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B978-3-437-43307-8.00015-4

10.1016/B978-3-437-43307-8.00015-4

978-3-437-43307-8

Cholestase der Leber: Kanalikuläre Bilirubinostase sowie fedrige Degeneration eines Hepatozyten (Pfeil) als Zeichen der Cholestase.

[M694]

Cholezystolithiasis mit multiplen Cholesterinpigmentkalksteinen.

[M694]

Gallenblasenkarzinom.

[M694]

Leberhiläres GallengangskarzinomGallengangskarzinom (Klatskin-Tumor, Pfeile); Verschlussikterus mit Grünverfärbung der Leber.

[M694]

Papillenkarzinom (Pfeile); erweiterter Ductus choledochus.

[M694]

Chronische Pankreatitis mit Gangektasien und Konkrement (Pfeil) sowie Einbeziehung der Verschiebeschicht zwischen Pankreas und Duodenum (sog. Rinne; Pfeilköpfe).

[M694]

Ursachen und Formen der Cholestase:EinteilungCholestase

Tab. 15.1
Ort der Schädigung Prinzip der Schädigung Beispielhafte Krankheitsbilder
Prähepatozellulär Mehrangebot unkonjugierten Bilirubins Hämolysen (häufigste Ursache), Icterus neonatorum
Hepatozellulär Prämikrosomal
  • Gestörte Bilirubinaufnahme

  • Gestörter Bilirubintransport zum ER

Medikamentös oder Begleitcholestase bei Hepatitis
Mikrosomal Bilirubinkonjugationsstörung am ER
  • Crigler-Najjar-Syndrom I (komplettes Fehlen der UDP-Glukuronyltransferase)

  • Crigler-Najjar-Syndrom II, Gilbert-Meulengracht-Syndrom (verminderte Aktivität der UDP-Glukuronyltransferase)

Postmikrosomal-präterminal Isolierte Sekretionsstörung des konjugierten Bilirubins
  • Dubin-Johnson-Syndrom

  • Rotor-Syndrom

Postmikrosomal-terminal
  • Exkretionsstörung für konjugiertes Bilirubin und/oder Gallensäuren

  • Mutation in Genen von Transportproteinen der hepatozellulären Kanalikulusmembran (s. Text)

  • Medikamentös induzierte Cholestase

  • Begleitcholestase bei Virushepatitis

  • Benigne rekurrierende intrahepatische Cholestase (BRIC)

  • Progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC, Byler-Syndrom)

Posthepatozellulär Intrahepatische Gallengänge
  • Entzündliche Destruktion

  • Gallengangsschwund

  • Eitrige und nichteitrige destruierende Cholangitis

  • Chronische Abstoßungsreaktion, GVHR

Extrahepatische Gallengänge
  • Anlagestörung

  • Entzündliche Sklerose

  • Unwegsamkeit

  • Gallengangsatresie

  • Sklerosierende Cholangitis

  • Cholelithiasis, Tumoren

Gallenwege, Pankreas

Hans-Peter Fischer

  • 15.1

    Störungen der Gallebildung und -sekretion415

    • 15.1.1

      Cholestase und Hyperbilirubinämie415

    • 15.1.2

      Hereditäre Defekte des Bilirubinmetabolismus417

    • 15.1.3

      Hereditäre Defekte des Gallensäure- und Phospholipidtransports417

    • 15.1.4

      Hereditärer Defekt des Chloridionen-transports im Rahmen der Mukoviszidose417

    • 15.1.5

      Cholelithiasis418

    • 15.1.6

      Cholezystitis418

    • 15.1.7

      Cholangitis419

    • 15.1.8

      Erkrankungen der Papilla Vateri419

    • 15.1.9

      Tumoren der Gallenwege419

  • 15.2

    Erkrankungen des Pankreas421

    • 15.2.1

      Zystische Fibrose (Mukoviszidose)421

    • 15.2.2

      Akute Pankreatitis421

    • 15.2.3

      Chronische Pankreatitis422

    • 15.2.4

      Duktales Pankreaskarzinom423

    • 15.2.5

      Andere Pankreastumoren424

IMPP-Hits

Folgende Themenkomplexe wurden bisher besonders häufig vom IMPP gefragt:

  • Duktales Pankreaskarzinom (15.2.4)

  • Akute Pankreatitis (15.2.2)

  • Cholangitis (15.1.7)

  • Cholestase und Hyperbilirubinämie (15.1.1)

  • Cholelithiasis (15.1.5)

  • Chronische Pankreatitis (15.2.3)

  • Gallenwegstumoren (15.1.9)

