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B978-3-437-41784-9.00004-X

10.1016/B978-3-437-41784-9.00004-X

978-3-437-41784-9

Der lipophile und der hydrophile Anteil von Phosphatidylcholin, einem Phosphoglycerid und häufigen Membranlipid.

Anordnung amphiphiler Moleküle an der Grenze zwischen einem polaren und einem unpolaren Lösungsmittel. Blau: hydrophile Anteile, gelb: lipophile Anteile der amphiphilen Moleküle.

Querschnitt durch eine Mizelle.

Lipiddoppelschicht (Bilayer).

Liposom.

Glycerin und Sphingosin.

Die Nomenklatur von Fettsäuren: -Zählung (a) und -Zählung (b)

Isopren.

Struktur eines Triacylglycerins.

Sphingosin (a) und Ceramid (b).

Sphingomyelin.

Aufbau eines Cerebrosids und eines Gangliosids.

Umwandlung von Glycerin in Glycerinaldehyd-3-phosphat.

Die Reaktionsschritte der Fettsäureaktivierung.

Transport aktivierter Fettsäuren in die mitochondriale Matrix.

Oxidation von Acyl-CoA.

Hydratisierung von trans-2-Enoyl-CoA.

Oxidation von L-3-Hydroxyacyl-CoA.

Thiolytische Abspaltung von Acetyl-CoA.

Die Umwandlung von Propionyl-CoA in Succinyl-CoA.

Die Ketonkörper Acetacetat, D-3-Hydroxybutyrat (D--Hydroxybutyrat) und Aceton.

Ketonkörpersynthese.

Carboxylierung von Acetyl-CoA.

Phosphopantethein als prosthetische Gruppe des Acyl-Carrier-Proteins (ACP).

Die Biosynthese gesättigter Fettsäuren. FS: Fettsäure-Synthase, Sp: periphere SH-Gruppe, Sz: zentrale SH-Gruppe.

Aufbau der Fettsäure-Synthase. AT: Acetyl-Transacylase, MT: Malonyl-Transacylase, KE: Acyl-Malonyl-kondensierendes Enzym. DH: Dehydratase, ER: Enoyl-Reduktase, KR: -Ketoacyl-Reduktase, ACP: Acyl-Carrier-Protein, TE: Thioesterase.

Transport von Acetyl-CoA ins Zytosol und Rücktransport von Pyruvat in die mitochondriale Matrix. 1: Citrat-Synthase-Reaktion, 2: ATP-Citrat-Lyase-Reaktion, 3: Malat-Dehydrogenase-Reaktion, 4: Malat-Enzym-Reaktion.

Wichtige Regulationsmechanismen der Acetyl-CoA-Carboxylase.

Arachidonsäuresynthese.

Die Triacylglycerinsynthese.

Synthese und Abbau von Triacylglycerinen im Fettgewebe.

Synthese der Phosphoglyceride.

Umwandlungsreaktionen der Phosphoglyceride.

Sphingosinsynthese.

Synthese der Sphingolipide.

Stoffwechsel der Lipoproteine.

Einfache Lipide

Tab. 4.1
Lipidklassezugehörige SubstanzenBeispiele
Fettsäuren und Derivategesättigte FettsäurenButtersäure, Palmitinsäure, Stearinsäure
ungesättigte FettsäurenÖlsäure, Linolsäure*, Linolensäure*
IsoprenderivateTerpeneRetinol (9.3.4), Tocopherol (9.3.1), Phyllochinon (9.3.3)
SteroideCholesterin, Östrogene, Progesteron, Androgene, D-Vitamine (13), Gallensäuren (16.3)

essenzielle Fettsäuren

Komplexe Lipide

Tab. 4.2
BezeichnungAcylresteverestert mitweitere Komponenten
Wachse1langkettigen Alkoholen
Glycerolipide
  • Acylglycerine

  • Phosphoglyceride

1–3
1–2
Glycerin
Glycerin-3-phosphat

Serin, Ethanolamin, Cholin, Inositol
Sphingolipide
  • Sphingophosphatide

  • Sphingoglykolipide

  • (Glykolipide)

11Sphingosin
Sphingosin
Phosphorsäure + weiterer Alkohol, z. B. Cholin
Kohlenhydrate: Mono- oder Oligosaccharide
Cholesterinester1Cholesterin

Biologisch wichtige Fettsäuren

Tab. 4.3
FormelChemische BezeichnungTrivialnameVorkommen
gesättigte Fettsäuren
C16H32O2HexadekansäurePalmitinsäuretierische und pflanzliche Lipide
C18H36O2OctadekansäureStearinsäuretierische und pflanzliche Lipide
ungesättigte Fettsäuren
C18H34O29-OctadekensäureÖlsäureFette und Öle
C18H32O29,12-OctadekadiensäureLinolsäure (essenziell)Pflanzenöle, Depotfett
C18H30O29,12,15-OctadekatriensäureLinolensäure (essenziell)Fischöle
C20H32O25,8,11,14-EikosatetraensäureArachidonsäurePhosphoglyceride, Fischöle, Isoprenderivate

Wichtige ungesättigte Fettsäuren

Tab. 4.4
FormelChemische BezeichnungTrivialnameVorkommen
C16H30O2cis-9-HexadekensäurePalmitoleinsäureMilchfett, Depotfett
C18H34O2cis-9-OctadekensäureÖlsäureFette und Öle
C18H32O29,12-OctadekadiensäureLinolsäure (essenziell)Pflanzenöle, Depotfett
C18H30O29,12,15-OctadekatriensäureLinolensäure (essenziell)Fischöle
C20H32O25,8,11,14-EikosatetraensäureArachidonsäurePhosphoglyceride, Fischöle

Angriffspunkte von Phospholipasen am Phosphatidylcholin

Tab. 4.5
Angriffspunkt am PhosphatidylcholinPhospholipase
Esterbindung zwischen Fettsäure an C-1 bzw. C-2Phospholipase A1 bzw. A2
Phosphorsäurediesterbindung zum GlycerinPhospholipase C
Phosphorsäurediesterbindung an C-3Phospholipase D

Sphingolipidosen

Tab. 4.6
Sphingolipidoseangereichertes Lipidbetroffenes Organ (Zellen)Symptome
Morbus Niemann-PickSphingomyelinZNS (Ganglienzellen), Leber (Hepatozyten)Krampfanfälle (akute Formen), Hepatomegalie (chronische Formen)
Morbus GaucherGlucocerebrosideZNS (Ganglienzellen)Krampfanfälle, Hepatosplenomegalie, Osteolyse
Morbus FabryGlykosphingolipideZNS (Ganglienzellen), Niere (Epithelzellen), HautNiereninsuffizienz, Angiokeratome (Haut)
Metachromatische LeukodystrophieGalaktosylsulfatideZNS + PNS (Ganglienzellen, Schwann-Zellen, Oligodendrozyten)Spastik, Ataxie, Demenz
Morbus Tay-SachsGM2-GangliosidZNS + PNS (Ganglienzellen)Ataxie, psychomotorische Störungen, Demenz

Eigenschaften und Zusammensetzung der Lipoproteine

Tab. 4.7
Lipoproteinklassewichtigste Lipidklasse im KernApolipoproteineDurchmesser bzw. MaßeMechanismus der Lipidabgabe
ChylomikronenNahrungstriacyl-glycerineA-I, C-II, E, B-48, A-IV, A-II180–1200 nmHydrolyse durch Lipoproteinlipasen
Chylomikronen-RemnantsNahrungs-cholesterinesterB-48, E75–180 nmrezeptorvermittelte Endozytose
VLDLendogene (d. h. de novo synthetisierte) TriacylglycerineB-100, C, E30–70 nmHydrolyse durch Lipoproteinlipasen
IDLendogene CholesterinesterB-100, E25–30 nmrezeptorvermittelte Endozytose in der Leber und Umwandlung in LDL
LDLendogene CholesterinesterB-10015–25 nmrezeptorvermittelte Endozytose
HDLendogene CholesterinesterA5–12 nmÜbertragung von Cholesterinestern auf IDL und LDL

Einteilung der Hyperlipoproteinämien nach Frederickson

Tab. 4.8
Phänotyp Serum vermehrtes Lipid vermehrtes Lipoprotein
I milchig mit Rahmschicht Triacylglycerine Chylomikronen
IIa klar Cholesterin LDL (-Lipoprotein)
IIb trüb Triacylglycerine und Cholesterin LDL und VLDL (Prä-- und -Lipoprotein)
III trüb Triacylglycerine und Cholesterin IDL (Remnants, atypisches -Lipoprotein)
IV trüb-milchig Triacylglycerine VLDL (Prä--Lipoprotein)
V milchig mit Rahmschicht Triacylglycerine und Cholesterin Chylomikronen und VLDL (Prä--Lipoprotein)

Einteilung der Hyperlipoproteinämien nach ihrer Ätiologie

Tab. 4.9
Typ primäre Form sekundäre Form
Chylomikronämie (I, V) autosomal-dominante Chylomikronämie (Lipoproteinlipasemangel, Apolipoprotein-C-II-Mangel) z. B. alkoholinduzierte Chylomikronämie
Hypercholesterinämie (IIa) familiäre Hypercholesterinämie (LDL-Rezeptor-Defekt,16.2.3) z. B. Hypercholesterinämie bei Hypothyreose
kombinierte Hyperlipidämie (IIb) familiär kombinierte Hyperlipidämie z. B. gemischte Hyperlipidämie bei Überernährung
kombinierte Hyperlipidämie (III) familiäre Dysbetalipoproteinämie
Hypertriglyceridämie (IV) familiäre Hypertriglyceridämie z. B. alkoholinduzierte Hypertriglyceridämie

Lipide und Lipidstoffwechsel

M. Folkerts

  • 4.1

    Überblick über die Lipide86

    • 4.1.1

      Charakteristika der Lipide86

    • 4.1.2

      Funktionen der Lipide87

  • 4.2

    Einteilung der Lipide88

    • 4.2.1

      Einfache Lipide89

    • 4.2.2

      Komplexe Lipide90

  • 4.3

    Abbau von Triacylglycerinen und Fettsäuren91

    • 4.3.1

      Abbau von Triacylglycerinen92

    • 4.3.2

      Abbau von Fettsäuren (-Oxidation)92

  • 4.4

    Ketonkörper98

    • 4.4.1

      Definition und Bedeutung98

    • 4.4.2

      Ketonkörpersynthese98

    • 4.4.3

      Ketonkörperverwertung100

  • 4.5

    Biosynthese der Fettsäuren und Triacylglycerine100

    • 4.5.1

      Fettsäuresynthese100

    • 4.5.2

      Triacylglycerinsynthese108

  • 4.6

    Regulation des Fettsäure- und Triacylglycerinstoffwechsels108

    • 4.6.1

      Regulation im Fettgewebe108

    • 4.6.2

      Regulation in der Leber111

  • 4.7

    Stoffwechsel der Phosphoglyceride112

    • 4.7.1

      Synthese112

    • 4.7.2

      Synthese aus bestehenden Phosphoglyceriden112

    • 4.7.3

      Abbau von Phosphoglyceriden114

  • 4.8

    Stoffwechsel der Sphingolipide114

    • 4.8.1

      Synthese der Sphingolipide114

    • 4.8.2

      Abbau der Sphingolipide115

  • 4.9

    Stoffwechsel des Cholesterins116

  • 4.10

    Die Transportform der Lipide: Lipoproteine116

    • 4.10.1

      Aufbau und Einteilung der Lipoproteine117

    • 4.10.2

      Stoffwechsel der Lipoproteine117

    • 4.10.3

      Störungen im Lipoproteinstoffwechsel120

IMPP-Hits

  • Charakteristika und Funktionen der Lipide

  • Struktur der Lipide (insbesondere der Fettsäuren)

  • Lokalisation, Enzyme, Substrate, Cofaktoren, Reaktionsschritte, Produkte und Regulation des Abbaus und der Synthese von Triacylglycerinen und Fettsäuren (inklusive ungeradzahliger und ungesättigter Fettsäuren)

  • Lokalisation, Reaktionen und Regulation des Ketonkörperstoffwechels

  • Zusammensetzung und Stoffwechsel der Lipoproteine

Überblick über die Lipide

Charakteristika der Lipide

Lipide Lipide:Charakteristika

Die Stoffklasse der Lipide umfasst eine Vielzahl chemisch z. T. sehr unterschiedlicher Substanzen. Alle Lipide besitzen sog. lipophile Gruppen und lösen sich deshalb gut in unpolaren Lösungsmitteln wie Ether, Chloroform oder Benzol und schlecht in polaren Lösungsmitteln, wie z. B. Wasser. Neben rein lipophilen Verbindungen zählen zur Klasse der Lipide auch sog. amphiphile Moleküle. Alle Membranlipide sind amphiphile Moleküle. So stellen z. B. bei den Phosphoglyceriden (4.2.2) die Fettsäuren den lipophilen, die Phosphatgruppe und der an diese gebundene Alkohol den hydrophilen Anteil dar (Abb. 4.1).

