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B978-3-437-43307-8.00004-X

10.1016/B978-3-437-43307-8.00004-X

978-3-437-43307-8

Aufbau des Abwehrsystems des Menschen: Interaktionen zwischen angeborener und erworbener (adaptativer) Immunität.

[V492]

Antigenabhängige Reaktionen und Differenzierungsschritte im B-Lymphozyten-System (siehe Text).

[L231]

Keimzentrum im zervikalen Lymphknoten bei eitriger Tonsillitis. Zonaler Aufbau mit zentroblastenreicher, dunkler Zone basal und zentrozytenreicher Zone apikal. Das Keimzentrum ist durch die Lymphozyten der Mantelzone scharf demarkiert.

[M684]

Ähnlichkeit der membranständigen Immunglobulinstrukturen mit MHC-Determinanten und T-Zell-Rezeptoren. Die gefüllten Halbkreise entsprechen über Disulfidbrücken verbundenen Moleküldomänen, die typisch für die Moleküle der Immunglobulinsuperfamilie sind. Das N-terminale Ende der Proteinkette (jeweils oben) liegt extrazellulär, das C-terminale Ende (unten) in der Zellmembran oder im Zytoplasma. D- und J-Ketten des Immunglobulinmoleküls befinden sich zwischen V- und C-Region der leichten und schweren Kette (rechts oben) und sind hier nicht eingezeichnet. Fab = antigenbindendes Fragment, Fc = konstantes Fragment, MHC = Major Histocompatibility Complex.

[L231]

Rearrangement (RearrangementGenumlagerung) des Schwerkettengens μ während der B-Lymphozyten-Entwicklung: In der Keimbahn liegen die Gensegmente für die variablen Domänen der Schwerkette VH, die D-Segmente und die JH-Segmente sowie das Gen für die konstanten Domänen (Cμ) hintereinander auf Chromosom 14. In einem ersten Rearrangementschritt werden das D- und das JH-Segment durch eine Schlingenbildung der dazwischen gelagerten Genomanteile hintereinander geschaltet, und die dazwischenliegende Schlinge wird enzymatisch entfernt. In einem zweiten Rearrangement wird auf die gleiche Weise ein VH-Segment vorgeschaltet und schließlich das gebildete VDJ-Segment mit dem konstanten Gensegment verbunden. Die dazwischenliegenden Genomanteile werden jeweils enzymatisch entfernt. So entsteht schließlich in der unreifen B-Zelle des Knochenmarks eine einzigartige Kombination aus VH, DJH, JH und Cμ, wobei die Variabilität noch durch kurze, zwischen V und D sowie D und J gelegene Zwischenkodons (N) erhöht wird. Dieses Gen wird in eine mRNA transkribiert und führt nach Translation zur Bildung des Schwerkettenproteins μ, bestehend aus dem konstanten und dem variablen Anteil.

[L231]

Entwicklungsschritte der T-Lymphozyten. Aus der pluripotenten Stammzelle des Knochenmarks (PSZ) entwickelt sich die determinierte Vorläuferzelle des T- und NK-Zell-Systems (T/NK). Sie bilden auf bislang noch nicht geklärte Weise die peripheren NK-Zellen. Im Thymus ist die unreifste Vorläuferzelle (Prä-T-Zelle) durch den Erwerb des Thymuskortex-Antigens CD1 und einzelner Pan-T-Zell-Marker charakterisiert. Aus ihr bildet sich eine unreife, einfach positive CD4-exprimierende Prä-T-Zelle (ISP), die in die doppelt exprimierende CD4+- und CD8+-Thymuskortexzelle übergeht. Mit dem Erwerb des Antigenrezeptors (α/β) finden Selektionsschritte statt, nach denen sich die Vorläuferzellen in reife, naive, einfach positive CD4- oder CD8-exprimierende T-Lymphozyten der Thymusmedulla und des Blutes entwickeln. γ/δ-T-Lymphozyten entwickeln sich aus den unreifen Vorläuferzellen in einem extrathymischen Entwicklungsweg.

[L127]

Antigenaufnahme und Präsentation am T-Zell-System: Man unterscheidet einen exogenen und einen endogenen Präsentationsweg durch die antigenpräsentierenden Zellen (Makrophagen, B-Lymphozyten, interdigitierende und dendritische Zellen). Beim exogenen Präsentationsweg wird Antigen aufgenommen und in Endolysosomen in kleine Fragmente gespalten. Diese kleinen Spaltprodukte binden an MHC-Klasse-II-Determinanten und gelangen über den Golgi-Apparat in die Zytomembran. Dort wird MHC der Klasse II mit Antigen an CD4+-T-Helferzellen (TH CD4+) präsentiert. Endogene Antigene (z. B. durch Virus-DNA oder -RNA gebildete Proteine) werden im glatten endoplasmatischen Retikulum an MHC der Klasse I gebunden, ebenfalls über den Golgi-Apparat zur Zellmembran transportiert und dort zytotoxischen CD8+-T-Zellen (TC CD8+) präsentiert. Die reagierenden T-Lymphozyten werden durch Interleukin 1 aus den präsentierenden Zellen zur Ausbildung von Interleukin-2-Rezeptoren und zur Interleukin-2-Bildung stimuliert. Hierdurch kommt es zur autokrinen oder parakrinen Proliferationsstimulation und zur Produktion weiterer Interleukine oder zytotoxischer Faktoren.

[L231]

Funktionsweise der NK-Zellen (und T/NK-Zellen mit NK-Rezeptoren): NK-Zellen binden über inhibitorische Rezeptoren (KIR) an MHC-Klasse-I-Determinanten oder MHC-ähnliche Moleküle. Hierdurch wird die Aktivität der aktivierenden Rezeptoren (KAR) unterdrückt. Bei einem Ungleichgewicht, z. B. dem Fehlen von MHC-Klasse I auf Zielzellen (Tumorzellen), wird die NK-Zelle aktiviert und setzt Granulainhalt (Perforine, Granzym B u. a.) frei oder induziert hierdurch und über Fas und Fas-Ligand (FASL) die Apoptose der Zielzellen.

[L127]

KomplementaktivierungKomplementaktivierung (Schema): Der klassische Weg und der sehr ähnliche MBL-Weg führen durch C4- und C2-Spaltung zur C3-Konvertase, während im alternativen Weg spontan aktiviertes C3b und B unter der stabilisierenden Einwirkung von Komponente D-Properdin und Magnesiumionen zur C3-Konvertase führen. Unter Einwirkung der C3-Konvertasen werden im zentralen Schritt der Komplementaktivierung C3 und C5 gespalten. Aktiviertes C5b koppelt im Bereich der Zellmembran der Zielzellen C6, C7, C8 und C9 an und bildet porenartige Membranangriffskomplexe, die zur Zellzerstörung führen. Die kleinen Spaltprodukte C4a, C3a und C5a sind hochaktive Entzündungsmediatoren (Anaphylatoxine).

[L231]

Typ I der Überempfindlichkeitsreaktion:Typ IÜberempfindlichkeitsreaktion (anaphylaktische Reaktion): Komplexe Antigene (Pollen, Medikamente u. Ä.) werden von dem über Fc-Rezeptoren (Fc-R) an Gewebemastzellen gebundenen IgE (sensibilisierte Gewebemastzelle, GMZ) gebunden. Die Kopplung über zwei Moleküle IgE führt zur sofortigen Freisetzung der in Granula gespeicherten primären Mediatoren und zur Produktion und Freisetzung sekundärer Mediatoren aus den Zellmembranen mit den entsprechenden pathologischen Folgereaktionen.

[L231]

Typ II der Überempfindlichkeitsreaktion:Typ IIÜberempfindlichkeitsreaktionen (antikörpervermittelte zytotoxische Reaktionen und ihre Äquivalente): 1. Komplementabhängige Zytolyse: Antikörperbindung an zellständige Antigene und die darauf folgende Komplementaktivierung führen zur kompletten Zytolyse (terminale Komplementaktivierung) oder zur Opsonierung und Phagozytose bei inkompletter Komplementaktivierung. C' = Komplement. 2. Bei der antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität (ADCC) führt über Fc-Rezeptoren an Effektorzellen gebundenes IgG zur Ankopplung an die antigentragenden Zielzellen. Durch Freisetzung von Enzymen und Perforinen aus NK-Zellen und Makrophagen werden sie zerstört. 3. Antikörperbindung an zellständige Rezeptoren kann zur Stimulation (z. B. bei Basedow-Krankheit) oder zur Blockierung des Rezeptors für die natürlichen Liganden (z. B. bei der Myasthenia gravis) führen. R = Rezeptor.

[L231]

Typ III der Überempfindlichkeitsreaktion:Typ IIIÜberempfindlichkeitsreaktion (Immunkomplexbildung): Die Ausbildung von Antigen-Antikörper-Komplexen im Gewebe führt zur Aktivierung von Komplement (C') und Gerinnungskaskade. Für die Folgen im Gewebe ist die Chemotaxis und Aggregation von Granulozyten bedeutsam, da durch Freisetzung lysosomaler Enzyme eine Gewebenekrose entsteht. Die Freisetzung von Mediatoren verursacht Vasodilatation und Ödem, die aktivierte Gerinnungskaskade die Fibrinbildung und die fibrinoide Nekrose.

[L231]

Verschiedene immunhistologische Muster bei Glomerulonephritis. Immunfluoreszenzmikroskopischer Nachweis von Immunglobulinen:

  • a.

    Granuläres Ablagerungsmuster bei Immunkomplexglomerulonephritis (PoststreptokokkenglomerulonephritisPoststreptokokkenglomerulonephritis mit entsprechenden Reaktionen bei Nachweis von IgG, C1Q und C3).

  • b.

    Grobe mesangiale IgA-Ablagerungen bei IgA-Glomerulonephritis IgA-Glomerulonephritis(IgA-Nachweis).

  • c.

    Lineare Ablagerung von IgG bei Glomerulonephritis vom Antibasalmembrantyp (Goodpasture-Goodpasture-SyndromSyndrom).

  • a.

    [M684]

  • b.

    [M684]

  • c.

    [M684]

Elektronenmikroskopisches Bild eines HI-Virus, das spezifisch über Membranrezeptoren an eine CD4+-T-Zelle bindet.

[M684]

Verlauf der CD4+-T-Lymphozyten im Blut von unbehandelten Patienten mit HIV-Infektion und Beziehung zur klinischen Manifestation der Erkrankung.

[L127]

Organbefunde bei AIDS.

  • a.

    Ausgeprägte Hirnatrophie mit hochgradig verschmälerten Hirnwindungen und tiefen Furchen bei einem 30-jährigen AIDS-Patienten mit AIDS-Dementia-AIDS-Dementia-KomplexKomplex.

  • b.

    Histologisches Bild der HIV-bedingten Enzephalitis mit typischer Riesenzellbildung (Zerstörung der ortsständigen CD4+-Mikroglia).

  • a.

    [M684]

  • b.

    [M684]

Typische opportunistische Infektionen, opportunistischeInfektionen bei Immundefekten.

  • a.

    Ausgeprägte ZytomegaliepneumonieZytomegaliepneumonie nach allogener Knochenmarktransplantation. Beachte die „Eulenaugenzellen“ (Pfeile) mit Kern-und Zytoplasmaeinschlusskörperchen.

  • b.

    Kryptosporidiose im Dünndarm bei AIDS. Die Erreger haften an der Oberfläche der Enterozyten (Pfeile).

  • c.

    Pneumocystis-jiroveci-Pneumocystis jiroveci:PneumoniePneumonie mit den typischen Pilzsporen (Pfeile) in der Alveole bei AIDS. (Grocott-Versilberung zum Nachweis der Pilzsporen).

  • d.

    Zerebrale Toxoplasmose:zerebraleToxoplasmose mit zwei Toxoplasmosezysten (Pfeile) bei AIDS. (Giemsa-Färbung).

  • a.

    [M684]

  • b.

    [M684]

  • c.

    [M684]

  • d.

    [M684]

Subakute vaskuläre Abstoßungsreaktion eines Nierenallotransplantats. Starke entzündliche Infiltration im Bereich einer mittelgroßen Arterie mit Intimaproliferation und entzündlicher Lumeneinengung.

[M684]

Akute Graft-versus-Host-Reaktion der Haut: Histologisches Bild am 25. Tag nach allogener Knochenmarktransplantation mit Apoptosekörpern suprabasal in der Epidermis (Pfeil) und Infiltration durch Lymphozyten unter der Epidermis und im Bereich der Basalzellschicht.

[M684]

Eigenschaften der Immunglobuline:EigenschaftenImmunglobuline:EigenschaftenImmunglobuline

Tab. 4.1
Eigenschaften IgG IgM IgA IgD IgE
Serumspiegel (mg/ml) 12 ± 5 1,4 ± 0,7 2,1 ± 1,4 0,12 ± 0,04 0,33 × 10–3
Molekulargewicht 160.000 900.000 170.000 (sekr. 390.000) 185.000 200.000
Schwere Ketten (Isotypen) γ 1, 2, 3, 4 μ α 1, 2 δ ε
Leichte Ketten Kappa und Lambda bei allen Typen
J-Kette + +
Kohlenhydratanteil 2,9 % 11,8 % 7,5 % 14,8 % 10,7 %
Halbwertszeit (Tage) 20–25 5 7 2,8 2,5
Plazentagängigkeit +
Exokrine Sekretion + + +++ ± ±
Komplementaktivierung (klassisch) + IgG1, IgG2, IgG3 +
Zytophil für Makrophagen +
Zytophil für Mastzellen ? +++
Antibakterielle Lyse + +++ + ? ?
Antivirale Aktivität + + +++ ? ?

+++ stark vorhanden, + vorhanden, ± vorhanden oder nicht vorhanden, − nicht vorhanden, ? fraglich

Beispiele der Beziehung verschiedener immunologischer Krankheiten zum HLA-System

Tab. 4.2
Krankheit HLA-Typ Häufigkeit bei Patienten (%) Kontrollen (%)
Bechterew-Krankheit B27 100 9
Postinfektiöse Arthritis B27 90 9
Reaktive Arthritis B27 79 9
Akute Uveitis B27 52 9
Rheumatoide Arthritis DR4 70 20
Pemphigus vulgaris DR4 87 32
Juvenile rheumatoide Arthritis DR8 23 8
Psoriasis vulgaris Cw6 87 33
Diabetes mellitus Typ I DR7 50 23
DR3 56 28
DR4 75 32
DR2 10 31
Hyperthyreose DR3 56 26
Zöliakie (Sprue) DR3 79 26
Addison-Krankheit (autoimmune Adrenalitis) DR3 69 26
SLE (systemischer Lupus erythematodes) DR3 70 28
Myasthenia gravis bei Frauen B8 80 25
Selektiver IgA-Mangel (Blutspender) DR3 81 25

Einteilung der Überempfindlichkeitsreaktionen nach Coombs und Gell

Tab. 4.3
Typ Bezeichnung Kennzeichen
I Anaphylaktische Reaktion Freisetzung vasoaktiver und spasmogener Mediatoren aus Gewebemastzellen und basophilen Blutgranulozyten
II Zytotoxische Reaktion Humorale Antikörper richten sich gegen Zelloberflächendeterminanten oder Antigene in direkter Nachbarschaft der Zelloberfläche
III Immunkomplexreaktion Komplementaktivierung durch Immunkomplexbildung
IV Zelluläre, verzögerte Reaktion Hervorgerufen durch sensibilisierte T-Lymphozyten

Übersicht über die wichtigsten organbezogenen und systemischen Autoimmunerkrankungen

Tab. 4.4
Organbezogene Autoimmunerkrankungen Systemische Autoimmunerkrankungen
  • Hashimoto-Thyreoiditis

  • Basedow-Krankheit

  • Myasthenia gravis pseudoparalytica

  • Pemphigus vulgaris

  • Pemphigoid

  • Autoimmungastritis Typ A und perniziöse Anämie

  • Insulinabhängiger Diabetes mellitus

  • Addison-Krankheit

  • Multiple Sklerose

  • Goodpasture-Syndrom

  • Autoimmunhepatitis

  • Colitis ulcerosa

  • Systemischer Lupus erythematodes

  • Rheumatoide Arthritis

  • Sjögren-Syndrom

  • Systemische Sklerose (Sklerodermie)

  • Polyarteriitis nodosa

  • Wegener-Granulomatose und andere ANCA-positive Vaskulitiden

AIDS-definierende opportunistische Infektionen und Tumoren, die bei Patienten mit HIV-Infektion gefunden AIDS:TumorenAIDS:Infektionen, opportunistischewerden

Tab. 4.5
Infektionen
Infektionen durch Protozoen und Wurmbefall
  • Kryptosporidiose oder Isosporidiose (Enteritis)

  • Pneumocystis jirovecii (Pneumonie oder disseminierte Infektion)

  • Toxoplasmose (Pneumonie oder ZNS-Infektion)

Pilzinfektionen
  • Candidainfektion der Speiseröhre, der Luftröhren oder pulmonal

  • Kryptokokkose

  • Kokzidiomykose

Bakterielle Infektionen
  • Atypische Mykobakteriose, z. B. M. avium (subzellular, disseminiert oder extrapulmonal), M. tuberculosis (pulmonal oder extrapulmonal)

  • Nokardiose (Pneumonie, Meningitis, disseminiert)

  • Salmonellose (disseminiert)

Virale Infektionen
  • Zytomegalievirusinfektion (pulmonale, intestinale oder ZNS-Infektion)

  • Herpes-simplex-Infektion (lokalisiert oder disseminiert)

  • Varizella-Zoster-Infektion (lokalisiert oder disseminiert)

  • Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

Tumoren
  • Kaposi-Sarkom

  • B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

  • Primäres Non-Hodgkin-Lymphom des Gehirns

  • Invasives Karzinom der Cervix uteri

Immunpathologie

Hans Konrad Müller-Hermelink

  • 4.1

    Wegweiser82

  • 4.2

    Grundlagen der Immunreaktionen82

    • 4.2.1

      Begriffe und Definitionen82

    • 4.2.2

      Erworbene, adaptative Immunität84

    • 4.2.3

      Funktionelle Interaktionen immunkompetenter Zellarten95

    • 4.2.4

      Angeborene Immunität99

    • 4.2.5

      Zelluläre Mediatoren der Immunreaktionen104

  • 4.3

    Überempfindlichkeitsreaktionen (Hypersensitivitätsreaktionen)107

    • 4.3.1

      Wegweiser107

    • 4.3.2

      Einteilung der Überempfindlichkeitsreaktionen107

    • 4.3.3

      Überempfindlichkeitsreaktionen vornehmlich des humoralen B-Zell-Systems108

    • 4.3.4

      Überempfindlichkeitsreaktionen des T-Zell-Systems (Typ IV)115

    • 4.3.5

      Autoimmunkrankheiten (Autoaggressionskrankheiten)116

  • 4.4

    Immundefekte121

    • 4.4.1

      Angeborene Immundefekte121

    • 4.4.2

      Erworbene (sekundäre) Defekte des Immunsystems123

    • 4.4.3

      Allgemeine Folgen von Immundefekten128

  • 4.5

    Transplantationspathologie130

    • 4.5.1

      Wegweiser130

    • 4.5.2

      Transplantatverträglichkeit130

    • 4.5.3

      Abstoßungsreaktionen bei Organtransplantation131

    • 4.5.4

      Graft-versus-Host-Reaktion132

  • 4.6

    Immunpathologie der maternofetalen Einheit133

    • 4.6.1

      Immunologische Beziehung zwischen Mutter und Fetus133

    • 4.6.2

      Immunerkrankungen mit mütterlicher Ursache133

  • 4.7

    Tumorimmunologie134

    • 4.7.1

      Ursachen ineffektiver Tumorabwehr134

    • 4.7.2

      Ziele immunologischer Reaktionen134

IMPP-Hits

Folgende Themenkomplexe wurden in absteigender Häufigkeit vom IMPP gefragt:

  • Rheumatoide Arthritis

  • Systemischer Lupus erythematodes und Antiphospholipid-Syndrom

  • Sjögren-Syndrom

  • Sklerodermie

  • Anaphylaktischer Schock (Typ-I-Hypersensitivitätssyndrom)

  • Immundefekte: HIV-Infektion

  • Zytotoxische Reaktion bei Virusinfektionen

  • Myasthenia gravis

  • Granulomatose mit Polyangiitis (Wegener-Granulomatose)

Wegweiser

Das ImmunsystemImmunsystem garantiert durch vielfältige Funktionen die körpereigene Homöostase. Hierfür hat sich in der Ontogenese die Erkennung von „Selbst“-Strukturen entwickelt, durch die körperfremde Stoffe entdeckt und mit unterschiedlichen Effektormechanismen zerstört oder eliminiert werden.
Die Abwehr von pathogenen Mikroorganismen ist funktionell, topografisch und im zeitlichen Ablauf hierarchisch aufgebaut (Kap. 4.2.3):
  • Epithelial überkleidete Barrieren und Faktoren der allgemeinen Resistenz verhindern den Eintritt in das Körpermilieu.

  • Die Systeme der angeborenen Immunität, einschließlich der damit ausgelösten Entzündungsreaktionen reagieren sofort nach Eintritt der Erreger lokal.

  • Die spezifische adaptative Immunreaktionen sind hochselektiv gegen individuelle Erregermerkmale gerichtet, wodurch das Abwehrspektrum erweitert und verstärkt wird.

Diese Komponenten beeinflussen und ergänzen sich auf vielfältige Weise gegenseitig (Abb. 4.1).
Die Immunpathologie beschäftigt Immunpathologiesich mit dem Zuviel oder Zuwenig an Immunreaktion, fehlerhaften Regulationen oder dem falschen Erkennen von Selbststrukturen sowie den daraus resultierenden Krankheiten.
In diesem Kapitel wird das adaptative Immunsystem behandelt. Das nächste Kapitel beschäftigt sich mit den Entzündungsreaktionen.

Grundlagen der Immunreaktionen

Begriffe und Definitionen

Angeborene und erworbene Immunität
Angeborene Immunität
Die angeborene Immunität umfasst Immunität:angeborenealle geweblichen, zellulären und humoralen Komponenten, die sich zum Schutz der Homöostase des Organismus während der Ontogenese gebildet haben (Abb. 4.1). Sie wirkt sofort am Eintrittsort eines Erregers in den Körper. Die Zellen des angeborenen Immunsystems (Granulozyten, Monozyten, Makrophagen, natürliche Killerzellen und weitere seltene lymphozytäre Populationen) und humorale Effektorsysteme (Komplementsystem, Chemokine und Interleukine, Gerinnungssystem und weitere chemische Mediatoren)
  • eliminieren die eingetretenen Erreger,

  • beschränken die weitere Ausbreitung und

  • lösen eine akute Entzündung aus, durch die weitere Effektorzellen oder -moleküle aus dem Blutstrom an den Eintrittsort des Erregers rekrutiert werden.

Als Erkennungssignal für den Angriff des angeborenen Immunsystems wirken repetitive molekulare Strukturen an der Bakterienoberfläche, die auf humanen Körperzellen nicht vorkommen, oder Veränderungen in der Expression der auf allen Körperzellen vorhandenen Histokompatibilitätsantigene der Klasse I (Kap. 4.2.3.2) bei Virusinfektionen oder Tumoren.
Adaptative Immunität
Die adaptative Immunität entwickelt ihre Wirkung erst nach dem Erstkontakt mit einem Erreger Immunität:adaptativeinnerhalb von Tagen bis wenigen Wochen.
  • Es ist gegen hochspezifische und individuelle Merkmale (sog. Antigene) von Erregern gerichtet.

  • Es umfasst hochspezifische Effektorzellen (T- und B-Lymphozyten) und Effektormoleküle (Antikörper) sowie zur Reaktionssteuerung spezielle Zytokine und Wachstumsfaktoren (Kap. 4.2.5).

  • Es bildet ein immunologisches Gedächtnis, das bei erneuten Infektionen sofort und effektiv eine Erregerausbreitung und Erkrankung verhindert.

Differenzierungs- und Selektionsprozesse in der Lymphozytenentwicklung und bei der Antigenpräsentation sichern die Erkennung von Fremdstrukturen und verhindern eine schädigende Wirkung auf im Körper des Individuums vorhandene molekulare Strukturen.
Die Entwicklung der adaptiven Immunität setzt hochregulierte zelluläre Interaktionen und Differenzierungsschritte im peripheren lymphatischen Gewebe voraus. Das adaptative Immunsystem übt seine Funktion lokal und systemisch aus. Effektorzellen und Effektormoleküle des Immunsystems zirkulieren im Blut und können nach einer primären Sensibilisierung auch an Orten schützen, die weit vom ursprünglichen Eintritt der Erreger entfernt liegen und dort Mechanismen der unspezifischen Resistenz rekrutieren und regulieren.
Die Effektormechanismen des adaptativen Immunsystems können als alleiniger Träger einer Abwehrfunktion wirken. Viel häufiger und in der Regel modifizieren oder verstärken sie jedoch die Elemente der natürlichen Immunität. Ein normal reagierendes Immunsystem richtet seine Aktivitäten v. a. gegen pathogene Erreger (Viren, Bakterien, Protozoen, pathogene Pilze, Parasiten). Aufgrund von Ähnlichkeiten des Erkennungsprinzips werden auch endogene Neoantigene, z. B. tumorassoziierte Antigene (Kap. 4.7.2) und auch fremde Organe oder Zellen bei Transplantation oder Transfusion (Kap. 4.5) erkannt und zerstört.
Lymphatisches Gewebe
Geweblich Lymphatisches Gewebeund zellulär ist die adaptative immunologische Reaktivität im lymphatischen Gewebe repräsentiert. Es besteht aus:
  • Zentralorganen: Sie sind das Knochenmark und der Thymus, wo sich Vorläuferzellen zu reifen, reaktionsfähigen Lymphozyten mit unterschiedlichen Funktionen und weiterem Differenzierungspotenzial entwickeln.

  • Peripheren lymphatischen Geweben: Sie sind das schleimhautassoziierte lymphatische System (in der Konjunktiva, im Waldeyer-Rachenring, im lymphatischen Gewebe des Darms mit den Peyer-Plaques und den solitären Lymphozytenknötchen des Dünn- und Dickdarms), die Lymphknoten und die Milz.

