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B978-3-437-41784-9.00022-1

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978-3-437-41784-9

Ketonkörperabbau.

Grafische Darstellung eines Aktionspotenzials mit hyperpolarisierendem und depolarisierendem Nachpotenzial. Das Ruhepotenzial beträgt 70 mV, das Schwellenpotenzial 60 mV.

Zusammensetzung von Liquor cerebrospinalis im Vergleich zum Blutplasma

Tab. 22.1
Substanz Liquor cerebrospinalis Blutplasma
Na+ (mmol/l) 147 145
K+ (mmol/l) 3 4,5
Ca2+ (mmol/l) 1,2 2,5
Cl (mmol/l) 120 100
Glucose (mmol/l) 3,3 5,0
Eiweiß (g/l) 0,2 75,0

Zusammensetzung des Myelins im peripheren und im zentralen Nervensystem (PNS bzw. ZNS)

Tab. 22.2
Membranbestandteil PNS in % ZNS in %
Gesamtprotein 28,7 30,0
Gesamtlipid 71,3 70,0
Bestandteil der Lipidfraktion PNS (% des Lipidanteils) ZNS (% des Lipidanteils)
Sphingolipide (gesamt)Davon: 22,1 27,5
  • Cerebroside

16,1 23,7
  • Sulfatide

6,0 3,8
Phospholipide (gesamt)Davon: 54,9 43,1
  • Phosphatidylethanolamin

19,0 16,6
  • Phosphatidylcholin

8,1 11,2
  • Phosphatidylserin/-inositol

9,2 6,4
  • Sphingomyelin

18,6 8,9
Cholesterin 23,0 27,7

Aus Aminosäuren gebildete Neurotransmitter und ihre Bedeutung

Tab. 22.3
Aminosäure (Zwischenprodukt) Reaktion entstehender Neurotransmitter Bedeutung
Glutamin Transaminierung Glutamat erregender Transmitter in vielen Bereichen
Glutamat Decarboxylierung -Aminobutyrat (GABA) hemmender Transmitter in vielen Bereichen
Tyrosin ( 3,4-Dihydroxyphenylalanin) Hydroxylierung, Decarboxylierung Dopamin z. B. inhibitorische Übertragung im extrapyramidal-motorischen System
Tyrosin ( Dopamin) Methylierung Hydroxylierung, Noradrenalin Adrenalin Hormon bzw. erregender Transmitter im sympathischen Nervensystem
Tryptophan ( 5-Hydroxytryptophan) Hydroxylierung, Decarboxylierung Serotonin erregender Transmitter in evolutionsgeschichtlich älteren Hirnteilen

Nervensystem

R. Kunisch

A. Sönnichsen

  • 22.1

    Energiestoffwechsel517

    • 22.1.1

      Aerobe Glykolyse517

    • 22.1.2

      Ketonkörperabbau518

  • 22.2

    Blut-Hirn-Schranke, Blut-Liquor-Schranke, Liquor cerebrospinalis519

    • 22.2.1

      Blut-Hirn-Schranke519

    • 22.2.2

      Blut-Liquor-Schranke519

    • 22.2.3

      Liquor cerebrospinalis520

  • 22.3

    Myelin520

  • 22.4

    Erregungsleitung und -übertragung521

    • 22.4.1

      Membranpotenzial521

    • 22.4.2

      Rezeptorpotenzial522

    • 22.4.3

      Aktionspotenzial522

    • 22.4.4

      Fortleitung der Erregung innerhalb einer Zelle522

    • 22.4.5

      Übertragung der Erregung auf eine andere Zelle523

IMPP-Hits

  • Energiestoffwechsel des Nervensystems

  • Bestandteile und Funktion der Blut-Hirn- und Blut-Liquor-Schranke

  • Zusammensetzung, Synthese und Funktion des Myelins

  • Herstellung des Membranpotenzials, Prinzip der Erregungsfortleitung und -übertragung

  • Wichtige Neurotransmitter, Synthese und Inaktivierung

Energiestoffwechsel

EnergiestoffwechselNervenzellen decken ihren Energiebedarf in der Regel aus der aeroben Glykolyse. Im Hungerzustand kann die benötigte Energie auch aus dem Abbau von Ketonkörpern gewonnen werden. Allerdings ist zur Aufrechterhaltung des Citratzyklus immer ein Minimum an Glucoseangebot erforderlich. Eine Energiebereitstellung aus der -Oxidation von Fettsäuren oder dem Abbau von Aminosäuren ist nicht möglich, da den Nervenzellen die notwendigen Enzymsysteme fehlen.
Der Energiebedarf des Gehirns liegt konstant etwa bei 1.600–2.000 kJ/Tag. Er wird durch Denkleistung nicht gesteigert. Der größte Teil der Energie wird von der Na+-K+-ATPase verbraucht, die das Membranpotenzial der Nervenzellen aufrechterhält und damit die Voraussetzung für Erregung und Erregungsleitung schafft.

