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B978-3-437-41784-9.00019-1

10.1016/B978-3-437-41784-9.00019-1

978-3-437-41784-9

Die Ketonkörper -Hydroxybutyrat und Acetacetat (a) und ihre Verwertung als Brennstoff im proximalen Tubulus (b).

Biosynthese von 1,25-Dihydroxycholecalciferol.

Tubulärer Transport von NaCl in drei Nephronabschnitten: a) im proximalen Tubulus, b) im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife, c) im Sammelrohr.

Na+-K+-ATPase, primär aktive ATP-verbrauchende Pumpe;

Carrier (je nach Transportrichtung auch Kotransporter, Gegentransporter, Austauscher genannt), entspricht dem Prinzip der erleichterten Diffusion, sekundär aktiver Transportmechanismus;

Ionenkanal, entspricht dem Prinzip der Diffusion, passiver Transportmechanismus. (Vas afferens, glomeruläres Kapillarbett und Vas efferens) niedrig gehalten und liegt bei etwa 10 mmHg. Er kann durch Vasokonstriktion des Vas efferens noch weiter gesenkt werden.

Konzentrationen verschiedener Substanzen im Primärharn und im Urin

Tab. 19.1
Substanz Primärharn Urin
Na+ 135–150 mmol/l 15–150 mmol/l
K+ 3,5–5 mmol/l 30–300 mmol/l
Ca2+ 2,25–2,75 mmol/l 3–6 mmol/l
Cl 100–115 mmol/l 30–150 mmol/l
HCO3 22–26 mmol/l 1 mmol/l
Phosphat 0,75–1,5 mmol/l 3–20 mmol/l
NH4+ 10–40 mmol/l < 100 mmol/l
Protein 10 mg/l < 40 mg/l
Aminosäuren 2 mmol/l 2–8 mmol/l
Kreatinin 0,1 mmol/l 11 mmol/l
Harnsäure 0,3 mmol/l 3 mmol/l
Harnstoff 5 mmol/l 240–280 mmol/l

Niere

R. Kunisch

A. Sönnichsen

  • 19.1

    Energiestoffwechsel483

    • 19.1.1

      Energiegewinnung483

    • 19.1.2

      Gluconeogenese484

  • 19.2

    Endokrine Funktion485

    • 19.2.1

      Erythropoetin485

    • 19.2.2

      1,25-Dihydroxycholecalciferol485

    • 19.2.3

      Renin487

  • 19.3

    Grundlagen der Harnbildung488

    • 19.3.1

      Glomeruläre Filtration488

    • 19.3.2

      Tubuläre Rückresorption489

    • 19.3.3

      Tubuläre Sekretion491

    • 19.3.4

      Wasserrückresorption und Harnkonzentration491

  • 19.4

    Rückresorption492

    • 19.4.1

      Rückresorption von Na+492

    • 19.4.2

      Rückresorption von Chlorid493

    • 19.4.3

      Rückresorption von Glucose493

    • 19.4.4

      Rückresorption von Aminosäuren und Peptiden493

    • 19.4.5

      Rückresorption von Harnstoff494

    • 19.4.6

      Rückresorption von Bicarbonat494

    • 19.4.7

      Rückresorption von Sulfat494

  • 19.5

    Ausscheidung von Protonen und Puffern494

    • 19.5.1

      Protonenausscheidung494

    • 19.5.2

      Puffersysteme im Harn495

IMPP-Hits

  • Energielieferanten des NiereTubulussystems

  • Stoffwechselfunktionen der Niere

  • Triebkräfte der glomerulären Filtration, Mechanismen und Lokalisationen der Rückresorption und tubulären Sekretion

Energiestoffwechsel

Energiegewinnung

Niere:EnergiestoffwechselEtwa 80 % des renalen Energieverbrauchs entfallen auf die Na+-K+-ATPase, die im proximalen und distalen Tubulus sowie im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife für die Aufrechterhaltung des transzellulären Natriumgradienten verantwortlich ist. Dieser wiederum ist die treibende Kraft für fast alle tubulären Transportvorgänge. Nur 20 % der Energie werden durch den Strukturstoffwechsel verbraucht.
Der Gesamtenergieverbrauch der Niere korreliert dementsprechend mit der Menge an Na+-Ionen, die im Tubulussystem rückresorbiert werden müssen. Dieser hängt entscheidend von der glomerulären Filtrationsrate ab.
Der größte Teil der Rückresorptionsleistung wird im proximalen Tubulus und in der Henle-Schleife erbracht. Dort wird also auch die meiste Energie benötigt. Die Epithelzellen von proximalem Tubulus und Henle-Schleife fallen daher durch eine hohe Dichte an Mitochondrien auf, die das für die Na+-K+-ATPase erforderliche ATP bereitstellen.
Die Substrate für die oxidative Phosphorylierung in den Mitochondrien entstammen in den verschiedenen Nierenregionen unterschiedlichen Stoffwechselwegen:
  • proximaler Tubulus (Nierenrinde): Ketonkörper (Acetacetat, -Hydroxybutyrat) und Fettsäuren werden zu Acetyl-CoA abgebaut bzw. aktiviert (Abb. 19.1) und fließen so in den Citratzyklus und die oxidative Phosphorylierung zur Gewinnung von ATP.

  • Henle-Schleife, distaler Tubulus, Sammelrohr: Auf dem Weg vom proximalen Tubulus zum Sammelrohr nehmen Ketonkörper- und Fettsäureabbau ab und der Glucoseabbau nimmt zu. Im reichlich mit Sauerstoff versorgten äußeren Nierenmark wird die Glucose aerob verstoffwechselt. Im sauerstoffarmen inneren Nierenmark findet auch anaerobe Glykolyse statt.

Merke

Die enzymatische Ausstattung für die Glykolyse fehlt im proximalen Tubulus. Der proximale Tubulus ist hauptverantwortlich für die Rückresorption der glomerulär filtrierten Glucose. Es wäre daher wenig sinnvoll, wenn diese Glucose, die ja dem Blut wieder zugeführt werden soll, im Tubulusepithel verbraucht würde!