Diese hoch organisierten Abwehrstationen stehen über die im Blut zirkulierenden Lymphozyten miteinander in Verbindung. Fakultativ können fast an jedem Ort des Körpers im Rahmen chronischer Entzündungsprozesse entsprechende lymphatische Gewebestrukturen auch neu entstehen.
Die hoch regulierten Prozesse der Antigenerkennung und Bildung spezifischer Effektorzellen sind an das lymphatische Gewebes gebunden, das überall eine prinzipiell gleichartige Struktur mit spezifischen Antigen-präsentierenden Zellen, T- und B-Zell-Reaktionsarealen aufweist. Effektorzellen und -moleküle können über den Blutstrom an jeden Ort des Körpers gelangen und dort ihre spezifische Wirkung entfalten.
Pathologische Immunreaktionen
Im Allgemeinen wird die Aufgabe Immunreaktion, pathologischedes Immunsystems als protektiv für den Organismus angesehen. Doch gibt es viele Beispiele schädigender Wirkungen, auch im Verlauf normaler Abwehrreaktionen. Die Immunpathologie beschäftigt sich mit einer inhomogenen Gruppe von Krankheiten und von krankhaften und/oder krank machenden Mechanismen des Immunsystems. Hierzu gehören:
  • Regulationsstörungen der normalen Immunreaktion, insbesondere Überempfindlichkeitsreaktionen (Kap. 4.3) und Autoimmunerkrankungen (Kap. 4.3.5)

  • Angeborene und erworbene Immundefekte (Kap. 4.4)

Wichtige Beispiele für ein von pathologischen Immunreaktionen bestimmtes Krankheitsgeschehen sind:
  • Infektionen mit gewebeschädigenden antiinfektiösen Immunreaktionen (z. B. Tuberkulose)

  • Transplantationspathologie mit Organabstoßungsreaktionen und Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (Graft-versus-Host-Reaktion; Kap. 4.5.4)

  • Tumorimmunologie (Kap. 4.7)

  • Immunpathologie der maternofetalen Einheit (Kap. 4.6)

Antigen
Als AntigenAntigene bezeichnet man Substanzen, die eine immunologische Reaktion in Gang setzen. Chemisch sind es meist Proteine, Glykoproteine, Lipoproteine, Proteoglykane und andere hochmolekulare Polysaccharide. Ungekoppelte Nukleinsäuren und reine Lipide sind allgemein nicht immunogen. Ein Antigen wirkt immunogen, wenn auf seinen Reiz im Organismus sensibilisierte Lymphozyten oder spezifische Antikörper gebildet werden. Es wirkt tolerogen, wenn auf seinen Reiz Immuntoleranz entsteht.
Hapten
Haptene Haptensind niedermolekulare Substanzen, die nicht immunogen wirken, aber mit vorhandenen Antikörpern reagieren können. Haptene können nach Kopplung an Makromoleküle (sog. Trägerproteine) immunogen wirken, was besonders bei allergischen Reaktionen gegen Medikamente (z. B. bei echter Penicillinallergie) bedeutsam ist.
Epitop
Nur Epitopkleinste Bezirke und Gruppierungen eines Makromoleküls lösen die Immunreaktion aus und nur mit ihnen reagieren die entsprechenden Antikörper. Diese Bezirke bezeichnet man als antigene Determinanten oder Epitope. Große Moleküle haben nicht nur eine antigene Determinante in Vielzahl (Polyvalenz), sondern auch viele verschiedene Determinanten (Polyspezifität), wobei gleichartige Determinanten auch in verschiedenen Molekülverbänden vorkommen können. Antikörper reagieren in diesem Fall also mit allen Molekülen, die eine bestimmte antigene Determinante besitzen. Dies ist die molekulare Grundlage der Partialantigengemeinschaft bzw. der Antikörper:KreuzreaktivitätAntikörperkreuzreaktivität.
Immuntoleranz
Unter ImmuntoleranzImmuntoleranz versteht man die Unfähigkeit eines Individuums, auf ein bestimmtes Antigen mit einer Immunreaktion zu reagieren, wobei die Reaktivität gegen alle anderen Antigene ungestört ist. Die Immuntoleranz entsteht als Toleranz gegen die Antigene des eigenen Körpers (Selbsttoleranz) während der fetalen Entwicklung des Immunsystems durch Selektionsprozesse im Thymus (zentrale Toleranz). Sie wird durch regulative Prozesse in der Peripherie (v. a. durch regulatorische T-Lymphozyten), die schädigende Autoimmunreaktionen verhindern (periphere Toleranz), ergänzt. Die Immuntoleranz schützt vor der Schädigung der körpereigenen Strukturen. Die Störung von Immuntoleranzmechanismen gilt als Grundlage der Autoimmunerkrankungen.

Erworbene, adaptative Immunität

Die Immunität:adaptativeBasisfunktionen im Ablauf einer spezifischen Immunreaktion gegen exogene Antigene lassen sich modular folgenden Schritten zuordnen:
  • Antigenaufnahme, -verarbeitung und -präsentation durch spezielle antigenpräsentierende Zellen (APC)

  • Antigenerkennung durch determinantenspezifische immunreaktive Lymphozyten

  • Diskriminierung von Selbst und Nicht-Selbst

  • Aktivierung und Differenzierung der spezifisch reagierenden Zellklone und Sekretion von Effektormolekülen

  • Rekrutierung und Interaktion mit unspezifischen Effektormechanismen

  • Regulation der Immunantwort

Die Kenntnis dieser Normalabläufe ist Voraussetzung für das Verständnis pathologischer Vorgänge. Nachfolgend werden die für die pathologische Analyse besonders wichtigen zellulären und geweblichen Verhältnisse besprochen. Für eine ausführliche Beschreibung der molekularen Prozesse wird auf die Lehrbücher der Immunologie verwiesen.
Herkunft der Immunzellen
Die Zellen des adaptativen Immunsystems (Abb. 4.1) leiten sich ebenso wie die Zellen der angeborenen Immunität und die anderen Blutzellen (Granulozyten, Monozyten, Makrophagen, Thrombozyten, Erythrozyten und Gewebemastzellen) von der pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle ab. Anders als bei den anderen Blutzellen, die nach dem Export aus dem Knochenmark meist schnell in Erfüllung ihrer Funktion zugrunde gehen, folgt bei der Lymphozytenentwicklung auf eine primäre antigenunabhängige Bildungs- und Differenzierungsphase in den Zentralorganen eine sekundäre (periphere) antigenabhängige Reaktions- und Differenzierungsphase, welche die reaktionsfähigen Lymphozyten potenziell unsterblich macht. Schon während der ersten fassbaren Entwicklungsschritte teilt sich die Lymphopoese in B-Lymphozyten-System und T-Lymphozyten-System auf.
  • Das B-Lymphozyten-System ist B-Lymphozytenfür die Antikörperbildung verantwortlich. Es entwickelt sich bei Säugetieren (und dem Menschen) im Knochenmark (Bone Marrow). Im Knochenmark reifen B-Lymphozyten bis zum Stadium der primären Antigenreaktivität aus.

  • Für die Entwicklung des T-Lymphozyten-Systems ist T-Lymphozytender Thymus verantwortlich. Stammzellen des T-Zell-Systems werden vom Knochenmark hämatogen in den Thymus verlagert. Das spezielle Milieu des Thymus induziert die Proliferation sowie die verschiedenen Selektions- und Differenzierungsschritte bis zu den reifen, naiven T-Lymphozyten (Kap. 4.2.2.4).

B-Lymphozyten-System
Prä-B-Zellen
Die frühen B-LymphozytenDifferenzierungsschritte der B-Lymphozyten machen nur etwa 10 % der Knochenmarklymphozyten und 1–2 % der Knochenmarkzellen beim Erwachsenen aus. Ihr Anteil ist bei Kleinkindern und während der Fetalentwicklung höher. Im Knochenmark bilden sich über Zwischenstufen, die Prä-B-Zellen, reife naive B-Lymphozyten.
Charakteristika der ausgereiften B-Zelle
Reife, immunreaktive B-Lymphozyten B-Lymphozyten:Eigenschaftenbesitzen eine komplizierte Oberflächenstruktur mit zahlreichen Membranproteinen und Rezeptoren, die für die Antigenerkennung und für die Regulation der Immunantwort wichtig sind:
  • Antigenrezeptoren bestehen aus membranständigem Immunglobulin der Klassen IgM und IgD und den immunglobulinassoziierten Molekülen CD79a und CD79b, die das Signal einer Antigenbindung auf die zytoplasmatische Signalkaskade übertragen.

  • Rezeptoren für das Fc-Fragment des IgG.

  • Komplementrezeptoren. Einer der beiden Rezeptoren für die Komplementkomponente C3 (CD21) auf B-Lymphozyten fungiert auch als Virusrezeptor für das Epstein-Barr-Virus (EBV) und ist deshalb für den Tropismus dieses wichtigen humanpathogenen Herpesvirus für B-Lymphozyten verantwortlich.

Daneben gibt es weitere B-Zell-spezifische Membranantigene (CD19, CD20, CD22 u. a.), Lektinrezeptoren und eine Expression von Antigenen des Haupthistokompatibilitätskomplexes MHC (= Major Histocompatibility Complex, Kap. 4.2.3.2) der Klassen I und II. Sie sind für die Antigenaufnahme und Präsentation an T-Lymphozyten besonders wichtig.
Immunglobulin-M-Rezeptor
Der primäre Immunglobulin-M-RezeptorMembranimmunglobulin-M-Rezeptor der B-Lymphozyten besitzt eine sehr breite Spezifität und verhält sich damit polyvalent. Interessanterweise richten sich die primären Antigenspezifitäten auch gegen Antigene, die im Körper selbst vorkommen und damit Autoantigenen entsprechen. Da die Antigenbindung am Immunglobulinrezeptor einen Wachstumsreiz für die Zellen darstellt und Prä-B-Zellen ohne diese Bindung offensichtlich rasch zugrunde gehen würden, besitzen diese primären autoantigenen Determinanten eine funktionelle Bedeutung.
Reife B-Lymphozyten werden rasch aus dem Knochenmark exportiert und wandern über das Blut in die B-Lymphozyten-Areale des peripheren lymphatischen Gewebes, wo sich alle weiteren Entwicklungsphasen unter Antigeneinwirkung vollziehen.
Follikel
Die B-Lymphozyten-Areale des peripheren lymphatischen Gewebes sind in Primär- und Sekundärfollikel Lymphfollikelorganisiert. Sie finden sich in der äußeren Lymphknotenrinde, in der weißen Milzpulpa und in den Peyer-Plaques des Magen-Darm-Trakts. Sie können sich auch im Rahmen chronischer Entzündungen an anderen Lokalisationen des Körpers neu bilden (z. B. bei der Hashimoto-Thyreoiditis in der Schilddrüse, Kap. 18.5.4). Lymphfollikel sind Orte der Interaktion zwischen exogenen Antigenen und B-Zell-System unter dem weiteren regulierenden Einfluss spezieller antigenpräsentierender Zellen und T-Lymphozyten.
Antigenspezifische Weiterentwicklung der B-Zellen
Die antigenabhängige B-Lymphozyten:AktivierungAktivierung und Differenzierung der ruhenden B-Lymphozyten (Abb. 4.2) entsteht durch Bindung des Antigens am Immunglobulinrezeptor. Nur bestimmte Polysaccharidantigene, die eine repetitive molekulare Struktur aufweisen, können B-Lymphozyten direkt aktivieren (T-Zell-unabhängige Antigene). Meist setzt die B-Zell-Aktivierung den Einfluss (die „Hilfe“) von T-Lymphozyten voraus (T-Zell-abhängige Antigene). An dieser hochgradig regulierten Kooperation sind kostimulierende Membranrezeptoren und Liganden (z. B. CD40/CD40-Ligand) sowie von aktivierten T-Lymphozyten und Makrophagen gebildete Zytokine und deren Rezeptoren beteiligt. Hieraus resultieren die weiteren Differenzierungsschritte der B-Lymphozyten zu Plasmazellen oder Gedächtnis-B-Lymphozyten.
Primäre Reaktionsphase
In der Primärreaktion (I°) wird das Antigen von den Membran-IgM-Rezeptoren der B1-Lymphozyten erkannt. Es folgt eine Aktivierung zu proliferationsaktiven Immunoblasten (IB), die zur Bildung der relativ kurzlebigen IgM-produzierenden Plasmazellen führt (PZ).
Keimzentrumsreaktion und sekundäre Reaktionsphase
Vier bis fünf Tage nach antigener Primärstimulation entsteht bei T-Lymphozyten-abhängigen Antigenen die komplexe Follikelreaktion mit Bildung des KeimzentrumKeimzentrums (Phase II°, Abb. 4.2, Abb. 4.3). Die Keimzentren entstehen in den lymphozytenreichen Primärfollikeln, wodurch diese zu Sekundärfollikeln mit einem sie umgebenden Lymphozytensaum aus Mantellymphozyten werden. Neben den sich hier entwickelnden B-Lymphozyten-Populationen wird die Follikelregion v. a. durch die ortsständigen Retikulumzellen, die sogenannten follikulären dendritischen Zellen (FDZ), und spezielle T-Lymphozytenpopulationen, die follikulären T-Helferzellen, charakterisiert.
Die Keimzentrumsreaktion verläuft phasenhaft. Initial kommt es zu einer enormen Proliferation von blastären B-Lymphozyten, den sogenannten Zentroblasten. Aus ihnen entwickeln sich etwas kleinere, unregelmäßig geformte Zentrozyten, sodass wenige Tage nach der Entwicklung des Keimzentrums ein zonaler Aufbau entsteht.
Selektion der antigenspezifischen B-Lymphozyten
Fast alle B-B-Lymphozyten:KeimzentrumLymphozyten des Keimzentrums proliferieren. Mit jeder Zellteilung entstehen unter enzymatischem Einfluss neue somatische Mutationen in den Antigenbindungszonen der Immunglobulinketten, die die Bindungseigenschaften des Immunglobulinrezeptors verändern. Man bezeichnet diesen Vorgang als somatische Hypermutation des Immunglobulinrezeptors.
Diese zufällig entstandenen neuen Immunglobulinrezeptoren auf Zentrozyten werden nach ihren Bindungseigenschaften mit den an den Ausläufern der follikulären dendritischen Zellen (FDZ) gebundenen Antigenen einem Selektionsprozess unterzogen:
  • Rezeptoren mit geringer oder fehlender Bindungsstärke werden durch apoptotischen Zelltod der betreffenden Zentrozyten eliminiert.

  • Rezeptoren mit hoher Bindungsstärke führen durch zusätzliche Signale aus FDZ und follikulären T-Helfer-Lymphozyten zur Differenzierung von PlasmazellenB-Lymphozyten:PlasmazellenPlasmoblasten und Plasmazellen oder zu Gedächtnis-B-Lymphozyten, die das Keimzentrum verlassen.

Im Rahmen der Umstrukturierung der Immunglobulinrezeptoren kommt es im Keimzentrum auch zu einem Wechsel (Switch) der Immunglobulinklasse von dem primären IgM-Rezeptor zu IgG, IgA oder IgE durch Ankopplung der über die variablen Ketten genetisch definierten Rezeptorstruktur an ein anderes Immunglobulinschwerkettengen.

Merke

Die funktionellen Veränderungen der naiven B-Lymphozyten im Keimzentrum sind:

  • Proliferation

  • Somatische Hypermutation besonders der Immunglobulinrezeptoren

  • Selektion hochspezifisch an Antigen bindender Zentrozytenpopulationen

  • Immunglobulin-Klassenwechsel (von IgM zu IgG, IgA und IgE)

  • Differenzierung zu Vorläufern der Plasmazellen und Gedächtnis-B-Lymphozyten

Weitere B-Zell-Entwicklung und Tertiärreaktion
Nach diesen Differenzierungsschritten entwickeln sich die Zentrozyten weiter (Phase III° Abb. 4.2) und verlassen das Keimzentrum. Es entstehen B-Lymphozyten, die sich besonders in den äußeren Regionen des Follikelmantels (Follikelaußenzone) befinden und in eine zelluläre Ruhephase nicht proliferierender Gedächtnislymphozyten übergehen. Oder sie entwickeln sich direkt zu proliferierenden Vorläuferzellen der Plasmazellen, die nach mehreren Teilungsschritten in eine terminale Differenzierung langlebiger Plasmazellen mit Spezifität für IgG und IgA einmünden.
Gedächtnis-B-Lymphozyten
Gedächtnis-B-Gedächtnis-B-LymphozytenLymphozyten können bei erneuter Antigenexposition direkt in eine Plasmazellbildung übergehen. Sie stehen aus der Sekundärreaktion in wesentlich größerer Zahl zur Verfügung, sind schon auf das Antigen spezifisch geprägt und bilden hochspezifische biologisch aktive IgG- und IgA-Antikörper (anamnestische Reaktion, immunologisches Gedächtnis). Dieser Prozess, der auch unabhängig von einer gleichzeitigen Keimzentrumsreaktion möglich ist, wird als extrafollikuläre Aktivierung bezeichnet.
Plasmazellen aus der sekundären Reaktionsphase
Plasmazellen finden sich als reife Zellformen im Lymphknotenmark, in den Pulpasträngen der roten Milzpulpa sowie in den subepithelialen Zonen des schleimhautabhängigen lymphatischen Gewebes. Sie werden auf dem Blutweg auch in das Knochenmark verlagert, wo sie sich besonders periarteriolär ansammeln und langfristig überleben.
Immunglobuline (humorale Antikörper)
Die ImmunglobulineImmunglobuline sind große Proteine mit Antikörperfunktion. Membranständig wirken sie als Antigenrezeptoren und übertragen die Bindung des Antigens über assoziierte Rezeptoren (CD79a und b) als Signal auf die zytoplasmatische Signalkaskaden und den Zellkern. Als sezernierte Effektormoleküle im Blutserum und in der extrazellulären Flüssigkeit (gelöst oder über Fc-Rezeptoren an andere Zellen angeheftet) vermitteln sie vielfältige Effektor- und Regulatorfunktionen und werden dann als AntikörperAntikörper bezeichnet.
Aufbau der Immunglobuline
Völlig Immunglobuline:Aufbauübereinstimmend kann das Molekül bei allen Immunglobulinen in etwa gleich große, von unterschiedlichen Gensegmenten kodierte Domänen unterteilt werden, die durch innerhalb der Kette gelegene Disulfidbrücken gefaltet werden. Alle Immunglobuline zeigen im Prinzip einen gleichartigen Aufbau (Abb. 4.4). Sie bestehen aus
  • zwei über Disulfidbrücken verbundenen schweren Ketten (H-Kette; h = heavy) und

  • zwei über Disulfidbrücken an die schweren Ketten angehefteten leichten Ketten (L-Kette; l = light).

Man unterscheidet fünf verschiedene Immunglobulinklassen nach deren schweren Ketten, die mit den griechischen Buchstaben Alpha, Gamma, My, Delta und Epsilon bezeichnet werden. Immunglobulin G besitzt vier verschiedene funktionelle Unterklassen und IgA zwei Unterklassen. Die leichten Ketten, die bei allen Immunglobulinen identisch sind, heißen Kappa und Lambda.

Merke

  • Die schwere Kette definiert die Art des Immunglobulins (IgA, IgG, IgM, IgD und IgE).

  • Das Fc-Fragment der Antikörper definiert deren biologische Eigenschaften und Wirkungsweisen.

  • Die Fab-Fragmente bilden die Antigendeterminanten und bestehen aus den variablen Abschnitten der schweren und leichten Kette. Sie vermitteln die Spezifität des Antikörpers (Abb. 4.4).

Aufbau und Antikörpervielfalt
Die fast Immunglobuline:AufbauAntikörper:Vielfaltunglaubliche Vielfalt der Antikörper bewirkt, dass jeder B-Lymphozyt einen individuellen idiotypischen Rezeptor besitzt. Sie wird durch eine klonal-fixierte unterschiedliche Kopplung verschiedener Gensegmente der Immunglobulingene erzielt (Abb. 4.5). Diese Umlagerung und Elimination der dazwischengelegenen genomischen DNA-Abschnitte findet ausschließlich in frühen Entwicklungsschritten der Lymphopoese im Knochenmark und im Thymus statt (entsprechende Umlagerungen vollziehen sich auch an den im Prinzip gleichartig gebauten T-Zell-Rezeptor-Genen).
  • Bei den B-Lymphozyten wird die Rezeptorvielfalt dann abhängig von antigenen Reaktionen durch somatische Hypermutation beliebig erhöht. Dabei werden aus einer noch beschränkten Zahl polyvalenter Primärspezifitäten der B-Lymphozyten über die beschriebenen Selektions- und Mutationsvorgänge im Keimzentrum hochspezifische und hochavide Antikörpermoleküle entwickelt.

  • Die primäre Spezifität der T-Zell-Rezeptoren bleibt im Gegensatz zu den B-Lymphozyten nach Verlassen des Thymus auch bei massiver antigener Stimulation konstant.

Bedeutung der Klonalität der B-Zell-Proliferation
Auf einem Klonalität der B-Zell-ProliferationB-Lymphozyten:Klonalitätpraktischen und diagnostischen Niveau erlaubt die Kenntnis, dass jede B-Zelle und jede T-Zelle ihre einzigartige DNA-Umlagerung besitzt, eine diagnostische Unterscheidung zwischen polyklonalen Proliferationen, die fast immer reaktiver Natur sind, und monoklonalen neoplastischen Proliferationen, die bei den malignen Lymphomen (Kap. 10.3.5) vorkommen. Eine diagnostisch häufig genutzte Möglichkeit des Nachweises monoklonaler Proliferationen bei B-Lymphozyten besteht in der Bestimmung der leichten Ketten der Immunglobuline: Antikörpermoleküle aller Immunglobulinklassen besitzen entweder die Leichtkette Kappa oder die Leichtkette Lambda, wobei die einzelne Plasmazelle entweder nur Lambda oder nur Kappa bildet. Das Verhältnis der lambda- zu den kappa-produzierenden Plasmazellen im Gewebe beträgt meist etwa 1 : 2–3. Bei monoklonalen, d. h. in der Regel neoplastischen Proliferationen leiten sich alle Zellen von einer Stammzelle ab, die entweder Kappa oder Lambda bildet, sodass sich im Gewebe bei immunhistochemischem Nachweis der Leichtketten erkennen lässt, ob Plasmazellen reaktiver (beide Leichtketten nachweisbar) oder monoklonaler Natur (nur eine Leichtkette) sind. Da formal die Klonalität nicht bewiesen wird, spricht man in diesem Fall von monotypischen Lymphozyten- oder Plasmazellpopulationen.
Immunglobulingruppen
Die wichtigsten Eigenschaften der Immunglobuline sind in Tab. 4.1 zusammengefasst.
IgM
Das IgM Immunglobuline:IgMliegt in der B-Lymphozyten-Membran als Monomer, im Serum jedoch überwiegend als Pentamer vor. Es ist das erste nach Antigenkontakt gebildete Immunglobulin mit niedriger Bindungsstärke, jedoch erheblicher biologischer Aktivität, die sich in vitro durch Antigenaggregation, Agglutination, Opsonierung und Komplementaktivierung nachweisen lässt.
IgG
Das IgG Immunglobuline:IgGist das wichtigste Serumimmunglobulin. Es ist auch im Extrazellulärraum und im Liquor etwa in Serumkonzentration vorhanden. IgG wird in der späten Primärreaktion und besonders bei sekundärem Antigenkontakt gebildet, wobei auf klonaler Ebene durch Rekombination der konstanten Schwerkettengene ein Wechsel des primären IgM zu IgG erfolgt. Es zirkuliert als Monomer im Blut. IgG1,2,3 kann den klassischen Weg des Komplements aktivieren und bindet über unterschiedliche Fc-Rezeptoren an verschiedene Zellen, wodurch zahlreiche Effektorwirkungen entstehen. Die vier Unterklassen des IgG haben unterschiedliche physikalische Eigenschaften und Funktionen.

Praxistipp

IgG ist plazentagängig und überträgt damit die mütterliche Immunität auf den Fetus. Bei Rh-Sensibilisierung der Morbus haemolyticus neonatorumMutter kann es hierdurch den Morbus haemolyticus neonatorum hervorrufen.

Der Abfall mütterlicher Immunglobuline im Serum neugeborener Kinder und der Beginn einer eigenen Immunglobulinproduktion des Neugeborenen erfolgt normalerweise während der ersten Lebensmonate und ist etwa nach 6 Monaten abgeschlossen.

IgA
Das Immunglobuline:IgAIgA wird von den Plasmazellen als Monomer gebildet. Es ist das wichtigste Immunglobulin der sekretorischen Schleimhautimmunität und wird durch die Enterozyten und Epithelien der Schleimdrüsen geschleust. Dabei wird IgA durch ein von diesen Epithelzellen gebildetes „sekretorisches Stück“ zu einem Dimer verbunden, das im Sekret und an der Schleimhautoberfläche vorkommt. IgA hat eine besonders hohe virusneutralisierende Wirkung (Poliomyelitisschluckimpfung!). Es besitzt jedoch nur eine geringe komplementaktivierende Wirkung, die über den alternativen Weg erfolgt.
IgD
Das Immunglobuline:IgDIgD kommt praktisch ausschließlich als Membranrezeptor reifer B-Lymphozyten vor und wird in der Regel mit IgM koexprimiert und besitzt dann immer die gleiche Spezifität wie der IgM-Rezeptor. Es besitzt regulatorische Funktionen für die Interaktion von T- und B-Lymphozyten. Im Einzelnen ist die spezifische Wirkungsweise dieses Immunglobulins noch nicht vollständig geklärt.
IgE
Das Immunglobuline:IgEIgE kommt besonders bei atopischen (allergischen) Reaktionen (Kap. 4.3) vor und wird bei normalen Immunreaktionen nur in geringster Menge gebildet. Es ist durch seinen Fc-Teil zytophil für Gewebemastzellen und bewirkt nach Antigen-(Allergen-)kontakt eine Degranulation dieser Zellen mit Freisetzung biogener Amine und chemotaktischer Faktoren. Eine physiologische Bedeutung der IgE-Reaktion wird bei der Abwehr von Parasiten vermutet.
T-Lymphozyten-System

Merke

Das T-Zell-System besteht aus dem zentralen Bildungsorgan, dem Thymus, den peripheren T-Zell-Regionen des lymphatischen Gewebes und den zirkulierenden T-Lymphozyten.

Entwicklungsschritte im Thymus
Unreife T-Lymphozyten:Thymuspräthymische Vorläuferzellen des Knochenmarks treten in den Thymuskortex ein und proliferieren und differenzieren unter dem Einfluss der spezialisierten Epithelzellen zu reifen T-Lymphozyten. Diese Entwicklung der T-Lymphozyten lässt sich in mehrere Stadien unterteilen, die sich durch die Veränderung und Entwicklung ihrer Membranrezeptoren definieren (Abb. 4.6). Die doppelt positiven (DP), CD4 und CD8 exprimierenden Thymozyten machen die weitaus größte Zahl der Thymuskortex-Lymphozyten aus. Sie reifen weiter zu den einfach positiven, CD4- oder CD8-exprimierenden naiven T-Zellen aus, die den Thymus verlassen und die peripheren lymphatischen Organe besiedeln. Die wichtigste funktionelle Entwicklung vollzieht sich im Stadium der DP-Thymozyten, die zunächst auf DNA-Ebene und dann als Proteine αβ-T-Zell-Rezeptoren bilden, die das primäre Repertoire der T-Zell-Spezifitäten bestimmen.
Selektion des T-Zell-Rezeptors im Thymus
Positive Selektion
Mit T-Lymphozyten:positive Selektionder Expression des T-Zell-Rezeptors vollziehen sich zwei wesentliche Selektionsprozesse im Thymus. Im ersten Schritt erfolgt eine positive Selektion von T-Lymphozyten-Vorläuferzellen, deren Rezeptor mit den an den Epithelzellen exprimierten, individualspezifischen Histokompatibilitätsantigenen der Klasse I und II reagieren. Thymozyten, die eine spezifische Bindung aufweisen, durchlaufen weitere Reifungs- und Differenzierungsschritte, während nicht reagierende Thymozyten durch Apoptose (Kap. 2.3.1) zerfallen. Man schätzt, dass etwa 80 % der neu gebildeten, hochproliferativen Thymozytenvorläuferzellen im Thymuskortex durch Apoptose zerfallen und abgebaut werden. Funktionell wird mit diesem Selektionsprozess gewährleistet, dass T-Lymphozyten das „selbst“determinierende, polymorphe Histokompatibilitätsantigensystem erkennen. Diese „Prägung“ wird erst durch die positive Selektion im Thymuskortex erworben.

Praxistipp

Dieser Vorgang hat für die Effizienz der therapeutisch wichtigen allogenen Knochenmarktransplantation (Kap. 4.4) große Bedeutung, weil sich durch die Übertragung von pluripotenten Stammzellen im Empfänger ein neues, auf den Empfänger geprägtes Immunsystem bilden kann, während die Übertragung von reifen T-Lymphozyten im Zustand der Immunsuppression oder Immundefizienz unweigerlich zur Graft-versus-Host-Reaktion (GvHR) führt.

Negative Selektion
In einem zweiten T-Lymphozyten:negative SelektionSelektionsschritt, der negativen Selektion, werden dann die Thymozyten, die mit autoantigenen Peptiden reagieren, eliminiert. Autoantigene werden zusammen mit Determinanten des MHC-Komplexes (Kap. 4.2.3.2) durch dendritische Zellen und durch die medullären Epithelzellen an der Mark-Rinden-Grenze des Thymus und im Thymusmark präsentiert. Starke Bindungen der unreifen T-Lymphozyten-Rezeptoren mit Autoantigenen führen zu einer Elimination des Zellklons oder zu einer klonalen Inaktivierung. Aufgrund molekularer Besonderheiten können die Epithelzellen des Thymusmarks ganz verschiedene, normalerweise in anderen Körperorganen gebildete Antigene produzieren, die diesen negativen Selektionsprozess unterstützen und auf Antigene aller Körperzellen erweitern. Nach diesen Selektionsschritten verlassen reife naive T-Lymphozyten als CD4 oder CD8 exprimierende Populationen den Thymus und wandern in die lymphatischen Gewebe. Nach Antigenkontakt und -aktivierung differenzieren sie zu Effektorlymphozyten und Gedächtnislymphozyten

Merke

Durch die beiden Selektionsprozesse im Thymus können die peripheren T-Lymphozyten ihrer wesentlichen Funktion, der Unterscheidung von „Selbst“ und „Nicht-Selbst“ entsprechen, ohne dass es zu schädigenden Reaktionen mit Autoantigenen des eigenen Körpers kommt.

