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B978-3-437-41784-9.00021-X

10.1016/B978-3-437-41784-9.00021-X

978-3-437-41784-9

Knochenresorption durch Osteoklasten. AC Adenylatzyklase, IP3 Inositoltriphosphat, Mot. Motilität der Zellfortsätze, P'asen Phosphatasen, PLC Phospholipase C, Retr. Retraktion der Osteoklastenfortsätze, sm Second messenger

Vorkommen, Aufbau und Eigenschaften der drei Knorpeltypen

Tab. 21.1
Knorpeltyp Vorkommen Aufbau Eigenschaften
hyaliner Knorpel Nase, Larynx, Luftröhre, Bronchien, Rippen, Gelenke, Epiphysenfugen im Wachstum Kollagen Typ II und Proteoglykane Druckfestigkeit, Neigung zur Verkalkung
elastischer Knorpel Ohrmuschel, Ohrtrompete, Epiglottis, Processus vocalis des Stellknorpels im Kehlkopf Kollagen Typ II, Proteoglykane und ein Netzwerk aus elastischen Fasern (Elastin + Kollagen + Fibrillin) Biegefestigkeit
Faserknorpel Menisken und Pfannenlippen der Gelenke, Bandscheiben, Schambeinfuge wenige Chondrozyten sind zwischen Bündeln kollagener Fasern eingebettet, Struktur wie Bindegewebe Zug- und Druckfestigkeit

Stützgewebe

R. Kunisch

A. Sönnichsen

  • 21.1

    Extrazelluläre Matrix511

  • 21.2

    Knorpelgewebe511

  • 21.3

    Knochen512

    • 21.3.1

      Knochenbildung512

    • 21.3.2

      Knochenabbau514

  • 21.4

    Zahnhartsubstanz515

IMPP-Hits

  • Zusammensetzung der Knorpelgrundsubstanz, Knorpeltypen

  • Zusammensetzung des Knochens (Grund- und Mineralsubstanz), Prinzip und Regulation von Knochenbildung und Knochenabbau

Extrazelluläre Matrix (11.11)

Knorpelgewebe

Knorpelgewebe Extrazelluläre Matrix

Der Knorpel wird im Wachstum (Embryonal- und Fetalentwicklung, Längenwachstum) von Chondroblasten gebildet, die aus mesenchymalen Zellen hervorgehen und in ihrer Entwicklung zu Chondrozyten differenzieren. Sie produzieren und sezernieren die Knorpelgrundsubstanz und sind, abgesehen von der inneren Chondroblastenschicht des Perichondriums (unten), ganz in ihr Sekretionsprodukt eingebettet.

Die Knorpelgrundsubstanz besteht aus:

  • Kollagen Typ II (die Fibrillen bestehen aus jeweils 3 1[II]-Helices), in geringen Mengen auch Typ IX und XI (11.11)

  • Proteoglykanen (Aggrecan): Ihre Komponenten sind einfach strukturierte Proteine und Glykosaminoglykane (Chondroitinsulfate; 3.1.2).

  • dem Glykosaminoglykan Hyaluronsäure (3.1.2)

  • Proteinen (Proteaseinhibitoren und Matriline)

  • Wasser (das durch die Proteoglykane wie in einem Schwamm gebunden wird, der Wasseranteil des Knorpels beträgt 70–80 %!)

Das Knorpelwachstum kann interstitiell durch Zellteilung der im Knorpel eingebetteten Chondroblasten oder appositionell durch die innere Chondroblastenschicht des Perichondriums erfolgen. Das Perichondrium besteht aus den Kollagenen Typ I, II und V. Man unterscheidet drei Knorpeltypen. Ihre Eigenschaften sind in Tab. 21.1 dargestellt. Alle Knorpeltypen sind frei von Blutgefäßen und Nerven. Der Knorpel zählt daher zu den bradytrophen Geweben. Das bedeutet, dass die Nährstoffversorgung und der Abtransport von Stoffwechselprodukten ausschließlich durch Diffusion erfolgen.

Knochen

KnochenKnochen besteht durchschnittlich aus:
  • 70 % anorganischen Substanzen (Hydroxylapatit [Ca10(PO4)6(OH)2] u. a. Mineralien)

  • 20 % organischen Substanzen (Osteoblasten, Osteoklasten, Kollagen, Mukopolysaccharide [ 11.11] u. a.)

  • 10 % Wasser

Man unterscheidet:
  • Substantia compacta: dichter, kompakter Knochen, der die Oberfläche aller Skelettteile sowie die Schäfte der Röhrenknochen bildet.

