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B978-3-437-41784-9.00005-1

10.1016/B978-3-437-41784-9.00005-1

978-3-437-41784-9

Die Stellung von Acetyl-CoA im intrazellulären Stoffwechsel.

Die Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion: Bindeglied zwischen Glykolyse und Citratzyklus.

Die Reaktionsschritte der Umwandlung von Pyruvat in Acetyl-CoA.

Ablauf der Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion.

Kovalente Modifikation und allosterische Regulation des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes.

Reaktionsprinzip des Citratzyklus.

Der Citratzyklus.

Die Bildung von GTP im Rahmen der Succinat-Thiokinase-Reaktion.

Die Regulation des Citratzyklus.

Der Citratzyklus als Lieferant für Biosynthesevorstufen.

Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion und Citratzyklus

M. Folkerts

  • 5.1

    Überblick123

  • 5.2

    Die Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion124

    • 5.2.1

      Aufbau und Cofaktoren der Pyruvat-Dehydrogenase124

    • 5.2.2

      Die Reaktionsschritte der Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion125

    • 5.2.3

      Regulation der Pyruvat-Dehydrogenase127

  • 5.3

    Der Citratzyklus128

    • 5.3.1

      Reaktionsprinzip128

    • 5.3.2

      Die Reaktionen des Citratzyklus129

    • 5.3.3

      Bilanz des Citratzyklus130

    • 5.3.4

      Regulation des Citratzyklus131

    • 5.3.5

      Entnahme und Einschleusung von Substraten132

IMPP-Hits

  • Mechanismus der Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion und des Citratzyklus

  • Kenntnis der einzelnen Schritte, der zugehörigen Enzyme, der Zwischenprodukte und der Cofaktoren von Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion und Citratzyklus

  • Kenntnis der Regulation dieser beiden Stoffwechselwege und ihrer Wirkungen

  • Bedeutung der Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion und des Citratzyklus im Stoffwechsel

Überblick

Unter aeroben Bedingungen wird das in der Glykolyse (3.3) gewonnene Pyruvat in der mitochondrialen Matrix in der Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion in Acetyl-CoA umgewandelt. Diese Reaktion ist die Voraussetzung für den anschließenden aeroben oxidativen Abbau von Acetyl-CoA im Citratzyklus, durch den die Zelle das Maximum an Energie gewinnt, weit mehr als beim anaeroben Abbau von Glucose (3.3.5).
Im Citratzyklus ( Krebs- oder Tricarbonsäurezyklus) wird Acetyl-CoA oxidativ zu CO2, Reduktionsäquivalenten (NADH+H+, FADH2) und CoA abgebaut. Die Oxidation der Reduktionsäquivalente in der Atmungskette liefert die für die ATP-Synthese nötige Energie (6). Der Citratzyklus nimmt im intrazellulären Stoffwechsel eine zentrale Stellung ein, denn fast alle zellulären Brennstoffmoleküle werden zu Acetyl-CoA abgebaut (Abb. 5.1):
  • Glucose (stellvertretend für die Kohlenhydrate) wird zu Pyruvat abgebaut (3.3), das – unter aeroben Bedingungen – in der Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion zu Acetyl-CoA umgewandelt wird (5.2).

  • Fettsäuren werden in der -Oxidation zu Acetyl-CoA abgebaut (4.3.2).

  • Der Abbau vieler Aminosäuren endet ebenfalls bei Acetyl-CoA (7.4.4).

Merke

Citratzyklus:Anaplerotische ReaktionenAufgabe des Citratzyklus ist es, in Verbindung mit der Atmungskette die Energieversorgung der Zelle bzw. des Organismus sicherzustellen. Außerdem liefern die Reaktionen des Citratzyklus Zwischenprodukte für eine Reihe von Biosynthesen, z. B. für die Synthese von Aminosäuren, Häm, Purinen und Pyrimidinen (5.3.5).