Klinik

Da der proximale Tubulus nicht zur Glykolyse fähig ist, benötigt er zwingend Sauerstoff zur Energiegewinnung über die Atmungskette. Die Niere reagiert daher äußerst empfindlich auf Hypoxie. Mangelhafte Sauerstoffversorgung z. B. im Schock führt schnell zum akuten Nierenversagen.

Gluconeogenese

Vor allem im Hungerstoffwechsel ist die Niere durch eine entsprechende Enzymausstattung zur Gluconeogenese (3.4.3) befähigt. Diese findet ausschließlich im proximalen Tubulus statt. Als Ausgangssubstanz dient überwiegend Glutamin:

Glutamin + H2OGlutamat + NH3

Glutamat wird in der Niere nur durch dehydrierende Desaminierung in -Ketoglutarat überführt, da die Substrate für die Transaminierung (Oxalacetat und Pyruvat) bei fehlender Glykolyse nicht in ausreichendem Maß vorhanden sind:

Glutamat + NAD+-Ketoglutarat + NH3 + NADH+H+

-Ketoglutarat dient nach Überführung in Oxalacetat im Citratzyklus schließlich als Ausgangssubstanz für die Gluconeogenese. Mengenmäßig spielt die Gluconeogenese der Niere im Vergleich zu der der Leber bei normaler Ernährung eine untergeordnete Rolle. Sie ist jedoch im Gegensatz zur Muskelzelle am Glucostat (Zusammenspiel der Organe, die für die Regulation und Aufrechterhaltung des Blutzuckerspiegels verantwortlich sind) beteiligt, da sie aus Glucose-6-phosphat freie Glucose herstellen kann, die ins Blut abgegeben wird. Im Hungerstoffwechsel kann die Gluconeogenese in der Niere beträchtliche Ausmaße erreichen.

Die Desaminierung von Glutamin und Glutamat im proximalen Tubulus erfüllt neben der Bereitstellung von -Ketoglutarat für die Gluconeogenese noch weitere Aufgaben:

  • Stickstoffausscheidung in Form von Ammoniak

  • Pufferung von H+ durch Bildung des Ammoniumions (NH3 + H+ NH4+).

Die Regulation der Desaminierung von Glutamin und der renalen Gluconeogenese erfolgt durch die Protonenkonzentration. Ein Abfall des pH-Werts (Azidose) führt zu einer Stimulation der Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (Schlüsselenzym der Gluconeogenese). Diese Stimulation sowie der vermehrte Anfall von -Ketoglutarat sorgen dafür, dass bei einer Azidose vermehrt Gluconeogenese in der Leber stattfindet.

Endokrine Funktion

Niere:Endokrine FunktionDie Niere ist an folgenden endokrinen Funktionen beteiligt:
  • Stimulation der Erythropoese durch Erythropoetin

  • Steuerung des Calciumstoffwechsels durch 1,25-Dihydroxycholecalciferol (Calcitriol)

  • Blutdruckregulation durch Renin (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System)

Erythropoetin (15.1.5)

ErythropoetinErythropoetin (EPO), ein monomeres Glykoprotein aus 165 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von 34 kD, wird vor allem von interstitiellen peritubulären Fibroblasten des proximalen Tubulus im Kortex und äußeren Mark der Niere synthetisiert.
Da die Niere äußerst empfindlich auf Sauerstoffmangel reagiert (19.1.1, eine anaerobe Energiegewinnung ist im proximalen Tubulus nicht möglich!), stellt die renale Erythropoetinbildung einen wichtigen Mechanismus dar, um durch die vermehrte Synthese von Erythrozyten die O2-Versorgung sicherzustellen.
Erythropoetin wirkt über den Erythropoetin-Rezeptor (13.1.4 und15.1.5).
Die Aufgabe von Erythropoetin ist die Stimulation der Erythropoese. Der wichtigste Stimulationsfaktor für die Erythropoetinbildung in der Niere ist die Hypoxie.

Klinik

Hypoxie durch einen Höhenaufenthalt oder durch eine Erkrankung des respiratorischen Systems führt zu einer vermehrten Bildung von Erythropoetin. Als Folge kommt es zu einer Polyglobulie (Überproduktion von normochromen, normozytären Erythrozyten), wodurch die Blutviskosität ansteigt und infolgedessen die Fließeigenschaften verschlechtert werden. Die Polyglobulie muss von einer echten neoplastischen Vermehrung der Erythrozyten, der Polycythaemia vera, abgegrenzt werden. Letztere geht immer mit einer Verminderung des Erythropoetinspiegels einher. Sowohl Polyglobulie als auch Polycythaemia vera werden vor allem symptomatisch durch Aderlass behandelt.

