Spaltung der Nahrungsfette) und die fettlöslichen Vitamine sowie Cholesterin als gemischte Mizellen zum Enterozyten. Aus diesen werden zunächst die Fettsäuren und das Cholesterin resorbiert. Im terminalen Ileum findet schließlich die Wiederaufnahme der Gallensäuren statt, die dann über die Blutbahn zur Leber zurücktransportiert werden, wo sie erneut in die Gallenflüssigkeit sezerniert werden können. Dieses Recycling der Gallensäuren bezeichnet man auch als enterohepatischen Kreislauf. Ihm unterliegen nicht nur über 90 % der Gallensäuren, sondern auch das Cholesterin und viele Medikamente.

Klinik

Den enterohepatischen Kreislauf kann man durch Gabe von Anionenaustauscherharzen, z. B. Colestyramin, unterbrechen. Das Harz ist selbst nicht resorbierbar und bindet die Gallensäuren, die dann zusammen mit dem Harz ausgeschieden werden. Auf diese Weise stimuliert man die Leberzellen, vermehrt Gallensäuren zu synthetisieren und dabei Cholesterin zu verbrauchen. Der dadurch bedingten intrazellulären Cholesterinverarmung des Hepatozyten wird mit einer verstärkten Expression von LDL-Rezeptoren begegnet. Als Folge sinkt der Cholesterinspiegel im Plasma. Colestyramin eignet sich daher zur Behandlung der Hypercholesterinämie. Allerdings wird durch Wegfallen der negativen Rückkopplung von Gallensäuren und Cholesterin auf die HMG-CoA-Reduktase-Aktivität auch die Cholesterinbiosynthese angekurbelt. Dies kann durch gleichzeitige medikamentöse Gabe von HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffen (Statine) verhindert werden.

Elimination der Gallensäuren

Ein Teil Gallensäuren:Eliminationder konjugierten Gallensäuren wird im Darm von Bakterien reduziert und dekonjugiert, sodass aus Chenodesoxycholsäure Lithocholsäure und aus Cholsäure Desoxycholsäure entstehen. Auch diese gelangen zum Teil über den enterohepatischen Kreislauf zurück in die Leber, wo sie wieder konjugiert werden.
Der andere Teil wird unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. Ein enzymatischer Abbau des Steringerüsts von Gallensäuren, Cholesterin oder Steroidhormonen ist dem menschlichen Organismus nicht möglich.

Biotransformation

Prinzip und Bedeutung

Unter Biotransformation versteht man die Umwandlung körpereigener und körperfremder nicht verstoffwechselbarer, mehr oder weniger toxischer Substanzen in nicht oder weniger toxische, ausscheidbare Metaboliten. Ziel der Biotransformation ist die Elimination dieser Substanzen aus dem Organismus. Hierzu werden sie durch verschiedene Reaktionen in eine wasserlösliche Form gebracht und können dann mit der Galle ausgeschieden und/oder renal eliminiert werden. Die Biotransformation findet fast ausschließlich in der Leber statt. Wichtige Substanzgruppen und Substanzen, die der Biotransformation unterliegen, sind:

  • körpereigene Stoffe: z. B. Bilirubin, Steroidhormone und deren Metaboliten, Schilddrüsenhormone

  • körperfremde Stoffe: viele Medikamente, pflanzliche Giftstoffe, Pilzgifte u. a.

Die Biotransformation erfolgt am endoplasmatischen Retikulum des Hepatozyten. Sie kann in zwei Phasen unterteilt werden:

  • Phase I (Funktionalisierungsreaktion): Das toxische Molekül wird, falls erforderlich, durch Einführung einer funktionellen Gruppe für die Konjugation vorbereitet.

  • Phase II (Konjugation): Das toxische Molekül wird mit einer stark polaren Substanz konjugiert und dadurch wasserlöslich gemacht, sodass es anschließend ausgeschieden werden kann.