  • Substantia spongiosa: locker gebauter, schwammartiger Knochen, der das Innere aller kurzen und flachen Knochen bildet und die Epiphysen der Röhrenknochen ausfüllt. In den Maschen der Spongiosa befindet sich das Blut bildende Knochenmark.

Die Markhöhlen der Röhrenknochen sind beim Erwachsenen mit gelbem Fettmark ausgefüllt.

Knochenbildung

Prinzip
Knochen:Knochenbildung

Die Knochenbildung beginnt mit der Produktion der organischen Knochengrundsubstanz (Osteoid) durch Osteoblasten. Diese Zellen mesenchymaler Herkunft sind in das Osteoid eingebettet. Ist die Synthese des Osteoids abgeschlossen, differenzieren die Osteoblasten zu Osteozyten. Diese sind für die Mineralisation verantwortlich.

In der Embryonalentwicklung wird der größte Teil des Skeletts primär als Knorpel angelegt. Der Knorpel wird dann schrittweise abgebaut und durch Knochensubstanz ersetzt. Dieser Vorgang wird als chondrale oder indirekte Ossifikation bezeichnet. Nur wenige Knochen (Schädeldach, große Teile des Gesichtsschädels, Schlüsselbein) werden ohne Knorpelvorstufe gebildet (desmale oder direkte Ossifikation).

Jeder neue Knochen wird zuerst als ungeordneter Geflechtknochen gebildet und anschließend in Lamellenknochen umgewandelt. Für die Umstrukturierung ist die mechanische Belastung ein wichtiger Stimulus.

Lerntipp

Desmale Ossifikation Direkte Ossifikation

Regulation
Die in den Knochen eingebetteten Osteoblasten und Osteozyten stehen durch lange Zellfortsätze, die sie in die Knochenkanälchen strecken, über Gap junctions miteinander in Verbindung. Diese Gap junctions dienen sowohl dem Nährstofftransport zu Osteozyten, die nicht in unmittelbarer Nähe einer Kapillare liegen, als auch der Weiterleitung von bioelektrischen und Second-messenger-Signalen (z. B. cAMP oder IP3). Die Aktivität der Osteoblasten unterliegt einer komplexen endokrinen Kontrolle. Wichtige Kontrollhormone sind:
  • Wachstumshormon (GH) sowie die unter GH-Kontrolle gebildeten Wachstumsfaktoren IGF-1 und IGF-2 (Somatomedine): stimulieren die Osteoblastenaktivität vor allem im Bereich der Wachstumszonen (z. B. Epiphysenfugen)

  • weitere Wachstumsfaktoren wie z. B. Bone morphogenic proteins (BMPs), Transforming growth factor (TGF-) und Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGFs)

  • Calcitriol (1,25-Dihydroxycholecalciferol): stimuliert die Syntheseleistung der Osteoblasten

  • Parathormon: stimuliert in den Osteoblasten die Freisetzung von Interleukin-1 und Kollagenase. Hierdurch werden die Osteoklasten aktiviert und somit eine Knochendemineralisierung induziert.

  • Östrogene: stimulieren die Osteoblastenaktivität und die Mineralisierung

  • Glucocorticoide: hemmen die Osteoblastenaktivität

Darüber hinaus wird die Osteoblastenaktivität durch mechanische Belastung stimuliert und durch Inaktivität gehemmt.

Klinik

Beim Morbus Paget kommt es aus unbekannten Gründen zu einer überschießenden und ungeordneten Aktivität der Osteoblasten. Die Folge sind verformte, stellenweise verdickte und instabile Knochen. Betroffen sind besonders Becken, Femur, Tibia, Schädel und Lendenwirbel.

Knochengrundsubstanz (Osteoid)
Zusammensetzung

Die organische Knochengrundsubstanz besteht wie der Knorpel aus den Bestandteilen der extrazellulären Matrix, unterscheidet sich aber von diesem in der Zusammensetzung:

  • Kollagen Typ I (Tripelhelix aus zwei 1[I]-Ketten und einer 2-Kette, 11.11): etwa 90 % der organischen Matrix

  • Proteoglykane mit Glykosaminoglykanen wie z. B. Chondroitinsulfaten

  • Matrixproteine (Osteopontin, Fibronektin, Osteonektin, Bone-Sialoprotein, Osteocalcin, Matrix-GLA-Protein)

Die Funktion der einzelnen Matrixproteine ist noch nicht vollständig geklärt. Sie spielen offenbar eine wichtige Rolle in der Kontrolle der Mineralisation. Mäuse ohne GLA-Protein-Gen starben beispielsweise binnen Kurzem an einer exzessiven Kalzifizierung der Arterien.