1,25-Dihydroxycholecalciferol

1,25-DihydroxycholecalciferolDie Calciferole (9.3.2) gehören zu den Steroidhormonen. Ihre Bildung ist in Abb. 19.2 dargestellt. Zunächst wird aus Cholesterin mithilfe der hepatischen Cholesterin-Dehydrogenase durch Einführung einer Doppelbindung zwischen dem 7. und 8. C-Atom des Cholesterins 7-Dehydrocholesterin gebildet (1). Dieses wird in die Blutbahn abgegeben und während der Zirkulation in der Haut unter dem Einfluss von UV-Licht durch Ringspaltung zwischen C-9 und C-10 in Prävitamin D3 umgewandelt (2), welches anschließend spontan zu Cholecalciferol (Vitamin D3) isomerisiert (3).
Aus Cholecalciferol bildet der Hepatozyt mithilfe der hepatischen 25-Hydroxylase unter Verbrauch von O2 und NADPH+H+ das 25-Hydroxycholecalciferol (Calcidiol) (4). Dieses wird über ein Plasma-Transport-Protein (Vitamin-D-bindendes Protein, DBP Transcalciferin, ein Glykoglobulin) zur Niere transportiert und dort mithilfe der 1-Hydroxylase nochmals hydroxyliert (5).
Das entstehende 1,25-Dihydroxycholecalciferol (Calcitriol) stellt die biologisch aktive Form des Vitamins D3 dar. Auch die Vorstufen des Calcitriols sind endokrin aktiv, allerdings nur geringfügig.
Analog zur Bildung von Calcitriol wird auch das pflanzliche Ergosterol durch UV-Licht in Ergocalciferol (Vitamin D2) überführt und anschließend hepatisch und renal zu 1,25-Ergocalciferol hydroxyliert. Es entfaltet die gleiche endokrine Wirkung wie Calcitriol, ist aber ein echtes Vitamin, da seine Ausgangssubstanz vom menschlichen Organismus nicht hergestellt werden kann (allerdings ein nichtessenzielles Vitamin, da seine Funktion durch Calcitriol ersetzbar ist).
Über die 1-Hydroxylierung nimmt die Niere eine zentrale Stellung im Calciumstoffwechsel ein, da die renale Aufnahme von 25-Hydroxycholecalciferol und die 1-Hydroxylase im Gegensatz zu den anderen Schritten der Calcitriolbildung einem komplexen Regulationsmechanismus unterliegen:
  • 25-Hydroxycholecalciferol gelangt an DBP gebunden über die Blutbahn in die Niere und wird dort als Hormon-Protein-Komplex glomerulär filtriert. Die proximalen Tubulusepithelzellen nehmen den Komplex über den Megalinrezeptor, einen Rezeptor aus der Gruppe der Lipoproteinrezeptoren, auf. 25-Hydroxycholecalciferol wird in der Tubuluszelle aus dem Proteinkomplex freigesetzt. Die Aufnahme und Freisetzung von 25-Hydroxycholecalciferol kann über die Anzahl der Megalinrezeptoren kontrolliert werden.

  • Die Aktivität der 1-Hydroxylase unterliegt einer Kontrolle auf der Ebene der Genexpression. Die Transkription des Enzyms wird durch cAMP aktiviert und durch Calcium, Phosphat sowie den aktivierten Vitamin-D-Rezeptor gehemmt (Produkthemmung).

  • Eine Aktivierung der Adenylatzyklase steigert die intrazelluläre Konzentration von cAMP in der Tubuluszelle. Die Adenylatzyklase wird durch Parathormon über den Parathormon-Rezeptor und ein G-Protein stimuliert.

  • Ein hoher Calciumspiegel führt über ein Calcium-Sensorprotein der Tubuluszellen zur Aktivierung inhibitorischer G-Proteine und damit zu einer Hemmung der Adenylatzyklaseaktivität. Die dadurch verminderte Bildung von cAMP bewirkt eine Verminderung der 1-Hydroxylaseaktivität.

  • Gleichzeitig führt ein hoher Calciumspiegel auch zu einer verminderten Freisetzung von Parathormon, was ebenfalls zu einer Verminderung der 1-Hydroxylaseaktivität beiträgt.

Über die 1-Hydroxylierung trägt die Niere entscheidend zur Wirkung der Calciferole bei. Die wichtigsten Wirkungen der D-Hormone sind:
  • Aktivierung der Transkription von Calbindin und der Calcium-ATPase der intestinalen Mukosa. Hierdurch kommt es zu einer Steigerung der intestinalen Calciumresorption.

  • Stimulation der renalen Calcium- und Phosphatrückresorption, letztere nur in Anwesenheit von Parathormon

  • Aufbau von Knochenmatrix und Knochenkalzifizierung über Calcitriolrezeptoren der Osteoblasten.

Die Wirkung der Calciferole entfaltet sich über die Beeinflussung spezifischer Gene auf der Transkriptionsebene. Ihr Wirkungsmechanismus ähnelt somit dem anderer Steroidhormone (z. B.13.2.3).

Klinik

Eine verminderte Bildung von 1-Hydroxylase, z. B. bei Zerstörung der enzymbildenden renalen Zellen (chronische Niereninsuffizienz, entzündliche oder destruierende Nierenerkrankungen), führt zum sekundären Hyperparathyreoidismus und zur renalen Osteopathie:

1-Hydroxylaseaktivität intestinale und renale Calciumabsorption Calciumspiegel im Blut Parathormonbildung Calciummobilisierung aus dem Knochen , Knochenabbau (renale Osteopathie).

Renin (13.5.1)

ReninRenin ist eine Aspartylprotease mit einer Molekülmasse von etwa 40 kD. Es wird als inaktives Prorenin von den Epitheloidzellen des juxtaglomerulären Apparats der Niere produziert und in intrazellulären Granula gespeichert. Dort wird es durch limitierte Proteolyse zu Renin aktiviert und durch Exozytose in die Blutbahn abgegeben.
Die Exozytose von Renin wird durch einen Blutdruckabfall in den afferenten Arteriolen der Nieren ausgelöst, wahrscheinlich über eine Aktivierung der Macula-densa-Zellen des juxtaglomerulären Apparats. Die Reninfreisetzung wird durch einen hohen Blutdruck in den afferenten Arteriolen indirekt und durch Angiotensin II über den AT1-Rezeptor direkt gehemmt (negative Rückkopplung).
Renin spaltet aus dem in der Leber gebildeten und ins Blut abgegebenen Angiotensinogen das N-terminale Dekapeptid Angiotensin I ab. Dieses wiederum wird durch das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) um zwei Aminosäuren verkürzt und so in das aktive Oktapeptid Angiotensin II überführt.
Angiotensin II entfaltet vor allem folgende biologischen Wirkungen:
  • Kontraktion glatter Gefäßmuskelzellen Vasokonstriktion Blutdruck

  • Stimulation der Aldosteronsekretion der Nebenniere Steigerung der renalen Na+- und Wasserresorption Blutvolumen und Blutdruck

Die Wirkung von Angiotensin II erfolgt über die sog. AT1-Rezeptoren. Diese gehören zur Familie der 7-Transmembrandomänen-Rezeptoren. Ihr Wirkungsmechanismus beinhaltet die Aktivierung des Phosphatidylinositolzyklus über ein G-Protein. Hierdurch kommt es zu einer Steigerung der intrazellulären Calciumkonzentration und zu einer Stimulation der Proteinkinase C.

