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B978-3-437-43307-8.00010-5

10.1016/B978-3-437-43307-8.00010-5

978-3-437-43307-8

Schema der Entwicklung der verschiedenen hämatopoetischen Zellen aus pluripotenten Stammzellen.

[L107]

Anämieformen. Die Erythrozytenmorphologie in Verbindung mit den Laborparametern kann wichtige Rückschlüsse auf die Ursache einer Anämie liefern. Im normalen Blutbild (a) besitzen Erythrozyten im Querschnitt eine charakteristische Hantelform mit einer zentralen Eindellung, die auch in der hier gezeigten Aufsicht erkennbar wird. Die typische Erythrozytenmorphologie z. B. bei EisenmangelanämieAnämie:EisenmangelEisenmangelanämien sind zu kleine (mikrozytäre), aufgrund des Hämoglobinmangels in den Erythrozyten zu schwach angefärbte (hypochrome) Formen (b), die hier in der Abbildung insbesondere an der deutlichen Erweiterung der zentralen Aufhellung erkennbar sind. Anämie:makrozytäreMakrozytäre Anämien (c) sind ebenfalls ein Hinweis auf eine Blutbildungsstörung und treten u. a. im Rahmen eines Vitamin-B12-Mangels oder auch bei myelodysplastischen Syndromen auf. Die hier gezeigten Erythrozyten sind zu groß (makrozytär) und unverhältnismäßig stark angefärbt (hyperchrom) als Hinweis auf einen zu hohen Hämoglobingehalt. Im Rahmen von hämolytischen Anämie:hämolytischeAnämien (d), die ebenfalls als makrozytäre Anämien imponieren können, kommt es im peripheren Blut zusätzlich zum Auftreten zerstörter Erythrozytenreste, sog. FragmentozytenFragmentozyten ().

[M687, M688]

Myeloproliferative Neoplasie (MPN). MPE sind durch die Proliferation einer oder mehrerer Zellreihen im Knochenmark, hier am Beispiel einer chronischen myeloischen Leukämie (a) mit Verdrängung des Fettmarks, gekennzeichnet. Diese Hämatopoese ist effektiv, d. h. die Ausreifung der Zellen ist morphologisch relativ normal, allerdings kommt es zu einer Störung der Blut-Knochenmark-Schranke mit Auftreten unreifer Vorstufen im peripheren Blut (b). Gezeigt sind unreife Vorstufen der Granulopoese mit Myelozyten, Metamyelozyten, Stabkernigen und reifen segmentkernigen Granulozyten. Eine weitere Besonderheit von MPE ist das vermehrte Auftreten von basophilen Granulozyten im peripheren Blut (). Nach längerem Verlauf zeigen alle MPE (mit etwas unterschiedlicher Häufigkeit) einen Rückgang der Zellularität mit Entwicklung einer Markraumfibrose (Fibrosestadium), hier gezeigt am Beispiel einer primären Myelofibrose (c). (Die kleine Abbildung zeigt eine Gewebeversilberung zur Darstellung der Retikulinfasern.) Im peripheren Blut lässt sich eine solche Markraumfibrose durch den Nachweis charakteristischer tränenförmiger Erythrozyten (Dakryozyten∗∗) erkennen (d). Zusätzlich kann es durch den bindegewebigen Umbau der Markräume, die dann nicht mehr für die Blutbildung zur Verfügung stehen, zu einer Reaktivierung der fetalen extramedullären Blutbildungsorte, z. B. in der Milz, kommen, erkennbar am Auftreten unreifer Blutbildungsvorstufen im peripheren Blut, hier eines Normoblasten (), also eines Vorstadiums der Erythrozyten.

[M687, M688]

PlasmozytomPlasmozytom. Plasmozytome gehören zu den häufigsten malignen Lymphomen. Im Gegensatz zu den meisten anderen Lymphomen manifestieren sich die meisten Plasmozytome primär als lytische Läsionen im Knochen und zeigen erst in weit fortgeschrittenen Stadien auch einen Befall, z. B. von Lymphknoten. Besonders häufig sind hämatopoetisch aktive Skelettregionen wie Wirbelkörper, Rippen oder Schädelkalotte befallen. (a) Typischer histologischer Befund eines ausgedehnten Plasmozytoms im Knochenmark mit unterschiedlich großen (polymorphen) Plasmazellen (Giemsa-Färbung). (b) Ein nach Pappenheim gefärbter Knochenmarkausstrich des gleichen Tumors zeigt die malignen Plasmazellen () mit exzentrisch gelegenen Zellkernen und perinukleärem Golgi-Feld.

[M687, M688]

Mikroskopische Typen der Thymom:medulläresThymom:kortikalesThymom:gemischtesThymome.

  • a.

    Medullärer Typ (WHO-Typ A) mit typischer spindelzelliger Epithelproliferation.

  • b.

    Gemischter Typ (WHO-Typ AB) mit dem Nebeneinander von medullären, spindelzelligen und kortikalen, lymphozytenreichen Anteilen.

  • c.

    Kortikaler Typ (WHO-Typ B2) mit großen Epithelzellen und distinkten Nukleolen und der Mischung mit thymischen Vorläuferzellen.

  • d.

    Hoch differenziertes Thymuskarzinom (WHO-Typ B3) mit fast rein epithelialer Proliferation klarzelliger mittelgroßer Epithelien.

  • a.

    [M687, M688]

  • b.

    [M687, M688]

  • c.

    [M687, M688]

  • d.

    [M687, M688]

Struktur des aktivierten Lymphknotens bei dermatopathischer Lymphadenitis..

[M684, M689]

Konzept der korrespondierenden Normalzelle in der Klassifikation maligner Lymphome – physiologische B-Zell-Entwicklung und korrespondierende Lymphome.

[L231]

Gegenüberstellung reaktiver Follikel (a, b) und follikuläres Lymphom (c, d). In reaktiven Follikeln ist BCL2-Protein negativ (a). Die Proliferationsfärbung Ki-67 zeigt eine hohe Proliferation an und reproduziert die Schichtengliederung (b). In follikulären Lymphomen ist das BCL2-Protein aufgrund der Translokation pathologisch überexprimiert (c) und die Proliferation ist niedriger als in reaktiven Follikeln (d).

[M684, M689]

Burkitt-Burkitt-LymphomLymphom mit kleinen monomorphen Blasten und sog. Sternhimmelmakrophagen.

[M684, M689]

Portale StauungsmilzMilz:StauungStauungsmilz (PAS) mit deutlich erweiterten Sinus und Faservermehrung. Innerhalb der Sinus ist die erhöhte Phagozytoseaktivität der Makrophagen sichtbar.

[M684, M689]

Anämien durch Erythrozytenbildungsstörungen

Tab. 10.2
Ursache/Mechanismus Beispiele Klinisches Bild Histologisches Bild
Hämoglobinsynthesestörung Eisenmangelanämie: Eisenmangel: zu geringe Hb-Bildung → insuffiziente Erythropoese Mikrozytäre (MCV < 80 fl), hypochrome (MCH < 27 pg) Anämie Normozelluläres KM, KM-Sideropenie
Thalassämie (s. auch Hämolyse): Akkumulation überschüssiger Hb-Ketten → Hämolyse (s. u.) Mikrozytäre (MCV < 80 fl), hypochrome (MCH < 27 pg) Anämie, Targetzellen +++
Thalassaemia minor: oft nur leichte Anämie, aber normale oder erhöhte Erythrozytenzahl
Thalassaemia major: schwere Anämie, Hämolyse, Retikulozytose, Ikterus, extramedulläre Hämatopoese; Hepatosplenomegalie; Bürstenschädel; Normoblasten im Blut; Organsiderose → Leberzirrhose; Pankreas-, Herzinsuffizienz
KM-Siderose, Hyperplasie der Erythropoese, Knochenumbau bei Thalassaemia major
DNA-Synthesestörung (megaloblastäre Anämien) Vitamin-B12-Mangel
Folsäuremangel
Makrozytäre (MCV > 95 fl), hyperchrome (MCH > 38 pg) Anämie; häufig Panzytopenie; KM-Ausstrich mit Megaloblasten (vergrößerte, reifungsgestörte, oft dysplastische Erythroblasten mit feinem Kernchromatin, asynchron ausgereiftem, Hb-haltigem Zytoplasma)
Vitamin-B12-Mangel: oft atrophische Gastritis; neurologische Symptome (funikuläre Myelose)
Hyperplastische Hämatopoese, megaloblastäre Reifungsstörung der Erythropoese, riesenstabkernige Granulozyten, hypersegmentierte Megakaryozyten, Ringsideroblasten, keine Blastenvermehrung
Erythropoetinmangel Renale Anämien Meist normochrome, normozytäre oder hypochrome Anämie Hypoplastische Erythropoese
„Tumoranämie“ Anämien bei neoplastischen und entzündlichen Erkrankungen Normozytäre, normochrome oder mikrozytäre, hypochrome Anämie; kein Eisenmangel (Ferritin i. S. normal oder erhöht), aber Eisen wegen Verschiebung ins retikuloendotheliale System nicht für die Blutbildung nutzbar Hyperplastische Hämatopoese mit normal ausgeprägter Erythropoese und KM-Siderose; keine Blastenvermehrung
Störungen der erythropoetischen Stammzelle Pure Red Cell Aplasia Selektive Anämie, Verminderung der Retikulozyten im Blut. DD: Parvovirus-B19-Infektion (serologisch nachweisbar); allergische Medikamentenreaktionen; paraneoplastisch bei Thymom Im KM selektives und (sub-)totales Fehlen der Erythropoese. Evtl. „Lampionzellen“ (Erythroblasten mit Kerneinschlüssen) bei Parvovirusinfekt
Störungen der pluripotenten Stammzelle Aplastische Anämien
Myelodysplastische Syndrome
Trizytopenie (= Panzytopenie) im Blut; Verminderung der Retikulozyten. Symptome des Knochenmarkversagens (Sepsis, Blutungen, usw.). Bei MDS: Aniso-, Poikilozytose der Erythrozyten, dysplastische Granulozyten („Pseudopelger“); evtl. Blasten + Aplastische Anämie: „leeres Knochenmark“ (sog. Panmyelophthise), evtl. Siderose
MDS: meist hyperplastisches Knochenmark; Dysplasien; Siderose, ± Blastenvermehrung

Hämoglobinkonstellationen bei Neugeborenen, Erwachsenen und Patienten mit homozygoter bzw. heterozygoter β-Thalassämie (Thalassaemia major bzw. minor). Hb = Hämoglobin, HbF = fetales Hb

Tab. 10.3
Hb Neugeborenes Erwachsener Thalassaemia major Thalassaemia minor
HbA1 (αα/ββ) 20–40 % 97 % 0–5 % Normwertig
HbA2 (αα/δδδ) 0,5–1,5 % 2,5 % 5 % 3,5–6 %
HbF (αα/γγ) 60–80 % < 0,5 % > 90 % Bis 5 %

Anämien durch verstärkten Abbau (hämolytische Anämien)

Tab. 10.4
Mechanismen (Ätiologie, Pathogenese) Beispiele Klinisches Bild Histologisches Bild
Hereditäre Erythrozytenmembrandefekte Hereditäre Sphärozytose
Elliptozytose
Hämolytische Anämie, Mikrosphärozyten im Blutausstrich, Splenomegalie Splenomegalie mit Kongestion der Pulpastränge und kollabierten Milzsinus, Hyperplasie der Erythropoese
Hereditäre Erythrozytenenzymdefekte Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (X-chromosomal-rezessiv)
NAPH-Mangel
Pyruvatkinasemangel (autosomal-rezessiv)
Hämolytische Krisen bei Infektionen, Medikamenteneinnahme oder Genuss bestimmter Nahrungsmittel
Heinz-Innenkörper und Fragmentozyten im Blutausstrich während Hämolyse
Chronische Hämolyse bei Homozygoten
Hyperplasie der Erythropoese, Splenomegalie
Hämoglobinmutationen Sichelzellanämie: bei Hypoxie Aggregation des Sichelzell-Hb, HbS → Formveränderung der Erythrozyten → Sequestration in der Milz und in der Endstrombahn (> Infarkte)
Thalassämien Tab. 10.2
Meist normochrome, chronische Hämolyse, die durch hämolytische, aplastische, megaloblastische Krisen oder „Sequestrationskrisen“ (> Schock) plötzlich aggraviert wird
Infarkte in allen Organen möglich (→ Schmerzkrisen)
Hepatosplenomegalie bei Kindern, infarktbedingte Milzatrophie bei Erwachsenen → Infektneigung
Unspezifische Hyperplasie der Erythropoese in der chronischen Phase
Selektiver Defekt der Erythropoese in der aplastischen Phase (oft assoziiert mit Parvovirus-B19-Infektion)
Knocheninfarkte durch Gefäßverschlüsse (oft ebenfalls Parvovirus-assoziiert)
Immunhämolytische Anämien Autoimmunhämolytische Anämien (antikörpervermittelt, Lyse und verstärkte Sequestration in der Milz) Makrozytäre Anämien, teilweise mit „erworbener“ Sphärozytose; Ikterus, akute Verläufe mit Schock möglich Hyperplasie der Erythropoese
Bei SLE neben Fällen mit KM-Hyperplasie auch Fälle mit Hypo- oder Aplasie (Auto-AK gegen Stammzellen?)
Hämolysen bei systemischen Autoimmunerkrankungen (z. B. SLE)
Medikamentös oder infektiös ausgelöst
Chronische Hämolyse, bei SLE oft zusätzlich Leukopenie oder Panzytopenie
Erworbene, genetisch bedingte Erythrozytenmembrandefekte (fehlende Expression von GPI-abhängigen Molekülen → abnorme Komplementaktivierung) Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) Anämie oder Panzytopenie, intravaskuläre Hämolyse, Hämoglobinurie
Thromboseneigung
Evtl. Übergang in Myelodysplasie oder akute Leukämie
Unspezifisch: Hyperplasie oder Hypo-/Aplasie des Knochenmarks
Trotz Hämolyse ohne KM-Siderose: Eisenverlust über Urin
Erregerassoziierte hämolytische Anämien Malaria
Babesiose
Oft mit Fieber einhergehende hämolytische Anämie, bei Malaria mit zu geringer oder fehlender Steigerung der Retikulozyten
Oft massive Splenomegalie
Parasiten in Erythrozyten nachweisbar
Malaria: abnorme Erythropoese mit Hämozoinpigment beladenen, dysplastischen, zwei- und mehrkernigen Erythroblasten
Babesiose: evtl. hämophagozytisches Syndrom
Mechanische Hämolysen Herzklappenersatz (meist künstliche Klappen) Meist leichte Anämie mit Fragmentozyten und leichter Hämoglobinurie → Eisenmangel Unspezifische Steigerung der Erythropoese, variable Sideropenie
Marschhämoglobinurie Meist leichte Anämie
Hämoglobinurie nach längerem Laufen oder Wandern
Mikroangiopathische Hämolysen: bei Vaskulitiden, Verbrauchskoagulopathie, hämolytisch-urämischem Syndrom (HUS), thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP) Fragmentozyten im Blutausstrich
Nierenversagen
Fragmentozyten
Thrombosen und/oder spontane Blutungen bei Thrombozytopenien

Häufige chronische myeloproliferative Erkrankungen ohne bcr-abl-Translokation

Tab. 10.5
Befund im Blut KM-Befund Symptome JAK2-Mutation (%)
Polycythaemia (rubra) vera Polyglobulie, Leukozytose, Thrombozytose Hyperplasie aller hämatopoetischen Zellreihen, Sideropenie Plethora, Splenomegalie (leicht), Thrombosen und Embolien ∼95
Primäre Myelofibrose Aniso-, Poikilozytose, Leuko- und Thrombozytose, ± Anämie Erythroblasten + Hyperplasie der Granulopoese und der atypischen Megakaryopoese, Myelofibrose, ± Osteosklerose Splenomegalie (ausgeprägt), Thrombosen, Embolien, Blutungen 50
Essenzielle Thrombozythämie Ausgeprägte Thrombozytose Hyperplasie der Megakaryopoese Splenomegalie (leicht) Embolien, Thrombosen, Blutungen 60

Typischerweise Steigerung der alkalischen Leukozytenphosphatase ohne Entzündungsparameter.

Klassifikation der Thymome (Abb. 10.5)

Tab. 10.7
WHO-Klassifikation (2004) Müller-Hermelink-Klassifikation Klinisches Verhalten1
Typ A Medulläres Thymom Sehr geringes malignes Potenzial
Typ AB Gemischtes Thymom Sehr geringes malignes Potenzial
Typ B1 Vorwiegend kortikales Thymom Geringes malignes Potenzial
Typ B2 Kortikales Thymom Maligne
Typ B3 Sog. hoch differenziertes Thymuskarzinom Maligne
Seltene andere Thymome (metaplastisches; „mikroskopisches“, mikronoduläres Thymom) Sehr geringes malignes Potenzial
Thymuskarzinome (Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom, mukoepidermoides Karzinom, verschiedene Adenokarzinome, Lymphoepitheliom-ähnliches Karzinom, sarkomatoides Karzinom, undifferenziertes Karzinom, neuroendokrine Karzinome [typische und atypische Karzinoide2], großzelliges neuroendokrines Karzinom, kleinzelliges neuroendokrines Karzinom) Terminologie wie in der WHO-Klassifikation Maligne

1

Nach vollständiger chirurgischer Entfernung.

2

Gehäuft bei Patienten mit dem Syndrom der multiplen endokrinen Neoplasien (MEN Typ I).

