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B978-3-437-43307-8.00017-8

10.1016/B978-3-437-43307-8.00017-8

978-3-437-43307-8

Durch die desmoplastische Begleitreaktion imponieren Mammakarzinome als derbe Tumorknoten mit strahligen Ausläufern in das angrenzende Fettgewebe.

[M697, M696]

Auf der Schnittfläche dieses Mammaresektats zeigen sich umschriebene Nekrosen der intraduktalen Tumorkomponente (sog. Komedonekrosen) als gelbe Stippchen.

[M697, M696]

Dieses Schema zeigt die progrediente Schichtungsstörung der zervikalen intraepithelialen Neoplasie (CIN) der Schweregrade 1–3 gegenüber dem Normalepithel. Bei der CIN 1 weist nur das unterste Epitheldrittel dysplastische Epithelien mit vergrößerten Kernen und Mitosefiguren auf, die CIN 3 dagegen zeigt bereits einen vollständigen Schichtungsverlust mit hoher Kerndichte. Die CIN 2 nimmt bezüglich dieser Kriterien eine Mittelstellung ein.

[L231, M697]

Dieses Plattenepithelkarzinom der Zervix zeigt eine zirkumferente wulstige Auftreibung der Portiolippen mit oberflächlichen fibrin- und blutbedeckten Erosionen.

[M697, M696]

Das eröffnete Hysterektomiepräparat zeigt eine fast zirkumferente Infiltration des Endometriums und Myometriums durch glasige, nekrotisch imponierende Verbände eines teils polypoiden Endometriumkarzinoms.

[M697, M696]

Dieses in der Transversalebene eröffnete und bereits fixierte Hysterektomiepräparat zeigt zwei intramural gelegene Leiomyome mit der typischen wirbeligen Schnittfläche und scharfen Abgrenzung gegenüber dem übrigen Myometrium.

[M697, M696]

Dieses in der Sagittalebene eröffnete und bereits fixierte Adnexpräparat zeigt ein muzinöses Zytadenokarzinom mit multiplen Zysten und wechselnd ausgedehnten glasigen, soliden Abschnitten mit herdförmigen blutigen Nekrosen.

[M697, M696]

Epidemiologie des Mammakarzinoms

Tab. 17.1
Inzidenz Bundesrepublik Deutschland ca. 65.000/Jahr
Anteil an Krebserkrankungen bei Frauen ca. 24 %
Anteil an Krebstodesursachen bei Frauen ca. 18 %
Mittleres Erkrankungsalter 63 Jahre, selten vor dem 25. Lebensjahr
Geografische Verteilung Häufig in den USA und in Westeuropa, seltener in Japan und den Entwicklungsländern
Inzidenz weiblich : männlich > 100 : 1

Risikofaktoren für das Mammakarzinom:RisikofaktorenMammakarzinom

Tab. 17.2
Gesicherte Risikofaktoren Mögliche Risikofaktoren
Frühe Menarche (vor dem 12. Lebensjahr) Fettreiche Nahrung (gesättigte Fettsäuren)
Späte Menopause Fettleibigkeit, besonders im höheren Alter
Späte erste Gravidität (nach dem 30. Lebensjahr) Hormonelle Antikonzeption
Positive Familienanamnese: mehr als doppeltes Risiko bei einer an Mammakarzinom erkrankten erstgradigen Verwandten, mehr als 5-faches Risiko bei zwei Betroffenen. Noch höher bei bestimmten Keimbahndefekten (Kap. 17.2.2.3) Postmenopausale Hormonsubstitution
Bestrahlung

Somatische Mutationen beim Mammakarzinom

Tab. 17.3
Inaktivierte Tumorsuppressorgene Aktivierte Protoonkogene
CDH-1-Gen auf Chromosom 16q HER2-Gen auf Chromosom 17q (amplifiziert)
p53-Gen auf Chromosom 17p PIK3CA (Punktmutation)
c-myc-Gen auf Chromosom 8p (amplifiziert)

Merkmale der In-situ-Karzinome der Mamma

Tab. 17.4
Lobuläre Neoplasie Intraduktales Karzinom
Lobuli bis terminale Gänge Terminale Gänge, Extension möglich in Lobuli und in große Gänge, evtl. sogar Epidermis (Paget-Karzinom)
Ausgefüllte Lumina in den normal weiten bis stark erweiterten Lobuli Mikropapilläre, kribriforme oder solide Epithelproliferate ± Nekrosen
Graduierung in LIN1–3 Grad 1–3 nach Kerngröße und Nekrosen
Indikator eines ipsi- und kontralateral 7- bis 12-fach gesteigerten Risikos für invasive lobuläre und duktale Karzinome Übergang in invasive duktale Karzinome
Häufig multizentrisch und bilateral Ausbreitung in einem Drüsenlappen
Überwachung, Exzision nur in Ausnahmen Chirurgische Exzision
In der Regel kein Befund in der Bildgebung Mikrokalk, feinkörnig oder amorph und gruppiert, amorph und verzweigt segmental

Histologische Typen des Mammakarzinoms

Tab. 17.5
Histologischer Typ Häufigkeit Wachstumsmuster Besonderheiten Metastasierung
Unspezifischer (duktaler) Typ 75 % Drüsig-trabekulär Axilläre Lymphknoten, Lunge, Leber, Knochen, ZNS
Lobulär 10 % Verstreutzellig, Gänsemarsch Häufiger multizentrisch, bilateral Axilläre Lymphknoten, Pleura, Lunge, Ovarien, Leber, Knochen
Tubulär 5 % > 90 % Tubuli, geringe Kernpolymorphie Sehr gute Prognose Selten
Medullär < 5 % Rein trabekulär, synzytial ohne Tubuli, hohe Kernpolymorphie Bessere Prognose Siehe duktaler Typ
Muzinös 5 % > 90 % extrazelluläre Schleimablagerung Bessere Prognose Siehe duktaler Typ
Papillär < 5 % Papillär, intrazystisch Sehr gute Prognose Selten

Gruppierung der Mammakarzinome nach Expression prädiktiver Marker

Tab. 17.6
Typ Prädiktiver Marker Therapie
Hormonrezeptoren Proliferation/histologischer Grad HER2 Chemotherapie Endokrine Therapie Anti-HER2-Therapie
Luminal A + niedrig +
Luminal B + hoch + +
HER2-Typ ± hoch + + ± +
Triple negativ − (< 1 %) Hoch +

Anatomische Verteilung und Komplikationen häufiger genitaler Infektionen

Tab. 17.7
Erreger Übertragung Vulva Vagina Zervix Korpus/Tube Komplikation
HSV Sexuell Ulzera Rezidiv, Meningitis
Molluscum Sexuell Papeln
HPV Sexuell Papillom, intraepitheliale Neoplasie Karzinom
Treponemen Sexuell Ulzera (Schanker) Syphilis
Gonokokken Sexuell Bartholinitis Vaginitis Zervizitis Endometritis, Oophoritis Sterilität
Candida Endogen Vulvitis Vaginitis Zervizitis
Chlamydien Sexuell Vulvitis Vaginitis Zervizitis Endometritis, Oophoritis Lymphadenitis, Sterilität
Trichomonas Sexuell Vulvitis Vaginitis Zervizitis

Risikofaktoren für das Auftreten einer HPV-Infektion und des HPV-assoziierten Zervixkarzinoms (k. N. = kein Nachweis einer Assoziation)

Tab. 17.8
Risikofaktor HPV-Infektion HPV-Persistenz und maligne Transformation
Multiple sexuelle Partner + k. N.
Schlechte Hygiene + k. N.
Fehlende Zirkumzision der Vorhaut + +
Immundefizienz (auch iatrogen) + +
Multiparität k. N. +
Hormonelle Kontrazeptiva k. N. +
Geschlechtskrankheiten k. N. +

Die häufigsten Ursachen uteriner Blutungen abhängig vom Lebensalter der Patientin

Tab. 17.9
Präpubertär Frühreife Geschlechtsentwicklung
Adoleszenz Anovulatorische Zyklen
Geschlechtsreife Frau
  • Gravidität und ihre Komplikationen

  • Anovulatorische Zyklen

  • Dysfunktionelle Blutungen

  • Läsionen des Endometriums (Entzündung, Adenomyose, Hyperplasie) bzw. Tumoren (Leiomyom, Karzinom)

Perimenopausal
  • Anovulatorische Zyklen

  • Irreguläre Abbruchblutung

  • Läsionen des Endometriums (Adenomyose, Hyperplasie, Polyp) bzw. Tumoren (Karzinom)

Postmenopausal
  • Läsionen des Endometriums (Adenomyose, Hyperplasie, Polyp) bzw. Tumoren (Karzinom)