Klinik

Viele Erkrankungen der Nieren oder der Nierengefäße (Nierenarterienstenose, renale Arteriolosklerose) führen zu einem verminderten Blutdruck und Blutfluss in der Niere. Als Reaktion hierauf wird von den Zellen des juxtaglomerulären Apparats vermehrt Renin ausgeschüttet. Die Folge ist ein Anstieg des Plasmavolumens und des Blutdrucks (renale Hypertonie).

Zwei sehr effektive Substanzklassen von Medikamenten greifen in das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ein und werden als Blutdrucksenker eingesetzt:

  • ACE-Hemmer (Captopril, Enalapril, Ramipril u. a.): Diese Medikamente hemmen das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) und verhindern so die Bildung des biologisch aktiven Angiotensin II.

  • AT1-Rezeptor-Blocker (Losartan, Telmisartan, Olmesartan u. a.): Diese Medikamente besetzen teils kompetitiv, teils irreversibel den AT1-Rezeptor und verhindern so die Hormon-Rezeptor-Interaktion zwischen Angiotensin II und seinem Rezeptor.

Grundlagen der Harnbildung

HarnbildungDie Harnbildung findet im Nephron, der funktionellen Einheit der Niere, statt. Sie lässt sich in vier Vorgänge gliedern:
  • glomeruläre Filtration

  • tubuläre Rückresorption

  • tubuläre Sekretion

  • Harnkonzentration (Wasserrückresorption)

Glomeruläre Filtration

Harnbildung:Glomeruläre FiltrationAls glomeruläre Filtration wird das Abpressen von Primärharn Ultrafiltrat aus den Glomeruluskapillaren in den Hohlraum der Bowman-Kapsel bezeichnet. Dieser Vorgang wird durch den effektiven Filtrationsdruck bewirkt und benötigt keine zusätzliche Energie. Die Gesamtfiltratmenge aller Glomeruli pro Zeiteinheit wird als glomeruläre Filtrationsrate (GFR) bezeichnet.
Die Größe der GFR wird bestimmt durch
  • den effektiven Filtrationsdruck (Peff): Dieser errechnet sich aus dem hydrostatischen Druck in den Glomeruluskapillaren (Pglo 45 mmHg), dem onkotischen Gegendruck in den Glomeruluskapillaren (glo 25 mmHg) und dem hydrostatischen Druck in der Bowman-Kapsel (Pbow 10 mmHg): Peff Pgloglo Pbow 10 mmHg.

  • die Filtrationsfläche (F): Die Größe der Filtrationsfläche hängt von der Zahl der Glomeruli und vom renalen Blutfluss ab. Da im Verlauf des glomerulären Kapillarbetts der hydrostatische Druck abnimmt und der onkotische Druck durch den relativen Anstieg der Eiweißkonzentration im entwässerten Plasma zunimmt, vermindert sich Peff entlang der Glomeruluskapillaren und die Filtration kommt in Richtung Vas efferens zum Erliegen. Durch Erhöhung des Plasmaflusses und beschleunigten Abtransport der Proteine sinkt der onkotische Druck im terminalen Kapillarbett und dieses wird so in die Filtrationsfläche mit einbezogen.

  • die Durchlässigkeit oder Leitfähigkeit des Filters (L): Diese wird durch die Durchlässigkeit der drei Schichten des glomerulären Filters bestimmt:

    • Endothel der Kapillaren: Porengröße 25–50 nm, damit durchlässig für alle Plasmabestandteile, aber nicht für zelluläre Blutbestandteile

    • Basalmembran: dichtes Netzwerk aus negativ geladenen, fibrillären Proteinen, durchlässig nur für Moleküle < 50 kD (z. B. Mikroglobuline)

    • Epithel der Bowman-Kapsel: dicht miteinander verzahnte Podozyten, deren Filtrationsschlitze durch eine Membran bedeckt sind. Der effektive Porenradius liegt zwischen 1,5 und 4,5 nm.

Die GFR liegt bei etwa 180 l/24 h ( 7,5 l/h oder 125 ml/min). Tagsüber ist sie höher als nachts.
Das Ultrafiltrat (Primärharn) enthält beim Gesunden keine zellulären Bestandteile und keine Makromoleküle. Glucose, Harnstoff, Kreatinin und Mikroglobuline liegen in annähernd gleicher Konzentration wie im Plasma vor. Bei den Elektrolyten findet man im Ultrafiltrat eine etwas höhere Anionen- und eine niedrigere Kationenkonzentration. Dies ist zur Wahrung der Elektroneutralität erforderlich, da im Ultrafiltrat die negativ geladenen Plasmaproteine fehlen. Dieser Ladungsausgleich wird als Gibbs-Donnan-Gleichgewicht bezeichnet.
Einen Überblick über die Konzentrationen wichtiger Substanzen im Primärharn und im Urin ( Endharn) gibt Tab. 19.1.

Tubuläre Rückresorption

Harnbildung:Tubuläre RückresorptionNur ein geringer Bruchteil der 180 l Ultrafiltrat, die durch die glomeruläre Filtration täglich entstehen, wird tatsächlich als Endharn ausgeschieden (je nach Trinkmenge 1–2 l/Tag). Der Großteil des Wassers und der filtrierten Substanzen wird über die Epithelien des Tubulussystems dem Plasma wieder zugeführt. Dies erfolgt durch folgende Transportmechanismen:
  • primär-aktiver Transport: energieverbrauchender Na+-K+-Transport durch die basolaterale Na+-K+-ATPase. Dabei werden für 3 Na+, die aus der Tubuluszelle ins Interstitium gelangen, 2 K+ aus dem Interstitium in die Tubuluszelle transportiert. Es kommt zu einer intrazellulären Na+-Verarmung und zum Aufbau einer elektrischen Potenzialdifferenz von etwa 70 mV zwischen Intra- und Extrazellularraum, sowohl zum Interstitium als auch zum Lumen hin (Abb. 19.3).