Aerobe Glykolyse

Glucoseversorgung
Energiestoffwechsel:Aerobe Glykolyse

Der Glucosebedarf des Gehirns beträgt etwa 100 g/Tag (entsprechend etwa 1.600 kJ Energie). Die Glucosezufuhr muss kontinuierlich erfolgen, da Nervenzellen kaum zur Glykogenspeicherung befähigt sind. Ihr Glykogengehalt beträgt nur etwa 0,1 %.

Aufgrund des niedrigen KM-Werts ( hohe Affinität!) der Glucosetransportproteine von Nervenzellen (GLUT3, KM < 10 mM) können sich diese bis zu einem Glucosespiegel von etwa 40 mg/dl (2,2 mmol/l) mit Glucose versorgen. Die Glucoseaufnahme erfolgt insulinunabhängig. GLUT3 weist eine Sättigungskinetik auf, die verhindert, dass bei hohem Blutzuckerspiegel zu viel osmotisch wirksame Glucose in die Zellen gelangt.

Klinik

Sinkt der Blutglucosespiegel unter 40 mg/dl (2,2 mmol/l) ab, so kommt es zu neurologischen Symptomen der Hypoglykämie: Krampfanfälle, Bewusstlosigkeit, Koma, Tod. Hypoglykämien können durch eine Übertherapie des Diabetes mellitus mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen ausgelöst werden. Endogene Hypoglykämien kommen beim Insulinom, einem insulinproduzierenden Pankreastumor, vor.

Merke

Fasten führt beim Gesunden nie zur Hypoglykämie, da der Blutzuckerspiegel durch Energiespeicher oder den Abbau glucogener Aminosäuren aufrechterhalten wird.

Energiegewinnung durch aerobe Glykolyse

Die Bereitstellung der Energie aus dem Glucoseabbau erfolgt fast ausschließlich durch aerobe Glykolyse, d. h. durch den Abbau von Glucose zu Pyruvat, den Abbau von Pyruvat zu Acetyl-CoA und die Einschleusung von Acetyl-CoA in den Citratzyklus. Die auf diesem Stoffwechselweg gewonnenen Reduktionsäquivalente werden in der Atmungskette unter Gewinnung von ATP recycelt (6). Eine Energiebereitstellung aus der anaeroben Glykolyse mit nur 2 mol ATP/mol Glucose wäre bei dem hohen Energiebedarf des Nervengewebes nicht ausreichend. Aus diesem Grund ist das Gehirn auf eine kontinuierliche Sauerstoffzufuhr angewiesen. Eine Unterbrechung der Durchblutung und damit der Sauerstoffversorgung, z. B. durch einen Herz-Kreislauf-Stillstand, führt bereits nach 10–20 Sekunden zur Bewusstlosigkeit und wenig später zu irreversiblen Schäden im ZNS.

Ketonkörperabbau

Ketonkörperbereitstellung durch die Leber
Energiestoffwechsel:KetonkörperabbauIm Hungerzustand wird der Blutglucosespiegel zunächst durch den Abbau von Glykogen aufrechterhalten. Die Glykogenvorräte der Leber sind nach spätestens 24 Stunden verbraucht. Bereits parallel zum Glykogenabbau setzt der Abbau von Speicherfett (Lipolyse) und schnell mobilisierbaren Proteinen ein. Aus dem Speicherfett werden Fettsäuren freigesetzt. Die freien Fettsäuren werden in der -Oxidation abgebaut. Diese ist aber in Nervenzellen wegen der fehlenden Enzymausstattung nicht möglich und muss daher in der Leber stattfinden. Da das bei der -Oxidation entstehende Acetyl-CoA nicht in die Blutbahn abgegeben werden kann, synthetisieren die Hepatozyten daraus Acetacetat und -Hydroxybutyrat. Diese sog. Ketonkörper können in die Blutbahn sezerniert und so zum ZNS transportiert werden.
Ketonkörperabbau in der Nervenzelle
Bei reduziertem Glucoseangebot stellen sich die Nervenzellen auf die Energiegewinnung durch den Abbau von Ketonkörpern um. -Hydroxybutyrat wird zunächst NAD-abhängig in Acetacetat (Abb. 22.1, Schritt 1) überführt. Dieses kann dann auf zwei Wegen zum Acetacetyl-CoA aktiviert werden:
  • durch Transfer des CoA von Succinyl-CoA auf Acetacetat (CoA-Transferase, 2 in Abb. 22.1, im Nervensystem von untergeordneter Bedeutung)