Die Enzyme der Biotransformation entfalten ihre Aktivität unabhängig vom Ergebnis der von ihnen katalysierten Reaktionen. In der Regel werden die betreffenden Substanzen in weniger toxische Metaboliten überführt. Viele Medikamente werden jedoch erst durch die Biotransformation in pharmakologisch wirksame Moleküle umgewandelt. In manchen Fällen führt die Phase I der Biotransformation sogar zur Bildung einer Substanz, die eine höhere Toxizität besitzt als die Ausgangssubstanz. In diesem Fall spricht man von Giftung. Wichtige Beispiele für eine Giftung sind:

  • Paracetamol, ein Medikament, das als Schmerz- und fiebersenkendes Mittel eingesetzt wird, wird normalerweise mit Glucuronsäure oder Schwefelsäure konjugiert. Nur ein geringer Anteil wird durch Cytochrom P450 zu N-Acetyl-Chinonimin (NACHI) oxidiert. Dieser toxische Metabolit wird bei therapeutischer Dosierung von Paracetamol rasch durch Konjugation mit Glutathion entgiftet. Bei einer Überdosierung von Paracetamol kommt es zu einer Sättigung der Konjugationskapazität und dadurch zur vermehrten Bildung und zu verzögertem Abbau von NACHI. Dieses bindet dann kovalent an Oberflächenproteine der Hepatozyten und führt so eine Zelllyse herbei. Die Folge ist eine fulminante, nekrotisierende Hepatitis mit akutem Leberversagen. Antidot einer Paracetamolvergiftung ist N-Acetyl-Cystein, ein Abkömmling von Glutathion.

  • Methanol, ein Nebenprodukt der alkoholischen Vergärung, wird in der Leber durch die Alkohol-Dehydrogenase in Formaldehyd überführt und dann zur Ameisensäure oxidiert. Die Ameisensäure ist um ein Vielfaches toxischer als Methanol.

  • Parathion (E605), ein als Pflanzenschutzmittel (Insektizid) eingesetztes sog. Organophosphat, wird nach der Aufnahme in den menschlichen Körper erst durch eine Oxidation in der Leber in seinen aktiven, toxischen Metaboliten Paraoxon überführt. Dieser bewirkt eine irreversible Hemmung der Acetylcholinesterase. Es kommt zu einem Acetylcholinüberangebot am m-Cholinozeptor parasympathischer vegetativer Nervenendigungen, die dadurch verstärkt stimuliert werden. Bei hoher Parathionkonzentration ist auch der n-Cholinozeptor der motorischen Endplatte betroffen, was zur muskulären Dauerkontraktion bis hin zur Lähmung führen kann.

  • Aflatoxine, wichtige Auslöser des Leberzellkarzinoms, werden von Schimmelpilzen (verschimmeltes Brot, verschimmelte Nüsse) gebildet. Sie verbinden sich in der Leberzelle durch eine elektrophile Additionsreaktion mit dem Guanin der DNA. Hierdurch wird die DNA der Leberzelle geschädigt, wodurch das Karzinomrisiko steigt.

  • Procainamid, ein Medikament zu Behandlung von Herzrhythmusstörungen, wird in der Leber zu Metaboliten abgebaut, die kovalente Verbindungen mit DNA eingehen können. Hierdurch entstehen stark antigene nukleäre Strukturen, welche die Bildung von antinukleären Antikörpern provozieren können. Auf diese Weise kann ein medikamentös bedingter systemischer Lupus erythematodes entstehen.

Phase I (Funktionalisierungsreaktion)

Biotransformation

Für die Einführung einer funktionellen Gruppe stehen verschiedene Funktionalisierungsreaktionen zur Auswahl.

Oxidation durch Monooxygenasen (Hydroxylierung)
Biotransformation:Phase IDiese Enzyme gehören zum sog. Cytochrom-P450 (CYP)-System, einem Enzymsystem, das aus diversen Familien und Unterfamilien besteht. Der Name bezieht sich auf das Absorptionsmaximum, welches das Cytochrom im Photometer (P) bei 450 nm bildet. Wichtige Enzyme des Cytochrom-P450-Systems und deren Aufgaben sind in Tab. 16.3 dargestellt. Das Cytochrom-P450-System befindet sich in den Membranen des endoplasmatischen Retikulums. Nach präparativer Zelllyse und Zentrifugation befinden sich die CYP-Enzyme in der Mikrosomenfraktion (enthält neben dem ER auch den Golgi-Apparat und die Ribosomen). Sie werden daher auch mikrosomale Enzyme genannt. Sie sind alle durch folgende Eigenschaften gekennzeichnet:
  • Sie enthalten Häm mit einem dreiwertigen Eisenatom als prosthetische Gruppe.

  • Nach der Aufnahme des Substrats wird ein Elektron auf das Häm-Eisen übertragen.

  • Das dann zweiwertige Eisen bindet molekularen Sauerstoff.