Merke

  • lipophil hydrophob unpolar

  • lipophob hydrophil polar

  • amphiphil ein Molekül besitzt sowohl lipophile als auch hydrophile Bestandteile und löst sich demnach sowohl in unpolaren als auch in polaren Lösungsmitteln zu einem gewissen Grad

Charakteristisches Verhalten von Lipidmolekülen:

  • An der Grenze zwischen einem polaren und einem unpolaren Lösungsmittel (z. B. an einer Wasser-Luft- oder einer Wasser-Öl-Grenzschicht) lagern sich amphiphile Moleküle stets so, dass die lipophilen Anteile in das unpolare Lösungsmittel und die hydrophilen Anteile in das polare Lösungsmittel hineinragen (Abb. 4.2). Dies ist der Grund für das Entstehen von Fettschichten auf Wasseroberflächen. Solche Fettschichten reduzieren die Oberflächenspannung, da sich in diesen Bereichen keine Wasserstoffbrückenbindungen ausbilden können.

  • Ionisierte Fettsäuren bilden in wässrigen Lösungen ab bestimmten Konzentrationen Mizellen (Abb. 4.3). Dies sind kleine kugelförmige Strukturen, bei denen die hydrophilen, polaren Köpfe der Fettsäuren in die wässrige Lösung ragen, die lipophilen, unpolaren Kohlenstoffketten ins Innere der Kugel zeigen und untereinander in Wechselwirkung treten.

Merke

Gallensäuren bilden Mizellen und benutzen sie zum Transport von liphophilen Verbindungen, z. B. von Cholesterin. Man spricht dann von gemischten Mizellen.

  • Lipidmoleküle, die mehrere Fettsäuren tragen, wie z. B. Phospho- oder Glykolipide, sind zu groß, um Mizellen zu bilden. Sie bilden Lipiddoppelschichten (Bilayer, Abb. 4.4), die auch die Grundstruktur aller biologischen Membranen sind. Die unpolaren Kohlenstoffketten der Membranlipide lagern sich im hydrophoben Inneren der Lipiddoppelschicht zusammen. Diese Anordnung wird durch zwischen den Ketten auftretende Van-der-Waals-Kräfte unterstützt. Die polaren Köpfe der Membranlipide ragen nach außen in die wässrige Lösung. Hier können sich Wasserstoffbrücken zwischen den Köpfen und den Wassermolekülen ausbilden und ebenfalls zur Stabilisation der Lipiddoppelschicht beitragen. Die Bildung solcher Bilayer in wässrigen Lösungen erfolgt spontan.

  • Eine weitere Form der Anordnung von membranbildenden Lipiden in wässrigen Medien sind Liposomen (Lipidvesikel, Abb. 4.5). Diese Lipiddoppelschicht-Kugeln können Teile der wässrigen Phase, in der sie sich befinden, einschließen und aufgrund ihrer Struktur durch die Plasmamembranen von Zellen diffundieren.

Praxistipp

Diese Eigenschaften bieten die Möglichkeit, Liposomen als Transporter für Proteine oder Pharmaka zu nutzen, die zusammen mit der wässrigen Phase eingeschlossen und nach Injektion der Liposomen in die Zellen eingeschleust werden. Je nach Zusammensetzung der Liposomen werden diese von verschiedenen Organen bevorzugt aufgenommen.

Funktionen der Lipide

Lipide:Funktionen

Die Funktionen der Lipide im menschlichen Organismus sind sehr vielfältig. Amphiphile Lipide (z. B. Phosphoglyceride und Sphingolipide) sind die Grundbausteine biologischer Membranen, Sphingolipide bilden außerdem die Myelinscheiden der Nerven. Die Isoprenderivate, zu denen auch Cholesterin zählt, sind Vorstufen von Vitaminen, Steroidhormonen und Gallensäuren. Cholesterin ist darüber hinaus von großer Bedeutung für die Fluidität von Membranen.

Fast alle Zellen des menschlichen Organismus speichern Lipide in Form von Triacylglycerinen. Dieses Depotfett kann bei Energiemangel bzw. Nahrungskarenz mobilisiert und unter Energiegewinn abgebaut werden (-Oxidation). Das Fettgewebe dient außerdem der Wärmeisolation und in etwas festerer Konsistenz als Baufett der Abpolsterung empfindlicher Gewebe und Organe.

Einteilung der Lipide

Lipide:EinteilungLipide lassen sich am besten nach strukturellen Gesichtspunkten unterteilen:
  • Lipide ohne Esterbindung: Fettsäuren und Isoprenderivate (einfache Lipide, Tab. 4.1),

  • Lipide mit Esterbindung (komplexe Lipide, Tab. 4.2): Ihr Grundgerüst ist ein Alkohol, z. B. Glycerin oder Sphingosin (Abb. 4.6). Dieser ist mit Fettsäuren verestert.

Einfache Lipide

Fettsäuren
Definition und Struktur

Fettsäuren sind Kohlenwasserstoffketten, die an einem Ende eine Carboxylgruppe enthalten. Diese Carboxylgruppe liegt bei physiologischem pH-Wert dissoziiert (COO) vor. Die Kohlenwasserstoffketten können aus einer geraden oder ungeraden Anzahl von C-Atomen bestehen und Einfach- oder Doppelbindungen enthalten. Unterscheidungsmerkmale:

  • geradzahlige und ungeradzahlige Fettsäuren

  • ungesättigte (mit Doppelbindungen) und gesättigte (ohne Doppelbindungen) Fettsäuren

  • Fettsäuren mit einer Doppelbindung (einfach ungesättigt) und Fettsäuren mit mehr als einer Doppelbindung (mehrfach ungesättigt)

Lipide:Einfache

Merke

Im menschlichen Organismus sind in mehrfach ungesättigten Fettsäuren die Doppelbindungen durch zwei C-C-Einfachbindungen getrennt. Man bezeichnet sie als isolierte Doppelbindungen. Liegen Einzel- und Doppelbindung im Wechsel vor, spricht man von konjugierten Doppelbindungen. Je mehr Doppelbindungen eine Fettsäure enthält, umso flüssiger ist die Konsistenz der Fette, in die sie eingebaut wird.

Nomenklatur

Die Nomenklatur der Fettsäuren folgt einigen Regeln:

  • Die Nummerierung der C-Atome erfolgt von dem C-Atom aus, welches die Carboxylgruppe trägt und demnach die höchste Oxidationsstufe hat. Häufig bezeichnet man die C-Atome der Fettsäuren auch mit griechischen Buchstaben, beginnend beim C-Atom 2, das dann als -C-Atom bezeichnet wird (Abb. 4.7a).

  • Die Position der Doppelbindung wird gekennzeichnet

    • durch plus Ziffer des ersten C-Doppelbindungspartners (Abb. 4.7a). Beispiel: Eine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 3 und 4 wird als 3 kodiert. Bei mehrfach ungesättigten Fettsäuren lautet die Kodierung z. B. 6,9,12.

    • oder

    • indem man die C-Atome vom Ende der Fettsäure her zählt und die Ziffer des ersten C-Doppelbindungspartners einsetzt (-Zählung, Abb. 4.7b). Beispiel: Eine Doppelbindung zwischen dem dritt- und dem viertletzten C-Atom einer Fettsäure wird als -3 kodiert.

  • Zusätzlich stellt man der Bezeichnung ungesättiger Fettsäuren je nach Position der Wasserstoffatome an der Doppelbindung ein cis oder trans voran. Bei einer cis-Doppelbindung liegen die H-Atome auf derselben Seite der Doppelbindung, bei der trans-Form liegen sie sich gegenüber (Abb. 4.7a).

Wichtige Fettsäuren

In Tab. 4.3 sind einige für den menschlichen Stoffwechsel wichtige Fettsäuren aufgelistet.

Vereinfachend wird bei Fettsäuren oft nur der Trivialname mit der Anzahl der C-Atome und der Doppelbindungen in Klammern angegeben, z. B. Arachidonsäure (20:4).

Merke

Der menschliche Organismus kann nur Fettsäuren mit einer oder mehreren Doppelbindungen vor dem C-Atom 9 synthetisieren. Fettsäuren, die Doppelbindungen nach C-9 enthalten (z. B. Linol- und Linolensäure), sind für den Menschen essenziell, d. h., sie müssen mit der Nahrung aufgenommen werden.

Isoprenderivate

Grundbaustein der Isoprenderivate ist Isopren (2-Methyl-1,3-butadien, Abb. 4.8). Durch Polymerisation von Isopren entstehen lineare Moleküle, die Terpene (Beispiele Tab. 4.1). Mehrere aneinander gereihte Terpene besitzen die Möglichkeit zur Zyklisierung. So entstehen die Steroide, deren wichtigster Vertreter das Cholesterin ist (4.9 und 16.3).

Isoprenderivate

Lerntipp

Um sich zu merken, wie viele Doppelbindungen die vier wichtigsten ungesättigten Fettsäuren enthalten, muss man nur die Anzahl der Silben vor der Säure zählen:

Öl-Säure 1 Doppelbindng

Li-nol-Säure 2 Doppelbindungen

Li-no-len-Säure 3 Doppelbindungen

A-ra-chi-don-Säure 4 Doppelbindungen

Komplexe Lipide

Glycerolipide

Grundbaustein der Glycerolipide ist der Alkohol Glycerin.

  • Acylglycerine: eine, zwei oder alle drei Hydroxylgruppen des Glycerins sind mit einer Fettsäure verestert (Mono-, Di- oder Triacylglycerine). Triacylglycerine ( Neutralfette, Abb. 4.9) sind die Lipidspeicherform des menschlichen Körpers.

  • Phosphoglyceride: die Hydroxylgruppen an den C-Atomen 1 und 2 des Glycerins sind jeweils mit der Carboxylgruppe einer Fettsäure verestert. Die Hydroxylgruppe am C-Atom 3 ist mit Phosphorsäure verestert (Phosphatidsäure), die häufig eine zweite Esterbindung zu einem weiteren polaren Rest ausbildet (z. B. Serin, Ethanolamin, Cholin oder Inositol). Die entstehenden Verbindungen sind amphiphile Verbindungen und wichtige Membranbestandteile.

Sphingolipide
Lipide:Komplexe Glycerolipide

Das Gerüst der Sphingolipide ist der zweiwertige Aminoalkohol Sphingosin (Abb. 4.10a). Durch Anlagerung einer Fettsäure an die Aminogruppe des Sphingosins (Amidbindung) entsteht die Ausgangssubstanz aller Sphingolipide, das Ceramid (Abb. 4.10b).

  • Sphingophosphatide: Wird an die primäre Hydroxylgruppe von Ceramid mittels einer Esterbindung Phosphorylcholin gebunden, entsteht Sphingomyelin (Abb. 4.11), der einzige erwähnenswerte Vertreter der Sphingophosphatide. Sphingomyelin ist z. B. Bestandteil der Myelinscheiden der Nervenfasern.

  • Sphingoglykolipide (Glykolipide): Die primäre Hydroxylgruppe von Ceramid wird mit einem oder mehreren Monosacchariden verknüpft (Abb. 4.12):

    • Bei den Cerebrosiden mit einem Monosaccharid, z. B. Glucose oder Galaktose. Ist der Monosaccharidrest eines Cerebrosids zusätzlich mit Schwefelsäure (SO3) verestert, bezeichnet man die Verbindung als Sulfatid.

    • Bei den Gangliosiden mit mehreren – bis zu sieben – Monosacchariden. Häufig enthält der Oligosaccharidrest N-Acetylneuraminsäure (NANA).

Sphingolipide

Abbau von Triacylglycerinen und Fettsäuren

TriacylglycerinenFettsäurenTriacylglycerine sind die Speicherform der Lipide und die größte Energiereserve des Menschen. Sie werden vorwiegend im Fettgewebe gespeichert. Bei Energiebedarf werden Triacylglycerine im Fettgewebe in freie Fettsäuren und Glycerin gespalten. Die freien Fettsäuren gelangen ins Blut und werden von den Energie benötigenden Organen aufgenommen und in den Mitochondrien unter Energiegewinnung abgebaut (-Oxidation). Besonders Leber, Skelettmuskel und Herzmuskel gewinnen auf diese Weise Energie. Einzig das Gehirn und die Erythrozyten sind nicht zur Lipidverwertung in der Lage, da Fettsäuren die Blut-Hirn-Schranke nicht durchdringen können und Erythrozyten keine Mitochondrien besitzen.

Abbau von Triacylglycerinen

In Hungersituationen oder bei körperlicher Anstrengung setzen Lipasen durch Hydrolyse von Esterbindungen Fettsäuren aus Triacylglycerinen frei. Dieser Vorgang wird als Lipolyse bezeichnet. Spezifische Lipasen für Tri-, Di- und Monoacylglycerine spalten in Fettzellen sukzessive Fettsäuren von Glycerin ab, freie Fettsäuren und Glycerin werden über die Blutbahn in den Stoffwechsel eingeschleust. Glycerin wird in der Leber und in den intestinalen Mukosazellen in Glycerinaldehyd-3-phosphat umgewandelt (Abb. 4.13), das in die Glykolyse einfließen oder für die Gluconeogenese verwendet werden kann.