  • durch direkte Aktivierung mit ATP und CoA (Acetacetyl-CoA-Synthetase, 3 in Abb. 22.1, im Nervensystem die vorherrschende Reaktion)

Im nächsten Schritt werden durch eine Thiolase die nochmalige Aktivierung mit CoA und die Spaltung in 2 Moleküle Acetyl-CoA katalysiert (4 in Abb. 22.1). Acetyl-CoA wandert anschließend in den Citratzyklus.
Energiebilanz des Ketonkörperabbaus
Der Abbau von -Hydroxybutyrat zu Acetacetat liefert 1 Mol NADH+H+. Aus diesem werden in der Atmungskette 2,5 Mol ATP gewonnen. Die Aktivierung von Acetacetat zu Acetacetyl-CoA erfordert 2 ATP-Äquivalente, die thioklastische Spaltung zu 2 Molekülen Acetyl-CoA 1 weiteres ATP-Äquivalent. 1 Acetyl-CoA liefert im Citratzyklus 3-mal NADH+H+ (7,5 ATP), 1-mal FADH2 (1,5 ATP) und 1 GTP ( 1 ATP). Die Gesamtbilanz liegt also bei vollständigem oxidativem Abbau zu H2O und CO2 für -Hydroxybutyrat bei 9,5 ATP und für Acetacetat bei 7 ATP (im Vergleich hierzu liefert 1 Mol Glucose bei vollständigem oxidativem Abbau 32 Mol ATP!).

Blut-Hirn-Schranke, Blut-Liquor-Schranke, Liquor cerebrospinalis

Blut-Hirn-Schranke

Blut-Hirn-SchrankeWie überall im menschlichen Organismus sind auch im ZNS die Zellen von Extrazellularflüssigkeit umspült. Diese dient dem Stoffaustausch der Zellen und wird in der Regel durch den hydrostatischen Druckgradienten zwischen dem arteriellen Schenkel des Kapillarbetts und dem umliegenden Gewebe abgepresst. Dieser Vorgang unterliegt im Bereich des ZNS einer zusätzlichen Kontrolle und Beschränkung, der sog. Blut-Hirn-Schranke. Die Blut-Hirn-Schranke wird durch Tight junctions der Kapillarendothelzellen, durch die Wasserundurchlässigkeit der lipidhaltigen Endothelzellmembranen und durch eine kontinuierliche Basalmembran zwischen Endothelzellen und Peri- bzw. Astrozyten gebildet. Ein Stoffaustausch zwischen Kapillarlumen und Gewebe ist – abgesehen von lipidlöslichen Substanzen (lipophile Moleküle, O2, CO2, Narkosegase: ungehinderte Passage der Zell- und Basalmembran!) nur möglich durch:
  • Carrier-vermittelten Transport (Transportproteine, z. B. GLUT3 für Glucose)

  • aktiven Transport (Ionenkanäle)

Elektrolyte (auch HCO3 und NH4+) und Aminosäuren können die Blut-Hirn-Schranke bei Vorliegen physiologischer Konzentrationen nicht passieren.

Blut-Liquor-Schranke

Ähnlich wie zwischen Kapillaren und Nervenzellen besteht auch zwischen Kapillaren und Liquorräumen eine Schranke, die nur Wasser und bestimmte Ionen und Moleküle passieren können. Diese Schranke wird durch die dichte Basalmembran der Plexusepithelzellen aus Kollagenfasern und Proteoglykanen sowie durch die Tight junctions, die diese Zellen verbinden, gebildet. Der Liquor cerebrospinalis (22.2.3) entspricht in seiner Zusammensetzung weitgehend der interstitiellen Flüssigkeit des Nervengewebes, mit der er durch Diffusion in ständigem Austausch steht.