Störungen der Gallebildung und -sekretion

Cholestase und Hyperbilirubinämie

Eine CholestaseCholestase bedeutet Gallestau und umfasst Störungen der Gallebildung und Galleausscheidung. Eine HyperbilirubinämieHyperbilirubinämie bezeichnet den erhöhten Gehalt des Blutes an BilirubinBilirubin, dem gelbbraunen Gallefarbstoff, der beim Hämoglobinabbau entsteht. Der IkterusIkterus (Gelbsucht) ist die klinische Folge der Hyperbilirubinämie, wenn Gallefarbstoffe aus dem Blut ins Gewebe übertreten. Die Hyperbilirubinämie und der hieraus resultierende Ikterus können isoliert oder als wesentliche Teilkomponente einer Cholestase auftreten.
Physiologie der Gallebildung
Die Galle enthält verschiedene Komponenten (Gallesalze, Cholesterin, Phospholipide, Bilirubin), die von den Leberzellen aufgenommen, modifiziert oder gebildet und schließlich in die Gallekapillaren abgegeben werden. Die Sekretion in die Gallekapillaren geschieht mithilfe spezieller Transportsysteme der hepatozellulären Kanalikulusmembran. Das Epithel der sich an die Kanalikuli anschließenden abführenden Gallengänge fügt der Galle durch Sekretin und Somatostatin gesteuert Chloride und Bikarbonate in wässriger Lösung zu. Alle Komponenten zusammen bilden die Lebergalle.
Bilirubinkonjugation
Bilirubin Bilirubin:Konjugationwird von den Hepatozyten aufgenommen und am endoplasmatischen Retikulum mit Glukuronsäure konjugiert. Störungen auf diesem Weg führen folglich zu einer unkonjugierten Hyperbilirubinämie. Konjugiertes Bilirubin wird in den Gallekanalikulus ausgeschieden. Alle nach der Bilirubinkonjugation lokalisierten Ausscheidungsstörungen führen demnach zu einer konjugierten Hyperbilirubinämie.
Ikterus und Cholestase
Ursachen und Formen von IkterusIkterus und CholestaseCholestase lassen sich hinsichtlich des Schädigungsorts und -mechanismus unterscheiden (Tab. 15.1):
  • Der prähepatozelluläre Ikterus ist durch ein Mehrangebot an Bilirubin verursacht.

  • Der hepatozelluläre Ikterus beruht auf Störungen in der Leberzelle selbst.

  • Der posthepatozelluläre Ikterus ist durch eine mechanische Abflussbehinderung in den abführenden Gallenwegen verursacht. Er führt daher zum Stau aller Komponenten der Galle.

Lerntipp

Die Cholestase zeigt sich im Labor als typische Erhöhung von alkalischer Phosphatase, y-GT und direktem (konjugiertem) Bilirubin.

Folgen
Die Retention von Gallepigment ist in Form braungrünlicher Galletropfen in Leberepithelien und Kanalikuli (Abb. 15.1), Kupffer-Zellen, seltener auch in den kleinen Gallengängen sichtbar (BilirubinostaseBilirubinostase). Sie führt zur Grünfärbung der Leber. Die toxische Wirkung retinierter Gallensäuren bewirkt eine netzartige Degeneration von Hepatozyten oder gar zusammenhängende Leberzellnekrosen in Form sog. Galleinfarkte (CholatstaseCholatstase). Durch die Detergenzienwirkung der Gallensäuren werden die Enzyme alkalische Phosphatase und γ-GT aus der Leberzellmembran gelöst. Diese Enzyme gelangen durch Defekte der basolateralen Kontakte zwischen den Hepatozyten in das Blut und können als biochemische Parameter einer Galleausscheidungsstörung genutzt werden. Bei längerer Cholestase entwickeln sich um die Portalfelder Neoduktuli, die von einer Faserneubildung begleitet werden. Diese biliäre Fibrose schreitet bei zunehmendem Gallestau, insbesondere bei Verlegung extrahepatischer Gallengänge, zu portoportalen Bindegewebesepten fort und kann schließlich in einer biliären Leberzirrhose enden.

Hereditäre Defekte des Bilirubinmetabolismus

Crigler-Najjar-Syndrom und Gilbert-Meulengracht-Syndrom
Beide Gilbert-Meulengracht-SyndromCrigler-Najjar-SyndromSyndrome beschreiben unkonjugierte Hyperbilirubinämien. Ihnen liegen Mutationen des UTG1A1-Gens zugrunde. Beim Crigler-Najjar-Syndrom Typ I fehlt die Aktivität der Uridin-Diphosphat-Glykosyltransferase I vollständig. Daher entwickelt sich schon in der Neugeborenenperiode eine extreme Hyperbilirubinämie mit lebensbedrohlichem Kernikterus. Das Gilbert-Meulengracht-Syndrom besitzt bei verminderter, aber noch ausreichender Enzymaktivität keinen eigenen Krankheitswert.
Dubin-Johnson-Syndrom und Rotor-Syndrom
Das Dubin-Johnson-Syndrom und Rotor-SyndromDubin-Johnson-Syndromdas Rotor-Syndrom bezeichnen eine konjugierte Hyperbilirubinämie. Grundlage des Dubin-Johnson-Syndroms ist ein Fehlen des kanalikulären multispezifischen organischen Anionentransporters (cMOAT). Beim Dubin-Johnson-Syndrom kennzeichnen lipofuszinähnliche lysosomale Pigmentablagerungen das Lebergewebe.

Hereditäre Defekte des Gallensäure- und Phospholipidtransports

Diesen Störungen liegen Mutationen für verschiedene Transportproteine der hepatozellulären Kanalikulusmembran zugrunde (Tab. 15.1). Das klinische Manifestationsspektrum reicht von einer neonatal einsetzenden, zur Zirrhose fortschreitenden Form der Cholestase (progressive familiäre intrahepatische Cholestase, PFIC) bis zu einer später manifesten, rezidivierenden, nichtprogredienten Form (benigne rekurrierende intrahepatische Cholestase, BRIC).
Aufgedeckt wurden Mutationen des ATP8B1-Gens (FIC1-Defizienz, familiäre intrahepatische Cholestase-Protein-1-Defizienz, Phosphatidylserinsekretion), des ABCB11-Gens (ABCB11-Protein, Gallensalzexportpumpe) und des ABCB4-Gens (Multidrug-Resistance-3-Protein – MDR3-Protein, Phospholipidsekretion).