  • Atrophie

Verteilung und Inzidenz der epithelialen Ovarialtumoren

Tab. 17.11
Serös Muzinös Endometrioid Klarzellig Transitionalzellig
Ausgangszelle Zölomisches Mesothel Zölomisches Mesothel Zölomisches Mesothel, Endometriose Zölomisches Mesothel, Endometriose Zölomisches Mesothel
Anteil aller Ovarialtumoren 30 % 25 % 20 % 5 % 2 %
Anteil der benignen Varianten 75 % 80 % 20 % 10 % 80 %
Alter des Auftretens 40–60 Jahre 40–60 Jahre 50–60 Jahre 50–70 Jahre 40–60 Jahre
Bilateralität 20–30 % 5–10 % 40 % < 5 % 15 %
Größe 2–20 cm 5–30 cm 10–20 cm 10–20 cm 1–30 cm

Mamma und weibliche Genitalien

Florian Länger

Hans Kreipe

  • 17.1

    Wegweiser437

  • 17.2

    Mamma437

    • 17.2.1

      Grundlagen437

    • 17.2.2

      Mammakarzinom438

    • 17.2.3

      Seltene Tumoren442

  • 17.3

    Vulva442

    • 17.3.1

      Entzündungen der Vulva442

    • 17.3.2

      Nichtneoplastische Epithelläsionen der Vulva442

    • 17.3.3

      Neoplastische Epithelläsionen der Vulva443

  • 17.4

    Vagina444

    • 17.4.1

      Intraepitheliale Neoplasie und invasives Karzinom445

    • 17.4.2

      Seltene Tumoren445

  • 17.5

    Uterus445

    • 17.5.1

      Cervix uteri445

    • 17.5.2

      Corpus uteri448

  • 17.6

    Tube451

    • 17.6.1

      Entzündungen der Tube452

    • 17.6.2

      Tumoren und tumorartige Läsionen der Tube452

  • 17.7

    Ovar452

    • 17.7.1

      Infektionen des Ovars452

    • 17.7.2

      Zysten des Ovars452

    • 17.7.3

      Tumoren des Ovars453

IMPP-Hits

Folgende Themenkomplexe wurden bisher besonders häufig vom IMPP gefragt:

  • Mammakarzinom:

    • Histologie (inkl. Bildfrage)

    • Lokalisation (welcher Quadrant am häufigsten befallen)

    • Risikofaktoren

    • Rezeptoren (relevant für Prognose und Prädiktion)

  • Zervixkarzinom: Vorstufen (Befund in der Kolposkopie)

  • Endometriumkarzinom: Genetik (HNPCC), Ursachen, Vorläufer, Histologie

  • Endometriose: Hypothesen zur Entstehung, Histologie

  • Ovarialkarzinom: Histologie, Genetik (BRCA1/2), Tumormarker

Wegweiser

Gewebeproben aus der Mamma und den weiblichen Geschlechtsorganen (Uterus, Ovarien, Vulva, Vagina) zählen zu den häufigsten Untersuchungen in der Pathologie. In der weit überwiegenden Zahl der Fälle handelt es sich um die Frage nach Tumor oder Krebsvorstufen im Rahmen der Früherkennung. Daher bildet die Besprechung der Neoplasien einen Schwerpunkt in diesem Kapitel.

Mamma

Grundlagen

Die Mamma gehört zu den Hautanhangsgebilden und entwickelt sich geschlechtsabhängig unter Östrogen- und Progesteroneinfluss. Ihre medizinische Bedeutung besteht v. a. in der häufigen Entwicklung von Karzinomen und tumorartigen Veränderungen, die hiervon differenzialdiagnostisch abgegrenzt werden müssen. Die Histopathologie stellt hierbei die entscheidende Untersuchung dar.

Mammakarzinom

Epidemiologie
Jede 8.–10. Frau in der MammakarzinomMammakarzinom:Epidemiologiewestlichen Welt erkrankt im Laufe des Lebens an diesem häufigen Karzinom. Durch Früherkennung und verbesserte Therapie nimmt die Mortalität ab und liegt mittlerweile unter 10 %. Männer erkranken ebenfalls, aber sehr viel seltener (Tab. 17.1).

Merke

Das Mammakarzinom ist in Europa und Nordamerika der häufigste maligne Tumor der Frau und deren häufigste Krebstodesursache. Inzidenz und Mortalität nehmen in Deutschland ab.

Ätiologie

Merke

Die Ursachen des humanen Mammakarzinoms sind unbekannt. Es können aber Risikofaktoren benannt werden, wozu in erster Linie die lebenslange Östrogenexposition und eine genetische Prädisposition gehören ( Tab. 17.2).

Pathogenese

Für die Entstehung Mammakarzinom:Pathogeneseder meisten Mammakarzinome sind Östrogen und Progesteron unverzichtbare Promotoren; 75–80 % der Karzinome exprimieren die zugehörigen im Zellkern befindlichen Rezeptoren und ihr Wachstum lässt sich durch Rezeptorantagonisten (Tamoxifen) oder Hemmer der Hormonsynthese (Aromatasehemmer) inhibieren.

Bei etwa der Hälfte der Fälle von familiären Mammakarzinomen liegen heute bekannte und identifizierbare Keimbahnmutationen vor. Die häufigsten betreffen DNA-Reparaturgene (BRCA1 und 2) und erhöhen die Wahrscheinlichkeit von Mutationsträgerinnen, an einem Karzinom zu erkranken, auf bis zu 80 %. Somatische Mutationen beim Mammakarzinom treten in großer Anzahl und unterschiedlicher Kombination auf (Tab. 17.3).
Invasive Karzinome entwickeln sich in einem großen Teil der Fälle aus präinvasiven In-situ-Karzinomen, die zumeist dieselben genetischen Veränderungen aufweisen. Reine In-situ-Karzinome kommen in 10–20 % vor (Tab. 17.5).

Merke

Das Mammakarzinom entsteht hormonabhängig aus den Epithelien des duktulo-lobulären Übergangs unter dem Einfluss von Keimbahn- (ca. 10 %) und/oder somatischen Mutationen.

Pathomorphologie
Makroskopie

Häufigste Lokalisation des Mammakarzinoms ist der obere äußere Quadrant.

Typisch, aber nicht beweisend, ist ein harter, strahlig begrenzter Knoten (Abb. 17.1). Lobuläre invasive Karzinome sind gelegentlich schlechter tast- und abgrenzbar. In-situ-Karzinome erzeugen in der Regel keinen Tastbefund; evtl. sind intraduktale Komedonekrosen (Abb. 17.2) als gelbe Stippchen auf der Schnittfläche von Resektaten sichtbar.
Histopathologie
Mammakarzinome können in situ, invasiv oder in einer Kombination aus beidem wachsen. Die histologische Diagnose erfolgt in der Regel an transkutanen Stanzbiopsien.

Merke

Mammakarzinome, die in situ wachsen und nichtinvasiv sind, werden nach dem Ort ihrer bevorzugten Ausbreitung als lobuläre Neoplasie oder als intraduktales Karzinom bezeichnet. Im Gegensatz zu invasiven Karzinomen, die zumeist einen harten, unregelmäßig begrenzten Tastbefund hervorrufen, sind sie nicht tastbar, aber z. T. (intraduktal mit Verkalkung) durch Bildgebung nachzuweisen. Invasive Karzinome können aus In-situ-Karzinomen entstehen oder kombiniert mit ihnen vorkommen.

Die häufigsten Formen sind das Karzinom vom unspezifischen Typ (ca. 75 %) und das lobulär-invasive (10–15 %) Mammakarzinom.

Präinvasive In-situ-Karzinome
Sie sind als Vorstadium Mammakarzinom:präinvasiveseines invasiven Karzinoms aufzufassen, auch wenn nicht alle In-situ-Karzinome in invasive Formen übergehen und bei vielen invasiven Karzinomen keine In-situ-Komponente nachweisbar ist. Es werden das Carcinoma lobulare in situ (lobuläre Neoplasie) und das intraduktale Karzinom unterschieden (Tab. 17.4).
Durch die Einführung des flächendeckenden Mammografie-Screenings hat sich der Anteil reiner In-situ Karzinome erhöht und beträgt 10–20 %.
Invasive Karzinome

Häufigster histologischer Mammakarzinom:invasivesSubtyp ist das invasive, nicht weiter spezifizierte Karzinom, das wegen dem vermuteten Ausgang von terminalen Gängen auch als duktales Karzinom bezeichnet wird. Alle Mammakarzinome werden in G1 bis G3 graduiert, wobei Tubulusbildung, nukleäre Pleomorphie und Mitosenfrequenz in einem Summationsscore berücksichtigt werden, der eine höhere prognostische Relevanz als der histologische Subtyp besitzt. Wenig Tubulusbildung, hohe Kernpleomorphie und mitotische Aktivität führen zu einem hohen Grad 3, der eine gesteigerte Progressionsneigung anzeigt.

Alle Karzinome metastasieren zunächst in axilläre Lymphknoten, weswegen neben der metrischen Tumorgrößenbestimmung deren Untersuchung durch komplette Dissektion oder als Wächterlymphknoten zu jeder pathologischen Bestimmung des Ausbreitungsstadiums invasiver Mammakarzinome nach dem TNM-System gehört.

Lerntipp

Wichtig in der histologischen Beurteilung eines Mamma-Präparats ist die Rezeptorexpression des Tumors, die für Therapieplanung und Prognose von enormer Bedeutung ist!