Charakteristika der reifen T-Zellen
Funktionelle Heterogenität der T Lymphozyten
Reife T-Lymphozyten sind funktionell ausgesprochen heterogen. Sie lassen sich nach ihren Membranantigenen und Funktionen zwei großen Subpopulationen zuordnen: den CD4+-T-Helferlymphozyten sowie den zytotoxischen CD8+-T-Lymphozyten. Daneben existieren weitere spezialisierte Subpopulationen, wie regulatorische T-Lymphozyten als Träger der peripheren Immuntoleranz und follikuläre T-Helfer-Lymphozyten, welche die B-Zell-Aktivierung in Keimzentren steuern.
CD4+-T-Helferlymphozyten (TH1, TH2, TH17)
CD4+-T-Helferlymphozyten sind T-Lymphozyten:CD4+im lymphatischen Gewebe und unter den Blutlymphozyten normalerweise etwa zwei- bis dreimal zahlreicher als CD8+-Lymphozyten. Unter dem Einfluss spezieller antigenpräsentierender Zellen, kostimulierender Moleküle und abhängig von Antigen und genetischen Bedingungen differenzieren TH0-Zellen entweder in TH1-, TH2- oder TH17-Zellen, die sich in ihrem Lymphokinmuster grundsätzlich unterscheiden. TH1-Zellen bilden als Effektorzytokine Interleukin-2, TNF-β und γ-Interferon und bewirken damit eine starke Makrophagen- und T-Zellaktivierung. TH2-Zellen bilden Interleukin 4, Interleukin 6, Interleukin 9, 10 und 13 und aktivieren somit v. a. das B-Zell-System und die Antikörperbildung. Das Gleichgewicht der Zytokinwirkungen ist für den Erfolg der Immunreaktion entscheidend. TH17-Lymphozyten wurden als separate T-Lymphozyten, die durch Produktion von Interleukin 17 und Interleukin 22 an der Rekrutierung von Granulozyten in eitrigen Entzündungen beteiligt sind, definiert.
Regulatorische T-Lymphozyten (Treg)
Eine T-Lymphozyten:regulatorischeweitere Subpopulation von CD4+-, CD25+- und FoxP3+-T-Lymphozyten reguliert und supprimiert die T-Zell-Reaktionen insbesondere gegenüber autoantigenen Determinanten und gilt daher als Träger der peripheren Immuntoleranz.
Follikuläre T-Helfer-Lymphozyten
Follikuläre T-Helfer-Lymphozyten besitzen ein spezielles Muster an zellulären Korezeptoren. Sie sind in den Keimzentren der B-Lymphozyten-Areale lokalisiert und steuern die Interaktion zwischen aktivierten B-Lymphozyten auf follikulären dendritischen Zellen präsentiertem Antigen und antigenspezifischen T-Zellen in der Keimzentrumsreaktion.
CD8+-T-Lymphozyten (CTL, zytotoxische T-Lymphozyten)
CD8+ zytotoxische T-Lymphozyten erkennen zellgebundene Antigene nur im Zusammenhang T-Lymphozyten:CD8+mit Molekülen der MHC-Klasse I. Bei Aktivierung setzen sie aus ihren zytoplasmatischen Granula zytotoxische Moleküle frei und exprimieren FAS-L. Dadurch werden Zielzellen zur Apoptose induziert.
T-Zell-Rezeptor
Der T-Zell-RezeptorT-Lymphozyten:T-Zell-RezeptorT-Zell-Antigenrezeptor kommt in zwei unterschiedlichen heterodimeren Glykoproteinen vor, die über Disulfidbrücken gekoppelt sind und strukturell in ihrer Domänenstruktur Ähnlichkeiten mit den Immunglobulinen aufweisen (Abb. 4.4). Ganz überwiegend liegen T-Zell-Rezeptoren vom α/β-Typ vor. α- und β-Kette haben jeweils ein Molekulargewicht von ca. 40 kD und eine variable und konstante Domäne. α- und β-Rezeptoren werden überwiegend in der thymischen Lymphopoese selektioniert und gebildet.
Der γ/δ-Typ des T-Zell-Rezeptors ist wesentlich weniger polymorph und entsteht in der Ontogenese extrathymisch, wahrscheinlich in der Leber und im Magen-Darm-Trakt. Zellen mit diesem Rezeptortyp besitzen zytotoxische Aktivität und stellen eine funktionelle intermediäre Reaktivität zwischen den Prinzipien der natürlichen Immunität und der adaptativen Immunität dar.
Im Gegensatz zu Immunglobulinrezeptoren der B-Lymphozyten erkennen die T-Zell-Rezeptoren ausschließlich Oligopeptide, die in den MHC-Klasse-II- oder MHC-Klasse-I-Rezeptoren (Kap. 4.2.3.2) präsentiert werden. Das Ergebnis des über den T-Zell-Rezeptor vermittelten Signals hängt vom funktionellen Typ der T-Lymphozyten, dem Aktivationsgrad und der Bindungsintensität von Rezeptor und kostimulierenden Signalen ab, die über weitere Membranrezeptoren und deren Ligandenbindung vermittelt werden. Das Spektrum der durch diese Interaktionen vermittelten Reaktionen reicht von „neglect“ (keine zelluläre Aktivität), über „Aktivierung“ (spezifische Funktion der betreffenden T-Lymphozytenpopulation) bis zur Apoptose (sog. Zelltod durch Aktivierung „activation induced cell death – AICD“). Die Übertragung der Antigenbindung über zytoplasmatische Signalketten auf die nukleären Targets erfolgt über ein mit dem T-Zell-Rezeptor in Verbindung stehendes Antigensystem, den T-3-Komplex (CD3), der aus fünf verschiedenen Proteinen besteht.
T-Lymphozyten besitzen noch zahlreiche weitere Membranrezeptoren, die in der „immunologischen Synapse“ interagieren oder die Migration, Lokalisation und Zirkulation regulieren. Einige Antigene sind als Pan-T-Zell-Antigene auch diagnostisch von Bedeutung (z. B. CD2, CD3, CD5, CD7).
Aktivierung der naiven T-Zellen
Ort der Aktivierung
Die primäre Aktivierung naiver T-Lymphozyten:AktivierungT-Lymphozyten setzt die adäquate Präsentation der antigenen Peptide durch professionelle Antigenpräsentierzellen voraus, die üblicherweise im Milieu des organisierten lymphatischen Gewebes erfolgt. Dorthin wandern die Antigenpräsentierzellen oder ihre Vorläufer und interagieren mit den zirkulierenden T-Lymphozyten. Nach Aktivierung werden Effektor- und Gedächtnislymphozyten der reagierenden Rezeptorspezifität gebildet, wobei die funktionelle Differenzierung von der Art der antigenpräsentierenden Zelle und kostimulierenden Faktoren abhängt. T-Lymphozyten:AktivierungDifferenzierte Effektor-T-Lymphozyten erkennen MHC-antigenes Peptid auch außerhalb des organisierten lymphatischen Gewebes.
Die Bindung des T-Lymphozyten-Rezeptors mit dem antigenen Peptid und dem MHC-Molekül führt zu einer Konformationsänderung in den assoziierten CD3-Glykoproteinen, die das Signal auf zytoplasmatische Signalwege übertragen. Daher können Antikörper, die direkt an CD3 binden (monoklonales Anti-CD3), und verschiedene Lektine unabhängig von einer Antigenbindung zur T-Zell-Stimulation aller CD3-tragenden T-Lymphozyten führen. Man bezeichnet diesen Prozess als polyklonale Aktivierung. Die funktionelle Bedeutung liegt in der unter Umständen erheblichen antigenunabhängigen Reaktionsverstärkung durch Lymphokinproduktion.
T-Zell-Regionen des lymphatischen Gewebes
Die T-Zell-T-Lymphozyten:T-Zell-ArealeAreale befinden sich im tiefen Kortex des Lymphknotens. Sie werden wegen ihres mitunter knotigen Charakters auch als Tertiärknötchen bezeichnet. Hier liegen CD4+- und CD8+-T-Lymphozyten in engem Kontakt zu den interdigitierenden Retikulumzellen, den professionellen antigenpräsentierenden Zellen. Die Vorläufer der antigenpräsentierenden Zellen (Langerhans-Zellen der Haut) wandern nach Antigenaufnahme in das lymphatische Gewebe ein. In der weißen Milzpulpa liegt die T-Zell-Region in der Umgebung der Zentralarteriolen. In den Peyer-Plaques und im mukosaassoziierten Immunsystem ist die T-Zell-Region zwischen den Lymphfollikeln lokalisiert.
Am Rand der T-Zell-Regionen finden sich spezialisierte Blutgefäße, die epitheloiden Venolen, durch deren Endothel Lymphozyten (T-und B-Lymphozyten) aus dem Blut in die T-Zell-Regionen des lymphatischen Gewebes einwandern. Der Ort der T-Zell-Emigration und die Lokalisation im Gewebe werden durch Chemokine und Chemokin-Rezeptoren vermittelt, die für die unterschiedlichen Regionen des lymphatischen Gewebes verschieden sind.
Blutlymphozyten
Die BlutlymphozytenBlutlymphozyten bestehen zu 70–80 % aus T-Lymphozyten mit einem Verhältnis von CD4+- zu CD8+-Lymphozyten von etwa 2 : 1. Die meisten Blutlymphozyten sind rezirkulierende Zellen, die in das Lymphgewebe einwandern und von dort über die Lymphbahnen wieder dem Blut zugeführt werden, bis sie wieder an einer Stelle des Körpers mit dem für sie relevanten Antigen reagieren. Dann kommt es zur Aktivierung der T-Lymphozyten; sie wandeln sich in Immunoblasten um, die wiederum zu spezialisierten T-Gedächtniszellen und Effektor-T-Lymphozyten werden.

Funktionelle Interaktionen immunkompetenter Zellarten

Das T-Zell-System besitzt eine führende Rolle bei der Einleitung der meisten immunologischen Reaktionen. Dies gilt für die Bildung spezifischer Immunglobuline ebenso wie für die zellulären Immunreaktionen, die über T-Lymphozyten und ihre Mediatormoleküle und dann sekundär durch Makrophagen und andere Zellarten vermittelt werden.
Antigenpräsentation
Die AntigenpräsentationAktivierung von T-Lymphozyten (Abb. 4.8) setzt eine Präsentation des aufbereiteten Antigens durch MHC-Antigene der Klassen I oder II in Verbindung mit weiteren kostimulierenden Zellrezeptor- und Ligandensystemen voraus. Die weiteren Differenzierungsschritte und das funktionelle Resultat der T-Lymphozytenaktivierung werden durch die dabei wirksamen professionellen Antigenpräsentierzellen und Zytokine definiert. Eine Präsentation ohne gleichzeitige Aktivierung der kostimulierenden Moleküle auf der Oberfläche von T-Lymphozyt und Antigenpräsentierzelle führt nicht zur Aktivierung der T-Lymphozyten, sondern wirkt als peripheres, tolerogenes Signal.

Merke

Nur in Verbindung von Antigenpräsentation und der Bindung kostimulierender Moleküle findet eine Aktivierung der T-Lymphozyten statt.

Antigenpräsentierzellen
Eine Aktivierung von CD4+-T-Lymphozyten (Abb. 4.7) setzt die Präsentation des antigenen Peptids in den MHC-Proteinen der Klasse II an der Zellmembran voraus. Die Induktion zur Differenzierung unterschiedlicher CD4+-Effektorlymphozyten (TH1, TH2, Th17, Treg, usw.) vollzieht sich schon initial unter dem Einfluss unterschiedlicher Präsentierzellen und des dabei bestehenden Zytokinmilieus. MHC-Determinanten der Klasse II finden sich auf Zellen des Monozyten-Makrophagensystems und auf B-Lymphozyten. Alle diese Zellen sind zur Antigenaufarbeitung und -präsentation befähigt. Im lymphatischen Gewebe und für spezielle Reaktionsabläufe gibt es jedoch verschiedene konstitutionelle (professionelle) Antigenpräsentierzellen. Zu diesen gehören:
  • Langerhans-Zellen der Haut und Schleimhäute

  • interdigitierende Zellen der Lymphknoten und anderer lymphatischer Gewebe

  • dendritische Zellen des interstitiellen Gewebes

  • plasmazytoide dendritische Zellen, die v. a. zur Sekretion von γ-Interferon befähigt und bei Virusinfektionen bedeutend sind

Bei Antigenpräsentation durch B-Lymphozyten reagieren der Immunglobulinrezeptor des B-Lymphozyten und der gegen eine Polypeptidkette im MHC-Klasse-II-Molekül gerichtete T-Lymphozytenrezeptor kooperativ gegen unterschiedliche Epitope eines Antigens. Diese Kooperation ist für die Antikörperbildung effektiv.
Präsentationswege
Je nach Herkunft und Art der Antigene werden ein exogener und ein endogener Präsentationsweg unterschieden.
Exogener Präsentationsweg
Exogene Antigenpräsentation:exogeneAntigene, die von bakteriellen oder protozoalen Erregern stammen sowie andere Makromoleküle, die in löslicher oder partikulärer Form in den Körper gelangen, werden von Makrophagen, von professionellen Antigenpräsentierzellen oder von B-Lymphozyten aufgenommen und endolysosomal verdaut und abgebaut. Die Antigendeterminanten aus diesem lysosomalen Kompartiment werden zusammen mit den MHC-Klasse-II-Antigenen über die Golgi-Region zur Zellmembran transportiert und dort exprimiert.
Endogener Präsentationsweg
Dagegen Antigenpräsentation:endogenewerden Antigene, die endogen im Zytoplasma gebildet werden, also insbesondere virale Antigene, die durch virale DNA oder RNA kodiert und transkribiert werden, in den Antigenfurchen von MHC-Klasse-I-Molekülen gebunden und von diesen im Bereich der Zellmembran präsentiert.

Merke

Dies bewirkt, dass schon nach der Herkunft des Antigens unterschiedliche Effektormechanismen rekrutiert werden können: MHC-Klasse-II-Antigene präsentieren ihr antigenes Peptid nur an CD4+-T-Lymphozyten und MHC-Klasse-I-Antigene ihr antigenes Peptid nur an CD8+-T-Lymphozyten.

Beide Subpopulationen der T-Lymphozyten setzen unterschiedliche Effektormechanismen in Gang. Bei fakultativ intrazellulären Erregern (z. B. Mykobakterien, Protozoen) werden beide Präsentationswege beschritten. Deshalb sind die nekrotisierenden Epitheloidzellgranulome der Tuberkulose die Folge komplexer Reaktionen, die sowohl durch MHC-Klasse-II-aktivierte CD4+-T-Lymphozyten als auch durch zytotoxische CD8+-T-Zellen ausgelöst werden.
Reaktionswege nach Antigenpräsentation durch MHC-Klasse II
Grundsätzlich Antigenpräsentation:durch MHC-Klasse IIkönnen bei Antigenpräsentation an CD4+-T-Lymphozyten also unterschiedliche Reaktionswege beschritten werden:
  • Der erste Reaktionsweg ist eine zelluläre Immunreaktion. Hierbei aktivierte TH1-Zellen produzieren v. a. Interleukin 2, TNF-β und γ-Interferon und aktivieren andere T-Helferlymphozyten und Makrophagen in der Effektorphase. Die Makrophagen reagieren mit verstärkter Phagozytoseleistung und Epitheloidzellbildung (Kap. 5.3.3.3).

  • Der zweite Reaktionsweg kommt besonders in der Interaktion und Aktivierung von TH2-Zellen mit antigenspezifischen B-Lymphozyten, wie sie in der Keimzentrumsreaktion beschrieben wurde, zum Tragen. Sie besteht in der Produktion der Interleukine IL-4, -6, -10 und -13, die für die B-Zell-Proliferation und Plasmazellreifung notwendig sind und darüber hinaus auch auf andere Zellarten (Makrophagen, Riesenzellen) wirken.

  • Ein dritter Reaktionsweg stellt die Aktivierung von TH17-Lymphozyten dar, die die Aktivierung von neutrophilen Granulozyten und anderen Entzündungszellen in der Reaktion gegen extrazelluläre Bakterien in peripheren Organen koordinieren.

  • Auch die Aktivierung von Treg-Lymphozyten setzt die entsprechende Präsentation durch MHC-Klasse-II-Determinanten voraus.

Merke

Welcher Reaktionsweg für die Bildung spezifischer T-Effektorlymphozyten aktiviert wird oder konkurrierend überwiegt, hängt von Einflüssen der die Reaktion auslösenden Pathogene, der Art der Antigenpräsentierzellen, vom lokalen Zytokinmilieu und kostimulierenden Faktoren ab.

Zytotoxische Reaktion nach Antigenpräsentation durch MHC-Klasse I
Die Antigenpräsentation:durch MHC-Klasse IAktivierung von zytotoxischen CD8+-T-Lymphozyten durch MHC-Klasse-I-gebundenes Antigen führt zur Zerstörung der Zielzellen, die dieses Antigen mit MHC-Klasse I exprimieren. In der natürlichen Reaktion ist dies besonders bei Virusinfektionen von Bedeutung, wobei virusinfizierte Zellen zerstört und eliminiert werden. Da alle Körperzellen MHC-Klasse-I-Determinanten exprimieren, ist die Antigenpräsentation nicht auf die professionellen Antigenpräsentierzellen beschränkt, sondern erfolgt auch durch andere Körperzellen. Dabei erkennen die CD8+-T-Lymphozyten im MHC-Klasse-I-Rezeptor exprimierte Peptidantigene, während die NK-Zellen der angeborenen Immunreaktionen auf eine gestörte MHC-Klasse-I-Expression von Zellen reagieren, jedoch im Prinzip gleichartige zytotoxische Prozesse initiieren. Um die pathologische Dimension dieser Aussage verständlich zu machen, sei hier ein Beispiel angeführt:

Praxistipp

Eine Virushepatitis kann mindestens durch vier völlig verschiedene Virusspezies verursacht werden (Virushepatitis A–D). Dennoch verläuft die manifeste Erkrankung klinisch oft recht ähnlich (Kap. 14.3.1). Dies kommt daher, dass die Viren selbst die Leberzellen nicht zerstören oder nur einen geringen zytopathischen Effekt entwickeln. Die Leberzellzerstörung ist Folge der zytotoxischen Immunreaktion gegen die virusexprimierenden Hepatozyten. Diese zytotoxische Reaktion läuft ohne Rücksicht auf die Folgen für den Gesamtorganismus ab. Bei Geweben mit hoher Regenerationskapazität wie der Leber (Kap. 2.5.3.2 und Kap. 14.6Kap. 2.5.3.2Kap. 14.6) ist eine Restitutio ad Integrum häufig möglich, doch kann es bei der fulminanten Hepatitis zu einer akuten Zerstörung des gesamten Organs und einem letalen Ausgang kommen.

Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC)
Der HaupthistokompatibilitätskomplexHaupthistokompatibilitätskomplex (Major Histocompatibility Complex – MHC) wurde ursprünglich als ein System von Oberflächenantigenen entdeckt, das bei der Abstoßung transplantierter Organe bedeutend ist. Deshalb wurden die serologisch definierten Antigene als Transplantationsantigene oder humane Humane LeukozytenantigeneLeukozytenantigene (HLA) bezeichnet. Die genomische Struktur des MHC-Lokus ist genau bekannt.
Vererbung
Bisher Humane Leukozytenantigene:Erbgangwurden mehr als 100 HLA-Determinanten definiert, die von den fünf Genorten (HLA-A, -B, -C, -D/DR) auf dem kurzen Arm des Chromosoms 6 kodiert werden. Die MHC-Antigene werden kodominant vererbt, sodass bei jedem Individuum mit diploidem Chromosomensatz und im Fall einer Heterozygotie der Merkmale bis zu zehn verschiedene HLA-Gene bzw. -Antigene exprimiert werden: fünf vom Vater und fünf von der Mutter vererbt. Hierdurch wird es biologisch unwahrscheinlich, dass nicht verwandte Individuen in ihren Transplantationsantigenen übereinstimmen, zumal der Polymorphismus durch viele Minor Histocompatibility Antigens noch erheblich vergrößert wird (zur Bedeutung der MHC-Antigene für die T-Lymphozytenfunktion Kap. 4.2.2.4 und für die Krankheitsentstehung Tab. 4.2).

Merke

Nur eineiige Zwillinge besitzen dasselbe MHC-Muster. Geschwister weisen mehr oder weniger starke Unterschiede auf, und bei nicht verwandten Personen ist das MHC-Muster völlig verschieden.

Krankheitskategorien mit HLA-Assoziation
Folgende Krankheitskategorien Humane Leukozytenantigene:Krankheitsassoziationenmit HLA-Assoziation sind bekannt (Tab. 4.2):
  • Entzündungskrankheiten wie die Spondylitis ankylopoetica (Bechterew-Krankheit) und schwere postinfektiöse Arthropathien, die mit HLA-B27, einer MHC-Determinante der Klasse I, assoziiert sind. Dies wird bei nahezu 100 % der Patienten und in der Kontrollbevölkerung nur in ca. 9 % gefunden.

  • Autoimmunerkrankungen wie autoimmune Endokrinopathien, die mit den Allelen am DR-Locus verbunden sind. Der Mechanismus der Krankheitsassoziation ist nicht bekannt. Die Bevorzugung der MHC-Klasse-II-Antigene legt den Schluss nahe, dass Autoimmunreaktionen durch eine fehlerhafte Präsentation bestimmter antigener Peptide durch diese MHC-Proteine und die dadurch bewirkte fehlerhafte T-Zell-Regulation begünstigt werden. Für manche Autoimmunerkrankungen ist eine Assoziation der Antigene der Klasse II mit solchen der Klasse I, der sogenannte MHC-Haplotyp, bedeutsam.

  • Einige metabolische Erkrankungen zeigen ebenfalls eine HLA-Assoziation, weil die defekten Gene im Bereich des HLA-Komplexes gelegen sind, und zwar meist zu Klasse-I-Antigenen. Beispielhaft seien die Hämochromatose (Kap. 8.2.2.8) und der 21-Hydroxylase-Mangel in der Kortisonsynthese, der zum klinischen Bild des adrenogenitalen Syndroms führt, genannt.

Klassenunterschiede
MHC-Klasse-I-Moleküle Humane Leukozytenantigene:Klassenunterschiederufen nach Injektion von Blutzellen oder Transplantation von Organen bei nichtidenten Empfängern – und auch durch die väterlichen Antigene des Fetus bei Schwangeren – eine Antikörperbildung hervor, die früher zur Definition des Histokompatibilitätsphänotyps verwendet wurde. Heute wird die Konfiguration der MHC-Moleküle molekularbiologisch definiert. Klasse-I- und Klasse-II-Moleküle sind molekular unterschiedlich (Abb. 4.4). Für detailliertere Daten wird auf Lehrbücher der Immunologie verwiesen.
Bedeutung
Die Bedeutung des MHC-Komplexes wird in unterschiedlichen Bereichen der Immunpathologie deutlich:
  • MHC-Moleküle sind für die Immunregulation, speziell im T-Lymphozyten-System bedeutsam.

  • Durch die erheblichen interindividuellen Unterschiede des MHC-Musters wird das HLA-System zur wichtigsten Antigenbarriere für Organtransplantationen (Kap. 4.5).

  • Viele Krankheiten zeigen eine Assoziation zu MHC-Determinanten (Tab. 4.2).

