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B978-3-437-43307-8.00008-7

10.1016/B978-3-437-43307-8.00008-7

978-3-437-43307-8

  • a.

    Stammbaum bei autosomal-dominantem Erbgang: Jeder heterozygote Merkmalsträger ist erkrankt (K).

  • b.

    Stammbaum für autosomal-rezessiven Erbgang: Ein Phänotyp tritt nur auf, wenn beide kranken Allele von den Eltern vererbt wurden (25 %). Etwa 50 % der Nachkommen sind wieder Überträger (Ü), erkranken selbst aber nicht.

  • a.

    [L231]

  • b.

    [L231]

Delta-F508-Mutation im CFTR-Gen bei der zystischen Fibrose. Durch die Deletion von drei Basen (CTT) wird die Aminosäure Phenylalanin nicht im Protein eingebaut.

[L231]

Leberveränderungen bei Glykogenose Typ I.

  • a.

    Lichtmikroskopisch erscheint das Zytoplasma vieler Hepatozyten optisch leer, woraus ein pflanzenzellähnliches Bild resultiert. Das Glykogen ist hier präparationsbedingt herausgelöst. In manchen Zellen ist Glykogen teilweise noch vorhanden und stellt sich als rot gefärbtes Material dar. Tri-PAS-Färbung.

  • b.

    Elektronenmikroskopisch findet man das nach Bleikontrastierung schwarz erscheinende Glykogen in großen zusammenhängenden Feldern.

  • a.

    [M680]

  • b.

    [M680]

Ablagerung kugelförmiger PAS-positiver Eiweißeinschlüsse im Zytoplasma von Leberparenchymzellen bei α1-Antitrypsinmangel.

[M680]

Mikroskopisches Bild des Lebergewebes bei fortgeschrittener Hämochromatose. Siderinablagerungen in den Hepatozyten (links und rechts) sowie in den Gallengangsepithelien (Mitte). Berliner-Blau-Reaktion.

[M680]

InselamyloidInselamyloid bei Typ-II-Diabetes. Kongorot-Färbung.

[M680]

KaryogrammKaryogramm einer Patientin mit dem Karyotyp (47,XXX) nach GTG-Banding. Die Chromosomen werden anhand ihrer Größe, der Lage ihres Zentromers und ihres Bandenmusters in einem Karyogramm sortiert. Erkennbar sind die 22 Paare Autosomen sowie das dreifach vorliegende Geschlechtschromosom X. (Freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Frau Dr. Antje-Friederike Pelz, Institut für Humangenetik, Magdeburg).

[M686]

Schematische Darstellung möglicher Chromosomenaberrationen. a. normales Chromosomenfragment. b. Deletion von Abschnitt 4. c. Duplikation von Abschnitt 3. d. Inversion des Abschnitts 3–5. e. Translokation mit homologem Austausch der Abschnitte 4–5 gegen die Abschnitte 9–10.

[L231]

Biochemische Konsequenzen ausgewählter Erbkrankheiten

Tab. 8.1
Krankheit Proteinklasse Beispiel
Phenylketonurie Enzym Phenylalaninhydroxylase
Galaktosämie Enzym Galaktose-1-Phosphat-Uridyl-Transferase
Glykogenosen
Typ I Enzym Glukose-6-Phoshatase
Typ IV Enzym Amylo-1,4–1,6-Transglukosidase
Typ II Enzym Saure α-Glukosidase
Sulfatidosen
Gaucher-Krankheit Enzym β-Glukosidase
Niemann-Pick-Krankheit Enzym Sphingomyelinase
Krabbe-Krankheit Enzym β-Galaktosidase
α1-Antitrypsinmangel Enzym-Inhibitor α1-Antitrypsin
Familiäre Hypercholesterinämie Rezeptorprotein LDL-Rezeptor
Hämochromatose Rezeptorprotein Transferrin-Rezeptor
Sichelzellanämie Transportprotein Hämoglobin
Zystische Fibrose Ionen-Transportprotein Membranprotein
Marfan-Syndrom Strukturproteine Fibrillin
Ehlers-Danlos-Syndrom Strukturproteine Kollagen
Muskeldystrophie Strukturproteine Dystrophin
Hämophilie Hämostase Faktor VIII

Autosomal-dominant vererbte Erkrankungen und Prävalenz

Tab. 8.2
Krankheit Prävalenz
Familiäre Hypercholesterinämie (Hyperlipoproteinämie Typ IIA) 1 auf 500
Polyzystische Nephropathie (Zystennieren des Erwachsenen) 1 auf 1.250
Chorea Huntington („Veitstanz“) 1 auf 10.000
Marfan-Syndrom 1 auf 10.000
Ehlers-Danlos-Syndrom 1 auf 120.000

Autosomal-rezessive Erkrankungen und ihre Prävalenz

Tab. 8.3
Krankheit Prävalenz
Sichelzellanämie 1 auf 625
Zystische Fibrose (Mukoviszidose) 1 auf 2.000
Phenylketonurie 1 auf 12.000
Mukopolysaccharidose 1 auf 25.000
Glykogenspeicherkrankheiten 1 auf 50.000
Galaktosämie 1 auf 75.000
α1-Antitrypsinmangel 1 auf 1.700–5.000
Hämochromatose 2–5 auf 1.000

X-Chromosomale Vererbung und Prävalenz

Tab. 8.4
Krankheit Prävalenz
Muskeldystrophie vom Typ Duchenne 1 auf 3.000–5.000
Hämophilie A 1 auf 5.000
Hämophilie B 1 auf 30.000
Fragiles-X-Syndrom (Kap. 8.2.5.2) 1 auf 4.000–8.000

Einteilung der verschiedenen Formen eines Diabetes mellitus

Tab. 8.5
Gruppe Krankheiten
Primärer Diabetes
  • Typ-I-Diabetes

  • Typ-II-Diabetes

  • Genetisch bedingter Diabetes des jungen Erwachsenenalters (MODY = Maturity-Onset Diabetes of the Young)

Sekundärer Diabetes
  • Chronische Pankreatitis

  • Idiopathische Hämochromatose

  • ACTH-produzierender Hypophysentumor

  • Kortisolproduzierender Nebennierenrindentumor

  • Exogene Kortisolzufuhr

Charakteristika des Typ-I- und des Typ-II-Diabetes

Tab. 8.6
Typ-I-Diabetes Typ-II-Diabetes
Klinik Erkrankungsalter < 20 Jahre
Normalgewicht
Plasmainsulin erniedrigt
Antiinselantikörper vorhanden
Erkrankungsalter > 30 Jahre
Übergewicht
Plasmainsulin normal oder erhöht
keine Antiinselantikörper
Häufigkeit 10 % 80–90 %
Genetik 40–50 % Konkordanz bei eineiigen Zwillingen 60–80 % Konkordanz bei eineiigen Zwillingen
Pathogenese autoimmune Zerstörung der β-Zellen erheblicher Insulinmangel Sekretionsstörung, periphere Insulinresistenz relativer Insulinmangel
Inselveränderungen Insulitis, β-Zelldepletion, Atrophie (Fibrose) keine Entzündung, leichte β-Zelldepletion, Inselamyloid

bezogen auf alle Fälle eines primären Diabetes mellitus

Krankheiten und numerische Chromosomenaberrationen

Tab. 8.7
Autosomen
Krankheit Karyotyp Inzidenz
Katzenschreisyndrom (Cri-du-Chat-Syndrom) 46,XX,5p- oder 46,XY,5p- 1 auf 50.000
Down-Syndrom 47,XX,+21 oder 47,XY,+21 1 auf 700
Edwards-Syndrom 47,XX,+18 oder 47,XY,+18 1 auf 3.000
Pateau-Syndrom 47,XX,+13 oder 47,XY,+13 1 auf 15.000
Gonosomen
Krankheit Karyotyp Inzidenz
Turner-Syndrom 45,X0 1 auf 3.000–5.000
Triple-X-Syndrom (Abb. 8.7) 47,XXX 1 auf 1.000
Klinefelter-Syndrom 47,XXY oder seltener 48,XXXY 1 auf 500–1.000
XYY-Syndrom 47,XYY 1 auf 500–2.000