Die Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion

Pyruvat-Dehydrogenase-ReaktionDie Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion, die Umwandlung von Pyruvat in Acetyl-CoA, verbindet die Glykolyse mit dem Citratzyklus (Abb. 5.2). Da die Enzyme der Glykolyse im Zytoplasma lokalisiert sind, die Pyruvat-Dehydrogenase sich aber in der mitochondrialen Matrix befindet – in der Nachbarschaft von Citratzyklus und Atmungskette –, wird Pyruvat durch einen Pyruvat-Carrier (Pyruvat/OH-Antiporter bzw. Pyruvat/H+-Symport) in die mitochondriale Matrix transportiert.

Merke

Die Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion ist irreversibel. Nach der Umwandlung von Pyruvat kann aus Acetyl-CoA (bzw. aus Fettsäuren) keine Glucose mehr gebildet werden.

Aufbau und Cofaktoren der Pyruvat-Dehydrogenase

Pyruvat-Dehydrogenase:Aufbau, Cofaktoren

Die Pyruvat-Dehydrogenase ist ein Multienzymkomplex aus drei Enzymen:

  • der Pyruvat-Pyruvat-Dehydrogenase:Pyruvat-DehydrogenaseDehydrogenase (E1), die die oxidative Decarboxylierung von Pyruvat katalysiert,

  • der Dihydrolipoyl-Dihydrolipoyl-Transacetylase:Dihydrolipoyl-TransacetylaseTransacetylase (E2), die die Acetylgruppe auf Coenzym A überträgt,

  • der Dihydrolipoyl-Dihydrolipoyl-Dehydrogenase:Dihydrolipoyl-DehydrogenaseDehydrogenase (E3), die die Regeneration des Cofaktors Liponamid (unten) katalysiert.

Der Multienzymkomplex Pyruvat-Dehydrogenase benötigt fünf Cofaktoren:

  • Thiaminpyrophosphat:ThiaminpyrophosphatThiaminpyrophosphat (TPP, Syn.: Thiamindiphosphat)

  • Liponsäure:LiponsäureLiponsäure (in der Reaktion als Liponamid an das Enzym gebunden)

  • FAD:FADFAD

  • Coenzym Coenzym A:Coenzym AA

  • NAD+

Merke

Dieser Multienzymkomplex bietet im Vergleich zu einzelnen hintereinander geschalteten Enzymen einige Vorteile: Da alle Zwischenprodukte der Umwandlung von Pyruvat in Acetyl-CoA an den Komplex gebunden werden, können sie rasch weiter reagieren, sodass Nebenreaktionen kaum vorkommen. Eine von einem Multienzymkomplex katalysierte Reaktion weist deshalb eine deutlich höhere Gesamtreaktionsgeschwindigkeit auf.

Lerntipp

Die fünf Cofaktoren der Pyruvat-Dehydrogenase werden häufig abgefragt und sollten gut gelernt werden. Als Merkhilfe dient die A-Regel. Alle fünf Cofaktoren lassen sich mit einem Konsonanten und einem A abkürzen:

ThiAminpyrophosphat TA

LiponAmid LA

FAD+ FA

Coenzym A CA

NAD+ NA

Die Reaktionsschritte der Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion

Die Umwandlung von Pyruvat in Acetyl-CoA erfolgt in drei Reaktionsschritten (Abb. 5.3):

  • Decarboxylierung von Pyruvat zu einem Hydroxyethylrest

  • Oxidation des Hydroxyethylrests zu einem Acetylrest

  • Transfer des Acetylrests auf Coenzym A

Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion:Reaktionsschritte

Merke

Durch die Kopplung dieser Reaktionsschritte kann die bei der Decarboxylierung von Pyruvat frei werdende Energie zur Bildung von NADH+H+ und Acetyl-CoA genutzt werden.