Hereditärer Defekt des Chloridionentransports im Rahmen der Mukoviszidose

Durch einen defizienten Chloridionenkanal an der luminalen apikalen Membran des Gallengangsepithels ist dieses nicht in der Lage, für eine ausreichende Hydrierung der Galle zu sorgen. Komplikationen sind Sekretverhalt, Entzündungen der Gallenwege sowie ggf. eine sekundäre biliäre Zirrhose.

Cholelithiasis

Ausscheidungsstörungen Cholelithiasisder Galle können durch eine Abflussbehinderung der Gallenwege ausgelöst werden. Konkremente im Gallenwegssystem (Cholelithiasis) sind eine wesentliche Ursache. Sie können primär die intrahepatischen Gallengänge als HepatolithiasisHepatolithiasis oder den Ductus choledochus als CholedocholithiasisCholedocholithiasis betreffen. Am häufigsten ist die Steinbildung in der Gallenblase, die Cholezystolithiasis.
Ätiologie
Die Hepatolithiasis ist mehrheitlich eine erworbene Erkrankung, kann aber auch syndromal im Rahmen der autosomal-rezessiv vererbten Caroli-ErkrankungCaroli-Erkrankung, die durch zystische Ektasien intrahepatischer Gallengänge gekennzeichnet ist, entstehen. Die Choledocholithiasis tritt meist sekundär im Rahmen von Steinabgängen bei Cholezystolithiasis auf.
Pathogenese
Am Beginn der Cholesterinsteinbildung steht ein falsches Mischungsverhältnis von Cholesterin und lösungsvermittelnden Gallensäuren. Dadurch kann das wasserunlösliche Cholesterin nur unzureichend in Mizellen in Lösung gehalten werden und kristallisiert als Cholesterinmonohydrat aus. Kalziumsalze, Schleimsubstanzen, abgeschilferte Epithelien, Fibrin und Bakterien fördern als Kondensationskeime die beginnende Präzipitation bzw. Nukleation. Förderlich sind lange Galleverweilzeit bei gestörter Gallenblasenmotilität und eingedickte Galle (Bile Bile SludgeSludge) in der Gallenblase. An die Nukleation schließt sich das Steinwachstum an. Begünstigende Faktoren für bilirubinreiche braune Pigmentsteine sind chronische Hämolysen und ein gestörter Bilirubinstoffwechsel bei Leberzirrhosen. Bakterielle Gallenwegsinfektionen fördern die Bildung schwarzer Pigmentsteine. Die Cholelithiasis ist häufig von einer Gallenwegsentzündung gefolgt, sie wird umgekehrt aber auch durch Gallenwegsentzündungen begünstigt.
Morphologie
Unterschieden werden nach ihrer Zusammensetzung radiärstrahlige gelbe Cholesterinsteine (Abb. 15.2), maulbeerförmige braune bis schwarze Pigmentsteine, grauweiße amorphe kalziumreiche Steine und gemischte Steine. Letztere sind schichtweise aus Gallebestandteilen wie Cholesterin, Gallepigment und Kalziumsalzen aufgebaut.

Cholezystitis

Akute Cholezystitis
Ätiologie und Pathogenese
Die Cholezystitis:akuteakute Cholezystitis entsteht meist in Verbindung mit einer Cholezystolithiasis (steinhaltige Cholezystitis). Ursächlich ist meist ein Steinverschluss des Ductus cysticus oder des Gallenblasenhalses. Der hierdurch bedingte Gallerückhalt fördert die Einwirkung der Gallensäuren auf die Schleimhaut. Die von der Schleimhaut gebildete Phospholipase A trägt hierbei zur Bildung des schleimhautschädigenden Lysolezithins und zur Aktivierung von Entzündungsmediatoren bei. Eine bakterielle Infektion durch Darmkeime tritt meist erst sekundär hinzu.
Die akute steinfreie Cholezystitis wird im Allgemeinen durch lokale oder systemische Störung der Gallenblasendurchblutung bewirkt. Sie wird insbesondere bei intensivmedizinisch betreuten, kreislaufinsuffizienten Patienten nach schweren Operationen oder Mehrfachverletzungen beobachtet. Daher besteht die Gefahr, dass die Symptome der Gallenblasenentzündung durch die schwere Vorerkrankung verschleiert werden.
Morphologie und Komplikationen
Die akute Cholezystitis breitet sich als ulzerophlegmonöse Entzündung durch alle Wandschichten aus. Sie kann von einer fibrinösen Entzündung der Serosa begleitet sein. Nekrosen und Abszesse der Gallenblasenwand mit Einschluss von Konkrementen bahnen die Komplikation einer freien Perforation in die Bauchhöhle oder Perforation mit Fistelbildung in die Nachbarorgane wie Dünndarm und Kolon.
Chronische Cholezystitis
Die Cholezystitis:chronischechronische Cholezystitis entsteht meist auf dem Boden einer akuten rezidivierenden Gallenblasenentzündung bei Cholezystolithiasis. Infolge der chronischen Entzündung können sowohl die Schleimhaut als auch die Muskularis hypertrophieren (chronische hypertrophe Cholezystitis) oder aber die Schleimhaut flacht ab und die tiefen Wandschichten schrumpfen bei fortschreitender Vernarbung (chronische atrophische Cholezystitis). Bei ausgedehnter Wandverkalkung entsteht das Bild der sog. Porzellangallenblase. Wichtige Komplikation der chronischen atrophischen Cholezystitis ist das Gallenblasenkarzinom.