Genetisch und metabolisch bedingte Krankheiten

Regine Schneider-Stock

  • 8.1

    Grundlagen253

    • 8.1.1

      Struktur des Genoms253

    • 8.1.2

      Genetischer Code und Proteinbiosynthese254

    • 8.1.3

      Mutationen254

    • 8.1.4

      Vererbung von Merkmalen254

  • 8.2

    Genetisch bedingte Erkrankungen254

    • 8.2.1

      Autosomal-dominanter Erbgang255

    • 8.2.2

      Autosomal-rezessiver Erbgang257

    • 8.2.3

      X-chromosomale Vererbung261

    • 8.2.4

      Diabetes mellitus262

    • 8.2.5

      Chromosomenaberrationen265

IMPP-Hits

Folgende Themenkomplexe wurden bisher besonders häufig von IMPP gefragt:

  • Marfan-Syndrom, Chorea Huntington

  • Hämochromatose

  • Diabetes mellitus (Komplikationen, Vererbung)

  • Trisomie 21, 13, 18

Die Entschlüsselung des genetischen Codes durch das humane Genomprojekt ist ein immenser Schritt auf unserem Weg, die Ursachen und die Entwicklung menschlicher Krankheiten zu verstehen. Dabei steht heute fest, dass wir nur etwa 30.000 Gene zur Verfügung haben, die unseren Phänotyp festlegen. Sie machen nur etwa 10 % der insgesamt 3 Milliarden Basenpaare der Kern-DNA aus. Jede menschliche Erkrankung geht auf Veränderungen in der Genstruktur und/oder der Genexpression zurück.

Grundlagen

Struktur des Genoms

Nukleinsäuren
Die NukleinsäurenNukleinsäuren sind die Träger der Erbinformation. In den meisten Organismen besteht die Nukleinsäurekette aus Desoxyribose und wird daher als Desoxyribonukleinsäure (DNA) Desoxyribonukleinsäurebezeichnet. Ihr Grundbaustein ist das NukleotidNukleotid; es besteht aus
  • einem Desoxyribosemolekül (oder Ribosemolekül bei der RNA),

  • einer heterozyklischen organischen Base, die über eine N-Glykosidbindung an das erste C-Atom der (Desoxy)ribose gebunden ist,

  • einer am 5. C-Atom der (Desoxy)ribose gebundenen Phosphatgruppe.

Die organischen Basen sind:
  • Purine: Adenin (A) oder Guanin (G)

  • Pyrimidine: Cytosin (C) oder Thymin (T)

Sie sind durch Wasserstoffbrückenbindungen miteinander verknüpft (A mit T und C mit G), über welche die zwei DNS-Ketten eine spiralförmige Doppelhelix bilden.
Chromosomen
Die menschliche Erbinformation ist in 23 Chromosomenpaaren enthalten, von denen 22 Paare aus je zwei identischen Chromosomen Autosomenbestehen (Autosomen). Die zwei Geschlechtschromosomen (Gonosomen) bestimmen das GonosomenGeschlecht eines Individuums: Ein weiblicher Organismus besitzt zwei X-Chromosomen (46 XX = weiblich), der männliche Organismus ein X- und ein Y-Chromosom (46 XY = männlich).

Genetischer Code und Proteinbiosynthese

Die Genetischer Codegenetische Information ist in der DNS in einem Triplettcode verschlüsselt, bei dem jeweils drei Basenpaare (Kodon) der KodonNukleinsäure eine Aminosäure festlegen.

Merke

  • Die verschiedenen KodonKodons überlappen nicht.

  • Der genetische Code wird „kommafrei“ wie ein Leseraster gelesen.

  • Der genetische Code ist degeneriert, d. h. mehrere verschiedene Kodons können die gleiche Aminosäure verschlüsseln.

  • Der genetische Code ist universell.

Die ProteinbiosyntheseÜbersetzung der Erbinformation in Proteinmoleküle erfolgt in mehreren Schritten. Zunächst erfolgt anhand der DNA-Sequenz die Synthese einer einsträngigen Messenger-RNA (mRNA). Die Synthese von mRNA wird als Transkription Transkriptionbezeichnet. Die Transkription erfolgt im Zellkern. Während des SplicingSplicing werden die Intronregionen (Genabschnitte ohne Proteininformationen) herausgeschnitten. Die Umschreibung der RNA in eine Aminosäurekette Translationwird Translation genannt. Die Biosynthese der Proteine erfolgt im Zytoplasma an den Ribosomen.

Mutationen

Der Begriff MutationMutation bezeichnet eine dauerhafte Veränderung der DNS, die entweder ganze Chromosomen, Chromosomenabschnitte oder einzelne Gene betrifft. Sofern Mutationen in einer Keimzelle stattfinden, werden sie vererbt und können eine genetisch bedingte Erkrankung verursachen. Die meisten Mutationen treten aber spontan auf.
Mutationstypen
  • Missense-Mutation: Ein Mutation:MissenseMissense-MutationBasenaustausch führt zur Entstehung einer falschen Aminosäure, deren Einbau die Funktion des Proteins beeinträchtigt oder zerstört.

  • Nonsense-Mutation: Wird Nonsense-MutationMutation:Nonsenseinfolge der Basensubstitution ein Stop-Kodon (UAG, UGA, UAA) gebildet, resultiert ein verkürztes und meist funktionsloses Protein.

  • Deletion: Eines oder Mutation:DeletionDeletionmehrere Nukleotide gehen verloren.

  • Insertion: Eines oder mehrere Nukleotide Mutation:InsertionInsertionwerden zusätzlich eingefügt.

Deletion und Insertion können zu einer Veränderung des Leserasters (Frame-Shift-Mutation) Mutation:Frame-ShiftFrame-Shift-Mutationführen, in deren Folge eine neue Aminosäuresequenz entsteht.

Vererbung von Merkmalen

Merkmale und Krankheiten können durch einzelne Gene (monogen), durch mehrere Gene (multifaktoriell, polygen) oder durch chromosomale Aberrationen (Kap. 8.2.5) verursacht werden. Der Erbgang monogen bedingter Erbkrankheiten folgt den Mendel-Regeln.
Jedes Gen ist jeweils auf zwei identischen Chromosomen an derselben Stelle nachweisbar (Allele):
  • Homozygot oder Homozygotiereinerbig bedeutet, dass sich beide Allele eines Gens gleichsinnig auf die Merkmalsausbildung auswirken.

  • Heterozygot oder Heterozygotiemischerbig heißt, dass sich die beiden Allele gegensinnig auf die Merkmalsausbildung auswirken.

Dabei können die Gene jeweils dominant oder rezessiv sein, wobei das dominante Gen merkmalsbestimmend und das rezessive Gen unterlegen ist.
Diese Grundregeln gelten auch für durch Mutationen entstandene Gendefekte, die ebenso wie alle „normalen“ Merkmale über verschiedene Erbgänge weitergegeben werden können:
  • Autosomal-dominant: Das merkmalsbestimmende Gen befindet sich auf einem der Autosomen (Kap. 8.2.1).