Angeborene Immunität

Komponenten der angeborenen Immunität
Haut-/Schleimhautbarriere
Zur angeborenen unspezifischen Resistenz gehören die physikalischen Bedingungen der intakten Immunität:natürlicheHaut- und Schleimhautoberflächen. Letztere beinhalten die Funktion des ziliären Transports und des Schleimflusses, die sogenannte mukoziliäre Clearance, deren Störungen zum Schleimstau und zu gehäuften Infektionen (z. B. Mukoviszidose, Ziliendysfunktion bei Karthagener-Syndrom) führen.
Die Drüsen von Haut und Schleimhaut enthalten und bilden verschiedene antibakteriell oder bakteriostatisch wirkende Faktoren: Im Schweiß und in der Tränenflüssigkeit sind antibakterielle kationische Peptide, die Defensine, und das Enzym Lysozym enthalten. Eine Schweißdrüsenatrophie begünstigt daher die Entstehung bakterieller Hauterkrankungen. Ein saurer pH-Wert und Verdauungsenzyme des oberen Magen-Darm-Trakts sind eine beträchtliche Barriere gegen Infektionen. Auch in Paneth-Zellen des Darms und in den Epithelien der Haut und des Respirationstrakts wurden antimikrobiell und mykostatisch wirkende Peptide nachgewiesen. In der Lunge wirken die Surfactantproteine A und B durch Bindung an Bakterienoberflächen phagozytosesteigernd und verhindern dadurch eine Infektion.
Zelluläre und humorale Komponenten der Entzündung
Gelingt es Mikroorganismen, die Barriere zu überwinden und in den Körper einzudringen, werden sie von ubiquitär im Gewebe verteilten Makrophagen aufgenommen. Bei Vermehrung der Mikroorganismen entsteht dann ein infektiöser Fokus, der die Granulozyten und Monozyten des Blutes sowie viele Serumfaktoren rekrutiert und eine allgemeine Entzündungsreaktion auslöst (Kap. 5.2). Hierbei spielt das Komplementsystem eine besondere Rolle. Neben der immunologisch mediierten Aktivierung durch Antigen-Antikörper-Komplexe (klassischer Weg) kann eine Komplementaktivierung im „alternativen Weg“ auch an Bakterienoberflächen oder durch das im Serum vorhandene mannanbindende Lektin durch bestimmte Zuckerreste in der Bakterienmembran aktiviert werden (Kap. 5).
Die KomplementaktivierungKomplementaktivierung ist für viele Entzündungserscheinungen verantwortlich (Kap. 4.2.4.4). Ein angeborener und erblicher Mangel von Komplementfaktoren ist für fast alle Komplementkomponenten beschrieben. Am häufigsten ist der C2-Mangel, der jedoch ebenso wie der Mangel anderer Komplementfaktoren des klassischen Wegs (C1 und C4) die Anzahl von Infektionen nur geringfügig steigert, da die Komplementaktivierung durch die biologischen Leistungen anderer Komplementfaktoren und Aktivierungswege kompensiert wird. Diese Patienten erkranken aber an einer Glomerulonephritis (Kap. 12.2.3.1) und an Lupus-erythematodes-ähnlichen Erkrankungen, da gebildete Immunkomplexe im Gewebe abgelagert und nicht adäquat abgebaut werden können. Ein angeborener Mangel der zentralen Komplementfaktoren C3 und C5 ist mit einer signifikanten Störung der Bakterienbekämpfung verbunden und begünstigt rezidivierende, eitrige Entzündungen.
Lymphozyten der natürlichen Immunität
Während MakrophagenMakrophagen, MonozytenMonozyten und GranulozytenGranulozyten gegen eingedrungene pathogene Bakterien und Protozoen besonders effektiv sind, ist zur Abwehr und Elimination der Viren und in der Reaktion gegen Tumorzellen ein anderes Prinzip bedeutsam. Die zwischen die Epithelzellen der Haut und Schleimhäute eingelagerten intraepithelialen Lymphozyten und entsprechende im Blut zirkulierende Lymphozytensubpopulationen sind in der Lage, infizierte (besonders virusinfizierte) Epithelzellen durch verschiedene aktivierende und inhibierende Rezeptoren zu erkennen und durch Apoptoseinduktion zu zerstören. Zum System der intraepithelialen Lymphozyten zählen zytotoxische T-Lymphozyten mit unterschiedlichen Rezeptoren und NK-Zellen.
Auch unter den B-Lymphozyten und den von ihnen gebildeten IgM-Antikörpern existieren vorwiegend gegen Polysaccharidepitope gerichtete Antikörper, die keiner adaptativen Reaktion unterliegen und eine funktionelle Intermediärstellung zwischen den Mechanismen der natürlichen Resistenz und adaptativen Immunität darstellen.
NK-Zellen
Aufbau und Funktionsprinzipien
NK-Zellen (natürliche Natürliche KillerzellenKillerzellen, Natural Killer Cells) sind lymphatische NK-ZellenZellen mit zytotoxischer Aktivität, deren Wirkung besonders gegen Tumorzellen und gegen virusinfizierte Zellen gerichtet ist. Sie zählen zu den Zellen der unspezifischen Abwehr und entstehen im Knochenmark aus pluripotenten hämatopoetischen Stammzellen oder frühen determinierten lymphatischen Vorläuferzellen. Sie zirkulieren im Blut und treten als Fraktion der Lymphozyten, die interstitiell im Gewebe und intraepithelial in epithelialen Oberflächen und Organen zu finden sind, auf. Im Blut sind sie morphologisch an großen, azurophilen Granula zu erkennen, was auch zur Bezeichnung Large Granular Large Granular LymphocytesLymphocytes (LGL) führte, bevor ihre genaue Funktion und Wirkungsweise bekannt war. In diesen Granula sind stark amphiphile Proteine und Lipoproteine gespeichert, die nach Aktivierung und Sekretion den zytotoxischen Zelltod der Zielzellen bewirken. Ein Hauptprotein der Granula, das Perforin, besitzt große Homologien zum C9-Protein des Komplements und induziert kanalähnliche Poren in Zellmembranen und Bakterienmembranen. Ein weiteres Protein, das Enzym Granzym Granzym BB, gelangt durch diese Poren in das Zytosol der Zielzellen und induziert Apoptose (Kap. 2.3.1). Schließlich exprimieren aktivierte NK-Zellen den Fas-Liganden und können bei Fas-exprimierenden Zielzellen Apoptose induzieren.
Funktionsmechanismen
Diese sehr effektiven zytotoxischen Prinzipien werden normalerweise durch inhibitorische Rezeptoren (Killer Inhibitory Killer Inhibitory ReceptorsReceptors – KIR) unterdrückt. KIR binden an MHC-Moleküle der Klasse I und nichtpolymorphe MHC-ähnliche Membranrezeptoren (Abb. 4.8). Diese Bindung wirkt inhibitorisch auf die NK-Zelle und verhindert ihre Aktivierung. Insofern sind NK-Zellen besonders effektiv gegenüber Zielzellen, die keine oder eine niedrige Expression von MHC-Klasse-I-Molekülen aufweisen. Eine veränderte MHC-Klasse-I-Expression findet sich besonders bei Zellen, die mit intrazellulären Pathogenen (Viren) infiziert sind, und auch bei Tumorzellen. Durch fehlende MHC-Klasse-I-Bindung überwiegen dann aktivierende Signale in NK-Zellen, die die zytotoxische Kaskade initiieren.
Die Expression solcher KIR ist nicht auf NK-Zellen beschränkt, sondern findet sich auch in Subpopulationen zytotoxischer T-Lymphozyten (T/NK-Zellen), die ebenfalls in der extrathymischen T-Zell-Lymphopoese als Elemente der natürlichen Immunität gebildet werden.
Ein weiterer Mechanismus zur Aktivierung von NK- und NK/T-Zellen besteht in der Bindung von Immunglobulinen über FC-Rezeptoren, die nach Antigenbindung die zytotoxische Kaskade auslösen.
Bei bestimmten schweren kombinierten Immundefekten und auch bei der thymuslosen Nacktmaus, wo T-Lymphozyten der adaptativen Immunreaktionen fehlen, finden sich NK-Zellen und extrathymisch gebildete T/NK-Zellen in normaler oder gesteigerter Anzahl und bewirken eine gewisse Infektionskontrolle.
Zirkulierende NK-Zellen (LGL) des Menschen zeigen eine Expression von CD57 (Leu7), aktivierte NK-Zellen im Gewebe besitzen auch den Membranrezeptor CD56 (N-CAM), der diagnostisch bei malignen Lymphomen dieses Zellsystems eingesetzt wird.
Monozyten-Makrophagen-System
Unter Monozyten-Makrophagen-SystemSteady-State-Bedingungen sind Makrophagen und Makrophagenabkömmlinge in allen Geweben vorhanden, wobei sich ganz spezielle morphologische und funktionelle Differenzierungsformen entwickelt haben. Man bezeichnet die Gesamtheit dieser Zellen als das Monozyten-Makrophagen-System.
Bedeutung
Makrophagen entwickeln sich aus den zirkulierenden MonozytenMonozyten, die nach Verlassen der Blutbahn im Rahmen entzündlicher Reaktionen zu Exsudatmakrophagen differenzieren oder den physiologischen Verlust gewebetypischer Makrophagen ersetzen. Monozyten und ihre Vorläuferzellen können sich unter Einfluss von Zytokinen in spezifische, antigenpräsentierende Zellen differenzieren und so adaptative Immunreaktionen auslösen.
Bestandteile
Zum Makrophagensystem gehören:
  • Mikroglia des Gehirns

  • Alveolarmakrophagen der Lunge

  • Kupffer-Zellen der Leber

  • Hofbauer-Zellen der Plazenta

  • Osteoklasten des Knochens

  • Peritonealmakrophagen

  • Makrophagen der Synovia

  • Plasmazytoide dendritische Zellen

  • Langerhans-Zellen der Haut

  • Interdigitierende Zellen des lymphatischen Gewebes

  • Dendritische Zellen in allen interstitiellen Geweben

  • Spezialisierte Makrophagen des lymphatischen Gewebes in den Keimzentren oder der Pulpa der Milz und Lymphknoten

  • Exsudatmakrophagen und Epitheloidzellen der chronischen Entzündungsreaktionen

Zelltypen
Ein Teil dieser Zellen sind konstitutionelle Phagozyten, konstitutionellePhagozyten: So sind die Kupffer-Zellen der Leber und die Sinusmakrophagen der Milz in die Blutzellmauserung und Aufnahme partikulärer Substanzen aus dem Blutstrom eingeschaltet. Die Alveolarmakrophagen nehmen u. a. inhalierte Staubpartikel auf und bauen den Surfactant-Faktor ab (Kap. 11.5.2). Histiozyten des Interstitiums phagozytieren exogenes Material oder sind in den Abbau und Umsatz der extrazellulären Matrix eingeschaltet. Manche dieser Zellen besitzen hochspezialisierte Funktionen in der Gewebehomöostase und dem Gewebeumsatz, wie z. B. die Osteoklasten oder die Mikrogliazellen.
Andere Zellen des Phagozytensystems sind konstitutionelle (professionelle) antigenpräsentierende Zellen (APZ).

Merke

Alle Zellen des Monozyten-Makrophagen-Systems exprimieren MHC-Klasse-I- und -II-Antigene. Sie besitzen dadurch die Grundvoraussetzung für eine Antigenpräsentation an T-Lymphozyten. Somit stehen in allen Geweben Zellen zur Verfügung, die exogene und endogene partikuläre Antigene aufnehmen, verarbeiten und präsentieren können. Phagozytose und Antigenpräsentation stehen in einem engen funktionellen Zusammenhang. Auch wenn sich für beide Funktionen spezialisierte Zellen herausgebildet haben, bestehen vielfältige Überlappungen.

Das Komplementsystem
Das KomplementsystemKomplement des Blutserums wurde ursprünglich so benannt, weil es die Wirkung von Antikörpern komplementiert und verstärkt. Es besitzt für die Abwehr bakterieller Infektionen größte Bedeutung.
Aufbau und Funktion
Das Komplementsystem besteht aus etwa 20 verschiedenen Proteinen, wobei die reagierenden Eiweißkörper als C1 bis C9, B und D bezeichnet werden. Weitere Proteine treten als Regulatoren hinzu. Das Ziel einer kaskadenartigen, durch limitierte Proteolyse aktivierten Reaktion besteht in der Bildung von sogenannten „Membranangriffskomplexen“. Diese Komplexe bilden Poren in den Zytomembranen von Mikroorganismen oder Organzellen und bewirken hierdurch eine Zytolyse. Gleichzeitig werden durch den Aktivierungsprozess kleine proteolytische Eiweißfragmente abgespalten, die als biologische Mediatoren der Entzündungsreaktion wirken (Kap. 5.3.2). Darüber hinaus verstärkt die Bindung von Komplement an Zielzellen oder Bakterien die Anheftung und Phagozytose der Makrophagen, was als Opsonierung bezeichnet wird. Patienten mit einem genetischen oder erworbenen Defekt der zentralen Komplementkomponenten (z. B. C3) leiden an rezidivierenden bakteriellen Infektionen ebenso wie Patienten, die eine gestörte Antikörperbildung haben.
Komplementaktivierung
Aktivierungswege
Das Komplementsystem Komplementaktivierungwird auf drei unterschiedlichen Wegen aktiviert (Abb. 4.9):
  • „Klassischer Weg“: Aktivierung durch Antikörper-Antigen-Komplexe oder eine Reihe anderer großmolekularer Stoffe (z. B. CRP)

  • Aktivierung durch das mannanbindende Lektin (MBL)

  • „Alternativer Weg“: Initiierung durch direkte Bindung von Komplementfaktoren an bakteriellen Oberflächen unter Einfluss und verstärkender Hilfe weiterer Serumfaktoren; eines der wirksamsten Prinzipien der unspezifischen Infektresistenz

Alle Aktivierungswege führen zur Spaltung des C3-Proteins, der wichtigsten Komplementkomponente. Die Spaltung wird durch Serinproteasen bewirkt, die hierdurch C3, selbst ein Proenzym, aktivieren. Diese C3-Konvertasen sind für die drei Aktivierungswege unterschiedlich. Da jedes aktivierte Enzym viele Moleküle des nächsten Proenzyms in der Kette spaltet und hierdurch aktiviert, entsteht eine sich verstärkende proteolytische Kaskade, die schließlich zahlreiche Membranangriffskomplexe ankoppelt.
Klassischer Weg der Komplementaktivierung
Die Komplementaktivierung:klassischer WegKomplementkomponente C1, ein großer Molekülkomplex aus drei Proteinen, bindet an die freiliegenden konstanten Fc-Anteile der Immunglobuline IgG und IgM. Hierdurch wird eine proteolytische Kaskade induziert, da die als Protease wirkende Komponente C1 s das im Serum vorhandene C4 in zwei Fragmente spaltet, wobei das größere Fragment (C4b) als Protease die Komplementkomponente C2 ankoppelt und aktiviert. C4b2a wirkt als C3-Konvertase des klassischen Wegs.
Der C1-Komplex im Serum ist sehr labil. Seine spontane Aktivierung wird durch einen Serinproteaseninhibitor, den C1-Inhibitor, verhindert. Erst nach Bindung an die Fc-Fragmente von Antikörpern kann die Reaktion auch in Gegenwart dieses Inhibitors ablaufen (Abb. 4.9).

Praxistipp

Bei genetischem Defekt oder einem durch Autoantikörper bedingten Mangel an C1-Inhibitor entsteht das klinische Bild Angioödem, hereditäresdes hereditären Angioödems bzw. eine phänomenologisch identische, erworbene Erkrankung. Es handelt sich um Permeabilitätsstörungen in der Mikrozirkulation des Bindegewebes, in den Schleimhäuten von Lippen, Magen-Darm-Trakt und Bronchialsystem, die der Bildung eines serösen Exsudats (Ödems) bei akuten Entzündungsprozessen ähnlich sind (Kap. 5.3.1). Diese fast spontan auftretenden Ödeme werden auch als Quincke-Ödem Quincke-Ödembezeichnet. Sie entsprechen in ihrer klinischen und pathologischen Manifestation den bei anaphylaktischem Schock auftretenden Ödemen (Kap. 3.2.1).

Durch mannanbindendes Lektin (MBL) vermittelte Komplementaktivierung
Das Komplementaktivierung:durch Mannan bindendes Lektinmannanbindende Lektin besitzt gewisse molekulare Homologien zum C1 des Komplements und bindet nach Aktivierung mehrere Serinproteasen, die ähnlich wie beim klassischen Weg zur Aktivierung von C4 und C2 als C3-Konvertase führen. Das MBL bindet spezifisch an Mannosereste und gewisse andere Zucker an der Bakterienoberfläche. Es ist in niedriger Konzentration im normalen Plasma vorhanden und wird in der Akute-Phase-Reaktion (Kap. 5.2.5) in der Leber vermehrt gebildet.
Alternativer Weg der Komplementaktivierung
Die Komplementaktivierung:alternativer Wegantikörperunabhängige Aktivierung einer C3-Konvertase wird durch unterschiedliche, in der Regel nicht immunologische Stimuli induziert. Hierzu zählen aggregiertes Immunglobulin, Endotoxin, bakterielle Membranen und andere Faktoren. Die hierbei gebildete C3-Konvertase besteht aus spontan aktiviertem C3b, das sich mit einem im Serum vorhandenen Proenzym B verbindet und es aktiviert. Die aktive C3-Konvertase C3bBb des alternativen Wegs spaltet C3, das sich dann wiederum als C3b an die Bakterien oder Zellmembran ankoppelt und die Menge an C3-Konvertase autokatalytisch verstärkt. Normalerweise wird das spontan aktivierte C3 durch Serumproteasen (Faktor H und Faktor I) sehr rasch inaktiviert. Es kann jedoch funktionell dann wirksam werden, wenn es an die polysaccharidhaltigen Membranen von Bakterien gebunden wird, weil hier die Wirkung der inaktivierenden Enzyme gehemmt ist.
Zentraler Schritt der Komplementaktivierung
Die wichtigsten Komplementaktivierung:zentraler SchrittSchritte der Komplementaktivierung sind die Spaltungen von C3 und C5. Die im klassischen oder alternativen Weg der Komplementaktivierung gebildeten C3-Konvertasen spalten C3 in der Nähe von zellulären und bakteriellen Oberflächen in zwei Spaltprodukte. Das größere Spaltprodukt C3b bindet sich kovalent an die Zelloberfläche. In dieser Form bleibt es kurzfristig aktiv und ermöglicht eine Ankopplung von im Serum vorhandenen C5. C5 wird durch die an die Zelloberfläche gebundene C3-Konvertase, die dann als C5-Konvertase wirkt, in zwei Fragmente gespalten. Dabei bindet sich kovalent wiederum das größere Fragment C5b an die Zelloberfläche, während das kleinere Fragment C5a in die flüssige Phase diffundiert. Gleichzeitig wird C3b durch aktive Serumproteasen inaktiviert. Membrangebundenes C3b wirkt auch ohne Aktivierung weiterer Schritte der Komplementkaskade stark opsonierend. Für die Opsonierung sind spezifische Rezeptoren für C3 auf den Phagozyten ausgebildet.
Anaphylatoxine (C4a, C3a, C5a)
Für Anaphylatoxinedie Vermittlung von Entzündungsreaktionen besitzen die bei der Komplementaktivierung abgespaltenen kleineren Proteinspaltprodukte (Abb. 4.9) eine besondere Bedeutung. Sie wirken vasodilatatorisch und bronchokonstriktorisch und vermitteln nach Bindung an spezifische zelluläre Rezeptoren auf Gewebemastzellen die Freisetzung weiterer Entzündungsstoffe wie Histamin, Leukotriene, chemotaktische Faktoren und Prostaglandine.
Da diese Wirkung auch den immunologisch induzierten anaphylaktischen Schock (Kap. 3.9.1) charakterisiert, werden die Komplementspaltprodukte auch als Anaphylatoxine bezeichnet. Ihre Wirkung ruft das bei allergischer Antikörper-Antigen-Komplexbildung entstehende Quincke-Ödem hervor.
Membranangriffskomplex (C5b-9)
Das Membranangriffskomplexan die Zellmembran gebundene C5b besitzt die Fähigkeit, die im Prinzip sehr ähnlich strukturierten weiteren Komplementkomponenten anzukoppeln. Hierdurch werden C5b, C6, C7 und C8 zunehmend fest an die Zellmembran gebunden und in die Lipiddoppelschicht der Zellmembran integriert. C8 ist aufgrund charakteristischer biochemischer Eigenschaften ein integrales Membranprotein und koppelt eine große Anzahl von C9-Molekülen (8–18) an. Der hierdurch gebildete Komplex (C5b, 6, 7, 8, 9n) besitzt amphiphile Eigenschaften und lagert sich porenartig in die Zellmembran ein. Der Durchmesser der so gebildeten Poren lässt sich elektronenmikroskopisch mit ca. 120 Å bestimmen. Hiermit wird die Zellmembran durchlässig: Kleine Moleküle diffundieren aus dem Zytoplasma heraus, Wasser diffundiert in die Zelle hinein, die Zelle schwillt rasch an und platzt. Dieser Mechanismus ist auch gegen membranumschlossene Viruspartikel wirksam. Ein einzelner solcher Porus (Membranangriffskomplex) reicht aus, um z. B. einen Erythrozyten zu zerstören.

Zelluläre Mediatoren der Immunreaktionen

Die Regulation und Interaktion der am Immungeschehen beteiligten Zellen erfolgt über verschiedene, vorwiegend niedermolekulare biologische Mediatormoleküle. Wichtige Mediatoren der Immunreaktion sind die Interleukine und Zytokine, die erst im Verlauf der entzündlichen Reaktion von den beteiligten Zellen gebildet und deshalb als synthetisierte zelluläre Mediatoren bezeichnet werden.
Nomenklatur
Unter ZytokinenZytokine als Oberbegriff versteht man Mediatormoleküle, die den Metabolismus und das Wachstum anderer Zellen beeinflussen.
  • InterleukinInterleukine wurden zunächst bei Lymphozyten und Makrophagen identifiziert.

  • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren (z. B. M-CSF, GM-CSF) wurden ebenso wie eine Reihe anderer Wachstumsfaktoren (Angiogenesefaktoren, Fibroblast Growth Factor) zuerst durch ihre Wirkung auf die Zielzellen identifiziert oder sie wurden nach der Zellart ihrer ersten Isolierung bezeichnet (Platelet-Derived Growth Factor).

  • Bestimmte Faktoren wurden durch ihre transformierende Potenz identifiziert (TGF-β = Transforming Growth Factor β).

  • ChemokineChemokine und Chemokinrezeptoren sind kleine Peptide und werden nach ihrer chemischen Struktur bezeichnet (Kap. 5.3.2.6). Sie sind nicht nur in chemotaktische Prozesse involviert, sondern an der gesamten Regulation der geweblichen Homöostase und der Migrationsvorgänge beteiligt.

Merke

Zytokine lösen über hochspezifische Bindung an Membranrezeptoren auf Zielzellen viele unterschiedliche Effekte aus, die sowohl die lokale Reaktion der natürlichen und adaptativen Immunität regulieren als auch systemische Effekte hervorrufen.

Funktion und Wirkung
Alle Zytokine:Wirkungentzündlichen Reaktionen, die Wundheilung, die Reparationsvorgänge und die Regulation der Immunantwort werden durch Mediatoren vermittelt. Ähnlich wie bei Peptidhormonen werden drei unterschiedliche Wirkprinzipien unterschieden:
  • Autokrine Wirkung: Hierunter versteht man die Reaktion eines Zytokins auf die zytokinproduzierende Zellart im Sinne einer positiven Rückkopplung (Proliferationssteigerung von Interleukin-2-Rezeptor-tragenden T-Lymphozyten durch das von diesen Zellen gebildete Interleukin 2).

  • Parakrine Wirkung: Hierbei ist die zytokinproduzierende Zellart mit der Zielzelle nicht identisch, jedoch eng verwandt: Das von Makrophagen (und anderen Zellen) produzierte Interleukin 1 induziert die Produktion von Interleukin 2 bei T-Lymphozyten und die Expression von Interleukin-2-Rezeptoren auf diesen Zellen.

  • Endokrine Wirkung: Viele Interleukine wirken nicht nur lokal. Sie werden auch ins Blut abgegeben und wirken weit entfernt auf Zellen, die hochaffine und spezifische Rezeptoren für das gebildete Zytokin besitzen.

Die Vorstellung, dass ein einziges niedermolekulares Polypeptid über völlig unterschiedliche Wirkungen verfügt, stieß zunächst auf beträchtliche Verständnisschwierigkeiten. Mit rekombinanten, d. h. molekular reinen, Zytokinpräparaten wurde jedoch zweifelsfrei nachgewiesen, dass viele Zytokine und Interleukine tatsächlich über solche pleiotropen Effekte verfügen. Einige für immunpathologische Prozesse wichtige Faktoren sind im Folgenden beschrieben.
Mediatoren der unspezifischen Abwehr
Interleukin 1
Das Interleukin:1Interleukin 1 (α, β) ist ein Lymphokin, das zunächst in Makrophagen und antigenpräsentierenden Zellen gefunden, inzwischen aber auch in sehr vielen parenchymatösen Zellen nachgewiesen wurde. Die Aktivierung von Interleukin 1 steht am Anfang aller entzündlicher Reaktionen. Bei Immunreaktionen führt Interleukin 1 in T-Lymphozyten zur Bildung von Interleukin 2 und zur Expression von Interleukin-2-Rezeptoren. Interleukin 1 initiiert damit zusammen mit der Antigenpräsentation die T-lymphozytäre Immunreaktion. Diese Wirkung ist für Interleukin 1 spezifisch. Darüber hinaus besitzt Interleukin 1 aber viele ganz unterschiedliche (pleiotrope) Effekte auf andere Zellen und Organe, die denen des Tumornekrosefaktors sehr ähnlich sind und z. B. die bei septischen Infektionen (Kap. 5.4.3) vorhandene Allgemeinreaktion (Stressreaktion) hervorrufen:
  • Im ZNS bewirkt es durch direkten Angriff im Hypothalamus eine Freisetzung von Prostaglandinen. Dies erhöht die Körpertemperatur (Fieber), verstärkt die Ausschüttung von ACTH, ändert den Schlaf-Wach-Rhythmus und vermindert den Appetit.

  • In den Leberzellen verstärkt es die Produktion der Akute-Phase-Proteine, besonders von CRP und Serum-Amyloid-A-Vorläuferprotein (SAA). Die Albuminsynthese wird vermindert, die Produktion von Komplementkomponenten vermehrt. Ähnliche Wirkungen auf Leberzellen entfaltet auch Interleukin 6.

  • Es aktiviert Endothelien zur Bildung des koagulationsfördernden Prostazyklins und zur Expression von Adhäsionsmolekülen und erhöht damit die „Klebrigkeit“ des Gefäßendothels und fördert die Adhäsion und Emigration der Entzündungszellen.

  • Es verstärkt die Ausschwemmung reifer neutrophiler Granulozyten aus dem Knochenmark und fördert damit die entzündliche Leukozytose.

  • Es stimuliert die Hämatopoese direkt und indirekt über die gesteigerte Produktion von Wachstumsfaktoren durch Makrophagen.

  • Es regt die Osteoklasten zur verstärkten Knochenresorption und Kalziumfreisetzung an.

  • Es bewirkt eine Prostaglandinfreisetzung, die wiederum zur Tachykardie und Blutdrucksenkung führt.

Tumornekrosefaktor α und β (TNF-α, -β)
Tumornekrosefaktor α ist Tumornekrosefaktorein in seiner Wirkung dem Interleukin 1 sehr ähnliches Zytokin, das vorwiegend von Makrophagen produziert wird, während Lymphotoxin (TNF-β) von Lymphozyten produziert wird. Beide Stoffe besitzen eine unterschiedliche molekulare Struktur und unabhängige Rezeptoren. Die gleichartige biologische Wirkung wird dadurch erklärt, dass sie wahrscheinlich intrazellulär auf identische Second-Messenger-Systeme wirken und damit identische Proteine induzieren. Zu den wirksamsten Induktoren einer vermehrten TNF-Produktion von Makrophagen zählen bakterielle Endotoxine. TNF und Interleukin 1 unterscheiden sich in einigen Wirkungen. So besitzt TNF nicht die T-Lymphozyten-aktivierende Wirkung des Interleukins 1.
  • TNF wirkt zytostatisch und antiproliferativ auf Tumorzellen und führt zur Tumornekrose in vivo.

  • Systemisch gegeben wirkt TNF appetitreduzierend und bewirkt durch katabole Effekte an der Leber, am Fett- und Bindegewebe eine Kachexie.

  • Auch bei Tumorpatienten werden im terminalen Stadium hohe Konzentrationen von TNF gefunden.

  • Bei destruierenden Gelenkläsionen der rheumatoiden Arthritis werden in der Synovia hohe Konzentrationen von Interleukin 1 und TNF nachgewiesen.

Mediatoren der spezifischen Abwehr
Neben den Zytokinen der unspezifischen Abwehr sind inzwischen über 20 verschiedene Zytokine bekannt, welche die Proliferation und Interaktion, Aktivierung und Differenzierung der Lymphozyten und anderer zellulärer Reaktionspartner immunologischer Reaktionen regulieren.
Interleukin 2
Interleukin 2 ist ein mitogenes Polypeptid, das Interleukin-2-Rezeptor-tragende T-Lymphozyten zur Proliferation anregt. Einige B-Lymphozyten und aktivierte Makrophagen besitzen niedrig-affine Interleukin-2-Rezeptoren, deren Funktion noch nicht geklärt ist.
Interleukin 3, TNF-β und γ-Interferon
Diese Lymphokine Interleukin:3Gamma-Interferonwerden von aktivierten TH1-Lymphozyten gebildet und regulieren v. a. die zelluläre Zusammensetzung von verzögerten und granulomatösen Immunreaktionen. Die Aktivierung der TH1-Reaktion erfolgt über Interleukin 12, das von Monozyten gebildet wird. Interleukin 3 stimuliert die Hämatopoese in allen Zelllinien der Blutbildung.
Interleukin 4, 5 und 6 sowie Interleukin 10 und 13
Diese Wachstumsfaktoren Interleukin:13Interleukin:9Interleukin:6Interleukin:5Interleukin:4werden von unterschiedlichen Zellarten gebildet und beeinflussen die Proliferation der B-Lymphozyten sowie ihre Differenzierung zur Plasmazelle. Außerdem regulieren sie die TH2-Reaktion. Darüber hinaus sind es typische pleiotrope Zytokine, die auf viele Organe und Zellen wirken. So erhöht Interleukin 6 auch die Produktion von Akute-Phase-Proteinen in der Leber und stimuliert die Proliferation von Mesangiumzellen der Nieren. Eine pathologische autokrine Wachstumsstimulation von Interleukin 6 wird bei Plasmozytomen beobachtet und u. a. für die Proliferation dieser Tumorzellen verantwortlich gemacht. Interleukin 10 hemmt ebenso wie TGF-β die Zytokinproduktion und regelt die Immunantwort herunter.
Interleukin 17, Interleukin 23
Interleukin 23, ein von Makrophagen gebildetes Zytokin, ist an der Aktivierung der TH17-Reaktion beteiligt, die zur Bildung des Interleukin 17 und weiterer Zytokine führt und für die Einleitung einer eitrigen Entzündung bei extrazellulären Bakterien, aber auch bei Autoimmunerkrankungen von Bedeutung ist.
Weitere Interleukine
Interleukin Interleukin:15Interleukin:1015 stimuliert Wachstum und Aktivität der NK-Zellen.
Interferon
Die InterferonInterferone gehören ebenfalls zur Gruppe der Zytokine. Von aktivierten T-Lymphozyten wird Interferon γ (IFN-γ) produziert, das die metabolische Aktivität von Makrophagen stimuliert, antiproliferativ auf Parenchymzellen wirkt und virustatische Funktionen besitzt.
Wachstumsfaktor β (Transforming Growth Factor, TGF-β)
Von den Transforming Growth Factorzahlreichen Wachstumsfaktoren und Angiogenesefaktoren, die inzwischen identifiziert wurden, sei besonders die Gruppe des Transforming Growth Factor β hervorgehoben. TGF-β wirkt proliferationssteigernd auf Fibroblasten und gleichzeitig immunsuppressiv. Er wird von Makrophagen und Parenchymzellen gebildet und scheint eine besondere Bedeutung für die Überwindung der akuten Entzündungsphase und die Einleitung reparativer Prozesse zu haben.

Merke

Die wichtigsten an der Immunreaktion beteiligten Zellarten, die Makrophagen, T- und B-Lymphozyten, sind untereinander und mit den übrigen Gewebe- und Organsystemen in einem Zytokinnetzwerk aus stimulierenden und supprimierenden Wirkungen funktionell verbunden. Auf dieser Ebene sind diese Moleküle heute besonders interessant für neue Therapiemodalitäten.