Liquor cerebrospinalis

Liquor cerebrospinalisDer Liquor cerebrospinalis wird in den Plexus choroidei in den Seitenventrikeln kontinuierlich aufgrund des höheren hydrostatischen Kapillardrucks als proteinarmes Filtrat des Plasmas abgepresst. Das Kapillarendothel ist im Bereich der Plexus choroidei stark fenestriert. Korpuskuläre Blutbestandteile werden jedoch zurückgehalten. Große Proteine und sogar Viren könnten aber theoretisch vom Plasma in den Liquor übertreten. Aufgrund der besonderen Beschaffenheit der Blut-Liquor-Schranke (22.2.2) werden jedoch auch die meisten Proteine und vor allem Krankheitserreger zurückgehalten. Aufgrund weiterer Austauschprozesse durch Pinozytose entspricht das Liquorfiltrat nicht deproteiniertem Plasma. Der Übertritt von Plasmabestandteilen hängt vom Molekülradius und von der Lipidlöslichkeit ab. Die normale Zusammensetzung des Liquor cerebrospinalis ist in Tab. 22.1 dargestellt.
Die Liquorsekretion erfolgt mit einer Rate von etwa 0,3–0,4 ml/min. Der Liquor wird in den Arachnoidalvilli und den Wurzeltaschen der Spinalnerven kontinuierlich resorbiert.

Klinik

Liquor cerebrospinalis kann durch eine Punktion des Liquorkanals (in der Regel zwischen dem 3. und 4. Lendenwirbel) gewonnen und dann untersucht werden. Seine Zusammensetzung erlaubt wichtige diagnostische Rückschlüsse. Bei entzündlichen Erkrankungen des ZNS kommt es zu einer charakteristischen Zunahme der Zellzahl und des Eiweißgehalts. Bakterielle Infektionen gehen mit einer Reduktion der Glucosekonzentration einher.

Myelin

MyelinUnter Myelin versteht man die elektrisch isolierende Umhüllung der Axone von Nervenzellen, welche die saltatorische Erregungsleitung ermöglicht (22.4). Es handelt sich um Plasmaausstülpungen der sog. Markscheidenzellen ( Gliazellen: Schwann-Zellen im peripheren Nervensystem, Oligodendrozyten im ZNS). Die Plasmaausstülpungen sind weitgehend zytoplasmafrei, bestehen also nur noch aus einer doppelten Zellmembran, die um die Axone benachbarter Nervenzellen gewickelt ist. Eine Markscheidenzelle kann dabei bis zu 50 Ausstülpungen bilden und so zahlreiche Axone ummanteln. Die doppelte Zellmembran entspricht der normalen Lipiddoppelschichtmembran eukaryontischer Zellen, weist aber einen wesentlich höheren Lipidanteil auf als die Membranen anderer Zellen (> 70 %). Die wichtigsten Lipidfraktionen der Myelin-Lipiddoppelschichtmembran sind in Tab. 22.2 aufgeführt.
Der Proteinanteil der peripheren Myelinscheiden besteht aus
  • dem Myelin-basischen Protein,

  • dem Myelin-assoziierten Glykoprotein,

  • dem peripheren Myelinprotein (PMP-22)

  • und dem Protein o (Po, > 50 % des Gesamtproteins).

Im Gegensatz hierzu findet man im Myelin des ZNS
  • den sog. Proteolipidkomplex,

  • das Myelin-basische Protein (etwa 35 % des Gesamtproteins),

  • die sog. Wolfgram-Proteine,

  • das -Tubulin

  • und das Myelin-assoziierte Glykoprotein.

Die Synthese der Myelinscheide erfolgt analog zur Produktion anderer Zellmembranen im glatten (Lipidanteil) und rauen (Proteinanteil) endoplasmatischen Retikulum der Schwann- bzw. Oligodendroglia-Zellen. Die Funktion der Proteine ist nur unvollständig bekannt. Eine der Aufgaben ist die Aufrechterhaltung der Adhäsion der Myelinscheide am Axon.

Klinik

Störungen im Sphingolipidstoffwechsel (Sphingolipidosen) führen zu abnormen Ablagerungen pathologischer Sphingolipide in den betroffenen Geweben und damit zu einem Untergang der Myelinscheiden. Wichtige Beispiele sind Morbus Niemann-Pick, Morbus Gaucher und die metachromatische Leukodystrophie. Die betroffenen Kinder leiden vor allem an Krampfanfällen und geistiger Retardierung. Auch bei der Multiplen Sklerose (Encephalomyelitis disseminata) kommt es zu einer progredienten Demyelinisierung im ZNS mit fortschreitenden Lähmungserscheinungen. Die Ursache dieser Erkrankung ist nicht bekannt.