Cholangitis

Ätiologie und Pathogenese
Entzündungen Cholangitisder großen intrahepatischen und extrahepatischen Gallengänge beruhen in der Regel auf einer aszendierenden Infektion durch aerobe oder anaerobe Darmbakterien. Sie wird durch ein Abflusshindernis, insbesondere Gangkonkremente oder Tumoren, aber auch durch mechanische Schleimhautalteration und lokale Ischämien nach endoskopischen oder chirurgischen Eingriffen wesentlich begünstigt.
Formen
Die akute Cholangitis ist durch Cholangitis:akuteeine eitrige phlegmonöse Entzündung der Wandung und Schleimhautdefekte gekennzeichnet. Komplikationen sind cholangiogene Leberabszesse, Sepsis oder Insuffizienz chirurgischer Anastomosen nach vorangegangenen Gallenwegsoperationen.
Die primäre sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine eigenständige, chronisch-entzündliche Cholangitis:primäre sklerosierendeGallenwegserkrankung immunologischer Grundlage prädisponierter Menschen, die mit sektorförmigen Einengungen die extrahepatischen und/oder großen intrahepatischen Gallengänge befällt. Sie ist nicht selten mit einer Colitis ulcerosa assoziiert und birgt ein erhöhtes Risiko zum Cholangiokarzinom.
Die sekundäre chronisch sklerosierende Cholangitis entwickelt Cholangitis:chronisch sklerosierendesich auf dem Boden narbiger Strikturen. Ihnen geht teilweise eine ischämische Schleimhautschädigung voraus. Die ischämische Cholangitis kann im Rahmen der Lebertransplantatpathologie, posttraumatisch, durch zytostatikabedingte Gefäßschädigung oder bei intensivmedizinisch behandelten kreislaufinsuffizienten Patienten entstehen. Sie kann extra- wie intrahepatische Gänge betreffen.
Die IgG4-assoziierte Cholangitis ist die Manifestation der IgG4-assoziierten sklerosierenden Entzündung an den Gallenwegen. Sie ist eine wichtige Differenzialdiagnose zum extrahepatischen Cholangiokarzinom.
Gravierende chronisch-eitrige Cholangitiden in ostasiatischen Küstengebieten treten im Rahmen einer Besiedelung der Gallenwege durch kleine Leberegel (chinesischer Leberegel bzw. Clonorchis sp. und Katzenleberegel bzw. Opisthorchis sp.) auf.

Lerntipp

Die PSC kann auch im Kindesalter auftreten und ist nicht selten mit einer Colitis ulcerosa assoziiert!

Erkrankungen der Papilla Vateri

Die Papilla VateriVater-Papille dient als Ventilpumpe der hormonell geregelten Ausscheidung von Galle und Pankreassekret in das Duodenum. Die gerichtete Pumpfunktion obliegt dem M. sphincter Oddi. Funktionelle Störungen, v. a. aber mechanisch bedingte Lumenverengung durch Entzündungen, Steineinklemmung und Tumoren bewirken einen Sekretstau. Dieser kann eine akute oder chronische Pankreatitis und bei aufsteigenden Infektionen eine aszendierende Cholangitis und cholangiogene Leberabszesse zur Folge haben.