Chemokine und ihre Rezeptoren
Auch Kap. 5.3.2.6
Zytokine, die Chemokinedas Migrationsverhalten der weißen Blutzellen beeinflussen, werden als Chemokine bezeichnet. Sie reagieren mit spezifischen Rezeptoren auf ihren Zielzellen. Die Nomenklatur richtet sich nach ihrem chemischen Bau. C-X-C-Chemokine werden meist von Makrophagen oder Gewebemastzellen gebildet, während die C-C-Chemokine von aktivierten T-Lymphozyten gebildet werden. Chemokine steuern auch die Verteilung der Lymphozyten im Gewebe sowie die unterschiedliche Kompartimentierung im lymphatischen Gewebe.

Überempfindlichkeitsreaktionen (Hypersensitivitätsreaktionen)

Wegweiser

Fehlerhafte oder ÜberempfindlichkeitsreaktionImmunreaktion, pathogeneüberschießende Reaktionen des Immunsystems können pathogene, d. h. gewebe- oder organschädigende Wirkungen hervorrufen und damit Krankheiten auslösen. Der von Pirquet (1906) Allergiegeprägte Begriff der Allergie für eine veränderte Reaktionsbereitschaft nach Antigenerstkontakt wird heute übereinstimmend auf die pathogenen Immunreaktionen, die sogenannten Überempfindlichkeitsreaktionen (Hypersensitivitätsreaktionen), angewandt. Die verschiedenen Formen dieser Erkrankungen können durch die Interaktion von Antigen und humoralen Antikörpern oder durch zelluläre Immunmechanismen hervorgerufen werden.

Merke

Pathogenen Immunreaktionen liegen die gleichen molekularen und zellulären Mechanismen zugrunde wie den schützenden Immunreaktionen. Der Unterschied wird durch die Folgen für den Organismus bestimmt. Er beruht auf quantitativen oder qualitativen Unterschieden der individuellen Immunantwort.

Einteilung der Überempfindlichkeitsreaktionen

Gewebeschädigende Immunmechanismen können sich gegen exogene Antigene oder auch gegen körpereigene Substanzen richten:
  • Exogene Antigene: Sie rufen die meisten immunologisch bedingten Krankheiten hervor; die jeweils relevanten Antigene kann man durch diagnostische Provokationstests (z. B. durch Intrakutantestung) erkennen.

  • Körpereigene Substanzen: Sie können Autoimmunerkrankungen bewirken, wenn eine immunologische Sensibilisierung gegen körpereigene „Selbst“-Antigene zustande kommt.

Einteilung der Überempfindlichkeitsreaktionen
Hypersensitivitätsreaktionen werden von Coombs und Gell (1963) nach den der Gewebeschädigung zugrunde liegenden Immunmechanismen in die vier Grundtypen anaphylaktische Reaktion (Typ I), zytotoxische Reaktion (Typ II), Immunkomplexreaktion (Typ III) und zelluläre, verzögerte Reaktion (Typ IV) unterteilt (Tab. 4.3).

Überempfindlichkeitsreaktionen vornehmlich des humoralen B-Zell-Systems

Anaphylaktischer Typ (Typ I)
Anaphylaktische Überempfindlichkeitsreaktion:Typ IAnaphylaxieReaktionen sind sich rasch, d. h. innerhalb von Minuten, manifestierende Immunreaktionen, die durch Bindung von Antigen an IgE-Antikörper entstehen. Bei der TH2-Immunreaktion (Kap. 4.2.4) werden auf dem Boden einer genetischen Prädisposition vermehrt IgE-produzierende B-Zellen und Plasmazellen produziert. Diese IgE-Antikörper sind die Grundlage der heute so bedeutsamen und zunehmenden Allergien.
Reaktionsweisen
Anaphylaktische Reaktionen sind entweder systemisch oder lokal möglich. Lokale, IgE-vermittelte Hypersensitivitätsreaktionen werden auch als atopische Reaktionen (atopische Allergie) bezeichnet.

Systemische (generalisierte) anaphylaktische Reaktionen entstehen in der Regel nach Injektion des betreffenden Antigens. Innerhalb weniger Minuten kommt es zu einem schweren Schockzustand mit Gesichtsröte, Giemen, Kreislaufkollaps – dem anaphylaktischen Schock.

Lokalisierte Formen prägen sich besonders an den Antigeneintrittspforten der Haut, der Schleimhäute des oberen und unteren Respirationstrakts und des Magen-Darm-Trakts aus, die zudem reich an Gewebemastzellen sind.
Die auslösenden Antigene für anaphylaktische Reaktionen sind überwiegend Proteine aus unterschiedlichen Quellen: aus Insektenbestandteilen oder -sekreten, Nahrungsmitteln, Kosmetika, Arzneimitteln, artfremdem Serum sowie Metalloproteinen, Gräserpollen, Hausstaub u. a.

Merke

Je niedriger die Allergenmenge und das Eindringvermögen in den Körper sind, umso eher bleiben die Reaktionen örtlich begrenzt.

Pathogenese und Reaktionsablauf
Sensibilisierung
Bei primärer Antigenexposition Anaphylaxie:Pathogenesebilden sich bei entsprechend disponierten Individuen spezifische IgE-Antikörper, die in der Zirkulation nur kurzlebig sind, jedoch an der Gewebemastzelloberfläche, gebunden an Fc-Rezeptoren, lange persistieren. Man bezeichnet diesen Prozess als Sensibilisierung.
Freisetzung von Mediatoren
Bei nachfolgendem Antigenkontakt bindet sich das Allergen an die auf der Gewebemastzelloberfläche gebundenen IgE-Moleküle. Hierdurch wird eine sofortige Degranulation der Gewebemastzellen mit Ausschüttung der Granulainhalte und sekundär eine Freisetzung von membranständigen Mediatoren bewirkt (Abb. 4.10). In den Granula der Gewebemastzellen sind Histamin, verschiedene Serinproteasen, Heparin, ein Eosinophilen-chemotaktischer Faktor und verschiedene weitere Zytokine enthalten. Aus den Membranen abgeleitete Mediatoren sind Prostaglandin E2, die Leukotriene C4, D4, E4 und thrombozytenaktivierender Faktor (PAF).
Folgen
Die massive Freisetzung dieser Mediatoren bewirkt eine extrem übersteigerte initiale Entzündungsreaktion mit Vasodilatation und Permeabilitätsstörung, eine Kontraktion der glatten Muskulatur besonders im Bronchialsystem sowie eine Chemotaxis für neutrophile und eosinophile Granulozyten. Durch Reizung peripherer Nervenendigungen entstehen der charakteristische Juckreiz und schließlich Schmerzen. Der thrombozytenaktivierende Faktor (PAF) aktiviert das Gerinnungssystem und fördert die Entstehung von Mikrothromben.
Sofort- und verzögerte Phase
Abhängig vom vorherrschenden Mediatortyp wird eine Sofortphase von der verzögerten Phase der Reaktion unterschieden:
  • Die Sofortreaktion Anaphylaxie:Sofortreaktionwird im Wesentlichen durch akute Freisetzung präformierter Mediatoren in Sekretgranula der Mastzellen, vorwiegend durch die massive Histaminfreisetzung, ausgelöst. Es entstehen ein lokales Ödem (seröses Exsudat) sowie eine Bronchokonstriktion über eine direkte Reizung der glatten Muskulatur und des Parasympathikus.

  • Die verzögerte Phase entwickelt sich erst nach Anaphylaxie:verzögerte ReaktionStunden. Sie wird durch die metabolisch gebildeten Mediatoren, im Wesentlichen durch Prostaglandinwirkungen sowie daneben durch chemotaktische Faktoren und Mediatoren aus den Granula der infiltrierenden Entzündungszellen, geprägt.

Diese Unterscheidung ist auch in therapeutischer Hinsicht bedeutsam. Die erste Phase spricht auf Antihistaminika an, während die zweite Phase mit antiinflammatorisch wirkenden Medikamenten behandelt werden muss.
Klinik
Die klinischen Erscheinungen werden von den betroffenen Geweben wesentlich mitbestimmt.
Gastroenteritis, Urtikaria
Bei Nahrungsantigenen kommt es (allerdings sehr selten) zur allergischen Gastroenteritis mit Durchfallsymptomen oder dem typischen Bild der Urtikaria (Nesselfieber), einer systemischen, exanthematösen Rötung der Haut, in schweren Fällen mit Quaddelbildung und starkem Juckreiz.
Rhinitis
Bei überwiegender Antigenlokalisation im Bereich des oberen Respirationstrakts entsteht der Heuschnupfen, die Rhinitis vasomotorica. Es handelt sich um eine ausgeprägte katarrhalisch-seröse Entzündung der Nase und Nasennebenhöhlenschleimhaut. In chronischen Fällen entstehen entzündliche Nasenschleimhautpolypen.
Asthma bronchiale
Im unteren Asthma bronchialeRespirationstrakt entsteht das exogen-allergische Asthma bronchiale. Die Akutphase ist durch ein Schleimhautödem und eine Bronchokonstriktion, die den Asthmaanfall auslöst, geprägt. In späteren Phasen geht das Schleimhautödem in eine entzündliche Schwellung mit Infiltration durch eosinophile und neutrophile Granulozyten (verzögerte Phase s. o.) über.
Systemische anaphylaktische Reaktion
Eine massive systemische anaphylaktische Reaktion entsteht nach Injektion von Antigenen bei sensibilisiertem Organismus. Dies tritt besonders nach Injektion von Fremdserum ein, aber auch bei der Bienengiftallergie. Hierbei entsteht über eine generalisierte Kapillarektasie ein vasomotorischer Kollaps, der u. U. tödliche anaphylaktische Schock (Kap. 3.9.1). In anderen Fällen manifestiert sich die systemische Reaktion in denjenigen Geweben, die besonders reich an Gewebemastzellen sind, also den Schleimhäuten des oberen und unteren Respirationstrakts und dem Magen-Darm-Trakt. Manchmal werden auch nur einzelne „Schockorgane“ selektiv oder in Kombination betroffen (Kap. 3.9.2). Man spricht von „Schockfragmenten“, wie Glottisödem oder Bronchospasmus.
Morphologie, weitere Befunde
Sofortreaktion
Pathologisch-anatomisch ist die Sofortreaktion im betroffenen Gewebe durch eine deutliche Kapillarektasie und ein seröses eiweißarmes Anaphylaxie:SofortreaktionExsudat geprägt, mitunter ist die Mastzellendegranulation zu erkennen. Die entzündliche zelluläre Infiltration ist nur gering und betrifft überwiegend eosinophile Granulozyten.
Verzögerte Phase
In der verzögerten Phase nimmt die Ansammlung von eosinophilen und neutrophilen Granulozyten erheblich zu. Die Eosinophilie des Sputums und der Anaphylaxie:verzögerte ReaktionBronchialschleimhaut ist für das exogen-allergische Asthma bronchiale charakteristisch. Zerfallende eosinophile Granulozyten bilden die Charcot-Leyden-Kristalle im Sputum. Durch die Einwirkung bestimmter Mediatoren aus Gewebemastzellen (insbesondere der Serinproteasen Tryptase und Chymase) wird die Schleimsekretion der Bronchialdrüsen gesteigert und modifiziert. Es entsteht ein besonders zäher Bronchialschleim, der die Bronchien verstopft und zu korkenzieherartigen Schleimausgüssen im Sputum, den Curschmann-Spiralen, führt (Kap. 11.3.1).
Zytotoxischer Typ (Typ II)
Beim Überempfindlichkeitsreaktion:zytotoxischezytotoxischen Typ der Überempfindlichkeitsreaktionen reagieren Antikörper der Klasse IgG und IgM mit Antigenen an der Oberfläche einer Zelle oder mit Antigenen extrazellulärer Gewebebestandteile, z. B. Basalmembranen. Diese Antigen-Antikörper-Reaktion kann die Komplementkaskade (Kap. 4.2.4.4) komplett aktivieren und führt damit zur Zytolyse (Abb. 4.11). Bei inkompletter Komplementaktivierung werden die Zellen meist durch Opsonierung phagozytiert. Dieser Reaktionstyp steht im Vordergrund vieler Autoimmunerkrankungen (z. B. hämolytische Anämien, Goodpasture-Syndrom, Myasthenia gravis, usw.).
Reaktionen gegen Blutzellen
Zu diesem Reaktionstyp gehören die Transfusionszwischenfälle durch Antikörper, die entweder natürlicherweise vorhanden sind (z. B. im AB0-Blutgruppen-System die Isohämagglutinine Anti-A und Anti-B) oder nach Übertragung von inkompatiblen Erythrozyten (z. B. Rh-Antikörper) neu entstehen. Eine antikörperabhängige Zerstörung von Blutzellen spielt jedoch auch bei anderen Erkrankungen eine wichtige Rolle. Hierbei richten sich die pathologischen Antikörper gegen verschiedene autoimmune Determinanten auf Blutzellen oder gegen Haptene (z. B. Medikamente), die sich mit Zelloberflächenmolekülen verbunden haben und damit immunogene Eigenschaften erlangen. Die Folgen dieser Immunreaktionen manifestieren sich dann in zellartspezifischen oder auch mehrere Zellsysteme betreffenden hämatologischen Zytopenien.

Praxistipp

Bei Reaktionen gegen erythrozytäre Antigene entsteht Anämie:immunhämolytischedie immunhämolytische Anämie. Bei Rh-Inkompatibilität (Rh-negative Mutter und Rh-positiver Vater) kommt es durch plazentagängige Anti-Rh-(Anti-D-)IgG-Antikörper der Mutter beim zweiten Kind oder nach vorheriger Sensibilisierung durch Bluttransfusionen Morbus haemolyticus neonatorumzum Morbus haemolyticus neonatorum, einer schweren intrauterinen hämolytischen Anämie, an der die Feten meist schon vor dem Termin intrauterin sterben. Bei Antikörpern gegen Blutplättchen entsteht Werlhof-KrankheitPurpura:idiopathische thrombozytopenischedie idiopathische thrombozytopenische Purpura (Werlhof-Krankheit). Weiterhin sind verschiedene Formen medikamentös ausgelöster Thrombopenien oder Granulozytopenien bekannt. Gegen Lymphozyten gerichtete Autoantikörper kommen bei der rheumatoiden Arthritis und beim systemischen Lupus erythematodes (s.u.) vor.

Reaktionen gegen Basalmembrankomponenten
Nicht bei allen Erkrankungen des Typs II ist die antigene Determinante eine konstituierende Fraktion der Zellmembran. Es kommen auch Erkrankungen vor, bei denen komplementbindende Antikörper gegen Basalmembrankomponenten gebildet werden. Ein Beispiel hierfür ist das Goodpasture-Syndrom.

Praxistipp

Beim Goodpasture-Syndrom werden Antikörper gegen den nicht kollagenen (globulär strukturierten) Goodpasture-SyndromProteinanteil des Prokollagens IV von Basalmembranen der Lungen oder Nieren gebildet. Als isolierte Nierenerkrankung dieses Typs ist die (seltene) Anti-Glomerulus-Basal-Membran-Nephritis zu nennen. Immunhistologisch sieht man schmale, lineare Ablagerungen in den Glomerula (Abb. 4.13c). Beim Pemphigoid kommt es zur Antikörperbildung gegen Basalmembrankomponenten der dermoepidermalen Junktion und beim Pemphigus vulgaris zur Pemphigus:vulgarisAntikörperbildung gegen die interzelluläre Kittsubstanz der Keratinozyten der Epidermis. Als Folge bilden sich entweder subepidermale (beim Pemphigoid) oder intraepidermale (beim Pemphigus vulgaris) Hautblasen.

Reaktionen mit Membranrezeptoren
Nicht in allen Fällen führen Antikörperreaktionen gegen Antigendeterminanten an Zelloberflächen zur Komplementaktivierung und damit zur Zytolyse. Richtet sich die Antikörperreaktion nämlich gegen einen zellulären Rezeptor oder gegen ein rezeptorabhängiges Kanalprotein, dann sind schwerwiegende Veränderungen der Zellfunktion die Folge. Wenn sich der Antikörper exakt mit dem aktiven Zentrum eines Zellrezeptors verbindet, kann es zu einer langfristigen Stimulation der Zelle kommen. Wird die Wirkung natürlicher Liganden am Rezeptor verhindert, dann tritt eine Blockierung des Rezeptors und der durch ihn ausgelösten Reaktionen ein.

Praxistipp

Beispiel für eine antikörperabhängige Rezeptorstimulation ist die Basedow-Krankheit, bei der sich Autoantikörper mit dem TSH-Rezeptor der Schilddrüsenepithelzellen Basedow-Krankheitverbinden und zu vermehrter T4-Synthese sowie einer Thyreozytenvermehrung (hyperthyreote Basedow-Struma) führen (Kap. 18.5.3).

Beispiele für blockierende Antikörperwirkungen sind der insulinresistente Diabetes mellitus (Kap. 8.2.4) mit Antikörpern gegen Insulinrezeptoren auf Fettzellen und Endothelien sowie die Myasthenia gravis pseudoparalytica, bei Myasthenia gravisder Autoantikörper an die Acetylcholinrezeptoren in der postsynaptischen Membran der neuromuskulären Synapse binden und die Erregung der quergestreiften Skelettmuskulatur blockieren, sodass eine abnorme Muskelschwäche verursacht wird.

Antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität
Schließlich können sich Antikörper mit Zelloberflächendeterminanten verbinden und über andere Mechanismen als die Komplementaktivierung eine Zellschädigung hervorrufen. Ein Beispiel hierfür ist die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC), wobei Makrophagen oder NK-Zellen als Effektorzellen wirken, die einen Rezeptor für das Fc-Fragment des IgG besitzen (siehe unten, Hashimoto-Thyreoiditis Kap. 18.5.4).

Merke

Charakteristische pathologisch-anatomische Befunde existieren für Typ-II-Reaktionen nicht. Das Spektrum reicht von den Befunden eines vermehrten Zellabbaus im Phagozytensystem (hämolytische Anämie, thrombozytopenische Purpura) über die Befunde der endokrinen Stimulation (Basedow-Krankheit) zu den Schocksyndromen eines Transfusionszwischenfalls oder dem Morbus haemolyticus neonatorum. Häufig werden pathologisch-anatomische Befunde durch die Effekte einer Organinsuffizienz oder der Insuffizienz eines Zellsystems geprägt. Entzündliche Veränderungen sind hierbei weniger stark entwickelt.

Immunkomplextyp (Typ III)
Immunkomplexreaktionen
Die Immunkomplexreaktionen Überempfindlichkeitsreaktion:ImmunkomplextypImmunkomplexreaktionenvom Typ III werden – ähnlich wie bei Typ-II-Reaktionen – durch komplementaktivierende IgG-Antikörper hervorgerufen. Allerdings richten sie sich gegen lösliches, nicht gegen zellgebundenes Antigen.
Ätiologie und Pathogenese
Antigen-Antikörper-Komplexe (Ag-Ak-Komplexe) entstehen ständig zur Elimination von Antigenen. Große Immunkomplexe bei Antikörperüberschuss werden durch das Phagozytensystem rasch aus der Zirkulation eliminiert. Unter bestimmten Bedingungen, z. B. bei Antigenüberschuss oder gewebegebundenem Antigen, lagern sich die Immunkomplexe jedoch im Gewebe ab. Dadurch wird Komplement aktiviert und es entsteht eine entzündliche Reaktion, die besonders durch das vermehrte Auftreten von neutrophilen Granulozyten und Fibrinpräzipitaten geprägt ist. Diese Entzündungsreaktion entsteht später als bei der Typ-I-Reaktion, nämlich innerhalb von 4–8 Stunden nach Bildung des Immunkomplexes. Abhängig vom Ort der Reaktion entstehen verschiedenartige Symptome und gelegentlich schwere Krankheiten (Abb. 4.12).

Merke

Da Immunglobulinablagerungen durch Immunfluoreszenz sehr leicht identifiziert werden können, wurde ihre pathogenetische Bedeutung für die Entstehung von Gewebeläsionen sehr hoch bewertet. Neuerdings ist an vielen Beispielen gezeigt worden, dass T-lymphozytäre Immunmechanismen für die Initialphase und auch für die Unterhaltung des pathologischen Geschehens gleichermaßen wichtig sind.

Mögliche Reaktionsmechanismen sind:
  • Arthus-Reaktion: Bei Arthus-Reaktionder experimentell induzierten sogenannten Arthus-Reaktion findet eine lokale Interaktion zwischen intrakutan injiziertem, löslichem Antigen und zirkulierenden Antikörpern in der Wand kleiner Blutgefäße statt. Nach etwa 4 Stunden kommt es zur Rötung und Schwellung, die sich nach 1–2 Tagen zurückbildet. Morphologisch findet sich eine Vaskulitis der kleinen dermalen Blutgefäße.

  • Farmerlunge: Ähnliche, wenn auch wesentlich komplexere Reaktionen sind bei der Hypersensitivitätspneumonitis,Hypersensitivitätspneumonitis der sogenannten Farmerlunge,Farmerlunge wirksam. Bei dieser Erkrankung findet die Reaktion zwischen zirkulierenden Antikörpern bzw. sensibilisierten T-Lymphozyten mit inhalierten organischen Antigenen (aus schimmeligem Heu) in der Alveolenwand statt. Obwohl der Nachweis spezifischer Antikörper gegen Schimmelpilzbestandteile diagnostisch verwendet wird, zeigt die pathologisch-anatomische Untersuchung der Gewebeveränderung neben Immunkomplexen (Typ-III-Reaktion) auch eine granulomatöse Reaktion mit lymphozytärer Infiltration, die dem Typ IV der Immunreaktion (Kap. 4.3.4) entspricht.

  • Serumkrankheit: Die SerumkrankheitSerumkrankheit wurde früher recht häufig 3 Tage bis 3 Wochen nach Injektionen von Fremdserum (z. B. Pferdeimmunserum gegen Tetatustoxin) beobachtet.

    • Nach einmaliger Injektion größerer Mengen von Fremdserum entsteht die akute Serumkrankheit mit Fieber, Abgeschlagenheit, Urtikaria, erythematösen Hautveränderungen, Arthralgien, Lymphknotenschwellung und Splenomegalie.

    • Bei kontinuierlicher oder mehrmaliger Zufuhr kleinerer Fremdserummengen entsteht die chronische Serumkrankheit, die durch Immunkomplexablagerungen in verschiedenen Geweben, besonders den Nierenglomeruli oder der Synovia, charakterisiert ist.

Immunkomplexerkrankungen
ImmunkomplexerkrankungenKrankheiten, deren wesentliche klinische Erscheinungen auf der Bildung und Ablagerung von Immunkomplexen und deren Folgen beruhen, werden als Immunkomplexerkrankungen bezeichnet. Sie können generalisiert oder lokalisiert verlaufen.
Viele dieser Erkrankungen gehören zu den Autoimmunerkrankungen (Kap. 4.3.5). Hier werden endogene Antigene als Reaktionspartner gefunden. Nicht selten sind jedoch auch Bakterienbestandteile oder injizierte Medikamente als exogene Antigene in den abgelagerten Immunkomplexen nachzuweisen. Die Immunkomplexerkrankung tritt oft para- oder postinfektiös in Erscheinung.
Rheumatoide Arthritis
Generalisierte Rheumatoide ArthritisImmunkomplexerkrankungen kommen bei rheumatoider Arthritis vor (Kap. 19.3.2). Die Immunkomplexe bestehen aus sogenannten Rheumafaktoren, das Rheumafaktorsind Autoantikörper, die mit Immunglobulinen, besonders IgM, reagieren und diese im Bindegewebe oder auch in der Synovia präzipitieren.
Reaktive Arthritis
Arthritis:reaktiveGelenkentzündungen unterschiedlichen klinischen Schweregrads kommen häufiger nach akuten, meist bakteriellen Entzündungen als sogenannte reaktive oder postinfektiöse Arthritis vor. Hierbei wurden zirkulierende Immunkomplexe beobachtet.
SLE
Auch beim SLE (systemischer Lupus erythematodes)Lupus erythematodes:systemischer kommen neben pathologischen zellulären Immunphänomenen Zeichen einer generalisierten Immunkomplexerkrankung vor. Bei dieser Krankheit treten v. a. spezielle Autoantikörper gegen doppelsträngige DNA auf, die auch in Immunkomplexen gefunden werden und das diagnostische LE-Zell-Phänomen hervorrufen.
Vaskulitiden
Nekrotisierende Gefäßwandentzündungen (Arteriitis, Vaskulitis)Vaskulitis können bei allen systemischen Immunkomplexerkrankungen entstehen. Sie können jedoch auch lokalisiert im Sinne eines Arthus-Phänomens auftreten. Bei manchen systemischen Arteriitiden sind die auslösenden Autoantigene bekannt. Sie sind als Bestandteile der Granula neutrophiler Granulozyten, sogenannter P-ANCA und C-ANCA (Anti-Neutrophil Cytoplasmatic Antibodies), identifiziert worden.
Die Klassifikation der Vaskulitiden richtet sich nach Größe und Lokalisation der befallenen Gefäße und der zugrunde liegenden Immunreaktion:
  • Bei der Panarteriitis nodosa sind überwiegend größere, muskuläre Arterien betroffen.

  • Bei der Wegener-Granulomatose finden sich nekrotisierende und granulomatöse Vaskulitiden der mittelgroßen Arterien und Venen im oberen Respirationstrakt, in der Lunge und eine nekrotisierende Glomerulonephritis der Niere. Sie ist in ihrem aktiven Stadium durch hohe Serumtiter von C-ANCA, die diagnostisch wegweisend sind, charakterisiert.

  • Bei der Hypersensibilitätsvaskulitis sind kleinere Arteriolen und präkapilläre Gefäßstrecken befallen (mikroangiopathische Vaskulitis), wobei häufiger exogene Antigene (Medikamente, Nahrungs-, Bakterienbestandteile) ursächlich sind. Doch kann eine Vaskulitis auch ohne andere Zeichen einer generalisierten Krankheit auftreten.

Glomerulonephritiden
Die Glomerulonephritiswichtigste Gruppe von Immunkomplexerkrankungen stellen die Glomerulonephritiden dar. Bei der akuten exsudativ-proliferativen Glomerulonephritis lagern sich diese Immunkomplexe subendothelial (endokapillär) oder subepithelial ab: Immunhistologisch haben diese Komplexe ein granuläres Ablagerungsmuster im Gegensatz zur linearen Ablagerung beim Goodpasture-Goodpasture-SyndromSyndrom (Abb. 4.13).
Für die Lokalisation der Immunkomplexe an der glomerulären Basalmembran spielen neben ihrer Größe auch ihre physikalisch-chemischen Eigenschaften sowie spezielle Komplementrezeptoren auf den Glomerulusepithelien eine Rolle. Bei einem Teil der Glomerulonephritiden kommt es auch ohne Mitwirkung von Immunkomplexen zu einer lokalen Komplementaktivierung über den sogenannten alternativen Weg (Kap. 4.2.4.4) oder durch die Komplementaktivierung über den C5-aktivierenden C5a-Nephritisfaktor (bei der membranoproliferativen Form der Glomerulonephritis). Fast bei einem Drittel der Glomerulonephritiden ist der Hauptimmunoglobulinanteil IgA (sog. IgA-Nephritis).

Merke

Die Antigene in den Ag-Ak-Komplexen der Glomerulonephritiden sind außerordentlich heterogen: Medikamente, Fremdserum, bakterielle, parasitäre, virale oder mykotische Antigene sowie Autoantigene und Tumorantigene wurden nachgewiesen. Für die krankheitsspezifische Entwicklung einer Glomerulonephritis spielt also nicht nur die Ausscheidung der Immunkomplexe, sondern auch die lokale Bindung von Immunkomplexen in der Basalmembran eine Rolle, wobei sich entweder die Antigene oder die Immunglobuline im Molekülgitter der Basalmembran binden und dann durch Hinzutreten des zweiten Reaktionspartners zu Immunkomplexen verbinden.

Überempfindlichkeitsreaktionen des T-Zell-Systems (Typ IV)

Die Überempfindlichkeitsreaktion:T-Zell-Systemzellulären, verzögerten Überempfindlichkeitsreaktionen (Typ IV) werden durch sensibilisierte T-Lymphozyten bewirkt. Antikörper spielen hierbei keine Rolle. Als Antigene wirken
  • Zellwandbestandteile,

  • an Zellen angelagerte Determinanten und

  • Determinanten von Bakterien, Viren, Protozoen oder Pilzen.