  • sekundär-aktiver Transport: Hier findet ein energieverbrauchender Transport statt, ohne dass beim Transport direkt ATP verbraucht wird. Der negativen Ladung im Zellinneren und dem Konzentrationsgradienten folgend strömt Na+ passiv aus dem Tubuluslumen in die Tubuluszelle. Gekoppelt an dieses Na+ im sog. Na+-Symport gelangen Anionen (Chlorid, Phosphat), Aminosäuren und Glucose sekundär-aktiv aus dem Tubuluslumen in die Tubulusepithelzelle. Im Na+-H+-Antiport wird H+ im Austausch gegen das ins Zellinnere diffundierende Na+ ins Tubuluslumen befördert. Die an Na+ gekoppelten oder gegen Na+ ausgetauschten Stoffe können hierbei auch gegen ein Konzentrationsgefälle transportiert werden. Die Energie für den Transportvorgang liefern der elektrische Gradient und der Konzentrationsgradient des Na+. Letztendlich stammt die Energie also aus der Aktivität der Na+-K+-ATPase, die diesen Gradienten aufgebaut hat.

  • parazelluläre Shunts: Entlang dem Konzentrationsgefälle gelangen ClIonen aus dem Tubuluslumen über Spalten zwischen den Tubuluszellen direkt ins Interstitium. Sie nehmen hierbei Na+-, K+-, Mg2+- und Ca2+-Ionen mit. Neben dem Konzentrationsgefälle kann auch ein elektrischer Gradient (transepitheliales oder transzelluläres Potenzial) als Triebfeder wirken. Dieses

    • schwankt im proximalen Tubulus um 0 mV (wird leicht lumenpositiv bei Überwiegen der ClResorption und lumennegativ bei Überwiegen der Na+-Resorption),

    • ist lumenpositiv im aufsteigenden Teil der Henle-Schleife (+ 5–10 mV),

    • ist lumennegativ im Sammelrohr (20 mV).

  • Solvent drag: Aufgrund der Elektrolytverschiebungen entsteht ein osmotischer Gradient zwischen Tubuluslumen und Interstitium, der einen Wasserstrom vom Tubuluslumen ins Interstitium bewirkt. Da in diesem Wasser weitere Elektrolyte und andere Substanzen (Glucose, Harnstoff) gelöst sind, werden diese Ionen und Moleküle mit dem Wasser mitgerissen.

Die Wiederaufnahme des interstitiellen Reabsorbats in die peritubulären Kapillaren hängt von folgenden Faktoren ab:
  • hydrostatischer Druck im Interstitium

  • hydrostatischer und onkotischer Druck in den Kapillaren

  • Permeabilität der Kapillarwand

Der hydrostatische Druck in den Kapillaren wird durch die vorgeschalteten Widerstandsgefäße Der onkotische Druck in den Tubuluskapillaren ist hoch, da das Plasma nach der glomerulären Filtration nur noch wenig Wasser, aber eine hohe Konzentration an Plasmaproteinen enthält.

Tubuläre Sekretion

Harnbildung:Tubuläre SekretionNeben der Rückresorption von Wasser, Elektrolyten und anderen glomerulär filtrierten Substanzen, die nicht ausgeschieden werden sollen, können im Tubulussystem auch aktiv bestimmte Substanzen sezerniert und so zur Ausscheidung gebracht werden. Die wichtigsten Sekretionsvorgänge sind:
  • Kaliumsekretion: Kalium wird frei filtriert. Im proximalen Tubulus werden etwa 70 % rückresorbiert, wahrscheinlich überwiegend über parazelluläre Shunts. Im aufsteigenden Teil der Henle-Schleife erfolgt die Rückresorption sekundär-aktiv zusammen mit Na+ und 2 Cl im Symport (Abb. 19.3b). Im distalen Tubulus und im Sammelrohr kann K+ aldosteronabhängig im Austausch gegen Na+ resorbiert oder sezerniert werden. Starke Aldosteronwirkung und entsprechend hohe Na+-Resorption führen zur K+-Sekretion. Fehlendes Aldosteron führt zur K+-Resorption.

Merke

Bei hoher Kaliumzufuhr und bei Hyperaldosteronismus kann die Kaliumkonzentration im Urin weit über der des Plasmas liegen. Die Kalium-Clearance kann die glomerulär filtrierte Kaliummenge also übertreffen!

  • Sekretion von Protonen, mit dem Ziel der Bicarbonatrückresorption: Zunächst werden H+ über den Na+-H+-Antiport ins Tubuluslumen sezerniert. Dort verbinden sie sich mit Bicarbonat zu Kohlensäure (H+ + HCO3 H2CO3). Diese wird durch die im Bürstensaum der Tubuluszellen befindliche Carboanhydrase in H2O und CO2 gespalten. CO2 diffundiert passiv aus dem Tubuluslumen in die Tubuluszelle. Dort reagiert es mit H2O zu H2CO3. Dieses dissoziiert zu HCO3 und H+. Das HCO3 wird zusammen mit Na+ über den Na+-Symport ins Interstitium sezerniert, während H+ über den Antiport wieder ins Tubuluslumen abgegeben wird und den Zyklus erneut durchläuft (Abb. 19.3a).