Tumoren der Gallenwege

Karzinome Gallenwegstumorstehen hinsichtlich Häufigkeit und klinischer Bedeutung ganz im Vordergrund. Es erkranken meist ältere Menschen im 6.–7. Lebensjahrzehnt. Typische Folgen von Gallenwegskarzinomen sind hämatogene Metastasierung in die Leber, Peritonealkarzinose, aszendierende Cholangitis, cholangiogene Leberabszesse und Sepsis.
Makroskopisch werden polypöse, vornehmlich intraluminal ausgebreitete Karzinome (prognostisch am günstigsten), nodulär infiltrierende und diffus infiltrierende, längs der Gallenwege ausgebreitete Karzinome unterschieden. Mikroskopisch handelt es sich meist um Adenokarzinome.
Gallenblasenkarzinom
Das GallenblasenkarzinomGallenblasenkarzinom ist der häufigste maligne Gallenwegstumor (Abb. 15.3). Bevorzugt betroffen ist das weibliche Geschlecht. Hauptrisikofaktor ist die chronische vernarbende Cholezystitis (sog. PorzellangallenblasePorzellangallenblase) im Rahmen eines Gallensteinleidens. Genetische Faktoren sind für die hohe Inzidenz bei der indianischen Bevölkerung Amerikas verantwortlich. Da die klinischen Beschwerden uncharakteristisch sind und denen der chronischen Cholezystitis gleichen, wird der Tumor oft spät entdeckt.
Karzinome der extrahepatischen Gallengänge
Die von den intrahepatischen (Kap. 14.8.3) und extrahepatischen Gallengängen ausgehenden Karzinome werden auch als CholangiokarzinomCholangiokarzinome bezeichnet. Männer sind häufiger betroffen. Das Gallensteinleiden spielt keine wesentliche ätiologische Rolle. Primäre sklerosierende Cholangitis, Colitis ulcerosa, Choledochuszysten und chronische Gallenwegsentzündungen durch Leberegel (Kap. 15.1.7) sind bekannte Risikofaktoren. Eine abnorm frühe Vereinigung von Pankreasgang und Ductus choledochus vor dem Sphincter Oddi mit Reflux von Pankreassaft in die Gallenwege gilt als weiterer Risikofaktor. 50 % der extrahepatischen Gallengangskarzinome entstehen im lebernahen Drittel (proximal).
Als Klatskin-Tumoren werden Klatskin-Tumorextrahepatische Gallengangskarzinome definiert, die proximal der Vereinigung von Ductus hepaticus communis und Ductus cysticus im Leberhilus entstehen (Abb. 15.4). Zwar fallen diese Tumoren relativ früh durch einen Verschlussikterus auf, dennoch ist die Prognose aufgrund der Infiltration unmittelbar benachbarter Leberhilusstrukturen und der raschen lymphangischen Ausbreitung ungünstig.
Karzinome der Ampullenregion (Papillenkarzinome)
Sie Papillenkarzinomwerden aufgrund eines früh auftretenden posthepatischen Ikterus oft in noch operablem Stadium entdeckt und besitzen daher eine deutlich bessere Prognose als das Pankreaskarzinom. Sie entstehen aus der Schleimhaut der gemeinsamen Endstrecke von Ductus pancreaticus major und Ductus choledochus (dem Common Channel bzw. der Ampulla vateri) oder aus der Duodenalschleimhaut der Papillenmündung (Abb. 15.5). Daher entsprechen viele dieser Tumoren histomorphologisch dem duktalen Adenokarzinom des Pankreaskarzinoms oder aber einem intestinalen Adenokarzinom. Papillenadenome sind typische Vorläuferläsionen des Papillenkarzinoms. Die meisten Tumoren entstehen sporadisch. Bei familiärer Adenomatosis coli (FAP) ist das Papillenkarzinom das häufigste Karzinom nach dem kolorektalen Karzinom.

Merke

Differenzialdiagnose

Als prämaligne Läsionen der Gallenwege gelten
  • a)

    die umschriebenen polypösen Adenome,

  • b)

    die meist nur mikroskopisch sichtbaren biliären intraepithelialen Neoplasien (BilIN),

  • c)

    intraduktale papilläre Neoplasien und

  • d)

    muzinös-zystische Neoplasien.

Im Gegensatz zu den umschriebenen polypösen Adenomen können die Läsionen b–d größere Abschnitte der Gallenwege einbeziehen.
Das Somatostatinom ist ein typischer endokriner Tumor des Papillenbereichs, der gehäuft im Rahmen einer Neurofibromatose auftritt. Karzinome des Pankreaskopfes, des distalen Ductus choledochus und der Ampullenregion sind – wenn überhaupt – oft erst am Operationspräparat auseinanderzuhalten.

Erkrankungen des Pankreas

Zystische Fibrose (Mukoviszidose)

Grundlage dieser Mukoviszidosehereditären generalisierten Exokrinopathie ist eine Mutation im Gen eines Plasmamembranproteins, dem Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR). Die Mutation hat eine Konformationsänderung des CFTR zur Folge. Das fehlerhaft gefaltete Protein wird an seinem Bildungsort im endoplasmatischen Retikulum zurückgehalten und vorzeitig abgebaut; es gelangt daher nicht in ausreichender Menge an den eigentlichen Funktionsort, die Zellmembran. Der CFTR kann somit seine Funktion als transmembranöser Chloridionenkanal nicht entfalten. Hierdurch sind auch die Natriumresorption und die Kalziumsekretion der Zellen behindert und das Glykoproteinmuster des Schleims verändert. Es entsteht ein hypervisköser Mukus, der nur erschwert kanalikulär abtransportiert wird. Bestimmte Mutationen des CFTR-Gens (in Nordeuropa insbesondere die F508-Mutation) bewirken bei homozygotem Erbgang im Pankreas eine Sekretretention, Gangektasien, sekundäre Parenchymatrophie und Fibrose. Daher wird die Mukoviszidose auch als zystische Fibrose bezeichnet.