Merke

Triacylglycerine werden durch Lipasen hydrolytisch in Fettsäuren und Glycerin gespalten. Glycerin wird in der Glykolyse oder Gluconeogenese weiterverwertet, Fettsäuren werden mit dem Blut in die Peripherie transportiert und unter Energiegewinn in der -Oxidation abgebaut.

Triacylglycerin:Abbau

Abbau von Fettsäuren (-Oxidation)

Merke

Fettsäuren sind reaktionsträge und müssen deshalb vor dem Abbau durch Coenzym A (CoA, 9.2.4) aktiviert werden. Dies geschieht im Zytosol, genauer gesagt an der äußeren Mitochondrienmembran. Da die Enzyme der -Oxidation in der mitochondrialen Matrix lokalisiert sind, werden die aktivierten Fettsäuren durch den Carrier Carnitin dorthin transportiert. Bei der -Oxidation entsteht Acetyl-CoA, das im Citratzyklus unter Energiegewinn weiter verstoffwechselt wird.

Aktivierung der Fettsäuren
<03B2>-Oxidation

Der Prozess der Fettsäureaktivierung ist im Zytosol an der äußeren Mitochondrienmembran lokalisiert. Coenzym A und die Carboxylgruppe der Fettsäure reagieren in zwei Stufen und unter ATP-Verbrauch miteinander (Abb. 4.14). Diese Reaktionsschritte werden von der Acyl-CoA-Synthetase katalysiert.

  • Die Fettsäure ( Acylgruppe) reagiert mit ATP zu Acyladenylat. Dabei wird Pyrophosphat frei, das durch eine Pyrophosphatase rasch hydrolysiert wird. Die Fettsäure ist in einer Carbonsäure-Phosphorsäureanhydridbindung an die Phosphatgruppe des AMP gebunden.

  • Im zweiten Schritt wird die Carbonsäure-Phosphorsäureanhydridbindung durch Coenzym A gespalten. Es entstehen AMP und Acyl-CoA.

Merke

Durch die weitere Spaltung von Pyrophosphat in zwei anorganische Phosphatreste wird das Gleichgewicht der Gesamtreaktion auf die Seite der Acyl-CoA-Bildung verschoben. Die Gesamtreaktion ist damit trotz reversibler Teilreaktionen irreversibel. Für die Synthese eines energiereichen Acyl-CoA muss folglich das Äquivalent von zwei ATP aufgewandt werden.

Transport der Fettsäuren in die mitochondriale Matrix: Carnitin-Shuttle

Da die aktivierten Fettsäuren (Acyl-CoA) im Unterschied zu freien Fettsäuren die innere Mitochondrienmembran nicht durchdringen können, müssen sie mithilfe des Carriers Carnitin transportiert werden (Abb. 4.15):

  • Das Enzym Carnitin-Acyltransferase I (Carnitin-Palmitoyltransferase I), das auf der zytosolischen Seite der inneren Mitochondrienmembran lokalisiert ist, überträgt den Acylrest von Coenzym A auf Carnitin. Es entsteht Acylcarnitin, Coenzym A wird freigesetzt.

  • Die Acylcarnitin-Translokase, ein in der inneren Mitochondrienmembran gelegener Antiporter, transportiert Acylcarnitin im Austausch gegen freies Carnitin durch die Membran in die mitochondriale Matrix. Auf der Matrixseite katalysiert das Enzym Carnitin-Acyltransferase II (Carnitin-Palmitoyltransferase II) die Rückübertragung des Acylrests von Acylcarnitin auf Coenzym A, wobei wieder Acyl-CoA und freies Carnitin entstehen. Das freie Carnitin kann im Austausch gegen Acylcarnitin durch die innere Mitochondrienmembran auf die zytosolische Seite zurücktransportiert werden.

Klinik

Ein Mangel an Carnitin, Carnitin-Acyltransferase oder Acylcarnitin-Translokase macht den Fettsäuretransport in die Mitochondrien unmöglich. Fettsäuren reichern sich folglich im Zytoplasma bzw. im Blut an. Dies hat neben schädlichen Auswirkungen auf Leber, Muskulatur oder Herz auch eine Störung der Energiegewinnung aus Fettsäuren zur Folge. So kommt es bei körperlicher Belastung oder längerem Fasten zu Muskelkrämpfen und -schwäche und in schweren Fällen zu lebensbedrohlichen Schwächezuständen.

-Oxidation der Fettsäuren

Merke

Das Prinzip der Fettsäureoxidation ist eine Sequenz aus Oxidation, Hydratisierung, erneuter Oxidation und Thiolyse. Da die Oxidation jeweils am -C-Atom der Fettsäure erfolgt, wird der Fettsäureabbau als -Oxidation bezeichnet. Als Oxidationsmittel dienen Flavinadenindinukleotid (FAD) im ersten und NAD+ im zweiten Reaktionsschritt. Die Thiolyse erfolgt durch Coenzym A.

Abbau gesättigter, geradzahliger Fettsäuren

Eine gesättigte, an Coenzym A gebundene Fettsäure (Acyl-CoA) wird nach o. g. Prinzip in jedem Zyklus um zwei C-Atome, die in Form von Acetyl-CoA abgespalten werden, verkürzt. In jedem Zyklus entstehen ein Molekül FADH2 und ein Molekül NADH+H+. Diese Produkte können unter Energiegewinn im Citratzyklus (Acetyl-CoA) bzw. in der Atmungskette (FADH2 und NADH+H+) weiterverwertet werden.

Die Reaktionsschritte im Einzelnen:

  • Oxidation: Im ersten Reaktionsschritt wird Acyl-CoA durch die Acyl-CoA-Dehydrogenase oxidiert (Abb. 4.16). Produkt dieser Oxidation ist trans-2-Enoyl-CoA, eine ungesättigte Fettsäure mit einer Doppelbindung zwischen den C-Atomen 2 und 3. Coenzym und Oxidationsmittel in dieser Reaktion ist FAD, das zu FADH2 reduziert wird.

  • Hydratisierung: Anschließend wird die Doppelbindung des Enoyl-CoA durch die Enoyl-CoA-Hydratase hydratisiert (Wasseranlagerung, Abb. 4.17). Es entsteht L-3-Hydroxyacyl-CoA (L--Hydroxyacyl-CoA). Die Entstehung der L-Form des Hydroxyacyl-CoA ist Resultat der Wasseranlagerung an die trans-Doppelbindung. Bei Hydratisierung einer cis-Doppelbindung entstünde ein D-Hydroxyacyl.

  • Oxidation: Im dritten Reaktionsschritt wird die Hydroxylgruppe (OH-) am C-Atom 3 des L-3-Hydroxyacyl-CoA durch die L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase zu einer Ketogruppe oxidiert (Abb. 4.18). Das Produkt heißt 3-Ketoacyl-CoA. Als Elektronenakzeptor dient in dieser Reaktion NAD+, folglich entsteht NADH+H+. Das Enzym L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase ist spezifisch für das L-Isomer des 3-Hydroxyacyl.

  • Thiolyse: Im letzten Reaktionsschritt des Zyklus wird von 3-Ketoacyl-CoA durch die SH-Gruppe eines zweiten Moleküls Coenzym A thiolytisch Acetyl-CoA abgespalten, es bleibt das um zwei Kohlenstoffatome verkürzte Acyl-CoA zurück (Abb. 4.19). Diese Reaktion wird von der -Ketothiolase katalysiert.

  • Das um zwei C-Atome verkürzte Acyl-CoA durchläuft nun den Reaktionszyklus erneut.

Fettsäuren:gesättigte, geradzahlige

Merke

Die Acyl-CoA-Dehydrogenase existiert in verschiedenen Formen mit Spezifität für lange (12–18 C-Atome), mittellange (4–12 C-Atome) und kurze (4–6 C-Atome) Fettsäuren. Für die Wirksamkeit der Enoyl-CoA-Hydratase, L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase und -Ketothiolase spielt die Länge der Fettsäurekette keine Rolle.

Abbau ungesättigter Fettsäuren

In der Nahrung sind viele ungesättigte Fettsäuren enthalten. Auch sie werden wie gesättigte Fettsäuren durch Oxidation am -C-Atom, Hydratisierung, erneute Oxidation und Thiolyse abgebaut. Es werden allerdings zwei zusätzliche Enzymaktivitäten, nämlich eine Isomerase und eine Reduktase, benötigt.

Abbau einfach ungesättigter Fettsäuren
Fettsäuren:ungesättigte

Entscheidend für den Abbauweg einfach ungesättigter Fettsäuren ist die Position der Doppelbindung:

  • Befindet sich die Doppelbindung an einem C-Atom mit ungerader Zahl (Fettsäure mit ungeradzahlig), verläuft der -Oxidations-Zyklus regulär, bis schließlich ein cis-3-Enoyl-CoA entsteht (die Doppelbindung in ungesättigten Fettsäuren ist nahezu immer cis-konfiguriert), das zunächst nicht weiterverwertet werden kann. Eine Isomerase (cis-3-Enoyl-CoA-Isomerase) wandelt die cis-3-Doppelbindung in eine trans-2-Doppelbindung um, die weiteren Reaktionen folgen dann wieder dem Schema der Oxidation gesättigter Fettsäuren.

  • Befindet sich die Doppelbindung an einem C-Atom mit gerader Zahl (Fettsäure mit gerade), entsteht nach einer entsprechenden Anzahl von Reaktionsumläufen ein cis-4-Acyl-CoA, das durch die Acyl-CoA-Dehydrogenase zunächst zu trans-2-cis-4-Dienoyl-CoA oxidiert wird. Die 2,4-Dienoyl-CoA-Reduktase reduziert trans-2-cis-4-Dienoyl-CoA zu cis-3-Enoyl-CoA. Als Elektronendonor dient NADPH+H+, das zu NADP+ oxidiert wird. Die cis-3-Enoyl-CoA-Isomerase katalysiert wiederum die Umwandlung in eine trans-2-Doppelbindung.

Abbau mehrfach ungesättigter Fettsäuren
Fettsäuren:einfach ungesättigt

Auch für den Abbau mehrfach ungesättiger Fettsäuren spielt die Position der ersten Doppelbindung die entscheidende Rolle. Je nachdem, ob an ungeradzahligem oder geradzahligem C-Atom lokalisiert, wird sie entweder durch die Isomerase oder durch Reduktase und Isomerase entfernt. Entsprechend wird mit der zweiten Doppelbindung verfahren.

Abbau ungeradzahliger Fettsäuren
Fettsäuren:mehrfach ungesättigt

Ungeradzahlige Fettsäuren durchlaufen ebenfalls die -Oxidation. Nach der letzten Abspaltung von Acetyl-CoA entsteht allerdings Propionyl-CoA, das über Zwischenstufen in Succinyl-CoA, welches im Citratzyklus verwertet wird, umgewandelt wird (Abb. 4.20):

  • Propionyl-CoA wird durch die Propionyl-CoA-Carboxylase zu D-Methylmalonyl-CoA carboxyliert. Dabei wird ein Molekül ATP verbraucht. Die Propionyl-CoA-Carboxylase ist mit der Pyruvat-Carboxylase (3.4.2) verwandt und wie diese biotinabhängig. Carboxybiotin liefert die CO2-Gruppe und wird in der Reaktion in Biotin umgewandelt. Carboxybiotin entsteht, indem Biotin HCO3 bindet.

  • Eine Racemase (Epimerase) lagert D-Methylmalonyl-CoA in L-Methylmalonyl-CoA um.

  • Eine Vitamin-B12-abhängige Mutase, die Methylmalonyl-CoA-Mutase, katalysiert die intramolekulare Umlagerung von L-Methylmalonyl-CoA in Succinyl-CoA.

Energiegewinn der -Oxidation
Fettsäuren:ungeradzahlig

Im Zuge der -Oxidation entstehen Acetyl-CoA, FADH2 und NADH2. Ein Molekül FADH2 liefert bei seiner Oxidation in der Atmungskette etwa 1,5 Moleküle ATP, ein Molekül NADH+H+ etwa 2,5 Moleküle ATP. Die Verbrennung eines Moleküls Acetyl-CoA im Citratzyklus liefert 10 Moleküle ATP.

Der Abbau von z. B. Palmitinsäure erfordert sieben Reaktionszyklen (im siebten Zyklus wird der C4-Ketoacyl-CoA-Rest in zwei Moleküle Acetyl-CoA gespalten). Bei der Oxidation eines Palmitoyl-CoA entstehen also 108 Moleküle ATP. 17,5 davon liefern die 7 NADH+H+, 10,5 die 7 FADH2. 80 Moleküle ATP entstehen durch die Oxidation der 8 Acetyl-CoA. Bei der Fettsäureaktivierung wird das Äquivalent von zwei Molekülen ATP durch die Spaltung von ATP in AMP und zwei Phosphatreste verbraucht. Der ATP-Gewinn bei der vollständigen Oxidation von Palmitinsäure beträgt demnach 106 Moleküle ATP.