  • Autosomal-rezessiv: Das unterlegene Gen befindet sich auf einem der Autosomen (Kap. 8.2.2).

  • X-chromosomal: Das merkmalsbestimmende Gen liegt auf einem X-Chromosom. Hier besteht der Sonderfall, dass sich derartige Gene beim männlichen Geschlecht immer „dominant“ auswirken. Beim weiblichen Geschlecht sind jedoch zwei Allele des Gens vorhanden, sodass ein X-chromosomal-rezessiver von einem X-chromosal-dominanten Erbgang unterschieden werden muss (Kap. 8.2.3).

Genetisch bedingte Erkrankungen

Im Folgenden werden Erbkrankheiten besprochen, die primär nicht mit der Entstehung von Tumoren assoziiert sind. Die Gendefekte können Proteine aus unterschiedlichen Funktionskreisen betreffen (Tab. 8.1).

Autosomal-dominanter Erbgang

Siehe Erbgang:autosomal-dominanterauch Ehlers-Danlos-Syndrom Kap. 2.4.4, polyzystische Nephropathie Kap. 12.2.7.2.
Bei der autosomal-dominanten Vererbung tritt die Störung schon in Erscheinung, wenn nur eines der beiden Gene eines Allelenpaars defekt ist. Autosomal-dominante Erbkrankheiten lassen sich anhand eines Stammbaums leicht diagnostizieren, da jeder der Träger die Krankheit ausprägt. Somit sind beide Geschlechter gleich häufig betroffen und das Erkrankungsrisiko für Nachkommen der Merkmalsträger beträgt 50 % (Abb. 8.1a).
Familiäre Hypercholesterinämie
Die familiäre Hypercholesterinämie, familiäreHypercholesterinämie ist die häufigste autosomal-dominante Krankheit des Menschen (Tab. 8.2).
Ätiologie und Pathogenese
Die Ursache liegt in Veränderungen des LDL-Rezeptorgens und des Apolipoproteins B. Es sind bereits mehr als 100 verschiedene Genveränderungen identifiziert, die sich ganz unterschiedlich auf den LDL-Rezeptor auswirken. Der Rezeptor, der eine Bindungsstelle für das LDL-Cholesterin an der Leberzelle darstellt, wird durch den Defekt nur unvollständig oder gar nicht mehr gebildet. Dadurch wird das cholesterinbeladene LDL nur unzureichend aus dem Blut entfernt.
Morphologie, Klinik
Die Störung des Fettstoffwechsels fällt bereits im Kindesalter durch erhöhte Cholesterinwerte, v. a. des LDL-Cholesterins (Low Density Lipoprotein), im Blut auf. Außerdem treten meist schon im Kindesalter sogenannte XanthomeXanthome auf. Hierbei handelt es sich um leicht erhabene, orange-gelbe, oberflächlich in der Haut von Armen, Beinen und Gesäß gelegene Fettablagerungen. Mit zunehmendem Alter findet man diese Xanthome an den Strecksehnen der Hand und der Archillessehne sowie unterhalb des Knies und an den Ellenbogen. Bei etwa der Hälfte der Patienten entwickelt sich bis zum 30. Lebensjahr ein Arcus lipoides Arcus lipoides corneaecorneae, eine ringförmige weiße Trübung an der Hornhaut des Auges. Außerdem besteht ein erhöhtes Arterioskleroserisiko.
Chorea Huntington
Die Chorea HuntingtonChorea Huntington (früher Veitstanz genannt) ist eine erbliche neurodegenerative Erkrankung.
Ätiologie und Pathogenese

Ursächlich ist eine Mutation in einem Gen, das auf dem Chromosom 4 (4p.16.3) lokalisiert ist. Bei gesunden Menschen wiederholt sich dort das für die Aminosäure Glutamin kodierende Basentriplett CAG 9 bis ca. 35-mal. Bei Kranken findet man dieses Triplett 36- bis 250-mal. Je häufiger die Triplettwiederholung auftritt, desto früher bricht die Krankheit aus. Eine hohe Expression des Huntington-Proteins scheint toxisch für die Nervenzellen zu sein. Vor allem GABAerge Nervenzellen im Corpus striatum verkümmern.

Klinik

Die Krankheit bricht etwa zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr aus, Männer und Frauen erkranken etwa gleich häufig. Die Erkrankung beginnt mit einer Bewegungsunruhe der Extremitäten und des Rumpfes. Diese Unruhe steigert sich zu choreatischen Hyperkinesen. Im Vollbild der Chorea Huntington grimassieren die Patienten oder schleudern Arme und Beine. Im Spätstadium findet man häufig eine Dysarthrophonie und eine Dysphagie. Alle Patienten entwickeln eine Demenz.

Prognose
Die Krankheit ist nicht heilbar und symptomatisch auch nur begrenzt behandelbar. Die Krankheit kann über eine DNA-Analyse diagnostiziert werden.

Lerntipp

Die Zahl der CAG-Wiederholungen im Huntington-Gen korreliert mit der Penetranz der Erkrankung und mit dem Manifestationsalter. Ab einer Triplettzahl > 40 ist das Eintreten der Erkrankung so gut wie sicher. Das Phänomen der von Generation zu Generation früher (und auch häufig in schwererer Ausprägung) auftretenden Erkrankung wird Antizipation genannt.

Marfan-Syndrom
Ätiologie
Beim Marfan-Marfan-SyndromSyndrom liegt eine Veränderung im Fibrillin-1-Gen (FBN1) auf Chromosom 5 (15q21.1) vor, die sich in einer generalisierten Bindegewebeschwäche manifestiert. Die Mutation wird autosomal-dominant vererbt. In etwa 15 % der Fälle liegt eine Neumutation vor, die oft mit einem erhöhten väterlichen Alter assoziiert ist.
Pathogenese
Der zugrunde liegende Pathomechanismus ist noch nicht bekannt. Die Ausprägung kann klinisch sehr unterschiedlich sein. Als Symptome fallen Anomalien des Skelettsystems, wie Hochwuchs, lange Hände und Finger, Füße und Zehen und eine Gelenküberstreckbarkeit, auf sowie im Herzkreislaufsystem Aortenaneurysmen und ein Mitralklappenprolaps. Im Bereich der Augen findet man häufig Linsenluxationen, Myopien, blaue Skleren und Netzhautablösungen.
Prognose
Meist entscheiden kardiovaskuläre Komplikationen über die Lebensprognose. Daher ist eine frühzeitige Diagnosestellung hilfreich, um rechtzeitig Vorsorgeuntersuchungen einzuleiten.