Wasserrückresorption und Harnkonzentration

HarnkonzentrationDie Wasserrückresorption lässt sich in drei funktionelle Abschnitte gliedern:
  • Rückresorption im proximalen Tubulus

  • Rückresorption im absteigenden Schenkel der Henle-Schleife

  • Rückresorption im Übergangsbereich vom distalen Tubulus zum Sammelrohr und im Sammelrohr selbst

Proximaler Tubulus
Fast 70 % des Ultrafiltrats werden unabhängig von der GFR im proximalen Tubulus rückresorbiert. Bei steigender GFR nimmt auch die Rückresorptionsleistung des proximalen Tubulus im gleichen Verhältnis zu (glomerulotubuläre Balance). Bei einer durchschnittlichen Ultrafiltratmenge von 180 l/Tag liegt das im proximalen Tubulus rückresorbierte Volumen demnach etwa bei 110 l/Tag.
Die treibende Kraft für die Wasserrückresorption ist die Aktivität der Na+-K+-ATPase, die durch die Erhöhung der interstitiellen Na+-Konzentration den osmotischen Gradienten für die Wasserrückresorption schafft.
Henle-Schleife
Die weitere Harnkonzentration (Rückresorption von etwa 20 % des glomerulär filtrierten Wassers) erfolgt in der Henle-Schleife, die funktionell und anatomisch in einen absteigenden und einen aufsteigenden Schenkel gegliedert werden kann. Durch die unmittelbare Nachbarschaft von absteigendem und aufsteigendem Schenkel wird ein Gegenstromsystem geschaffen, das die Harnkonzentration ermöglicht.
Absteigender Schenkel
Der aus dem proximalen Tubulus eintretende Harn ist isoosmolar zum Plasma, aber hypoton zum umgebenden Interstitium, in das vom aufsteigenden Schenkel (unten) ständig große Mengen Na+ sezerniert werden. Dem osmotischen Gradienten folgend strömt Wasser passiv aus dem absteigenden Schenkel über Aquaporine Typ 1 ins Interstitium. Bei den Aquaporinen handelt es sich um Membranproteine aus sechs Transmembrandomänen mit einem zentralen Wasserkanal, der durch hydrophile Aminosäuren ausgekleidet ist.
Der untere, dünne Abschnitt des absteigenden Schenkels ist impermeabel für Na+, sodass dem Wasserstrom vom Lumen ins Interstitium kein Na+ folgen kann. Der Harn wird dadurch bis zur papillennahen Spitze der Henle-Schleife zunehmend konzentriert.
Aufsteigender Schenkel
Im dicken Abschnitt des aufsteigenden Schenkels befindet sich lumenseitig ein Na+-K+-2Cl-Cotransporter, der große Mengen Na+, Cl und K+ sekundär-aktiv aus dem Lumen in die Zelle befördert. Die Energie des Cotransportsystems stammt auch hier von der gewebeseitigen Na+-K+-ATPase, die Na+ ins Interstitium pumpt und hierdurch das für den Cotransporter notwendige Konzentrationsgefälle schafft (Abb. 19.3b). Da der aufsteigende Schenkel für Wasser impermeabel ist, wird der Harn im Verlauf des Aufstiegs zunehmend hypoton und das benachbarte Interstitium hyperton. Durch die Hypertonie des Interstitiums wird dem parallel laufenden absteigenden Schenkel laufend Wasser entzogen (oben).

Merke

Der absteigende Schenkel der Henle-Schleife ist impermeabel für Na+. Wasser strömt vom hypotonen Lumen ins hypertone Interstitium.

Der aufsteigende Schenkel der Henle-Schleife ist impermeabel für Wasser. Na+ wird sekundär-aktiv rückresorbiert und von der Na+-K+-ATPase ins Interstitium gepumpt.

Klinik

Durch Schleifendiuretika wie Furosemid wird der Na+-K+-2Cl-Cotransporter im aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife blockiert. Hierdurch wird der Aufbau einer hohen Osmolarität im Interstitium verhindert, welche die Voraussetzung für Wasserentzug und Harnkonzentrierung im absteigenden Schenkel ist. Als Folge kommt es zur vermehrten Wasserauscheidung. Auch Kalium geht in beträchtlichen Mengen verloren.

Ende des distalen Tubulus und Sammelrohr
In diesem Bereich werden bis zu 10 % des glomerulär filtrierten Wassers wieder aufgenommen. Die Rückresorption erfolgt vor allem durch die Hauptzellen des Sammelrohrs über lumenseitige Aquaporine Typ 2. Der Einbau dieser Aquaporine erfolgt unter der Kontrolle von ADH. Die Regulation der Wasserresorption durch ADH ermöglicht es, das Urinvolumen von 0,7 l/Tag (maximale ADH-Sekretion und Antidiurese) bis zu 20 l/Tag (ADH-Defizienz, maximale Diurese) zu variieren.

Klinik

ADH-Mangel, z. B. durch eine Zerstörung des Hypophysenhinterlappens, führt zum unkontrollierten Wasserverlust (Diabetes insipidus centralis). Die Erkrankung kann durch Gabe eines ADH-Analogons behandelt werden. Beruht der Wasserverlust jedoch auf einer ADH-Resistenz der Niere (Diabetes insipidus renalis), so ist eine Behandlung mit ADH wirkungslos.

Rückresorption

Niere:RückresorptionTreibende Kraft für alle Rückresorptionsmechanismen im Tubulussystem ist die ATP-abhängige Aktivität der Na+-K+-ATPase (oben). Wichtige Transportmechanismen für einzelne Ionen und Moleküle werden im Folgenden dargestellt.

Rückresorption von Na+

Die Rückresorption von Na+ erfolgt vor allem im proximalen Tubulus zu
  • 1⁄3 durch passiven Na+-Einstrom entlang dem Konzentrationsgradienten zwischen Zellinnerem der Tubuluszelle und Tubuluslumen,

  • 1⁄3 über parazelluläre Shunts,

  • 1⁄3 über Solvent drag.

Merke

Im proximalen Tubulus werden etwa 2⁄3 des filtrierten Na+ rückresorbiert. Da gleichzeitig auch 2⁄3 des Wassers rückresorbiert werden, ändert sich die Na+-Konzentration im Verlauf des proximalen Tubulus kaum.