Regulation der -Oxidation
ß-Oxidation:Energiegewinn

Die Enzyme der -Oxidation werden nicht direkt reguliert. Regulationspunkt ist der Transport von Fettsäuren in die mitochondriale Matrix durch die Carnitin-Acyltransferase I. Dieses für die -Oxidation der Fettsäuren geschwindigkeitsbestimmende Enzym wird durch folgende Mechanismen gesteuert:

  • allosterische Inhibition durch Malonyl-CoA: Malonyl-CoA ist ein Zwischenprodukt der Fettsäurebiosynthese (4.5.1). Dieser Mechanismus gewährleistet, dass Fettsäureoxidation und -synthese nicht nebeneinander ablaufen.

  • Steigerung der Transkriptionsrate der RNA für die Carnitin-Acyltransferase I durch eine hohe Konzentration an langkettigen Fettsäuren.

  • Steigerung der Transkriptionsrate durch Schilddrüsenhormone: Hierdurch wird der erhöhte Energiebedarf unter dem Einfluss von Schilddrüsenhormonen gedeckt.

-Oxidation in Peroxisomen
ß-Oxidation:Regulation

Die -Oxidation findet zum größten Teil in den Mitochondrien, zu einem kleinen Teil in den Peroxisomen statt.

Im Unterschied zur Fettsäureoxidation der Mitochondrien werden

  • die Fettsäure in den Peroxisomen nur bis zu einer Kettenlänge von acht Kohlenstoffatomen verkürzt. Der weitere Abbau erfolgt dann in den Mitochondrien

  • die Elektronen und Wasserstoffionen, die in der ersten Teilreaktion jedes Zyklus frei werden, werden nicht auf FAD, sondern auf O2 übertragen (es gibt in den Peroxisomen keine Möglichkeit zur Oxidation von FADH2!). Dabei entsteht H2O2, das von der Katalase in Wasser und Sauerstoff umgewandelt wird.

Die übrigen Reaktionsschritte sind mit denen des mitochondrialen Fettsäureabbaus identisch, werden allerdings von peroxisomalen Isoformen der Fettsäureabbauenzyme katalysiert.

Merke

Bei der Fettsäureoxidation in Peroxisomen werden die Elektronen und Wasserstoffionen nicht auf FAD, sondern auf O2 übertragen, da die Peroxisomen keine Atmungskette besitzen.

Klinik

Beim Zellweger-Syndrom liegt ein Enzymdefekt oder -mangel in den Peroxisomen vor. Somit ist die peroxisomale Oxidation langkettiger Fettsäuren gestört. Zu den Symptomen 11.8.2.

Ketonkörper

Definition und Bedeutung

ß-Oxidation:Peroxisomen

Merke

Als Ketonkörper werden die Moleküle Acetacetat, -Hydroxybutyrat und Aceton (Abb. 4.21) bezeichnet. Sie werden ausschließlich in den Mitochondrien der Leber aus Acetyl-CoA gebildet.

Ketonkörper werden gebildet, wenn Acetyl-CoA im Überfluss vorliegt und nicht mehr vollständig im Citratzyklus weiter verstoffwechselt werden kann. Die Menge, in der Acetyl-CoA in den Citratzyklus eintreten kann, hängt nämlich von der Verfügbarkeit von Oxalacetat ab, da dieses im ersten Schritt des Citratzyklus mit Acetyl-CoA zu Citrat reagiert (5.2). Im Hungerzustand oder pathologischerweise z. B. bei Diabetes mellitus (Insulinmangel) läuft der Fettsäureabbau verstärkt und die Kohlenhydratverwertung vermindert ab, da Glucose nicht zur Verfügung steht bzw. nicht in Gewebe mit insulinabhängigen Glucosetransportern (Fettgewebe, Skelettmuskel) aufgenommen werden kann. Oxalacetat wird dann in der Leber für die Gluconeogenese gebraucht (3.4) und fehlt somit im Citratzyklus der Leberzellen. In dieser Situation bilden die Leberzellen aus Acetyl-CoA Ketonkörper, die außer von der Leber selbst und den Erythrozyten von allen Organen und Geweben (4.4.3) als Energielieferanten genutzt werden können.

Ketonkörpersynthese

Ketonkörper

Aus Acetyl-CoA wird in drei Schritten Acetacetat gebildet (Abb. 4.21):

  • Zwei Moleküle Acetyl-CoA reagieren miteinander zu Acetacetyl-CoA. Diese Reaktion ist die Umkehrung der Ketothiolasereaktion der Fettsäureoxidation. Sie wird von der 3-Ketothiolase katalysiert.

  • Acetacetyl-CoA reagiert mit einem weiteren Molekül Acetyl-CoA und Wasser zu D-3-Hydroxy-methylglutaryl-CoA (D--Hydroxy--methylglutaryl-CoA, HMG-CoA); CoA wird abgespalten. Die mitochondriale -HMG-CoA-Synthetase katalysiert diesen Schritt.

  • Die -HMG-CoA-Lyase spaltet anschließend HMG-CoA in Acetacetat und Acetyl-CoA.

Cave

Die mitochondriale -HMG-CoA-Synthetase darf nicht mit der zytoplasmatischen -HMG-CoA-Synthetase verwechselt werden, die an der Cholesterinbiosynthese beteiligt ist.

Acetacetat wird durch die -Hydroxybutyrat-Dehydrogenase zu D-3-Hydroxybutyrat (D--Hydroxybutyrat) reduziert. Da NADH+H+ in dieser Reaktion zu NAD+ oxidiert wird, bestimmt das NADH+H+/NAD+-Verhältnis in den Mitochondrien das Verhältnis von Hydroxybutyrat zu Acetacetat.

Praxistipp

Acetacetat ist eine -Ketosäure und kann deshalb nichtenzymatisch zu Aceton decarboxylieren. Für Aceton besteht im Organismus keine Verwendung. Es wird mit der Ausatemluft ausgeschieden und ist deshalb bei Personen mit hohem Acetatspiegel, z. B. bei juvenilen Diabetikern, durch einen süßlichen Geruch (wie Nagellackentferner) der Ausatemluft wahrnehmbar.

Ketonkörperverwertung

Ketonkörper:Ketonkörpersynthese

Die Leber kann die Ketonkörper selbst nicht verwerten, da ihr bestimmte Enzyme des Ketonkörperabbaus (CoA-Transferase, unten) fehlen. Außer Erythrozyten, die keine Mitochondrien besitzen, sind alle anderen Organe und Gewebe in der Lage, Ketonkörper zu verwerten.

Merke

Ketonkörper sind keine minderwertigen Energieträger. Nierenrinde und Herzmuskel bevorzugen sie sogar gegenüber Glucose, und im Hungerzustand sind sie essenziell für die Energiegewinnung des gesamten Organismus. Auch das Gehirn, dessen wichtigster Brennstoff im Ruhezustand Glucose ist, entwickelt innerhalb weniger Tage durch Induktion der Synthese entsprechender Enzyme (vor allem der CoA-Transferase) die Fähigkeit zur Ketonkörperverwertung. Es kann dann den Großteil seines Energiebedarfs mit Ketonkörpern decken.

Die Leber gibt die Ketonkörper in Form von -Hydroxybutyrat ins Blut ab. Dieses wird in die Peripherie transportiert und in die Zellen aufgenommen. Anschließend wird es in den Mitochondrien von der -Hydroxybutyrat-Dehydrogenase NAD+-abhängig zu Acetacetat oxidiert (Abb. 4.22). Dabei entsteht NADH+H+.

Acetacetat wird durch eine spezifische CoA-Transferase, die Coenzym A von Succinyl-CoA (einem Zwischenprodukt des Citratzyklus) überträgt, zu Acetacetyl-CoA aktiviert. Succinyl-CoA geht dabei in Succinat über. Eine Thiolase spaltet Acetacetyl-CoA in zwei Moleküle Acetyl-CoA, die dann in den Citratzyklus eintreten.

Klinik

Ketoazidose: Bei schwerem Insulinmangel ist die Lipolyse verstärkt, da die Glucagon- und Katecholaminwirkung – beides Insulinantagonisten – überwiegt. Folglich ist die Konzentration von Acetyl-CoA und freien Fettsäuren in den Leberzellen erhöht, es kommt zu verstärkter Ketonkörperbildung. Da beim Diabetes mellitus aber gleichzeitig auch ausreichend Glucose im Blut zur Verfügung steht, werden die Ketonkörper als Energielieferanten nicht benötigt und daher auch nicht abgebaut. Da Ketonkörper Säuren sind, die auch über die Nieren nur begrenzt ausgeschieden werden können, kommt es zu einer Anhäufung im Blut. Dies wiederum bewirkt eine metabolische Azidose. Symptome einer diabetischen Ketoazidose sind Polyurie (durch die osmotische Wirkung der renalen Glucose- und Ketonkörperausscheidung), Schwäche, Sehstörungen und Bewusstseinsstörungen. Im Extremfall kommt es zum ketoazidotischen diabetischen Koma. Die Therapie besteht in Flüssigkeitsersatz, Insulinsubstitution, Elektrolytersatz und ggf. Azidosekorrektur. Die Normalisierung des Stoffwechsels muss langsam erfolgen (innerhalb von 24 Stunden), da sonst ein extremes intra-/extrazerebrales osmotisches Gefälle entsteht, das die Gefahr eines Hirnödems birgt.

Biosynthese der Fettsäuren und Triacylglycerine

Fettsäuresynthese

Einführung
Ketonkörper:Ketonkörperverwertung

Nahezu alle Zellen des Körpers können gesättigte Fettsäuren herstellen, Hauptsyntheseort ist allerdings die Leber. Vorwiegend hier werden darüber hinaus aus den gesättigten ungesättigte Fettsäuren gebildet.

Die Fettsäuresynthese ist keine Umkehr des Fettsäureabbaus. Zwischen Aufbau und Abbau bestehen gravierende Unterschiede:

  • Im Gegensatz zur -Oxidation, die in den Mitochondrien stattfindet, sind die Enzyme der Fettsäuresynthese im Zytosol lokalisiert.

  • Fettsäuren werden durch einen Multienzymkomplex, die Fettsäure-Synthase, synthetisiert. Die Enzyme der Fettsäureoxidation sind dagegen nicht miteinander verbunden.

  • Bei der Fettsäuresynthese wird die wachsende Kohlenstoffkette aus C2-Einheiten aufgebaut. Diese werden zunächst in Form von Malonyl-CoA angelagert, einem C3-Körper, der durch Carboxylierung von Acetyl-CoA entsteht und im weiteren Reaktionsverlauf wieder decarboxyliert wird.

  • Bei der Fettsäuresynthese fungiert NADPH+H+ als Reduktionsmittel, beim Fettsäureabbau fungieren NAD+ und FAD als Oxidationsmittel.

  • Bei der Fettsäuresynthese entstehen als Zwischenprodukte D-Isomere, bei der -Oxidation L-Isomere.

Synthese gesättigter Fettsäuren
Carboxylierung von Acetyl-CoA
Fettsäuresynthese

Kohlenstoffdonor bei der Fettsäuresynthese ist Malonyl-CoA. Es entsteht durch Carboxylierung von Acetyl-CoA (Abb. 4.23). Diese irreversible Reaktion, die die Schrittmacherreaktion der Fettsäuresynthese darstellt, wird von der biotinabhängigen Acetyl-CoA-Carboxylase katalysiert. Die Reaktion verbraucht ein ATP, dessen Hydrolyse der Bildung eines Carboxybiotinzwischenprodukts dient.

Die weiteren Reaktionsschritte
Reaktionsmechanismus
Fettsäuresynthese:gesättigter Fettsäuren Fettsäuresynthese:Carboxylierung von Acetyl-CoA

Mit Ausnahme der Bildung von Malonyl-CoA werden alle Teilreaktionen der Fettsäuresynthese von einem multifunktionellen homodimeren (d. h. aus zwei identischen Untereinheiten bestehenden) Enzymkomplex, der Fettsäure-Synthase, katalysiert. Sie bindet die Zwischenprodukte der Fettsäuresynthese an SH-Gruppen: Jedes Monomer enthält eine zentrale und eine periphere SH-Gruppe. Die zentrale SH-Gruppe ist Bestandteil einer Phosphopantetheingruppe, die kovalent an einen Serinrest des sog. Acyl-Carrier-Proteins (ACP) gebunden ist (Abb. 4.24). Die periphere SH-Gruppe ist Teil eines Cysteinrests im aktiven Zentrum eines Acyl-Malonyl-kondensierenden Enzyms (unten). An diesen vier SH-Gruppen (zwei pro Monomer) läuft die Verlängerung von Malonyl-CoA zu einem Acylrest mit 16–18 C-Atomen ab.

Merke

Jedes Monomer des dimeren Multienzymkomplexes der Fettsäure-Synthase besitzt eine periphere und eine zentrale SH-Gruppe, an die die Zwischenprodukte der Fettsäuresynthese gebunden sind.