Klinische Korrelation
Präinvasive In-situ-Karzinome erzeugen in der Regel keinen Tastbefund, sondern fallen in der Mammografie durch feinkörnig-gruppierten, amorph-gruppierten oder amorphen segmental verzweigten Mikrokalk auf. Invasive Karzinome sind als unscharf begrenzte derbe Verhärtung tastbar (Ausnahme medulläres Mammakarzinom) und erzeugen eine sternförmige Läsion im Mammogramm (Röntgenaufnahme der Brust). In der Sonografie zeigt sich ein invasives Karzinom typischerweise als unscharf begrenzte, echoarme Raumforderung mit dorsaler Schallauslöschung. Lobuläre Karzinome fallen röntgenologisch häufig nur als Architekturstörung auf.

Klinischer Fall

Eine 35-jährige Frau stellt eine umschriebene Verhärtung der rechten Brust im oberen äußeren Quadranten bei der Selbstuntersuchung fest. Die Familienanamnese ergibt, dass Mutter und Schwester (mit 39 Jahren) an einem Mammakarzinom erkrankt sind. In der Mammografie ist ein etwa 2 cm großer rundlicher und bindegewebsdichter Herdbefund darstellbar. In der histologischen Untersuchung der Stanzbiopsie ergibt sich ein invasives Mammakarzinom.

  • 1.

    Welche weiteren vom Tumorgewebe abgeleiteten Marker sind für das Planen der Behandlung wichtig?

  • 2.

    Vor dem Hintergrund der Familienanamnese sind der Patientin welche weiteren Untersuchungen zu empfehlen?

Die 1. Frage zielt auf therapierelevante Biomarker. Neben der immunhistochemischen Analyse der Hormonrezeptoren (Östrogen- und Progesteronrezeptor) ist der Her2-Status (Überexpression/Amplifikation) von Bedeutung. Für alle drei Marker negative Karzinome (triple negativ) sind prognostisch ungünstig. Zusätzlich wird bei der Therapieentscheidung das Grading berücksichtigt, wobei die Teilungsaktivität des Tumors häufig immunhistochemisch mit Ki-67 bestimmt wird.

Die 2. Frage gilt bei positiver Familienanamnese und Erkrankungsalter vor dem 40. Lebensjahr der genetischen Prädisposition (BRCA1/2-Keimbahnmutation). Eine humangenetische Beratung und evtl. eine Mutationstestung sind zu empfehlen.

Häufige Differenzialdiagnosen

Merke

Zu den häufigsten Mammakarzinom:Differenzialdiagnosendifferenzialdiagnostisch abzugrenzenden benignen Raumforderungen gehören das Fibroadenom und die Mastopathie.

Es gibt eine Reihe von benignen Mammaveränderungen, die zunächst keine Beschwerden verursachen und deren einziger Krankheitswert darin besteht, dass sie von einem Mammakarzinom abgegrenzt werden müssen:
  • Mastopathie

  • Intraduktale Hyperplasie

  • Sklerosierende Adenose

  • Fibroadenom

  • Papillom

  • Plasmazellmastitis

Mastopathie
Die Mastopathie wird Mastopathiedurch eine hormonelle Dysregulation hervorgerufen und geht mit Zystenbildung, Faservermehrung, intraduktaler Hyperplasie und nur gelegentlich Spannungsschmerz einher.
Fibroadenom
Das Fibroadenom Fibroadenom:Mammaist die häufigste benigne Neoplasie in der Adoleszenz und bei jungen Frauen und stellt neben der Mastopathie und dem Karzinom die dritthäufigste Erkrankung der Brustdrüse überhaupt dar. Fibroadenome sind hormonell induzierte benigne Tumoren, die vom Epithel und Stroma der terminalen duktulo-lobulären Einheit mit einer epithelialen und mesenchymalen Proliferation ausgehen. Die Fibroadenome werden selten größer als 3 cm. Vom Fibroadenom abzugrenzen ist der Phylloidtumor, der ebenfalls eine kombiniert mesenchymal-epitheliale Proliferation darstellt, aber zumeist zellreicher und größer als 3 cm ist und ein malignes Potenzial besitzt, das im Einzelfall zu bestimmen ist.
Prognostische und prädiktive Marker

Mammakarzinome weisen sehr unterschiedliche Malignitätspotenziale auf, die man versucht mit Prognosemarkern zu erfassen. Wichtig sind der histologische Grad („Grading“), die Tumorgröße und der axilläre Lymphknotenbefall („Staging“) sowie die auf die Vorhersage von Therapiewirkungen abzielenden prädiktiven Marker Östrogenrezeptor, Progesteronrezeptor und HER2.

Mammakarzinome Mammakarzinom:Therapiewerden in der Regel nicht nur chirurgisch behandelt, sondern erfahren eine zusätzliche „adjuvante“ Therapie, die als „neo-adjuvant“ bezeichnet wird, wenn sie vor der Tumorresektion erfolgt. Art und Umfang der adjuvanten Therapie richten sich nach der Prognose (Einschätzung des Risikos) und der Prädiktion (Einschätzung der Therapiewirksamkeit). Bei hohem Risiko kommt eine Chemotherapie in Betracht, bei Rezeptorpositivität eine alleinige oder zusätzliche gezielte Therapie.
Ungünstige prognostische Merkmale (hohes Risiko) sind:
  • Histologischer Grad 3

  • Tumorgröße ≥ 2 cm

  • Mehrere axilläre Lymphknotenmetastasen (> 3 Lymphknoten entsprechend pN2)

  • Steroidhormonrezeptornegativität

  • Hohe Proliferation (> 20 %), bestimmt anhand von Ki-67 (Immunhistologie)

Entsprechend der Expression prädiktiver Marker werden die in Tab. 17.6 aufgelisteten Gruppen gebildet.

Seltene Tumoren

  • Phylloidtumor

  • Tumoren vom Speicheldrüsentyp

  • Maligne Lymphome

  • Sarkome (Angiosarkome)

Vulva

Die Vulva umfasst als Vulvaanatomische Region das äußere Genitale einschließlich des Mons pubis, der Schamlippen, der Vestibulardrüsen (Bartholini), des Orificiums der Urethra sowie des Hymens. In der gynäkologischen Praxis stehen Entzündungen deutlich im Vordergrund, Tumoren sind in der Regel erst in höherem Lebensalter von Bedeutung. Sämtliche Dermatosen und Erkrankungen der übrigen Epidermis und Dermis können sich auch in der Vulva manifestieren. Durch die spezielle Anatomie, Exposition gegenüber Urin und mechanische Friktion wird das typische Erscheinungsbild dieser Erkrankungen verändert.

Entzündungen der Vulva

Eine Vulva:EntzündungVielzahl von Erregern kann zu Entzündungen des weiblichen Genitaltrakts führen, die Mehrzahl wird sexuell übertragen (Tab. 17.7). Neben folgenlos ausheilenden Entzündungen (Candida, Trichomonas) können andere Erreger (Gonorrhö, Chlamydia) zu Infertilität oder Fehlgeburten (Mykoplasmen) führen. Virusinfektionen speziell durch HPV sind in der Pathogenese plattenepithelialer Neoplasien der Vulva und Zervix bedeutsam. Die Diagnose erfolgt in der Regel klinisch und mikrobiologisch, eine Biopsie ist nur selten angezeigt.

Nichtneoplastische Epithelläsionen der Vulva

Eine Vielzahl von Erkrankungen der Vulva geht mit leukoplakischen Epithelveränderungen und Schmerzen sowie Pruritus einher. Nach Ausschluss von Infektionen, entzündlichen Dermatosen und Neoplasien verbleiben insbesondere zwei klinisch-morphologische Entitäten, der Lichen sclerosus und der Lichen chronicus simplex.
Lichen sclerosus

Der Lichen sclerosus Lichen:sclerosusist eine fakultative Präkanzerose. Das Risiko betroffener Patientinnen, ein Plattenepithelkarzinom zu erleiden, liegt langfristig bei über 5 %.

Der Lichen sclerosus ist einer der häufigsten anogenitalen Dermatosen und manifestiert sich insbesondere bei postmenopausalen Frauen mit Schleimhautatrophie und Vernarbung. Oft ist eine Assoziation mit Autoimmunerkrankungen wie Hashimoto Thyreoiditis, Vitiligo und perniziöser Anämie zu beobachten. Makroskopisch imponieren konfluierende gelblich-blaue Papeln, die in gräulich atrophische Bezirke übergehen. Histologisch ist eine Atrophie der Epidermis mit Verlust der Epithelleisten, Melanozyten und Degeneration der Basalzellschicht bei Hyperkeratose und bandförmiger Hyalinisierung der Dermis mit entzündlicher Infiltration typisch.
Lichen chronicus simplex
Der Lichen chronicus simplex Lichen:chronicus simplexist eine nichtspezifische Erkrankung, die vermutlich auf wiederholte mechanische Traumata, speziell durch Kratzen (z. B. bei Pruritus) zurückgeht. Er tritt deshalb häufig als Folge bzw. Komplikation einer präexistenten Hauterkrankung wie z. B. einem Kontaktekzem, einer seborrhoischen Keratose oder einer Psoriasis auf. Die klinische Bedeutung liegt im Wesentlichen in der Abgrenzung von neoplastischen Läsionen und der Symptomkontrolle. Histologisch ist das Epithel verdickt mit gesteigerter Proliferation in der Basalzellschicht und dem Stratum spongiosum sowie breiter oberflächlicher Verhornungszone.