Akute Pankreatitis

Die akute Pankreatitis:akutePankreatitis ist eine plötzlich einsetzende, mit gürtelförmigem Schmerz und Erbrechen einhergehende Entzündung der Bauchspeicheldrüse mit erhöhten Amylase- und Lipasewerten in Serum und Urin.
Die Inzidenz beträgt 15–20 Fälle/100.000 und Jahr. Bei etwa 20 % der Erkrankungen ist der Verlauf schwer, 20 % der schwer Erkrankten sterben an den Folgen der akuten Pankreatitis.
Ätiologie
Die seltene infektiöse Pankreatitis wird durch eine Infektion der Azinuszellen durch Viren (meist Mumps-, Coxsackie-B-, Echo-Viren) oder selten durch Bakterien verursacht. Hauptursachen der häufigen nichtinfektiösen Pankreatitis sind übermäßiger Alkoholkonsum oder Gallensteine mit Obstruktion der gemeinsamen Endstrecke von Gallengang und Pankreasgang. Medikamente können im Rahmen einer Hypersensitivitätsreaktion oder durch toxische Metaboliten eine Pankreatitis auslösen. Schließlich sind Perfusionsstörungen infolge einer generellen Kreislaufinsuffizienz oder lokaler vaskulärer Prozesse zu nennen. Hyperkalzämie und Hyperlipidämie können eine akute Azinuszellschädigung bedingen.
Pathogenese
Die infektiöse Pankreatitis geht mit einem interstitiellen Ödem, Untergang von Azinuszellen, einer lymphozytären und resorptiven makrophagozytären Entzündungsreaktion, doch ohne tryptische Nekrosen einher. Bei nichtinfektiöser Genese kommt es zu einer inadäquaten Aktivierung tryptischer Enzyme (insbesondere Trypsinogen zu Trypsin) und deren Freisetzung aus den Azinuszellen und dem Gangsystem in das Interstitium. Es entstehen peripankreatische Fettgewebenekrosen. Dieser Prozess bleibt bei mildem Verlauf – z. B. nach rascher Entfernung eines Konkrements im Papillenbereich – örtlich und zeitlich begrenzt. Bei schwerem Verlauf, insbesondere bei Alkoholikern, verstärken die u. a. durch pankreatische Lipase ausgelösten fettsäurehaltigen Fettgewebenekrosen die Bildung aktiver tryptischer Enzyme. Es kommt zur ausgedehnten lokalen und regionalen Autodigestion mit Gefäßarrosionen, Thrombosen und hämorrhagischen Nekrosen sowie zu einer generalisierten Entzündungsreaktion, die bis zum tödlichen Multiorganversagen entgleisen kann.
Folgen und Komplikationen
  • Leichte Verlaufsformen heilen aus.

  • Pseudozysten resultieren aus fibrös gekapselten Kolliquationsnekrosen.

  • Abszesse entstehen nach Superinfektion von Pankreasnekrosen meist durch gramnegative Darmbakterien. Sie sind Ausgangspunkt einer Peritonitis oder Sepsis.

  • Schock durch Volumenverlust, Vasodilatation durch Freisetzung von Kininen und tryptischen Pankreasenzymen in die Blutbahn oder infolge einer Sepsis.

  • Pankreatogener Aszites resultiert aus internen Fisteln zwischen Pankreasgangläsionen oder Pseudozysten und dem Peritonealraum.

  • Rezidive führen über Vernarbungen und Pankreasgangsstenosen zur chronischen Pankreatitis.

Chronische Pankreatitis

Der Pankreatitis:chronischeBegriff „chronische Pankreatitis“ bezeichnet entzündlich-fibrosierende Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse, die als Folge wiederholter Schädigungen des interstitiellen, duktalen und/oder azinären Pankreasgewebes auftreten. Hierbei werden das sekretorische azinäre Gewebe und die endokrin aktiven Langerhans-Inseln irreversibel zerstört und das Gangsystem verformt. Klinisch manifestiert sich die chronische Pankreatitis mit Schmerzen. Die chronische Pankreatitis ist selten (4–8 Fälle/100.000 und Jahr).
Spätstadien der chronischen Pankreatitis sind durch eine sekretorische Insuffizienz des exokrinen Drüsenapparats (pankreatisches Malabsorptionssyndrom) und eine endokrine Insuffizienz nach Zerstörung der Langerhans-Inseln (pankreatischer Diabetes mellitus) gekennzeichnet. Wichtigste Differenzialdiagnose ist das Pankreaskarzinom.

Merke

Alkoholabusus ist für 80 % aller chronischen Pankreatitiden verantwortlich.