Die Feinabstimmung der Na+-Rückresorption erfolgt unter der Kontrolle von Aldosteron in den Hauptzellen des Sammelrohrs. Aldosteron wird wie alle Steroidhormone in die Zellen aufgenommen und verbindet sich dort mit einem zytosolischen Rezeptor. Der Aldosteron-Rezeptor-Komplex wandert in den Zellkern und induziert dort die Transkription folgender Proteine (genomische Aldosteronwirkung):
  • Natriumkanal-Membranprotein für die passive Natriumaufnahme vom Sammelrohrlumen in die Zelle

  • Na+-K+-ATPase für die gesteigerte Bildung des für die passive Natriumaufnahme erforderlichen Gradienten

  • Enzyme des Citratzyklus für die gesteigerte Bereitstellung von ATP für die Na+-K+-ATPase

Darüber hinaus werden dem Aldosteron noch direkte zelluläre Wirkmechanismen (Aktivierung von Proteinkinasen) zugeschrieben, die nicht über eine Beeinflussung der Gentranskription vermittelt werden (nichtgenomische Aldosteronwirkungen).

Klinik

Die Na+-resorptionsfördernde Wirkung von Aldosteron kann durch Spironolacton, ein Aldosteronanalogon mit einem C17-Lactonring, antagonisiert werden. Spironolacton verdrängt Aldosteron kompetitiv von seinem zytosolischen Rezeptor. Der dadurch entstehende Komplex hat jedoch keine transkriptionsfördernde Wirkung.

Rückresorption von Chlorid

Die Rückresorption von Chlorid (Cl) ist eng an die Rückresorption von Na+ gekoppelt. Sie erfolgt über folgende Mechanismen:
  • durch passiven Einstrom entlang dem Konzentrationsgradienten zwischen Zellinnerem der Tubuluszelle und Tubuluslumen

  • über parazelluläre Shunts

  • über Solvent drag

Im aufsteigenden Teil der Henle-Schleife erfolgt die Cl-Rückresorption über den Na+-K+-2ClCotransporter (oben).

Rückresorption von Glucose

Glucose wird im proximalen Tubulus zu annähernd 100 % über einen Na+-Symport rückresorbiert. Allerdings ist die Transportkapazität dieses Symports begrenzt, sodass ab einer Glucosekonzentration von etwa 180 mg/dl im Plasma bzw. Ultrafiltrat die Rückresorption nicht mehr vollständig ist.

Klinik

Ab einem Plasmaglucosespiegel von 180 mg/dl kommt es zur Glucosurie, einem Leitsymptom des Diabetes mellitus (daher auch der Name honigsüßer Durchfluss), weil die Rückresorptionskapazität des proximalen Tubulus für die frei filtrierbare Glucose überschritten wird. Folge der Glucosurie ist eine vermehrte Wasserausscheidung, da die Glucose im Harn osmotisch wirksam ist und der renalen Harnkonzentration entgegenwirkt. Die Folge ist das für Diabetiker typische verstärkte Durstgefühl. Im Extremfall kann es bei sehr hohen Blutzuckerwerten zum hyperosmolaren Koma kommen.

In seltenen Fällen kann eine Glucosurie auch durch einen angeborenen defekten Na+-Glucose-Symport bedingt sein. Man spricht dann von renaler Glucosurie. Die Störung hat meist keinen Krankheitswert.

Rückresorption von Aminosäuren und Peptiden

Aminosäuren werden frei filtriert und im proximalen Tubulus über Na+-Symports nahezu vollständig rückresorbiert. Es existieren spezifische Symports für Gruppen chemisch ähnlicher Aminosäuren (z. B. Arginin, Lysin, Ornithin). Ist der spezifische Symport durch hohe Konzentrationen einer seiner Aminosäuren überladen, ist auch die Rückresorption der anderen Aminosäuren der Gruppe unvollständig. Nur etwa 2 % der filtrierten Aminosäuren werden mit dem Harn ausgeschieden.
Kleinere Peptide können im lumenseitigen Bürstensaumepithel der Tubuluszellen durch endothelständige Peptidasen in Aminosäuren gespalten und dann wie freie Aminosäuren rückresorbiert werden.
Größere Peptide werden mittels Endozytose in die Tubuluszellen aufgenommen, im Zellinneren in Aminosäuren gespalten und dann als freie Aminosäuren ins Interstitium abgegeben.

Klinik

Beim De-Toni-Debr-Fanconi-Syndrom liegt eine kongenitale Störung verschiedener tubulärer Transportmechanismen vor. Vor allem die Rückresorption von Aminosäuren ist gestört, sodass die betroffenen Kinder durch eine Hyperaminoazidurie auffallen. In der Regelliegen gleichzeitig auch noch Rückresorptionsstörungen für Glucose und Phosphat vor. Die Erkrankung führt zu einer Gedeihstörung und Wachstumsverzögerung. Wichtige Symptome sind Erbrechen, Polyurie (übermäßige Harnausscheidung) und Polydipsie (krankhaft gesteigerter Durst).

Rückresorption von Harnstoff

Harnstoff wird frei filtriert. 50 % werden im proximalen Tubulus rückresorbiert, davon 2⁄3 durch Diffusion und 1⁄3 durch Solvent drag. Durch die prozentual größere Wasserresorption im proximalen Tubulus steigt die Harnstoffkonzentration entlang dem proximalen Tubulus jedoch etwas an. Der distale Tubulus und der Anfangsabschnitt der Sammelrohre sind fast undurchlässig für Harnstoff. In diesen Nephronabschnitten steigt die Harnstoffkonzentration daher stark an. Die Endabschnitte der Sammelrohre sind für Harnstoff gut permeabel. So diffundiert ein Teil des Harnstoffs ins Interstitium und von dort zurück in die benachbart liegende Henle-Schleife (Harnstoffrezirkulation).

Merke

Die fraktionelle Ausscheidung von Harnstoff (40 % der filtrierten Menge) ist aufgrund der Rückresorption kleiner als die von Kreatinin, das nicht rückresorbiert und daher zu fast 100 % ausgeschieden wird.

Rückresorption von Bicarbonat

Die Rückresorption von Bicarbonat erfolgt vor allem im proximalen Tubulus im Austausch gegen Protonen (19.3.3).

Rückresorption von Sulfat

Sulfat (SO4) entsteht beim Abbau der schwefelhaltigen Aminosäuren. Es wird glomerulär vollständig filtriert und im proximalen Tubulus im Cotransport mit 2 Na+ rückresorbiert. Die tägliche Sulfatausscheidung liegt in Abhängigkeit von der aufgenommenen Proteinmenge zwischen 30 und 60 mmol. Das nicht rückresorbierte Sulfat wird im Harn zusammen mit verschiedenen Kationen ausgeschieden.