Neoplastische Epithelläsionen der Vulva

Klinisch als Tumoren diagnostizierte Läsionen der Vulva sind häufig Zysten der Adnexe und ortsständigen Drüsen. Die Mehrzahl der malignen Tumoren der Vulva zeigt eine plattenepitheliale Differenzierung und ist mit einer HPV-Infektion assoziiert. Adenokarzinome oder Sarkome sind hier nur selten zu beobachten.
Condylomata acuminata

Merke

Die häufigsten gutartigen Schleimhauttumoren der Vulva sind die HPV-assoziierten Condylomata acuminata (FeigwarzenFeigwarzen).

Feigwarzen Condylomata acuminatasind exophytische Schleimhautläsionen und werden durch Geschlechtsverkehr übertragen. Sie sind gelegentlich solitär, häufig jedoch multipel und können auch in benachbarten Schleimhautregionen zervikal, vaginal und perineal auftreten. Sie werden durch eine HPV-Infektion der Typen 6 und 11 ausgelöst und bilden sich oft nach längerem Verlauf spontan zurück. Sie können jedoch makroskopisch oft nicht von einer höhergradigen Läsion unterschieden werden und müssen deshalb biopsiert werden. Die warzigen Läsionen zeigen histologisch ein verbreitertes und vermehrt verhornendes Plattenepithel mit typischen Koilozyten (Kap. 17.5.1) bei verzweigter Architektur über faserverdichtetem, gefäßführendem Stroma.
Plattenepitheliale Neoplasie

Merke

Die meisten (90 %) Vulva:KarzinomVulvakarzinome sind Plattenepithelkarzinome.

Epidemiologie und Ätiopathogenese
Karzinome der Vulva sind deutlich seltener als Karzinome der Cervix uteri und bestreiten nur 4 % aller malignen Erkrankungen des weiblichen Genitales. Es müssen zwei Formen unterschieden werden: Die Mehrzahl der Karzinome ist HPV-assoziiert mit einem Altersgipfel im 55. Lebensjahr, zusätzlich sind insbesondere bei Patientinnen in höherem Lebensalter (Altersgipfel 77 Jahre) Karzinome bei präexistenten Dermatosen, speziell bei Lichen sclerosus, darzustellen. HPV-assoziierte Vorläuferläsionen werden in Analogie zu den Läsionen der Zervix als VIN (vulväre intraepitheliale Neoplasie) Vulväre intraepitheliale Neoplasiebezeichnet (Kap. 17.4.1).
Pathomorphologie
Karzinome der Vulva liegen meist im oberen Drittel der großen Labien und manifestieren sich entweder als große exophytische Tumoren oder flach exulzeriert mit derbem Randwall.
Histologisch sind klassische verhornende oder nichtverhornende Plattenepithelkarzinome am häufigsten. Daneben können basaloide Karzinome (meist HPV-Typ-16-assoziiert), warzige und verruköse Karzinome auftreten.
Ausbreitung und Prognose
Neben der direkten Ausbreitung nach perineal, vaginal oder urethral können lymphogene Metastasen in zunächst inguinalen, später auch pelvinen und iliakalen Lymphknoten sowie hämatogene Metastasen in Leber und Lunge auftreten. Die Prognose des Vulvakarzinoms ist mit einer globalen 5-Jahres-Überlebensrate von 70 % eingeschränkt. Risikofaktoren sind insbesondere eine Tumorgröße > 2,0 cm, fortgeschrittene lokale Ausbreitung, Lymphknotenmetastasen und präexistente intraepitheliale Neoplasien.
Paget-Krankheit

Merke

Der Vulva:Paget-KrankheitPaget-Krankheit:Vulvaextramammäre Paget der Vulva ist ein Tumor primitiver epithelialer Progenitorzellen mit rein intraepithelialer Ausbreitung. Im Gegensatz zur Paget-Krankheit der Mamma ist in der Regel kein assoziiertes invasives oder intraduktales Karzinom darzustellen.

Die Paget-Krankheit der Vulva präsentiert sich klinisch als juckende, scharf abgegrenzte, rötliche Schleimhautläsion. Dabei ist eine ausschließlich intraepitheliale Ausbreitung von Tumorzellen in der Epidermis, den Haarfollikeln und den Schweißdrüsen darzustellen. Morphologisch sind intraepitheliale Nester von blassen (schleimhaltigen) Tumorzellen charakteristisch. Eine vollständige Resektion ist durch die oft flächige Ausbreitung schwer und es kommt gehäuft zu Rezidiven.
Seltene Tumoren
  • Maligne Melanome

  • Rhabdomyosarkome (Kindes- und Jugendalter)

  • Epitheloide Sarkome oder Leiomyosarkome (Erwachsenenalter)

Vagina

Die Vagina ist im VaginaErwachsenenalter bemerkenswert frei von primären Erkrankungen. Das im reproduktiven Alter vorhandene saure Scheidenmilieu schützt vor Entzündungen, sodass sich Infekte der Vulva auf die Zervix ohne wesentliche Beteiligung der Vagina ausbreiten können. Dennoch ist die Vaginitis (als Vaginitisgenerischer Begriff) eine häufige klinische Diagnose, wobei insbesondere Bakterien, Trichomonaden und Candida spp. Auslöser sind. Der klinisch relevanteste Tumor ist das seltene primäre Vaginalkarzinom; das Häufigkeitsverhältnis Vaginalkarzinom zu Zervixkarzinom liegt bei 1 : 40.

Intraepitheliale Neoplasie und invasives Karzinom

Benigne Vagina:intraepitheliale Neoplasieepitheliale Tumoren der Vagina sind sehr selten. Auch die Zahl der HPV-assoziierten intraepithelialen Läsionen (VaIN) ist deutlich geringer als in der Cervix uteri und auch der Vulva. Über 90 % aller Vaginalkarzinome sind Plattenepithelkarzinome, die in Analogie zur Pathogenese in der Zervix (Kap. 17.5.1) meist auf dem Boden von HPV-assoziierten Vorläuferläsionen entstehen. Klinisch manifestieren sie sich durch unregelmäßige vaginale Blutungen oder erst durch Spätsymptome nach Einbruch in Nachbarorgane. Meist entstehen sie im hinteren oberen Drittel am Übergang zur hinteren Muttermundslippe und präsentieren sich als plaqueartige Verdickung. Die Ausbreitung erfolgt per continuitatem in die Zervix und das perivaginale Weichgewebe. Die histologischen Subtypen sind ähnlich den für die Vulva beschriebenen Formen (Kap. 17.3). Die Prognose ist von der lokalen Ausbreitung abhängig. Bei Beschränkung des Karzinoms auf die Vagina bzw. das unmittelbar angrenzende Bindegewebe liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei über 50 %.

Seltene Tumoren

  • Adenokarzinome bei intrauteriner Exposition gegenüber Stilbestrol

  • Sarkome, z. B. Rhabdomyosarkome, Leiomyosarkome, endometriale Stromasarkome

Uterus

Der Uterus entsteht Uterusentwicklungsgeschichtlich durch die Verschmelzung der distalen Abschnitte der beiden Müller-Gänge. Anatomisch ist er in drei Regionen mit auch unterschiedlichem Krankheitsspektrum aufzuteilen: der Cervix uteri mit der in die Vagina einmündenden Portio, dem Übergangsstück Isthmus uteri und dem Corpus uteri mit der endometrial ausgekleideten Uterushöhle.