Der Ablauf der Pyrovat-Dehydrogenase-Reaktion im Detail (Abb. 5.4):

  • Decarboxylierung von Pyruvat: Pyruvat bindet an das Carbanion von TPP, dem Cofaktor der Pyruvat-Dehydrogenase (E1) und wird anschließend durch die Pyruvat-Dehydrogenase decarboxyliert. Es entsteht Hydroxyethyl-TPP, ein aktiver Acetaldehyd.

  • Oxidation der Hydroxyethylgruppe: Hydroxyethyl-TPP wird ebenfalls durch die Pyruvat-Dehydrogenase oxidiert. Der entstandene Acetylrest wird auf Liponamid, ein Derivat der Liponsäure, das über einen Lysinrest an die Pyruvat-Dehydrogenase gebunden ist, übertragen. Die Disulfidgruppe des Liponamids übernimmt als Oxidationsmittel den frei werdenden Wasserstoff (bzw. die beiden frei werdenden Elektronen, Abb. 5.4) und wird reduziert. Das Zwischenprodukt heißt Acetylliponamid (auch S-Acetylhydrolipoat).

  • Transfer der Acetylgruppe auf Coenzym A: Die Dihydrolipoyl-Transacetylase (E2) katalysiert die Bildung von Acetyl-CoA. Die Acetylgruppe wird von Acetylliponamid auf Coenzym A übertragen und Dihydroliponamid (die reduzierte Form des Liponamids) freigesetzt.

  • Regeneration des Dihydroliponamids: Um die katalytische Aktivität des Multienzymkomplexes wiederherzustellen, muss Dihydroliponamid durch die Dihydrolipoyl-Dehydrogenase (E3), ein Flavoprotein (enthält FAD), wieder zu Liponamid oxidiert werden. Dabei werden zwei Elektronen auf FAD und von diesem auf NAD+ übertragen, das dadurch zu NADH+H+ reduziert wird. Die Übertragung von Elektronen von FAD auf NAD+ ist möglich, weil das Elektronenübertragungspotenzial von FAD durch die Bindung von FAD an die Dihydrolipoyl-Dehydrogenase negativer wird als das Potenzial des NAD+/NADH-Systems.

Klinik

Über 90 % der Patienten mit primär-biliärer Zirrhose weisen antimitochondriale Antikörper (AMA) auf, die gegen an der inneren Mitochondrienmembran lokalisierte Dehydrogenasen (u. a. gegen die E2-Untereinheit der Pyruvat-Dehydrogenase) gerichtet sind. Der Nachweis dieser Antikörper ist wahrscheinlich lediglich in der Diagnostik von Bedeutung. In der Pathogenese der primär-biliären Zirrhose scheinen sie keine Rolle zu spielen.

Als Ursache der primär-biliären Zirrhose (chronische, nichteitrige destruierende Cholangitis, Immuncholangitis) wird eine Zerstörung der intrahepatischen Gallengänge durch zytotoxische T-Lymphozyten, die sich gegen abnorme Antigene an den Gallengangsepithelien richten, vermutet. Es kommt zu einer chronischen Cholestase, die im weiteren Krankheitsverlauf zur Leberzirrhose führt.

Regulation der Pyruvat-Dehydrogenase

Pyruvat-Dehydrogenase:Regulation

Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex und damit die Produktion von Acetyl-CoA wird durch kovalente Modifikation, allosterische Effektoren (Abb. 5.5) sowie hormonell reguliert. Dabei kommt der kovalenten Modifikation die größte, der hormonellen Regulation die geringste Bedeutung zu.

Kovalente Modifikation

Eine spezifische Kinase inaktiviert den Multienzymkomplex durch Phosphorylierung der E1-Komponente. Eine spezifische Phosphatase kann den Komplex durch Dephosphorylierung wieder aktivieren.

  • Acetyl-CoA und NADH+H+ (die Produkte der Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion) sowie hohe Konzentrationen von ATP (Signal eines ausreichenden Energieangebots) bewirken durch Aktivierung der Kinase die Hemmung des PDH-Komplexes.