Autosomal-rezessiver Erbgang

Bei Erbgang:autosomal-rezessiverder autosomal-rezessiven Vererbung müssen beide Gene (homozygot) eines Allelpaares entsprechend verändert sein, um eine Krankheit auszuprägen (Tab. 8.3). Beide Geschlechter sind gleich häufig betroffen. Die Eltern von Erkrankten sind phänotypisch oft gesund. In betroffenen Familien liegt das Erkrankungsrisiko für die Nachkommen bei 25 % (Abb. 8.1b).
Sichelzellanämie
Diese SichelzellanämieErkrankung ist durch den Verlust roter Blutkörperchen (Anämie) sowie durch rezidivierende Durchblutungsstörungen gekennzeichnet, die in der Folge zu multiplen Organveränderungen wie Milzschwellung, Lungenentzündung, Herz- und Nierenversagen führen.
Ätiologie und Pathogenese
Verantwortlich ist eine Mutation in Position 6 der β-Kette des Hämoglobins, bei der die Aminosäure Glutaminsäure (Triplett GAG) durch Valin (Triplett GTG) ersetzt wird. Bei abnehmendem Sauerstoffpartialdruck (sportliche Aktivitäten, Aufenthalt in großen Höhen) verändern sich die betroffenen Erythrozyten sichelförmig durch die Verklumpung der Hämoglobinmoleküle zu stäbchenförmigen, kristallinen Gebilden. Dort, wo sich die Kapillaren verschließen, wird die Durchblutung der Organe stark beeinträchtigt. Homozygote Träger des Sichelzellgens besitzen ausschließlich Sichelzellhämoglobin, bei heterozygoten Trägern der Mutation findet man etwa 40 % deformierte Erythrozyten. In Gebieten mit Malaria kommt das Sichelzellallel relativ häufig vor. Offensichtlich verleiht es dem gesunden Überträger in diesen Gebieten einen Evolutionsvorteil (HeterozygotenvorteilHeterozygotenvorteil), weil sich die von Plasmodien (übertragen von der Stechmücke Anopheles) befallenen Erythrozyten zu Sichelzellen umformen und sich die Malariaerreger nun nicht mehr vermehren können.
Therapie
Die Sichelzellanämie kann durch eine Knochenmarktransplantation geheilt werden. Mithilfe der DNA-Analyse (auch Pränataldiagnostik) lassen sich Mutationsträger identifizieren.
Zystische Fibrose
Die zystische FibroseZystische Fibrose (auch MukoviszidoseMukoviszidose genannt) ist die häufigste angeborene Stoffwechselerkrankung hellhäutiger Menschen.
Ätiologie und Pathogenese
Ursache ist ein Defekt im CFTR-Gen (zystische Fibrose Transmembran-Regulatorprotein) auf dem langen Arm von Chromosom 7, in dessen Folge das Protein verändert wird. Die häufigste Genmutation ist die Delta-F508 (bei 70 % aller Erkrankten), bei der die Aminosäure Phenylalanin an der Position 508 im Protein fehlt (Abb. 8.2). Heute kennt man mehr als 1.000 verschiedene Mutationen im CFTR-Gen. Das Protein ist normalerweise für den Chloridtransport in der Zellmembran verantwortlich, weshalb die Erkrankung zu den Ionenkanalkrankheiten gehört.
Morphologie
Bei den Patienten ist durch die Fehlfunktion von Chloridkanälen die Zusammensetzung aller Sekrete exokriner Drüsen verändert. In Lunge, Bauchspeicheldrüse, Gallenwegen und Schweißdrüsen werden zähflüssige Sekrete gebildet, die nur schwer abtransportiert werden können. Dadurch häufen sich Infektionen. Leitsymptom sind chronisch-rezidivierende Brochitiden.
Therapie
Die Beeinträchtigungen von Leber und Bauchspeicheldrüse sind medikamentös gut beherrschbar.
Phenylketonurie
Ätiologie und Pathogenese
Aufgrund Phenylketonurieeines Gendefekts auf dem langen Arm des Chromosoms 12 wird das für die Oxidation des Phenylalanins zu Tyrosin verantwortliche Enzym Phenylalaninhydroxylase nur unzureichend gebildet. Das nun im Überschuss anfallende Phenylalanin kann den Organismus über die Nieren nicht verlassen und Nebenabbauwege werden aktiviert, die u. a. auch zu neurotoxischen Substanzen führen. Das Phenylalanin wird teilweise in Phenylketone umgewandelt, deren Ausscheidung im Urin der Krankheit ihren Namen gegeben hat. Ein weiteres Nebenprodukt, Phenylethylamin, wird für die Störung der Myelinisierung verantwortlich gemacht, die bei den Betroffenen, meist blonden und blauäugigen Kindern (Melaninmangel), eine Retardierung der geistigen Entwicklung bis hin zum Schwachsinn bedingt.
Therapie
Wird die Diagnose rechtzeitig gestellt, so lässt sich der Verlauf durch eine mindestens bis zur Pubertät eingehaltene phenylalaninarme Diät günstig beeinflussen.
Glykogenosen
Glykogenose Typ I (von Gierke)
Es Glykogenose:Typ Ifehlt das Enzym Glukose-6-Phosphatase, sodass der phosphoryolytische Abbau des Glykogens zu Glukose blockiert ist und das Gleichgewicht in Richtung Glykogensynthese verschoben wird. Das normal strukturierte Glykogen akkumuliert in der zytoplasmatischen Grundsubstanz. Es resultieren schwere Nüchternhypoglykämien. Betroffen sind hauptsächlich die Hepatozyten (Hepatomegalie ohne Splenomegalie), die sich infolge der Glykogenspeicherung erheblich vergrößern und bei gewöhnlicher histologischer Präparation nahezu leer (pflanzenzellähnlich) erscheinen, weil das Glykogen dabei herausgelöst wird (Abb. 8.3a). Dies ist nicht der Fall bei elektronenmikroskopischer Präparation (Abb. 8.3b). Auch in Tubulusepithelien der Niere wird das Glykogen gespeichert, weshalb man die Erkrankung auch als hepatorenale Form der Glykogenose bezeichnet.
Glykogenose Typ IV (Anderson)
Anders Glykogenose:Typ IIals bei allen anderen Glykogenosen wird hier ein fehlerhaftes Glykogenmolekül aufgebaut. Die Polysaccharidketten neigen zur Vernetzung und imponieren elektronenmikroskopisch als fädiges Material. Dieses amylopektinähnliche Material (AmylopektinoseAmylopektinose) wird in den Hepatozyten in Form großer, schwach basophiler Schollen abgelagert. Es ist schwer mobilisierbar und führt zu einer progredienten Leberschädigung mit kontinuierlichem Zelluntergang, woraus letztlich eine Leberzirrhose resultiert. Neben der Galaktosämie (Kap. 8.2.2.6) ist dies das zweite Beispiel einer metabolisch bedingten Leberzirrhose (Kap. 14.7.2.2).
Lysosomale Speicherkrankheiten
Das Lysosomenkompartiment ist mit Verdauungsenzymen aller Art (saure Hydrolasen) ausgestattet. Seine Funktion ist der Abbau hochmolekularer Substrate (Proteine, Lipide, Nukleinsäuren, Polysaccharide) zu niedermolekularen Spaltprodukten (Aminosäuren, Fettsäuren, Nukleotiden, Hexosen). Die Substrate stammen entweder von außerhalb der Zelle, von wo sie das Lysosomenkompartiment über den Weg der Heterophagie (z. B. Phagozytose von Zelltrümmern) erreichen. Oder sie stammen aus der Zelle selbst, die ihren Zytoplasmabestand im Rahmen des intrazellulären Turnovers ständig umsetzt, wobei kleine Zytoplasmabestandteile durch den Prozess der Autophagie ins Lysosomenkompartiment eingeschleust werden.
Glykogenose Typ II (Pompe)
Bei Glykogenose:Typ IIIdieser Erkrankung kommt es zur Akkumulation des Glykogens im Kompartiment der Lysosomen, da ein kleiner Teil des Glykogens ständig lysosomal abgebaut wird. Zuständig ist die saure α-Glukosidase. Fehlt sie, so akkumuliert intralysosomales Glykogen, da der Zustrom über Autophagie nicht blockiert werden kann. Es entstehen membranbegrenzte Speichervakuolen, die mit monopartikulärem Glykogen ausgefüllt sind. Die Glukosehomöostase ist nicht gestört, da der in der zytoplasmatischen Grundsubstanz lokalisierte phosphoryolytische Glykogenabbau intakt ist. Geschädigt wird hauptsächlich die Skelett- und Herzmuskulatur (muskuläre Hypotonie, Kardiomegalie, Herzinsuffizienz), in erster Linie wahrscheinlich durch mechanisch bedingte Ruptur der Speichervakuolen. Betroffen sind von der Speicherung nahezu alle Zellsysteme (generalisierte Glykogenose).
Gaucher-Krankheit
Es Gaucher-Krankheitfehlt eine lysosomale β-Glukosidase, die für den Abbau von Glukozerebrosiden verantwortlich ist. Betroffen ist v. a. das Makrophagensystem in der Leber und der Milz (Hepatosplenomegalie) sowie im Knochenmark. In den Makrophagen akkumuliert Zerebrosid in Form von intralysosomalen Einschlüssen. Das Zytoplasma ist aufgetrieben, wenig angefärbt und weist eine feinnetzige Struktur auf, die an zerknittertes Zigarettenpapier erinnert (sog. Gaucher-Zellen). Bei schweren Verlaufsformen können auch Ganglienzellen betroffen sein.
Niemann-Pick-Krankheit
Bei Niemann-Pick-Krankheitdieser Sphingomyelinlipidose fehlt die lysosomale Sphingomyelinase. Hier speichern die Makrophagen in großer Menge Sphingomyeline, die als osmophile lamelläre Korpuskel in ebenfalls stark vergrößerten, schaumzellig transformierten Makrophagen nachweisbar sind.
Krabbe-Krankheit
Bei Krabbe-Krankheitdieser globoidzelligen Leukodystrophie durch Mangel an lysosomaler β-Galaktosidase finden sich mikroskopisch große Globoidzellen in der weißen Hirnsubstanz.
Galaktosämie
Ätiologie und Pathogenese
Die GalaktosämieGalaktosämie ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung, bei der die mit der Nahrung angebotene Galaktose wegen einer Mutation im Galaktose-1-Phosphat-Uridyl-Transferase-Gen nur mangelhaft metabolisiert wird. Die Galaktose wird teilweise zu Galaktitol reduziert, was in der Augenlinse einen Flüssigkeitseinstrom und über sekundäre metabolische Störungen eine Linsentrübung (Katarakt) nach sich zieht.
Morphologie
Betroffen sind das ZNS (geistige Retardierung) und die Leber. Hier resultiert eine massive Parenchymverfettung (Kap. 2.2.1.2) sowie eine Störung der Gallenausscheidung mit tubulärer Transformation der Parenchymarchitektur. Im Gefolge von toxisch bedingten Zellnekrosen entsteht oft eine Leberzirrhose (Kap. 14.7.2).
Therapie