Cervix uteri

Die Zervix Cervix uteriist Ort klinisch schwer beherrschbarer und für die Patientin unangenehmer entzündlicher Prozesse. Im Bereich der Transformationszone der Zervix (Übergang Plattenepithel zur drüsigen endozervikalen Schleimhaut) ist (aus unbekannten Gründen) die höchste Inzidenz von HPV-assoziierten Plattenepithelneoplasien des gesamten Genitaltrakts zu beobachten: Hier entstehen 10 % aller malignen Tumoren der Frau.
Entzündungen
Für eine chronische Zervizitis ZervizitisCervix uteri:Entzündungverantwortliche Erreger wurden bereits im Abschnitt über entzündliche Erkrankungen der Vulva diskutiert (Kap. 17.3.1). Auch hier sind neben Candida spp. Gonokokken, Trichomonaden, Chlamydien, Mykoplasmen, Herpes-Virus und HPV die wichtigsten Erreger.
Neoplastische Epithelläsionen
Epidemiologie
Das Cervix uteri:KarzinomZervixkarzinom Zervixkarzinomnimmt eine Sonderstellung unter den gynäkologischen Tumoren ein, da durch geeignete Vorsorgemaßnahmen (Screening) die Inzidenz und Sterblichkeit eindrucksvoll (um 75 % bzw. 60 %) gesenkt werden konnten und ein zwingender Zusammenhang mit einer Infektion durch HPV besteht. In Deutschland ist das Zervixkarzinom derzeit das dritthäufigste Karzinom des Genitaltrakts nach dem Endometrium- und dem Ovarialkarzinom. Durch die inzwischen verfügbare wirksame Impfung gegen die Infektion durch mehrere Subtypen der Humane PapillomavirenHumane Papillomaviren:Zervixkarzinomonkogenen HP-Viren ist in der näheren Zukunft mit einer weiteren Abnahme der Inzidenz zu rechnen. Nach einem Altersgipfel von 30 Jahren für die Vorläuferläsion der hochgradigen intraepithelialen Neoplasie tritt der Häufigkeitsgipfel für invasive Plattenepithelkarzinome erst 10 Jahre später mit 40–45 Jahren auf.
Ätiopathogenese

Merke

Die meisten HPV-Infektionen sind transient: 70 % heilen innerhalb eines Jahres, 20 % innerhalb von 2 Jahren aus. Nur 10 % aller Patientinnen mit klinisch nachweisbaren Läsionen entwickeln eine hochgradige intraepitheliale Neoplasie (CIN 3).

Epidemiologische Daten boten schon lange Hinweise auf einen bei sexuellen Kontakten übertragenen Vektor für die Entstehung des Zervixkarzinoms. Insbesondere für das Plattenepithelkarzinom der Zervix ist eine HPV-Infektion notwendige Voraussetzung (Tab. 17.8).
Für die kausale Bedeutung von HPV bei Zervixkarzinomen sprechen im Einzelnen
  • der fast durchgehende Nachweis von HPV in Karzinomen (> 95 %),

  • das Vorherrschen sogenannter Hochrisikotypen (HPV 16, 18, 31, 33 usw.) in Karzinomen im Gegensatz zu Niedrigrisikotypen in Kondylomen und Warzen (HPV 6, 11, 42 usw.),

  • experimentelle Daten, dass virale Gene (E6 und E7) die Kontrolle von Zellzyklus und Apoptose stören,

  • Integration der viralen DNA in das Genom der karzinomatösen Plattenepithelien im Gegensatz zur nur episomalen Lagerung der viralen DNA im Zytoplasma von infizierten Plattenepithelien bei Kondylomen,

  • epidemiologische Daten, dass die verfügbare Impfung die Infektion mit HPV und das Entstehen von Präkanzerosen verhindert.

Zervikale intraepitheliale Neoplasie
Die Zervikale intraepitheliale NeoplasieCervix uteri:intraepitheliale NeoplasieHPV-Infektion der Zervix, insbesondere durch onkogene Viren, kann über die Entwicklung einer Vorläuferläsion, der zervikalen intraepithelialen Neoplasie (CIN), zur Entstehung eines Karzinoms führen. Dabei können nach der Art der Virusreplikation und biologischen Bedeutung zwei Gruppen unterschieden werden:
  • Niedriggradige intraepitheliale Neoplasie (CIN 1): produktive Replikation des Virus mit Epithelatypien im Wesentlichen beschränkt auf das unterste Drittel

  • Hochgradige intraepitheliale Neoplasie (CIN 2, 3): abortive Infektion, d. h. keine aktive Replikation des Virus mehr. Dagegen chromosomale Integration und „Anschalten“ onkogener Pfade, v. a. der Zellzyklusregulation. Dadurch Epithelatypien in mehr als der Hälfte des Epithels

Obwohl die Mehrzahl der CIN-1-Läsionen durch onkogene Viren (HPV 16, 31, 33, 35 usw.) ausgelöst wird, bilden sich die meisten Läsionen spontan zurück. Ein möglicher Progress zu einer CIN 3 nimmt bis zu 8 Jahre in Anspruch, der Übergang von einer CIN 3 in ein invasives Karzinom benötigt einen ähnlich langen Zeitraum. Leider fehlen reproduzierbare Biomarker, die eine Vorhersage erlauben, ob die CIN 1 einer Patientin in Regression oder Progress gehen wird.

Praxistipp

Durch die HPV-Infektion wird die Expression des Rb-Gens inaktiviert und (durch Ausfall eines Inaktivierungssignals) der Kinaseinhibitor Protein p16 überexprimiert. Diese lebhafte Überexpression ist immunhistochemisch in allen CIN-2- bis CIN-3-Läsionen und Karzinomen zu erkennen. Der Nachweis dieses Proteins hat inzwischen Eingang in die Routinediagnostik gefunden, da insbesondere bei kleinen oder inflammatorisch überlagerten Proben die Plattenepithelneoplasie sicherer zu diagnostizieren ist.

Klinische Diagnostik

Die CIN Zervikale intraepitheliale Neoplasie:Diagnostikverursacht in der Regel keine klinischen Beschwerden, weshalb eine regelmäßige Früherkennungsuntersuchung (1× jährlich ab dem 25. Lebensjahr) empfohlen wird. Sie besteht in einer zytologischen Abstrichuntersuchung mit einer genormten Befundung nach Papanicolaou I (normal) bis V (Karzinom), die eine kurzfristige Kontrolle (PAPIIID, CIN 1–2) oder eine Probeexzision (PAP IV und V, schwere Dysplasie bzw. Karzinom) indiziert. Höhergradige Läsionen sind kolposkopisch (Betrachtung der Portio uteri mit Lupenvergrößerung) meist gut erkennbar.

Derzeit wird ein direkter HPV-Nachweis als Ergänzung zu zytologischen Vorsorgeuntersuchung überprüft bzw. teilweise bereits eingesetzt.

Folgende Befunde bzw. Methoden sind im Rahmen der KolposkopieKolposkopie relevant und müssen histologisch abgeklärt werden:

  • Leukoplakie: wörtlich übersetzt „weißer Fleck“. Dieser makroskopische Eindruck entsteht durch eine Verhornung des Plattenepithels als möglicher, jedoch unspezifischer Hinweis auf eine Neoplasie.

  • Schiller-Test: Der Verlust der Jodspeicherung im dysplastischen Epithel führt zu einem Verlust der Braunfärbung nach Auftragen einer jodhaltigen, sogenannten Lugol-Lösung.

  • Essigsäuretest: Säureauftrag färbt neoplastische Zellverbände (aber auch Zylinderepithelien der Zervixschleimhaut) weißlich an.

Pathomorphologie
Wesentliches Merkmal der niedriggradigen Dysplasie sind Koilozyten. Sie steigen dabei oft in höhere Epithellagen auf, ohne dass dies als Hinweis auf eine höhergradige Dysplasie zu werten ist. Zusätzlich ist eine Schichtungs- und Reifungsstörung des Epithels nachweisbar, deren Ausprägung zur Unterteilung in drei Grade dient (Abb. 17.3).
Zervixkarzinom
Histologisch sind die meisten Zervixkarzinome ZervixkarzinomCervix uteri:KarzinomPlattenepithelkarzinome. Bis zu 10–20 % der Karzinome dieser Lokalisation sind jedoch Adenokarzinome, die ebenfalls eine HPV-Assoziation aufweisen.
Pathomorphologie
Makroskopisch können polypöse Tumoren mit tonnenförmiger Auftreibung der Zervix (Abb. 17.4), ulzerierte Karzinome und tief infiltrierend wachsende Tumoren unterschieden werden. Histologisch zeigen die Plattenepithelkarzinome eine teils erhaltene, teils fehlende Verhornung. Nur selten kommen kleinzellige Karzinome mit neuroendokriner Differenzierung oder die bereits für die Vulva beschriebenen Sonderformen vor.
Klinischer Verlauf und Prognose
Prognostisch entscheidend sind Eindringtiefe, Gesamtgröße und lokale Ausbreitung des Tumors. Erst ab einer Eindringtiefe > 0,3 cm ist mit lymphogenen Metastasen zu rechnen. Lokal breitet sich das Karzinom per continuitatem in die Vagina, die Parametrien und die Beckenwand sowie erst spät in die Harnblase und das Rektum aus. Hämatogene Metastasen sind insbesondere in Lunge und Leber möglich.

Klinischer Fall

Eine 42-jährige Frau stellt sich beim Gynäkologen zur regelmäßigen Vorsorgeuntersuchung vor. Sie hat zwei Kinder und keine wesentlichen bekannten Erkrankungen. Bei makroskopisch unauffälligem Befund entnimmt der Arzt ein Abstrichpräparat der Cervix uteri. Als Ergebnis erhält er einen Befund der Klasse V nach Papanicolaou.

  • 1.

    Welche Diagnose verbirgt sich hinter dieser Befundkategorie?

  • 2.

    Durch welche weitere Untersuchung wird dieser Befund in der Regel überprüft und bestätigt?

  • 3.

    Was ist die häufigste Neoplasie, die in dieser Lokalisation auftritt und wodurch wird sie ausgelöst?