Alkoholische Pankreatitis
Sie entwickelt Pankreatitis:alkoholischesich über Schübe einer akuten alkoholischen Pankreatitis mit autodigestiven Nekrosen. In der Folge setzt eine Resorptivreaktion durch Makrophagen ein. Durch Zytokine vermittelt werden pankreatische Myofibroblasten zur Faserbildung induziert. Zunächst entwickelt sich eine die größeren interlobulären Gänge umfassende Fibrose mit Gangstrikturen und -ektasien. Retention des kalziumreichen Sekrets und Präzipitation von Konkrementen begünstigen ein Fortschreiten der Fibrose auf die Drüsenläppchen.
Hereditäre Pankreatitis
Mutationen Pankreatitis:hereditäredes kationischen Trypsinogen-Gens PRSS1 werden für eine vermehrte Konversion von Trypsinogen zu Trypsin, hieraus folgende weitere Aktivierung der tryptischen Pankreasenzyme und konsekutive Pankreatitis verantwortlich gemacht. Mutationen im Gen des pankreatischen Serinprotease-Inhibitors spink1 (ein pankreatischer Trypsininhibitor) sind gehäuft mit chronischer Pankreatitis assoziiert. Auch heterozygote Mutationen des CFTR-Gens können mit erhöhtem Risiko für eine chronische Pankreatitis einhergehen. Die hereditäre Pankreatitis führt zu Schädigungen des Gangepithels, periduktalen Fibrosen und Gangektasien. Die Erkrankung verläuft meist mild, doch sind auch fortgeschrittene Befunde mit vernarbender Entzündung, Gangektasien und ausgedehnten intraduktalen Kalkniederschlägen an Resektaten dokumentiert. Wegen der frühen Manifestation und daher langen Laufzeit geht die Pankreatitis mit besonders erhöhtem Risiko für ein Pankreaskarzinom einher.
Autoimmune Pankreatitis (AIP)
Die autoimmune Pankreatitis:autoimmunePankreatitis Typ 1 ist durch eine an IgG4-positiven Plasmazellen reiche lymphoplasmazelluläre Infiltration mit Sklerose und obliterierender Phlebitis sowie erhöhte IgG4-Serumspiegel gekennzeichnet. Sie betrifft vornehmlich ältere Männer. Aufgrund häufiger extrapankreatischer Manifestationen z. B. in Form einer sklerosierenden Cholangitis oder Sialadenitis mit analogem Entzündungsbefund gilt diese Pankreatitisform als wichtigste Teilmanifestation einer systemischen IgG4-assoziierten sklerosierenden Erkrankung. Wichtigste Differenzialdiagnose dieser durch Steroide behandelbaren raumfordernden Pankreatitis ist das Pankreaskopfkarzinom. Der Typ 2 der AIP geht mit einer pankreasgangbezogenen Entzündung einher. Sie ist durch granulozytäre Mikroabszesse und Gangepithelulzera gekennzeichnet. Frauen und Männer sind etwa gleich häufig betroffen. Einzelfälle sind mit Colitis ulcerosa assoziiert.
Duodenalwandpankreatitis
Diese extrem Pankreatitis:DuodenalwandDuodenalwandpankreatitisschmerzhafte Entzündung geht von heterotop gelegenem, paraampullärem Pankreasgewebe und zystischen Gangstrukturen um die kleine Papille aus. Sie entwickelt sich in der Submukosa des Duodenums, breitet sich durch die muskuläre Duodenalwand aus und entfaltet sich in der bindegewebigen Verschiebeschicht zwischen Duodenum und Pankreas (sog. RinnenpankreatitisRinnenpankreatitis) und benachbartem Pankreasparenchym. Die als Entzündungsfolge entstehenden Vernarbungen der genannten Strukturen können den Pankreashauptgang und den intrapankreatischen Teil des Ductus choledochus einengen und ein Choledochus- oder ein Pankreaskopfkarzinom vortäuschen.
Obstruktive chronische Pankreatitis
Grundlage Pankreatitis:chronisch obstruktiveist eine hochgradige Enge des Hauptgangs, meist ein Pankreaskopfkarzinom, seltener eine narbige Gangstriktur (Abb. 15.6). Es resultieren prästenotische Gangektasien und ein durch Fibrosierungen ersetzter Verlust des azinären Parenchyms. Die Pankreasinseln können in adenomähnlichen Agglomeraten erhalten bleiben.
Pancreas-divisum-Pankreatitis
Sie ist Pankreatitis:Pankreas-divisum-Pankreas-divisum-Pankreatitiseine Sonderform der obstruktiven Pankreatitis. Pathogenetische Grundlage ist eine fehlende oder inkomplette Fusion der dorsalen und ventralen Pankreasanlage (Pancreas divisum). Hierbei werden beide Pankreasanlagen durch getrennte Gangsysteme drainiert. Bei relativer Enge der großen oder der kleinen Papille bleibt die Entzündung auf die ventrale (Caput) oder dorsale Pankreasanlage (Corpus und Cauda) beschränkt.
Idiopathische Pankreatitis
Chronische Pankreatitis:idiopathischePankreasentzündungen, denen keine der bekannten Ursachen der chronischen Pankreatitis zugrunde liegen, werden als idiopathisch bezeichnet. Man unterscheidet eine juvenile und eine adulte Form.
Tropische chronische Pankreatitis
Toxische Pankreatitis:tropische chronischeoder diätetische Ursachen werden für diese auf tropische Länder begrenzte und insbesondere in Indien auftretende, letztlich ätiologisch unklare Pankreatitisform diskutiert.

Lerntipp

Die häufigste Ursache der akuten Pankreatitis sind Gallensteine, die häufigste Ursache der chronischen Pankreatitis ist der Alkoholabusus. Erwähnt das IMPP einen „Gummibauch“, ist die Diagnose so gut wie sicher; wegweisend sind außerdem der gürtelförmige Bauchschmerz und die erhöhte Lipase im Labor.