Ein Bluttest auf Galaktosämie gehört in Deutschland zu den gesetzlich festgelegten Untersuchungen beim Neugeborenen. Auch bei galaktosefreier Diät lassen sich Katarakte durch die Ablagerungen toxischer Metaboliten nicht verhindern.

α1-Antitrypsin-Mangel
Nicht <03B1>1-Antitrypsin:Mangelnur Enzyme, sondern auch andere funktionell wichtige Proteine können durch Gendefekte verändert sein. Ein Beispiel ist der über die sogenannten Pi-Gene kodierte Proteinaseinhibitor α1-Antitrypsin (Normaltyp M), der in Leberparenchymzellen synthetisiert und als Sekretprotein ins Blutplasma abgegeben wird. Von funktioneller Wichtigkeit ist v. a. seine Hemmwirkung auf die Elastase der neutrophilen Granulozyten.
Ätiologie und Pathogenese
Beim genetisch bedingten α1-Antitrypsinmangel entsteht durch fehlerhaften Einbau nur einer Aminosäure, das aberrante α1-Antitrypsin (Typ Z). Dieses wird sekundär mangelhaft mit Sialinsäureresten ausgestattet, was bei Homozygoten (PiZZ) zu einer Blockierung der für die Sekretion wichtigen intrazellulären Transportwege führt. Der periphere Mangel an α1-Antitrypsin kann im Laufe vieler Jahre zu schwerwiegenden Veränderungen im Lungengewebe führen. Infolge der mangelhaften Kontrolle der Granulozytenelastase entstehen im Lungengerüst Schäden an den elastischen Fasern und dadurch bedingt ein progredientes diffuses Lungenemphysem (Kap. 11.5.5). Pathogenetisch nicht eindeutig geklärt ist die in einem Teil der Fälle auftretende Leberschädigung, die im Kleinkindalter mit schweren Cholestasen einhergehen und bei langjährigem Verlauf zur Leberzirrhose (metabolische Leberzirrhose, Kap. 14.7.2) führen kann.
Morphologie
Das falsche Protein akkumuliert in den Zisternen des rauen endoplasmatischen Retikulums in Form von bereits lichtmikroskopisch erkennbaren PAS-positiven hyalinen Eiweißeinschlüssen (Abb. 8.4), die sich mit immunhistochemischen Methoden spezifisch anfärben lassen.
Idiopathische Hämochromatose
Das Hämochromatose, idiopathischehier entstehende Eisenpigment hat nichts mit dem Abbau von Hämoglobin zu tun. Die Bezeichnung Hämochromatose stammt aus einer Zeit, in der Siderinpigment grundsätzlich als ein Produkt des Hämstoffwechsels angesehen wurde.
Diese Erkrankung wird meist im mittleren Erwachsenenalter manifest. Männer erkranken achtmal häufiger als Frauen. Bei Frauen wird die Erkrankung meist erst nach Eintritt in die Menopause symptomatisch.
Ätiologie und Pathogenese
Gestört ist die Kontrolle darüber, wie viel Eisen über den Darm aufgenommen wird. Maßgeblich sind Defekte im HFE-Gen (chromosomale Lokalisation 6p21.3), v. a. die Mutationen C282Y und H63D. Resultat ist eine Erhöhung der Eisenresorption und eine Vermehrung der Eisenmenge im Organismus. Über Jahrzehnte hin akkumuliert das Eisen intralysosomal in Form von Siderinpigment (Abb. 8.5) zunächst v. a. im Leberparenchym, später auch in anderen parenchymatösen Organen.

Merke

Lässt sich das kontinuierlich weiter mit der Nahrung aufgenommene Eisen nicht mehr in Form von Siderinpigment deponieren, so entwickelt es toxische Wirkungen auf Leber, Herzmuskel und Endokrinum.

Morphologie

Das Siderinpigment bildet sich bei der idiopathischen Hämochromatose primär in den Hepatozyten und nicht, wie beim Abbau des roten Blutfarbstoffs, in den Makrophagen. Erst sekundär beladen sich diese beim Abbau zugrunde gehender Hepatozyten mit dem Pigment. In fortgeschrittenen Stadien wird das Pigment auch in den Gallengangsepithelien und in Bindegewebezellen gefunden. Die sich allmählich entwickelnde Leberzirrhose ist kleinknotig und makroskopisch durch ihre braune Farbe gekennzeichnet (Pigmentzirrhose: In PigmentzirrhosePigmentzirrhosen entwickeln sich häufig hepatozelluläre Karzinome. In den herdförmigen Vorläuferläsionen sind die Hepatozyten frei von Siderinpigment. Dies gilt auch für die Karzinomzellen).

In den Lysosomen der Herzmuskelzellen wird Siderinpigment feingranulär abgelagert. Es resultieren Kardiomyopathien und Herzrhythmusstörungen.