Erregungsleitung und -übertragung

Membranpotenzial

Erregungsleitung und -übertragung Erregungsleitung und -übertragung:Membranpotenzial

Im Ruhezustand stellt sich ein elektrisches Gleichgewichtspotenzial zwischen Intrazellularraum und Interstitium ein, das durch folgende Faktoren bestimmt wird:

  • Aktivität der Na+-K+-ATPase (ATP-abhängige Na+-K+-Pumpe): 3 Na+-Ionen werden im Austausch gegen 2 K+-Ionen aus der Zelle ins Interstitium befördert hohe (10-fache) Na+-Konzentration im Interstitium, hohe (30-fache) K+-Konzentration intrazellulär; Verschiebung positiver Ladungen nach extrazellulär.

  • höhere intrazelluläre Konzentration negativer Ladungen an intrazellulären organischen Anionen (Phosphate, Proteine)

  • offene K+-Ionen-Kanäle, hierdurch Gleichgewicht zwischen K+-Ausstrom aus der Zelle (dem osmotischen Gradienten folgend) und K+-Einstrom in die Zelle (dem elektrischen Gradienten folgend, hin zu den intrazellulären organischen Anionen)

  • fehlender Na+-Einstrom: 60 % der Na+-Ionenkanäle sind inaktiviert, die restlichen 40 % sind geschlossen, aber durch depolarisierende Reize von außen aktivierbar.

Das Ruhemembranpotenzial liegt für die meisten Zellen bei etwa 70 mV. Es handelt sich dabei um ein Mischpotenzial aus dem Na+-Gleichgewichtspotenzial von etwa +61 mV und dem K+-Gleichgewichtspotenzial von etwa 90 mV. Der Einfluss des K+-Potenzials überwiegt, da die Na+-Kanäle in Ruhe weitgehend geschlossen sind.

Die Gleichgewichtspotenziale über einer Membran für einzelne Ionen werden mithilfe der Nernst-Gleichung bestimmt:

E Spannung des Membranpotenzials in mV, z die Wertigkeit des Ions (bei Anionen negativ!), R allgemeine Gaskonstante, T absolute Temperatur in Kelvin, F Faraday-Konstante, Ca extrazelluläre Konzentration des betreffenden Ions, Ci intrazelluläre Konzentration des betreffenden Ions.

Durch Einsetzen der Konstanten, Umwandlung in den dekadischen Logarithmus, Annahme von Körpertemperatur (310 K) und Einsetzen eines einwertigen Kations (z. B. Na+ oder K+) kann man vereinfachen:

Für Na+, das eine 10-fach höhere extrazelluläre Konzentration aufweist, liegt demnach das Gleichgewichtspotenzial bei 61 mV log 10 61 mV. Für K+, das intrazellulär in 30-fach höherer Konzentration vorliegt, beträgt das Gleichgewichtspotenzial 61 mV log 0,033 61 mV 1,477 90 mV.

Rezeptorpotenzial

Von außen auf die Zellmembran einwirkende Reize führen zu einer Veränderung der Ionenpermeabilität. Solche Reize können sein:

  • mechanische Reize (z. B. bei Tastrezeptoren, Schmerzfasern)

  • chemische Reize (z. B. Änderung der Ionenkonzentrationen, Änderung des pH-Werts)

  • Neurotransmitter-Rezeptor-Interaktionen

  • elektrische Reize

Als Folge der Permeabilitätsänderung der Ionenkanäle kommt es zu einer Änderung des Ruhemembranpotenzials. Bei einer Öffnung der Na+-Kanäle kommt es zu einer Depolarisation, während eine Öffnung der K+-Kanäle zur Hyperpolarisation führt.

Aktionspotenzial

Erregungsleitung und -übertragung:Rezeptorpotenzial

Wird durch die Änderung der Ionenpermeabilität ein bestimmtes Schwellenpotenzial überschritten, so kommt es zur Ausbildung eines Aktionspotenzials. Dieses ist gekennzeichnet durch eine schlagartige Öffnung spannungsabhängiger Na+-Kanäle. Hierdurch erfolgt eine rasche Depolarisation der betroffenen Membranregion. Die nachfolgende Öffnung der K+-Kanäle leitet einen K+-Ausstrom aus der Zelle und dadurch die Repolarisation der Membran ein.