Synthese

Die Knochenbildung beginnt mit der Produktion einer organischen Matrix (Osteoid) durch Sekretion von Kollagen Typ I, Proteoglykanen und Matrixproteinen. Die Grundsubstanzen werden im rauen endoplasmatischen Retikulum der Osteoblasten synthetisiert, im Golgi-Apparat prozessiert und anschließend sezerniert. Osteoblasten sind Zellen mesenchymaler Herkunft und kommen nur in Osteonen mit Knochenneubildung vor. Sie sind in die Matrix eingebettet und differenzieren anschließend zu Osteozyten. Als solche sind sie dann für die koordinierte Mineralisation verantwortlich.

Klinik

Angeborene Störungen der Kollagenbildung führen zur Bildung von instabilem Knochen. So synthetisieren die Osteoblasten bei der Osteogenesis imperfecta (Glasknochenkrankheit) Kollagen Typ III anstelle von Typ I.

Knochenmineralsubstanz und Mineralisationsvorgang
Zusammensetzung der Knochenmineralsubstanz
Hydroxylapatit, eine Komplexbildung aus Calciumphosphat und Hydroxidionen [Ca10(PO4)6(OH)2], macht etwa 90 % des Knochenminerals aus. Die restlichen 10 % setzen sich aus Calciumcarbonat (6 %), Nitratverbindungen (1 %), Natriumverbindungen (1 %), Magnesiumverbindungen (1 %) und Spurenelementen (1 %) zusammen.
Mineralisationsvorgang
Zur Mineralisierung der Knochengrundsubstanz nehmen die Osteozyten große Mengen an Calciumphosphaten auf und konzentrieren diese in Vesikeln. Der Vesikelinhalt wird durch Exozytose in den Extrazellularraum sezerniert. Durch gleichzeitig sezernierte Enzyme wird die Ausfällung der Calciumphosphatkristalle initiiert und so die umliegende Knochengrundsubstanz kalzifiziert. Das Kollagen wirkt bei der Kalzifizierung wahrscheinlich als Kristallisationskern. Die Osteozyten mauern sich während des Mineralisationsvorgangs selbst ein, bleiben aber über Fortsätze und Gap junctions miteinander in Kontakt (oben).

Klinik

Bei der autosomal-dominant erblichen Achondroplasie liegt eine Störung der enchondralen, d. h. der im Inneren der Röhrenknochen und der kurzen Knochen stattfindenden, Mineralisation vor. Die Folge ist ein disproportionierter Minderwuchs mit relativer Makrozephalie, da die desmale Knochenbildung nicht gestört ist.

Knochenabbau

Im Knochengewebe herrscht physiologischerweise ein Gleichgewicht zwischen Knochenaufbau durch Osteoblasten und Osteozyten und Knochenabbau durch Osteoklasten. So passt sich der Knochen an wechselnde mechanische Belastung an und so können Calcium und Phosphat aus Hydroxylapatit mobilisiert werden. Darüber hinaus tragen Osteoklasten dazu bei, Kallus (neu gebildeter, noch unorganisierter Knochen nach einer Fraktur) durch Knochenbälkchen zu ersetzen, und leisten so einen wichtigen Beitrag zum Aufbau und Erhalt der Knochenstruktur.

Lerntipp

OsteoBlasten: Bauen Knochensubstanz.

OsteoKlasten: Klauen Knochensubstanz.

Knochen:Knochenabbau
Prinzip
Osteoklasten stammen von pluripotenten Zellen des Monozyten-Makrophagen-Systems ab. Es handelt sich um mehrkernige Riesenzellen, die durch die Fusion von Vorläuferzellen entstehen. Auf einen Stimulus hin heften sie sich an die Knochenoberfläche an, wobei sich ihre Plasmamembran in Falten legt (ruffled boarder), sodass die Angriffsfläche vergrößert wird. Durch eine umlaufende dichte Verbindung zwischen Knochenoberfläche und Osteoklast (Klebezone) wird ein nach außen abgeschlossenes extrazelluläres Kompartiment, eine Howship-Lakune, gebildet (Abb. 21.1).
Abbau der Minerale durch Protonen
In dieses Kompartiment sezerniert nun eine H+-ATPase (Protonenpumpe) Protonen. Diese lösen den angrenzenden Hydroxylapatit auf. Die Protonen entstammen der Dissoziation von H2CO3, das mithilfe der Carboanhydrase aus H2O und CO2 gebildet wird. Das gleichzeitig entstehende HCO3 wird zur Wahrung des intrazellulären pH-Werts und der Elektroneutralität an der knochenabgewandten Zellseite gegen Cl aus dem Extrazellularraum ausgetauscht. Die bei der Auflösung von Hydroxylapatit frei werdenden Calciumionen und anderen Mineralstoffe werden von den Osteoklasten resorbiert und anschließend in die Blutbahn sezerniert (Abb. 21.1).
Abbau der organischen Matrix durch Proteasen
Durch Exozytose sezerniert der Osteoklast gleichzeitig Phosphatasen und lysosomale Proteasen (vor allem sog. Kathepsine) in die Howship-Lakune. Hierdurch wird das entmineralisierte Osteoid (die organische Grundsubstanz) aufgelöst. Die Abbauprodukte werden anschließend durch Endozytose in den Osteoklasten aufgenommen und in sekundären Lysosomen weiterzerlegt.
Regulation