  • Anschließend wird das Substrat oxidiert und der Sauerstoff dabei reduziert (Abb. 16.6). Man bezeichnet die CYP-Enzyme daher auch als mischfunktionelle Oxygenasen. Ihr Oxidationsmittel ist O2, ihr Reduktionsmittel NADPH+H+. Ein O-Atom wird zur Bildung der OH-Gruppe am Substrat benötigt, das zweite wird mit dem Wasserstoff des Reduktionsmittels zu H2O.

Oxidation durch Dehydrogenasen
Zu diesen Enzymen gehören die Alkohol-Dehydrogenase und die Aldehyd-Dehydrogenase. Sie oxidieren Alkohole zu Aldehyden bzw. Aldehyde zu Carbonsäuren. Ein wichtiges Beispiel ist der Ethanolabbau.
Oxidation durch Peroxidasen
Sie benutzen zur Oxidation nicht molekularen Sauerstoff, sondern H2O2. Als Substrate kommen u. a. polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Amine und Nitrofurane in Betracht. Bei der Oxidation wird entweder dem Substrat ein Elektron entzogen, wodurch ein Radikal gebildet wird, oder es wird ein Sauerstoffatom (z. B. aus H2O2) übertragen.
Reduktion durch Cytochrom P450
Bei einer Reduktion durch CYP wird das Elektron des zweiwertigen Häm-Eisens nicht auf Sauerstoff, sondern direkt auf das Substrat übertragen. Auf diese Weise werden u. a. chlorierte Kohlenwasserstoffe metabolisiert: Fe(II) + CCl4 Fe(III) + CCl3 + Cl. Das dabei entstehende Radikal kann mit Proteinen, Lipiden oder DNA reagieren und dadurch die Zelle schädigen (Giftung!).
Hydrolyse durch Esterasen und andere Hydrolasen
Die Hydrolyse von Estern führt zur Bildung von polaren funktionellen Gruppen (meist OH-Gruppen). Wichtige Beispiele sind die hydrolytische Spaltung von Procain und anderen Lokalanästhetika, Acetylsalicylsäure (Aspirin) und Suxamethonium (Muskelrelaxans). Auch Organophosphate (16.4.1) werden hydrolytisch gespalten.

Klinik

Die Verstoffwechselung von Medikamenten über das Cytochrom-P450-System spielt in der Dosierung und Kombination vieler Medikamente eine Rolle, da die Metabolisierung über das gleiche Enzym (z. B. 3A4) zu Wechselwirkungen der betreffenden Substanzen führen kann (z. B. gegenseitige Wirkungsverstärkung durch verzögerten Abbau). Dies muss bei der Kombination solcher Präparate unbedingt beachtet werden, um toxische Nebenwirkungen zu vermeiden!

Enteral resorbierte Substanzen, z. B. auch die meisten Medikamente, gelangen über den Pfortaderkreislauf zuerst in die Leber und unterliegen hier der Biotransformation. Hierbei können einerseits inaktive Substanzen in aktive Metaboliten überführt werden, andererseits können auch aktive Medikamente inaktiviert werden, bevor sie überhaupt ihren Wirkort erreichen. Man spricht hier von einem First-pass-Effekt.

Phase II (Konjugation)

In der Phase II der Biotransformation werden Substanzen an ihren funktionellen Gruppen mit polaren Molekülen konjugiert. Die katalysierenden Enzyme heißen Transferasen. Verschiedene Reaktionen stehen zur Verfügung.

Konjugation mit Glucuronsäure
Biotransformation:Phase II (Konjugation)Die Glucuronsäure ist eine Carbonsäure der Glucose (Abb. 16.7). Sie wird auf folgendem Weg aus Glucose gebildet:
  • Glucose + ATP Glucose-6-P + ADP (1)

  • Glucose-6-P Glucose-1-P (2)

  • Glucose-1-P + UTP UDP-Glucose + 2 Pi (3)

  • UDP-Glucose + 2 NAD+ UDP-Glucuronsäure + 2 NADH+H+ (4)

Für die Konjugationsreaktionen muss Glucuronsäure in ihrer aktivierten Form, also als UDP-Glucuronsäure (Abb. 16.7) vorliegen. Sie kann dann von der Glucuronyltransferase auf verschiedene funktionelle Gruppen transferiert werden (5):
  • OH-Gruppe O-Glucuronide (Verätherung)

  • COOH-Gruppe Ester-Glucuronide (Veresterung)

  • NH-Gruppe N-Glucuronide (N-Glucuronidierung)

  • SH-Gruppe S-Glucuronide (S-Glucuronidierung).