Ablauf

  • Der Zyklus der Fettsäuresynthese (Abb. 4.25) beginnt mit der Bindung eines Starter-Acetylrests (von Acetyl-CoA stammend) an die zentrale SH-Gruppe, katalysiert durch die Acetyl-Transacylase. Dieses Enzym überträgt anschließend den Acetylrest auf die periphere SH-Gruppe.

  • Auf die frei gewordene zentrale SH-Gruppe wird ein Malonylrest (von Malonyl-CoA) übertragen. Diese Reaktion katalysiert die Malonyl-Transacylase.

  • Der an die periphere SH-Gruppe gebundene Acetylrest wird auf den Malonylrest an der zentralen SH-Gruppe übertragen und reagiert mit diesem in einer Kondensationsreaktion – katalysiert vom Acyl-Malonyl-kondensierenden Enzym – zu einem Acetacetylrest. Der Malonylrest wird im Zuge dieser Reaktion decarboxyliert. Da diese Decarboxylierung eine Verminderung der freien Enthalpie zur Folge hat, wird das Gleichgewicht der Reaktion auf die Seite des Acetacetylrests verschoben. Aus diesem Grund wird der Acetacetylrest aus einem Acetyl- und einem Malonylrest gebildet. Die Reaktion zweier Acetylreste wäre energetisch ungünstig.

  • Der während der folgenden Reaktionen weiterhin an die zentrale SH-Gruppe gebundene Acetacetylrest wird zunächst durch die -Ketoacyl-Reduktase am C-3-Atom zu einem D-3-Hydroxybutyrylrest reduziert. NADPH+H+ dient in dieser Reaktion als Reduktionsmittel.

  • Aus dem D-3-Hydroxybutyrylrest entsteht durch eine von der Dehydratase katalysierte Wasserabspaltung ein trans-2-Enoylrest (Crotonoyl).

  • Dieser Enoylrest wird von der Enoyl-Reduktase zu einem Butyrylrest reduziert. Als Reduktionsmittel dient wiederum NADPH+H+. Somit wurde in diesen drei Reaktionen der Acetacetylrest durch Reduktion, Dehydratisierung und nochmalige Reduktion in einen gesättigten Acylrest umgewandelt.

  • Der Butyrylrest wird im weiteren Verlauf des Synthesezyklus auf die periphere SH-Gruppe übertragen und ein neuer Malonylrest wird an die zentrale SH-Gruppe gebunden. Mit der Kondensation dieses Malonylrests mit dem Butyrylrest zu einem C6-Ketoacylkörper beginnt ein neuer Synthesezyklus.

  • Nach weiteren Verlängerungszyklen bis zum Anwachsen des Acylrests auf eine Länge von 16–18 C-Atomen spaltet eine Thioesterase den Acylrest hydrolytisch von der zentralen SH-Gruppe des Acyl-Carrier-Proteins ab.

Die Synthese längerkettiger Fettsäuren wird von Enzymen katalysiert, die sich auf der zytosolischen Seite der Membran des endoplasmatischen Retikulums befinden. Kohlenstoffdonor ist Malonyl-CoA (zum Reaktionsmechanismus unten, Synthese ungesättigter Fettsäuren).

Die Fettsäure-Synthase
Aufbau

Die Fettsäure-Synthase ist ein Homodimer, besteht also aus zwei identischen Untereinheiten.

Diese Untereinheiten sind Polypeptidketten, die jeweils drei Domänen enthalten (Abb. 4.26):

  • Auf Domäne 1 am N-Terminus der Polypeptidkette befinden sich die Acetyl-Transacylase, die Malonyl-Transacylase und das Acyl-Malonyl-kondensierende Enzym. Sie ist also die Domäne für den Substrateintritt und die Kondensation.

  • Auf Domäne 2 befinden sich die Dehydratase, die Enoyl-Reduktase, die -Ketoacyl-Reduktase und das ACP. Sie ist die Domäne für die Reduktion des Acylrests.

  • Auf Domäne 3 befindet sich die Thioesterase. Hier wird Palmitin-(16 C-Atome) oder Stearinsäure (18 C-Atome) freigesetzt.

Am ACP befindet sich die zentrale SH-Gruppe als Teil des Phosphopantetheinrests, am kondensierenden Enzym die periphere SH-Gruppe als Teil eines Cysteinrests. Die zwei Polypeptidketten sind so angeordnet, dass sich jeweils ein N-Terminus und ein C-Terminus gegenüberliegen. Dadurch entstehen zwei katalytische Zentren, die jeweils auf der einen Kette die Domäne 1 und auf der anderen Kette die Domänen 2 und 3 enthalten.

Die Substrate für die Synthese gesättigter Fettsäuren
Fettsäuresynthese:Fettsäure-Synthase

Für die Fettsäuresynthese werden Kohlenstoff in Form von Acetyl-CoA und Wasserstoff in Form von NADPH+H+ benötigt.

Acetyl-CoA entsteht aus Pyruvat (aus der Glykolyse) in einer Decarboxylierungsreaktion, die von der Pyruvat-Dehydrogenase (5.1), einem in den Mitochondrien lokalisierten Enzym, katalysiert wird. Acetyl-CoA muss also aus den Mitochondrien ins Zytosol zur Fettsäure-Synthase transportiert werden:

  • Da Acetyl-CoA als polares Molekül die innere Mitochondrienmembran nicht passieren kann und kein Carrier existiert, reagiert Acetyl-CoA mit Oxalacetat zu Citrat (Abb. 4.27), für das ein Carrier existiert. Diese Kondensation wird von der Citrat-Synthase katalysiert, mit der auch der Citratzyklus (5.3) beginnt.

  • Citrat wird mithilfe des Carriers ins Zytosol transportiert. Die im Zytosol lokalisierte

ATP-Citrat-Lyase spaltet Citrat unter Verbrauch eines Moleküls ATP wieder in Oxalacetat und Acetyl-CoA.

Das in der ATP-Citrat-Lyase-Reaktion entstandene Oxalacetat wird im Zytosol über die Zwischenstufe Malat in Pyruvat zurückverwandelt (Abb. 4.27), dieses wird mit Hilfe eines Carriers durch die innere Mitochondrienmembran transportiert:

  • Zunächst wird Oxalacetat mit NADH+H+ als Oxidationsmittel durch die (zytosolische) Malat-Dehydrogenase zu Malat reduziert.

  • Anschließend wird Malat durch das Malat-Enzym durch oxidative Decarboxylierung in Pyruvat umgewandelt. Dabei entsteht NADPH+H+.

  • In der Summe bewirken diese zwei Reaktionen also eine Wasserstoffübertragung von NADH+H+ auf NADP+

  • Pyruvat wird nach dem Transport in den mitochondrialen Matrixraum durch die Pyruvat-Carboxylase zu Oxalacetat carboxyliert. Diese Carboxylierung benötigt die Energie eines Moleküls ATP.

Merke

Bei der Umwandlung von Oxalacetat in Pyruvat entsteht ein Großteil des für die Fettsäuresynthese benötigten NADPH+H+. Ein Teil des in der Fettsäuresynthese benötigten NADPH+H+ stammt auch aus dem Pentosephosphatweg. Da sowohl Pentosephosphatweg als auch Fettsäuresynthese im Zytosol lokalisiert sind, werden hier keine Umwandlungsreaktionen oder Transporter benötigt. Beiden Stoffwechselprozessen steht der zytosolische NADPH+H+-Vorrat zur Verfügung.

Regulation der Synthese gesättigter Fettsäuren

Fettsäuresynthese und -abbau unterliegen einer strengen Kontrolle und werden der herrschenden Stoffwechselsituation angepasst. So ist gewährleistet, dass zu keinem Zeitpunkt gleichzeitig Fettsäuren gebildet und abgebaut werden. Eine hohe Kohlenhydratzufuhr bei gleichzeitiger ausreichender Verfügbarkeit von Energie führt so z. B. zu einer verstärkten Fettsäuresynthese. Die größte Bedeutung in der Regulation des Fettsäurestoffwechsels kommt der Acetyl-CoA-Carboxylase zu, denn sie katalysiert die Schrittmacherreaktion der Fettsäuresynthese: die Bildung von Malonyl-CoA aus Acetyl-CoA. Die Acetyl-CoA-Carboxylase wird einerseits durch die Hormone Insulin, Glucagon und Adrenalin, andererseits durch Stoffwechselprodukte reguliert. Weitere untergeordnete Regulationsmechanismen sind die Steuerung der Pyruvat-Dehydrogenase (Bereitstellung von Acetyl-CoA für die Fettsäurebiosynthese) und die Kontrolle der Fettsäure-Synthase.

Acetyl-CoA-Carboxylase

Dieses Enzym wird vor allem durch reversible Phosphorylierung reguliert: Die phosphorylierte Form der Acetyl-CoA-Carboxylase ist inaktiv, die dephosphorylierte Form aktiv. Eine AMP-abhängige Proteinkinase überführt die Acetyl-CoA-Carboxylase durch Phosphorylierung eines Serinrests in den inaktiven Zustand, die Proteinphosphatase 2A aktiviert die Carboxylase durch Dephosphorylierung (Abb. 4.28):

  • Eine hohe AMP-Konzentration, als Zeichen eines Energiemangelzustands, bewirkt eine verminderte Fettsäuresynthese. AMP aktiviert die Proteinkinase, dies führt wiederum zu einer Deaktivierung der Acetyl-CoA-Carboxylase. Eine hohe ATP-Konzentration, als Zeichen eines Energieüberschusses, hemmt die Proteinkinase und bewirkt folglich eine verstärkte Fettsäuresynthese.

  • Glucagon und Adrenalin hemmen die Fettsäuresynthese. Dies geschieht über eine Aktivierung der cAMP-abhängigen Proteinkinase A, die die Proteinphosphatase 2A durch Phosphorylierung hemmt. Dadurch verbleibt auch die Acetyl-CoA-Carboxylase im phosphorylierten inaktiven Zustand und die Fettsäuresynthese ist gehemmt.

  • Insulin steigert die Fettsäuresynthese, indem es die Acetyl-CoA-Carboxylase aktiviert. Dies geschieht sowohl durch eine Aktivierung der Proteinphosphatase 2A (durch Dephosphorylierung) als auch durch eine Steigerung der Transkriptionsrate der Acetyl-CoA-Carboxylase.

Merke

Glucagon und Katecholamine hemmen die Acetyl-CoA-Carboxylase und damit die Fettsäuresynthese. Insulin bewirkt durch Aktivierung der Acetyl-CoA-Carboxylase eine verstärkte Fettsäuresynthese.

Darüber hinaus wird die Acetyl-CoA-Carboxylase durch Stoffwechselprodukte reguliert:

  • Hohe Konzentrationen von langkettigem Acyl-CoA, dem Endprodukt der Fettsäuresynthese, zeigen eine ausreichende Versorgung mit freien Fettsäuren an und hemmen die Acetyl-CoA-Carboxylase im Sinne einer negativen Rückkopplung. Zudem kommt es zu einer Hemmung des Citrattransports aus den Mitochondrien ins Zytosol und einer eingeschränkten NADPH+H+-Produktion im Pentosephosphatweg durch Hemmung der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase.

  • Citrat ist ein allosterischer Aktivator der Acetyl-CoA-Carboxylase. Eine hohe Citratkonzentration ist Zeichen eines Energieüberschusses. In dieser Situation wird Citrat nicht mehr im Citratzyklus verwertet, denn ein Enzym des Citratzyklus, die Isocitrat-Dehydrogenase, wird durch ATP gehemmt, sondern aus den Mitochondrien ins Zytosol transportiert, wo es die Acetyl-CoA-Carboxylase aktiviert und in Acetyl-CoA umgewandelt wird. Die Fettsäuresynthese wird gesteigert.

Pyruvat-Dehydrogenase
Fettsäuresynthese:Acetyl-CoA-Carboxylase

Diese ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym bei der Umwandlung von Pyruvat zu Acetyl-CoA (5) und sorgt somit für die Bereitstellung von Acetyl-CoA für die Fettsäurebiosynthese. Unter dem Einfluss von Insulin wird dieses enzymatisch-chemisch interkonvertierbare Enzym dephosphoryliert und dadurch aktiviert. Unter dem Einfluss von Glucagon und Adrenalin ist es phosphoryliert und inaktiv (Mechanismus der hormonabhängigen Phosphorylierung/Dephosphorylierung, 2.5.1).

Fettsäure-Synthase
Fettsäuresynthese:Pyruvat-Dehydrogenase

Dieses Enzym katalysiert die Kettenverlängerung der entstehenden Fettsäure. Als Regulationsmechanismen sind lediglich Induktoren und Repressoren auf Transkriptionsebene bekannt:

  • Induktoren sind Insulin (über Transkriptionsfaktor SREBP-1c) und Glucose.

  • Repressoren sind Glucagon, Katecholamine und langkettige, mehrfach ungesättigte Fettsäuren.

Einfluss von Nahrungsfaktoren und Ernährungssituation
Fettsäuresynthese:Fettsäure-Synthase

  • Ein hoher Kohlenhydratanteil in der Nahrung führt zu einer verstärkten Fettsäuresynthese. Vom Körper aktuell nicht benötigte Kohlenhydrate werden in Form von Triacylglycerinen gespeichert. Bei hohem Fettgehalt der Nahrung können Triacylglycerine und Membranlipide direkt aus Nahrungsfettsäuren synthetisiert werden, die Fettsäuresynthese wird gehemmt.