Die Antigene werden zusammen mit den MHC-Klasse-II-Antigenen präsentiert. Im Gegensatz zu den von Antikörpern vermittelten Reaktionen, bei denen die antikörperbildenden Plasmazellen meist entfernt vom Ort des entzündlichen Infiltrats sind und die lokale Reaktion durch Freisetzung von Mediatoren oder Komplementaktivierung verursacht wird, ist das zelluläre entzündliche Infiltrat bei der Typ-IV-Reaktion durch sensibilisierte und aktivierte T-Lymphozyten geprägt. Daneben kommen die über Lymphokine und Interleukine rekrutierten Zellarten, die eosinophilen Granulozyten und Makrophagen in einer charakteristischen zellulären Zusammensetzung vor.

Merke

Als Coombs und Gell (1963) ihre Klassifikation der Überempfindlichkeitsreaktionen vorschlugen, waren das T-Zell-System und auch das Makrophagensystem in ihren immunologischen Dimensionen und Funktionsweisen noch unbekannt. Deshalb findet man bei den Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktionen verschiedene Reaktionsmuster.

Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ
Die Überempfindlichkeitsreaktion:verzögerter Typlokale Entwicklung der zellulären Überempfindlichkeitsreaktionen ist langsamer als bei Typ I und III. Man spricht deshalb von der Hypersensitivitätsreaktion vom verzögerten Typ. Als klassisches Beispiel gilt die Tuberkulinreaktion. Bei Tuberkulinreaktiondurch Mykobakterieninfektion sensibilisierten Personen entsteht auf eine intrakutane Injektion von Tuberkuloprotein (des sog. Tuberkulins) nach 48–72 Stunden eine entzündliche Hautreaktion mit Rötung und Induration. Sie kommt dadurch zustande, dass Tuberkulin mit sensibilisierten T-Lymphozyten reagiert und diese aktiviert werden und weitere Lymphozyten und Makrophagen chemotaktisch angelockt und aktiviert werden. Morphologisch besteht das Infiltrat aus aktivierten Lymphozyten und Makrophagen in vorwiegend perivaskulärer Verteilung. Eine positive Reaktion dieses Hauttests lässt auf eine spezifische Abwehrfähigkeit des Organismus schließen und beweist, dass eine immunologische Auseinandersetzung mit Tuberkelbakterien stattgefunden hat.

Merke

Auch bei positiver Tuberkulinreaktion besteht kein Schutz vor einer Reinfektion. Etwa 90% der Erwachsenen sind im Tuberkulintest positiv, wobei vielfach nicht eine durchgemachte Infektion, sondern die in Deutschland bis 1975 übliche BCG-Impfung ursächlich ist.

Trotz bestehender Tuberkuloseinfektion kann die Tuberkulinreaktion bei Patienten mit Immundefekten (z. B. HIV-Infektion) negativ ausfallen.

Die KontaktekzemT-Zell-Reaktion vom verzögerten Typ erklärt auch das Kontaktekzem. Es ist Folge einer Antigenaufnahme durch die Haut, z. B. bei eng anliegenden Kleidungsstücken oder bei Auftragen von Lösungen. An den Kontaktstellen entstehen kleine Hautbläschen innerhalb der meist stark geröteten Haut. Sekundär kommt es zu reaktiven Verhornungen mit Verbreiterung der Epidermis und dichten lymphozytären Infiltraten als Ausdruck der übersteigerten T-Lymphozyten-Reaktion.
Granulomatöse Reaktion
Eine Überempfindlichkeitsreaktion:granulomatösebesondere Form der verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion findet sich bei nicht oder nur schwer durch Makrophagen degradierbaren Antigenen. Es kommt dann durch TH1-Zytokine (Interferon γ, Interleukin 2 und TNF-α) zur massiven Makrophagenaktivierung und -akkumulation sowie zur morphologischen Transformation in Epitheloidzellen. Diese Mechanismen sind die immunologische Grundlage der granulomatösen Reaktion. Epitheloidzellen sind nicht phagozytisch aktiv; sie können aber Fremdantigene vom gesunden Gewebe demarkieren und bewirken durch verstärkte O2-Radikal-Produktion und NO-Synthese extrazellulär zytozide und bakterizide Funktionen (Kap. 5).
Zytotoxische T-Zell-Reaktionen
Eine Überempfindlichkeitsreaktion:zytotoxische T-Zell-Reaktionweitere Variante der Typ-IV-Hypersensitivität besteht in der Effektorfunktion der zytotoxischen CD8+-T-Zellen, die antigentragende Zielzellen zerstören. Diese wichtige Reaktion in der Elimination virusinfizierter Zellen und in der Tumorimmunologie kann bei einer Hypersensitivität auch zu erheblichen Zell- und Organnekrosen führen und stellt einen wichtigen Mechanismus in der Transplantatabstoßungsreaktion (Kap. 4.5) dar.

Merke

Bei vielen Krankheiten wirken verschiedene Effekte und Systeme der immunologischen Überempfindlichkeitsreaktionen zusammen, wie dies etwa bei der Farmerlunge (Kap. 2.7.2.2) besprochen wurde.

Autoimmunkrankheiten (Autoaggressionskrankheiten)

Als AutoimmunkrankheitenAutoimmunkrankheiten oder Autoaggressionskrankheiten bezeichnet man meist chronisch verlaufende Krankheiten, die durch immunologische, schädigende Reaktionen gegen körpereigene Strukturen entstehen. Die spezifische Immuntoleranz gegenüber normalen Bestandteilen des eigenen Körpers wird als Autotoleranz bezeichnet.
Allgemeines
Autotoleranz
Autotoleranz Autotoleranzbedeutet nicht, dass normalerweise keine Antikörper gegen „Selbst“ (= Autoantikörper) gebildet werden können. Die Autotoleranz ist zellulär repräsentiert, wobei T- und B-Lymphozyten nicht in gleicher Weise betroffen sind. Gegenüber vielen, nur in geringer Konzentration in Körperflüssigkeiten vorkommenden Autoantigenen besteht nur T-, aber nicht B-Lymphozyten-Toleranz. Bei T-abhängigen Antigenen genügt dies funktionell, um eine immunologische Reaktion zu verhindern. Durch verschiedene spezifische oder unspezifische Amplifikationsmechanismen kann u. U. eine Autoantikörperbildung stattfinden, besonders, wenn Suppressormechanismen defekt sind. Erst wenn Autoantikörper zu einer Gewebeschädigung führen, spricht man von einer AutoimmunerkrankungenAutoimmunkrankheit. Häufig bleibt eine Autoantikörperbildung ohne pathogenen Effekt und damit klinisch irrelevant.
Ätiologie und pathogenetische Mechanismen
Die Häufigkeit von Autoantikörpern im Serum klinisch gesunder Menschen nimmt mit dem Alter zu und ist bei einem Normalkollektiv jenseits des 60. Lebensjahrs größer als 10 %. Schädigende Autoreaktivität führt zu Autoimmunerkrankungen. Hierfür sind dann zusätzliche Mechanismen, wie genetische Disposition, pathologische Immunregulation durch lokale oder allgemeine Verminderung von immunologischen Suppressormechanismen (insbesondere durch regulatorische T-Lymphozyten) oder chemische Modifikation des Autoantigens, wirksam. Lang dauernde, symptomatische Autoimmunerkrankungen beruhen in der Regel auf einem Verlust der zentralen oder peripheren Selbsttoleranz.
Freisetzung von versteckten Antigenstrukturen
Die Induktion und Unterhaltung einer spezifischen Autotoleranz setzt die Zugänglichkeit und Präsentation des Autoantigens (Tolerogens) während der Ontogenese und im späteren Leben voraus. Wenn Antigene innerhalb eines Organs oder im Zellinneren durch anatomische und/oder funktionelle Barrieren vom Kontakt mit dem lymphoretikulären System ausgeschlossen werden, kann sich keine Autotoleranz bilden. Ein im späteren Leben eintretender Gewebeschaden wird dann zu einer Autoantikörperbildung führen. Meist entstehen dabei organtypische Autoimmunphänomene, z. B. spermaspezifische Antikörper nach Vasektomie, Antikörper gegen Linseneiweiß, Linsenkapsel und/oder Antigene der sensorischen Netzhaut bei Glaukomoperationen und Verletzungen des Auges, Antikörperbildung gegen Herzmuskelantigene bei Myokardinfarkt, Antikörper gegen Schilddrüsenkolloidbestandteile und Thyreoglobulin und andere. Meist sind diese Autoimmunreaktionen jedoch vorübergehend und ohne klinische Folgen. Eine progressive Autoimmunerkrankung scheint die persistierende Antigenpräsenz in immunogener Konzentration und adäquater Präsentation für das T-Zellen-System zur Voraussetzung zu haben.
Thymusdefekt
Ein Thymus:Defektweiterer pathogenetischer Faktor kann ein Thymusdefekt sein – setzt doch die normale T-Lymphozyten-Ausreifung einen intakten Thymus voraus (Kap. 10.2). Im Thymus erfolgen die Selektion von nicht autoreaktiven Zellklonen und die Induktion einer „klonalen Anergie“. Diese Theorie spielt in der Praxis eine untergeordnete Rolle, da die meisten Autoimmunerkrankungen auf Defekte peripherer Toleranzmechanismen zurückzuführen sind. Eine Ausnahme bildet die Myasthenia gravis pseudoparalytica.

Praxistipp

Bei der Myasthenia gravis pseudoparalytica Myasthenia gravishandelt es sich um eine erworbene Muskelschwäche durch Autoantikörper und eine T-Zell-Reaktivität gegen den postsynaptischen nikotinischen Acetylcholinrezeptor, der normalerweise die motorischen Reize vom Nerv auf den Muskel überträgt. Die Erkrankung tritt überwiegend bei Frauen zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr auf. Bei mehr als 90% dieser Patienten bestehen Thymusveränderungen. Meist liegt eine intrathymische Entzündung mit B-Lymphozyten und Keimzentren vor (= lymphofollikuläre Thymitis). Eine frühzeitige Thymektomie ist hier als Therapie effektiv. Etwa ein Fünftel und meist ältere Myasthenie-Patienten weisen epitheliale Thymustumoren (Thymome) auf. Hier stellt die Myasthenie eine immunologisch bedingte paraneoplastische Erkrankung dar.

Genetische Disposition und andere Faktoren
Die genetische Disposition, die Suszeptibilität, spielt bei der Entstehung von Autoimmunkrankheiten eine erhebliche Rolle, insbesondere die Konstellation der Antigene des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) der Klasse II. In diesem Zusammenhang ist auch eine besondere hormonelle Determination zu erwähnen, da fast alle Autoimmunerkrankungen bei Frauen häufiger sind als bei Männern. Infektionen können auf dem Boden von Partialantigengemeinschaften Immunreaktionen gegen primär nicht zugängliche Selbstantigene hervorrufen. Da die T-Zellreaktivität, z. B. bei Gewebezerfall, auch gegen versteckte Strukturen induziert werden kann, ist ein Bruch der T-Zell-Toleranz, der zu einer meist organbezogenen Autoimmunerkrankung führt, möglich. Ein im Prinzip ähnlicher Mechanismus wird besonders bei Viruserkrankungen diskutiert, wo durch virale Epitope modifizierte Selbstantigene präsentiert werden, die dadurch immunogen wirken können.

Praxistipp

Bei der Chagas-Krankheit bestehen Chagas-KrankheitPartialantigengemeinschaften zwischen dem Trypanosoma cruzi und Herzmuskelzellen, die oft zu letalen Herzmuskelschäden führen. Auch bei der Coxsackie-Virus-Typ-B-Myokarditis kann eine immunologisch bedingte Myokarditis als Zweiterkrankung auftreten.

Viele Autoimmunerkrankungen sind durch eine Unterfunktion oder durch einen Mangel von Suppressormechanismen der regulatorischen T-Zellen, die normalerweise den Ablauf der Immunreaktionen und die Antikörperbildung gegenregulieren, charakterisiert. Welcher der hier beschriebenen pathogenen Mechanismen im Einzelfall zum Bruch der Selbsttoleranz führt und welcher die Progression der Autoimmunkrankheiten bestimmt, ist nicht in allen Fällen geklärt. Auch können unterschiedliche pathogenetische Prinzipien bei klinisch ähnlichen Krankheitsbildern von Bedeutung sein.
Krankheitsbilder
Autoimmunerkrankungen bilden ein breites Spektrum von organbezogenen oder systemischen Krankheiten. Um eine immunologisch bedingte Erkrankung als Autoimmunerkrankung zu definieren, ist es in der Regel notwendig, das (oder die) Autoantigen(e) zu kennen. Weiterhin gilt eine autoimmune Pathogenese als erwiesen, wenn es gelingt, durch Immunisierung mit dem Autoantigen entsprechende Symptome experimentell zu erzeugen oder in Experimentalsystemen die Krankheit durch Autoantikörper oder Zellen auf gesunde Empfängertiere zu übertragen.
Für viele humane Autoimmunerkrankungen stehen diese strikten Beweise noch aus. Die Spezifität der Autoantikörper bei organbezogenen Autoimmunkrankheiten, deren Lokalisation im betroffenen Organ, die molekulare Definition des Autoantigens und dessen Beziehung zu einer kausalen Erklärung der klinischen Symptomatik sind für die typischen Autoimmunerkrankungen des Menschen eine hinreichende Evidenz. Bei anderen Erkrankungen, z. B. Colitis ulcerosa, Crohn-Krankheit, primär biliäre Zirrhose, ist lediglich die pathologische und klinische Symptomatik hinweisend; das Zielantigen und auch die immunologischen Mechanismen sind jedoch weitgehend unklar (Tab. 4.4).
Systemischer Lupus erythematodes (SLE; Lupus erythematodes visceralis)
Der Lupus erythematodes:visceralisLupus erythematodes visceralis ist der Prototyp einer Multiorganerkrankung autoimmunologischer Genese.
Ätiologie
Es finden sich zahlreiche unterschiedliche Autoantikörper, die zu extrazellulären Immunkomplexablagerungen führen und dadurch unterschiedliche Entzündungsmechanismen aktivieren (Aktivierung von Komplement, Makrophagen, T-Lymphozyten, Interleukinen etc.). Charakteristisch sind v. a. die antinukleären Autoantikörper (ANA), wobei nur diejenigen gegen Doppelstrang-DNA und gegen bestimmte Ribonukleoproteine (Sm-Antigene) spezifisch für den SLE sind. Andere antinukleäre Spezifitäten von Autoantikörpern kommen beim Sjögren-Syndrom (siehe unten), beim CREST-Syndrom und bei der Sklerodermie (siehe unten) sowie beim Gesunden vor.
Morphologie und Klinik
Wie bei den meisten Autoimmunerkrankungen sind Frauen wesentlich häufiger betroffen als Männer (M : F = 1 : 9). Das Erkrankungsalter liegt im Mittel zwischen 20 und 60, doch können alle Altersgruppen und auch Kinder betroffen sein. Klinisch kann die Erkrankung akut oder schleichend beginnen und ist durch einen chronischen, oft in Schüben verlaufenden, manchmal fieberhaften Krankheitsverlauf charakterisiert. Der SLE manifestiert sich in entzündlichen Infiltraten und den dadurch bedingten Funktionsstörungen sowie serofibrinösen Ergüssen besonders an der Haut, den Gelenken, den Nieren und an serösen Häuten (Pleura, Peritoneum, Perikard). Vor dem Nachweis spezifischer Autoantikörper galt der LE-Test als diagnostisch. Hierbei wurden Granulozyten mit Patientenserum inkubiert. Durch Bindung der antinukleären Antikörper an zerfallene Granulozyten und Zellkerne werden diese durch noch vitale Zellen phagozytiert und bilden das LE-Zellphänomen. Ähnliche Phänomene liegen den in viszeralen Läsionen der Erkrankung nachgewiesenen Hämatoxylinkörperchen Hämatoxylinkörperchenzugrunde.
Organbefunde und -beteiligung sind äußerst variabel. Typische Veränderungen sind:
  • Eine nekrotisierende Vaskulitis der kleinen Arterien und Arteriolen

  • Unterschiedliche morphologische Formen einer Glomerulonephritis mit immer vorhandenen granulären mesangialen Immunkomplexablagerungen

  • Ein schmetterlingsförmiges makulopapilläres Exanthem des Gesichts mit Atrophie der Epidermis

  • Rezidivierende serofibrinöse Entzündungen der serösen Häute, v. a. des Perikards und der Pleura

  • Eine nicht bakterielle verruköse Endokarditis, die sogenannte Libman-Sacks-EndokarditisLibman-Sacks-Endokarditis

Lerntipp

Für einen SLE beweisend sind die ds-DNA-Antikörper. Weitere Autoantikörper können ein Antiphospholipidsyndrom verursachen, das sich durch Thrombosen, Embolien und habituelle Aborte äußern kann.

Differenzialdiagnose
Der SLE muss differenzialdiagnostisch gegen rein kutane Formen des Lupus erythematodes discoides abgegrenzt werden.
Bei bestimmten Medikamenten (z. B. Hydralazin, Procainamid, Penicillamin) kann ein Syndrom auftreten, das dem Lupus erythematodes klinisch sehr ähnlich ist.
Inzwischen wurde eine weitere, dem SLE klinisch identische Erkrankung definiert: Antiphospholipidsyndromdas Antiphospholipidsyndrom oder Sneddon-Syndrom. Dabei Sneddon-Syndromsind keine antinukleären Autoantikörper, aber charakteristische Antikörper gegen bestimmte Lipoproteine (z. B. Antikardiolipinantikörper), die auch beim SLE vorkommen, nachzuweisen. Die Antikardiolipinantikörper können zu Thrombosen von Blutgefäßen in verschiedenen Organen führen.
Rheumatoide Arthritis
Die Rheumatoide Arthritisrheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische entzündliche Erkrankung, die primär die Synovialmembran der kleinen Gelenke betrifft und mit vielen extraartikulären Veränderungen einhergehen kann.
Ätiologie und Pathogenese

Es besteht eine Prävalenz der Erkrankten für HLA-DR4 und Dw4 (Tab. 4.2). Als typisches Autoimmunphänomen findet man sogenannte Rheumafaktoren im Serum, die eine Heteroagglutination von Schafserythrozyten bewirken (Waaler-Rose-Test). Es handelt sich dabei um große Immunkomplexe, die aus IgM und IgG bestehen. Dabei wirkt IgM als Antikörper, der ein Antigen auf dem Fc-Fragment des IgG bindet. Kleinere Rheumafaktoren bestehen aus IgG-Anti-IgG und IgA-Anti-IgG. Diese Rheumafaktoren aktivieren Komplement, wodurch rheumatoide (fibrinoide) Nekrosen umgeben von palisadenförmig angeordneten Makrophagen, die Rheumaknoten, im Bereich der Gelenkkapsel und auch in extraartikulären Organen (Herz, Lunge) entstehen können.

Merke

Trotz des Nachweises pathologischer Autoantikörper (Rheumafaktoren) ist wahrscheinlich das T-Zell-System für die Entwicklung und Progredienz der Erkrankung entscheidend. Dafür sprechen die MHC-Assoziation und die seronegativen Formen der Erkrankung ohne Nachweis von Rheumafaktoren.

Morphologie und Klinik
Die RA befällt etwa 1 % der erwachsenen Bevölkerung mit Überwiegen des weiblichen Geschlechts (M : F = 1 : 3). Jedes Gelenk kann betroffen sein, doch beginnt die Erkrankung typischerweise symmetrisch in den Metakarpophalangeal- und Metatarsophalangealgelenken sowie den proximalen Interphalangealgelenken und betrifft später Knie und Ellenbogen.RheumafaktorRheumaknoten

Typisch ist die Ulnardeviation der 2.–4. Finger und Zehen im Fingergrundgelenk. Auch Sehnenscheiden und Bursen können befallen sein. Durch die Bildung eines entzündlichen Pannus aus Makrophagen, Fibroblasten und aktivierten Lymphozyten an der Grenze zwischen Synovia und Gelenkknorpel kommt es zur Gelenkzerstörung. Die histologischen Veränderungen der Synovia zeigen bei etablierter RA eine starke Infiltration mit T-Lymphozyten, wobei die T-Helferlymphozyten überwiegen. Daneben kommen aktivierte Makrophagen, B-Lymphozyten und Plasmazellen als Effektorzellen der Immunreaktion vor.

Folgende Stadien können unterschieden werden:
  • Initialphase: Die entzündlichen Phänomene sind uncharakteristisch. Die Synovia ist verdickt durch Makrophageninfiltration der synovialen Deckzellschicht und ein entzündliches Infiltrat mit Überwiegen der T-Helferlymphozyten. Es bestehen ein synoviales Ödem und ein Gelenkerguss.

  • Stadium der etablierten RA: Es treten proliferative und destruktive Veränderungen am Knorpel und subchondralen Knochen sowie im Bereich der Synovia hinzu.

  • Endstadium: Der Gelenkknorpel ist völlig zerstört und es bildet sich eine fibrös fixierte Gelenkversteifung.

Lerntipp

  • Grundproblem bei der RA sind Synovialitis und Synoviaproliferation.

  • Ein Rheumaknoten enthält eine zentrale fibrinoide Nekrose, umgeben von einem Histiozytensaum.

Eine Verbesserung hinsichtlich der Frühdiagnostik der rheumatoiden Arthritis brachte der Nachweis von Antikörpern gegen citrullinierte Antigene, die sog. CCP-CCP-AntikörperAntikörper, im Serum, die eine hohe Sensitivität und Spezifität für die Erkrankung aufweisen. Sie gelten deshalb als Biomarker der Erkrankung. Eine Bedeutung für die Pathogenese oder die Krankheitsaktivität ist unbewiesen.

Sjögren-Syndrom

Das Sjögren-Syndrom ist eine Erkrankung, die durch Trockenheit der Augen aufgrund verminderter Tränenproduktion (Keratoconjunctivitis sicca) und Trockenheit des Mundes (Xerostomie) charakterisiert ist und durch eine immunologisch bedingte Zerstörung der Tränen- und Speicheldrüsen hervorgerufen wird.

Formen
  • Primäre Form (Sicca-Syndrom)Sjögren-SyndromKeratoconjunctivitis:siccaXerostomieSicca-Syndrom

  • Sekundäre Form (häufiger) in Verbindung mit anderen systemischen Autoimmunerkrankungen, wobei die Assoziation mit einer rheumatoiden Arthritis oder dem systemischen Lupus erythematodes besonders häufig ist

Ätiologie und Morphologie
Typisch sind Autoantikörper gegen Ribonukleoproteine (SS-A und SS-B), die bei bis zu 90 % der Patienten gefunden werden. Pathologisch-anatomisch diagnostisch ist die myoepitheliale Sialadenitis, eine ausgeprägte periduktale lymphozytäre und plasmazelluläre Infiltration der Speicheldrüsengänge mit Atrophie des Drüsenparenchyms und Proliferation myoepithelialer Zellen. Aus dieser Veränderung kann sich sekundär ein malignes Lymphom der Speicheldrüsen entwickeln. Diagnostische Biopsien der kleinen Lippenspeicheldrüsen zeigen abhängig vom Stadium der Erkrankung eine deutliche Infiltration mit Plasmazellen und erst in späten Stadien eine Atrophie der Drüsenazini.
Sklerodermie
Die SklerodermieSklerodermie ist eine durch progressive Sklerose nicht nur der Haut, sondern auch der viszeralen Organe charakterisierte Autoimmunerkrankung.
Morphologie und Klinik
Nach der Symptomatik werden heute zwei Formen unterschieden:
  • Diffuse Sklerodermie: Vorwiegend ist die Haut betroffen, später kommt es zur Progression mit viszeraler Beteiligung.

  • CREST-Syndrom: Das CREST-SyndromSyndrom umfasst die Symptome Kalzinose, Raynaud-Phänomen, Ösophagusbefall, Sklerodaktylie und Teleangiektasien. Die Haut ist nur wenig betroffen, vorwiegend an den Fingern und im Gesicht. Die Erkrankung mit überwiegender systemischer und viszeraler Manifestation wird auch als systemische Sklerose, systemischeSklerose bezeichnet.

Auf Kollagenosediese Erkrankung passt am ehesten der Name „Kollagenose“, der für alle diese systemischen Autoimmunerkrankungen des sogenannten rheumatischen Formenkreises geprägt wurde, jedoch unpassend ist, da die Kollagenveränderungen des interstitiellen Gewebes keine primäre Erkrankung des Kollagens darstellen, sondern sekundäre Folgen des pathologischen Immunprozesses sind. Pathologisch-anatomisch findet man bei Sklerodermie eine hochgradige Vermehrung des dermalen Kollagens sowie eine Atrophie der Adnexstrukturen und der Epidermis. Hinzu kommt eine eigenartige Veränderung kleiner Arterien besonders in den Nieren, die zu dem für die Krankheit typischen Nierenversagen führen. Auch andere innere Organe können befallen sein, z. B. auch die Lungen, die dann eine restriktive Ventilationsstörung aufweisen (Kap. 11.3.2).

Klinisch werden häufig antinukleäre Antikörper (ANA) nachgewiesen.

Weitere Kollagenosen
Zu den Kollagenosen im weiteren Sinn wurden auch die Polymyositis Polymyositisbzw. Dermatomyositis Dermatomyositisgezählt. Hierbei handelt es sich um chronische entzündliche Erkrankungen der Haut und Muskulatur ungeklärter Ursache mit sehr unterschiedlichen pathologischen Immunphänomenen, die nicht nur idiopathisch, sondern auch als paraneoplastische Autoimmunkrankheit bei verschiedenen Karzinomen auftreten können.
IgG4-abhängige sklerosierende Erkrankung und autoimmune Pankreatitis
Für IgG4-abhängige sklerosierende Erkrankungviele idiopathische fibrosklerosierende Erkrankungen in ganz verschiedenen Organen wurde vor Kurzem ein gemeinsames Prinzip, das zunächst an der autoimmunen Pankreatitis definiert Pankreatitis:autoimmunewurde, entdeckt. Die seltene Erkrankung (Kap. 15.2.3.3) zeigt eine lymphozytäre und plasmazelluläre Infiltration, die besonders im Pankreaskopf dominiert, sowie eine pseudotumoröse Proliferation von Fibroblasten (entzündliches Granulationsgewebe mit einer Sklerose), die klinisch ein Pankreaskopfkarzinom vortäuschen kann. Die Plasmazellen des Infiltrats bilden überwiegend IgG4, die seltenste Unterklasse des IgG, die normalerweise nur etwa 1–5 % des IgG ausmacht. Die Serumspiegel für IgG4 sind deutlich erhöht.
Eine ganz gleichartige charakteristische Infiltration und Vermehrung der IgG4-bildenden Plasmazellen und Erhöhung des Serumspiegels von IgG4 ist bei vielen sklerosierenden Erkrankungen in ganz unterschiedlichen Organsystemen inzwischen nachgewiesen. Hierzu zählen die chronische sklerosierende Cholangitis der zentralen Gallenwege (die ein zentrales Gallenwegskarzinom klinisch imitieren kann), die retroperitoneale Fibrose (Ormond-Krankheit), die mediastinalen fibrosklerotischen Pseudotumoren, die sklerosierenden Pseudotumoren der Speicheldrüsen und der Orbita, die sklerosierende Hypophysitis und weitere früher organbezogen und separat klassifizierte fibrosierende Erkrankungen.
Eine weitere Manifestation der Erkrankung ist eine chronische Lymphadenopathie mit Lymphknotenschwellungen, die mit den organbezogenen Manifestationen, aber auch ohne oder ihnen vorausgehend auftreten kann. Hierbei finden sich stark vermehrt IgG4-produzierende Plasmazellen im lymphatischen Gewebe.
Die Pathogenese der IgG4-abhängigen sklerosierenden Erkrankungen ist nicht geklärt. IgG4 hat v. a. immunregulierende Funktionen als Gegenspieler von IgE. Insofern wird diskutiert, ob die IgG4-Antikörperbildung als Reaktion auf eine andere immunologische Ursache oder selbst ursächlich anzusehen ist. Die korrekte Diagnose ist wichtig, da gute Heilungschancen mit einer Glukokortikoidtherapie bestehen.