Folgende elektrophysiologische Vorgänge kennzeichnen Entstehung und Ablauf eines Aktionspotenzials:

  • langsame Zunahme der Na+-Permeabilität der Zellmembran durch Reize von außen; hierdurch Depolarisation der Zellmembran bis zur Erreichung des Schwellenpotenzials

  • Bei Erreichung des Schwellenpotenzials kommt es zu einer schlagartigen Öffnung der spannungsabhängigen Na+-Kanäle. Durch positive Rückkoppelung wird die Na+-Permeabilität der Zellmembran um den Faktor 400 gegenüber dem Ausgangswert gesteigert.

  • Die vorübergehende Erreichung eines positiven Membranpotenzials (Overshoot) führt zum Verschluss der Na+-Kanäle und zum Anwachsen der elektrochemischen Kraft, die K+ aus der Zelle treibt. Durch den so verstärkten K+-Ausstrom wird die Repolarisation der Zellmembran eingeleitet.

  • Aufgrund der hohen Konzentration intrazellulärer Anionen sowie der Konzentrationsunterschiede der Kationen zwischen Intrazellularraum und Interstitium, die durch die Na+-K+-ATPase aufrechterhalten werden, baut sich ein neues Ruhemembranpotenzial auf.

  • Meist kommt es zum Abschluss eines Aktionspotenzials zu einer vorübergehenden Hyperpolarisation, evtl. auch zu einer anschließenden Depolarisation, die aber trotz Überschreitung des Schwellenpotenzials nicht zu einem erneuten Aktionspotenzial führt da die Spannungsabhängigen Na+-Kanäle noch inaktiviert sind. Diese Zeitspanne bezeichnet man als Refraktärzeit. Hyper- und Depolarisationen während der Refraktärzeit werden als Nachpotenziale bezeichnet.

Ein Aktionspotenzial dauert (ohne Nachpotenziale) in Nervenzellen 1–2 ms und in Herzmuskelzellen 200–400 ms. Das typische Bild eines Aktionspotenzials ist in Abb. 22.2 dargestellt.

Erregungsleitung und -übertragung:Aktionspotenzial

Fortleitung der Erregung innerhalb einer Zelle

Die Fortleitung eines depolarisierenden Impulses erfolgt durch elektrotonische Erregung der jeweils benachbarten Membranregionen. Die Fortleitung kann auf zweierlei Weise erfolgen:

  • kontinuierlich in nichtmyelinisierten Membranbereichen: durch elektrotonische Depolarisation des unmittelbar benachbarten Membranbereichs, bis sich dort bei Erreichung des Schwellenpotenzials ebenfalls ein Aktionspotenzial ausbildet

  • saltatorisch in myelinisierten Membranbereichen: durch elektrotonische Depolarisation des nächsten nicht durch Myelin isolierten Membranbereichs ( der nächstgelegene Ranvier-Schnürring der Myelinscheide)

Die Geschwindigkeit der saltatorischen Erregungsausbreitung liegt um ein Vielfaches über der der kontinuierlichen Ausbreitung.

Übertragung der Erregung auf eine andere Zelle

Erregungsleitung und -übertragung:Fortleitung der ErregungDie Erregungsleitung und -übertragung:Übertragung der ErregungErregungsübertragung von einer Nervenzelle auf eine andere erfolgt in der Regel über Synapsen. An der Synapse werden – ausgelöst durch ein Aktionspotenzial – Neurotransmittersubstanzen in den synaptischen Spalt ausgeschüttet.
Wichtige Neurotransmitter und ihr Stoffwechsel

Wichtige Neurotransmitter im menschlichen Nervensystem sind:

  • Acetylcholin:

    • neuromuskuläre Übertragung an der motorischen Endplatte

    • präganglionäre Übertragung im sympathischen Nervensystem

    • prä- und postganglionäre Übertragung im parasympathischen Nervensystem

  • Noradrenalin: postganglionäre Übertragung im sympathischen Nervensystem

  • -Aminobutyrat (GABA): z. B. inhibitorische Übertragung im extrapyramidal-motorischen System