Einige spezielle Formen von Lymphadenitiden und ihre Ursache

Tab. 10.8
Entzündung Ursache Bemerkungen
Retikulär-abszedierende Lymphadenitis Bartonella henselae (Katzenkratzkrankheit), Yersinia pseudotuberculosis, Aktinomykose, Lymphogranuloma venereum Histiozytäre und von Epitheloidzellen begrenzte Granulome mit eitriger Einschmelzung und Abszessbildung
Tuberkulöse Lymphadenitis Mycobacterium tuberculosis, MOTT (Mycobacteria other than Mycobacterium tuberculosis) Epitheloidzellgranulome mit verkäsender Nekrose, Langhans-Riesenzellen
Sarkoidose, Sarcoid-like Lesions, sarkoide Fremdkörpergranulome Unbekannt, granulomatöse Hyperimmunreaktion Nicht verkäsende Epitheloidzellgranulome mit umgebender Fibrose
Piringer-Lymphadenitis Toxoplasma gondii, manchmal andere Erreger, z. B. Syphilis Sinusoidale B-Zell-Reaktion, follikuläre Hyperplasie, kleinherdige Epitheloidzellreaktion, extrafollikuläre Aktivierung, Perilymphadenitis
Nichteitrige, nekrotisierende Lymphadenitis (Kikuchi-Fujimoto) Unbekannt Histiozytär demarkierte Nekrosen mit Überwiegen von CD8+-T-Lymphozyten, keine Granulozyten. Meist solitäre Lymphknotenvergrößerung, klinisch Tumorverdacht → Cave: Fehldiagnose

Liste der wichtigsten Non-Hodgkin-Lymphome der B- und T-Zell-Reihe

Tab. 10.9
NHL der B-Zell-Reihe NHL der T-Zell-Reihe
Vorläufer-B-Zell-lymphoblastische Leukämie/Lymphom Vorläufer-T-Zell-lymphoblastische Leukämie/Lymphom
Reife B-Zell-Neoplasien:
  • Chronisch lymphatische Leukämie/kleinzelliges Lymphom

  • Lymphoplasmozytoides Lymphom

  • Marginalzonen-B-Zell-Lymphom der Milz

  • Marginalzonen-B-Zell-Lymphom des MALT

  • Nodales Marginalzonen-B-Zell-Lymphom

  • Follikuläres Lymphom

  • Mantelzell-Lymphom

  • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom

    • Keimzentrumstyp

    • Aktivierter B-Zell-Typ

  • Mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom

  • Primäres ZNS-Lymphom

  • Burkitt-Lymphom

  • Haarzellenleukämie

  • Plasmozytom

  • Seltene Varianten des großzelligen B-Zell-Lymphoms und EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen

Reife T-Zell- und NK-Zell-Neoplasien:
Nodal:
  • Peripheres T-Zell-Lymphom (unspezifisch)

  • Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom

  • Anaplastisches großzelliges Lymphom

Leukämisch:
  • Prolymphozyten-Leukämie

  • LGL-Leukämie

  • Aggressive NK-Zell-Leukämie

  • Adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom

Extranodal:
  • NK-/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ

  • Intestinales T-Zell-Lymphom

    • Enteropathieassoziierter Typ

    • Typ II des intestinalen T-Zell-Lymphoms

  • Hepatosplenisches γ/δ-T-Zell-Lymphom

  • Mycosis fungoides

  • Sézary-Syndrom

  • Primär kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom

Ursachen der Splenomegalie:UrsachenSplenomegalie

Tab. 10.10
Venöse Stauung
Prähepatisch: Pfortaderthrombose, Milzvenenthrombose
Intrahepatisch: Leberzirrhose, Speicherkrankheiten
Posthepatisch: Lebervenenthrombose (Budd-Chiari-Syndrom)
Kardial: Rechtsherzinsuffizienz, kardiale Globalinsuffizienz
Primäre Pulpastrang-Kongestion
Hereditäre Sphärozytose, Elliptozytose
Sekundäre Sphärozytosen (autoimmunhämolytische Anämien)
Sichelzellanämie
Pyruvatkinase-Mangel
Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (selten klinisch relevante Splenomegalie)
Resorptive Prozesse (Vermehrung von Pulpamakrophagen)
Hämophagozytische Syndrome
Akute Malaria
Speicherkrankheiten: Gaucher-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit
Entzündungen
Virusinfekte: EBV > CMV
Bakterielle Sepsis (z.B. Endokarditis lenta, Typhus)
Granulomatöse Entzündungen: Tuberkulose, Sarkoidose
Malaria, Leishmaniose
Amyloidose
Hämatologische Systemerkrankungen
Chronische myeloproliferative Erkrankungen
Lymphome

Gutartige vaskuläre und andere Milz:SinuswandzellangiomMilz:HamartomMilz:HämangiomMilztumoren

Tab. 10.11
Hamartom Hämangiom Sinuswandzellangiom
Morphologie Unregelmäßige vaskuläre Kanälchen, Fehlen normaler Pulpastränge Meist kavernös Stromaführende Papillen, zweilagige Auskleidung der Gefäßräume, Zellabschilferung
Phänotyp CD34 fokal
CD8+
CD34+
CD8
CD21
CD31+
CD34
CD8
CD21+
CD68+
Weiße Pulpa Fehlen organisierten lymphatischen Parenchyms Umschlossen Umschlossen
Klinik Inzidentell Lange undetektiert Paraneoplastisch, Untersuchung auf Zweitneoplasie indiziert

Knochenmark und lymphatische Gewebe

  • 10.1

    Knochenmark299

    • 10.1.1

      Wegweiser299

    • 10.1.2

      Grundlagen299

    • 10.1.3

      Anämien303

    • 10.1.4

      Myeloische Neoplasien310

    • 10.1.5

      Plasmozytom (multiples Myelom)315

    • 10.1.6

      Andere Knochenmarkinfiltrationen, Metastasen317

  • 10.2

    Thymus317

    • 10.2.1

      Grundlagen317

    • 10.2.2

      Thymustumoren319

    • 10.2.3

      Thymusassoziierte Autoimmunerkrankungen321

  • 10.3

    Lymphknoten322

    • 10.3.1

      Wegweiser322

    • 10.3.2

      Hyperplasien des Lymphknotens322

    • 10.3.3

      Spezielle Formen von Lymphadenitiden323

    • 10.3.4

      Gutartige Lymphknotentumoren324

    • 10.3.5

      Maligne Lymphome325

    • 10.3.6

      Lymphknotenmetastasen334

  • 10.4

    Milz334

    • 10.4.1

      Wegweiser334

    • 10.4.2

      Struktur und Funktion der Milz334

    • 10.4.3

      Splenomegalie335

    • 10.4.4

      Lymphome der Milz337

IMPP-Hits

Knochenmark, Blut und lymphatisches Gewebe sind häufige Themen des IMPP nicht nur in der Pathologie, sondern auch in der inneren Medizin. Folgende Themen kamen häufig vor:

  • Anämien: Ursachen, Formen, diagnostisches Vorgehen

  • Spezielle Formen: Eisenmangelanämie, megaloblastäre Anämie bei Folsäuremangel

  • Myeloproliferative Syndrome, Blutbild bei chronischer myeloischer Leukämie (CML)

  • Plasmozytom/Multiples Myelom: Lokalisation von Osteolysen, Bence-Jones Proteinurie, Amyloidose

  • Thymustumoren: Myasthenia gravis

Knochenmark

Alexander Marx und Philipp Ströbel

Wegweiser

Das Knochenmark ist der Ort der Blutbildung im postnatalen Leben. Hier findet die kontinuierliche Neubildung der Blutzellen (Erythrozyten, Granulozyten, Monozyten) und der unreifen Vorstadien der B-und T-Lymphozyten statt. Außerdem ist das Knochenmark der Ort, wohin langlebige Plasmazellen nach ihrer Bildung im peripheren lymphatischen Gewebe wandern und wo sie für die Produktion der Serumimmunglobuline verantwortlich sind. Pathologische Befunde entstehen, wenn das Gleichgewicht zwischen Neubildung und peripherem Verbrauch oder Abbau der Blutzellen nachhaltig regulativ, metabolisch oder genetisch gestört ist oder bei Tumoren der Blutzellsysteme und deren Vorstadien. Die wichtigsten Erkrankungen werden hier nach dem vorherrschend betroffenen Zellsystem besprochen.

Grundlagen

Entwicklung
Während der Embryonal- und Knochenmark:EntwicklungFetalperiode findet die Blutbildung (Hämatopoese) primär nicht in den Knochen, Hämatopoesesondern in anderen Organen statt. Bis zur 6. Schwangerschaftswoche (SSW) erfolgt die Blutbildung im Dottersack, ab der 12. SSW in Leber und Milz (bis zur 3. Woche nach der Geburt) und erst ab dem 4.–5. Fetalmonat im Knochenmark (myeloische Hämatopoese). Bis zur Pubertät sind praktisch alle Knochen hämatopoetisch aktiv, beim Erwachsenen aber nur noch die proximalen Epiphysen von Humerus und Femur (20–30 Jahre) sowie die kurzen und platten Knochen (Beckenschaufel, Wirbelkörper, Sternum, Rippen, Schädel). Bei erhöhtem Bedarf oder knochenmarkverdrängenden Prozessen (Metastasen, Myelofibrose) kann es zu einer Reaktivierung der Hämatopoese in Leber und Milz, daneben aber auch in vielen anderen Organen (z. B.Hämatopoese:extramedulläre der Haut) kommen (extramedulläre Hämatopoese).

Wichtige hämatologische und hämatopathologische ThrombozytoseThrombozytoseThrombozytopenieThrombozytopenieSphärozytenSphärozytenRetikulozytenRetikulozytenPolyglobuliePolyglobuliePoikilozytosePoikilozytoseM-GradientM-GradientHämatokritHämatokritGranulozytoseGranulozytoseGranulozytopenieGranulozytopenieErythrozytoseErythrozytoseAnisozytoseAnisozytoseAkanthozytenAkanthozytenAgranulozytoseAgranulozytoseGrundbegriffe

Tab. 10.1
HämatopoeseProzess der Bildung und Reifung von Blutzellen in ihrer Gesamtheit (umfasst hämatopoetische Stammzellen, myeloische und lymphoide Zellen und ihre Abkömmlinge)
BlastenEin Blast (gr. Blastos = Keim, Spross) ist eine unreife, teilungsfähige Zelle. Unter pathologischen Bedingungen (z. B. bei akuten Leukämien) kommt es zur Vermehrung und zu einem Reifungsstopp von Blasten ohne oder mit nur geringer Ausreifung.
AnisozytoseUngleiche Größenverteilung von normalerweise gleich großen Zellen. In der Hämatologie fast immer zur Beschreibung von Erythrozyten verwendet. Ursachen sind Anämien mit pathologisch verminderter oder gesteigerter Erythropoese (z. B. Eisenmangelanämie) oder Störungen der Erythropoese ohne Anämie.
PoikilozytoseVorkommen unterschiedlich geformter, abnormer Erythrozyten im Blut (Keulen-, Halbmondformen, usw.). Vorkommen u. a. bei Thalassämien, thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura, mechanisch bedingten Hämolysen, Myelodysplasien
SphärozytenRunde Formvarianten des Erythrozyten, denen die für rote Blutzellen charakteristische bikonkave Form fehlt. Vorkommen z. B. bei genetisch bedingten Defekten der Erythrozytenmembran (Sphärozytose) und bestimmten autoimmunhämolytischen Anämien
AkanthozytenErythrozytenanomalie mit stachelförmigen Ausziehungen der Erythrozytenmembran. Vorkommen u. a. bei schweren Lebererkrankungen, myelodysplastischen Syndromen und nach Splenektomie
RetikulozytenJunger, „unreifer“ kernloser Erythrozyt, der noch Reste von Zellorganellen und Chromatin enthält, die nach der ersten Milzpassage verloren werden. Das vermehrte Vorkommen von Retikulozyten ist ein Hinweis auf eine gesteigerte Erythropoese im Knochenmark (z. B. nach Blutverlusten und Hämolysen). Wenn trotz Anämie keine Steigerung oder gar eine Verminderung der Retikulozyten vorliegt, ist das als Hinweis auf eine verminderte Erythropoese zu werten (z. B. bei aplastischer Anämie; Normwert: 9–21 ‰).
HämatokritDer prozentuale Anteil des Volumens der roten Blutkörperchen im Blut am gesamten Blutvolumen (Normwerte: Männer 47–53 %, Frauen 40–48 %)
MCV(„Mean corpuscular volume“); durchschnittliches Erythrozytenvolumen (Normwert: 84–97 fl). Reduziert bei mikrozytären Anämien, gesteigert bei makrozytären Anämien (z. B. Vitamin-B12-Mangel und vielen Hämolysen)
MCH(„Mean corpuscular hemoglobin“); durchschnittlicher Hämoglobingehalt pro Erythrozyt (Normwert: 27–32 pg). Steigerung (= Hyperchromasie) z. B. bei Vitamin-B12-Mangel; Reduktion (= Hypochromasie) z. B. bei Eisenmangel
M-GradientPathologischer Befund in der Eiweißelektrophorese im Blut von Patienten mit Plasmazellneoplasien oder sekretorischen B-Zell-Lymphomen (Kap. 10.3.5.3)
PolyglobulieErythrozytose: erhöhter Hb und Hk bei reaktiver Steigerung der Erythropoese durch kompensatorische (z. B. Hypoxie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Aufenthalt in großer Höhe, Rauchen) oder inadäquate Erythropoetinerhöhung (renale, endokrine Erkrankungen; paraneoplastisch bei Nieren-, Uterus-, Leber- oder ZNS-Tumoren). Folge: Zyanose, Hyperviskosität, Thrombosen! DD: „relative Erythrozytose“ z. B. bei Exsikkose oder manchen Gefäßschädigungen („capillary leak“)
GranulozytoseVermehrung von Granulozyten über den oberen Grenzwert von 10.000/μl. Ursachen oft reaktiv; körperliche Anstrengung, Raucher, Infekte, Gewebenekrosen (z. B. bei Herzinfarkten), daneben aber auch bei myeloproliferativen Systemerkrankungen (insbesondere CML)
Granulozytopenie, AgranulozytoseReduktion von Granulozyten unter den unteren Grenzwert von 1.500/μl. Agranulozytose ist die schwerste Form der Granulozytopenie. Wichtige Ursachen sind a) eine verminderte oder ineffektive Granulopoese: angeboren bei „zyklischer Neutropenie“, toxisch-medikamentös bedingt (Zytostatika, Analgetika, Antibiotika), bei neoplastischen Stammzellerkrankungen (myelodysplastische Syndrome oder akute Leukämien), und b) ein gesteigerter peripherer Verbrauch: Infekte oder gesteigerte Elimination durch die Milz (Hypersplenismus).
ThrombozytoseAnstieg der Thrombozytenzahlen im Blut über den oberen Grenzwert von 500.000/μl. Reaktive Ursachen: paraneoplastisch v. a. bei Bronchialkarzinomen, bei chronischen Entzündungen (Colitis ulcerosa, rheumatoide Arthritis) und bei akuten Blutungen. Neoplastische Ursachen: myeloproliferative Erkrankungen, insbesondere bei essenzieller Thrombozythämie
ThrombozytopenieAbfall der Thrombozytenzahl im Blut unter den unteren Grenzwert von 150.000/μl. Reaktiv: gesteigerter Verbrauch durch Infekte, disseminierte intravasale Gerinnung (DIC), Autoantikörper (z. B. Werlhof-Krankheit, Lupus erythematodes, heparininduzierte Thrombozytopenie), Splenomegalie. Bildungsstörung: Vitamin-B12- und Folsäuremangel, toxische Knochenmark- oder Plättchenschädigung. Hereditäre Thrombozytopenien. Neoplastische Ursachen: KM-Infiltration durch Leukämien, Lymphome, Plasmozytom, Karzinome. Bei myelodysplastischen Syndromen
Aufbau des Knochenmarks
Das Knochenmark enthält neben Knochenmark:Aufbauhämatopoetischen Zellen auch Stromazellen (Fibroblasten, Endothelzellen, Osteoblasten, Osteoklasten, T-Zellen, Makrophagen) und extrazelluläre Matrix. Die Stromazellen bilden die sog. Stammzellnische, d. h. sie produzieren Wachstumsfaktoren, die teilweise an die extrazelluläre Matrix binden und für Proliferation und Differenzierung der hämatopoetischen Zellen aus Stammzellen erforderlich sind (Abb. 10.1). Einige wichtige Wachstumsfaktoren wie das Thrombopoetin (TPO) und das Erythropoetin (EPO) sind Hormone und werden in Leber und Niere gebildet.

Merke

Aufgrund der begrenzten natürlichen Lebensdauer und des Verbrauchs von Blutzellen in Erfüllung ihrer Funktion müssen diese ständig im Knochenmark nachgebildet werden. Normalerweise steht die Produktion im Knochenmark mit den Zellzahlen im peripheren Blut im Gleichgewicht. Physiologischerweise werden nur ausgereifte Zellen über Blutgefäße des Knochenmarks in das Blut entlassen. Abweichungen von den normalen Zellzahlen nach oben oder unten (-zytosen oder -zytopenien) sowie der Nachweis unreifer Vorstufen im Blut weisen daher je nach Ausprägung auf eine Entzündung, einen gesteigerten peripheren Verbrauch (z.B. durch Blutverlust) oder auch eine hämatologische Tumorerkrankung hin.

Hämatopoetische Zellsysteme
Stammzellen
Die gemeinsame Stammzelle für die Myelopoese (Granulo-, Mono-,Stammzellen Erythro- und Megakaryozytopoese und Mastzellen) und die Entwicklung lymphatischer Zellen (T-Zellen, B-Zellen und natürliche Killer-Zellen [NK-Zellen]) ist die pluripotente hämatopoetische Stammzelle. Sie gleicht einem mittelgroßen Lymphozyten. Pluripotente Stammzellen haben die unbeschränkte Potenz zur Selbsterneuerung und normalerweise nur eine geringe Proliferation. Unter dem Einfluss von Wachstumsfaktoren und Zytokinen (Abb. 10.1) entwickeln sich aus pluripotenten Stammzellen myeloisch und lymphatisch determinierte Stammzellen. Die Ausreifung der myeloischen Zellreihen, B-Lymphozyten und NK-Zellen erfolgt weitgehend im Knochenmark, die Entwicklung reifer T-Zellen aus determinierten Vorläuferzellen erfolgt im Thymus.

Merke

Bei vielen Leukämien und den myeloproliferativen Erkrankungen (z.B. chronische myeloische Leukämie, CML) handelt es sich um Neoplasien der hämatopoetischen Stammzellen. Um diese Erkrankungen heilen zu können, muss zum einen der maligne Stammzellklon durch eine aggressive Chemotherapie eliminiert, zum anderen eine Neubesiedelung des Knochenmarks durch normale Stammzellen (z.B. auch durch Stammzelltransplantation) erreicht werden.