  • Die Aktivierung des Komplexes wird von Pyruvat, CoA und NAD+ (Substrate der Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion) sowie durch ADP (als Signal des Energiebedarfs) durch Hemmung der Kinase gefördert.

Bei ausreichender Versorgung der Zelle mit Energie (ATP) und Zwischenprodukten befindet sich die Pyruvat-Dehydrogenase folglich in inaktivem, bei Energiebedarf in aktivem Zustand.

Kovalente Modifikation:Kovalente Modifikation
Allosterische Regulation

Die allosterische Regulation der Pyruvat-Dehydrogenase erfolgt durch Reaktionsprodukte. Häufen sich Acetyl-CoA und NADH+H+ an, hemmt dies den Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex: Dabei hemmt Acetyl-CoA die Dihydrolipoyl-Transacetylase (E2) und NADH+H+ die Dihydrolipoyl-Dehydrogenase (E3). Die Hemmung eines dieser Enzyme führt zur Hemmung des gesamten Multienzymkomplexes.

Allosterische Regulation

Katecholamine aktivieren den Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex, indem sie die intrazelluläre Ca2+-Konzentration erhöhen. Dies steigert die Aktivität der Phosphatase.

Insulin aktiviert den Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex vor allem im Fettgewebe, vermutlich durch Förderung der Dephosphorylierung. Da Pyruvat folglich weiter verstoffwechselt wird, fördert dies den Abbau von Glucose zu Pyruvat.

Merke

Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex ist in phosphoryliertem Zustand inaktiv und in dephosphoryliertem Zustand aktiv

  • durch allosterische Hemmung (Acetyl-CoA, NADH+H+)

  • durch kovalente Modifikation:

    • Pyruvat, CoA, NAD+ und ADP hemmen die PDH-Kinase (Dephosphorylierung Aktivierung der PDH)

    • Acetyl-CoA, NADH+H+ und ATP aktivieren die PDH-Kinase (Phosphorylierung Deaktivierung der PDH)

  • durch Hormone:

    • Katecholamine aktivieren den PDH-Komplex (Ca2+ stimuliert die Phosphatase)

    • Insulin aktiviert den PDH-Komplex

Pyruvat-Dehydrogenase:Hormonelle Regulation

Der Citratzyklus

Reaktionsprinzip

Der Citratzyklus ist das Bindeglied zwischen Substratabbau und Zellatmung. Er lässt sich in zwei Phasen unterteilen:

  • In der ersten Phase entsteht aus Acetyl-CoA und Oxalacetat Citrat. Citrat wird durch zweimalige oxidative Decarboxylierung in Succinat umgewandelt (Abb. 5.6).

  • Die zweite Phase dient der Regeneration von Oxalacetat aus Succinat, die in drei Reaktionsschritten erfolgt (Abb. 5.6). Dadurch wird die weitere Verstoffwechslung von Acetyl-CoA im Citratzyklus gewährleistet. Das chemische Muster dieser Regeneration ist identisch mit dem der Fettsäureoxidation: eine Oxidation, eine Hydratisierung und eine weitere Oxidation.

Merke

Im Verlauf des Zyklus werden sechs Wasserstoffatome auf drei Moleküle NAD+ übertragen, wobei drei Moleküle NADH+H+ entstehen, zwei Wasserstoffatome werden auf FAD übertragen, wobei ein Molekül FADH2 entsteht. Im Citratzyklus selbst wird nur ein ATP-Äquivalent (GTP) erzeugt. Der Großteil der Energie für die ATP-Synthese wird in der Atmungskette durch die Rückoxidation von NADH+H+ und FADH2 gewonnen.

Citratzyklus Citratzyklus:Reaktionsprinzip

Lerntipp

Der Citratzyklus wird als wichtiger Stoffwechselweg im mündlichen und schriftlichen Examen regelmäßig geprüft und sollte auswendig gelernt werden. Seine genaue Kenntnis ist auch essenziell zum Verständnis der Vernetzung des Gesamtstoffwechsels aufgrund der vielen Verbindungen zu beinahe allen anderen Stoffwechselwegen.