  • Glycin: z. B. inhibitorische Übertragung in kaudalen ZNS-Anteilen

  • Dopamin: z. B. inhibitorische Übertragung in der Substantia nigra

  • Glutamat: z. B. erregende Übertragung in diversen Bereichen des ZNS

Für die Synthese von Neurotransmittern spielt der Aminosäurestoffwechsel des ZNS eine wichtige Rolle. Besondere Bedeutung kommt dem Glutamin-Glutamat-Zyklus zu. Bis zu 60 % der freien Aminosäuren in Nervenzellen sind Glutamat und Glutamin. Glutamat ist einerseits selbst ein Neurotransmitter, andererseits dient es als Ausgangssubstanz für die Synthese von GABA:

Glutamat -Aminobutyrat + CO2

Die Inaktivierung des Transmitters Glutamat erfolgt durch Aminierung, wodurch Glutamin gebildet wird.

Glutamat + ATP + NH3 Glutamin + ADP + Pi

Durch diese Reaktion wird gleichzeitig das ZNS-toxische Ammoniak entgiftet. Glutamin kann entweder ins Blut abgegeben werden, wodurch das Ammoniak der renalen Elimination zugeführt wird, oder es dient den Neuronen erneut als Ausgangssubstanz für die Bildung von Glutamat.

Die wichtigsten aus Aminosäuren entstehenden Neurotransmitter sind in Tab. 22.3 zusammengefasst.

Bildung, Ausschüttung und Wirkung von Neurotransmittern

Neurotransmitter werden von der präsynaptischen Zelle gebildet und in Vesikeln gespeichert. Durch ein Aktionspotenzial wird die Exozytose der Vesikel ausgelöst, wodurch die Transmitter in den synaptischen Spalt gelangen und ihre spezifische Wirkung auf die postsynaptische Zelle ausüben können. Sie wirken auf die nachgeschaltete Nervenzelle über spezifische Rezeptoren. Die Verbindung des Neurotransmitters mit dem Rezeptor löst eine Second-messenger-Kaskade aus oder führt direkt zur Permeabilitätsänderung von Ionenkanälen. Als Folge kommt es zu einer Hyper- oder Depolarisation der nachgeschalteten Zelle.

Klinik

Die Erregungsübertragung im Nervensystem kann durch Erkrankungen oder Medikamente behindert werden. Wichtige Beispiele sind:

  • Blockade der muskulären Acetylcholinrezeptoren durch Autoantikörper gegen den Rezeptor bei Myasthenia gravis. Die Folge ist eine ausgeprägte muskuläre Ermüdbarkeit bis hin zur Parese.

  • Blockade der Acetylcholinrezeptoren der motorischen Endplatte durch Curare (indianisches Pfeilgift). Die Folge ist eine schlaffe Lähmung der betroffenen Muskulatur.

  • medikamentöse Blockade der -Rezeptoren zur Abschwächung des Sympathikus in der Therapie der Hypertonie durch -Blocker.

  • selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer zur Behandlung der Depression.

  • Benzodiazepine: Sie verstärken durch Besetzung der -Untereinheit des GABAA-Rezeptors die inhibitorische Wirkung von GABA und können daher als Tranquilizer eingesetzt werden.

Inaktivierung von Neurotransmittern

Neurotransmitter müssen nach ihrer Ausschüttung inaktiviert werden, um eine dauerhafte und dadurch ineffektive Stimulation der Rezeptoren zu vermeiden. Diese Inaktivierung kann auf verschiedene Weise erfolgen. Wichtige Beispiele sind:

  • Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt in das präsynaptische Neuron durch spezifische Transporter, meist Na+-abhängige stark glykosylierte Proteine mit 12 Transmembrandomänen (z. B. bei Noradrenalin, Serotonin)

  • enzymatische Deaktivierung (z. B. Hydrolyse von Acetylcholin durch die Acetylcholinesterase)

Klinik

Monoaminooxidasen (MAO) sind Enzyme, die Monoamine wie die Neurotransmitter Adrenalin, Noradrenalin, Serotonin und Dopamin durch Desaminierung abbauen. Es wird zwischen einer MAO-A, die vorwiegend im Dünndarm vorkommt, und der MAO-B, welche hauptsächlich um ZNS vorkommt, unterschieden.

Eine Erhöhung der Transmitterkonzentration im ZNS zur Behandlung der Depression wird durch MAO-Hemmer erreicht.

Lerntipp

MAO-B wie in Brain.

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