Patienten mit einer Hämochromatose entwickeln in etwa der Hälfte der Fälle einen sekundären Diabetes mellitus (BronzediabetesBronzediabetes Kap. 8.2.4). Die namengebende Braunverfärbung der Haut beruht nicht auf Ablagerungen von Siderinpigment, sondern auf einer mutmaßlich endokrin vermittelten Überproduktion von Melanin. Neben dem Pankreas kann von der zellschädigenden Wirkung des Eisenüberschusses auch die Adenohypophyse betroffen sein. Es wird die Funktion der gonadotropen Zellen beeinträchtigt und als Folge zu wenig Testosteron gebildet. Dies ist die Ursache der bei männlichen Hämochromatosepatienten häufig bestehenden Impotenz.

Ablagerung von Siderinpigment in der Magenkorpusschleimhaut kann von bioptisch-diagnostischer Bedeutung sein.
Therapie
Konsequente Aderlasstherapie führt zu einer Rückbildung der Pigmentablagerungen und auch der Fibrose der Leber. Die Entwicklung zur Zirrhose kann also durch diese Therapie aufgehalten werden.

X-chromosomale Vererbung

Defekte von Genen auf dem X-Chromosom Erbgang:X-chromosomalerprägen sich meist nur im homozygoten Zustand aus (Tab. 8.4). Eine Frau mit heterozygotem Genotyp ist nicht erkrankt und wird als Überträgerin (Konduktorin) bezeichnet. Bei einem Mann, der nur über ein einziges X-Chromosom verfügt, wird die Erkrankung bei Vorhandensein des Gendefekts immer manifest.
Muskeldystrophie vom Typ Duchenne
Das Muskeldystrophie:Typ Duchennebekannteste Beispiel für eine X-chromosomal vererbte Erkrankung ist die Muskeldystrophie vom Typ Duchenne. Diese rezessive Erkrankung, die fast ausschließlich das männliche Geschlecht betrifft, ist mit einer Häufigkeit von 1 auf 3.500 neugeborene Knaben der häufigste schwere erbliche Muskeldefekt im Kindesalter und führt schon ab dem 6. Lebensjahr zu einer progressiven Muskeldegeneration.
Ätiologie und Pathogenese
Ursache ist ein defektes Protein, das Dystrophin, das normalerweise massiv in den Muskelzellen gesunder Individuen vorkommt. Der Gendefekt verhindert die Bildung von Dystrophin, wodurch eine vermehrte Durchlässigkeit und Verletzlichkeit der Zellmembran und ein vermehrter Einstrom von Kalziumionen erfolgt. Dies hat einen Untergang der Muskelfasern zur Folge.
Klinik
Der zunehmende Ersatz von Muskeln durch Bindegewebe führt zu ausgeprägten Wirbelsäulenverkrümmungen, einer muskulären Atemfunktionsschwäche und zu pulmonalen Infekten.
Hämophilie
Die HämophilieHämophilie oder Bluterkrankheit ist eine angeborene Störung der Blutgerinnung. Sie betrifft v. a. Männer. Ursache ist ein Gendefekt für die Gerinnungsfaktoren VIII (bei Hämophilie A) oder IX (bei Hämophilie B), die in der Folge in nicht ausreichender Menge oder nur fehlerhaft gebildet werden. Die Hämophilie A macht 80 % der Erkrankungen aus.
Es gelten folgende Vererbungsregeln: Frauen, die das Merkmal auf einem der beiden X-Chromosomen tragen, erkranken nicht, übertragen das defekte Gen aber zu 50 % auf ihre Nachkommen. Alle weiblichen Nachkommen eines männlichen Bluters sind Konduktorinnen, alle Söhne eines Bluters sind gesund.
Klinik
Durch häufiges Bluten kann sich eine Anämie, z. B. eine chronische Eisenmangelanämie, oder bei großen Blutverlusten eine akute Blutungsanämie entwickeln. Durch wiederholte Einblutungen in die Gelenke kann es dort zu Ablagerungen von Blutabbauprodukten mit nachfolgenden Gelenkschäden und Bewegungseinschränkungen und zur Invalidität kommen.
Therapie
Die Therapie erfolgt durch die Zufuhr von Gerinnungsfaktorkonzentraten.

Diabetes mellitus

Diese Diabetes mellitusKrankheitsgruppe ist nach dem bereits in alter Zeit bekannten Phänomen der Ausscheidung von Glukose mit dem Harn (mellitus = süß schmeckend) und der Vermehrung der Harnmenge (Diabetes = Durchlauf) benannt. Ursache dafür ist die Erhöhung der Glukosekonzentration im Blutplasma. Unabhängig von der jeweiligen Pathogenese führt diese Erhöhung des Blutzuckers langfristig zu chronischen, manchmal lebensbedrohlichen Erkrankungen der Blutgefäße, der Nieren, der Augen und der Nerven.
  • Als primären Diabetes bezeichnet man diejenigen Formen, bei denen die Signalwege Inselzelle → Insulin → Erfolgsorgan nicht ordnungsgemäß funktionieren.

  • Sekundärer Diabetes entsteht im Rahmen andersartig definierter Erkrankungen, z. B. bei der idiopathischen Hämochromatose als sogenannter Bronzediabetes, bei chronischer Pankreatitis und bei endokrinen Überfunktionssyndromen der Nebennierenrinde und der Hypophyse (Tab. 8.5).

Diabetes mellitus Typ I
Ätiologie
Diese Diabetes mellitus:Typ 1nicht sehr häufige Erkrankung (etwa 10 % aller Krankheitsfälle eines Diabetes mellitus) beginnt vor dem 20. Lebensjahr und beruht auf einer Zerstörung der insulinproduzierenden β-Zellen der Pankreasinseln (Tab. 8.6). Für die Zerstörung der β-Zellen ist eine Autoimmunreaktion verantwortlich (Kap. 4.2.5), deren Entstehung auf einer genetischen Prädisposition beruht. Diskutiert werden virale Infektion und/oder andersartige Schädigungen der β-Zellen. Für die Bedeutung einer Autoimmunreaktion spricht, dass Autoantikörper gegen Inselzellbestandteile bereits viele Jahre vor der Manifestation gefunden werden.

Merke

In 95 % der Fälle entsteht der Typ-I-Diabetes bei Trägern der HLA-Konstellation DR3 und/oder DR4. Andererseits erkranken bei eineiigen Zwillingen nur 40–50 % beider Zwillingspartner, was für zusätzliche exogene Einflüsse spricht.

Pathogenese
Der Insulinmangel führt dazu, dass
  • die mit der Nahrung aufgenommene Glukose nur noch ungenügend utilisiert wird,

  • sekundär auch die Metabolisierung der Fette gestört ist und

  • der Proteinkatabolismus verstärkt wird.

Wird kein Insulin zugeführt, so entwickeln sich Ketoazidose und diabetisches Koma.

Merke

Der langsam einsetzende Insulinmangel führt erst dann zur Hyperglykämie, wenn etwa zwei Drittel der β-Zellen zerstört sind.