Bilirubin z. B. wird als glykosidisches Ester-Diglucuronid über die Galle ausgeschieden.

Klinik

Ein Mangel an oder eine ungenügende Leistung der Glucuronyltransferase führt u. a. zur verminderten Glucuronidierung von Bilirubin, dem Abbauprodukt des Hämoglobins. Als Folge kann Bilirubin nicht mehr ausgeschieden werden. Es akkumuliert zunächst in der Leber und dann auch in der Blutbahn. Durch seine gelbbräunliche Farbe ruft es einen Ikterus (Gelbsucht) hervor (15.1.5, Erythrozytenabbau).

Wichtige Ursachen einer mangelhaften Glucuronidierungsleistung der Leber sind:

  • Leberunreife des Neugeborenen (Neugeborenenikterus). Dieser ist besonders stark ausgeprägt bei einer Hämolyse mit dadurch stark vermehrtem Bilirubinanfall bei Blutgruppenunverträglichkeit zwischen Mutter und Kind. In diesen Fällen kann es zu einem so massiven Anstieg des Bilirubins kommen, dass sich das Bilirubin im Gehirn des Neugeborenen einlagert. Man spricht dann von einem Kernikterus.

  • angeborene, genetisch bedingte Mangelzustände oder Defekte der Glucuronyltransferase

  • Leberzirrhose

Konjugation mit Schwefelsäure
Schwefelsäure bzw. Sulfat (SO42) entsteht beim Abbau von Cystein (7.4.4). Sie wird mit ATP zunächst zu Adenosin-5'-phosphosulfat (APS) und dann nochmals mit ATP zu 3'-Phosphoadenosin-5'-phosphosulfat (PAPS) aktiviert (Abb. 16.8). Von PAPS kann dann die Sulfatgruppe mithilfe von Sulfotransferasen auf verschiedene funktionelle Gruppen übertragen werden.
Man unterscheidet zwei Familien von Sulfotransferasen, die spezifische funktionelle Gruppen konjugieren:
  • Phenol-Sulfotransferasen

  • Hydroxysteroid-Sulfotransferasen

Viele Steroidhormone werden sulfatiert mit dem Urin ausgeschieden.

Klinik

Bei einer Leberzirrhose kommt es zu einem Mangel an Sulfotransferasen. Als Folge können Östrogene nicht mehr sulfatiert und ausgeschieden werden. Dies führt beim Mann zur Feminisierung und Vergrößerung der Brustdrüsen (Gynäkomastie).

Konjugation mit Acylresten (Acylierung oder Acetylierung)
Vor allem kommt hier die Konjugation mit einem Acetylrest in seiner aktivierten Form, also als Acetyl-CoA, vor. Aromatische und aliphatische Amine werden acetyliert. Die katalysierenden Enzyme sind Acyl- und Acetyltransferasen. Wichtige Beispiele acetylierter Substanzen sind Sulfonamide (Antibiotika, Abb. 16.9), Isoniazid (Tuberkulostatikum), Hydralazin (Antihypertensivum) und Coffein.
Konjugation mit einer Aminosäure
Hier wird meist die Fremdsäure mit S-CoA aktiviert und dann auf ein endogenes Amin (eine Aminosäure) übertragen. Beispielsweise konjugiert die Aminosäure Glycin an aromatische Säuren, z. B. Benzoesäure oder Zimtsäure. So wird aus der Benzoesäure ATP-abhängig die Hippursäure (Abb. 16.10).
Konjugation mit Glutathion
Glutathion kommt nicht nur im Erythrozyten, sondern in vielen Geweben in hoher Konzentration vor. Viele Substanzen werden durch die Konjugation mit Glutathion metabolisiert. Die katalysierenden Enzyme sind die Glutathion-S-Transferasen. Die Konjugate werden in vielen Fällen weiter metabolisiert, z. B. zur Mercaptursäure: Primär bindet eine aromatische oder halogensubstituierte Verbindung an die SH-Gruppe des Glutathions. Nach Abspaltung der Glycyl- und Glutamylreste konjugiert Acetyl-CoA an den Aminostickstoff des aus dem Glutathion verbleibenden Cysteinylrests. In manchen Fällen entstehen durch die Konjugation mit Glutathion toxische Produkte (z. B. im Fall von Paracetamol, 16.4.1).
Konjugation mit einer Methylgruppe (Methylierung)
Auch Methylierungen mithilfe von S-Adenosylmethionin (SAM) kommen als Konjugationsreaktionen in der Biotransformation vor. Wichtige Substrate für Methyltransferasen sind die Katecholamine, Phenole und Mercaptane.