  • Im Hungerzustand steigern Glucagon und Adrenalin durch Aktivierung von Fettzelllipasen die Lipolyse, sodass die Konzentration freier Fettsäuren zunimmt, und hemmen die Acetyl-CoA-Carboxylase, sodass die Fettsäuresynthese abnimmt.

  • Bei ausreichendem Angebot von Kohlenstoff und ATP steigt die Konzentration von Malonyl-CoA, dem Produkt der Acetyl-CoA-Carboxylase-Reaktion. Dieses hemmt die zytosolische Carnitin-Acyltransferase I (4.3.2), sodass der Fettsäuretransport in die mitochondriale Matrix gestoppt und der Fettsäureabbau gehemmt wird. Außerdem hemmt Insulin in Zeiten ausreichender Nahrungsaufnahme die Lipolyse.

Synthese ungesättigter Fettsäuren

Der menschliche Organismus benötigt nicht nur gesättigte Fettsäuren, sondern auch eine Reihe von ungesättigten Fettsäuren (Tab. 4.4).

Synthesemechanismus

Hauptbildungsort für ungesättigte Fettsäuren ist die Leber. In den Leberzellen katalysiert ein auf der zytosolischen Seite des endoplasmatischen Retikulums lokalisiertes Enzymsystem die Einführung von Doppelbindungen in langkettige Acyl-CoA-Moleküle. Das Enzymsystem besteht aus drei membrangebundenen Enzymen: NADH-Cytochrom-b5-Reduktase, Cytochrom b5 und Desaturase. Dieses Enzymsystem katalysiert die Umwandlung von Stearoyl-CoA zu Oleoyl-CoA und Palmitoyl-CoA zu Palmitoleyl-CoA. In die Fettsäure wird eine Doppelbindung eingeführt und es werden zwei Moleküle Wasser freigesetzt. Die vier Elektronen stammen zur Hälfte vom NADH und zur Hälfte aus der Einfachbindung des Acyl-CoA.

Fettsäuresynthese:ungesättigter Fettsäuren

Merke

Hinter dem C-Atom 9 von Fettsäuren können keine Doppelbindungen eingefügt werden; hierzu fehlen dem menschlichen Organismus die Enzyme. Linolsäure (9,12) sowie Linolensäure (9,12,15) können demnach nicht synthetisiert werden, sie sind für den Menschen essenzielle Fettsäuren. Da Pflanzen die Fähigkeit besitzen, auch nach C-9 Doppelbindungen einzufügen, können essenzielle Fettsäuren in ausreichender Menge mit der Nahrung aufgenommen werden.

Arachidonsäuresynthese

Die Arachidonsäure (C20, 5,8,11,14), die im menschlichen Organismus als Ausgangssubstanz für die Synthese der Eikosanoide – Prostaglandine, Thromboxane und Leukotriene – von Bedeutung ist (13.7.4), kann aus der für den Menschen essenziellen Linolsäure (9,12,15) hergestellt werden (Abb. 4.29). In Linoleyl-CoA (Linolsäure) wird zunächst durch den Desaturase-Komplex eine zusätzliche Doppelbindung eingeführt, wobei 6,9,12-Octadekatrienoyl-CoA entsteht. Diese dreifach ungesättigte Kette wird anschließend um zwei C-Atome verlängert. Als C2-Donor dient Malonyl-CoA. Die entstandene C20-Verbindung heißt 8,11,14-Eikosatrienoyl-CoA. In diese Fettsäure kann am C-Atom 5 durch die Desaturase eine weitere Doppelbindung eingeführt werden, es entsteht 5,8,11,14-Eikosatetranoyl-CoA oder Arachidonyl-CoA. Die Arachidonsäure wird auch als halbessenziell bezeichnet.

Eikosanoidsynthese (13.7.4)

Triacylglycerinsynthese

ArachidonsäuresyntheseFreie Fettsäuren werden TriacylglycerinsyntheseEikosanoidsyntheseim menschlichen Organismus als Glycerinester Triacylglycerine Neutralfette – im Zytoplasma der Fettzellen gespeichert. Für die Synthese der Triacylglycerine (TAG), die in der Leber und im Fettgewebe stattfindet, müssen sowohl das Glycerin als auch die freien Fettsäuren aktiviert werden.
Aktivierung der Substrate

In vielen Geweben (auch im Fettgewebe) wird Glycerin-3-phosphat durch die Reduktion von Dihydroxyacetonphosphat, einem Zwischenprodukt der Glykolyse, gewonnen. Diese Reaktion, bei der NADH+H+ als Protonendonor dient, wird von der Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase katalysiert (Abb. 4.30). Die Leber, die Niere, die Darmmukosa und die laktierende Brustdrüse besitzen zusätzlich das Enzym Glycerin-Kinase und können so Glycerin direkt und ATP-abhängig zu Glycerin-3-phosphat phosphorylieren (Abb. 4.30).

Die für die Triacylglycerinsynthese benötigten Fettsäuren werden durch die Fettsäure-Thiokinase (Acyl-CoA-Synthetase) zu Acyl-CoA aktiviert. Dabei wird das Äquivalent von zwei Molekülen ATP verbraucht (4.3.2).

Ablauf der Triacylglycerinsynthese
Triacylglycerinsynthese:Aktivierung

  • Im ersten Reaktionsschritt wird Glycerin-3-phosphat durch die Glycerin-3-phosphat-Acyltransferase mit zwei Acyl-CoA-Molekülen verknüpft. So entsteht Phosphatidsäure, ein zweifach acyliertes Glycerophosphat (Abb. 4.30).

  • Die Phosphatidat-Phosphohydrolase, eine Phosphatase, spaltet den Phosphatrest vom C-Atom 3 der Phosphatidsäure ab. So entsteht ein 1,2-Diacylglycerin.

  • Ein drittes Acyl-CoA wird durch eine Diacylglycerin-Acyltransferase auf die letzte noch freie OH-Gruppe am Diacylglycerin übertragen und vervollständigt dieses zu einem Triacylglycerin.

Die Glycerin-3-phosphat-Acyltransferase und die Diacylglycerin-Acyltransferase sind als Triacylglycerin-Synthetase-Komplex an der Membran des endoplasmatischen Retikulums lokalisiert.

Die fertigen Triacylglycerine der Leber werden entweder zur Speicherung in das Fettgewebe oder als Energielieferanten zum Muskelgewebe transportiert.

Regulation des Fettsäure- und Triacylglycerinstoffwechsels

Regulation im Fettgewebe

Einführung
Triacylglycerinsynthese:Ablauf

Die im Fettgewebe gespeicherten Triacylglycerine stellen den größten Energievorrat des Menschen dar. Bei einem normalgewichtigen Menschen kann der Energiebedarf durch Abbau von Triacylglycerinen und Fettsäuren über ca. 4–5 Wochen gedeckt werden – im Gegensatz zum Glykogenabbau, der nur Energie für etwa 12–48 Stunden liefert. Kernpunkte des Fettstoffwechsels:

  • Hauptsyntheseort für Fettsäuren ist die Leber. Die dort synthetisierten Fettsäuren werden mit Glycerinphosphat verestert (4.5.2) und in Form spezieller Lipoproteine, der VLDL (4.10), zum Fettgewebe transportiert. Mit der Nahrung aufgenommene Triacylglycerine werden nach ihrer intestinalen Resorption als Chylomikronen (4.10), vom Darm zum Fettgewebe gebracht.

Lerntipp

Oft wird bei Prüfungen nach dem Stoffwechselweg der Chylomikronen gefragt. Da die aus der Nahrung resorbierten Fette zunächst zur Versorgung der peripheren Gewebe dienen, gelangen die Chylomikronen über das Lymphsystem zum Venenwinkel und vor dort über den Blutkreislauf zum Fettgewebe.

  • Da Fettzellen die Triacylglycerine nicht im Ganzen aufnehmen können, werden diese von einer endothelständigen Lipoproteinlipase in Glycerin und Fettsäuren gespalten. Die freien Fettsäuren werden in die Fettzellen aufgenommen und nach Aktivierung zu Acyl-CoA mit Glycerin-3-phosphat zu Triacylglycerinen zurückverestert. Das zur Triacylglycerinsynthese benötigte Glycerin-3-phosphat muss die Fettzelle aus der Glykolyse (durch Reduktion von Dihydroxyacetonphosphat, Abb. 4.30) beziehen, da freies

  • Glycerin im Fettgewebe nicht aktiviert werden kann (die Fettzellen besitzen keine Glycerin-Kinase).

  • Der Abbau der Triacylglycerine in Glycerin und freie Fettsäuren erfolgt in den Fettzellen durch die Triacylglycerinlipase, eine hormonsensitive Lipase. Das bei der Spaltung der Triacylglycerine entstehende freie Glycerin wird in der Leber nach Aktivierung entweder in die Glykolyse eingeschleust oder für die Gluconeogenese verwendet. Die Fettsäuren werden an Serumalbumin gebunden transportiert und dienen anderen Geweben zur Deckung des Brennstoffbedarfs.

Abbildung 4.31 zeigt die Synthese und den Abbau von Triacylglycerinen im Fettgewebe.

Hormonelle Regulation
Lipolyse
Triacylglycerinstoffwechsels:Regulation Fettsäurestoffwechsel:Regulation

In den Fettzellen gespeicherte Triacylglycerine liegen in Form von kleinen Fetttröpfchen vor, die von einer Hülle aus dem Protein Perilipin umgeben sind. Diese Proteinhülle schützt die Triacylglycerine vor der Triacylglycerinlipase ( hormonsensitive Lipase), die den lipolytischen Abbau von Triacylglycerinen zu Fettsäuren und Glycerin katalysiert. Sowohl Perilipin als auch hormonsensitive Lipase werden durch reversible Phosphorylierung reguliert.

  • Glucagon und Katecholamine stimulieren die Lipolyse (Abb. 13.26):

  • Nach Bindung des Hormons an den Rezeptor wird die Adenylatzyklase aktiviert und vermehrt cAMP (Second messenger) gebildet. cAMP aktiviert die Proteinkinase A (PKA), die Perilipin und die Triacylglycerinlipase phosphoryliert.

  • Das phosphorylierte Perilipin verliert seine Affinität zu den TAG, dissoziiert vom Fetttropfen ab und ermöglicht so den Kontakt zwischen Triacylglycerinen und Lipase.

  • Gleichzeitig wird die hormonsensitive Lipase durch Phosphorylierung aktiviert. Sie kann nun die hydrolytische Abspaltung der Fettsäuren von den TAG katalysieren.

Lipogenese

Insulin aktiviert die Lipogenese. Es wirkt über einen spezifischen Insulinrezeptor (13.3.1) und führt zu einer Senkung des intrazellulären cAMP-Spiegel. Als Folge werden die cAMP-abhängige Proteinkinase A inaktiviert und die Phosphatasen aktiviert. Diese dephosphorylieren die interkonvertierbaren Enzyme:

  • Dephosphorylierung und dadurch Hemmung der hormonsensitiven Lipase,

  • Dephosphorylierung von Perilipin, was sich daraufhin schützend um die TAG-Tröpfchen lagert,

  • Dephosphorylierung und dadurch Aktivierung der Glycerin-3-phosphat-Acyltransferase. Dieses Enzym katalysiert die Veresterung von Glycerin-3-phosphat mit Acyl-CoA (oben).

Merke

  • Adrenalin und Glucagon aktivieren Proteinkinasen. Die chemisch-enzymatisch interkonvertierbaren Enzyme werden phosphoryliert. Die Enzyme der Lipolyse sind im phosphorylierten Zustand aktiv. Die Lipolyse wird stimuliert.

  • Insulin aktiviert die Proteinphosphatasen. Die chemisch-enzymatisch interkonvertierbaren Enzyme werden dephosphoryliert. Die Enzyme der Lipogenese sind im dephosphorylierten Zustand aktiv. Die Lipogenese wird stimuliert.

Lerntipp

Merkhilfe: Phosphat baut Fett ab.

Regulation durch das Glucoseangebot
Fettgewebe:Lipolyse Fettgewebe:Lipogenese

Da die Fettzelle das zur Triacylglycerinsynthese benötigte Glycerin-3-phosphat aus der Glykolyse bezieht, ist die intrazelluläre Glucosekonzentration hierfür von großer Bedeutung:

  • Ein hohes Glucoseangebot stimuliert die Freisetzung von Insulin, das die Lipolyse hemmt und die Pyruvat-Dehydrogenase (Acetyl-CoA-Lieferant) und die Acetyl-CoA-Carboxylase aktiviert, sodass vermehrt Fettsäuren gebildet werden. Insulin induziert auch die Lipoproteinlipase, die Triacylglycerine in Chylomikronen und VLDL hydrolysiert und die Aufnahme der freien Fettsäuren in die Fettzellen ermöglicht.