Die Osteoklasten unterliegen einer komplexen endokrinen und parakrinen Kontrolle (Abb. 21.1). Wichtige stimulierende Faktoren sind:

  • Interleukin-1 (IL-1, früher auch Osteoklasten-aktivierender Faktor [OAF] genannt)

  • weitere Zytokine (TNF, IL-6, IL-11 u. a.)

  • PGE2

Diese Substanzen werden von Osteoblasten und Monozyten/Makrophagen nach Stimulation (z. B. durch Parathormon) freigesetzt. Die Aktivierung der Osteoklasten erfolgt dabei über Zytokinrezeptoren auf dem für die Zytokinsignaltransduktion üblichen Weg oder im Fall von IL-1 durch Oligomerisierung des Rezeptors mit dem sog. Interleukin-1-Receptor-accessory-protein (IL-1RAcP), wodurch eine intrazelluläre Signalkaskade ausgelöst wird, die letztendlich über Enhancer die Transkription bestimmter Zielgene fördert.

Wichtige hemmende Faktoren sind:

  • Calcitonin: Es bewirkt über die Aktivierung des Calcitoninrezeptors die Bildung von IP3 (Abb. 21.1). Dies führt wiederum zu einer Freisetzung von intrazellulärem Ca2+ aus dem endoplasmatischen Retikulum. Die erhöhte Ca2+-Konzentration führt zu einer Retraktion der Zellfortsätze und wirkt sich hemmend auf die Osteoklastenaktivität aus. Durch die Bildung von cAMP wird darüber hinaus die Zellmotilität gehemmt.

  • Östrogene: wirken über einen intrazellulären Steroidhormonrezeptor, der im Kern die Transkription aktivierender Faktoren hemmt.

  • Androgene (Wirkungsmechanismus wie Östrogene).

Klinik

Eine Steigerung der Osteoklastenaktivität (z. B. durch Glucocorticoide oder durch Östrogenmangel) führt zum Knochenschwund: So kommt es nach längerer Cortisontherapie oder nach Östrogenmangel im Klimakterium zur Osteoporose.

Zahnhartsubstanz

Die ZahnhartsubstanzZahnhartsubstanz besteht aus dem im Zahninneren gelegenen Dentin und dem oberflächlichen Zahnschmelz.
Das Dentin ähnelt in seinem Aufbau dem Knochen. Auch die Dentinbildung folgt dem gleichen Muster wie die Knochenbildung. Jedoch ist der Grundsubstanz- und Kollagenanteil des Dentins geringer (< 10 % des Gesamtgewichts), der Mineralgehalt entsprechend höher als in Knochen. Die Aufgabe der Osteoblasten des Knochens wird im Zahn von Odontoblasten wahrgenommen.
Der Schmelz enthält fast ausschließlich anorganische Bestandteile (95 % Hydroxylapatit). Er wird von Ameloblasten im Schmelzepithel gebildet. Der Schmelz ist in zueinander senkrecht stehenden Bündeln unterschiedlicher Dicke angeordnet, sogenannten Hunter-Schreger-Bändern. Diese Anordnung gibt dem Schmelz Stabilität in allen Richtungen und verhindert, dass sich Risse durch den Schmelz ausbreiten können.

Klinik

Der Zahnschmelz kann durch bakterielle Stoffwechselprodukte (vor allem Säure) aufgelöst werden. Die Folge ist Karies. Durch Fluoreinlagerung wird der Schmelz widerstandsfähiger gegen den bakteriellen Abbau, weil Calciumfluoroapatit deutlich schlechter löslich ist als die Hydroxo-Form.

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