Die Diagnosekategorie V nach Papanicolaou steht für ein invasiv wachsendes Karzinom. In der Cervix uteri ist ein Plattenepithelkarzinom am wahrscheinlichsten, Adenokarzinome sind hier seltener. Die zytologische Vorsorgeuntersuchung ist ein Suchverfahren, das durch eine gezielte Biopsie oder Konisation der Transformationszone der Zervix mit histologischer Untersuchung bestätigt werden sollte. Ätiopathogenetisch ist insbesondere bei jüngeren Patientinnen der Großteil der Karzinome mit einer Infektion durch HPV assoziiert. Insbesondere die HPV-Typen 16, 18, 31 und 33 gehören zur sogenannten Hochrisikogruppe und sind mit dem Auftreten eines Karzinoms assoziiert.

Seltene Tumoren
  • Neuroendokrine Karzinome

  • Karzinome vom Speicheldrüsentyp

  • Mesenchymale Tumoren (Leiomyosarkome, endometriale Stromasarkome und Rhabdomyosarkome)

Corpus uteri

Das Cavum Corpus uteriuteri wird als Ort der potenziellen Nidation der befruchteten Eizelle und weiteren Entwicklung des Fetus von Endometrium ausgekleidet und von glatter Muskulatur zirkulär umhüllt. Der Aufbau der Wandschichten unterliegt der hormonellen Regulation und führt im reproduktionsfähigen Alter zu zyklusabhängigen Verlusten der Epithelauskleidung mit der Regelblutung. Blutungsstörungen sind auch das häufigste Symptom uteriner Erkrankungen, die gynäkologisch abgeklärt werden müssen.
Dysfunktionelle Blutung
Störungen der Uterus:Blutunghormonellen Balance ovarieller und hypophysärer Hormone (sog. dysfunktionelle Blutungen) sind neben intrauterinen organischen Läsionen die häufigste Ursache uteriner Blutungen (Tab. 17.9).
Hormonelle Ursachen von Blutungsstörungen
Die Ursache anovulatorischer Zyklen ist meist unklar, nur selten sind konkrete Auslöser, wie Schilddrüsenerkrankungen, hormonproduzierende Tumoren des Ovars, Adipositas oder Unterernährung, identifizierbar. Im Wesentlichen sind zwei klinische Szenarien als Ursache von Blutungsstörungen zu bedenken:
  • Fortgesetzte Östrogenstimulation (z. B. Corpus-luteum-Persistenz)

  • Verlust der Hormonproduktion des Ovars (z. B. physiologisch im höheren Alter, Kontrazeptiva)

Entzündung des Endometriums
Eine pelvine Endometritisinflammatorische Erkrankung betrifft bis zu 10 % aller Frauen und in bis zu 25 % der Fälle kommt es zu Komplikationen im Sinne einer Infertilität, ektopen Schwangerschaft oder zu chronischen Schmerzen. In der Regel sind das Endometrium und die Tuben betroffen, klinisch treten Fieber und Unterbauchschmerzen auf. Morphologisch lassen sich meist keine weiterführenden Hinweise auf die Erreger ableiten. Die möglichen Erreger sind Gonokokken, Chlamydien, Mykoplasmen sowie HSV und CMV.
Endometriose
Die Endometriose tritt Endometrioseüberwiegend bei Frauen in den gebärfähigen Jahren auf. Sie ist die dritthäufigste Ursache für eine stationäre Behandlung von Frauen in der Gynäkologie. Die klinische Bedeutung resultiert aus ihrer Häufigkeit, da sie bis zu 10 % der Frauen in gebärfähigem Alter betrifft, und der Symptomatik mit Unterbauchschmerzen, Infertilität und Blutungsstörungen. Es besteht eine auffallend schlechte Korrelation zwischen der Intensität der Schmerzen und der Ausdehnung der Endometriose.

Merke

Die Endometriose ist als das Auftreten endometrialen Stromas und typischer Drüsen außerhalb des Cavum uteri definiert.

Ätiopathogenese

Als Ursache für die Endometriose werden drei Theorien diskutiert, die sich jedoch nicht gegenseitig ausschließen:

  • Transplantation: anterograde (Zervix, Vagina) oder retrograde (Tube) Verschleppung und Implantation von Gewebe des Endometriums.

  • Vaskuläre Dissemination: Dissemination kleiner Endometriumverbände über venöse und lymphatische Gefäße.

  • Metaplasie: Endometrium entsteht über eine Metaplasie aus dem Peritonealepithel (Zölomepithel).

Pathomorphologie

Merke

Die Endometriose tritt bevorzugt in absteigender Häufigkeit in folgenden Lokalisationen auf:

  • Ovarien

  • Ligamente des Uterus

  • Rektovaginal

  • Pelvines Peritoneum

  • Subserosal am Intestinum

    • Tube

    • Uterus

Das heterotope Gewebe reagiert auf Hormonstimulation und kann insbesondere im Ovar mehrere Zentimeter große Blutungszysten ausbilden. Histologisch finden sich endometrioide Drüsen, eingebettet in ein zelldichtes Stroma und häufig von eisenspeichernden Makrophagen durchsetzt.
Endometriumpolypen
Polypen des Uterus:PolypenEndometrium:PolypenEndometriums sind eine häufige Ursache abnormaler Blutungen besonders perimenopausaler Frauen. Unter antihormoneller Therapie durch Tamoxifen (bei Mammakarzinompatientinnen) treten sie gehäuft auf. Meist sind sie einzeln. Sie werden bis zu 3 cm groß und nehmen als polypoide Läsionen das Cavum uteri vollständig ein. Histologisch bestehen sie aus einem faserdichten und vermehrt vaskularisierten Proliferat meist klonaler Stromazellen und irregulär verteilten, meist inaktiven Drüsen.

Nur sehr selten kann sich in einem Polypen ein Karzinom entwickeln, weshalb Polypen keine relevante Vorläuferläsion darstellen.

Endometriumhyperplasie
Ätiopathogenese und Pathomorphologie

Fortgesetzte Endometrium:Hyperplasieund nicht durch Gestagene opponierte Östrogenstimulation ist ein wesentlicher Auslöser der Endometriumhyperplasie. Sie geht mit einem 2- bis 10-fach erhöhten Risiko für ein Karzinom einher. Morphologisch ist häufig eine atypische Hyperplasie als Vorläuferläsion nachweisbar.

Der Hyperöstrogenismus kann bedingt sein durch
  • anovulatorische Zyklen (siehe auch oben),

  • polyzystische Erkrankung der Ovarien,

  • funktionierende Granulosazelltumoren des Ovars,

  • Stromahyperplasie des Ovars,

  • exogene Hormonzufuhr.

Die Hyperplasie des Endometriums ist in zwei biologisch und morphologisch differente Gruppen zu unterteilen:
  • Die einfache Hyperplasie ohne Atypie zeichnet sich durch irreguläre, polyklonale Drüsenproliferate, Stromanekrosen und Fibrinthromben der Gefäße aus.

  • Die komplexe Hyperplasie mit Atypie zeichnet sich durch zytologisch atypische und architektonisch komplexe, klonale Drüsenproliferate aus, die als Vorläuferläsion des endometrioiden Adenokarzinoms etabliert sind.

Endometriumkarzinom
Molekulare Onkogenese des Endometriumkarzinoms

Folgende genetische Veränderungen sind in komplexen Hyperplasien und damit assoziierten Endometriumkarzinomen nachweisbar:

  • Inaktivierung Endometrium:Karzinomdes PTEN-Tumorsuppressorgens als häufigste Veränderung in 40–80 % der Karzinome

  • Aktivierende Mutation des KRAS2-Onkogens (20 %)

  • Mutationen des β-Catenin-Gens (25–30 %)

  • Mikrosatelliteninstabilität durch Defekt von Mismatch-Reparaturgenen (meist epigenetische Inaktivierung von MHL1; 15–20 % aller sporadischen Karzinome)

Merke

Defekte von Mismatch-Reparaturgenen (z. B. MHL1) sind sowohl in sporadischen Endometriumkarzinomen häufig (also ohne genetische, familiäre Belastung) als auch ursächlich für Karzinome in Kolon, Ovar, Endometrium, Magen und Niere bei Patienten mit Keimbahnmutationen dieser Gene im Rahmen eines HNPCC (hereditäres, nichtpolypöses Kolonkarzinom, auch Lynch-Syndrom).