Erythropoese
Die Zellen der normalen Erythropoese liegen in unscharf begrenzten ErythropoeseNestern (sog. Erythronen) ohne Kontakt zum Knochenbälkchen in der intertrabekulären Knochenmarkzone. Unter dem Einfluss von Erythropoetin entstehen aus determinierten Vorstufen (BFU-Erythroid) sukzessiv Proerythroblasten, dann die kleineren, basophilen Erythroblasten, polychromatische Erythroblasten und schließlich orthochromatische Normoblasten, aus denen sich nach Ausstoßung des Zellkerns Retikulozyten entwickeln. Diese gelangen ins RetikulozytenBlut, verlieren in wenigen Tagen ihre Ribosomen und reifen zu Erythrozyten mit einem mittleren Durchmesser von 7,4 μm heran. Erythrozyten haben eine Lebensdauer von etwa 120 Tagen und werden überwiegend in der Milz abgebaut.
Granulozytopoese
Die unreifen Zellen der Granulozytopoese finden sich entlang der GranulozytopoeseKnochenbälkchen und reifen in Richtung auf die Markraummitte aus. Die frühesten erkennbaren Zellen der Granulozytopoese sind die Myeloblasten, die keine oder wenige Granula aufweisen. Unter dem Einfluss von GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor) entwickeln sich aus Myeloblasten granulozytäre Vorstufen und Granulozyten. G-CFS (Granulocyte Colony-Stimulating Factor) reguliert die Entwicklung neutrophiler Granulozyten, Interleukin 5 die Entwicklung eosinophiler Granulozyten. Aus Myeloblasten entstehen Promyelozyten (die größten Zellen der Granulozytopoese; breites, basophiles, granuliertes Zytoplasma, runde Zellkerne), dann die kleineren Myelozyten (ovale Kerne, stark granuliertes Zytoplasma), gefolgt von Metamyelozyten (mit nierenförmigen Zellkernen) sowie stab- und segmentkernigen Granulozyten (die je nach Art der Granulierung als neutrophile, basophile und eosinophile Granulozyten bezeichnet werden). Im Blut haben reife Granulozyten eine Überlebenszeit von 10–20 Stunden. Ihr Abbau erfolgt überwiegend nach Auswanderung in die Gewebe (Abwehrfunktion) oder in der Milz.
Monozytopoese
Unter dem gemeinsamen Einfluss von M-CFS Monozytopoeseund GM-CFS entwickeln sich aus myeloischen Stammzellen Monoblasten, die im Knochenmark zu Promonozyten und dann zu Monozyten differenzieren. Sie zirkulieren im Blut und gelangen von dort in die Gewebe, wo sie zu phagozytosefähigen Zellen (Makrophagen/Histiozyten) und antigenpräsentierenden Zellen (dendritische Zellen) ausdifferenzieren.
Megakaryo- und Thrombozytopoese
Unter dem Einfluss von Thrombopoetin Thrombozytopoese(TPO) entstehen aus myeloischen Stammzellen einkernige Megakaryoblasten, danach durch Endomitosen (Kernteilungen ohne Zytoplasmateilung) Megakaryozyten. Diese sind die größten und morphologisch variabelsten Zellen des Knochenmarks. Sie liegen normalerweise verstreut im intertrabekulären Raum und in unmittelbarer Nachbarschaft zu den Knochenmarksinus. Megakaryozyten reichen mit ihren Zytoplasmaausläufern durch Sinusendothelzellen hindurch bis in die Lumina der Knochenmarksinus, wo durch Abspaltung von Zytoplasmafragmenten der Megakaryozyten Thrombozyten entstehen. Übrig bleibende Megakaryozytenkerne werden im Markraum phagozytiert. Die Lebenszeit der Thrombozyten im Blut beträgt 8–11 Tage, der Abbau erfolgt durch Phagozytose überwiegend in der Milz.
Mastzellentwicklung
Mastzellen sind eine evolutionär Mastzellen:Entwicklunghoch konservierte Zellpopulation mit wichtigen koordinierenden Funktionen bei Entzündung und Immunabwehr, insbesondere in der Frühphase einer Infektion. Mastzellen sind langlebige Zellen mit einer Lebensdauer von Monaten bis Jahren und finden sich v. a. in den Grenzflächen zur Außenwelt, also im Bindegewebe der Haut und der Schleimhäute. Wie Lymphozyten können sich reife Mastzellen (im Unterschied zu den meisten anderen aus dem Knochenmark stammenden Blutzellen) nach entsprechender Stimulation teilen und müssen daher nicht ständig im Knochenmark nachgebildet werden. Reife Mastzellen haben einen kleinen rundlichen Kern und zahlreiche kleine intrazytoplasmatische metachromatische Granula, die v. a. Histamin, Serotonin, Heparin und Proteasen enthalten. Nach Aktivierung produzieren Mastzellen Prostaglandine, Leukotriene, Tumornekrosefaktoren und verschiedene chemotaktische Faktoren (Kap. 5.3.3.1).

Anämien

Als Anämie bezeichnet man eine Verminderung der AnämieErythrozytenzahl, der Hämoglobinkonzentration oder des Hämatokrits unter die Altersnorm. Nach ihrer Ursache werden Anämien in Bildungsstörungen (Tab. 10.2), Erythrozytenverluste oder gesteigerten Erythrozytenabbau (Tab. 10.4) unterteilt. Außerdem ist die Unterteilung nach der Erythrozytengröße (in normo-, mikro-, makrozytäre Anämien) und nach Hämoglobingehalt (in normo-, hypo-, hyperchrome Anämien) für die Diagnosestellung relevant (Abb. 10.2).

Lerntipp

Kleiner Tipp zum diagnostischen Vorgehen:

  • Der erste Blick gilt dem Hb (wie stark ist die Anämie ausgeprägt?).

  • Der zweite Blick gilt MCV und MCH (miko-/makrozytär, hypo-/hyperchrom?).

  • Der dritte Blick gilt Ferritin und Transferrin (absoluter Eisenmangel oder Verteilungsstörung?).

  • Der vierte Blick gilt dem Haptoglobin (Hämolyse?).

Anämien durch Blutbildungsstörungen
Eisenmangelanämie
EisenmangelanämieEisenmangel ist als verminderter Anämie:EisenmangelEisengehalt des Gesamtorganismus (normal 3.500 mg beim Mann, 2.500 mg bei der Frau) definiert. Bei chronischem Eisenmangel oder Blutverlust erfolgt zuerst ein Verlust des Speichereisens (normal 1.000 mg beim Mann; 450 mg bei der Frau), gefolgt vom Abfall des Serumeisens. Erst wenn auch die Transferrinsättigung abnimmt, kommt es zum Hb- und Hämatokritabfall (Eisenmangelanämie).
Ätiologie und Pathogenese
Chronische Blutungen; mangelhafte Eisenzufuhr (Säuglinge, Kleinkinder, Vegetarier); Malabsorptionszustände (Zustand nach Magenresektion, Erkrankungen des Dünndarms, insbesondere des Duodenums, wo die Eisenresorption hauptsächlich erfolgt); erhöhter Eisenbedarf (Schwangerschaft und Stillzeit).
Morphologie
Im Blutausstrich finden sich hypochrome, mikrozytäre Erythrozyten ungleicher Größe (Anisozytose) sowie ungleicher Form (Poikilozytose). Im Knochenmark ist mittels Berliner-Blau-Fäbung kein Hämosiderin in den Makrophagen nachweisbar, die Zellularität ist meist wenig verändert (Abb. 10.2).
Symptomatik
Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen und Blässe sind typische Allgemeinsymptome. Zusätzlich können eine Brüchigkeit von Haaren und Nägeln (sog. Hohlnägel) und eine Schleimhautatrophie der Zunge und des Ösophagus auftreten und zu Zungenbrennen und Dysphagie führen.

Merke

Da chronischer Blutverlust Folge hämatologischer, immunologischer, gastrointestinaler (Dickdarmkarzinom!) oder urogenitaler Erkrankungen sein kann, sollte eine Eisenmangelanämie primär als Symptom anderer Grunderkrankungen betrachtet werden.

Thalassämien
Die Thalassämien sind genetische Erkrankungen, die Thalassämieauf einer quantitativen Störung der Hämoglobin-Synthese (Hb-Synthese) beruhen. Bei der β-Thalassämie ist die Synthese der β-Ketten, bei der α-Thalassämie die der α-Ketten des Hämoglobins vermindert.
Das humane Hämoglobin besteht aus vier Globinketten (Alpha, Beta, Gamma, Delta), die in unterschiedlicher Zusammensetzung die Hämoglobine HbA1, A2 und F bilden (Tab. 10.3).
Ätiologie und Pathogenese
Die β-Thalassämie beruht auf einer Verminderung <03B2>-Thalassämieoder einem Verlust der β-Kette von HbA1 aufgrund einer Punktmutation oder Deletion in β-Globingenen. Der dadurch bedingte Überschuss an α-Ketten führt zur intra- und extramedullären Hämolyse. Die homozygote β-Thalassämie (Thalassaemia major) manifestiert sich 3–6 Monate nach der Geburt, wenn es normalerweise zur Umstellung von HbF auf HbA1 kommt. Zur Diagnose dient die Hb-Elektrophorese, in der kein HbA1 nachweisbar und HbF erhöht ist (Tab. 10.3).
Die α-Thalassämie beruht auf einer Deletion einer <03B1>-Thalassämieoder mehrerer, seltener aller vier α-Globingene. Es resultieren unterschiedlich stark ausgeprägte Anämien je nach Ausmaß der defekten Gene. Bei Deletion aller vier Gene ist keine Hb-Synthese möglich und es kommt zum intrauterinen Fruchttod.
Symptomatik
Die heterozygote β-Thalassämie (Thalassaemia minor, Tab. 10.3) bleibt klinisch oft lange unentdeckt. Die meist nur geringe Anämie kann durch Schwangerschaft und Infekte massiv verstärkt werden.
Megaloblastäre Anämie
Es handelt sich um Anämien Anämie:megaloblastäredurch Störungen der Vitamin-B12- und/oder folsäureabhängigen DNA-Synthese. Im Blut liegt eine makrozytäre, hyperchrome Anämie vor (Tab. 10.3) im Knochenmark sind vergrößerte, reifungsgestörte und zytologisch oft dysplastische Erythroblasten (Megaloblasten) charakteristisch.
Ätiologie und Pathogenese
Vitamin B12 und Folsäure sind essenzielle MegaloblastenVitamin B12Kofaktoren der DNA-Synthese. Vitamin B12 kommt v. a. in Fleisch, Milch und Eiern vor und wird gebunden am Intrinsic Factor (ein von Parietalzellen des Magens gebildetes Glykoprotein) im terminalen Ileum resorbiert. Normale Vitamin-B12-Speicher (4 mg, davon 2 mg in der Leber) reichen ohne Zufuhr für 3 Jahre. Ursachen eines Vitamin-B12-Mangels sind eine unzureichende Zufuhr (z. B. vegetarische Ernährung), das Fehlen von Intrinsic Factor (bei Zustand nach Magenresektion oder Fehlen von Parietalzellen durch Autoantikörper bei Typ-A-Gastritis mit Achlorhydrie), eine Malabsorption bei intestinalen Erkrankungen, ein vermehrter Verbrauch im Darmlumen (z. B. Fischbandwurmbefall) oder eine bakterielle Dünndarmbesiedelung (z. B. Blind-Loop-Syndrom).
Folsäure kommt in Gemüse, Pilzen und Leber vor und wird im Dünndarm resorbiert. Ein Folsäuremangel entsteht durch Mangelernährung (Alkoholiker, Leberzirrhose), intestinale Erkrankungen mit Resorptionsstörungen (Sprue, Crohn-Krankheit), medikamentös bedingte Resorptionsstörungen (Lithium), erhöhten Bedarf (Schwangerschaft), Behandlung mit Folsäureantagonisten (Methotrexat) und kongenitale Folsäurestoffwechseldefekte.
Renale Anämie: Erythropoetinmangel
Anämie Erythropoetinmangelbei chronischer Anämie:renaleNiereninsuffizienz.
Pathogenese
Die Pathogenese ist oft komplex: Hauptursache ist eine verminderte renale Erythropoetinbildung. Je nach Ursache der Niereninsuffizienz kann eine chronische Entzündung zur Anämie beitragen. Komplizierend können ein Eisen- und ein Folsäuremangel (Blutverlust) insbesondere bei Dialyse hinzukommen.
Tumor- und entzündungsassoziierte Anämie
Die Tumor:AnämieAnämie bei chronischen Anämie:tumorbedingteEntzündungsprozessen und Tumoren, die meist von Entzündungsprozessen begleitet sind, gehört zu den häufigsten Ursachen der normo- oder (selten) mikrozytären Anämien.
Pathogenese
Hauptursache ist eine Aktivierung von Makrophagen und Lymphozyten mit Sekretion von Zytokinen (IL-1β, IL-6, TNF-α) und folgender Synthese des Akutphaseproteins Hepcidin in der Leber. Hepcidin unterdrückt die HepcidinEisenresorption im Dünndarm und verhindert die Eisenfreisetzung aus Enterozyten und Knochenmarkmakrophagen.
Morphologie
Normo- oder hyperzelluläres Knochenmark, Siderose von Knochenmarkmakrophagen.
Aplastische Anämie und Erythroblastophthise
Aplastische Anämien beruhen auf gestörter Anämie:aplastischeProliferation und Differenzierung pluripotenter Stammzellen (Hypo- oder Aplasie des Knochenmarks, Panzytopenie, Infekt/Sepsis- und Blutungsneigung). Die Erythroblastophthise (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) ist Folge der gestörten Proliferation und Differenzierung der erythropoetischen Vorläuferzelle (isolierte Anämie).
Ätiologie und Pathogenese
Aplastische Anämien können genetische (z. B. Fanconi-Anämie), physikalische und chemische (z. B. ionisierende Strahlen, Lösungsmittel), medikamentös-toxische (z. B. Chemotherapeutika, Gold), immunologische (Autoimmunerkrankungen, Medikamentenreaktionen) oder infektiöse Ursachen (z. B. Virushepatitis) haben. Die PRCA kommt bei Parvovirus-B19-Infekten, Autoimmunerkrankungen, paraneoplastisch bei Thymomen und Lymphomen, als Medikamentenreaktion oder genetisch bedingt bei Erythropoetinrezeptormutationen vor.
Morphologie
Bei aplastischer Anämie ist das hämatopoetische Knochenmark (fast) vollständig durch Fettmark ersetzt. Lymphozyten und Plasmazellen können vermehrt sein. Bei PRCA fehlt selektiv die Erythropoese. Beim Parvovirus-B19-Infekt können residuelle Erythroblasten mit Kerneinschlüssen („Lampionzellen“) zur Diagnose führen.
Differenzialdiagnose
Hypoplastische myelodysplastische Syndrome (mit zytologischen Atypien, evtl. Blastenvermehrung, < 20 %) und hypoplastische akute Leukämien (Blasten ≥ 20 %).
Anämien durch Blutverlust
Akute Blutungsanämie
Die akute Blutungsanämie ist Anämie:Blutung, akutedurch einen in Minuten bis wenigen Stunden erfolgenden, signifikanten Verlust von Erythrozyten und Plasma gekennzeichnet und geht mit einer intravasalen Volumenreduktion einher.
Ätiologie
Verletzungen größerer Gefäße (Trauma, Ulkus, Arrosion durch Tumor, Tuberkulose, usw.) oder profuse Blutungen aus kleinen Gefäßen (z. B. akute schwere Gerinnungsstörungen, hämorrhagische Gastritis).
Symptomatik
Verluste ab ca. 20 % des Gesamtblutvolumens, d. h. beim Erwachsenen ab 1 l, erzeugen Kreislaufkomplikationen. Noch stärkere Verluste (30–40 %) führen zusätzlich zu Luftnot und hypoxischen Organschäden bis zum Schock (obligat ab 50 %).

Praxistipp

Bis zu 3 Stunden nach einem akuten Blutverlust ist der Hämatokrit (Hk) weitgehend unverändert, fällt dann langsam ab und spiegelt erst nach 48–72 Stunden den tatsächlichen Blutverlust wider.

Chronische Blutungsanämie
Die chronische Anämie:Blutung, chronischeBlutungsanämie ist durch einen protrahierten Blutverlust, der nicht zur Verminderung des Blutvolumens führt, gekennzeichnet. Eine Anämie tritt ein, wenn der Verlust durch verstärkte Erythropoese nicht kompensiert wird. Die Anämie bei chronischen Blutungen wird dadurch verstärkt, dass sie fast immer zum Eisenmangel führt, was die Kompensationsfähigkeit der Erythropoese zusätzlich reduziert.
Ätiologie
Chronische, entzündliche oder neoplastische Erkrankungen im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt, chronische plasmatische oder zellulär bedingte Gerinnungsstörungen (Thrombozytopenien).
Anämien durch verstärkten Abbau
Ein beschleunigter Anämie:hämolytischeErythrozytenabbau ist die Basis der hämolytischen Anämien (Tab. 10.4).
Ätiologie
Die hämolytischen Anämien können eine hereditäre Grundlage haben oder erworben sein. Ursachen sind entweder im Erythrozyten begründet (hereditäre Membran- oder Enzymdefekte, Hämoglobinopathien) oder primär extrakorpuskulärer Natur, also bedingt durch Antikörper; mechanische Erythrozytenbeschädigung, Infekte (Streptokokkensepsis, Malaria, z. B. Epstein-Barr-Virus-assoziiertes hämophagozytisches Syndrom).
Symptomatik
Neben der Anämie weisen die Patienten eine Hyperbilirubinämie sowie abhängig von der Schwere der Hämolyse einen Ikterus und eine Urobilirubinurie und bei mechanischer Schädigung eine Hämoglobinurie auf. Außerdem besteht oft eine Splenomegalie.
Hereditäre Sphärozytose (Kugelzellanämie)
Ätiologie und Pathogenese
Hereditäre Sphärozytose, hereditärehämolytische Anämie, Kugelzellanämieüberwiegend bedingt durch eine autosomal-dominante Mutation der Spectrin-β-Kette, eines Hauptstrukturproteins der Erythrozytenmembran. Seltenere Ursache: autosomal-rezessive Synthesestörung der Spectrin-α-Kette. Der gestörte Aufbau der Erythrozytenmembran führt zu einem sukzessiven Verlust von Anteilen der Erythrozytenmembran bei Passage durch die Milz. Die erhöhte passive Kationenpermeabilität führt wahrscheinlich im Rahmen des gesteigerten aktiven Natriumtransports zum Ausstrom von Wasser aus den Erythrozyten („Dehydradation“ mit Zunahme der MCHC) und frühzeitiger Sequestration der kugelförmigen Erythrozyten in den Pulpasträngen der Milz (mit Splenomegalie).
Symptomatik
Splenomegalie, Hyperbilirubinämie und Cholelithiasis. Infekte (z. B. durch EBV), die zu verstärkter splenischer Sequestration von Erythrozyten führen, verursachen hämolytische Krisen.

Praxistipp

Durch eine Splenektomie sind die meisten Symptome der Kugelzellanämie zu beheben.

Glukose-6-Phospat-Dehydrogenase-Mangel (G6PDH-Mangel)
Diese Glukose-6-Phospat-Dehydrogenase-Mangelhämolytische Anämie ist die häufigste, die auf einem Enzymdefekt beruht.
Ätiologie und Pathogenese
G6PDH reduziert NADP und oxidiert gleichzeitig Glukose-6-Phosphat. Diese Reaktion ist die einzige NADPH-Quelle in Erythrozyten. Ihr Fehlen führt zu Oxidationsschäden der Erythrozytenmembran und hämolytischen Krisen bei Infekten, Medikamenteneinnahme oder Genuss z. B. von Favabohnen („Favismus“). Die Erkrankung ist bei Afrikanern und im Mittelmeerraum häufig. Heterozygote Anlageträger sind gegenüber einer Malaria resistenter als Normalpersonen.
Sichelzellanämie
Häufigste v. a. bei Schwarzafrikanern Sichelzellanämiesowie seltener in der Mittelmeerregion vorkommende Hämoglobinopathie.
Ätiologie und Pathogenese
Ursache ist eine Punktmutation im β-Globinlocus des Hämoglobingens (Glutamin ↔ Valin = Hämoglobin S, HbS). Die homozygote Mutation bewirkt bei verminderter Sauerstoffspannung eine HbS-Polymerisierung mit Sichelzellbildung.

Praxistipp

Heterozygote Anlageträger zeigen nur in Ausnahmefällen (extremer Sauerstoffmangel) hämatologische Symptome, sind aber ähnlich wie Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel gegenüber Malariaplasmodien resistenter.

Immunhämolytische Anämien
Der Blutausstrich ist normal oder kann Anämie:immunhämolytischedas Bild einer (Makro-)Sphärozytose zeigen. Das Knochenmark zeigt eine Hyperplasie der Erythropoese und eine Knochenmarksiderose. Der beschleunigte Abbau erfolgt durch antierythrozytäre Antikörper unterschiedlicher biologischer Aktivität und Immunglobulinklassen. Dazu gehören inkomplette (IgG-)Autoantikörper, sog. komplette (IgM-)Autoantikörper, Wärmeautoantikörper, Rhesus-(Rh-)Isoagglutinine, Kälteautoantikörper und Isohämagglutinine des AB0-Systems bei Fehltransfusionen.

Praxistipp

Der Nachweis von antierythrozytären Antikörpern erfolgt wie beim Nachweis von Rh-Unverträglichkeit und in den Kreuzproben der Transfusionsmedizin mit dem direkten und indirekten Coombs-Test. Dabei wird im direkten Coombs-Test die an Erythrozyten gebundenen, inkompletten (nicht agglutinierenden) Antikörper und im indirekten Coombs-Test die gegen Erythrozyten gerichteten Serumantikörper an Testerythrozyten mithilfe von sekundärem Anti-Humanimmunglobulin-Serum bestimmt.