Induktion des Biotransformationssystems

Die Gene der anBiotransformation:Induktion der Biotransformation beteiligten Transferasen unterliegen einer Kontrolle durch das Substratangebot. Bei länger anhaltender und regelmäßiger Zufuhr einer bestimmten Substanz werden die Transferasegene induziert und es wird entsprechend mehr Enzym gebildet. Als Folge kann sich z. B. die Wirkung eines Medikaments durch Enzyminduktion abschwächen, weil es durch die Biotransformation beschleunigt abgebaut wird. Man spricht dann von Toleranzentwicklung. Ein wichtiges Beispiel stellen die Barbiturate (Schlafmittel) dar. Man benötigt immer höhere Dosen, um den gleichen schlaffördernden Effekt zu erzielen.
Da die Transferasen relativ substratunspezifische Enzyme sind, kann sich die Einnahme eines Medikaments auch auf Stoffwechsel und Wirkung eines anderen Medikaments auswirken (Kreuztoleranz).

Endokrine Funktionen

Die endokrinen Leber:Endokrine FunktionenFunktionen der Leber beinhalten nicht nur die lebereigene Synthese von Hormonen und Hormonvorstufen, sondern vor allem auch die Inaktivierung von Hormonen anderer endokriner Drüsen.

Hepatische Synthese von Hormonen und Hormonvorstufen

IGF-1 und IGF-2
Unter dem Einfluss von Growth hormone (somatotropem Hormon STH, 13.2.1) werden in der Leber die Somatomedine Insulin-like growth factors 1 und 2 (IGF-1 und IGF-2) gebildet. Es handelt sich um Peptidhormone mit einer Molekülmasse von etwa 8.000 D. Sie entstehen im Hepatozyten als Vorstufen, werden durch limitierte Proteolyse aktiviert und anschließend ins Plasma sezerniert. IGF-2 besteht im fertigen Zustand aus 67 Aminosäuren. Im Blut erfolgt der Transport an Trägerproteine gekoppelt.
IGF-1 (auch Somatomedin C genannt) ist der Mediator für die wachstumsfördernde Wirkung von STH im Knorpel und Knochen und für das STH-abhängige Wachstum der Organe und des gesamten Organismus im Kindesalter. Sein Plasmaspiegel korreliert mit dem STH-Spiegel. Er ist bei Akromegalie erhöht und bei Hypophyseninsuffizienz erniedrigt. Der IGF-Typ-1-Rezeptor, über den die Wirkung von IGF-1 vermittelt wird, ähnelt dem Insulinrezeptor. Die Hormonwirkung wird wie bei Insulin über die Aktivierung einer Tyrosinkinase vermittelt.
Die IGF-2-Bildung wird ebenfalls durch STH stimuliert, es besteht jedoch keine strikte Konzentrationskorrelation. IGF-2-Spiegel sind vom 2. Lebensjahr an altersunabhängig konstant. Die Funktion von IGF-2 ist nicht vollständig bekannt. Es spielt sicherlich eine Rolle im STH-vermittelten fetalen Wachstum und in der Zelldifferenzierung. Weitere mögliche Wirkungen sind eine Kontrolle des Körpergewichts und parakrine Wirkungen auf die Mitoserate und den Stoffwechsel umgebender Zellen. In dieser Funktion könnte IGF-2 eine wichtige Rolle für das Tumorwachstum spielen.
Angiotensinogen
Angiotensinogen ist ein 2-Globulin, das im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) eine wichtige Rolle spielt. Es wird im Hepatozyten synthetisiert und dann ins Plasma abgegeben. Dort wird es durch Renin proteolytisch gespalten und so in Angiotensin I überführt. Dieses wird durch das in der Lunge produzierte Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) durch erneute limitierte Proteolyse in Angiotensin II umgewandelt. Letzteres entfaltet dann seine endokrinen Wirkungen (3.5.1).

Hepatischer Hormonabbau

Im Rahmen der Biotransformation werden die Steroidhormone glucuronidiert und sulfatiert. Die Konjugate werden überwiegend renal ausgeschieden. Teilweise werden die Glucuronide und Sulfatide auch in die Gallenflüssigkeit sezerniert und anschließend mit den Fäzes ausgeschieden. Die Schilddrüsenhormone werden als Glucuronide über die Galle ausgeschieden.

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