Die Reaktionen des Citratzyklus

Der Ablauf des Citratzyklus ist in Abb. 5.7 zusammengefasst.

Phase 1
Synthese von Citrat
Citratzyklus:Reaktionen

In der ersten Reaktion des Citratzyklus reagiert Oxalacetat mit Acetyl-CoA zu Citrat. Die von der Citrat-Synthase katalysierte Reaktion umfasst zwei Schritte:

  • Kondensation von Oxalacetat und Acetyl-CoA zu Citryl-CoA

  • hydrolytische Abspaltung von CoA

Diese Reaktion ist eine Aldolkondensation mit anschließender Spaltung des Thioesters Citryl-CoA. Durch die hydrolytische Spaltung des energiereichen Zwischenprodukts wird das Gleichgewicht auf die Seite von Citrat verlagert.

Umwandlung von Citrat in Isocitrat

Die OH-Gruppe von Citrat kann als tertiäre Alkoholgruppe nicht weiter oxidiert werden. Deshalb wird Citrat in den sekundären Alkohol Isocitrat umgewandelt. Die Umwandlung besteht aus einer Dehydratisierung und einer anschließenden Hydratisierung. Das dehydratisierte Zwischenprodukt heißt cis-Aconitat. Deshalb trägt das Enzym, das die Umwandlung katalysiert, den Namen Aconitase. Da Isocitrat rasch aus dem System entfernt wird, läuft die Reaktion gerichtet ab, obwohl das Gleichgewicht sich auf der Seite von Citrat befindet.

Oxidative Decarboxylierung von Isocitrat

Isocitrat wird durch die Isocitrat-Dehydrogenase oxidativ zu -Ketoglutarat decarboxyliert. In dieser Reaktion entsteht ein Molekül NADH+H+, CO2 wird abgespalten.

Oxidative Decarboxylierung von -Ketoglutarat

-Ketoglutarat wird durch die -Ketoglutarat-Dehydrogenase oxidativ zu Succinyl-CoA decarboxyliert. Im Rahmen dieser Reaktion entsteht ein weiteres Molekül NADH+H+, CO2 wird abgespalten.

Merke

Die -Ketoglutarat-Dehydrogenase ist ein Multienzymkomplex, der strukturell dem Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex gleicht. Er besteht aus drei Enzymen:

  • -Ketoglutarat-Dehydrogenase

  • Transuccinylase

  • Dihydrolipoyl-Dehydrogenase

Die oxidative Decarboxylierung von -Ketoglutarat verläuft analog zur Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion (5.2). Folglich werden TPP, Liponsäure (Liponamid), Coenzym A, NAD+ und FAD als Cofaktoren benötigt. Wie in der Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion werden die Elektronen bei der Oxidation von Dihydroliponamid zunächst auf FAD, anschließend auf NAD+ übertragen. Im Unterschied zum Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex wird die -Ketoglutarat-Dehydrogenase allerdings nicht durch kovalente Modifikation reguliert.

Umwandlung von Succinyl-CoA in Succinat

Die Succinat-Thiokinase (Succinyl-CoA-Synthetase) spaltet Coenzym A von Succinyl-CoA ab, wodurch Succinat entsteht.

Die bei der Hydrolyse des energiereichen Thioesters Succinyl-CoA frei werdende Energie wird zur Phosphorylierung von GDP zu GTP genutzt. Diese Substratkettenphosphorylierung (3.3.3) läuft wie folgt ab:

  • Zunächst wird Coenzym A von Succinyl-CoA abgespalten und durch eine Phosphatgruppe ersetzt (Abb. 5.8). Dieses Zwischenprodukt heißt Succinylphosphat.

  • Anschließend wird die Phosphatgruppe auf einen Histidylrest des Enzyms und von dort auf GDP übertragen, wodurch GTP entsteht.