Epidemiologie
Karzinome des Endometriums sind der häufigste maligne Tumor des Genitaltrakts und bestreiten 7 % aller Malignome der Frau. Inzwischen ist es dreimal häufiger als das Zervixkarzinom. Bei Frauen unter 40 Jahren ist es sehr selten. Der Altersgipfel liegt bei 55–65 Jahren.
Risikofaktoren für den hormonabhängigen Typ 1 des Endometriumkarzinoms sind:
  • Exogene Hormonzufuhr oder hormonproduzierende Tumoren des Ovars

  • Adipositas

  • Diabetes mellitus

  • Hypertonie

  • Infertilität

Übersicht der zwei Grundtypen des Endometriumkarzinoms

Tab. 17.10
Typ-1-KarzinomeTyp-2-Karzinome
ÖstrogenbezugJaNein
EndometriumHyperplasieMeist atroph
ÖstrogenrezeptorenMeist positivMeist negativ
Alter55–65 Jahre65–75 Jahre
PrognoseGünstigUngünstig
HistologieMeist endometrioidSerös oder klarzellig
Pathomorphologie

Lerntipp

Das Endometriumkarzinom entsteht meist auf dem Boden einer komplexen Hyperplasie mit Atypie. Klinisch äußert es sich häufig mit postmenopausalen Blutungen oder Blutungsstörungen, sodass die Diagnose oft frühzeitig gestellt werden kann.

Makroskopisch wachsen Karzinome des Endometriums entweder flach oder polypoid (Abb. 17.5).
  • Typ-1-Karzinome sind typische endometrioide Adenokarzinome und zeigen komplexe Drüsenstrukturen. Mit zunehmendem Verlust der drüsigen Architektur und solidem Wachstum steigt die biologische Aggressivität.

  • Typ-2-Karzinome sind in der Regel klarzellig oder serös differenziert und zeigen immer ein biologisch aggressives Verhalten.

Ausbreitung und Verlauf
Als Risikofaktoren für eine Metastasierung gelten eine Tumorgröße von über 2 cm, eine Infiltration der äußeren Hälfte des Myometriums und eine geringe Differenzierung. Die Ausbreitung erfolgt lokal in die Parametrien, zur Beckenwand und Vagina. Neben lymphogenen Metastasen in regionären Lymphknoten können spät im Verlauf auch hämatogene Metastasen in Lunge und Leber auftreten. Auf den Uterus beschränkte Typ-1-Karzinome zeigen eine 5-Jahres-Überlebensrate von 90 %, Typ-2-Karzinome weisen dagegen – bezogen auf alle Stadien – nur eine 5-Jahres-Überlebensrate von 35 % auf.
Andere Karzinome

Merke

Die derzeit als Karzinosarkome des Uterus bezeichneten Tumoren (früher maligner Müller-Mischtumor) sind nach neueren Erkenntnissen entdifferenzierte Endometriumkarzinome.

Morphologisch zeigen sie neben der epithelialen Tumorkomponente eine mesenchymale Komponente, die auch extrauterine Gewebe rekapitulieren kann (Chondro-Osteo-Liposarkom, usw.). Die Prognose entspricht der von Typ-2-Karzinomen.
Mesenchymale Tumoren des Uterus
Leiomyom
Leiomyome LeiomyomsindUterus:Leiomyom die häufigsten gutartigen Tumoren des Genitaltrakts. Sie sind bei bis zu 75 % aller Frauen im gebärfähigen Alter nachzuweisen und meist multifokal.
Makroskopisch sind sie scharf abgegrenzte weiße, derbe Knoten mit durchflochtener Schnittfläche, die meist intramural, aber auch submukös und subserös mit einem weiten Größenspektrum auftreten können. Histologisch sind durchflochtene Faszikel schlanker Muskelzellen, die relativ monoton ohne wesentliche Atypie oder gesteigerte Proliferation vorliegen, darzustellen (Abb. 17.6).
Klinisch sind sie oft asymptomatisch. Sie können jedoch Blutungsstörungen, Infertilität, Schmerzen oder Harnblasenentleerungsstörungen auslösen und eine medikamentöse oder operative Therapie nach sich ziehen. Eine maligne Transformation ist sehr selten.
Leiomyosarkom

Merke

Leiomyosarkome entstehen meist de novo aus dem Myometrium oder endometrialen Stroma und nicht aus einem Leiomyom.

Leiomyosarkome Uterus:LeiomyosarkomLeiomyosarkomsind zwar die häufigsten Sarkome des Uterus, sie bestreiten jedoch insgesamt nur 1 % aller malignen Neoplasien des Uterus. Das Hauptmanifestationsalter ist das 40.–60. Lebensjahr. Sarkome zeichnen sich im Gegensatz zu Leiomyomen durch einen komplexen Genotyp aus.
Makroskopisch sind große und unscharf gegen das Myometrium abgegrenzte, meist weiche und nekrotische Masseläsionen der Uteruswand darstellbar. Histologisch sind das Auftreten einer zellulären Atypie, eine gesteigerte Proliferationsaktivität sowie das Auftreten von Tumornekrosen diagnostisch wegweisend.
Neben einer ausgeprägten Neigung zu Rezidiven metastasieren über 50 % der Leiomyosarkome hämatogen in die Lunge und das Skelettsystem. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt deshalb nur bei 40 %.

Tube

Die häufigsten Erkrankungen der Tube sind Tuba ovariiEntzündungen, gefolgt von ektoper Schwangerschaft und Endometriose. Außerdem sind oft Zysten zu beobachten, die vom Oberflächenepithel ausgehen. Karzinome sind dagegen sehr selten.

Entzündungen der Tube

Salpingitiden Tuba ovarii:EntzündungSalpingitistreten zumeist im Rahmen einer pelvinen inflammatorischen Erkrankung auf (Kap. 17.5.2). Risikofaktoren sind abgelaufene Schwangerschaften und insbesondere liegende IUP („Spirale“).
Die Tuben erscheinen dilatiert und geschwollen mit Ödem der Schleimhaut, Gefäßinjektion der Serosa und luminalem Eiter und Epitheldefekten. Als Komplikation der akuten Phase kann eine Ausdehnung der Entzündung auf die Ovarien mit Ausbildung tuboovarieller Abszesse und Adhäsionen auftreten. Nach Abklingen der akuten Phase kann die Entzündung chronifizieren und durch Stenose des Lumens zu einer tubaren Sterilität führen.

Tumoren und tumorartige Läsionen der Tube

Die Tuba ovarii:Tomorenhäufigsten Läsionen der Tube sind sogenannte paratubare Zysten, die bis zu 2 cm groß werden können und hinter einer transluzenten dünnen Membran seröse Flüssigkeit speichern. Ebenfalls sehr häufig sind Endometrioseherde an der Tube.
Die Salpingitis isthmica nodosa ist eine Salpingitis:isthmica nodosaseltene Läsion der Tube mit divertikelartigen Aussackungen der Schleimhaut im isthmischen Teil. Sie ist von Bedeutung, da sie zu Sterilität und Tubargravidität beitragen kann.
Die Tubargravidität ist die Tubargraviditäthäufigste (> 90 %) Form der ektopen Schwangerschaft. Sie tritt in 0,5–1 % aller Graviditäten auf und ist oft Folge der vorbeschriebenen chronischen Salpingitis. Weitere mögliche Ursachen sind postoperative oder postinfektiöse Verwachsungen, ein liegendes IUP (Intrauterinpessar), Leiomyome oder eine Endometriose; in 50 % der Fälle ist jedoch ein prädisponierender Faktor nicht darzustellen. Morphologisch ist die Plazentaanlage in der teils nekrotischen Tubenwand darstellbar. Die Fruchtanlage ist meist nekrotisch, und als mögliche Komplikation kann eine Ruptur mit Blutung in die Bauchhöhle auftreten.

Merke

Die sehr seltenen Tubenkarzinome sind oft mit einer BRCA1-Mutation assoziiert und treten deshalb in bis zu 15 % der Fälle synchron oder metachron zu einem Mammakarzinom auf.

Primäre Adenokarzinome sind Raritäten. Da sie jedoch symptomarm verlaufen, werden sie oft erst in einem fortgeschrittenen Stadium entdeckt und weisen deshalb eine schlechte Prognose auf. Histologisch sind seröse und endometrioide Adenokarzinome am häufigsten. Wesentlich häufiger als primäre Karzinome ist eine sekundäre Beteiligung im Rahmen z. B. eines Ovarialkarzinoms zu beobachten.

Ovar

Die Ovarien sind paarig Ovarangelegte Organe mit zwei Hauptaufgaben: der Freisetzung von Oozyten und der Sekretion von Steroidhormonen unter dem Einfluss von Peptidhormonen aus Hypophyse und Hypothalamus. Klinisch sind Funktionszysten sowie benigne und maligne Tumoren die häufigsten Läsionen des Ovars. Infektionen des Ovars treten meist nicht isoliert, sondern im Kontext einer pelvinen inflammatorischen Erkrankung auf (Kap. 17.2).

Infektionen des Ovars

Wie Ovar:Infektionbereits für die Zervix, das Endometrium und die Tube beschrieben, treten Infektionen im Rahmen einer aszendierenden pelvinen inflammatorischen Erkrankung auf. Operative Eingriffe, Schwangerschaften und insbesondere liegende IUP („Spirale“) sind Risikofaktoren, wobei Chlamydien, Gonokokken und gramnegative Bakterien die häufigsten Erreger einer floriden Oophoritis sind. Makroskopisch zeigt sich eine fibrinreiche Entzündung mit tuboovariellen Adhäsionen. Mikroskopisch stehen granulozytäre Infiltrate mit deutlichem Ödem im Vordergrund.