Immundefekte

Man unterscheidet
  • angeborene Immundefekte und

  • sekundäre, sich während des Lebens entwickelnde, erworbene Immundefekte.

ÄtiologieStörungen Immundefektder normalen Abwehrreaktion können viele Ursachen haben. Üblicherweise liegt bei den angeborenen Formen eine genetische Ursache vor, die jedoch nicht in jedem Fall bewiesen werden kann. Angeborene Immundefekte können selten auch Sekundärmanifestation intrauteriner Infektionen (z. B. bei Röteln) oder von Organanlagestörungen sein. Angeborene und genetisch bedingte Immundefekte sind darüber hinaus häufig nicht schon zu Beginn des Lebens manifest. So zeigt sich eine Abwehrstörung auch bei den schwersten Immunmangelzuständen erst nach Abfallen der mütterlichen Immunglobuline (etwa ab dem 6. Lebensmonat). Die komplexeren und weniger stark ausgeprägten Immunmangelzustände zeigen sich erst im späteren Leben oder bei Infektion mit bestimmten Keimen, gegen die ein selektiver Immunmangel besteht.
Immundefekterkrankungen wurden seit je trotz ihrer Seltenheit als „Experimente der Natur“ beobachtet, da sie die ersten klinischen Evidenzen für Funktionsweise und Aufbau des menschlichen Immunsystems boten.
DefektzuordnungDie genetischen Defekte der adaptativen Immunität werden traditionell den normalen Differenzierungsschritten der Lymphopoese zugeordnet. Dabei ist der Defekt umso schwerwiegender, je früher er in der Lymphozytenentwicklung auftritt oder je bedeutender sich das Fehlen eines bestimmten Rezeptors oder regulatorischen Proteins auf die Lymphozytenentwicklung oder die Funktionsweise der Immunreaktionen auswirkt:
  • Eine Störung auf dem Niveau der lymphatischen Stammzelle und ihrer frühen Entwicklungsschritte führt zu einem schweren kombinierten Immundefekt, also einem Versagen des T- und B-Zell-Systems. Dieses Prinzip ist jedoch sehr selten. Es handelt sich bei den kombinierten Störungen des T- und B-Zell-Systems in der Regel um Entwicklungsdefekte des T-Lymphozyten-Systems, was aufgrund der vielfachen Interaktionen zu sekundären Defekten der B-Zell-Immunität führt.

  • Eine Entwicklungsstörung in den frühen Entwicklungsschritten des B-Zell-Systems hat eine Agammaglobulinämie zur Folge.

  • Das Fehlen oder eine schwere Bildungsstörung des Thymus ruft einen isolierten T-Lymphozyten-Defekt hervor.

  • Weitere Immundefekte können das Komplementsystem oder das NK-Zellsystem der natürlichen Immunität betreffen.

Aufgrund der komplizierten molekularen Interaktionen im normalen Immunsystem resultieren bei Fehlen bestimmter wichtiger Effektor- und Funktionsmoleküle schwerwiegende Immundefekte, auch wenn die verschiedenen Lymphozytensubpopulationen vorhanden sind. Nicht alle genetischen Immundefekte sind durch das primäre Fehlen der entsprechenden Lymphozytensubpopulation im peripheren Blut oder in den Geweben charakterisiert.

Angeborene Immundefekte

Schwerer kombinierter Immundefekt
Syn.: Severe Combined Immunodeficiency, SCID, Schweizer Typ des Immundefekts
Sowohl die Immundefekt:schwerer kombinierterT- als auch die B-zelluläre Immunität fehlen, wobei das T-Zell-System führend ist und mitunter noch B-Lymphozyten im Blut gefunden werden. Man kennt X-chromosomal-rezessive, autosomal-rezessive und sporadische Formen.
Ätiologie
Der schwere kombinierte Immundefekt stellt eine Gruppe molekular heterogener Krankheiten dar. Bei der häufigsten Form, dem geschlechtsgebundenen SCID, erkranken männliche Neugeborene, die eine inaktivierende Mutation in der für viele Zytokinrezeptoren gemeinsamen γ-Kette besitzen. Bei anderen, seltenen, autosomal vererbten Erkrankungen fehlen die MHC-Klasse-II-Expression oder bestimmte Enzyme, die für die T-Lymphozyten-Entwicklung und -Rezeptorbildung im Thymus bedeutsam sind (siehe unten).
Morphologie und Klinik
Meist erkranken Kinder im Alter von 6 Monaten (nach Verlust der durch mütterliche Antikörper transferierten Immunität) an rezidivierenden viralen, bakteriellen, mykotischen und protozoalen Infekten.
Die peripheren Lymphozyten fehlen oder sind hochgradig reduziert. In den peripheren lymphatischen Organen sind entweder keine Lymphozyten oder nur Primärfollikel von B-Lymphozyten nachzuweisen. Bei manchen Defekten fehlen Lymphknoten völlig.
Therapie
Viele dieser Defekte der Lymphozytenentwicklung können durch eine allogene Knochenmarktransplantation überwunden werden. Hierdurch werden die defekten Zellfunktionen durch gesunde Zellen ersetzt, die sich bei vorhandener Thymusfunktion im Wirtsorganismus mit Ausbildung eines funktionstüchtigen Immunsystems differenzieren. Da heute viele der molekularen Defekte identifiziert sind, bestand eine neue Therapieform in der Übertragung genetisch manipulierter, eigener Knochenmarkstammzellen, der viel diskutierten somatischen Gentherapie. Einige der so behandelten Kinder erkrankten nach initialem therapeutischem Erfolg an sekundären akuten Leukämien, deren Entstehung mit einer insertionalen Mutagenese und Onkogenaktivierung durch die verwendeten Virusvektoren erklärt wurde (Kap. 7.6.3). Deshalb wurde diese Therapie wieder verlassen.
Immundefekterkrankungen mit Enzymdefekten
Ätiologie
Enzymdefekte machen wahrscheinlich weniger als 15 % der Immundefekterkrankungen aus. Sehr wahrscheinlich wird man jedoch zusätzliche Enzymdefekte bei bislang ungeklärten Immunmangelzuständen finden. Die bislang bekannten Enzymdefekte betreffen fast ausschließlich den Nukleinsäurenabbau. Bei selteneren, schweren kombinierten Immundefekten findet sich ein Defekt der für die Rekombination des T-Zell-Rezeptors verantwortlichen Enzyme (RAG-1 und RAG-2) (Omenn-Syndrom), Omenn-Syndromwodurch keine normalen T-Zell-Rezeptoren gebildet werden können. Auch bei Fehlen der Adenosindeaminase besteht ein schwerer kombinierter Immundefekt (SCID). Bei Purin-Nukleosid-Phosphorylase-Mangel resultiert ein isolierter T-Zellen-Defekt, während bei seltenen B-Zell-Immundefekten ein Mangel an 5-Nukleotidase beobachtet wird. Die Ursache dieser Immundefekte liegt offensichtlich in der intrazellulären Anhäufung toxischer intermediärer Stoffwechselprodukte in den Vorläuferzellen der T- und B-Lymphozyten.
Da das Enzym Adenosindeaminase in Erythrozyten vorhanden ist, kann bei diesem Enzymdefekt eine Behandlung mit bestrahlten Bluttransfusionen erfolgreich sein.
Di-George-Syndrom (Thymusaplasie, Thymushypoplasie)

Die kongenitale Thymusaplasie oder -hypoplasie ist Teil eines komplexen Fehlbildungssyndroms, das sofort nach der Geburt manifest ist und mit einer Mikrodeletion auf dem langen Arm des Chromosoms 22q11.2 assoziiert ist.

Ätiologie und Befund
Aus der fehlenden Ausbildung oder Fehlbildung der 3. und 4. Schlundtasche und der sie versorgenden Gefäße resultieren ein komplexes Herzvitium, eine Thymusaplasie oder -hypoplasie, häufige Lippen-Kiefer-Gaumenspalten und ein Fehlen der Nebenschilddrüsen.Thymus:AplasieDi-George-Syndrom
Die Initialsymptome nach der Geburt werden durch die Fehlbildung der Nebenschilddrüsen (Tetanie) und die Herzfehlbildung bewirkt. Man kann dann immunologisch auch die fehlende T-Zell-Immunität beweisen. Häufig besteht jedoch keine komplette Thymusaplasie, sondern lediglich eine Thymushypoplasie und -heterotopie mit nur temporär gestörter oder quantitativ reduzierter T-Lymphozytenbildung.

Lerntipp

CATCH-22 ist ein mnemotechnisches Synonym des DiGeorge-Syndroms, das an die charakteristische Deletion auf Chromosom 22 erinnert und die typischen Symptome assoziiert:

  • Cardiac abnormality (kardiale Anomalien, bes. Fallot-Tetralogie)

  • Abnormal facies

  • Thymic aplasia (Thymusaplasie)

  • Cleft palate (Gaumenspalte)

  • Hypocalcemia/Hypoparathyroidism

X-chromosomale kindliche A- und Hypogammaglobulinämie (Typ Bruton)
Dieses 1952 von HypogammaglobulinämieBruton bei einem Knaben beschriebene Krankheitsbild stellt wohl das erste erkannte Immundefektsyndrom dar.
Klinik und Befund
Charakteristischerweise beginnen Symptome mit rezidivierenden eitrigen Infektionen im Alter von 5–6 Monaten, wenn die mütterlichen Immunglobulinspiegel im Serum der Säuglinge abgesunken sind. Alle fünf Klassen der Immunglobuline fehlen vollständig oder sind stark vermindert. B-Lymphozyten sind im peripheren Blut nicht nachzuweisen. Auch im peripheren lymphatischen Gewebe fehlen in klassischen Fällen die B-Lymphozyten mit ihren Follikelstrukturen. Plasmazellen werden nicht gefunden – weder in der Lamina propria des Intestinaltrakts noch im Knochenmark. Deshalb fehlen auch die postnatal gebildeten Isohämagglutinine des AB0-Blutgruppensystems im Serum.

Merke

Bei dieser Erkrankung besteht ein Differenzierungsblock in der frühen B-Zell-Entwicklung. Die T-lymphozytären Vorläuferzellen zeigen eine regelhafte Differenzierung.

Der Differenzierungsblock in der frühen B-Zell-Entwicklung beruht auf dem Fehlen einer Proteintyrosinkinase Btk (Brutons Tyrosinkinase), die in B-Lymphozyten und neutrophilen Granulozyten enthalten ist. Funktionell defekt sind aber bei diesen Patienten nur die B-Lymphozyten. Die T-Lymphozyten-Vorläuferzellen zeigen entsprechend eine regelhafte Differenzierung.
Andere Formen des Immunglobulinmangels
Andere Formen des Immunglobulinmangels entstehen durch eine Störung der Interaktion zwischen T- und B-Lymphozyten.
Am häufigsten ist ein Defekt des auf T-Lymphozyten exprimierten CD40-Liganden oder der für den Ig-Klassenwechsel verantwortlichen Enzyme. Diese Defekte verursachen das Hyper-IgM-Syndromgeschlechtsgebundene Hyper-IgM-Syndrom, das einen schweren T-Zell-Defekt und ein Fehlen von Immunglobulinklassen außer IgM und IgD aufweist. Pathologisch-anatomisch fehlen in diesen Fällen die Keimzentren in den peripheren lymphatischen Geweben. Die befallenen Kinder zeigen häufig eine Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie.
Variabler Immundefekt (Common Variable Immunodeficiency)
Dieser Immundefekt:variablerDefekt wird durch Immunglobulinmangelzustände, die erst im frühen Erwachsenenalter manifest werden, charakterisiert. Dabei fehlen meist die B-Zellen und Immunglobuline nicht vollständig, sondern sind vermindert, wobei bestimmte Immunglobulinklassen (besonders IgG und IgA) betroffen sind. In diesen Fällen besteht ein Differenzierungsblock oder eine Regulationsstörung in der Plasmazellentwicklung.
Selektiver IgA Mangel
Ein selektiver IgA-Mangel findet sich als häufigster genetischer Immundefekt assoziiert mit verschiedenen Autoimmunerkrankungen und allergischen Reaktionen. Dabei steht der mukosaabhängige Anteil des Immundefekts solange nicht im Vordergrund, wie normale oder gesteigerte IgM-Spiegel vorhanden sind. IgM kann als Komplex die epitheliale Barriere durchwandern und wird in diesen Fällen auch erhöht in den mukosalen Sekreten gefunden.

Erworbene (sekundäre) Defekte des Immunsystems

Zahlreiche Bedingungen und Krankheiten führen zu einer sekundären Beeinträchtigung der normalen (optimalen) immunologischen Reaktionslage.
Diese Beeinträchtigungen können
  • vorübergehender Natur sein, wie bei verschiedenen Infektionen (z. B. Tuberkulose, Diphtherie, Masern, Varizellen) oder

  • dauerhaft sein (z. B. konnatale Rötelninfektion).

Bezüglich ihrer Entstehung können sie
  • endogen durch den physiologischen Alterungsprozess verursacht sein, durch Sexualhormone oder Nebennierenrindenhormone vermittelt werden oder durch

  • äußere Einflüsse entstehen (iatrogen bei immunsuppressiver und zytostatischer Therapie, durch Mangelernährung oder durch Infektion mit dem HI-Virus).

Praxistipp

Bei Immundefekten verlieren die antikörperbasierte Diagnostik (z.B. der serologische Nachweis von infektionsspezifischen Antikörpern) sowie der Nachweis verzögerter Überempfindlichkeitsreaktionen (Tuberkulintest) ihre diagnostische Sensitivität und können trotz bestehender Infektion negativ ausfallen.

Altersbedingte Defekte
Der Immundefekt:altersbedingternormale Alterungsprozess betrifft in besonderer Weise das Immunsystem. Obwohl messbare Defekte der Immunfunktion nicht bei jedem älteren Individuum auftreten müssen, differieren jedoch alle Messparameter älterer Populationen von denen der jüngeren. Eine charakteristische Altersveränderung ist die Involution des Thymus, die schon in früher Jugend beginnt. Trotz etwa gleichbleibender Mengen zirkulierender T- und B-Lymphozyten lässt mit zunehmendem Alter die zelluläre Immunität nach und die Autoantikörperbildung nimmt zu. Die humorale Antikörperbildung bei Primärreaktionen des B-Lymphozyten-Systems ist bei alten Personen beeinträchtigt, was möglicherweise auf eine nachlassende T-Helfer-Lymphozyten-Aktivität zurückzuführen ist. Dieser komplexe Immundefekt ist die Ursache für die vermehrte Infektanfälligkeit im Alter und steht auch in Beziehung zum Auftreten maligner Neoplasien und Autoimmunerkrankungen in dieser Population.
Medikamentös bedingte Defekte
Besonders Immundefekt:medikamentös bedingterbedeutsam sind die medikamentös bedingten Defekte des Immunsystems bei Langzeitbehandlung mit Immunsuppressiva, Zytostatika, Kortikoiden und Röntgenstrahlen. Immunsuppressiva (Azathioprin, Kortikoide, Ciclosporin, Methotrexat) greifen an verschiedenen Stellen in die Proliferation und Differenzierung des Immunsystems ein und führen hierdurch zu einer therapeutisch gewünschten Verminderung der Immunreaktivität. Dieser Vorgang ist nicht selektiv, sodass neben dem erwünschten therapeutischen Effekt eine u. U. gefährliche Infektanfälligkeit entsteht. Zytostatika und Röntgenstrahlen wirken direkt zytostatisch oder zytotoxisch auf proliferierende Zellen (Kap. 7.6.1, Kap. 7.6.2). Hierdurch wird bei allgemeiner Applikation eine schwere Störung der Lymphozytenbildung und der proliferativen Reaktionen der Immunantwort hervorgerufen.
Toxisches Schocksyndrom, septischer Schock
Eine Toxisches SchocksyndromSchock:septischermassive Immuninsuffizienz durch eine Paralyse des gesamten T-Zell-Systems bei massiver polyklonaler Aktivierung liegt beim toxischen Schocksyndrom und dem septischen Schock vor. Ursächlich liegt dem toxischen Schocksyndrom ein bakterielles Toxin (Toxic-Shock-Syndrome-Toxin-1) zugrunde, das von verschiedenen Bakterien gebildet wird. Es wirkt als bakterielles Superantigen und komplexiert die T-Zell-Rezeptor-β-Kette und die MHC-Moleküle antigenpräsentierender Zellen. Hierdurch werden CD4+-T-Zellen aktiviert und zu einer massiven Produktion von Zytokinen angeregt, die den Organismus überschwemmen und das klinische Schocksyndrom bewirken.
Beim septischen Schock, der besonders durch gramnegative Erreger bewirkt wird, findet eine massive Zytokinproduktion durch Makrophagen statt, die durch bakterielle Endotoxine (LPS) aktiviert werden und über einen Makrophagenrezeptor (Toll-like Receptor 4) zur Bildung von Zytokinen, besonders TNF-α, aktiviert werden. Die Überschwemmung des Organismus mit in der Immunreaktion bedeutsamen und diese initiierenden Zytokinen führt neben der systemischen Wirkung dieser Zytokine (Kap. 4.2.5) auch zu einer Inaktivierung und Regulationsunfähigkeit spezifischer immunologischer Reaktivität.
Erworbenes Immundefektsyndrom (AIDS)
Das erworbene Immundefektsyndrom (Acquired Immunodeficiency Syndrome – AIDS) Immundefektsyndrom, erworbenesAIDSist eine durch das humane, nichttransformierende Retrovirus HIV übertragene Erkrankung, die durch eine Störung der zellulären Immunität und einen ausgeprägten Mangel an T-Helferzellen gekennzeichnet ist.
Ätiologie
Vom HI-Virus existieren zwei Serotypen:
  • HIV-HIV-11 ist für die meisten Erkrankungen weltweit, insbesondere in den USA, anderen westlichen Ländern und Zentralafrika verantwortlich.

  • HIV-HIV-22 verursacht in Westafrika und auch im indischen Subkontinent eine im Prinzip gleichartige Erkrankung.

Epidemiologie
Die Immundefektsyndrom, erworbenes:EpidemiologieAIDS:Epidemiologieersten Fälle dieser „modernen Pest“ wurden 1981 berichtet. Es ist eine von Affen auf den Menschen übertragene Erkrankung, die auch vorher schon mit niedrigen Erkrankungszahlen in Zentralafrika bestand. Dier früheste Nachweis erfolgte in einer Blutprobe aus dem Jahr 1959. Die Verbreitung erfolgt von Mensch zu Mensch, wobei für die HIV-Epidemie zumindest zwei Faktoren entscheidend sind: erstens die Tatsache, dass zumindest schwere Erkrankungssymptome erst Jahre nach der Infektion auftreten, die Infizierten aber kontagiös sind, und zweitens gesellschaftliche Umwälzungen, die in Afrika im 20. Jahrhundert auftraten und die Ausbreitung begünstigten.
Nach Angaben der Vereinten Nationen waren Ende 2010 33,3 Millionen Menschen weltweit mit HIV infiziert, davon 2,6 Millionen Neuinfizierte. 1,8 Millionen Menschen waren 2009 an AIDS gestorben. Die meisten Infektionen (22,5 Millionen) treten in Afrika südlich der Sahara auf. Hier sind durchschnittlich bis zu 5 % der jungen Erwachsenen infiziert und in einigen Ländern dieser Region, wie Zimbabwe und Botswana, auch deutlich mehr. In den USA und in Westeuropa stagnieren durch Aufklärung und Prävention jetzt die Zahlen auf hohem Niveau (Nordamerika ca. 1,5 Mio., Europa ca. 800.000 Erkrankte).
Die Übertragung des HI-Virus erfolgt durch Geschlechtsverkehr, parenteral mit Injektionen oder Übertragung von Blut und Serumprodukten und von der Mutter auf das Kind. Als besondere Risikogruppen sind deshalb homosexuelle Männer mit häufigem Partnerwechsel, Drogenabhängige und Hämophiliekranke bekannt. Durch Screeningmaßnahmen der Blutspender sowie der Blutprodukte und Inaktivierung von Plasmakonzentraten ist das Risiko einer Übertragung von HIV durch Bluttransfusion oder durch lyophilisierte Faktor-VIII-Konzentrate inzwischen so gut wie ausgeschlossen. Zunehmende Erkrankungszahlen finden sich aber inzwischen auch bei Frauen durch heterosexuellen Kontakt mit infizierten Männern. Heterosexuelle Übertragung überwiegt in Afrika und Asien. Eine Übertragung von der Mutter auf das Kind mit der Folge eines pädiatrischen AIDS erfolgt selten transplazentar in den letzten Wochen der Schwangerschaft, jedoch besonders unter der Geburt durch den infizierten Geburtskanal oder nach der Geburt durch die infizierte Muttermilch.
Pathogenese
Das HIV infiziert CD4+-T-Zellen (Abb. 4.14), Makrophagen und dendritische Zellen, also alle Zellarten des Immunsystems und des mononukleären Phagozytensystems, die CD4 exprimieren. Als Immundefektsyndrom, erworbenes:PathogeneseAIDS:PathogeneseKorezeptor wirken Chemokinrezeptoren, die auf Lymphozyten und Makrophagen unterschiedlich sind (auf Makrophagen CCR5 und auf Lymphozyten CXCR4). Die Bindungsfähigkeit für diese Chemokinkorezeptoren ist in unterschiedlichen Stämmen von HIV verschieden, sodass besonders lymphotrope und makrophagentrope Stämme auftreten. Hierdurch werden auch Unterschiede im klinischen Verlauf und in der Symptomatik verständlich (siehe unten).
CD4+-Zellen im Verlauf

Der typische, durch Therapie unbeeinflusste Verlauf der Erkrankung lässt sich an der Zahl peripherer CD4+-T-Lymphozyten ablesen (Abb. 4.15). Obwohl im klinischen Verlauf eine Latenz über Jahre beobachtet wird, in deren Verlauf die Patienten asymptomatisch sind, besteht keine echte virologische Latenz. Das Virus wird durch eine antivirale Immunantwort kontrolliert, jedoch nicht eliminiert. Die relativ konstanten (jedoch erniedrigten) Zahlen peripherer CD4+-T-Lymphozyten in der asymptomatischen Phase stellen die Resultante aus kontinuierlich neu gebildeten CD4+-T-Lymphozyten und der durch das Virus und die antiviralen Immunreaktionen zerstörten T-Lymphozyten dar. Durch Insuffizienz der Neubildung, wahrscheinlich im Thymus, und durch das Auftreten von lymphotropen Varianten des HI-Virus in den späteren Erkrankungsphasen beschleunigt sich der Verlust von CD4+-Lymphozyten.

T-Lymphozyten:AIDS Immundefektsyndrom, erworbenes:T-Lymphozyten AIDS:T-Lymphozyten

Merke

Ab 200 CD4+-T-Zellen/μl Blut geht man von einer manifesten AIDS-Erkrankung aus, die dann auch durch definierende Erkrankungen und Symptome in Form der konstitutionellen Erkrankung, neurologischer AIDS-Erkrankung, aber besonders in Form opportunistischer Infektionen oder sekundärer Tumoren in Erscheinung tritt. Neben der Zahl peripherer CD4+-T-Lymphozyten ist die Virämie, die Kopienzahl von HIV-RNA/ml Plasma, die sensitivste Messmethode zum Nachweis der HIV-Erkrankungsprogression.

Klinik und Verlauf
Die Erkrankung verläuft Immundefektsyndrom, erworbenes:VerlaufAIDS:Verlaufin verschiedenen Phasen.
Asymptomatische Phase
Nach der Infektion kommt es zu einer unterschiedlich langen Inkubations- und asymptomatischen Erkrankungsphase (die im Hinblick auf die manifeste AIDS-Erkrankung fälschlicherweise als Inkubationsphase bezeichnet wurde).
Uncharakteristischer Infekt
Nach einigen Wochen manifestiert sich die Infektion zunächst in einem uncharakteristischen influenzaähnlichen Infekt. Hierbei tritt eine Serokonversion ein, ab der die Patienten positive Anti-HIV-Titer im Serum aufweisen, aber noch keinen nachweisbaren Immundefekt haben. Die Anzahl der CD4+-T-Lymphozyten im peripheren Blut ist zu diesem Zeitpunkt mäßig erniedrigt.
Latenzzeit, Lymphadenopathie

Nach einer oft jahrelangen asymptomatischen Phase (Latenzzeit) treten unerklärt generalisierte, aber meist zervikal in Erscheinung tretende Lymphknotenschwellungen auf (persistierende generalisierende Lymphadenopathie – PGL). Die Patienten sind auch darüber hinaus klinisch symptomatisch und zeigen vegetative Allgemeinsymptome (Fieber, Nachtschweiß), meist auch einen Gewichtsverlust und Diarrhöen. Im Blut ist die Zahl der CD4+-T-Lymphozyten deutlich vermindert und liegt meist < 500/μl Blut. Dieses Vorstadium der manifesten AIDS-Erkrankung charakterisiert den Beginn der immunologischen Dekompensation, die Eskalation der Virämie und den Beginn der terminalen Krise (AIDS-Erkrankung).

Manifeste AIDS-Erkrankung
Die manifeste AIDS-Erkrankung (Krise) zeigt dann den Zusammenbruch der immunologischen Abwehr, einen schwerwiegenden T-Zell-Defekt mit Auftreten AIDS-definierender sekundärer Erkrankungen. Hierzu zählen v. a. opportunistische Infektionen, sekundäre maligne Tumoren, die i. d. R. durch inzwischen bekannte Tumorviren bedingt sind oder ein ausgeprägter zentralnervöser Befall, die sogenannte HIV-Enzephalopathie (AIDS-Dementia-Komplex). AIDS-definierende, opportunistische Infektionen und Tumoren sind in Tab. 4.5 aufgeführt.
Ohne Therapie erkranken die meisten, jedoch nicht alle Patienten nach einer chronischen (asymptomatischen) Phase von 7–10 Jahren manifest an AIDS. Ausnahmen von diesem typischen Verlauf finden sich bei sogenannten Langzeit-nicht-Progressoren oder raschen Progressoren, deren chronische Phase weniger als 2–3 Jahre dauert. Nicht-Progressoren sind HIV-1-Infizierte, die länger als 10 Jahre oder mehr mit stabilen CD4+-T-Zell-Zahlen und geringer Plasmavirämie asymptomatisch bleiben. Diese Gruppe, die natürlich hohe Aufmerksamkeit in der Hoffnung auf eine effektive Behandlungsmöglichkeit erfahren hat, ist offensichtlich heterogen. Bei einem kleinen Teil der Nicht-Progressoren liegen inaktivierende Mutationen des HIV vor, andere zeigen eine sehr effiziente zytotoxische antivirale Immunreaktion, die offensichtlich in der Lage ist, das Virus zu kontrollieren. Schließlich zeigen sich Mutationen oder Defekte der Chemokinkorezeptoren, sodass HIV nicht oder nur in bestimmte Zielzellen eindringen kann und die Virusaufnahme verhindert wird.
Von besonderer Bedeutung ist der ZNS-Befall durch das HI-Virus, der bei 40–60 % der AIDS-Erkrankten manifest ist. Das HI-Virus infiziert insbesondere Zellen der Mikroglia und führt zu einer disseminierten, chronischen Enzephalitis, die je nach Verteilung zu unterschiedlichen, klinischen Bildern und u. U. auch zu einer hochgradigen Hirnatrophie (Abb. 4.16) führt. Wegen des besonderen Tropismus für Zellen der Mikroglia wird die zentralnervöse Erkrankung v. a. durch makrophagentrope HIV-Stämme verursacht.

Eine besondere Veränderung bei immunsupprimierten Patienten, also besonders auch bei HIV-Infektion, ist die durch das Epstein-Barr-Virus verursachte orale HaarleukoplakieHaarleukoplakie, die meist am Zungenrand gelegen ist.