Myeloische Neoplasien

Myeloische Neoplasien sind klonale Erkrankungen Myeloische Neoplasiender hämatopoetischen Stammzellen und ihrer Differenzierungsstadien, die dem granulozytären, erythropoetischen und thrombopoetischen System zuzuordnen sind. Maligne Lymphome (Abb. 10.3) werden, auch wenn sie sich von der pluripotenten, hämatopoetischen Stammzelle des Knochenmarks oder ihren späteren Entwicklungsstufen ableiten, nicht unter die myeloischen Neoplasien gezählt. Die wichtigsten Erkrankungen aus dieser Gruppe sind die myelodysplastischen Syndrome und die myeloischen Leukämien.
Leukämie („weißes Blut“ durch abnorme neoplastische Vermehrung weißer Blutzellen) ist ein historischer und teilweise irreführender Begriff. Leukämien sind maligne Stammzellerkrankungen, die sich tumorartig im Knochenmark ausdehnen und die normale Hämatopoese ersetzen. Leukämien, deren Zellen eine Ausreifung Leukämieaufweisen (z. B. CML), gehen mit erhöhten Zellzahlen im peripheren Blut einher. Bei vielen akuten Leukämien, deren Zellen nicht ausreifen, kommt es dagegen durch Destruktion oder Ersatz der Resthämatopoese zunächst zu Zytopenien (sog. aleukämische Leukämien) und erst in späteren Phasen zu einer vermehrten Ausschwemmung der unreifen Zellen ins Blut.

Die großen Gruppen der myeloischen Neoplasien sind:

  • Chronische myeloproliferative Erkrankungen

  • Chronische myeloische Leukämie

  • Polycythaemia vera

  • Essenzielle Thrombozythämie

  • Primäre Myelofibrose

  • Mastozytose

  • Seltene Sonderformen

  • Akute myeloische Leukämien

  • Myelodysplastische Syndrome

Merke

Der fehlende Nachweis einer Leukozytose schließt eine (akute) Leukämie nicht aus! Auch Zytopenien (z.B. Leukozytopenie, Anämie, Thrombozytopenie) können Hinweis auf eine Leukämie mit gestörter Ausreifung sein!

Cave

Die relativen prozentualen Angaben des Differenzialblutbilds müssen auf dem Hintergrund der Gesamtleukozytenzahl (WBC) immer in absolute Werte umgerechnet werden: z.B. ein relativer Lymphozytenwert des Differenzialblutbilds von 90% (Normalwert 20–30%) bei einer Gesamtleukozytenzahl von 3.000/μl entspricht keiner Lymphozytenvermehrung, sondern einer Granulozytopenie oder Agranulozytose.

Ätiologie
Zu den ätiologischen Faktoren, die mit der Entstehung von Leukämien und myelodysplastischen Syndromen verbunden sind, gehören die ionisierende Bestrahlung, eine vorherige Polychemotherapie, eine Exposition gegenüber toxischen Verbindungen (z. B. Benzol) sowie eventuell auch Viren. Auch Zigarettenrauchen erhöht das Risiko für eine myeloische Leukämie etwa um das Doppelte. Trotz dieser Assoziationen sind nur 1–2 % der diagnostizierten Leukämien auf diese gentoxischen Stoffe und Einflüsse zurückzuführen.
Chronische myeloproliferative Erkrankungen
Chronische myeloproliferative Erkrankungen sind eine Gruppe von Stammzellerkrankungen, bei denen es zur Überproduktion einer oder mehrerer myeloischer Zellreihen mit Übertritt der neu gebildeten Zellen in das periphere Blut kommt. Normalerweise ist die Zahl an Blasten während dieser proliferativen Phase nicht erhöht. Allen Erkrankungen dieser Gruppe ist (in allerdings unterschiedlicher Häufigkeit) gemeinsam, dass es in einem späteren Stadium zu einer schrittweisen Zerstörung des Knochenmarks durch Fibrose und dadurch zu einer Abnahme der Zellzahlen oder zu einer Blastenvermehrung mit Übergang in eine akute Leukämie kommen kann.
Chronische myeloische Leukämie (CML)

Lerntipp

Nicht verwirren lassen: Die CML gehört zu den myeloproliferativen Syndromen, die CLL ist ein Non-Hodgkin-Lymphom!

Ätiologie
Die CML Chronische myeloische Leukämieist eine Leukämie:chronische myeloischemyeloproliferative Systemerkrankung, deren Tumorzellen sich von einer mutierten, pluripotenten Knochenmarkstammzelle ableiten. Als Folge einer balancierten Translokation t(9; 22) weisen die Tumorzellen das „Philadelphia-Chromosom“ auf: die erste bei einem menschlichen Tumor beschriebene, rekurrierende chromosomale Aberration. Hierbei wird ein neues Fusionsprotein (bcr-abl) mit konstitutioneller Tyrosinkinaseaktivität gebildet (Kap. 7.5.2), das bei CML in allen myeloischen Zelllinien und einigen lymphoiden Zellen gefunden wird.
Klinik
Hauptsymptom der CML in der Frühphase ist die massive Leukozytose, die zwar überwiegend aus neutrophilen Granulozyten und ihren Vorstufen besteht, aber typischerweise auch regelmäßig eine beträchtliche Vermehrung der eosinophilen und basophilen Reihe zeigt. Die Erkrankung verläuft zwei- oder dreiphasisch. Nach einer initial schleichend verlaufenden chronischen Phase folgt unbehandelt innerhalb eines Zeitraums von zumeist 5 Jahren unvorhersehbar ein Übergang in eine aggressivere Erkrankung, die in eine akzelerierte Phase und eine Blastenkrise unterteilt wird.
Die meisten Patienten werden in der chronischen Phase, die einen schleichenden Beginn hat, diagnostiziert. Etwa 20–40 % der Patienten sind zum Zeitpunkt der Diagnose asymptomatisch. Sie werden entdeckt, wenn bei einer routinemäßigen Blutbildkontrolle eine Leukozytose mit pathologischer „Linksverschiebung“ (d. h. eine Vermehrung von neutrophilen Granulozyten in allen Reifungsstufen – Segmentkernige, Stabkernige, Metamyelozyten und Promyelozyten) sowie die Vermehrung von eosinophilen und basophilen Granulozyten und deren Vorstufen auffällt.
Die akzelerierte Phase liegt vor, wenn 10–19 % Myeloblasten im Blut oder unter den kernhaltigen Knochenmarkzellen gefunden werden. Weiterhin findet man eine zunehmende Milzvergrößerung und steigende Leukozytenzahlen im Blut. Zytogenetische Untersuchungen zeigen eine klonale Progression durch Auftreten zusätzlicher zytogenetischer Aberrationen.
Die Blastenkrise entspricht einer akuten Leukämie (≥ 20 % Blasten im Knochenmark oder Blut), wobei sich etwa 30 % der Fälle als akute lymphatische und 70 % der Fälle als akute myeloische Leukämie manifestieren (dies ist aufgrund der Ableitung von einer gemeinsamen pluripotenten Stammzelle gut zu erklären). Die myeloischen Blasten können eine granulozytäre, megakaryozytäre oder erythrozytäre Differenzierung zeigen. In der Blastenkrise können auch extramedulläre Tumorinfiltrate in verschiedenen Organen und Lymphknoten vorkommen oder die Blastenkrise kann als sarkomatöser Tumor, ein sog. granulozytisches Sarkom, extramedullär beginnen.
Therapie
Aktuell wird die CML in den meisten Fällen primär mit Tyrosinkinaseinhibitoren (v. a. Imatinib [Glivec®]) behandelt. Imatinib hemmt spezifisch die Funktion des tumorigenen bcr-abl-Fusionsproteins, wodurch lang anhaltende zytogenetische Remissionen erzielt werden. Aufgrund der guten Therapieerfolge mit Tyrosinkinaseinhibitoren ist die Rate an Stammzelltransplantationen (der vor Einführung von Imatinib einzigen kurativen Behandlung der CML) in den letzten Jahren zurückgegangen. Ein Problem der Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren ist das Auftreten von Sekundärmutationen, die zur Therapieresistenz führen.
Andere chronische myeloproliferative Erkrankungen
Zu diesen Erkrankungen, die wie die CML-Stammzellerkrankungen sind, gehören die Polycythaemia vera (PV), die primäre Myelofibrose (PMF) und die essenzielle Thrombozythämie (ET), die im Gegensatz zur CML definitionsgemäß keine bcr-abl-Translokation aufweisen. Stattdessen zeigen sie in einem hohen Prozentsatz eine für das Tumorwachstum verantwortliche, aktivierende Punktmutation der Tyrosinkinase JAK2.
Die Pathogenese der „JAK2-negativen“ Fälle ist unbekannt. Entsprechend der hauptsächlichen Differenzierungsrichtung(en) der Tumorzellen findet sich im Knochenmark eine Vermehrung aller Zellreihen (bei PV), der granulozytären und megakaryozytären Reihe (bei PMF) oder der Megakaryopoese (bei ET). Für die Definition dieser Erkrankungen ist der Befund im peripheren Blut mitentscheidend (Tab. 10.5).
Akute myeloproliferative Erkrankungen
Akute myeloische Leukämie (AML)
Akute myeloische Leukämie:akute myeloischeLeukämien entstehen als klonale Akute myeloische LeukämieProliferate von myeloischen Blasten im Knochenmark, im Blut oder in anderen Geweben. Als Kriterium einer akuten Leukämie gilt das Auftreten von 20 % oder mehr Myeloblasten im Blut oder Knochenmark. AML können leukämisch oder aleukämisch – dann oft von einer Panzytopenie begleitet – verlaufen.
Klassifikation
Die Klassifikation der akuten myeloischen Leukämien beruht auf morphologischen, immunphänotypischen, genetischen Eigenschaften der Tumorzellen und auf klinischen Befunden mit dem Ziel, Tumorentitäten zu definieren, die biologisch homogen und von klinischer Relevanz sind. Bei den akuten Leukämien werden traditionell zwar myeloische und lymphoblastische Leukämien unterschieden, die akuten lymphatischen Leukämien werden in der derzeit gültigen WHO-Klassifikation systematisch aber als hochmaligne unreife Lymphome aufgeführt (Abb. 10.3).
Bei den akuten myeloischen Leukämien finden sich vier Hauptkategorien:
  • !Akute myeloische Leukämien mit rekurrenten genetischen Abnormalitäten

  • Akute myeloische Leukämien mit Myelodysplasie in mehreren Zelllinien

  • Akute myeloische Leukämien nach Chemotherapie

  • Akute myeloische Leukämien ohne weitere charakterisierende Befunde, die nach ihrer zytologischen Differenzierung unterteilt werden

Merke

Die größte Gruppe der AML sind die akuten myeloischen Leukämien ohne weitere charakterisierende Befunde, die nicht den anderen Gruppen zugeordnet werden können. Nach der hauptsächlichen morphologischen und funktionellen Differenzierung der blastären Zellen werden sie als akute myeloblastische, myelomonozytäre, monozytäre, megaloblastische Leukämien oder Erythroleukämien bezeichnet.

Weitere Unterformen
Einige der Leukämien mit rekurrenten Translokationen treten häufiger bei jungen Patienten auf und sind mit einem relativ guten Ansprechen auf eine Therapie verbunden. Die akute Promyelozytenleukämie mit Translokation t(15; 17) entsteht durch die Bildung eines Fusionsproteins, das die Retinoidsäurerezeptor-α-Kette (RAR-α-Kette) einbezieht. Das Fusionsprotein blockiert die Funktion der verbliebenen normalen RAR-α-Kette, doch kann die Blockade durch hohe Dosen von All-Trans-Retinsäure (ATRA) überwunden werden, wobei die promyelozytären, blastären Zellen zu reifen Blutzellen ausdifferenzieren und ähnlich wie reife Granulozyten schnell absterben.
Die akute myeloische Leukämie mit Myelodysplasie in mehreren Zelllinien kommt häufiger bei älteren Patienten vor und ist mit einer sehr ungünstigen Prognose korreliert. Hierunter fallen auch die sog. sekundären akuten myeloischen Leukämien, die nach einem myelodysplastischen Syndrom entstehen (Kap. 10.1.4.4).
Epidemiologie
Die Gesamtinzidenz der akuten Leukämien beträgt ca. 4/100.000 Personen/Jahr. 70 % sind akute myeloische Leukämien (AML) und 30 % akute lymphoblastische Leukämien (ALL). ALL kommen vorwiegend im Kindesalter vor: Bei unter Sechsjährigen machen sie 70 % der Leukämien aus. Die meisten Fälle von AML treten im Erwachsenenalter auf; das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 60 Jahren. Die Inzidenz bei Individuen, die 60 Jahre und älter sind, liegt bei ca. 10/100.000 Einwohner/Jahr.
Morphologie
Gemeinsames Merkmal ist die oft sehr ausgeprägte (rasenartige) Vermehrung von Blasten im Knochenmark. Auch wenn noch eine partielle Ausreifung besteht, sind diese Zellformen durch markante Zellatypien oder atypische Granula (z. B. kristalline Auer-Stäbchen) charakterisiert. Für eine exakte Klassifikation sind genaue immunphänotypische, zytogenetische, zytochemische und zytologische Untersuchungen bedeutsam. Leukämisch verlaufende Formen zeigen im Blut eine Leukozytenvermehrung mit Nachweis unreifer Blasten und noch vereinzelten segmentkernigen Granulozyten, jedoch anders als bei der CML ohne eine entsprechende Anzahl von Zwischenstufen (also keine Promyelozyten, Metamyelozyten, Stabkernige). Dieses Phänomen wird auch als Hiatus leucaemicus bezeichnet.
Klinik
Da leukämischen Stammzellen und Blasten die normale Hämatopoese verdrängen, steht klinisch das Knochenmarkversagen mit Anämie, Thrombozytopenie und Fehlen reifer, funktionstüchtiger Granulozyten im Vordergrund. Als klinische Initialsymptome bestehen deshalb Fieber (durch Infekte oder Zerfall von Tumorzellen mit Freisetzung von Zytokinen), spontane Blutungen oder ausgedehnte Sugillationen nach minimalem Trauma. Für die Promyelozytenleukämie ist das Auftreten einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) typisch. Spätere Symptome ergeben sich aus Organinfiltraten und/oder Tumorbildungen in extramedullären und oft auch extranodalen Geweben (z. B. der Haut). Für manche Formen der akuten myeloischen Leukämien sind Schleimhautinfiltrate, z. B. der Gingiva, typisch. Charakteristisch ist auch eine Hepatosplenomegalie, die aber nie so ausgeprägt wie bei den chronischen myeloproliferativen Erkrankungen ist.
Myelodysplastische Syndrome
Myelodysplastische Syndrome (MDS) bilden eine Myelodysplastische SyndromeGruppe klonaler hämatopoetischer Stammzellerkrankungen, die durch Dysplasien (= Reifungsstörungen, zytologische Atypien, und Architekturstörungen des Knochenmarks) und eine ineffektive Hämatopoese in einer oder mehrerer der Hauptzelllinien des Knochenmarks charakterisiert sind. Selten kommen auch Mischformen zwischen myelodysplastischen und myeloproliferativen Erkrankungen vor.
Epidemiologie
MDS sind überwiegend Erkrankungen älterer Menschen (Median bei 70 Jahren), kommen aber auch selten bei Kindern vor. Männer sind häufiger als Frauen betroffen.
Morphologie
Das Knochenmark ist bezogen auf das Alter des Patienten inadäquat zellreich mit Störung der normalen Bildungszonen (z. B. Verlagerung der Granulopoese in Markraummitte), begleitet von zytologischen Dysplasien in einer, zwei oder allen drei hämatopoetischen Zellreihen. Eine Vermehrung von Myeloblasten ist möglich, beträgt aber definitionsgemäß (in Abgrenzung zur akuten Leukämie) weniger als 20 % der kernhaltigen Knochenmarkzellen. Häufig findet sich auch eine pathologisch gesteigerte Eisenspeicherung. Die Ineffizienz der Blutbildung äußert sich in der Diskrepanz zwischen einem hyperplastischen Knochenmark bei gleichzeitig schweren Zytopenien im peripheren Blut, die nicht durch einen vermehrten Abbau oder Verbrauch zu erklären sind.
Klinik
Im Vordergrund stehen durch die Knochenmarkinsuffizienz zunehmende Zytopenien einer, mehrerer oder aller Zellreihen mit den entsprechenden Komplikationen (Infekt- und Blutungsneigung, Müdigkeit, usw.). Bei Fällen mit 5–19 % Myeloblasten im Knochenmark (sog. MDS vom Typ einer refraktären Anämie mit Blastenexzess) nimmt die Wahrscheinlichkeit des Übergangs in eine AML erheblich zu, die Prognose ist ungünstig.

Merke

Neben dem erheblichen Leukämierisiko drohen bei MDS auch Komplikationen der Knochenmarkinsuffizienz wie schwere Infektionen und hämorrhagische Diathese.

Plasmozytom (multiples Myelom)

Formal Multiples Myelomhandelt es sich hierbei um ein Plasmozytomreifzelliges, plasmazellulär differenziertes Non-Hodgkin-Lymphom (Abb. 10.4), das aber im Gegensatz zu den meisten Lymphomen primär im Knochenmark entsteht und durch Skelettdestruktionen mit osteolytischen Läsionen und pathologischen Frakturen sowie monoklonale Serumimmunglobuline (von den Tumorzellen produzierte Antikörper) charakterisiert ist. Meist liegt ein disseminierter oder multifokaler Knochenmarkbefall vor; daher spricht man auch vom multiplem Myelom (Plasmazellmyelom). In mehr als der Hälfte der Fälle findet sich eine chromosomale Translokation von Chromosom 14q32, dem Locus des Immunglobulinschwerketten-Gens mit verschiedenen Partnern, darunter Cyclin D1 und FGFR3. Die Art der Translokation ist prognostisch und therapeutisch bedeutsam. Andere Formen sind durch hyperdiploide Chromosomenanomalien charakterisiert. Die Ursache ist meist unbekannt; toxische Belastungen (Pestizide usw.) sowie Strahlenexposition spielen eine Rolle.
Morphologie
Die Diagnose beruht auf der Vermehrung atypischer Plasmazellen im Knochentrepanat oder Ausstrichpräparat. Sie besitzen meist aufgelockerte Zellkerne, prominente Nukleolen, ein verbreitertes Zytoplasma oder eine Verschiebung der Kern-Plasma-Relation. Manchmal kommen im Zytoplasma sekretorische Einschlüsse vor (singuläre Einschlüsse = sog. Russell-Körperchen; multiple Einschlüsse = sog. Russell-KörperchenMott-Zellen). Da es sich um eine klonale Mott-ZellenZellpopulation handelt, produzieren alle Plasmazellen das gleiche Immunglobulin mit nur einer der beiden Leichtketten Kappa oder Lambda (normalerweise findet sich ein Gemisch aus beiden). Diese sog. „Leichtkettenrestriktion“ lässt sich immunhistochemisch einfach nachweisen und ist in > 80 % der Fälle mit einem Schwerkettentyp (IgG > IgA > andere) assoziiert. Bei fehlender Schwerkettenexpression spricht man von „Leichtkettenplasmozytom“.