Ausscheidung von Protonen und Puffern

Protonenausscheidung

Niere:Ausscheidung von Protonen und PuffernDer pH des Harns kann von 4,5–8 schwanken und spiegelt die Nahrungszufuhr von Säuren und Basen bzw. von Substanzen, bei deren Abbau im Stoffwechsel Säuren oder Basen entstehen, wider. Er ist bei Fleischnahrung sauer (Entstehung z. B. von Schwefelsäure beim Abbau schwefelhaltiger Aminosäuren!) und bei pflanzlicher Nahrung eher basisch. Die gesunde Niere ist in der Lage, täglich 1.000 mmol Protonen auszuscheiden oder 300–400 mmol einzusparen. Diese enorme Kapazität wird meist nicht ausgeschöpft.
Sie beruht darauf, dass die Nierentubuli die Protonenkonzentration im Urin auf das 1.000-Fache der Konzentration im Plasma bzw. im Glomerulusfiltrat erhöhen können. Als Ausscheidungsmechanismen stehen zur Verfügung:
  • der Austausch gegen Na+ über den Na+-H+-Antiport im proximalen Tubulus

  • direkte Sekretion im distalen Tubulus und Sammelrohr

  • Ausscheidung zusammen mit Ammoniak als Ammoniumion (19.5.2).

Im Plasma liegt normalerweise eine Protonenkonzentration von 40 nmol/l (pH 7,4 107,4 mol/l) vor. Im Urin wird ein pH-Wert von minimal 4,4 erreicht, entsprechend einer Protonenkonzentration von 40.000 nmol/l. Bei diesem pH erschöpft sich die Transportkapazität der Protonenpumpen. Auf diese Weise könnten also bei einer Tagesmenge von 1,5 l Urin nur etwa 60 mol Protonen renal eliminiert werden. Dies würde bei Weitem nicht ausreichen, um die täglich im Stoffwechsel anfallende Menge von 40–80 mmol Protonen/Tag zu eliminieren. Aus diesem Grund ist es erforderlich, dass die in den Harn sezernierten Protonen abgepuffert werden und der pH-Wert nicht unter die Grenze von 4,4 sinkt, sodass die Protonenpumpe weiter Protonen in den Harn abgeben kann.
Die wichtigsten Puffersysteme hierfür sind:
  • Phosphat-Puffer

  • Ammoniak-Puffer

Man unterscheidet zwischen den freien Protonen im Harn und den an Puffer gebundenen. Die Summe der freien und gebundenen stellt den gesamten H+-Pool dar.
Ausscheidung über den Na+-H+-Antiport
Durch die Protonensekretion im proximalen Tubulus kann der pH-Wert im Harn auf etwa 6,4 abgesenkt werden. Die Fähigkeit der Niere zum Ausgleich einer metabolischen Azidose ist also begrenzt.
Steigen pH-Wert und Bicarbonatkonzentration im Rahmen einer metabolischen Alkalose an, so wird das Transportmaximum für Bicarbonat überschritten. Als Folge wird Bicarbonat im Harn ausgeschieden und so die Alkalose renal kompensiert.
Protonen- und Bicarbonatsekretion im Sammelrohr
  • Im Sammelrohr erfolgt die Feinabstimmung des Säure-Basen-Gleichgewichts durch spezialisierte Zellen:

  • A-Zwischenzellen, sezernieren Protonen

  • B-Zwischenzellen, sezernieren Bicarbonat

Lerntipp

B-Zwischenzellen: Bicarbonat

Durch die Protonenpumpen im Sammelrohr kann der pH schließlich auf minimal etwa 4,4 gesenkt werden.

Puffersysteme im Harn

Phosphat
Phosphat wird vollständig glomerulär filtriert und im proximalen Tubulus zu 90 % über einen spezifischen Transporter (NaPi) zusammen mit 2 Na+ rückresorbiert. Die Rückresorption unterliegt der Kontrolle durch Parathormon. Parathormon steigert die Phosphatresorption.
Da Phosphat in Form von HPO42 rückresorbiert bzw. ausgeschieden wird, wirkt es im Harn als Puffer für die Protonenausscheidung:
HPO42 + H+ H2PO4 (pK 6,8)
Ammoniak
In der Niere (im proximalen und distalen Tubulus sowie im Sammelrohr) wird von der Aminosäure Glutamin in zwei Schritten Ammoniak (NH3) abgespalten. Glutamin wird dabei erst zu Glutamat und dann zu -Ketoglutarat desaminiert. Das Ammoniak diffundiert frei durch die Zellmembran der Tubuluszellen ins Lumen und verbindet sich dort mit H+ zum Ammoniumion:
NH3 + H+ NH4+
NH4+ kann aufgrund seiner Ladung die Tubulusmembran nicht mehr passieren und wird daher mit dem Harn ausgeschieden. Durch die Aufnahme des Protons trägt es beträchtlich zum Puffersystem im Harn bei. Beim Gesunden liegt die NH4+-Ausscheidung zwischen 30 und 50 mmol/Tag.

Klinik

Eine respiratorische Azidose kann renal kompensiert werden durch

  • gesteigerte Bicarbonatrückresorption

  • gesteigerte Protonensekretion

  • gesteigerte Bildung von Ammoniak

Eine verminderte Nierenfunktion mit reduzierter Protonenausscheidung oder verminderter Bicarbonatrückresorption führt zur metabolischen Azidose. Wichtige Ursachen sind z. B. die angeborenen renal-tubulären Azidosen. Man unterscheidet zwei Typen:

  • distale renal-tubuläre Azidose (RTA I): distal-tubuläre Sekretionsstörung für Protonen

  • proximale renal-tubuläre Azidose (RTA II): proximal-tubuläre Rückresorptionsstörung für Bicarbonat aufgrund von Carboanhydrasemangel.

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