Morphologie
Wenn etwa zwei Drittel der β-Zellen zerstört sind, zeigen die Pankreasinseln das Bild einer entzündlichen Infiltration (Insulitis), an der hauptsächlich CD8+-B-Zellen sowie CD4+-T-Zellen und Makrophagen beteiligt sind. Wie bei anderen autoimmunen Reaktionen kommt es in den Zielzellen (β-Zellen) zu einer aberranten Expression von MHC-Molekülen der Klasse II. Nach einigen Jahren sind die β-Zellen vollständig zerstört. In den Inseln findet man nur noch Glukagon produzierende α-Zellen und Somatostatin produzierende δ-Zellen.
Diabetes mellitus Typ II
Ätiologie
Die Diabetes mellitus:Typ 2Entstehung dieser häufigen Diabetesform (80–90 % aller Krankheitsfälle eines primären Diabetes mellitus) ist weniger gut aufgeklärt. Sie entwickelt sich jenseits des 30.–40. Lebensjahres und ist oft auch mit den Folgen der Überernährung (Fettleibigkeit) assoziiert. Autoimmune Mechanismen sind ohne Bedeutung (Tab. 8.6). Jedoch zeigen Studien an eineiigen Zwillingen eine mit 60–80 % deutlich höhere Konkordanz als beim Typ-I-Diabetes. Epidemiologische Daten sprechen dafür, dass an der Disposition eine ganze Reihe von Genen beteiligt ist.
Pathogenese
Pathogenetisch bedeutsam ist zum einen eine Störung der Insulinsekretion, die darin besteht, dass die Glukose keine ausreichende Sekretionsantwort mehr erzeugt. Zum anderen verhalten sich die Zielzellen bei Typ-II-Diabetikern gegenüber dem Insulin resistent (periphere Insulinresistenz), sodass die Aufnahme und Utilisation der Glukose beeinträchtigt wird. Dies kann die Insulinsekretion stimulieren, wofür die anfangs manchmal auftretende Erhöhung der Insulinkonzentration im Plasma spricht. Die Zahl der β-Zellen nimmt im Verlauf der Erkrankung auf maximal 50 % des Normalwerts ab. Man vermutet eine Schädigung durch chronische Überstimulation.
Morphologie
In den Pankreasinseln findet man zu keiner Zeit entzündliche Veränderungen. In einem Teil der Fälle lagert sich Amyloid, das sogenannte Inselamyloid ab (Kap. 2.4.5). Es entsteht aus Inselamyloidpolypeptid (IAPP), das gemeinsam mit Insulin sezerniert wird (Abb. 8.6). Die pathogenetische Rolle des Peptids, das auch als Amylin bezeichnet wird, ist unklar.

Praxistipp

Der Diabetes mellitus hat eine hohe gesundheitspolitische Bedeutung, da er mit einem hohen Risiko an Komplikationen (wie z. B. hypoglykämischem Schock) und Spätschäden (wie z. B. dialysepflichtiger Niereninsuffizienz, Erblindung, Herzinfarkt, Schlaganfall, schwerer Arthrose, Neuropathie und „diabetischer Fuß“) einhergeht.

Lerntipp

Typ I und Typ II lassen sich anhand des C-Peptids unterscheiden: Während bei Typ I eine absolute Insulinsynthesestörung vorliegt, ist bei Typ-II-Diabetikern die Insulinsekretion nur eingeschränkt, bzw. es besteht ein relativer Mangel durch Insulinresistenz. Das C-Peptid ist beim Typ II also im Frühstadium erhöht und im Spätstadium erniedrigt; beim Typ-I-Diabetiker ist das C-Peptid dagegen überhaupt nicht nachweisbar oder dauerhaft stark erniedrigt.

Diabetes des jungen Erwachsenenalters
Syn.: MODY = Maturity-Onset Diabetes of the Young
Bei dieser Diabetes-mellitus-GruppeMaturity-Onset Diabetes of the Young, die etwa 2–5 % aller Fälle eines primären Diabetes ausmacht, liegen Genmutationen vor, die autosomal-dominant vererbt werden. Heute sind fünf Gene bekannt, deren Mutationen MODY verursachen. Ist das Glukokinasegen betroffen, so resultiert eine nichtprogrediente Hyperglykämie und nur selten eine behandlungsbedürftige Erkrankung. Ist eines oder sind mehrere der vier folgenden Gene betroffen, so verläuft die Krankheit progredient und ist durch Gefäßveränderungen kompliziert: Hepatocyte Nuclear Factor-1-α, -4-α und -1-β sowie der Insulin Promotor Factor 1.
Komplikationen des Diabetes mellitus
Siehe auch diabetische Nephropathie Kap. 12.2.4.1.
Diabetische Angiopathie
Die Diabetes mellitus:AngiopathieAngiopathie, diabetischesekundären metabolischen Störungen wirken sich insbesondere am Gefäßsystem (Arterien, Arteriolen, Kapillaren) aus, wobei für den Diabetes charakteristische Veränderungen insbesondere die Niere und die Retina betreffen. Man unterscheidet Veränderungen an Arterien (MakroangiopathieMakroangiopathie) von solchen an Arteriolen und Kapillaren (MikroangiopathieMikroangiopathie).
  • Makroangiopathie: Die Atherosklerose kann die Hauptstämme der Nierenarterien betreffen und Teilfaktor der Nierenschrumpfung sein. Herzinfarkt, Gehirninfarkt sowie Extremitätengangrän gehören deshalb zu den bei Diabetikern häufig auftretenden Komplikationen.

  • Mikroangiopathie: Sie betreffen Kapillaren und Arteriolen. Kennzeichnend sind die Verdickung der Basalmembran und eine Hyalinisierung der Arteriolenwand. Letztere ist nicht spezifisch für den Diabetes, sondern entsteht auch bei der arteriellen Hypertonie (Kap. 3.8).

Diabetische Retinopathie
Eine Retinopathie:diabetischeDiabetes mellitus:Retinopathiesehr spezielle und folgenschwere Form der diabetischen Mikroangiopathie entsteht bei 60 % der Diabetiker nach 15–20 Jahren in der Retina. Neben der Verdickung der kapillären Basalmembran entstehen – offenbar infolge einer Störung der Perizytenfunktion – Mikroaneurysmen. Die Ruptur solcher Aneurysmen hat Blutungen zur Folge. Andere Gefäßstrecken können verlegt sein. Die resultierenden Durchblutungsstörungen haben ischämische Schäden zur Folge, die ihrerseits zur proliferativen Retinopathie führen. Es kommt dabei zur ungeordneten Neubildung von Gefäßen, die auch in die Glaskörperhöhle einwachsen und weitere Blutungen verursachen. Es entstehen Fibrosierungen, die manchmal auch zur Netzhautablösung führen.
Diabetische Neuropathie
Sowohl Diabetes mellitus:NeuropathiesensomotorischeNeuropathie:diabetische als auch autonome Nerven sind betroffen. Die sensomotorischen Störungen treten v. a. im Bereich der unteren Extremitäten auf. Die morphologischen, hauptsächlich elektronenmikroskopisch fassbaren Veränderungen bestehen in einem Verlust myelinisierter und nichtmyelinisierter Fasern.
Diabetische Fetopathie
Besteht Fetopathie, diabetischeoder entsteht während einer Gravidität ein Diabetes mellitus, so entwickelt sich der Fetus unter den Bedingungen eines erhöhten Glukoseangebots. Adaptativ kommt es zu einer Hyperplasie der fetalen Pankreasinseln, und das vermehrt produzierte Insulin bewirkt ein verstärktes Wachstum. Am Ende der Gravidität liegt das Körpergewicht des Kindes erheblich über der Norm (sog. Riesenbaby). Da die Plazenta in ihrer Ausreifung gestört ist, drohen peripartale Komplikationen. Später kann die eine Zeit lang noch anhaltende Mehrproduktion von Insulin Hypoglykämien hervorrufen.