  • Bei niedrigem Glucoseangebot steht nur wenig Glycerin-3-phosphat zur Verfügung, sodass die De-novo-Triacylglycerinsynthese vermindert ist. Unter dem Einfluss von Glucagon wird die Lipolyse gesteigert.

Regulation in der Leber

Die Leber ist für die Kontrolle des Lipidstoffwechsels von großer Bedeutung. Sie ist die Schaltstelle zwischen Lipogenese und Ketonkörpersynthese:

  • Bei Energiemangel ist der Citratzyklus der Leberzellen gedrosselt, weil Oxalacetat verstärkt in der Gluconeogenese verwertet wird. Daher verwendet die Leberzelle die vermehrt anfallenden freien Fettsäuren (gesteigerte Lipolyse!) dazu, Ketonkörper zu synthetisieren.

  • Ist das Energieangebot ausreichend, synthetisiert die Leber Triacylglycerine aus exogenen und in der Leber neu synthetisierten Fettsäuren und gibt diese in Form von VLDL ins Blut ab. Malonyl-CoA, das Produkt der Acetyl-CoA-Carboxylase-Reaktion, ist in hohen Konzentrationen vorhanden und hemmt die Carnitin-Acyltransferase I. Somit ist der Transport von Fettsäuren in die mitochondriale Matrix unterbrochen und der Fettsäureabbau gehemmt.

Klinik

Der regelmäßige Konsum größerer Mengen Alkohol führt zu Leberveränderungen im Sinne einer Fettleber und in etwa 25 % der Fälle zu schweren irreversiblen Leberschädigungen in Form einer Leberzirrhose. Die kritische Alkoholdosis liegt bei Männern bei etwa 60–80 g und bei Frauen bei etwa 20–40 g Alkohol pro Tag. Alkohol (Ethanol) wird nach seiner Resorption aus dem Magen zur Leber transportiert und dort über Acetaldehyd zu Acetat oxidiert. Dieses wird zu Acetyl-CoA aktiviert. Die zusätzliche Acetyl-CoA-Produktion aus Alkohol führt zu einem Acetyl-CoA-Überschuss, der vom Citratzyklus nicht bewältigt werden kann. Infolgedessen fließt das überschüssige Acetyl-CoA größtenteils in die Fettsäurebiosynthese. Zudem kommt es bei Alkoholabusus durch die hohe Ethanoloxidation zur vermehrten Produktion von NADH+H+ und zu einem Ungleichgewicht im NADH+H+/NAD+-Verhältnis, das zur Änderung des Redoxstatus der Leberzellen führt. Aus dem relativen NAD+-Mangel resultiert ein erhöhter Spiegel an Glycerin-3-phosphat, da NAD+ hier für die weitere Oxidation benötigt wird. Der hohe Glycerin-3-phosphat-Spiegel begünstigt die Reveresterung von Fettsäuren zu Triacylgylcerinen in der Leber. Dies führt zusammen mit der verstärkten Fettsäurebiosynthese über eine erhebliche Steigerung des Fettgehalts der Leber zu Fettleber und Leberzirrhose.

Stoffwechsel der Phosphoglyceride

Synthese

Phosphoglyceride enthalten 1,2-Diacylglycerin und Phosphorsäure, die in einer Esterbindung am C-Atom 3 des Diacylglycerins gebunden und meist mit einem Alkohol verestert ist. Bei diesem Alkohol handelt es sich meist um Cholin, Ethanolamin, Serin oder Inositol.

Der erste Schritt der Synthese der Phosphoglyceride (Abb. 4.32) entspricht dem der Triacylglycerinsynthese: Aus Glycerin-3-phosphat und zwei Molekülen Acyl-CoA entsteht Phosphatidsäure (1,2-Diacylglycerinphosphat).

Zur Veresterung der Phosphatidsäure mit einem Alkohol muss einer der beiden Reaktionspartner aktiviert werden:

  • Bei der Synthese von Phosphatidylcholin (Lecithin) bzw. Phosphatidylethanolamin wird der Alkohol aktiviert: Durch eine ATP-abhängige Phosphorylierungsreaktion entsteht aus Cholin bzw. Ethanolamin Phosphorylcholin bzw. Phosphorylethanolamin. Dieses Vorstufenmolekül reagiert mit Cytidintriphosphat (CTP) zu Cytidindiphosphat (CDP)-Cholin bzw. CDP-Ethanolamin; Pyrophosphat wird abgespalten.

  • Nach dieser Aktivierung wird die Phosphorylcholin- bzw. Phosphorylamingruppe von CDP-Cholin bzw. CDP-Ethanolamin auf 1,2-Diacylglycerin übertragen, das durch Dephosphorylierung aus Phosphatidsäure entstanden ist. Unter Abspaltung von CMP entsteht Phosphatidylethanolamin bzw. Phosphatidylcholin. Dies sind die häufigsten Phosphoglyceride.

  • Bei der Synthese von Phosphatidylinositol und Phosphatidylserin wird nicht der Alkohol, sondern die Phosphatidsäure aktiviert: Sie reagiert mit CTP unter Abspaltung von Pyrophosphat zu CDP-Diacylglycerin.

  • Nach dieser Aktivierung reagiert das CDP-Diacylglycerin unter Abspaltung von CMP mit Inositol bzw. Serin, das an die C-3-ständige Phosphogruppe des Diacylglycerins gebunden wird. Es entsteht Phosphatidylinositol bzw. Phosphatidylserin.

Merke

Das Prinzip der Aktivierung eines Reaktionspartners durch ein Nukleosidtriphosphat, im Falle der Phosphoglyceridsynthese durch CTP, ist schon von der Glykogensynthese (3.6.2) bekannt. Aus einer phosphorylierten Verbindung entsteht ein nukleotidaktiviertes Zwischenprodukt (z. B. UDP-Glucose, CDP-Diacylglycerin), das anschließend mit einer Hydroxylgruppe des anderen Reaktionspartners reagiert.

Klinik

Surfactant, eine Substanz, die die Oberflächenspannung der Alveolarflüssigkeit herabsetzt, besteht zu etwa 80 % aus Phospholipiden, vor allem Dipalmitoylphosphatidylcholin. Eine Störung im Syntheseweg von Dipalmitoylphosphatidylcholin hat einen Surfactant-Mangel zur Folge, der die gleichmäßige Entfaltung der Lungen nach der Geburt verhindert. Diese Synthesestörung ist eine der Ursachen des Atemnotsyndroms des Neugeborenen (IRDS infant respiratory distress syndrome), das sich bei etwa 10 % aller Frühgeborenen entwickelt. Die Erkrankung führt unbehandelt zum Tod, kann aber z. B. durch Gabe von synthetisch gewonnenem Surfactant therapiert werden.

Synthese aus bestehenden Phosphoglyceriden

PhosphoglyceridePhosphoglyceride:SynthesePhosphoglyceride können de novo synthetisiert oder ineinander überführt werden. Letzteres (Abb. 4.33) gewinnt an Bedeutung, sobald die für eine De-novo-Synthese benötigten Ausgangssubstanzen nicht in ausreichender Menge zur Verfügung stehen. Phosphoglyceride sind ein wichtiger Bestandteil aller biologischer Membranen und gewährleisten deren Funktion.
Im Mittelpunkt dieser Umwandlungen steht Phosphatidylethanolamin, da dieses Phosphoglycerid sowohl in Phosphatidylserin als auch in Phosphatidylcholin umgewandelt werden kann:
  • Die in der Leber lokalisierte Phosphatidylethanolamin-Methyltransferase bietet die Möglichkeit, Phosphatidylcholin durch schrittweise dreifache Methylierung von Phosphatidylethanolamin zu synthetisieren.

  • Phosphatidylethanolamin kann durch enzymatischen Austausch der Ethanolamingruppe gegen Serin in Phosphatidylserin umgewandelt werden.

  • In einer Umkehrreaktion kann Phosphatidylserin ebenfalls durch enzymatischen Austausch in Phosphatidylethanolamin umgewandelt werden.

Abbau von Phosphoglyceriden

Beim Abbau werden die Phosphoglyceride in mehreren Schritten in Glycerin-3-phosphat und den am C-Atom 3 in einer Phosphorsäurediesterbindung gebundenen Alkohol gespalten. Dies geschieht in allen Geweben durch Phospholipasen, die eine Spezifität sowohl für das Phospholipid als auch für die Angriffspunkte aufweisen und deshalb in diversen Klassen und Isoformen vorliegen (Tab. 4.5).

Klinik

Die Phospholipase A2 ist auch Bestandteil des Gifts verschiedener Schlangen und der Honigbiene (Apis mellifera) und für toxische Reaktionen nach Stichen oder Bissen mitverantwortlich. Die Phospholipase A2 katalysiert die hydrolytische Spaltung von Phospholipiden, aus Lecithin entsteht Lysolecithin, das die Zerstörung von Zellmembranen, u. a. der Erythrozytenmembran, bewirkt. Im Extremfall kann es so zur Hämolyse kommen.

Stoffwechsel der Sphingolipide

Phosphoglyceride:AbbauZur Klasse der SphingolipideSphingolipide zählen Sphingophosphatide und Sphingoglykolipide. Basis der Sphingolipide ist der Aminoalkohol Sphingosin. Sphingolipide sind wie die Phosphoglyceride Bestandteile von Membranen in allen menschlichen Zellen, insbesondere in den Zellen des ZNS.

Synthese der Sphingolipide

Die Enzyme der Sphingosinsynthese sind im Lumen des glatten endoplasmatischen Retikulums lokalisiert.

  • Zunächst reagiert Serin mit Palmitoyl-CoA in einer pyridoxalphosphatabhängigen Reaktion zu Dehydrosphingosin (Abb. 4.34). Dabei bindet Serin an Pyridoxalphosphat, was die Abspaltung der Carboxylgruppe von Serin erleichtert.

  • Dehydrosphingosin wird zu Dihydrosphingosin reduziert, Reduktionsmittel ist NADPH+H+.

  • Anschließend wird zwischen den C-Atomen 2 und 3 des Acylrests eine Doppelbindung eingeführt; es entsteht Sphingosin. Die Elektronen werden bei dieser Reaktion auf FAD übertragen.

Für die Synthese der verschiedenen Sphingolipide (Abb. 4.35) wird die Aminogruppe des Sphingosins mit einem langkettigen Acyl-CoA in einer Amidbindung verestert. Diese Verbindung heißt Ceramid oder N-Acyl-Sphingosin. Der Substituent an der endständigen OH-Gruppe des Ceramids macht den Unterschied zwischen den verschiedenen Sphingolipiden aus:

  • Sphingophosphatide: Bei Sphingomyelin, dem wichtigsten Vertreter der Sphingophosphatide (Bestandteil der Myelinscheiden von Nerven), ist die terminale OH-Gruppe des Ceramids mit Phosphorylcholin verestert. Dieses wird von Phosphatidylcholin auf das Ceramid übertragen, wobei Diacylglycerin entsteht.

  • Sphingoglykolipide:

    • Bei den Cerebrosiden ist die terminale OH-Gruppe von Ceramid mit einem Monosaccharid, z. B. Glucose oder Galaktose, verknüpft. Ceramid reagiert mit UDP-Glucose oder UDP-Galaktose, wobei UDP abgespalten wird. Die Fettsäurekette an der Aminogruppe des Sphingosins ist länger als bei Sphingomyelin.

    • Bei den Gangliosiden ist die terminale Hydroxylgruppe von Ceramid mit mehreren – bis zu sieben – Monosacchariden verknüpft. Häufig enthält der Oligosaccharidrest N-Acetylneuraminsäure (NANA) oder N-Acetylgalaktosamin

(GalNAc). Die Synthese eines Gangliosids erfolgt durch schrittweise Übertragung von aktivierten Zuckern durch Glykosyltransferasen. Glucose und Galaktose sowie N-Acetylgalaktosamin werden mit Uridindinukleotid (UDP) aktiviert, N-Acetylneuraminsäure reagiert mit CTP zu CMP-N-Acetylneuraminsäure.

Abbau der Sphingolipide

Sphingolipide:Synthese

Die Sphingolipide werden in der Zelle nach relativ kurzer Zeit abgebaut und ersetzt. Glykoproteine binden an Sphingolipide, die sich in der Membran befinden, und machen sie so einer Vielzahl von lysosomalen Hydrolasen zugänglich, welche die Sphingolipide in ihre Bestandteile zerlegen. Ganglioside werden z B. durch Galaktosidasen, Glucosidasen, Neuraminidasen und Hexosaminidasen von den Seitenketten her abgebaut. Sphingomyelinidasen spalten Phosphorylcholin vom Sphingomyelin ab, wobei wieder Ceramid entsteht.

Klinik

Sphingolipidosen – angeborene Störungen des Sphingolipidstoffwechsels – zählen zu den lysosomalen Speicherkrankheiten, d. h., bei Betroffenen ist aufgrund von Gendefekten der lysosomale Lipidabbau gestört. Infolgedessen reichern sich Lipide in den Lysosomen der Zellen verschiedener Organe (vor allem ZNS, Leber, Nieren) an (Tab. 4.6).