Merke

In histologischen Knochenpräparaten liegen die atypischen Plasmazellen in Nestern mit Destruktion der Spongiosa. Hieraus erklären sich auch die häufigsten klinischen Symptome bei Diagnosestellung (Knochenschmerzen, Osteolysen, Frakturen, Hyperkalzämie). Als Klon sezernieren die atypischen Plasmazellen einen einzigen Antikörpertyp (Immunglobulin), der sich immunhistochemisch und serologisch nachweisen und diagnostisch verwerten lässt.

In der Niere führt die Ausscheidung großer Mengen von Bence-Jones-Proteinen (Kap. 10.1.5.3) und anderen pathologischen Immunglobulinen zu deren Präzipitation („Zylinder“) in den Nierentubuli. Diese Zylinder verursachen eine entzündliche Begleitreaktion von Makrophagen und Fremdkörperriesenzellen in der Umgebung der Zylinder: das Bild der sog. Plasmozytomniere. Die Ausscheidungsfunktion ist gestört, das Interstitium ödematös aufgelockert und entzündlich infiltriert.
Davon ist die Amyloidose der Niere, die bei unterschiedlichen Formen der Amyloidose vorkommt, zu unterscheiden. Bei der primären Amyloidose entsteht sie bei subklinischer (d. h. symptomarmer, nicht entdeckter) klonaler Plasmazellproliferation mit Sekretion anormaler Immunglobulin-Leichtketten (AL-Amyloid). Eine Amyloidose kann aber auch bei manifestem Plasmozytom auftreten (sekundäre Amyloidose vom AL-Typ).
Lokalisation
Alle Orte der Blutbildung im Skelettsystem können interstitiell diffus oder tumorös herdförmig durchsetzt und destruiert sein. Radiologisch sieht man Auftreibungen der Rippen oder rundliche Destruktionsherde im Schädeldach (sog. „Schrotschussschädel“). In den langen Röhrenknochen der Extremitäten sind Osteolysen durch ein Plasmozytom am seltensten.
M-Gradient und Bence-Jones-Proteine
Das monoklonale Immunglobulin ist im Serum M-Gradientder Patienten mittels Proteinelektrophorese als schmale Bande im Gammaglobulinbereich nachweisbar. Dieser sog. „M-Gradient“ ist deshalb besonders deutlich, weil die Patienten zusätzlich meist eine deutliche Reduktion der normalen polyklonalen Serumimmunglobuline aufweisen. Beim Leichtkettenplasmozytom, bei dem nur Leichtketten gebildet werden,Bence-Jones-Proteine können diese den glomerulären Filter der Niere passieren und als sog. Bence-Jones-Proteine im Urin der Patienten nachgewiesen werden.
Vorstadien des Plasmozytoms
Vorstadien des Plasmozytoms werden als monoklonale Gammopathie mit unbestimmter Signifikanz Monoklonale Gammopathie mit unbestimmter Signifikanz(MGUS) bezeichnet. Hierbei findet man in der Serumelektrophorese einen M-Gradienten ohne weitere klinische Evidenzen eines Plasmozytoms. Immunhistochemisch findet sich im Knochenmark eine leichtgradige Plasmazellvermehrung mit monotypischer Leichtkettenverteilung, jedoch keine Nestbildung und keine Osteolysen. Die Häufigkeit der MGUS beträgt ∼1 % bei Personen > 50 Jahre und ∼3 % bei Personen > 70 Jahre. Etwa 25 % der Personen mit MGUS entwickeln innerhalb von 20 Jahren ein Plasmozytom (Progressionsrate 1 % jährlich).
Klinik
Die Häufigkeit des Plasmozytoms (multiplen Myeloms) beträgt etwa 4–5 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner. Die Erkrankungshäufigkeit steigt ab einem Alter von 50 Jahren stark an und ist bei Männern häufiger als bei Frauen. In der schwarzen Bevölkerung der USA ist die Inzidenz ungefähr doppelt so hoch wie in der weißen Bevölkerung.
Das Plasmozytom weist in seinem Verlauf ein breites Spektrum klinischer Befunde auf. Selten sind lokalisierte und indolente Erkrankungen (im Knochen oder häufiger extraossär, z. B. im Nasen-Rachen-Raum, lymphatischen Gewebe oder Magen-Darm-Trakt). In der Regel handelt es sich um eine disseminierte Knochenmarkerkrankung, die deshalb auch sicher in der Beckenkammbiopsie diagnostiziert wird. Aggressive Verläufe mit generalisiertem Organbefall und mit Ausschwemmung der Tumorzellen ins Blut (Plasmazellleukämie) kommen vor. Durch Ablagerung der Immunglobuline in den Geweben kommt es sekundär zu weiteren Komplikationen und sehr variablen klinischen Bildern, die z. B. durch die Niereninsuffizienz oder durch eine Polyneuropathie verursacht sind. Die mittlere Überlebenszeit der Erkrankung ist abhängig vom klinischen Stadium und liegt bei 3–4 Jahren

Andere Knochenmarkinfiltrationen, Metastasen

Grundsätzlich können außer dem Plasmozytom alle T- und B-Zell-Lymphome, Hodgkin-Lymphome und histiozytäre Neoplasien (z. B. Langerhans-Zell-Histiozytose) im Verlauf der Krankheit das Knochenmark befallen und die Hämatopoese verdrängen.
Darüber hinaus ist das Knochenmark nach Leber und Lunge der häufigste Manifestationsort von Metastasen von Karzinomen, aber auch Sarkomen oder Keimzelltumoren. Häufige Primärorgane von Karzinomen mit Knochenmetastasen sind Mamma, Lunge und Prostata. Weitere typischerweise ossär metastasierende Tumoren sind Schilddrüsen- und Nierenkarzinome.

Thymus

Alexander Marx und Philipp Ströbel

Grundlagen

Entwicklung, normaler Aufbau, Funktion
Der Thymus ist ein lymphoepitheliales Organ, dessen Thymuskortikales und medulläres Epithel sich von epithelialen Stammzellen ausschließlich endodermalen Ursprungs der 3. Schlundtasche ableitet. Aus dem Knochenmark stammende pluripotente Stammzellen besiedeln die Thymusanlage ab der 6. Schwangerschaftswoche. Bis zur 12. Schwangerschaftswoche entstehen Kortex (enthält unreife T-Zellen und Makrophagen) und Medulla (enthält reife T-, B- und dendritische Zellen und skelettmuskelähnliche Myoidzellen). In der Medulla liegen auch die Hassall-Körperchen, die ab der 16. Schwangerschaftswoche entstehen. Nach dem 1. Lebensjahr beginnt die physiologische Thymusinvolution, d. h. der Ersatz des Thymusparenchyms durch Fettgewebe (50 % Parenchymverlust bis zum 30., 75 % bis zum 50., 90 % bis zum 70. Lebensjahr).

Merke

Der Thymus ist essenziell für die Entwicklung von 95% der naiven T-Zellen und ihre immunologische Toleranz.

Fehlbildungen, Entwicklungsstörungen, Entzündungen, Zysten des Thymus:ZysteThymus:ZysteThymus:ZysteThymus:HyperplasieThymus:HyperplasieThymus:HyperplasieThymus:FehlbildungenThymus:FehlbildungenThymus:FehlbildungenThymus:dysplastischerThymus:dysplastischerThymus:dysplastischerThymitisThymitisThymitisDi-George-SyndromDi-George-SyndromDi-George-SyndromThymus

Tab. 10.6
ÄtiologiePathogeneseFunktionsstörungMorphologie
AplasieKomplettes DiGeorge-Syndrom (Deletion 22q11.2)Molekular unklare Anlagestörung des Thymusepithels (Therapie: Thymustransplantation)Fehlen von T-Zellen; sekundärer Funktionsdefekt der T-Zell-abhängigen B-Zell-Funktion (fehlende Antikörperbildung) → kombinierter ImmundefektFehlendes Thymusgewebe
Fast immer schwere Herzfehler; häufig Kiefer-Gaumenspalte
HypoplasieInkomplettes DiGeorge-Syndrom; andere Ursachen beim Menschen unklarUnklarVerminderung von T-Zellen → variabler Defekt der T- und B-Zell-Funktion; häufig Besserung des kombinierten ImmundefektsZu kleiner, meist heterotoper Thymus von normalem lichtmikroskopischem Aufbau
DysplasienVerschiedene primäre Entwicklungsstörungen der lymphatischen Stammzelle oder unreifen T-Zellen > Therapie durch KnochenmarktransplantationFehlen z. B. von Zytokinrezeptoren oder Enzymen für das Rearrangement der T-Zellrezeptorgene → ausbleibende T-Zell-Reifung → sekundär ausbleibende Entwicklung des Thymusepithels; je nach Mutation primärer oder sekundärer Antikörpermangel und evtl. NK-Zell-MangelSchwerer kombinierter Immundefekt (SCID)Dysplastischer Thymus mit nur angedeuteter oder ganz fehlender kortikomedullärer Gliederung, Fehlen von Hassall-Körperchen und weitgehendes Fehlen von Lymphozyten
HeterotopieÜberwiegend unklar; beim partiellen DiGeorge-Syndrom ist die Hypoplasie oft mit Heterotopie gekoppeltGestörte Deszension des Thymus von der 3. Schlundtasche ins Mediastinum während seiner EntwicklungBei normaler Größe keine FunktionsstörungSehr variable, abnorme Lage von normalem Thymusgewebe zwischen Schädelbasis und Zwerchfell (z. B. im Bereich von Hals und Schilddrüse)
Echte ThymushyperplasieUnklarUnklarGelegentlich durch Kompression von Lunge und Herz kardiopulmonale Symptome, bei Neugeborenen selten → respiratorische Insuffizienz und Schock150–1.000 g schwerer, morphologisch normaler Thymus an typischer Stelle gelegen
Lymphofollikuläre Hyperplasie (Thymitis)Besonders häufig bei Myasthenia gravis, aber auch bei anderen AutoimmunerkrankungenToleranzverlust gegenüber Myoidzellen (Ursache?)
Abnorme Expression von Chemokinen im Thymus (z. B. CXCL13)
Abnorme Produktion von Autoantikörpern im ThymusLymphfollikel mit Keimzentren und Vermehrung von B-Zellen in der Thymusmedulla; Zerstörung des normalen Retikulinfasernetzes zwischen Medulla und perivaskulärem Raum
Unilokuläre ThymuszysteUnklar, wahrscheinlich kongenitale FehlbildungUnklar, wahrscheinlich kongenitale FehlbildungMeist keine Symptome (Zufallsbefund); selten Kompression von Nachbarstrukturen oder sekundäre Infektion der ZysteDünnwandige, meist einkammerige Zyste (Plattenepithel, kubisches, respiratorisches Epithel als Auskleidung)
Multilokuläre ThymuszysteMeist Folge einer entzündlichen oder von einer Entzündung begleiteten neoplastischen Grunderkrankung: Hodgkin-Lymphom, Seminom, Langerhans-Zell-Histiozytose, Sarkoidose, Thymuskarzinome, mediastinale Metastasen (Zyste als „Krankheitsindikator“)Wie Zysten andernorts im KörperWie bei unilokulärer Zyste; Symptome der GrundkrankheitDickwandige, mehrkammerige Zysten mit Entzündungsreaktion; oft Verwachsungen; je nach Ursache entzündliche oder tumoröse Infiltrate

Thymustumoren

Thymus- und andere primäre Mediastinaltumoren kommen in jedem Lebensalter vor, gehören aber zu den seltenen Neoplasien (< 1 % der Tumoren). Vor der Pubertät dominieren Lymphome, gefolgt von neurogenen Tumoren (z. B. Neuroblastom) und Keimzelltumoren; Thymome kommen bei Kindern nur sehr selten vor. Demgegenüber sind beim Erwachsenen Thymome und Thymuskarzinome die häufigsten primären Mediastinaltumoren, gefolgt von Lymphomen, Keimzelltumoren, neurogenen Tumoren und Sarkomen.

Praxistipp

Metastasen sind im Mediastinum häufiger als Primärtumoren.

Thymome und Thymuskarzinome
Thymome und Thymuskarzinome sind epitheliale ThymomTumoren. Thymome (Ausnahmen: einige Typ-A- und seltene andere Thymome) enthalten neben reifen auch unreife T-Zellen (= intratumoröse Thymopoese wie im Thymus). Diese „organotypische“, für Thymome charakteristische Eigenschaft kommt bei Thymuskarzinomen nicht vor. Thymuskarzinome entsprechen morphologisch weitgehend Karzinomen anderer Organe (z. B. der Lunge), obwohl sie teilweise andere genetische Alterationen zeigen.
Ätiologie und Pathogenese sind unbekannt.
Klassifikation und Morphologie
International hat sich die WHO-Klassifikation, die Typ A, AB, B1, B2, B3 und seltene andere Thymome von Thymuskarzinomen abgrenzt, durchgesetzt; der Terminus „Typ-C-Thymom“ für Thymuskarzinome wird nicht mehr empfohlen. Um frühere Thymomdiagnosen in die WHO-Termini „übersetzen“ zu können, ist die international weit verbreitete Müller-Hermelink-Klassifikation zum Vergleich aufgeführt (Tab. 10.7). WHO-Typ-A- und -Typ-AB-Thymome sind häufig gekapselt, Typ-B-Thymome und Thymuskarzinome wachsen meist infiltrativ (Abb. 10.5).
Keimzelltumoren, Lymphome, mesenchymale Tumoren, Thymolipom
Keimzelltumoren
Keimzelltumoren des Mediastinums Keimzelltumor:Mediastinumentsprechen histologisch und genetisch denen des Hodens (Kap. 16.2.6.1). Vor der Pubertät dominieren Teratome (meist gutartig), gefolgt von Dottersacktumoren. Nach der Pubertät sind mediastinale Keimzelltumoren meist maligne, auf Männer beschränkt und signifikant mit einem Klinefelter-Syndrom assoziiert.
Lymphome
Lymphome im Mediastinum können von den Lymphknoten (Lymphom:Mediastinumnodale Lymphome Kap. 10.3.5) oder vom Thymus ausgehen. Die häufigsten Lymphome des Thymus sind das T-lymphoblastische Lymphom, das klassische Hodgkin-Lymphom (v. a. noduläre Sklerose) und das „primäre mediastinale großzellige B-Zell-Lymphom“, das enger mit Hodgkin als mit nodalen B-Zell-Lymphomen verwandt ist. Typisch ist außerdem das (niedrigmaligne) MALT-Lymphom des Thymus (gehäuft bei Sjögren-Syndrom).
Mesenchymale Tumoren
Mesenchymale Tumoren des Mediastinums entsprechen denen des Weichgewebes. Am häufigsten sind Lipome und Liposarkome. Das (gutartige) Thymolipom ist ein Tumor, bei dem Thymusepithel und Fettgewebe gleichermaßen vermehrt sind.

Thymusassoziierte Autoimmunerkrankungen

Myasthenia gravis (MG)
Autoimmunerkrankung, die durch abnorme Myasthenia gravisMuskelermüdbarkeit und -schwäche gekennzeichnet ist.
Bei seropositiver MG (90–95 %) lassen sich heute alternativ vorkommende Autoantikörper gegen eines von drei Autoantigenen, die im Bereich der postsynaptischen Membran der neuromuskulären Verbindung lokalisiert sind und funktionell die Reizübertragung blockieren (Kap. 4.3.3.2), nachweisen: Am häufigsten ist der nikotinische, muskuläre Acetylcholinrezeptor (AChR; in 80–90 % der MG-Fälle), seltener die muskelspezifische Kinase (MuSK; bis 10 %) und sehr selten das „Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 4“ (LRP4) betroffen.
Bei seronegativer MG (5–10 %) sind die Autoantigene nicht bekannt. Bei 50 % der MG-Patienten besteht eine lymphofollikuläre Thymushyperplasie als Ausdruck einer intrathymischen Immunreaktion gegen AChR auf thymischen Myoidzellen mit intrathymischer Autoantikörperproduktion (Therapie: Thymektomie). Bei 10–15 % der MG-Patienten liegt ein Thymom mit intratumoröser Lymphopoese ohne adäquate Toleranzinduktion vor. Nach ihrem Auswandern aus dem Thymom aktivieren autoreaktive T-Zellen z. B. in den Lymphknoten B-Zellen, was zur extratumorösen Produktion von Autoantikörpern gegen den AChR und andere Autoantigene führt. 40 % der MG-Patienten (insbesondere jene, die älter als 60 Jahre sind) zeigen keine Thymuspathologie. Die Pathogenese der MG ist in diesen Fällen unbekannt.
Andere Autoimmunerkrankungen bei Thymomen
Aufgrund der inadäquaten Toleranzinduktion in Thymomen während der intratumorösen Thymopoese (Kap. 10.2.2.1) gelangen autoreaktive T-Zellen unterschiedlicher Antigenspezifität ins Blut und in lymphatische oder andere Organe, wo sie zytotoxisch wirken oder die Produktion von Autoantikörpern stimulieren können. Dadurch kommen neben der MG auch andere Autoimmunerkrankungen bei Thymomen gehäuft vor: Erythroblastophthise (Pure Red Cell Aplasia), Hashimoto-Thyreoiditis, Lupus erythematodes, Pemphigus vulgaris, Vitiligo, Glomerulonephritis, Neuromyotonie, Good-Syndrom (Immunglobulinmangel durch autoimmunologisch verursachten B-Zelldefekt).

Lymphknoten

Hans Konrad Müller-Hermelink und Thomas Rüdiger

IMPP-Hits

  • Hodgkin-Lymphom

  • EBV-bedingte Lymphknotenveränderungen, insbesondere bei Mononucleosis infectiosa

  • Diagnostik mit Immunhistochemie der wichtigsten Non-Hodgkin-Lymphome

  • Splenomegalie (DD, Mononucleosis infectiosa, splenische Lymphome)

  • Grundstrukturen des lymphatischen Gewebes in Lymphknoten und Tonsillen

  • Infektiöse Lymphadenitis

  • Sarkoidose

Wegweiser

Lymphknoten sind Filterstationen des interstitiellen Flüssigkeits- und LymphknotenPartikelstroms. Dies gilt in mechanischer Hinsicht und auch hinsichtlich der in der Lymphe transportierten immunogenen Substanzen, Zellen und Erreger. Für diese Aufgaben besteht der Lymphknoten ebenso wie das organisierte lymphatische Gewebe in den schleimhautassoziierten lymphatischen Geweben und der Milz aus einer hoch organisierten, in interaktive Kompartimente gegliederten Struktur. Sie erlaubt im Rahmen adaptativer Immunreaktionen die Bereitstellung spezialisierter Effektorlymphozyten der B- und T-Zell-Reihe.
Die Struktur und Entwicklung des T- und B-Zell-Systems sowie die Interaktionen in den Kompartimenten des Lymphknotens bei immunologischen Reaktionen sind in Kap. 4 ausführlich dargestellt. In diesem Kapitel werden die klinisch bedeutsamen pathologischen Veränderungen und v. a. die malignen Lymphome besprochen.