Chromosomenaberrationen

ChromosomenaberrationenChromosomenaberrationen sind die einzigen genetisch bedingten Erkrankungen, bei denen die Veränderungen im Lichtmikroskop erkennbar sind (Bänderungstechniken, Karyogramm Abb. 8.7). Die Veränderungen betreffen die Chromosomenzahl (numerische Abweichung) oder die Chromosomenstruktur (strukturelle Abweichung). Etwa 0,5 % aller Neugeborenen weisen eine chromosomale Veränderung auf.
Numerische Abweichungen
Bei Chromosomenaberrationen:numerischeder Verteilung der Chromosomen bei der Zellteilung können Fehler auftreten, die zu unterschiedlichen Chromosomenzahlen in den Tochterzellen führen können (Tab. 8.7). Die Häufigkeit korreliert oft mit dem mütterlichen Alter.
Pathogenese
Ursache für die Anomalie der Chromosomenzahl ist die Non-Non-DisjunctionDisjunction, das Nichttrennen der Chromosomen bzw. der Chromatiden während der Gametogenese, also der ersten bzw. zweiten Reifeteilung (Meiose).
Das Ergebnis sind Organismen mit einem fehlenden MonosomieChromosom (Monosomie) oder mit zusätzlichen Chromosomen (Polysomie). Alle Polysomiediese Formen haben eine von 46 abweichende Chromosomenzahl, was auch als Aneuploidie bezeichnet wird. Bis auf wenige Ausnahmen sind numerische Chromosomenaberrationen nicht mit dem Leben vereinbar und führen meist schon früh in der Schwangerschaft zum Spontanabort.
Manchmal werden bei einem Menschen auch zwei oder mehrere Zellpopulationen mit unterschiedlichen Karyotypen gefunden – einem normalen und einem abnormalen. Dies wird als Mosaik, chromosomaleschromosomales Mosaik bezeichnet. Physiologischerweise sind alle weiblichen Individuen Mosaike, da in allen ihrer Zellen immer ein X-Chromosom inaktiviert Lyon-Hypothesevorliegt (Lyon-Hypothese):
  • Die Inaktivierung erfolgt in der frühen Embryogenese.

  • Das inaktive X-Chromosom kann in verschiedenen Zellen des gleichen Individuums entweder vom Vater oder von der Mutter stammen.

  • In allen Tochterzellen wird immer das gleiche X-Chromosom inaktiviert, das auch in der entsprechenden Stammzelle inaktiviert war (Imprinting).

Krankheitsbilder durch autosomale numerische Aberrationen
Down-Syndrom
Die Down-SyndromVerdreifachung des Chromosoms 21 ist die am häufigsten vorkommende numerische Aberration. Das damit verbundene Krankheitsbild wird als Down-Syndrom oder Trisomie Trisomie 2121 (früher auch „Mongolismus“) bezeichnet.

Die Patienten haben ein flaches Gesicht, eine mongoloide Lidstellung, eine kleine Nase, einen kleinen Hals und sind geistig retardiert. Etwa 50 % der Patienten entwickeln einen Herzfehler. Weitere häufige Symptome sind eine Brachyzephalie und AV-Septumdefekte.

Edwards-Syndrom
Die Edwards-SyndromPatienten mit einer Trisomie Trisomie 1818 entwickeln Herzfehler. Etwa 85 % der Kinder sterben schon innerhalb des 1. Lebensjahres. Sie haben ein geringes Geburtsgewicht, eine kleinere Körpergröße, Finger- und Zehenfehlbildungen und weisen zahlreiche Fehlbildungen der inneren Organe auf.
Pateau-Syndrom
Die Pateau-SyndromTrisomie Trisomie 1313 bewirkt schwere Entwicklungsstörungen, 85 % der Kinder sterben bereits im 1. Lebensjahr. Typisch sind kleine bis gar keine Augen, Herzfehler, Fehlbildungen der Niere und des Gehirns.

Lerntipp

Bei Wiegenkufenfüßen und Flexionskontraktur der Finger sollte man sofort an Trisomie 18, bei Hexadaktylie an Trisomie 13 denken. Viele andere Merkmale (z. B. Brachyzephalus) sind zwar auch auffällig für eine Chromosomenaberration, aber nicht so spezifisch.

Krankheitsbilder durch gonosomale numerische Aberrationen
Turner-Syndrom
Das Turner-Turner-SyndromSyndrom ist die einzige lebensfähige Monosomie (45, X0). Der Genotyp X0 führt zu einem weiblichen Phänotyp mit Minderwuchs und der Entwicklung funktionsloser Ovarien. Weitere Auffälligkeiten sind Lymphödeme an Hand- und Fußrücken, ein breiter schildförmiger Thorax sowie ein breiter Hals mit Flügelfalte (Pterygium collis). Häufig finden sich Pulmonalstenosen und Nierenfehlbildungen.
Klinefelter-Syndrom
Das Klinefelter-Klinefelter-SyndromSyndrom ist die häufigste numerische Störung der Geschlechtschromosomen. Die betroffenen Männer haben ein überzähliges X-Chromosom. Folgende Symptome weisen auf die klinische Diagnose hin: unproportionierter Hochwuchs, Gynäkomastie, Hypogonadismus und Hodenatrophie. Die betroffenen Männer sind infertil und erkranken sehr häufig am Diabetes mellitus. Die Therapie besteht wegen der fehlenden Eigenproduktion in der Substitution von Testosteron.
Strukturelle Aberrationen
Strukturelle Aberrationen sind Folgen von Chromosomenbrüchen, die sich während der Meiose ereignen.
Einteilung
Die wichtigsten Strukturveränderungen sind: Deletion, Inversion, Insertion, Duplikation und Translokation (Abb. 8.8):
  • Deletion: Stückverlust Deletioneines Chromosoms.

  • Inversion: Ein InversionChromosomenabschnitt wird umgekehrt (um 180° gedreht) wieder eingebaut.

  • Insertion: Bruchstücke Insertioneines Chromosoms werden in ein anderes Chromosom wieder eingesetzt.

  • Duplikation: Einzelne DuplikationChromosomenabschnitte sind verdoppelt.

  • Translokation: Stückaustausch Translokationzwischen nichthomologen Chromosomen ohne Zugewinn oder Verlust von chromosomalem Material.

Krankheitsbilder durch strukturelle Aberrationen
Cri-du-Chat-Syndrom
Eine partielle Deletion am kurzen Arm des Chromosoms 5 ist für das Cri-du-Chat-Cri-du-Chat-SyndromSyndrom (KatzenschreisyndromKatzenschreisyndrom) verantwortlich, das sich durch katzenartiges Schreien des Neugeborenen äußert. Diese Störung geht mit Mikrozephalie, schwerer psychosomatischer und geistiger Retardierung und Herzfehlern einher. Es tritt bei einem von etwa 50.000 Neugeborenen auf. Sein Karyotyp ist 46,XX,5p- bzw. 46,XY,5p-.
Fragiles-X-Syndrom
Eine Duplikation kann auch als „partielle Trisomie“ aufgefasst werden. Beim Fragiles-X-Fragiles-X-SyndromSyndrom ist eine mehrfache Duplikation eines CGG-Abschnitts in der 5' unübersetzten Region des FMR1-Gens auf dem X-Chromosom zu verzeichnen. Die Häufigkeit der Wiederholungen ist positiv mit dem phänotypischen Erscheinungsbild korreliert. Weil es sich hier um eine X-gebundene Mutation handelt, sind Männer stärker betroffen als Frauen. Das Fragiles-X-Syndrom gehört zu den häufigsten Formen einer vererbten geistigen Behinderung. Typisch sind eine Prognathie, ein langes schmales Gesicht sowie sehr große Ohren.

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