Stoffwechsel des Cholesterins

Sphingolipide:AbbauDas Steroid Cholesterin ist Cholesterinsim menschlichen Organismus vor allem als Bestandteil biologischer Membranen von Bedeutung, in denen es die Fluidität reguliert (11.2.2). Cholesterin ist überdies Vorstufe von Steroidhormonen und Gallensäuren. Der Mensch verliert täglich ca. 1 g Cholesterin über die Gallensäuren sowie geringe Mengen über die Zellmauserung und die renale Elimination von Abbauprodukten der Steroidhormone. Täglich werden je nach Nahrungszusammensetzung etwa 0,3–0,8 g Cholesterin mit der Nahrung (ausschließlich aus tierischen Nahrungsmitteln!) aufgenommen, wovon jedoch nur etwa 50 % resorbiert werden. Ca. 0,8 g Cholesterin müssen täglich neu synthetisiert werden.
Die Cholesterinbiosynthese, deren Regulation und die Elimination bzw. Umwandlung von Cholesterin in Gallensäuren werden später ausführlich dargestellt (16.2).

Die Transportform der Lipide: Lipoproteine

Die hydrophoben EigenschaftenLipoproteine der Lipide machen ihren Transport in wässrigen Medien wie Blutplasma oder Lymphe schwierig bzw. unmöglich. Deshalb werden die meisten Lipide in Körperflüssigkeiten in Form der Lipoproteine transportiert, nur unveresterte langkettige Fettsäuren sind im Blut an Serumalbumin gebunden.

Aufbau und Einteilung der Lipoproteine

Lipoproteine setzen sich aus einer Lipid- und einer Proteinkomponente, den sog. Apolipoproteinen, zusammen.

Lipoproteine bestehen aus drei Schichten:

  • hydrophobe Lipide (Triacylglycerine, Cholesterinester) im Inneren

  • amphiphile Lipide (z. B. Phosphoglyceride) als Zwischenschicht

  • Apolipoproteine als hydrophile Hülle

Die Apolipoproteine erhöhen zum einen die Löslichkeit der Lipidkomponente, zum anderen fungieren sie als Liganden für zellständige Rezeptoren und steuern so den Transport und die Aufnahme der Lipoproteine in Zellen. Bislang wurden zahlreiche verschiedene Apolipoproteine isoliert und klassifiziert. Sie heißen z. B. A-I, A-II, A-IV, B-48, B-100, CI-III, D und E.

Lipoproteine werden nach ihrer Dichte in sechs Klassen eingeteilt. Dies sind, nach steigender Dichte und damit nach abnehmendem Durchmesser angeordnet:

  • Chylomikronen

  • Chylomikronen-Remnants

  • VLDL (Very low density lipoproteins)

  • IDL (Intermediate density lipoproteins)

  • LDL (Low density lipoproteins)

  • HDL (High density lipoproteins)

Die verschiedenen Lipoproteinklassen unterscheiden sich nicht nur in ihrer Dichte und ihrem Durchmesser, sondern auch im Verhältnis von Lipidkomponente zu Proteinkomponente sowie in der hauptsächlich im Kern enthaltenen Lipidklasse. Tab. 4.7 zeigt die wichtigsten Eigenschaften und die Zusammensetzung der einzelnen Lipoproteine.

Stoffwechsel der Lipoproteine

Chylomikronen

Mit der Nahrung zugeführte Triacylglycerine werden im Dünndarm aus dem Lumen in die Mukosazellen aufgenommen. Dort werden sie mit Nahrungscholesterin und Apolipoprotein B-48 sowie mit den Apolipoproteinen A-I, A-II und A-IV im glatten endoplasmatischen Retikulum zu Chylomikronen zusammengesetzt. Diese haben einen Durchmesser von 180–1200 nm und sind aufgrund ihres hohen Triacylglycerinanteils die Lipoproteine mit der geringsten Dichte. Sie werden in Sekretgranula verpackt und mittels Exozytose in die intestinalen Lymphgefäße abgegeben. Über den Ductus thoracicus gelangen sie im linken Venenwinkel in die Blutbahn. Dort nehmen sie aus HDL Apolipoprotein C-II und Apolipoprotein E auf. Nach besonders lipidreicher Mahlzeit bewirken Chylomikronen eine Trübung des Plasmas.

Apolipoprotein C-II ist Cofaktor hormonsensitiver Lipoproteinlipasen, die in der Plasmamembran von Kapillarendothelzellen der peripheren Gewebe (vor allem Muskel- und Fettgewebe) lokalisiert sind. Sie spalten die Triacylglycerine der Chylomikronen (Abb. 4.36) in Fettsäuren und Glycerin. Die Fettsäuren werden von den Zellen des umliegenden Gewebes aufgenommen und dienen als Brennstoff oder Vorstufen für die Lipidsynthese, Glycerin wird zur Verwertung in die Leber transportiert. Die Chylomikronen verlieren auf diese Weise ca. 80 % ihres Triacylglycerinanteils. Die Reste, die nun als größten Lipidbestandteil im Kern Cholesterin enthalten, heißen Chylomikronen-Remnants. Sie werden zur Leber transportiert und durch rezeptorvermittelte Endozytose (Rezeptorligand ist Apolipoprotein E) aufgenommen.

VLDL

In der Leber synthetisierte (endogene) Triacylglycerine, die die Leber bei Brennstoffüberschuss selbst nicht benötigt, sowie endogenes Cholesterin werden mit den Apolipoproteinen B-100 und E zu VLDL zusammengesetzt. Im Blut erhalten die VLDL Apolipoprotein C und E von HDL-Partikeln. Die Apolipoproteine stabilisieren die VLDL.

Der Abbau der VLDL (Abb. 4.36) gleicht dem der Chylomikronen: Die im Kapillarendothel lokalisierte Lipoproteinlipase spaltet die Triacylglycerine der VLDL. Die Fettsäuren werden von peripheren Geweben aufgenommen. Aus den restlichen Komponenten entstehen Lipoproteine intermediärer Dichte, die IDL. Diese werden von der Leber aufgenommen und durch Spaltung weiterer Triacylglycerine in LDL umgewandelt.

LDL
Lipoproteine:Stoffwechsel Chylomikronen

Der Kern der LDL besteht zum größten Teil aus Cholesterinestern. Die Veresterung des Cholesterins – meist mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren – wird von der Acyl-Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) katalysiert. Die Hülle der LDL bilden Apolipoprotein B-100, freies Cholesterin und Phospholipide.

LDL sind die wichtigsten Transporter von Cholesterin in die peripheren Gewebe und ein wichtiger Regulator der dortigen Cholesterinbiosynthese:

  • Die Zellen peripherer Gewebe synthetisieren wenig Cholesterin, da sie den Großteil ihres Cholesterinbedarfs aus den Lieferanten LDL decken. LDL-Partikel binden über die Rezeptorbindungsregion des Apolipoproteins

  • B-100 an die Bindungsdomäne des LDL-Rezeptors in der Plasmamembran der Zielzellen.

  • Die Rezeptoren befinden sich in sog. Coated pits, spezialisierten, Clathrin-enthaltenden Membranbezirken. Durch die Bindung von LDL an den Rezeptor und die Interaktion mit Clathrin wird die Endozytose des LDL-Rezeptorkomplexes ausgelöst: Die Plasmamembran stülpt sich über die LDL-Partikel und bildet so intrazelluläre Vesikel. In diesen löst sich LDL vom Rezeptor, der in einem separaten Vesikel zur Plasmamembran zurückgelangt und dort wiederverwendet wird.

  • Die LDL enthaltenden Vesikel verschmelzen mit primären Lysosomen zu sekundären Lysosomen. Dort setzen saure Lipasen Cholesterin aus Cholesterinestern frei und Proteasen zerlegen das Apolipoprotein B-100 in Aminosäuren.

  • Cholesterin wird aus den sekundären Lysosomen freigesetzt und kann als Membranbaustein verwendet oder in der Zelle in Lipidtropfen gespeichert werden. Überschüssiges Cholesterin wird durch die ACAT mit einfach ungesättigten Fettsäuren verestert, da hohe Konzentrationen von unverestertemCholesterin die Struktur zellulärer Membranen zerstören. Hohe intrazelluläre Konzentrationen von freiem Cholesterin führen auch zu einer verminderten Transkription des HMG-CoA-Reduktase-Gens (16.2). Daher geht die Cholesterinsynthese in der Zelle zurück. Dies verhindert ihre Überschwemmung mit Cholesterin.

HDL
VLDL

Vorstufen von HDL-Partikeln, sog. diskoidale HDL-Partikel, werden von Leber und Darm synthetisiert und fallen darüber hinaus beim Abbau von Chylomikronen an. Ihre Proteinkomponenten sind Apolipoprotein A-I und A-II (Leber) bzw. A-IV (Darm). Die Proteinkomponente ermöglicht die Bindung von diskoidalen HDL an das Enzym Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT), das freies Cholesterin (z. B. aus abgestorbenen Zellen oder abgebauten Membranen) mit einer Fettsäure von Phosphatidylcholin (Lecithin) verestert. Die HDL-Vorstufen nehmen diese Cholesterinester in ihren hydrophoben Kern auf und nehmen dadurch eine runde Form an. Nun spricht man von HDL. In die Hülle der HDL kann weiteres Cholesterin aus dem Plasma aufgenommen werden. HDL fungieren somit als Cholesterinfänger, die freies Cholesterin aufnehmen und zur Verwertung in die Leber transportieren (reverser Cholesterintransport).

Merke

  • Ein hoher HDL-Cholesterinspiegel vermag durch gesteigerten reversen Cholesterintransport vor Atherogenese und so vor dem Herzinfarkt zu schützen.

  • Ein hoher LDL-Cholesterinspiegel begünstigt die Atherogenese und ist mit einem erhöhten Risiko für Arteriosklerose, z. B. in Form einer koronaren Herzerkrankung, verbunden

Störungen im Lipoproteinstoffwechsel

LDLHDLStörungen des Lipoproteinstoffwechsel:StörungenLipoproteinstoffwechsels sind häufig. Die häufigste Störung ist eine Erhöhung der Lipoproteinkonzentration im Plasma (Hyperlipoproteinämie). Bestimmte Formen zählen neben Rauchen, Hypertonie und Diabetes mellitus zu den Risikofaktoren einer Arteriosklerose, d. h. der Ablagerung von Lipidplaques am Gefäßendothel.
Die Hyperlipoproteinämien können nach ihrem Phänotyp in der Lipidelektrophorese (Typisierung nach Frederickson, Tab. 4.8) oder nach ätiologischen Gesichtspunkten (Tab. 4.9) eingeteilt werden.
Bei der ätiologischen Einteilung wird zwischen primären und sekundären Formen unterschieden.
Primäre Hyperlipoproteinämien haben ihre Ursache in genetischen Defekten und werden zumeist autosomal vererbt. Wichtige Beispiele sind:
  • familiäre Hypercholesterinämie: Diese häufige Erkankung (heterozygot 1 : 500) ist durch einen LDL-Rezeptor-Defekt gekennzeichnet. Es konnten verschiedene Defekte charakterisiert werden:

    • vollständiges Fehlen des Rezeptors

    • Mutation der Apo-B-Bindungsdomäne

    • Mutation der Endozytose-Einheit.

  • Homozygot Betroffene besitzen praktisch keine und heterozygot Betroffene nur halb so viele LDL-Rezeptoren wie Gesunde. Aufgrund des Rezeptordefekts kommt es zu einer intrazellulären Cholesterinverarmung, wodurch die HMG-CoA-Reduktase zusätzlich aktiviert und so noch mehr Cholesterin gebildet wird. Als Folge steigt der LDL-Cholesterinspiegel (normal < 150 mg/dl) bei heterozygoten Trägern auf > 250 mg/dl und bei Homozygoten auf > 400 mg/dl an.

Klinik

Sogenannte Statine (z. B. Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin) sind kompetitive Hemmstoffe der HMG-CoA-Reduktase und senken so die endogene Cholesterinsynthese. Diese Wirkstoffklasse wird daher zur medikamentösen Behandlung der Hypercholesterinämie – v. a. bei Patienten mit Arteriosklerose (z. B. koronare Herzerkrankung, arterielle Verschlusskrankheit) eingesetzt.

  • familiäre Hypertriglyceridämie: Der genetische Defekt und der Vererbungsmodus für diese Erkrankung wurden bisher nicht identifiziert. Kennzeichen ist eine isolierte erhöhte Triacylglycerinkonzentration im Plasma (Typ IV), die mit einer Erhöhung der VLDL-Fraktion einhergeht. Das Plasma kann eine milchige Trübung aufweisen. Häufig ist die Hyperlipidämie mit anderen (Stoffwechsel-)Störungen verbunden (Adipositas, Diabetes mellitus Typ II, Hyperurikämie [Gicht], Hypertonie). Die Therapie besteht in einer Reduktion der Kohlenhydrat- und Kalorienzufuhr.

Sekundäre Hyperlipoproteinämien sind Folge einer Grunderkrankung, wie z. B. Diabetes mellitus oder einer Lebererkrankung.

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