Hyperplasien des Lymphknotens

Physiologische Hyperplasien
Jede Entzündung kann eine Schwellung regionärer Lymphknoten:HyperplasieLymphknoten durch eine entzündliche Mitreaktion und immunologische Aktivierung bewirken. Der morphologische Befund wird als unspezifische Lymphadenitis bezeichnet. Die im Vordergrund stehenden proliferativen und infiltrativen Lymphknotenveränderungen lassen Lymphadenitisgewisse Rückschlüsse auf den zugrunde liegenden immunologischen Prozess (Pathogenese), jedoch in der Regel nicht auf die Ursache (Ätiologie) zu.
  • Eine follikuläre Hyperplasie besteht in einer floriden Ausbildung von Sekundärfollikeln und Keimzentren in der Rinde des Lymphknotens.

  • Die extrafollikuläre Aktivierung ist eine primäre oder tertiäre antigenabhängige Proliferation der Plasmoblasten und Plasmazellen als Effektorzellen der immunologischen B-Zell-Aktivierung.

  • Die sinusoidale B-Zell-Reaktion ist durch eine Proliferation aktivierter B-Zellen im Randsinus des Lymphknotens, die bei bestimmten Infektionen (z. B. Toxoplasmose) typisch ist, gekennzeichnet.

  • Resorptive Prozesse sind besonders durch Makrophagenreaktionen in den Sinus und der Pulpa des Lymphknotens geprägt (z. B. Sinushistiozytose) und können bei bestimmten Erregern oder schwer verdaubaren Substanzen (Fette, metallische und kristalline Fremdmaterialien) durch granulomatöse Reaktionen charakterisiert sein.

  • Bei überwiegender T-Lymphozyten-Aktivierung entstehen knotige Hyperplasien der parakortikalen T-Zonen.

  • Eitrige infektiöse Herde im Lymphknotenquellgebiet führen zur banalen eitrigen Lymphadenitis, die durch Granulozyten- und Makrophagenansammlungen im Randsinus und eine follikulären Hyperplasie geprägt ist.

  • Eine unspezifische mesenteriale Lymphadenitis ist durch eine Sinuslymphozytose und durch Ansammlungen von Plasmazellvorläufern in den medullären Sinus charakterisiert. Sie entsteht v. a. bei bakteriellen und viralen Formen einer Gastroenteritis (z. B. Salmonellosen, Yersinia enterocolitica), die mit Aktivierung des mukosaabhängigen lymphatischen Gewebes (Appendix, Peyer-Plaques) assoziiert sind.

Praxistipp

Die physiologischen Hyperplasien des Lymphknotens haben keinen eigenen Krankheitswert. Sie werden insbesondere bei Lymphknoten beobachtet, die aufgrund von Staging-Untersuchungen maligner Tumoren entnommen werden. Gelegentlich werden sie bei abklärungsbedürftigen Lymphknotenvergrößerungen unter Tumorverdacht biopsiert.

Pathologische Lymphknotenreaktionen und -hyperplasien
  • Eine massive pathologische follikuläre Hyperplasie, meist kombiniert mit einer sinusoidalen B-Zell-Reaktion, ist für frühe Stadien einer HIV-assoziierten Lymphadenopathie typisch. Der Verdacht lässt sich immunhistochemisch durch Nachweis von p24 des HIV abklären (Kap. 4.4.2.4).

  • Knotige Hyperplasien der B-Zell-Follikel in der tiefen Pulpazone entstehen anlagebedingt als progressive Keimzentrumstransformation infolge einer pathologischen Hyperimmunreaktion. Bei älteren Patienten muss dann eine IgG4-abhängige Lymphadenopathie (Kap. 4.3.5.2) abgeklärt werden.

  • Im Abflussgebiet entzündlicher (juckender) Hauterkrankungen (z. B. Neurodermitis) finden sich ausgeprägte knotige Hyperplasien der parakortikalen Lymphknotenpulpa, die v. a. durch eine Vermehrung der interdigitierenden dendritischen Zellen und Langerhans-Zellen geprägt sind und deshalb als „dermatopathische Lymphadenitis“ bezeichnet werden (Abb. 10.6Lymphadenitis:dermatopathische). Dieses Reaktionsmuster kommt auch im Zusammenhang mit kutanen Lymphomen vor.

  • Pathologische Sinusinfiltrationen kommen bei der Rosai-Dorfman-Rosai-Dorfman-KrankheitKrankheit in Form einer massiven Lymphadenopathie und sinusoidalen Hämophagozytose vor. Die Ursache ist unbekannt; in der Regel bilden sich die Veränderungen langsam ohne Behandlung zurück. Selten treten Rezidive auch extranodal auf.

Spezielle Formen von Lymphadenitiden

Die speziellen Formen der Lymphknotenentzündungen (Lymphadenitiden) sind begrifflich nicht eindeutig von den oben beschriebenen Hyperplasien Lymphadenitisabgegrenzt. Sie unterscheiden sich jedoch dadurch, dass hier besondere Effektormechanismen der Entzündungsreaktion gegen ein im Lymphknoten vorkommendes Antigen oder einen Erreger gerichtet sind, die anhand eines charakteristischen Gesamtbilds Hinweise auf die Ätiologie und damit die Diagnose erlauben (Tab. 10.8).
Epstein-Barr-Virus (EBV); Mononucleosis infectiosa

Lymphotrope Virusinfektionen führen zu erheblichen Lymphknotenvergrößerungen, die bei verschiedenen Viren morphologische Ähnlichkeiten aufweisen. Erst der spezifische Virusnachweis erlaubt die ätiologische diagnostische Aussage. Am häufigsten erfolgen jedoch Tonsillektomien und Lymphknotenbiopsien bei EBV-Infektion in westlichen Ländern im jugendlichen Erwachsenenalter (sog. Kissing Disease) unter dem klinischen Verdacht eines malignen Lymphoms. Lymphknotenvergrößerungen ergeben im etablierten Krankheitsbild und durch spezifischen Nachweis von EBV-Antigenen und -RNA-Spezies (EBER-in-situ-Hybridisierung) sehr charakteristische Befunde und müssen von aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen und dem Hodgkin-Lymphom abgegrenzt werden.

Klinik

Die manifeste EBV-Infektion geht mit einer nekrotisierenden Tonsillitis, massiven zervikalen und thorakalen, mitunter auch generalisierten Lymphknotenschwellungen, Splenomegalie sowie mit Blutbildveränderungen (infektiöse Mononukleose) mit meist massiver Vermehrung aktivierter Lymphozyten (Reizformen) sowie in schweren Fällen verschiedenen organbedingten Symptomen einher (Hepatitis, ZNS-Befall).

Morphologie

Das histologische Bild zeigt zunächst in frühen Stadien ein noch uncharakteristisches Bild mit follikulärer Hyperplasie, sinusoidaler B-Zellreaktion und extrafollikulärer Aktivierung von Plasmazellvorläufern. Mit EBV infizierte Zellen sind vermehrt. Manche gleichen Hodgkin-Zellen und Sternberg-Reed-Riesenzellen. In späteren Stadien der etablierten Krankheit des Pfeiffer-Drüsenfiebers, die häufiger biopsiert werden, besteht eine massive Blasteninfiltration der Lymphknotenpulpa, die durch aktivierte zytotoxische CD8+-T-Lymphozyten geprägt ist, als Reaktion auf die virusinfizierten B-Zellen. Hierbei kommt es zu Nekrosen in den B-Zellarealen der Follikel und manchmal zu subtotalen Lymphknotennekrosen. Auch Makrophagen sind massiv vermehrt.

In der postinfektiösen Latenzphase persistiert EBV in einzelnen kleinen B-Lymphozyten. Bei immundefizienten Patienten oder bei medikamentöser Immunsuppression – z.B. nach Organtransplantation – sind die Viruselimination und die zytotoxische Reaktion gestört. Es können dann aus der akuten Infektion oder häufiger durch Virusreaktivierung der latent infizierten B-Lymphozyten lymphoproliferative Erkrankungen und maligne Lymphome entstehen.

Gutartige Lymphknotentumoren

Castleman-Krankheit
Die seltene tumoröse angiofollikuläre Mononukleose, infektiöseEpstein-Barr-VirusKissing DiseaseCastleman-KrankheitLymphknotenhyperplasie wird nach dem Erstbeschreiber Castleman-Krankheit genannt. Ihre Pathogenese und systematische Zuordnung sind noch immer nicht vollständig geklärt. Es werden verschiedene Formen unterschieden:
  • Die hyalin-vaskuläre Form ist möglicherweise eine tumoröse Erkrankung der follikulären dendritischen Zellen, die eine gesteigerte Produktion von Interleukin 6 aufweisen. Diese Form tritt als lokalisierter Tumor auf. Sie bleibt klinisch meist asymptomatisch oder zeigt B-Symptome, wie Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Fieber und Gewichtsverlust.

  • Die seltenere plasmazellreiche Form tritt multifokal auf und geht mit einer gesteigerten Produktion von Interleukin 6 einher. Klinisch besteht häufig ein POEMS-Syndrom (Polyglobulie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale Gammopathie, Skin = Hautveränderungen). Die Erkrankung kann auch sporadisch verkommen. Viel häufiger ist sie HIV-assoziiert.

  • Die HIV-assoziierte multifokale Castleman-Krankheit ist eine HHV-8-assoziierte Neoplasie. Dieses Herpesvirus bildet ein virales Interleukin 6 und vaskuläre Wachstumsfaktoren, die die Tumorerkrankung bewirken. Die tumorartige multifokale und plasmazellreiche Form kann also mit und ohne Assoziation zu HHV-8 und dann in unterschiedlichem pathogenetischem Zusammenhang entstehen.

Weitere gutartige Lymphknotentumoren
Sie sind den nichtlymphatischen Zellen des Lymphknotens zuzuordnen. Verschiedene Formen von Hämangiomen, Lipomen und entzündlichen fibroblastären Pseudotumoren werden hier selten beobachtet.

Maligne Lymphome

Als maligne Lymphome bezeichnet man die klonalen neoplastischen Erkrankungen Lymphom:malignesaller Lymphozytenarten und -subpopulationen. Es gibt ausschließlich maligne Lymphome, gutartige klonale Tumoren der Lymphozyten sind nicht bekannt. Allerdings werden seit Kurzem In-situ-Stadien einzelner Lymphomtypen definiert. Das Spektrum der malignen Lymphome reicht von ganz indolenten und lokalisierten Erkrankungen bis zu hochaggressiven und systemischen Formen.
Pathogenese und Klassifikation
Maligne Lymphome leiten sich von lymphatischen Vorläuferzellen der Hämatopoese oder von reifen Lymphozyten ab. Erkrankungen, die klinisch mit einer ausgeprägten Ausschwemmung neoplastischer Zellen in das periphere Blut einhergehen, werden als (lymphatische) Leukämien bezeichnet.
Die Klassifikation maligner Lymphome hat eine lange historische Entwicklung, deren Relikte in der Nomenklatur und in manchen Konzepten fortbestehen: Die Geschichte begann 1832, als Thomas Hodgkin sieben Fälle von Lymphknotenerkrankungen beschrieb. Von den nach ihm benannten Hodgkin-Lymphomen, die 20–30 % aller Lymphome ausmachen, wurden später alle anderen Lymphome, die Non-Hodgkin-Lymphome, die 70–80 % der malignen Lymphome ausmachen, abgegrenzt. Für deren morphologische Klassifikation gilt das Konzept der korrespondierenden Normalzelle: Lymphome werden danach als „erstarrte“ Entwicklungszustände der physiologischen Lymphozytenentwicklung aufgefasst und nach der Lymphozytenpopulation benannt, deren Differenzierungsstadium den Tumorzellen entspricht (Abb. 10.7).
Die WHO-Klassifikation definiert die malignen Lymphome als Krankheitsentitäten, die aufgrund spezifischer morphologischer, genetischer, immunologischer und klinischer Parameter charakterisiert sind. Die einzelnen Faktoren sind bei der Diagnose der Krankheitsbilder unterschiedlich bedeutsam. Innerhalb von Tumorentitäten werden bestimmte Varianten aufgrund von klinischen, morphologischen oder genetischen Befunden abgegrenzt.
Hodgkin-Lymphome
Hodgkin-Lymphome haben ein bimodales Altersmaximum, sind jedoch typischerweise Erkrankungen des jungen Erwachsenenalters: Sie kommen meist im 30. bis 50. Lebensjahr vor. Die pathologische Diagnose beruht auf einer Biopsie, in der die den Tumortyp charakterisierenden Tumorzellen mit adäquater, nichtneoplastischer Begleitreaktion nachgewiesen werden.
Morphologie
Nach den biologischen Eigenschaften der Tumorzellen werden zwei Entitäten unterschieden: das noduläre lymphozytenprädominante Hodgkin-Lymphom und das klassische Hodgkin-Lymphom mit mehreren Varianten. Gemeinsam ist beiden ein morphologisches Grundmuster: Die Tumorzellen sind große atypische lymphatische Zellen und mehrkernige Tumorriesenzellen, die einen unterschiedlichen immunhistochemischen Phänotyp besitzen und die meist vereinzelt oder in Gruppen in einem für die Entitäten ebenfalls charakteristischen, nichtneoplastischen „Hintergrund“ liegen.
Noduläres lymphozytenprädominantes Hodgkin-Lymphom
Das noduläre lymphozytenprädominante Hodgkin-Lymphom (Hodgkin-Lymphom:noduläres lymphozytenprädominantesNLPHL) macht etwa 10 % der Hodgkin-Lymphome aus. Es tritt bei Jugendlichen und jüngeren Erwachsenen in der Regel lokalisiert in einer peripheren Lymphknotengruppe auf. Ein Befall tiefer Lymphknoten im Mediastinum oder Abdomen ist selten.
Morphologie
In den tumorös vergrößerten Lymphknoten ist die Lymphknotenstruktur durch knotige Infiltrate zerstört und infiltriert. Die einzelnen Knoten ähneln progressiv transformierten Keimzentren, die auch vergrößerte Netze follikulärer dendritischer Zellen enthalten. Hier kommen die charakteristischen Tumorzellen, die transformierten Keimzentrumszellen entsprechen, vor. Sie besitzen oft einen stark gewundenen, pleomorphen Zellkern, der zur Bezeichnung „Popcorn-Zellen“ führte. Die Tumorzellen werden von Rosetten aktivierter, nichtneoplastischer follikulärer TH-Zellen (Kap. 4.2.2.4) umgeben. Die Tumorzellen bei der lymphozytenprädominanten Form sind negativ für CD30 und CD15 und exprimieren stattdessen das B-Zell-Antigen CD20 sowie Immunglobuline und epitheliales Membranantigen (EMA). Sie sind (im Gegensatz zum klassischen Hodgkin-Lymphom) befähigt, Antikörper zu produzieren und finden sich im Zyklus der somatischen Hypermutation. Sie entsprechen damit den blastären B-Lymphozyten der Keimzentrumsreaktion.
Prognose
Die Tumorerkrankung hat bei stadiengerechter Therapie eine sehr gute Prognose. Tumorbedingte Todesfälle werden nicht beobachtet. Allerdings kommt es zu Rezidiven, die einer Therapie zugänglich sind. Auch nach initial erfolgreicher Therapie kann im Langzeitverlauf eine Transformation zu einem diffusen großzelligen B-Zell-(Non-Hodgkin-)Lymphom auftreten. Das Risiko erreicht etwa 30 % nach 20 Jahren Follow-up.
Klassisches Hodgkin-Lymphom

Das klassische Hodgkin-Lymphom zeigt eine bimodale Alterskurve mit einem ersten Gipfel zwischen 25 und 45 Jahren und einem zweiten Gipfel nach dem 60. Lebensjahr.

Die WHO-Klassifikation unterscheidet vier Varianten: die nodulär-sklerosierende Form, die lymphozytenreiche Form, den Mischtyp und die lymphozytenarme Form des klassischen Hodgkin-Lymphoms.Hodgkin-Lymphom:klassisches

Morphologie

Die Tumorzellen haben bläschenförmige Kerne mit sehr prominenten eosinophilen Nukleolen und treten als große mehrkernige Riesenzellen, sog. Reed-Sternberg-Riesenzellen (R-S-Zellen), und einkernige Zellen, sog. Hodgkin-Zellen, auf. Morphologische Varianten sind Zellen mit etwas größerer Pleomorphie oder die sog. Lakunarzellen der nodulären Sklerose. Alle Tumorzellen zeigen den gleichen Phänotyp. Sie exprimieren CD30 und CD15 als typische Antigene und Pax 5 als Pan-B-Lymphozyten-Antigen; sie sind aber typischerweise CD20-negativ. Etwa 20% der Fälle in Deutschland sind EBV-assoziiert, wobei die Häufigkeit EBV-positiver Hodgkin-Erkrankungen mit dem Lebensalter zunimmt. Der inflammatorische Hintergrund des klassischen Hodgkin-Lymphoms besteht aus Lymphozyten, Plasmazellen, Histiozyten und eosinophilen Granulozyten, wobei T-Lymphozyten teilweise Rosetten um Tumorzellen bilden. Beide Komponenten der Definition müssen erfüllt sein, um ein klassisches Hodgkin-Lymphom zu diagnostizieren: charakteristische Tumorzellen und ein adäquater Hintergrund reaktiver Zellen.

  • Die nodulär-sklerosierende Form des klassischen Hodgkin-Lymphoms ist mit 60 % hierzulande die häufigste Variante und – im Gegensatz zu den anderen Varianten – bei Frauen häufiger als bei Männern. Sie ist charakterisiert durch knotige Infiltrate, die von fibrosierenden, derben Kollagenfaserzügen umfasst werden. Im lymphatischen Tumorgewebe stechen die Tumorzellen als R-S-Zellen oder als Lakunarzellen heraus. Der inflammatorische Hintergrund ist oft durch viele Eosinophile charakterisiert.

  • Der Mischtyp – mit rund 30 % die zweithäufigste Variante – besteht aus knotigen und manchmal diffusen Infiltraten, die nicht durch Fasergewebe umgeben sind, und überwiegt in den älteren Kollektiven. Die Tumorzellen sind oft kleiner und polymorpher. Der Hintergrund ist entweder gemischtzellig, lymphozytär-histiozytär, manchmal eosinophilenreich, manchmal auch lymphozytenreich. Mitunter kommen sehr epitheloidzellreiche Formen vor. Oft weist gerade der Mischtyp eine EBV-Assoziation auf.

  • Die lymphozytenreiche Variante des klassischen Hodgkin-Lymphoms (etwa 10% des klassischen Hodgkin Lymphoms) zeigt in Lokalisation und Klinik Ähnlichkeiten zur nodulären lymphozytenprädominanten Form. Allerdings haben die Tumorzellen den Phänotyp des klassischen Hodgkin-Lymphoms. Eine Erkrankung im jüngeren Erwachsenenalter ist typisch.

  • Die lymphozytenarme Form kommt als lymphohistiozytäre Variante mit hohem Tumorzellgehalt und wenigen kleinen Lymphozyten im Hintergrund in nur 1 % der Hodgkin-Lymphome am seltensten vor.

Die morphologischen Varianten des klassischen Hodgkin-Lymphoms hatten in früheren Therapieprotokollen eine prognostische Relevanz, die aber bei der jetzt üblichen Therapie stark an Bedeutung nachgelassen hat. Immerhin korreliert ihr Auftreten mit Alter, Lokalisation und klinischem Stadium der Erkrankung.

Die korrespondierenden Normalzellen der Hodgkin- und R-S-Zellen sind B-Lymphozyten mit somatisch hypermutierten Immunglobulingenen der Keimzentrumsreaktion. Sie sind nicht in der Lage, Antikörper zu produzieren. Eigentlich hätten sie durch Apoptose in der Keimzentrumsreaktion zugrunde gehen müssen. Die Ursache der Apoptoseresistenz ist bisher nicht vollständig geklärt. Die Lokalisation der Tumorzellen und der immunologische Phänotyp entsprechen postfollikulären B-Lymphozyten.