Merke

GTP kann von der Nukleosiddiphosphat-Kinase in ATP umgewandelt werden:

GTP + ADP ATP + GDP

Phase 2

In drei Reaktionsschritten wird Succinat wieder in Oxalacetat umgewandelt:

  • Erster Schritt ist die Oxidation von Succinat zu Fumarat durch die Succinat-Der Citratzyklus:Succinat-DehydrogenaseDehydrogenase. Die Succinat-Dehydrogenase ist im Unterschied zu den anderen Enzymen des Citratzyklus integraler Bestandteil der inneren Mitochondrienmembran. Sie ist dort auch ein Teil des Proteinkomplexes II der Atmungskette (6.2), dem Bindeglied zwischen Citratzyklus und ATP-Synthese.

  • Fumarat wird durch die Der Citratzyklus:FumaraseFumarase zu Malat hydratisiert.

  • Im letzten Schritt katalysiert die Malat-Der Citratzyklus:Malat-DehydrogenaseDehydrogenase die Oxidation von Malat zu Oxalacetat. In dieser Reaktion ist NAD+ Oxidationsmittel und wird zu NADH+H+ reduziert. Da das Reaktionsgleichgewicht auf der Seite von Malat liegt, wird die Reaktion durch die Weiterverwertung von Oxalacetat und NADH+H+ angetrieben.

Bilanz des Citratzyklus

Merke

Im Citratzyklus entstehen drei Moleküle NADH+H+, ein Molekül FADH2, ein Molekül GTP und zwei Moleküle CO2.

Die Citratzyklus:Bilanzreduzierten Cofaktoren NADH+H+ und FADH2 liefern bei ihrer Reoxidation in der Atmungskette die Energie zur Bildung von ATP. Pro NADH+H+ entstehen etwa 2,5 Moleküle ATP, pro FADH2 etwa 1,5 Moleküle ATP. Insgesamt liefert die Oxidation von drei Molekülen NADH+H+ und einem Molekül FADH2 etwa 9 Moleküle ATP. Ein Nukleosidtriphosphat wird in Form von GTP direkt im Citratzyklus gebildet. Die Verwertung einer Acetyleinheit liefert folglich Energie zur Bildung von etwa 10 Molekülen ATP (einige Autoren gehen von einer Energieausbeute von 3 ATP pro NADH+H+ und von 2 ATP pro FADH2 aus, auch wenn dieser Wert in vivo wahrscheinlich nicht erreicht wird. In diesem Fall errechnet sich die Energieausbeute des Citratzyklus zu 12 ATP pro abgebauter Acetyleinheit).
Obwohl molekularer Sauerstoff am Citratzyklus nicht direkt beteiligt ist, laufen die Reaktionen nur unter aeroben Bedingungen ab. Denn die Regeneration (Rückoxidation) von NAD+ und FAD in den Mitochondrien erfolgt ausschließlich durch Elektronenübertragung auf molekularen Sauerstoff (6).

Merke

Der Citratzyklus ist strikt aerob, die Glykolyse kann im Unterschied dazu auch anaerob verlaufen, da NAD+ in der Lactat-Dehydrogenase-Reaktion regeneriert werden kann.

Regulation des Citratzyklus

Die Citratzyklus:RegulationUmsatzgeschwindigkeit des Citratzyklus wird im Wesentlichen vom ATP-Bedarf der Zelle reguliert. Von Bedeutung ist dabei die Regulation der Enzyme Citrat-Synthase, Isocitrat-Dehydrogenase und -Ketoglutarat-Dehydrogenase.
Generell wirken hohe Konzentrationen von NADH+H+, FADH2 und ATP – Zeichen eines ausreichenden Energieangebots – inhibitorisch, hohe ADP-Konzentrationen dagegen, die Energiebedarf signalisieren, stimulierend (Abb. 5.9).
Die Regulationsmechanismen im Einzelnen:
  • Citrat-Synthase: Die Citrat-Synthase wird durch ATP gehemmt. Dies ermöglicht bei ausreichender Energieversorgung der Zelle die Umleitung von Acetyl-CoA zu alternativen Stoffwechselwegen, z. B. zu Fettsäure- und Cholesterinsynthese.