Duktales Pankreaskarzinom

Das Pankreaskarzinom, duktalesduktale Adenokarzinom ist der weitaus häufigste Pankreastumor. Es entwickelt sich aus dem Epithel der Pankreasgänge und ist somit ein Tumor des exokrinen Pankreas. Es erkranken etwa 10 auf 100.000 Einwohner jährlich mit einem Altersgipfel jenseits des 60. Lebensjahrs. Männer sind häufiger betroffen als Frauen.
Ätiologie und Pathogenese
Nikotinabusus, fettreiche Ernährung und die chronische Pankreatitis sind erwiesene Risikofaktoren. Mikroskopische Vorläuferläsionen in den Pankreasgängen werden als pankreatische intraepitheliale Neoplasien (PanIN) bezeichnet. Sie entsprechen den in Kap. 15.1.9 aufgeführten BilIN und werden in drei Stufen graduiert. Unter ihnen sind die durch schwere Dysplasien gekennzeichneten PanIN-3-Proliferate als Hochrisikoläsionen anzusehen. Mutationen insbesondere des K-ras-Onkogens, weiterhin Alterationen und Verluste der Tumorsuppressorgene p16, p53, DPC4 sind häufige Ereignisse in der Entwicklung dieser Tumoren, die schon in Vorstufen nachweisbar sein können. Bei 3–10 % der duktalen Pankreaskarzinome besteht ein familiäres Risiko, das bei einem Teil der Patienten durch eine Keimbahnmutation des zweiten Brustkrebsgens BRCA2 begründet ist.
Morphologie
60–70 % der Pankreaskarzinome sitzen im Pankreaskopf und können hier durch Einbeziehung des Ductus choledochus oder der Papille einen Verschlussikterus verursachen. Die Tumoren kennzeichnet neben ihrem drüsigen Aufbau ein bindegewebereiches Stroma (Stromadesmoplasie). Sie breiten sich rasch in Perineuralscheiden, Lymphbahnen und diffus infiltrativ über die Organgrenzen insbesondere in das Retroperitoneum aus.
Klinik
Nach relativ langem symptomarmem Vorlauf weisen ein Ikterus, tief im Rücken sitzender Schmerz und Gewichtsverlust auf ein Pankreaskarzinom hin. Zum Zeitpunkt der Diagnose sind nur 20 % der Tumoren operabel. Auch nach chirurgischer Therapie manifestiert sich das Karzinom meist erneut in Form eines Lokalrezidivs aus retroperitonealen Residuen und Lymphknotenmetastasen oder in Form von Leber- und später Knochenmetastasen. Die weitaus meisten Betroffenen versterben innerhalb von 5 Jahren an den Folgen ihres Tumors.

Andere Pankreastumoren

Diese Tumoren sind gutartig oder haben, wenn bösartig, einen meist günstigeren Verlauf als das duktale Adenokarzinom des Pankreas.
Weitere Tumoren des exokrinen Pankreas sind:
Muzinös-zystische Neoplasien.Sie betreffen Neoplasie:muzinös-zystischenahezu ausschließlich Frauen, entwickeln sich bevorzugt im Pankreasschwanz ohne Bezug zum Gangsystem. Karzinomatöse Entartung ist möglich. Differenzialdiagnostisch sind sie von postentzündlichen Pankreaspseudozysten abzugrenzen.
Seröse Zystadenome, seröse Zystadenokarzinome.Heterogene Gruppe Zystadenom:serösesklein- oder großzystisch aufgebauter Tumoren.
Intraduktale Neoplasien.Sie Neoplasie:intraduktale papillär-muzinöseentwickeln sich intraduktal in den Pankreasgängen, betreffen bevorzugt den Pankreaskopf und wachsen erst nach längerem Verlauf infiltrativ (Übergang in manifestes Karzinom). Unterschieden werden intraduktale papilläre muzinöse Neoplasien (IPMN) und nichtverschleimende intraduktale tubulopapilläre Neoplasien (ITPN). Die IPMN des Hauptgangs werden durch Oberbauchschmerzen und Pankreatitiszeichen symptomatisch, die IPMN der Seitengänge bilden unter Auslassung des Hauptganges zystische Läsionen aus, die nicht selten zufällig entdeckt werden. Die Prognose ist sehr viel besser als die des invasiven duktalen Pankreaskarzinoms. Die kurativ intendierte chirurgische Behandlung soll den Progress in ein prognostisch ungünstiges invasives Karzinom verhindern.
Solide pseudopapilläre Neoplasien.Diese typischerweise Neoplasie:solide pseudopapillärebei jüngeren Frauen auftretenden, expansiv wachsenden Tumoren haben nach operativer Entfernung eine sehr gute Prognose. Aufgrund seltener Metastasierung werden sie als niedrigmaligne eingestuft.
Azinuszellkarzinom.Seltener AzinuszellkarzinomPankreastumor mit mehr oder weniger ausgebildeten Differenzierungsmerkmalen des azinären Pankreasepithels.
Neuroendokriner Tumor (NET).Diese Neuroendokrine Tumoren:Pankreasseltenen, meist von den Langerhans-Inseln ausgehenden Tumoren des Pankreas umfassen ein Spektrum hoch- bis niedrig differenzierter Tumoren mit inkretorischer Funktion (z. B. Insulinome und Gastrinome) oder ohne funktionelle Aktivität. Unterschieden werden
  • gut differenzierte neuroendokrine Tumoren bzw. NET G1 mit einer Mitoserate < 2/10 ausgewerteter Gesichtsfelder bei stärkerer Vergrößerung im Mikroskop,

  • mittelgradig differenzierte neuroendokrine Tumoren bzw. NET G2, mit einer Mitoserate von 2–20/10 Gesichtsfelder und

  • niedrig differenzierte neuroendokrine Karzinome bzw. NEC mit einer Mitoserate > 20/10 Gesichtsfelder.

Die Prognose pankreatischer NET ist sehr viel besser als die des duktalen Pankreaskarzinoms. Die in kleinzelliger und großzelliger Form auftretenden NEC sind hingegen hoch aggressiv und metastasieren früh.

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