Ann-Arbor-Klassifikation

Die Ausbreitung der Hodgkin-Lymphome erfolgt nach Regeln, die in der Ann-Arbor-Staging-Klassifikation berücksichtigt werden:

  • Stadium I: Befall einer einzigen Lymphknotenregion oder einer einzigen extranodalen Region oder eines einzigen extralymphatischen OrgansAnn-Arbor-Klassifikation

  • Stadium II: Befall von zwei oder mehreren Lymphknotenregionen auf einer Seite des Diaphragmas oder lokalisierter Befall eines extralymphatischen Organs oder einer extralymphatischen Region

  • Stadium III: Befall von Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Diaphragmas oder entsprechender lokalisierter Befall eines extralymphatischen Organs oder einer extralymphatischen Region oder der Milz oder beides

  • Stadium IV: diffuser oder disseminierter Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne begleitenden Lymphknotenbefall

Die Stadienangabe wird durch die Definition der klinischen Symptomatik ergänzt:

  • A: asymptomatisch

  • B: Fieber > 38 °C über einen Monat, Nachtschweiß über einen Monat, Gewichtsverlust > 10 % des Körpergewichts in 6 Monaten

  • X: „Bulky Disease“ > 10 cm im Durchmesser bei Lymphknoten und mehr als ein Drittel des Querdurchmessers in der Thoraxröntgenaufnahme

Lerntipp

Das Hodgkin-Lymphom ist ein dankbares Thema: Wer Reed-Sternberg-Riesenzellen sicher zuordnen kann und die Ann-Arbor-Klassifikation beherrscht, kann gute Punkte erzielen.

Non-Hodgkin-Lymphome
Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) sind Neoplasien des lymphatischen Gewebes, die von Non-Hodgkin-LymphomB-Lymphozyten (90 %) oder von T- bzw. NK-Zellen (etwa 10 %) ausgehen. Grundlegend wird jeweils zwischen den Vorläufer-Zell-Neoplasien (entsprechend sehr frühen Stadien der Entwicklung) und den sog. peripheren Lymphomen, die ein reifes Differenzierungsstadium der B- bzw. T-Lymphozyten aufweisen und deshalb nach der korrespondierenden Normalzelle klassifiziert werden, unterschieden.
Nur etwa zwei Drittel der Lymphome entstehen im Lymphknoten, andere häufige Primärlokalisationen sind Magen, Knochenmark, Milz und Haut. Neben primär nodalen und primär extranodalen Lymphomen verlaufen manche Tumoren primär leukämisch. Da viele Lymphome eine klinisch manifeste oder unbemerkte leukämische oder subleukämische Ausschwemmung von Tumorzellen im Blut aufweisen, ist die Unterscheidung von Leukämie und Lymphom als Beschreibung der klinischen Präsentation zu werten, jedoch keine systematische Differenzierung verschiedener Tumorentitäten. In Tab. 10.9 findet sich eine Liste und Ordnung der durch die WHO definierten NHL.
Lymphoblastische Lymphome (Vorläufer-Zell-Neoplasien)
Lymphoblastische Lymphome stammen von den frühesten Vorstufen der B- Lymphom:lymphoblastischesund T-Lymphozyten in Knochenmark und Thymus ab. Sie kommen häufig bei Kindern, aber auch bei Erwachsenen vor und gehen meist mit einem leukämischen Blutbild einher (akute lymphoblastische Leukämie). Die Lymphoblasten unterscheiden sich durch einen lockeren, manchmal stark gewundenen Zellkern und nur kleine Nukleolen von den peripheren B- und T-Zellen. Funktionierende Antigenrezeptoren an der Zelloberfläche sind noch nicht ausgebildet. Typisch ist die immunhistochemisch nachweisbare terminale Desoxynukleotid-Transferase-Aktivität (TdT-Aktivität), die Vorläuferzellen des T-und B-Zellsystems charakterisiert.

Praxistipp

T-lymphoblastische Lymphome bilden häufig durch einen Befall des Thymus Mediastinaltumoren, während B-lymphoblastische Lymphome primär Knochenmark, Blut und Lymphknoten befallen.

Reife B-Zell-Lymphome
Chronische lymphatische Leukämie (CLL/kleinzelliges B-Zell-Lymphom)
Morphologie
Die chronische lymphatische B-Zell-Lymphom:kleinzelligesLeukämie Leukämie:chronische lymphatische vom B-Typzeichnet sich durch Lymphknotenschwellungen und Knochenmarkbefall mit kleinzelligen lymphoiden Infiltraten aus, die in Pseudofollikeln zu sog. Proliferationszentren organisiert sind und eine niedrige Proliferationsrate haben. Nach und nach wird das gesamte vorbestehende lymphatische Parenchym bzw. Knochenmark ersetzt. Es besteht fast regelmäßig eine Ausschwemmung ins periphere Blut, sodass eine periphere Blutlymphozytose mit mehr als 5.000 Lymphozyten/μl typisch ist. Mit ihrem charakteristischen Phänotyp (CD5+, CD20+, CD23+) lassen sich die Zellen der B-CLL von anderen lymphatischen Leukämien oder Lymphomen unterscheiden. Eine benigne klonale B-Lymphozytose mit dem gleichen Phänotyp kommt jenseits des 60. Lebensjahrs bei 1–3 % der Normalbevölkerung vor. Sie tritt bei Blutsverwandten von CLL-Patienten gehäuft auf, geht aber nur selten in eine manifeste CLL über (ca. 1 %/Jahr).
Klinik
Die Erkrankung befällt Patienten in höherem Alter (Median 65 Jahre). Viele Patienten haben im Vergleich zur altersentsprechenden gesunden Bevölkerung eine kaum reduzierte Lebenserwartung. Das klinische Staging der Rai- oder der Binet-Klassifikation richtet sich nach der Leukozytenzahl, dem Ausmaß der Knochenmarkinfiltration und der Anzahl betroffener Lymphknoten, einer Hepatosplenomegalie und des Nachweises einer Knochenmarkinsuffizienz (Thrombozytopenie). Patienten mit einer molekularen Deletion des p53-Tumorsuppressorproteins oder einer Deletion am langen Arm des Chromosoms 11 (11q) weisen jedoch eine deutlich schlechtere Prognose auf, da sie meist therapierefraktär sind. Außerdem haben die Mutationsanalysen des Immunglobulinrezeptorgens Unterschiede erbracht: Etwa 55 % der Tumorzellen einer CLL zeigen unmutierte Rezeptoren, während bei ca. 45 % somatische Mutationen nachgewiesen werden. Die Erkrankungen mit unmutierten Rezeptoren haben eine deutlich schlechtere Prognose und oft wesentlich ausgeprägtere Lymphknotentumoren. Dennoch zeigen Genexpressionsprofile bei der B-CLL, dass beide Varianten der CLL einheitliche, von anderen Lymphomen verschiedene Erkrankungen sind.
Follikuläre Lymphome
Follikuläre Lymphome machen etwa 25 % aller Neuerkrankungen an Non-Lymphom:follikuläresHodgkin-Lymphomen aus.
Pathogenese
Ursache ist eine balancierte Translokation t(14; 18), die das BCL2-Gen (auf Chromosom 18) unter die Kontrolle des Immunglobulinschwerketten-Promoters (auf Chromosom 14) bringt. Da Immunglobuline in B-Zellen immer exprimiert werden, kommt es zu einer konstitutiven Überexpression des BCL2-Gens, eines stark antiapoptotischen Protoonkogens (Abb. 10.8). Durch die Translokation ist das klonale Überleben der Tumor-B-Zellen auch unabhängig von ihrer Antikörperproduktion im Keimzentrum gesichert. Das Prinzip der follikulären Lymphome besteht also in einer Apoptoseresistenz und weniger in einer Proliferation der Tumorzellen, wobei die Struktur der Keimzentren (Follikel) nachgebildet wird. Für die Entstehung der Tumorerkrankung sind neben der Translokation t(14;18) weitere genetische Veränderungen erforderlich, da t(14;18)-positive Lymphozyten auch bei 50 % der gesunden Normalpersonen in einer Frequenz von 0,1–10/1 Million Lymphozyten vorkommen.
Klinik
Klinisch präsentieren sich follikuläre Lymphome in den frühen Stadien als lokalisierte, später jedoch bald als generalisierte Lymphadenopathien. Sie bevorzugen die retroperitoneale Lokalisation und das weibliche Geschlecht. Eine Progression des zunächst indolenten Lymphoms zu einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom kommt in bis zu 20 % der Fälle vor und besteht mitunter auch schon zum Zeitpunkt der Erstdiagnose. Follikuläre Lymphome sind typischerweise Erkrankungen des Lymphknotens. Extranodale follikuläre Lymphome in der Haut und im Duodenum weisen insofern Besonderheiten auf, als es sich hier offensichtlich um lokalisierte und in der Regel nicht progredient verlaufende Erkrankungen handelt.
Mantelzell-Lymphom
Pathogenese
Beim Mantelzell-Lymphom liegt ätiologisch eine balancierte Translokation t(11;Mantelzell-Lymphom14) vor, wobei das Zyklin-D1-Gen auf Chromosom 11 (ein Zellzyklusregulator am Übergang der G1- zur S-Phase) unter die Kontrolle des Immunglobulin-Promoters gerät und konstitutiv überexprimiert wird. Mantelzell-Lymphome besitzen einen charakteristischen Phänotyp und sind CD20+, CD5+, Cyclin-D1+. Sie entsprechen überwiegend naiven B-Lymphozyten der Mantelzone des Keimzentrums.
Klinik
Klinisch tritt primär häufig eine Infiltration des Waldeyer-Rachenrings in Erscheinung. In der Regel besteht eine generalisierte Lymphadenopathie. Besondere Verläufe sind als sog. lymphoide Polypose durch unzählige kleine tumorartige Infiltrate der DünnPolypose, lymphoide- und Dickdarmmukosa charakterisiert. Selten treten eine primäre Splenomegalie und ein leukämisches Blutbild mit Knochenmarkinfiltrationen auf.
Die Prognose des Mantelzell-Lymphoms ist mit einer mittleren Überlebensrate nach Diagnose mit 1,5–3 Jahren besonders schlecht. Erkrankungen mit niedriger proliferativer Aktivität zeigen ein signifikant längeres Überleben.
Marginalzonen-B-Zell-Lymphome
Diese Sonderform der B-Zell-Lymphome zeigt eine B-Zell-Lymphom:MarginalzonenlymphomBevorzugung der Marginalzonenlymphomperifollikulären Marginalzone im Lymphknoten oder an extranodalen Lokalisationen oder in der Milz.
Klinische, molekularbiologische und immunphänotypische Analysen zeigen, dass die Marginalzonen-B-Zell-Lymphome in drei unterschiedliche Erkrankungen (Entitäten) unterteilt werden müssen: das nodale Marginalzonen-B-Zell-Lymphom, das splenische Marginalzonen-B-Zell-Lymphom (s. u.) und das extranodale Marginalzonen-B-Zell-Lymphom vom MALT-Typ. Während über die Pathogenese des nodalen Marginalzonen-B-Zell-Lymphoms und des splenischen Marginalzonen-B-Zell-Lymphoms nur relativ wenig bekannt ist, haben die Untersuchungen der letzten Jahre zum Verständnis des extranodalen Marginalzonen-Lymphoms vom MALT-Typ entscheidend beigetragen.
Extranodales Marginalzonen-B-Zell-Lymphom vom MALT-Typ
Infolge chronischer Marginalzonenlymphom:MALT-LymphomEntzündungen und Autoimmunerkrankungen kann sich lymphatisches Gewebe auch in Organen bilden, in denen primär keine Lymphozyten, wie Magen, Speicheldrüse (bei Sjögren-Syndrom) oder Schilddrüse (bei Hashimoto-Thyreoiditis), Orbita und Haut, vorkommen. Im Magen führt eine Infektion mit Helicobacter pylori zu einer Helicobacter pylori:MALT-Lymphomchronischen Gastritis mit Auftreten von lymphatischen Follikeln. In diesem neu gebildeten lymphatischen Gewebe können Lymphome entstehen, die typischerweise einem postfollikulären Differenzierungsstadium von B-Lymphozyten entsprechen. Extranodale Marginalzonen-B-Zell-Lymphome vom MALT-Typ des Magens sind zunächst häufig noch über die T-Zellen regulierte Erkrankungen, die von der auslösenden Helicobacter-pylori-Infektion abhängig sind. Obwohl es sich hier um eine klonale Tumorerkrankung handelt, kann in etwa 70 % der Fälle das Lymphom durch eine Antibiotikatherapie und Helicobacter-pylori-Eradikation in Regression gebracht werden. In anderen Fällen liegt auch bei dieser Lymphomerkrankung eine balancierte Translokation t(11; 18) vor, wobei ein Apoptoseinhibitor (API2) und ein Protein der Signalübertragung in Lymphozyten, das sog. MALT1-Gen, ein neues Fusionsprodukt bilden, das eine regulatorische und antiapoptotische Funktion ausübt. Lymphome mit dieser Translokation im Magen sind resistent gegen eine Helicobacter-pylori-Eradikationsbehandlung, jedoch kommt es bei diesen Fällen nicht zur Transformation in ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, die bei Translokation-negativen Lymphomen des Magens häufig ist. Extranodale Marginalzonen-B-Zell-Lymphome vom MALT-Typ weisen abhängig von der Primärlokalisation auch andere Translokationen auf, die häufig Proteine der rezeptorvermittelten Signalübertragung betreffen.
Diffuses großzelliges B-Zell Lymphom
Die größte Gruppe (etwaB-Zell-Lymphom:diffuses großzelliges 30 % der Non-Hodgkin-Lymphome) stellen die sog. diffusen großzelligen B-Zell-Lymphome dar, die aufgrund ihrer Genexpressionsprofile, Phänotypen und genetischen Alterationen sowie ihrer Lokalisation und Klinik in unterschiedliche Varianten unterteilt werden.
Pathogenese
Die Tumoren entstehen im nodalen lymphatischen System oder aus entzündungsassoziierten lymphatischen Hyperplasien in extranodalen Organen und Lokalisationen. Diese Tumorzellen zerstören diffus das lymphatische Parenchym oder extranodale Gewebe. Diffuse großzellige B-Zell-Lymphome entstehen primär durch unterschiedliche Transformationswege, die für den Keimzentrumstyp und den extrafollikulären aktivierten B-Zell-Typ charakteristisch sind. Sie können jedoch aufgrund sekundärer Chromosomenaberrationen und Translokationen auch aus vorher bestehenden, primär niedrigmalignen Lymphomen – insbesondere bei follikulären Lymphomen, der chronischen lymphatischen Leukämie und den Marginalzonen-B-Zell-Lymphomen – durch intraklonale Transformation des neoplastischen Tumorzellklons entstehen.
Morphologie
Diese heterogene Gruppe maligner Lymphome zeichnet sich durch große Zellen aus, die entweder auf einem Entwicklungsstand der blastären Keimzentrumszellen (Zentroblasten) oder von aktivierten postfollikulären Plasmazellvorläufern, z. B. Immunoblasten und Plasmoblasten, stehen.
Primär mediastinales B-Zell-Lymphom
Diese besondere B-Zell-Lymphom:primär mediastinalesEntität wird von den üblichen diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen abgegrenzt. Es tritt besonders bei jüngeren Frauen auf und zeigt genetische Besonderheiten, die größere Ähnlichkeiten zum Hodgkin-Lymphom und eine bessere Prognose aufweisen als andere diffuse großzellige B-Zell-Lymphome.
Burkitt-Lymphom
Ätiologie
Das Burkitt-Lymphom tritt endemisch in Afrika bei Burkitt-LymphomKindern und häufig assoziiert mit Malaria auf. Es zeigt hier eine Bevorzugung des Kiefer- oder Schädelskeletts als Primärlokalisation. Ursächlich ist eine EBV-Assoziation involviert. Man vermutet, dass die durch die chronische Entzündung und Malariainfektion bedingte T-Zell-Immunsuppression für die fehlerhafte Bewältigung der EBV-Infektion verantwortlich ist und damit zu einer Disposition für die tumorspezifische Translokation führt. In Europa treten Burkitt-Lymphome seltener und sporadisch auf. Sie sind nicht EBV-assoziiert, zeigen jedoch auch die Burkitt-spezifischen Translokationen. Primärlokalisationen sind hier häufiger extranodale Tumoren im Bereich des Bauchraums (Ileozökaltrakt, Genitale). Schließlich treten Burkitt-Lymphome bei HIV-Infektion als AIDS-definierende Erkrankung gehäuft auf, dabei sind etwa 50 % EBV-positiv.
Pathogenese
Eine balancierte Translokation zwischen dem c-MYC-Onkogen auf Chromosom 8q und den Immunglobulinschwer- oder -leichtketten-Genen [Translokation t(8;14) bzw. t(2;8) oder t(8;22)] führt zu einer konstitutionellen Überexpression des c-MYC-Onkogens, der molekularen Grundlage des Burkitt-Lymphoms. Dieses Gen ist für die Zellzyklus-Progression verantwortlich und verhindert damit gleichzeitig die Differenzierung der B-Lymphozyten. In der Folge erreichen die Tumorzellen, die kleinen Zentroblasten der Keimzentrumsreaktion entsprechen, eine Proliferationsrate von 100 %. Der charakteristische Phänotyp ist CD20+, CD10+, BCL2, TdT.
Morphologie
Neben der extrem hohen Proliferation sind apoptotische Zelluntergänge, die histologisch zu dem charakteristischen „Sternhimmelbild“ führen, typisch: Große Makrophagen phagozytieren die untergehenden Tumorzellen und sind gleichmäßig im Lymphominfiltrat verteilt (Abb. 10.9). Die Tumoren weisen ein rasantes Größenwachstum auf und neigen zur Knochenmarkinfiltration, zu leukämischer Ausschwemmung und zum ZNS-Befall.
Periphere T-Zell-Lymphome
Periphere T-Zell-Lymphome machen in Deutschland lediglich 10 % aller T-Zell-Lymphom:peripheresLymphome aus; in Ostasien sind sie weitaus häufiger. Etwa die Hälfte dieser Lymphome kommt primär nicht im Lymphknoten, sondern extranodal vor. Diese Lymphome werden dann je nach ihrer Primärmanifestation z. B. als nasale, intestinale oder kutane T-Zell-Lymphome bezeichnet. Sie gehen oft mit einem definierten klinischen Syndrom einher, das auch eine Korrelation zur Morphologie oder zum Immunphänotyp zeigt. Für die Klassifikation und Therapie ist die Klinik mitentscheidend.
Die peripheren T-Zell-Lymphome können von T-Lymphozyten oder NK-Zellen ausgehen und zeichnen sich durch ein sehr variables histologisches Bild aus, wobei die Infiltrate im Lymphknoten meist in den T-Zonen des Parakortex beginnen und aufgrund der Interleukin-Produktion der Tumorzellen auch eine ausgeprägte Aktivierung der postkapillären Venolen und anderer Entzündungszellen zeigen, sodass die Tumorzellen gegenüber diesen Begleitinfiltraten in den Hintergrund treten können.
Großzelliges anaplastisches Lymphom, ALK 1+ und ALK1
Pathogenese
Es finden sich große Lymphom:großzelliges anaplastischesTumorzellen, deren morphologische Zuordnung zu reaktiven T-Lymphozyten nicht möglich ist (daher anaplastisch). Diese Tumoren infiltrieren vorwiegend die Lymphknotensinus. Immunhistochemisch besitzen sie einen zytotoxischen Phänotyp, der sie z. B. vom Hodgkin-Lympom unterscheidet, und eine starke CD30-Expression. Molekulargenetisch zeichnet sich ein Teil dieser Lymphome durch eine Translokation zwischen den Chromosomen 2 und 5 [t(2;5)] aus, wodurch die sog. ALK-Kinase unter den Einfluss des Promoters des konstitutiv exprimierten Nucleophosmin-Gens gebracht wird. Das Genprodukt kann durch einen Antikörper (ALK1) nachgewiesen werden.
Klinik
Lymphome mit einer Überexpression von ALK1 kommen insbesondere im Kindes- und Adoleszenzalter vor und zeichnen sich bei aggressiver Chemotherapie mit einer sehr guten Prognose und 5-Jahres-Überlebensrate von über 80 % aus – ganz im Gegensatz zu den übrigen peripheren T-Zell-Lymphomen, die ein sehr schlechtes Überleben zeigen. Großzellig anaplastische Lymphome ohne ALK1-Expression sind morphologisch weitgehend identisch, zeigen aber auch eine deutlich schlechtere Prognose. Schließlich nehmen die großzellig-anaplastischen Lymphome der Haut eine gewisse Sonderstellung ein, da sie eher als lokalisierte Erkrankung in Erscheinung treten.
Angioimmunoblastische Lymphadenopathie (AILT)
Beim Lymphadenopathie:angioimmunoblastischeperipheren T-Zell-Lymphom vom Typ der angioimmunoblastischen Lymphadenopathie (AILT) findet sich eine neoplastische Erkrankung der CD4+-T-Lymphozyten mit komplexen Strukturveränderungen des Lymphknotens, die oberflächlich betrachtet Ähnlichkeiten mit entzündlichen reaktiven Lymphknotenalterationen besitzen, woher auch die Namensgebung resultiert.
Peripheres T-Zell-Lymphom – unspezifiziert (PTCL-NOS)
Eine T-Zell-Lymphom:peripheres unspezifiziertesgrößere Gruppe von peripheren T-Zell-Lymphomen wird unter dem Sammelbegriff peripheres T-Zell-Lymphom – unspezifiziert (PTCL-NOS) zusammengefasst. Hier sind sicher weitere heterogene Neoplasien enthalten, die unterschiedlichen Differenzierungsstadien peripherer T-Lymphozyten oder T-NK-Zellen entsprechen. Sie sollen hier nicht im Detail besprochen werden. Die Prognose der peripheren T-Zell-Lymphome ist häufig rasch progredient, wozu das erhöhte Lebensalter, der begleitende Immundefekt und die von Tumorzellen produzierten Zytokine und Interleukine beitragen. Klinisch steht deshalb die B-Symptomatik mit Nachtschweiß, Fieber und Gewichtsabnahme im Vordergrund.
Intestinales T-Zell-Lymphom ± Enteropathie
Wegen des inhaltlichen T-Zell-Lymphom:intestinalesZusammenhangs werden die intestinalen T-Zell-Lymphome hier auch besprochen.
Ätiologie und Pathogenese
Sie entstehen häufig im Rahmen einer glutensensitiven Enteropathie in entsprechend genetisch disponierten und exponierten Kollektiven. Manchmal ist eine Progression der Erkrankung von der glutensensitiven Enteropathie über eine glutenrefraktäre Sprue zum manifesten Lymphom zu dokumentieren. Die normalen Ausgangszellen dieses Lymphoms sind die intraepithelialen Lymphozyten, die als Komponenten der natürlichen Immunität eine wichtige primäre Abwehrfunktion in der intestinalen Barriere wahrnehmen. Der Typ II des intestinalen T-Zell-Lymphoms entsteht außerhalb einer Sprue und besitzt einen unterschiedlichen Phäno- und Genotyp.
Klinik
Da die Tumorerkrankung häufig multipel im Dünndarm und mit einer spontanen Darmperforation in Erscheinung tritt, ist die Prognose sehr schlecht.