  • Isocitrat-Dehydrogenase: Die allosterische Kontrolle der Isocitrat-Dehydrogenase erfolgt entsprechend der energetischen Situation der Zelle: ATP und NADH+H+, die anzeigen, dass der Energiebedarf gedeckt ist, hemmen das Enzym, hohe ADP-Konzentrationen dagegen aktivieren das Enzym.

  • -Ketoglutarat-Dehydrogenase: Die -Ketoglutarat-Dehydrogenase wird durch Produkte der von ihr katalysierten Reaktion reguliert: Succinyl-CoA und NADH+H+ hemmen das Enzym. Auch ATP als Zeichen des ausreichenden Energieangebots wirkt inhibitorisch.

Entnahme und Einschleusung von Substraten

Neben seiner Rolle als Bindeglied zwischen Substratabbau und Zellatmung bei der Energieversorgung der Zelle ist der Citratzyklus als Lieferant von Substraten für diverse Biosynthesen von Bedeutung. Werden viele Substrate des Citratzyklus für andere Biosynthesewege abgezweigt, muss die entstandene Lücke wieder geschlossen werden, um eine optimale Reaktionsgeschwindigkeit des Citratzyklus zu gewährleisten. Diesem Zweck dienen sog. anaplerotische Reaktionen, die den Citratzyklus in Mangelsituationen mit Zwischenprodukten auffüllen.

Lieferung von Biosynthesevorstufen
Citratzyklus:Substrate

Einen Überblick gibt Abb. 5.10.

  • Citrat dient als Lieferant von Acetyl-CoA für die Fettsäure- und Steroidbiosynthese. Hierzu wird Citrat aus dem Mitochondrium ins Zytosol transportiert und dort durch die ATP-Citrat-Lyase in Acetyl-CoA und Oxalacetat gespalten (4.5.1).

  • -Ketoglutarat, das in Glutamat umgewandelt werden kann, und Oxalacetat, das in Aspartat umgewandelt werden kann, finden bei der Synthese zahlreicher Aminosäuren (7.5) sowie von Purinen und Pyrimidinen (10.1.2) Verwendung.

  • Succinyl-CoA, die Ausgangssubstanz der Hämsynthese (15.1.5), wird ebenfalls in großem Ausmaß vom Citratzyklus bereitgestellt. Auch bei der Aktivierung von Ketonkörpern (vor deren Verwertung, 4.4.3) ist Succinyl-CoA von Bedeutung.

Anaplerotische Reaktionen
Citratzyklus:Biosynthesevorstufen

Die wichtigsten anaplerotischen Reaktionen sind:

  • Synthese von Oxalacetat aus Pyruvat: Die bereits von der Gluconeogenese bekannte Pyruvat-Carboxylase-Reaktion (3.4.2) stellt Oxalacetat für den Citratzyklus zur Verfügung. Die Pyruvat-Carboxylase ist nur in Gegenwart von Acetyl-CoA aktiv. So wird Oxalacetat tatsächlich nur bei Anhäufung von Acetyl-CoA, d. h. bei Oxalacetatmangel (Acetyl-CoA kann nur durch Kondensation mit Oxalacetat in den Citratzyklus eintreten) aus Pyruvat gebildet. Bei gedecktem Energiebedarf wird Pyruvat für die Gluconeogenese verwendet.

  • Synthese von Oxalacetat und -Ketoglutarat aus Aminosäuren: Eine weitere Möglichkeit zur Auffüllung des Citratzyklus ist die Umwandlung von Aspartat in Oxalacetat bzw. von Glutamat in -Ketoglutarat. Diese Reaktionen werden von der Aspartat-Aminotransferase bzw. Glutamat-Dehydrogenase katalysiert (7.4.1).

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