Therapie
Die heutige medikamentöse Therapie richtet sich als Kombinationstherapie gegen die Virusreplikation. Die Kombination von Nukleosidanaloga (Zidovudine – AZT), Proteaseinhibitoren und Reverse-Transkriptase-Inhibitoren wird möglichst früh nach der Infektion erstmalig gegeben und muss kontinuierlich ohne Pause fortgesetzt werden. Wegen der hohen Mutationsrate des HIV entstehen rasch resistente Varianten, wobei die Wahrscheinlichkeit, dass gleichzeitig gegen alle Medikamente Resistenz entsteht, bei gleichzeitiger Gabe stark reduziert wird und dadurch die Effizienz der Behandlung begründet ist. Unter dieser Therapie hat sich die infauste Prognose der HIV-Infektion zu einer chronischen Krankheit gewandelt. Es werden lange und möglicherweise permanente Remissionen erzielt.

Allgemeine Folgen von Immundefekten

Infektionsabwehr
Bei allen Formen der Infektionen, opportunistischeImmundefekte ist das klinische Bild durch eine verminderte Infektionsresistenz gegen verschiedenartige Erreger geprägt. Bei vorherrschendem Immunglobulinmangel und Defekten des Komplementsystems stehen bakterielle und mykotische Infektionen im Vordergrund des klinischen Bilds. Häufige Erreger sind Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae.
Dagegen stehen bei Immundefekten der T-zellvermittelten Immunität, auch bei AIDS, virale und protozoale Erreger im Vordergrund oder Infekte, die durch Erreger aus der Gruppe der fakultativ intrazellulären Parasiten hervorgerufen werden. Man findet dann schwere, auch letale Infektionen durch normalerweise nur niedrig-pathogene Erreger (sog. opportunistische Infektionen, Tab. 4.5). Hierzu zählen Pneumocystis jiroveci (interstitielle Pneumonie, Abb. 4.17c), die generalisierte Zytomegalieinfektion, atypische Mykobakterien (z. B. Mycobacterium avium intracellulare), Kryptosporidien (Diarrhöen, Abb. 4.17b), Papovaviren (progressive multifokale Leukoenzephalopathie) und Pilzinfektionen (besonders Candida).

Merke

Immunglobulinmangel und Defekte des Komplementsystems → vorwiegend bakterielle und mykotische Infektionen, Defekte der T-zellvermittelten Immunität → vorwiegend Infektionen durch virale, protozoale Erreger oder Erreger aus der Gruppe der fakultativ intrazellulären Bakterien und Protozoen.

Immundefekt und Tumorabwehr
Entgegen Immundefekt:Tumorentstehungden Postulaten der „Immune Surveillance“-Theorie von Burnet, die eine Tumorentstehung als Defekt der zellulären Immunüberwachung erklärt, finden sich solide Tumoren bei genetischen und erworbenen Immundefekten nicht nennenswert vermehrt. Auch entsprechende Tiermodelle, z. B. die thymuslose Nacktmaus, zeigen keine spontan gesteigerte Tumorinzidenz.
Abwehr von virusinduzierten Tumoren
Es besteht offensichtlich eine wichtige Rolle für die Abwehr der meisten viral induzierten Tumoren (besonders EBV- und HPV-induzierte Tumoren). Etwa 10 % der Patienten mit AIDS entwickeln hochmaligne Non-Hodgkin-Non-Hodgkin-Lymphom:AIDSAIDS:Non-Hodgkin-LymphomLymphome der B-Zellreihe, die häufig und besonders bei Auftreten in den terminalen Erkrankungsphasen EBV-vermittelt sind. Andere pathogenetische Faktoren bei EBV-negativen Lymphomen beruhen auf der massiven polyklonalen B-Zell-Aktivierung während der HIV-Infektion und einer vermehrten Bildung von Interleukin 6, einem wichtigen Wachstumsfaktor für B-Zellen und den dadurch verursachten mutagenen Effekten. Die Lymphome bei AIDS entstehen häufig außerhalb des organisierten lymphatischen Gewebes (z. B. im Gehirn).
Charakteristisch für AIDS ist auch das rasch generalisierende Kaposi-Sarkom, eine maligne Neoplasie der Blutgefäße, die bei Patienten mit AIDS nicht nur die Haut, sondern auch viszerale Organe ausgedehnt befällt. Diese Neoplasie wird durch ein neu definiertes humanes Herpesvirus (HHV-8) hervorgerufen. Dieses Virus befällt auch B-Lymphozyten und kann zu seltenen B-Zell-Lymphomen im Bereich seröser Häute (Peritoneum, Pleura) führen.
Schließlich ist bei AIDS-Patientinnen das Zervixkarzinom stark vermehrt. Es treten auch vermehrt Viruswarzen und Papillome der Schleimhäute auf, also insgesamt Tumorerkrankungen, die durch humane Papillomaviren verursacht sind.

Transplantationspathologie

Wegweiser

Unter Transplantation Transplantationversteht man die Übertragung von Organen oder Geweben. Eine Übertragung von Zellsuspensionen (z. B. Bluttransfusion) wird üblicherweise nicht als Transplantation bezeichnet. Eine Ausnahme bildet die Knochenmarktransplantation.
ÜbertragungsmöglichkeitenGenerell ist eine Übertragung möglich:
  • Innerhalb eines Individuums (autolog)

  • Zwischen genetisch identischen Individuen (isolog = syngen; z. B. bei eineiigen Zwillingen oder experimentell bei Inzuchtstämmen)

  • Zwischen genetisch verschiedenen Individuen einer Spezies (allogen = homolog)

  • Zwischen verschiedenen Spezies (xenogen = heterolog)

Für den Menschen sind v. a. allogene Organ- oder Gewebetransplantationen von Bedeutung, da für autologe Transplantate nur gewisse Gewebe geeignet sind (Haut, Knochenmark) und die syngene (isologe) Transplantation auf eineiige Zwillinge beschränkt ist. Nachdem heute die zunächst erheblichen chirurgischen Probleme gelöst sind, hängt das Überleben von Empfänger und Transplantat wesentlich von der immunologischen Interaktion und Verträglichkeit bzw. einer effektiven therapeutischen Manipulation der immunologischen Auseinandersetzung zwischen Transplantat und Wirt ab.

Merke

Die Generierung von Organ- oder Zellersatztherapien aus nichtimmunogenen, embryonalen Stammzellen ist eine wegen ihrer ethischen Implikation stark diskutierte, praktisch gesehen jedoch noch utopische Maßnahme.

Transplantatverträglichkeit

Antigenkonstellationen
Von TransplantatverträglichkeitBedeutung für die Transplantatverträglichkeit sind zunächst die Blutgruppenantigene, da zumindest im AB0-System schon präformierte Antikörper, die Isohämagglutinine, vorhanden und diese Strukturen auf den meisten Körperzellen exprimiert sind.
Die immunologische Auseinandersetzung wird darüber hinaus entscheidend durch die Transplantationsantigene beeinflusst, deren wichtigstes System der Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) mit folgenden Antigenen ist:
  • Klasse I (HLA-A, -B, -C) und

  • Klasse II (HLA-D/DR Kap. 4.2.3.2; HLA = humanes Humanes LeuozytenantigenLeukozytenantigen, da die Antigene ursprünglich auf Blutleukozyten definiert wurden)

Bei der heute üblichen Gewebetypisierung, die sowohl die Antigenkonstellation der Klasse I als auch der Klasse II berücksichtigt, wird also der relative Grad der Gewebeverträglichkeit bestimmt. Nach der Organtransplantation ist zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen eine immunsuppressive Therapie erforderlich.
Nichtimmunologische Aspekte
Für den Erfolg einer Organtransplantation sind auch nichtimmunologische Voraussetzungen von Bedeutung. Sie betreffen v. a. die Zeit zwischen Explantation und Transplantation, da für verschiedene Gewebe ganz unterschiedliche „extrakorporale Überlebenszeiten“ gelten. Die relative Unempfindlichkeit der Niere lässt eine Organkonservierung über ca. 48 Stunden zu, was eine genaue Testung der Transplantations-Antigen-Konstellation zwischen Spender und Empfänger ermöglicht und auch einen Versand des Organs erlaubt, um optimale Spender-Empfänger-Kombinationen zu gewährleisten. Bei anderen Organen (Herz, Leber) sind die Überlebenszeiten weit geringer, sodass hier u. U. auf eine exakte Histokompatibilitätstestung verzichtet werden muss. Mit den Fortschritten der Immunsuppression haben sich hier die Transplantationsergebnisse erheblich verbessert.
Immunologische Transplantaterkennung und -abstoßung
Direkter und indirekter Weg
Transplantatreaktionen Transplantatreaktionsind komplizierte, durch zelluläre und humorale Mechanismen vermittelte Reaktionen. Man unterscheidet einen indirekten und einen direkten Weg der Transplantaterkennung:
  • Beim direkten Weg erkennen T-Lymphozyten die allogenen MHC-Determinanten direkt.

  • Beim indirekten Weg übernehmen professionelle antigenpräsentierende Zellen im transplantierten Organ selbst oder im regionären lymphatischen Gewebe (ähnlich wie bei Antigenaufnahme und -reaktion von bakteriellen Pathogenen) die Aufnahme, Prozessierung und schließlich Präsentation von spenderspezifischen Determinanten und Peptiden des transplantierten Organs an die Empfängerlymphozyten.

T-lymphozytäre Mechanismen
Die Transplantatreaktion:T-lymphozytäreAbstoßung von Allotransplantaten wird im Wesentlichen über T-lymphozytäre Mechanismen vermittelt. Zytotoxische CD8+-T-Lymphozyten reagieren gegen MHC-Klasse-I-Antigene, während CD4+-Lymphozyten vorwiegend MHC-Klasse-II-Antigene erkennen. An den Transplantatabstoßungsreaktionen sind weit mehr T-Lymphozyten als bei anderen antigenspezifischen T-Zell-Reaktionen beteiligt, weil durch den dualen Erkennungsprozess der T-Lymphozyten (Kap. 4.2.2.4) eine Differenz der MHC-Antigene zu einer polyklonalen T-Zell-Aktivierung führt. Hinzu kommen weitere Amplifikations- und Effektormechanismen, die über Lymphokine und Makrophagen induziert werden.

Merke

Neben dem Grad der Histoinkompatibilität bestimmen auch die unterschiedliche Antigenexpression auf verschiedenen Zellen, die metabolischen Aktivitäten der Organzellen und ihr Regenerationsvermögen den Verlauf und die pathologisch-anatomische Ausprägung einer Abstoßungsreaktion.

Humorale Beteiligung
Zu den initialen, Transplantatreaktion:humoraleT-zellvermittelten Abstoßungsreaktionen treten in späteren Phasen auch humorale Reaktionen hinzu. Antikörper werden bevorzugt gegen MHC-Klasse-I-Antigene und Minor Histocompatibility Antigens gebildet. Besonders die späten vaskulären Veränderungen am Transplantat sind Folgen humoraler Effektormechanismen.
Immunprivilegierte Gewebe
Transplantatabstoßungsreaktionen setzen neben der prinzipiellen Immunogenität des Transplantats auch die Akzessibilität der Effektormechanismen voraus. Eine Besonderheit stellen deshalb jene Transplantate dar, die an einem vom immunologischen System nicht erreichbaren oder nicht erreichten Ort vorgenommen werden.

Praxistipp

Korneatransplantation. Die Vorderkammer des Auges gilt als „immunologisch privilegierter“ Ort, an dem eine immunologische Abstoßung nicht möglich ist. Solange die Hornhaut avaskulär ist, kann deshalb ein zentrales Transplantat unabhängig vom Grad der Histoinkompatibilität einheilen und persistieren.

Abstoßungsreaktionen bei Organtransplantation

Nierentransplantation
Transplantation:AbstoßungsreaktionenNieren:TransplantationIn vielen Ländern ist heute die Nierentransplantation bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ein Routineverfahren. Mit der modernen Spender- und Empfängerauswahl und der Immunsuppression durch Ciclosporin beträgt die Transplantatüberlebenszeit nach einem Jahr ca. 80 % und nach 3 Jahren 60 %. Die Patientenüberlebenszeit liegt nach 3 Jahren zwischen 90 und 95 %. Man unterscheidet verschiedene Verlaufsformen und Phasen der Abstoßungsreaktionen, die prinzipiell bei der Nierentransplantation definiert wurden, aber auch bei den weiteren Organtransplantationen als Klassifikationsprinzip gelten können.
Hyperakute Abstoßungsreaktion
Hierbei sind präformierte Antikörper des Empfängers gegen das Transplantat vorhanden. Diese Abstoßungsreaktion:hyperakuteForm der Abstoßungsreaktion wird heute aufgrund der Spender- und Empfängerselektion nach Blutgruppen und einer direkt vor Transplantation durchgeführten Kreuzprobe nicht mehr beobachtet. Die histologischen Zeichen bestanden in einer überall im Kapillarbett des Transplantats ablaufenden Arthus-Reaktion (Kap. 4.3.2) mit Fibrinpräzipitation und Granulozyteninfiltration, die in wenigen Stunden zum kompletten Organversagen führte.
Akute tubulointerstitielle Abstoßungsreaktion
Hierbei handelt es sich um die Reaktion sensibilisierter T-Lymphozyten gegen die Transplantationsantigene des Organspenders. Man findet eine ausgeprägte zelluläre Infiltration mit T-Lymphozyten und Makrophagen im Bereich kleiner interstitieller Blutgefäße in und um die Glomeruli und in der Umgebung der proximalen und distalen Rindentubuli. Immunhistologisch überwiegen meist CD4+-T-Lymphozyten, was als Hinweis auf eine Reaktion gegen Antigene, die über Klasse-II-MHC-Antigene präsentiert werden, gewertet werden kann. Akute Abstoßungsreaktionen führen klinisch zu einem rasch progredienten Organversagen, wenn sie nicht sofort therapiert werden.
Subakute und chronische vaskuläre Abstoßungsreaktion (Transplantatvaskulopathie)
Hierbei handelt es sich um eine vorwiegend humoral bedingte, nach Wochen bis Monaten auftretende Veränderung Abstoßungsreaktion:subakutean mittelgroßen und großen arteriellen Blutgefäßen des Transplantats (Abb. 4.18). Die Intima wird von T-Lymphozyten und Makrophagen infiltriert. Es kommt zu einer subintimalen Proliferation von Myofibroblasten und glatten Muskelzellen, die einer Arteriosklerose sehr ähnlich ist. Schließlich entsteht eine erhebliche Gefäßstenose, die durch Mangeldurchblutung die Atrophie der abhängigen Parenchymareale bewirkt. Nach Monaten und Jahren bleibt als Restzustand eine ausgeprägte interstitielle Transplantatsklerose übrig, die dem irreversiblen Transplantatversagen entspricht.
Lebertransplantation
Bei Leber:TransplantationAbstoßungsreaktionLebertransplantaten kann wegen der kurzen extrakorporalen Überlebenszeit (kalte Ischämiezeit) der Leber – anders als bei der Nierentransplantation – keine HLA-Kreuzprobe zwischen Spender und Empfänger durchgeführt werden. Dennoch sind Abstoßungsreaktionen oft weniger ausgeprägt als bei den Nieren. Dies hängt mit der nur geringen Expression von MHC-Antigenen in Leberepithelien und mit der hohen Regenerationsfähigkeit der Leber zusammen. Auch bei der Lebertransplantation werden akute und chronische Abstoßungsreaktionen beobachtet. Wegen der bekannten hohen Regenerationsfähigkeit der Leber kommt in einigen Zentren auch die partielle Lebertransplantation von Lebendspendern zur Anwendung.

Graft-versus-Host-Reaktion

Ätiologie
Die Interaktion Graft-Versus-Host-Reaktionzwischen Wirt und Transplantat ist nicht nur unilateral in dem Sinn, dass ein allogenes Transplantat vom Wirt abgestoßen wird. Bei Übertragung größerer Mengen vitaler allogener Lymphozyten (z. B. bei Knochenmarktransplantation (Abb. 4.19) oder großen Mengen von Frischblut und experimentell bei Milzzellen und bei Dünndarmtransplantation) ist eine umgekehrte Reaktion dieser immunkompetenten Zellen gegen die Transplantationsantigene des Empfängers möglich. Diese Reaktion findet bei angeborenen schweren kombinierten Immundefekten u. U. auch intrauterin durch die transplazentare Übertragung mütterlicher Lymphozyten oder bei Infusion nicht bestrahlter Blutkonserven statt.

Merke

Normalerweise überwiegt die Abstoßungsreaktion, doch kann die Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (Graft Versus Host Reaction – GVHR) klinisch führend werden, wenn der Empfänger abwehrschwach ist und wenn die Histoinkompatibilität zwischen Spender und Empfänger groß ist.

Immunpathologie der maternofetalen Einheit

Immunologische Beziehung zwischen Mutter und Fetus

Die immunologische Beziehung zwischen Mutter und Fetus bei Wirbeltieren und beim Menschen widerspricht offensichtlich fundamentalen Prinzipien der Transplantationsimmunologie: Der implantierte Fetus muss als ein histoinkompatibles Transplantat betrachtet werden, das dem aggressiven Immunsystem der Mutter exponiert ist, aber von ihm toleriert wird. Weshalb die Mutter gegen die vom Vater übertragenden Transplantationsantigene, die die Hälfte aller Transplantationsantigene jeder Körperzelle ausmachen und die schon früh beim Fetus exprimiert werden, nicht mit einer Abstoßungsreaktion reagieren kann, ist zumindest teilweise noch ungeklärt. Der Fetus entgeht einer immunologischen Destruktion, obwohl humorale und zelluläre Komponenten des mütterlichen Immunsystems gegen die väterlichen Antigene aktiviert werden und z. B. als Anti-MHC-Antikörper im Schwangerenserum nachgewiesen werden. Der Trophoblast der Plazenta, die Grenzzone zwischen mütterlicher und fetaler Zirkulation, zeigt keine MHC-Antigenexpression und ist für mütterliche Lymphozyten nicht akzessibel. Hinzu kommen verschiedene immunsuppressive Mechanismen, die immunologische Effektormechanismen blockieren oder inaktivieren und so multifaktoriell den Fetus schützen.

Immunerkrankungen mit mütterlicher Ursache

Schwere Erkrankungen des Fetus und des Neugeborenen können allerdings als Folgen des Übertritts plazentagängiger IgG-Moleküle mit antifetaler Aktivität beobachtet werden.
Rh-Sensibilisierung, AB0-Inkompatibilität
Das Rh-SensibilisierungAB0-Inkompatibilitätbekannteste Beispiel betrifft die Folgen einer Rh-Sensibilisierung bei Rh-negativer Mutter und Rh-positivem Fetus. Die schwerste Verlaufsform mit intrauterinem Fruchttod wird als Hydrops fetalis bezeichnet. Aufgrund des gesteigerten Erythrozytenabbaus und effektiver Regenerationsphänomene kommt es zum Morbus haemolyticus neonatorum mit Blutbildung an sekundären und tertiären Blutbildungsorten in parenchymatösen Organen.

Der Icterus gravis des Neugeborenen ist die Folge der immunologisch verstärkten Hämolyse, Icterus gravisdie auch bei Inkompatibilität im AB0-Blutgruppensystem schon bei der ersten Gravidität im Gegensatz zur Rh-Sensibilisierung beobachtet werden kann (dabei hat die Mutter die Blutgruppe 0 und Isohämagglutinine vom IgG-Typ gegen A und B, die gegen die kindliche Blutgruppe A oder B reagieren können und plazentagängig sind).

Da die AB0-Blutgruppen erst gegen Ende der Schwangerschaft gebildet werden, verläuft die AB0-Erythroblastose meist milder als die Rh-Erythroblastose und tritt bei Frühgeborenen nicht auf. Klinische Symptome treten bei Rh-Sensibilisierung meist erst am Ende der Gravidität in Erscheinung, wenn größere Mengen von mütterlichen IgG-Molekülen in die fetale Zirkulation übertreten. Dieser Übertritt ist normalerweise von großer protektiver Bedeutung, da hierdurch dem Neugeborenen eine adoptive immunologische Resistenz durch mütterliche Immunglobuline vermittelt wird.
Maternofetale Transfusion
Nur Transfusion, maternofetaleselten treten mütterliche immunkompetente Lymphozyten in die fetale Zirkulation über, z. B. bei der maternofetalen Transfusion unter der Geburt. Wenn zu diesem Zeitpunkt ein transitorischer oder genetischer Immundefekt besteht, kann das neugeborene oder tot geborene Kind Zeichen einer Graft-versus-Host-Reaktion aufweisen.

Tumorimmunologie

Die Tumor:ImmunologieInteraktion zwischen Tumor und Immunsystem wird heute auch unter transplantationsimmunologischen Vorstellungen betrachtet. Viele Evidenzen zeigen, dass zumindest für bestimmte Tumoren und unter bestimmten Bedingungen immunologische Faktoren das Tumorwachstum begrenzen können und – ob effektiv im Sinn der Tumorabwehr oder nicht – spezifische Immunreaktionen gegen Tumorantigene auftreten. Unter dem Einfluss einer immunologischen Selektion werden Tumorzellen mit reduzierter oder fehlender Immunogenität gebildet. Effektive antitumorale Aktivitäten werden besonders auch durch aktivierte NK-Zellen (Kap. 4.2.4.2) und durch Makrophagen vermittelt.
Fast regelmäßig wird eine Infiltration des Tumorstromas mit T-Lymphozyten, Makrophagen und Plasmazellen, die sogenannte perifokale Entzündung, beobachtet. Für einige Tumoren wurde eine bessere Prognose in Abhängigkeit von der Stärke der lymphozytären Stromareaktion nachgewiesen (z. B. Seminom). In anderen Fällen lässt sich dieser Zusammenhang nicht bestätigen (z. B. malignes Melanom).
Tumoren Enhancement-Phänomenunterliegen einem Selektionsdruck durch die gegen sie initiierten Immunmechanismen. So können Tumorzellen die für das Immunsystem relevanten Antigene im Verlauf ihres Wachstums verlieren und sich einer weiteren immunologischen Kontrolle entziehen (z. B. Unterschiede des Antigenmusters zwischen Primärtumor und Metastasen). Inadäquate Immunreaktionen, die nicht zur Zerstörung der Zellen, sondern lediglich zur Blockierung entsprechender Antigendeterminanten durch zirkulierende Antikörper führen, können zumindest unter experimentellen Bedingungen sogar das Tumorwachstum beschleunigen (sog. Enhancement-Phänomen).

Ursachen ineffektiver Tumorabwehr

Die Ineffektivität des Immunsystems bei der Tumorabwehr hat viele Ursachen: Bei malignen Tumoren steht das Immunsystem einer sich stetig vermehrenden Antigenmasse gegenüber, die in Dosisbereichen beginnt, in denen durch spezifische, regulatorische T-Lymphozyten Toleranz induziert werden kann (Low Zone Low Zone ToleranceTolerance). Hierdurch wird eine effektive immunologische Reaktion während der vulnerablen Phase des Tumorwachstums verhindert.
Später hat auch eine Aktivierung des Immunsystems nur eine endliche Effektivität gegen Tumoren. Hohe Tumorzelldosen, entsprechend einer großen Tumormasse, führen zum Zusammenbruch der immunologischen Abwehr, indem vom Tumor freigesetzte lösliche Antigene die Effektorzellen blockieren. Schließlich werden von Tumorzellen lösliche Faktoren gebildet (z. B. Prostaglandine, TGF-β), welche die Aktivität der Immunreaktionen supprimieren.

Ziele immunologischer Reaktionen

Produkte mutierter Onkogene und Tumorsuppressorgene
Genetische Veränderungen durch Punktmutation oder durch die Bildung von Fusionsproteinen oder Translokationen in zellulären Onkogenen, Tumorsuppressorgenen oder auch weiteren zellulären Genen führen zur Expression von Proteinen, für die das Gesetz der Selbsttoleranz nicht besteht. Bei einigen Krebspatienten wurden entsprechend zirkulierende CD4+- und CD8+-T-Lymphozyten gefunden, die mit im Tumor vorhandenem mutiertem Ras oder P53 oder mit dem Fusionsprodukt von BCR-ABL der chronischen myeloischen Leukämie reagierten. In Tiermodellen konnte durch Immunisierung mit mutiertem P53 eine Tumorabstoßung erzielt werden.
Cancer-Testis-Antigene (CT-Antigen)
Durch autologe Cancer-Testis-AntigeneTypisierung und Klonierung von Immunglobulinrezeptoren, die mit Tumorproteinen reagieren, wurde eine Gruppe von Antigenen definiert, die außer in Tumoren nur im Testis exprimiert und deshalb als Cancer-Testis-Antigene bezeichnet werden. Die meisten dieser Antigene werden auf dem langen Arm des X-Chromosoms kodiert. Es wurden mehr als 25 verschiedene CT-Antigene definiert; die bekanntesten sind MAGE, BAGE, GAGE und NY-ESO1. In den CT-Antigenen wurden auch Epitope für CD4+- und CD8+-T-Lymphozyten gefunden.
Veränderte Zelloberflächen, Glykolipide und Glykoproteine
Die meisten Tumoren bilden veränderte und teilweise überexprimierte Oberflächenglykoproteine. Hierzu gehören Ganglioside, Blutgruppenantigen und Muzine, die als diagnostische Marker oder als Ziele einer Antikörpertherapie verwendet werden. Interessanterweise reagieren natürliche Antikörper und Rezeptoren von naiven und CD5+-B-Lymphozyten mit veränderten Carbohydratstrukturen verschiedener zellulärer Rezeptoren auf Krebszellen. Möglicherweise stellen so veränderte Carbohydrate ein frühes Merkmal zur Erkennung von Tumorzellen dar.
Onkofetale Antigene
Diese Antigen:onkofetalesAntigenstrukturen wurden durch Heteroimmunisierung mit Tumorzellen erzeugt und erkennen Merkmale, die auf Tumorzellen besonders exprimiert werden und im Normalgewebe nicht oder nur in geringer Menge vorkommen. Viele der so definierten tumorassoziierten Antigene sind so genannte onkofetale Antigene, die in bestimmten Entwicklungsphasen der Ontogenese physiologischerweise vorhanden sind und auf Tumoren – im Gegensatz zu Normalgeweben – neu exprimiert werden (z. B. CEA = karzinoembryonales Antigen, α-Fetoprotein). Diese Antigene eignen sich bei positiv reagierenden Tumoren zur posttherapeutischen Überwachung als sogenannte Tumormarker in der klinischen Diagnostik. Eine autologe Immunreaktion gegen onkofetale Antigene findet nicht statt.
Tumorassoziierte Virusantigene
Bei virusinduzierten Tumoren des Menschen werden auf Tumorzellen Antigene exprimiert, die vom viralen Genom kodiert sind (Kap. 7.6.3). Da diese Antigene oft Ziele einer effektiven Immunabwehr sind, treten virusinduzierte Tumoren gehäuft bei allgemeiner Immundefizienz auf (Kap. 4.4.1). Typische Tumorviren zeigen deshalb auch keinen kompletten Viruszyklus. Sie sind latent in der Zelle bzw. der DNA integriert und entfalten ihre Wirkung durch transaktivierende Gene oder Dysregulation zellulärer Gene. Hierbei werden dann viruskodierte Proteine nicht oder nur selten für das Immunsystem erkennbar exprimiert.
Tumorassoziierte Autoantigene und paraneoplastische Autoimmunität
Wesensmäßig Autoimmunität, paraneoplastischeAutoantigene, tumorassoziiertehandelt es sich bei der immunologischen Tumorabwehr um einen Prozess der Autoimmunität. Tumorspezifische Autoantigene stellen möglicherweise eine zweite Gruppe tumorspezifischer Antigenstrukturen dar. Sie können als kreuzreagierende tumorassoziierte Antigene eine humorale oder zelluläre Immunreaktion im Tumorträger induzieren und immunologisch bedingte paraneoplastische Syndrome (Kap. 7.8.3.1) hervorrufen. Hierdurch entstehen bei bestimmten Tumoren gehäuft immunologisch vermittelte Phänomene, die weit vom Tumor entfernt auftreten (z. B. Polyneuritis, Endokarditis, Glomerulonephritis, zentralnervöse Demyelinisierung, Myasthenia gravis oder Dermatomyositis).
Histokompatibilitätsantigene
Histokompatibilitätsantigene Histokompatibilitätsantigene, Tumorensind auf menschlichen Tumoren oft nur unvollständig und partiell exprimiert. Dies bedingt zumindest eine partielle Insuffizienz des T-lymphozytären Systems der Tumorantigenerkennung. Andererseits richten sich gerade NK-Zellen gegen Glykolipide und fehlende MHC-Expression.

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