Lymphknotenmetastasen

Lymphknotenbiopsien werden bei Metastasen:LymphknotenWeitem am häufigsten beiLymphknoten:Metastasen Verdacht auf Lymphknotenmetastasen von Karzinomen veranlasst. Die systematische Lymphadenektomie ist für viele Tumoren eine wichtige und prognostisch aussagekräftige Maßnahme in der chirurgischen Tumortherapie. Neuerdings werden Lymphknoten bei definierten Primärtumoren nach Injektion radioaktiver Tracer im Tumorbett als sog. Wächterlymphknoten (Sentinel-Lymphknoten) Sentinel-Lymphknotenaufgesucht und bioptisch Wächterlymphknotenuntersucht. Vom Ergebnis der bioptischen Untersuchung wird das weitere (adjuvante) Vorgehen, z. B. bei malignen Melanomen oder bei Mammakarzinomen, abhängig gemacht.

Milz

Hans Konrad Müller-Hermelink und Thomas Rüdiger

Wegweiser

Als Filterstation im Blutsystem spielt die Milz beim Abbau alter Erythrozyten und bei der MilzAbwehr pathogener Mikroorganismen eine wichtige Rolle. Sie gehört einerseits zum retikuloendothelialen System und ist andererseits in der Lage, primäre und sekundäre Immunreaktionen gegenüber im Blutstrom zirkulierenden Antigenen oder hämatogenen pathogenen Erregern zu initiieren. Im Folgenden werden die pathologischen Veränderungen orientiert an dem klinisch manifesten Symptom der Splenomegalie besprochen. Dann werden einige für die Milz charakteristische maligne Lymphome vorgestellt.

Struktur und Funktion der Milz

Die Milz unterteilt sich in drei Kompartimente, die teilweise unabhängig voneinander reagieren und ihre Größe und Zusammensetzung schnell ändern können.
Rote Milzpulpa
Die rote Milzpulpa bildet ein vaskuläres Wundernetz der Sinusoide mit einer offenen Zirkulation, wobei die Pinselarteriolen in die perisinusoidalen Markstränge münden und das Blut nach Durchwanderung Milz:Pulpa, roteschlitzförmiger Öffnungen zwischen den Sinusendothelzellen in den Sinus und von dort in Pulpa- und Trabekelvenen gesammelt wird. Auf diesem Weg entfernen Makrophagen Partikel und alternde Erythrozyten aus dem einströmenden Blut. Alternde Erythrozyten mit weniger verformbarer, steifer Membran sind dazu nicht in der Lage und werden von den Makrophagen der Pulpastränge nach einer mittleren Lebenszeit von 120 Tagen abgebaut.
Weiße Milzpulpa
Die weiße Pulpa bildet die strukturelle Grundlage des adaptiven Immunsystems und gliedert sich in funktionelle B- und T-Zell-Areale. Sie sind wie im Lymphknoten strukturiert, wobei die T-Zell-Areale periarteriolär und die follikulären B-Zell-Areale exzentrisch dazu liegen. Die splenische Marginalzone, die funktionell keine Milz:Pulpa, weißeÄhnlichkeiten mit der Marginalzone der Lymphknoten hat, reguliert als selektive Barriere den Einstrom von Lymphozyten, dendritischen Zellen und Makrophagen in die weiße Pulpa. Periarteriolär entspringen die Lymphbahnen in der sonst lymphgefäßfreien Milzpulpa, die in die Hiluslymphknoten der Milz ableiten.
Marginalzone
Die Marginalzone ist eine wichtige Transitzone fürMilz:Marginalzone Zellen, die den Blutstrom verlassen und in die weiße oder rote Pulpa migrieren. Sie ist eine eigenständige Struktur zwischen roter und weißer Pulpa. Hier enden die meisten Knötchenkapillaren und das Blut gelangt in innigen Kontakt mit den residenten Zellen, die das Blut filtern. Blutbestandteile gelangen von hier passiv in die rote Pulpa oder durch aktive Transmigration zur weißen Pulpa. Die Marginalzonen-Makrophagen haben eine exzellente Phagozytosekapazität. Die Degradationsprodukte phagozytierter Pathogene werden sezerniert und aktivieren Marginalzonen-B-Zellen. Die Marginalzonen-B-Zellen sind präfollikuläre B-Lymphozyten mit besonderer Funktion, die besonders effektiv auf T-Lymphozyten-unabhängige Antigene reagieren können. Sie können leicht aktiviert werden und sind damit auf schnelle primäre Immunantworten gegenüber hämatogenen Antigenen spezialisiert, indem sie zu IgM-produzierenden Plasmazellen differenzieren. Marginalzonen-B-Zellen bilden die Nahtstelle zwischen angeborener und adaptiver Immunität. Nach Aktivierung können sie in die Follikel transmigrieren, um adaptive Immunantworten auszulösen.

Splenomegalie

Als Splenomegalie bezeichnet man die Vergrößerung der Milz:VergrößerungMilz.
Makroskopisch ist die SplenomegalieMilz vergrößert und weist je nach Ursache und Dauer sekundäre Veränderungen, z. B. eine auffällige Kollagenfaservermehrung der verdickten Milzkapsel (Perisplenitis cartilaginea), auf. Mikroskopisch Perisplenitis cartilagineafinden sich bei portaler Stauung druckbedingt erweiterte und deutlich vermehrte Sinus.
Die Ursachen (Tab. 10.10) können vaskulär, entzündlich, resorptiv oder neoplastisch sein. Klinisch manifestiert sich ein Hypersplenismus durch den vermehrten Blutzellabbau aufgrund der intralienalen Zirkulationsstörung mit Anämie, Bi- oder Trizytopenie des Blutes.
Venöse Stauungsmilz
Die venöse Stauungsmilz beruht auf einer StauungsmilzAbflussbehinderung im Bereich der Milz:StauungMilzvene und ihrer Äste bis hin zu den Milzsinus (post- und intrasinusoidale Stauung). Sekundär verlängert der verlangsamte Blutstrom die Kontaktzeit zwischen Blutbestandteilen und Pulpamakrophagen, sodass vermehrt Blutbestandteile abgebaut werden. Besonders große Milzen entstehen bei portaler Stauung infolge einer Pfortader- oder Milzvenenthrombose oder einer Leberzirrhose (Abb. 10.10). Dabei steht nicht nur ein vermehrter Blutgehalt im venösen System im Vordergrund, sondern auch eine massive Proliferation der Milzsinus, das gewebliche Substrat der sog. Fibroadenie der Milz.
Entzündlich bedingte Splenomegalien
Sie sind entweder die Folge einer Splenomegalie:entzündlicheimmunologischen, resorptiven oder inflammatorischen Begleitreaktion oder eines Befalls der Milz selbst. Im Rahmen einer septischen Allgemeinreaktion bei bakteriellen Entzündungen (Kap. 5.3.3) findet sich regelmäßig eine Milzvergrößerung, die bei der Sepsis lenta, der bakteriellen Endokarditis mit Streptococcus viridans, besonders ausgeprägt ist. Der Milzbefall bei lymphotroper Virusinfektion führt bei Mononucleosis infectiosa, der akuten EBV-Infektion, zu erheblicher Splenomegalie, die sogar eine lebensbedrohliche spontane Milzruptur bewirken kann. Bei chronischer Malaria führen der rezidivierende Erythrozytenzerfall und der Parasitenbefall der Erythrozyten zu einer Milzvergrößerung durch Infiltration mit Makrophagen, die Malariapigment speichern. Eine extreme Milzvergrößerung ist ein Zeichen der systemischen Leishmaniose Kala-Azar. Extreme immunologisch bedingte Hyperplasien der weißen und roten Pulpa finden sich im Rahmen einer rheumatischen Grunderkrankung bei der Still-Krankheit und beim Felty-Syndrom.
Weitere Splenomegalien
Histiozytäre Infiltrationen mit erheblichen Splenomegalien sind für bestimmte Speicherkrankheiten typisch, z. B. bei Sphingomyelinose. Eine Infiltration mit nichtverkäsenden Epitheloidzellgranulomen ist charakteristisch für die Sarkoidose. Amyloidablagerungen wurden früher nach dem makroskopischen Bild der Milzveränderung als „Schinkenmilz“ bei diffus speckiger Ablagerung in der Regel von AL-Amyloid und als „SchinkenmilzSagomilz“ bei feinknotiger Ablagerung um die Arterien der weißen Pulpa von SAA-SagomilzAmyloidose klassifiziert.
Neoplastische Splenomegalien
Durch neoplastische Infiltrationen Splenomegalie:neoplastischeentstehen oft extreme Splenomegalien, die insbesondere bei chronischen myeloproliferativen Erkrankungen, der chronischen myeloischen Leukämie und der idiopathischen Myelofibrose, beobachtet werden. Dagegen ist die Milz bei akuten Leukämien nur leicht bis mäßig vergrößert. Im Rahmen von malignen Lymphomen sind besonders große Milzen ein Zeichen der Haarzellleukämie und des splenischen Marginalzonen-B-Zell-Lymphoms. Allerdings kann ein Milzbefall bei allen malignen Lymphomen auftreten. Die früher aus diagnostischen Gründen und zum Staging durchgeführte Splenektomie bei Hodgkin-Lymphomen ist heute obsolet.
Werlhof-Krankheit
Die idiopathische thrombozytopenische Purpura, ITP oder Purpura:idiopathische thrombozytopenischeWerlhof-Krankheit, ist eine durch Werlhof-KrankheitAutoantikörper gegen Thrombozyten ausgelöste Erkrankung, bei der es zur Splenomegalie mit verstärktem Thrombozytenabbau in der Milz kommt. Häufig erfolgt aus therapeutischen Gründen eine Splenektomie, wenn Immunsuppression und Steroide nicht wirksam sind.
Morphologie
Histopathologisch findet sich eine deutliche Aktivierung der Marginalzone der weißen Milzpulpa und eine Makrophageninfiltration und -vermehrung in der roten Milzpulpa. Bei immunhistochemischer Darstellung der Thrombozyten gewinnt man einen Eindruck vom Ausmaß der Verstopfung der Sinusporen durch Thrombozytenaggregate.
Hämophagozytisches Syndrom
Hämophagozytische Syndrome sind genetisch determinierte oder Hämophagozytisches Syndromerworbene, z. B. mit viralen, selten auch bakteriellen Infekten und T-Zell-Lymphomen assoziierte Makrophagenaktivierungssyndrome, die meist durch eine Splenomegalie und schwere Allgemeinsymptome auffallen. Sie sind fast immer mit einer Hepatomegalie und einer akuten systemischen Lymphadenopathie assoziiert und als internistische Notfälle anzusehen: Schnell entwickelt sich ein akuter Hypersplenismus mit hochgradiger Panzytopenie und ein Multiorganversagen mit schwerer Gerinnungsstörung in der Folge eines „Zytokinsturms“. Laborchemisch ist neben den Zeichen des Multiorganversagens die massive Erhöhung des Ferritinspiegels im Serum ein Leitsymptom.
Vaskuläre Proliferationen und Milztumoren
Vaskuläre Veränderungen der Milz kommen häufiger Milz:vaskuläre Veränderungensekundär im Rahmen systemischer Erkrankungen vor als primäre vaskuläre Tumoren. Da die Tumoren der Milzgefäße Differenzierungsstufen der verschiedenen Milzendothelien aufweisen, kommen vielgestaltige Tumoren vor, die Arterien, Venen und verschiedenen Sinusendothelien oder auch Lymphgefäßen zugeordnet werden können (Tab. 10.11).
Angiosarkom
Häufigster maligner, Angiosarkom:Milznichtlymphoider Milztumor. Milz:AngiosarkomBetroffen sind zumeist ältere Patienten in der 60. Lebensdekade. Das Geschlechterverhältnis ist gleich, allerdings sind betroffene Frauen älter als die Männer. Im Gegensatz zu den Angiosarkomen der Leber besteht keine Assoziation zu Arsen, Vinylchlorid oder Thorotrast. In größeren Serien ist auch eine ionisierende Strahlung nicht mit Angiosarkomen der Milz korreliert.

Lymphome der Milz

Als sekundäres lymphatisches Organ ist Milz:Lymphomedie Milz häufig von Lymphom:Milzlymphoproliferativen Erkrankungen betroffen. Hierbei ist der sekundäre Befall bei systemischer Ausbreitung typisch. Indolente B-Zell-Lymphome infiltrieren die Milz meist diffus, während Hodgkin-Lymphome und diffuse großzellige B-Zell-Lymphome tumorartige knotige Infiltrate verursachen.
Ein seltenes T-Zell-Lymphom ist das hepatosplenische γ/δ-Lymphom, das von T-Lymphozyten der natürlichen Immunität mit γ/δ-Rezeptoren ausgeht und meist jüngere Patienten betrifft. Die Infiltration findet sich in der roten Milzpulpa, die Prognose ist sehr schlecht.
Splenisches Marginalzonen-B-Zell-Lymphom
Hier wirdMilz:Marginalzonen-B-Zell-Lymphom ein primärer Marginalzonenlymphom:MilzAusgang der Lymphomerkrankung von der Milz postuliert. Die Tumorzellen des splenischen Marginalzonenlymphoms haben morphologische und immunphänotypische Ähnlichkeiten mit den splenischen Marginalzonen-B-Zellen. Das Lymphom kann auch leukämisch verlaufen, im Blut werden dann sog. villöse Lymphozyten gefunden. Klinisch ergibt sich ein leichtes Überwiegen der Männer bei einem medianen Krankheitsalter in der 6. Lebensdekade. Die Erkrankung definiert sich klinisch durch Splenomegalie, B-Symptomatik, Bauchschmerz und periphere Zytopenien. Typisch ist eine frühe Knochenmarkbeteiligung, ohne dass klinisch eine wesentliche Lymphknotenvergrößerung besteht. Die Milz ist zumeist über 1.000 g schwer und zeigt ein mikronoduläres Infiltrationsmuster auf den Schnittflächen.
Haarzellleukämie
Die Haarzellleukämie verdankt ihren Namen den eigenartigen, im Blut Haarzellleukämiezirkulierenden Leukämiezellen. Sie sind etwas größer als kleine Lymphozyten und besitzen zahlreiche, auch im Lichtmikroskop sichtbare Zytoplasmafortsätze („Haare“). Auch hier sind eine massive Splenomegalie und Knochenmarkbefall typisch. Eine korrespondierende Normalzelle der Haarzellenleukämie ist nicht bekannt. Allerdings wurde kürzlich in fast allen Haarzellleukämiefällen eine aktivierende B-Raf-Onkogenmutation nachgewiesen, die als primäre Ursache gelten kann, da eine Blockierung des B-Raf therapeutisch wirksam ist. Die weitere klinische Symptomatik besteht in einer erheblichen Leukopenie (trotz leukämischer Ausschwemmung) mit Fehlen der Monozyten, einer Anämie und Thrombopenie sowie einer „trockenen“ Knochenmarkaspiration wegen einer feinretikulären Faservermehrung im Bereich der Knochenmarkinfiltration. In der Milz ist besonders die rote Milzpulpa infiltriert, wo die Haarzellen in den Pulpasträngen akkumulieren und sog. Pseudosinus bilden. Der immunologische Phänotyp der Tumorzellen ist charakteristisch. Die Prognose ist gut.

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