Zysten des Ovars

Im Ovar:Zystenreproduktionsfähigen Alter sind von den Primärfollikeln abgeleitete Zysten häufig. Sie fallen klinisch durch Schmerzen auf und sind oft multipel. Sie werden in präovulatorische Follikelzysten und postovulatorische Corpus-luteum-Zysten unterteilt. Sie sind in der Regel einer Ultraschallkontrolle zugänglich und werden meist erst bei einer Größe > 3 cm und einer fehlenden Rückentwicklung über einen längeren Zeitraum weiter abklärungsbedürftig. Häufig bilden sich Zysten nach der Regelblutung wieder zurück.
Das Syndrom der polyzystischen Ovarien istSyndrom:der polyzystischen Ovarien ein hyperandrogenes Syndrom, das mit Diabetes mellitus, Hirsutismus, Störungen der Regelblutung und Infertilität einhergeht. Es ist eine der häufigsten Stoffwechselerkrankungen von Frauen im gebärfähigen Alter und geht morphologisch mit der beidseitigen Vergrößerung der Ovarien mit verdickter Kapsel und multiplen subkapsulären Follikeln einher.

Tumoren des Ovars

Epidemiologie und Ätiopathogenese

Ovar:KarzinomOvarialkarzinome bestreiten 30 % aller Karzinome des Genitaltrakts und sind das fünfhäufigste Karzinom der Frau. Bekannte Risikofaktoren für Ovarialtumoren sind eine positive Familienanamnese (z. T. über eine Mutation im BRCA1/2-Lokus vermittelt, Kap. 17.1) sowie die langjährige Einnahme von unopponierten Östrogenpräparaten.

Tumoren des Oberflächenepithels
Etwa ⅔ aller Ovarialtumoren Ovar:Tumorengehören zu dieser Gruppe. Das zölomische Oberflächenmesothel leitet sich wie Zervixepithel, Endometrium und Tubenepithel entwicklungsgeschichtlich vom Müller-Epithel ab. Daher ist es nicht verwunderlich, dass Tumoren bei Lokalisation an Zervix (seltener), Endometrium und Ovar eine ähnliche Morphologie und Differenzierung aufweisen können. Neben serösen Tumoren kommen muzinöse, endometrioide, klarzellige und transitionalzellige Differenzierungen vor (Tab. 17.11).
Klassifiziert werden die Oberflächentumoren des Ovars nach vier Kriterien:
  • Epithelialer Zelltyp

  • Verhältnis von Epithel zu Stroma

  • Architektur des Epithels

  • Zelluläre Atypie

Merke

Borderline-Tumoren sind durch zytologische und architektonische Atypien bei fehlendem invasivem Wachstum definiert. Klinisch können sie dennoch mit einer Aussaat in Form sogenannter peritonealer Implantationen einhergehen.

Klinisch am bedeutsamsten ist ihre Unterteilung in benigne, maligne und Borderline-Tumoren. Maligne Tumoren des Oberflächenepithels sind durch ihr eindeutig infiltrierendes Wachstum definiert. Borderline-Läsionen fehlt diese Invasion trotz zytologischer und architektonischer Atypie.
Seröse Tumoren
Epidemiologie
Seröse Tumoren Ovar:Tumoren, serösebestreiten 30 % aller Ovarialtumoren und sind zu 75 % benigne und bis zu 30 % bilateral. Sie treten als benigne Tumoren meist vor dem 50. Lebensjahr auf; Borderline-Tumoren und Karzinome entwickeln sich erst später. Borderline-Tumoren weisen häufig Mutationen im BRAF- oder KRAS-Locus und hochmaligne seröse Karzinome häufig p53-Mutationen auf.
Pathomorphologie

Lerntipp

Das häufigste Ovarialkarzinom ist das serös-papilläre ZystadenokarzinomZystadenokarzinom; Tumormarker ist CA-125.

Makroskopisch sind benigne Tumoren meist unizystisch mit einer Größe von bis zu 15 cm und einer typischen klaren Zystenflüssigkeit mit flacher Wandung mit nur gelegentlichen papillären Exkreszenzen. Borderline-Tumoren zeigen durch die papilläre Architektur des Epithels eine unregelmäßigere Oberfläche, Karzinome weisen solide Areale teils mit Blutungen und Nekrosen auf. Für alle ist ein histologisch papilläres Grundmuster mit zahlreichen Verkalkungsfiguren (Psammomkörperchen) typisch.
Klinik
Aufgrund nur diskreter und unspezifischer Symptome wird die Diagnose meist erst bei fortgeschrittener Erkrankung gestellt. Borderline-Tumoren habe eine gute Prognose mit einem Langzeitüberleben von ca. 80 %. Das seröse Karzinom breitet sich intraabdominal und lymphatisch aus, das 5-Jahres-Überleben sinkt stadienabhängig von 80 % auf 25 % in fortgeschrittenen Fällen.
Muzinöse Tumoren
Epidemiologie
Muzinöse Tumoren sindOvar:Tumoren, muzinöse etwas seltener als ihre serösen Gegenspieler, in ihrem klinischen Verhalten jedoch ähnlich mit einem Anteil benigner Tumoren von 80 %. Die Patientinnen sind meist in der 4–6. Lebensdekade. Muzinöse Tumoren können jedoch auch häufiger als seröse Tumoren bereits bei jungen Frauen auftreten.
Pathomorphologie
Makroskopisch zeigen muzinöse Tumoren eine meist größere Zahl von Zysten mit glasig-gallertigem Inhalt. Im Durchschnitt sind die Tumoren 15–30 cm groß und wiegen 2–4 kg (Abb. 17.7). Tumoren grotesken Ausmaßes von bis zu 150 kg sind jedoch in der Literatur dokumentiert. Borderline-Tumoren und Karzinome zeigen größere solide Abschnitte, teils mit Nekrosen.
Histologisch besteht der Tumor aus hochprismatischen schleimbildenden Epithelien nach Art des Intestinums oder der Endozervix. Auch hier gilt für Borderline-Läsionen bzw. Karzinome eine zunehmende Atypie und architektonische Komplexität.
Klinik
Muzinöse Borderline-Tumoren haben eine exzellente Prognose mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von fast 100 %. In seltenen Fällen können muzinöse Borderline-Tumoren Ausgangspunkt eines Pseudomyxoma peritonei mit großen Mengen intraperitonealen Schleims sein, in der Regel leiten sie sich jedoch von Tumoren der Appendix ab. Die Prognose der muzinösen Karzinome ist stadienabhängig und vergleichbar der Prognose seröser Karzinome.
Sonstige Tumoren des Oberflächenepithels
Eine Transitionalzelldifferenzierung in Ovarialtumoren ist selten (unter 2 % aller Ovarialtumoren), meist (über 80 %) sind sie benigne.
Endometrioide (20 %) und klarzellige (5 %) Tumoren des Ovars manifestieren sich meist als Karzinom, die benignen Varianten sind ausgesprochene Raritäten. Makroskopisch sind sie in der Regel nicht von Karzinomen eines anderen histologischen Aufbaus abzugrenzen; in bis zu 40 % sind sie bilateral.
Keimzelltumoren des Ovars

Merke

Reife Teratome des Hodens sind beim Mann (außer im frühen Kindesalter) immer maligne, reife Teratome des Ovars bei der Frau dagegen immer benigne.

Keimzelltumoren desKeimzelltumor:OvarOvar:Keimzelltumoren Ovars bestreiten 15–20 % aller Ovarialtumoren. Das histologische Spektrum ist prinzipiell den Hodentumoren des Mannes ähnlich, jedoch treten bei der Frau im Ovar am häufigsten gutartige zystische Teratome auf. TeratomTeratome sind Tumoren der Adoleszenz und des jungen Erwachsenenalters, die aus Gewebestrukturen aller drei Keimblätter bestehen. Im Vordergrund stehen dabei meist epidermale und dermale Strukturen (deshalb auch der synonym verwandte Begriff der Dermoidzyste). DermoidzysteUnreife Teratome sind durch den Nachweis unreifer neuraler Strukturen definiert. Sie sind wesentlich seltener als reife Teratome, treten präpubertär bzw. in der Adoleszenz auf und können maligne verlaufen.
Seltene Ovarialtumoren
Sex-Cord-Stromatumoren (Granulosazelltumor und das Thekom/Fibrom).
Sekundäre Tumoren
Bis zu 7 % aller im Rahmen einer explorativen Laparotomie im Ovar Ovar:Metastasennachgewiesenen Tumoren sind Metastasen eines an anderer Stelle lokalisierten Primärtumors. Besonders bei einem bilateralen Auftreten eines Karzinoms muss eine Metastase immer ernsthaft erwogen werden. Metastasen schleimbildender Karzinome gehen am häufigsten auf Primärtumoren des Magens und der Appendix zurück. Darüber hinaus können Metastasen von Karzinomen des Uterus, des Pankreas (10 % aller Metastasen), der Mamma (20 %), der Lunge, der Niere sowie maligner Melanome und Sarkome im Ovar auftreten.

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