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B978-3-437-43307-8.00013-0

10.1016/B978-3-437-43307-8.00013-0

978-3-437-43307-8

  • a.

    Makroskopisches Bild des pleomorphen Adenoms. Der Tumor ist durch eine schmale Kapsel scharf begrenzt.

  • b.

    Histologisch finden sich epitheliale drüsige Anteile sowie ein myxoides Stroma. Vergrößerung 160-fach.

  • a.

    [T468]

  • b.

    [T468]

Barrett-Ösophagus und Barrett-Barrett-MukosaMukosa.

  • a.

    Endoskopische Aufnahme eines Barrett-Ösophagus in der distalen Speiseröhre. In einem zungenförmigen Areal ist das ortsständige, graue Plattenepithel durch eine rosafarbene Barrett-Mukosa ersetzt.

  • b.

    Histologisches Bild aus dem Bereich einer Barrett-Mukosa mit typischer becherzellhaltiger Zylinderzellmetaplasie. Vergrößerung 200-fach.

  • a.

    [T468]

  • b.

    [T468]

Spiralförmige Helicobacter pylori im Helicobacter pyloriMagenschleim an den oberflächlichen, schleimbildenden Magenepithelzellen. Versilberung nach Warthin-Starry; Vergrößerung 1.000-fach.

[T468]

Histologische Lupenaufnahme eines floriden Magen:UlkusMagenulkus. Am Boden des Substanzdefekts sind der Detritus sowie die fibrinreiche Nekrose zu erkennen. Das Epithel überragt den Rand des Defekts. Vergrößerung 2-fach.

[T468]

Immunhistologische Darstellung von E-Cadherin im Magenkarzinom:E-CadherinMagenkarzinom.

  • a.

    Intestinales Karzinom. Die Karzinomdrüsen zeigen eine starke Expression.

  • b.

    Diffuses Karzinom. Die diffus infiltrierenden Tumorzellen sind negativ. Nur einzelne nichtneoplastische, ortsständige Drüsen reagieren positiv.

  • a.

    [T468]

  • b.

    [T468]

Histologischer Befund des Zottenkahlschlags bei Sprue. Unbehandelte Zöliakie mit subtotaler Zottenatrophie im Duodenum (Brunner-Drüsen) und einer Hyperplasie der Krypten. Lymphozytäres Infiltrat; Vergrößerung 200-fach.

[T468]

  • a.

    Tubulovillöses Adenom:tubulovillösesAdenom mit leichter bis schwerer Dysplasie und Übergang in ein invasives Karzinom, das im Stiel wächst.

  • b.

    Höhere Vergrößerung der invasiven Karzinomanteile.

  • a.

    [T468]

  • b.

    [T468]

  • a.

    Sessiles serratiertes Adenom:sessiles serratiertesAdenom, nicht dysplastisch. Sägeblattartiges Epithel in elongierten, dilatierten und an der Schleimhautbasis verzweigten Krypten.

  • b.

    Traditionelles serratiertes Adenom mit leichter Dysplasie. Polypöse tubuläre Architektur und Adenom:traditionelles serratiertesleicht dysplastisches sowie deutlich sägeblattartiges Epithel.

  • a.

    [T468]

  • b.

    [T468]

Kolonkarzinom bei Lynch-Lynch-SyndromSyndrom (HNPCC).

  • a.

    Immunhistologischer Nachweis des DNA-Reparaturgens MSH2.

  • b.

    Das DNA-Reparaturgen MLH1 ist in den Tumorzellen ausgeschaltet. Positiver Befund in einzelnen Lymphozyten.

  • c.

    Nachweis des Mikrosatellitenmarkers BAT26. Deutliche Mikrosatelliteninstabilität im Tumor (T) im Vergleich zum Nichttumor (NT).

  • a.

    [T468]

  • b.

    [T468]

  • c.

    [T468, M752]

Klassische Adenom-Karzinom-Kolorektales Karzinom:Adenom-Karzinom-SequenzAdenom-Karzinom-SequenzSequenz und serratierte Route als Hauptwege der kolorektalen Karzinogenese. Die morphologische Progression korreliert jeweils mit der Abfolge molekulargenetischer Alterationen.

[L231]

Überblick über typische Läsionen und ihre Manifestationsorte im Bereich der Mundhöhle

Tab. 13.1
Mundhöhlenregion Pathologische Läsion Erläuterung/Verweis
Lippen Allergische Ödeme Kap. 4.3
Herpes simplex Kap. 6.4.2.2
Wangen- und Lippenschleimhaut Aphte Schmerzhaftes Ulkus
Lichen ruber mucosae Orale Manifestation des Lichen
Pemphigus vulgaris, Schleimhautpemphigoid Blasenbildende Autoimmunerkrankungen Kap. 4.3.5
Gingiva Epulis gigantocellularis Entzündlicher Pseudotumor
Parodontitis Entzündungen des Zahnhalteapparats und der Zahntaschen
Leukämische Infiltrate Kap. 10.1.4
Zunge Schwarze Haarzunge Anlagebedingte Störung
Glossitis Entzündungen der Zunge, z. B. bei Kandidose, Virusinfektion, Vitamin-B12-Mangel (Hunter-Glossitis) oder Eisenmangel
Mundboden inkl. Zungenunterfläche Leukoplakien Kap. 13.2.2.1
Plattenepithelkarzinom Kap. 13.2.2.3
Verruköses Karzinom Kap. 13.2.2.4
Harter und weicher Gaumen Traumatisches Granulom Schleimhautläsion, z. B. bei Prothesen
Nekrotisierende Sialometaplasie Tumorähnliche Läsion bei Rauchern
Plattenepithelpapillome Humane Papillomaviren (HPV)
Speicheldrüsentumoren Kap. 13.3.3

Klassifikation der Speicheldrüsentumoren nach WHO 2005 (fett gedruckt sind häufigere Tumortypen, die einzeln besprochen werden)Speicheldrüsentumoren

Tab. 13.2
Adenome Karzinome
Pleomorphes Adenom Azinuszellkarzinom
Adenolymphom (Warthin-Tumor) Mukoepidermoides Karzinom
Basalzelladenom Adenoid-zystisches Karzinom
Onkozytom Karzinom ex pleomorphes Adenom
Myoepitheliom Adenokarzinom, nicht spezifiziert (NOS)
Seltene Typen Undifferenziertes Karzinom
Seltene Typen

Differenzialdiagnose Ösophaguskarzinom

Tab. 13.4
Plattenepithelkarzinom Adenokarzinom
Lokalisation Überall, v. a. mittleres Drittel Fast nur distales Drittel
Alter Jünger Älter
Risikofaktoren Alkohol, Nikotin Reflux (Barrett!), Adipositas
Metastasierung Früh Spät

Sydney-Klassifikation der Gastritis:Sydney-KlassifikationGastritis

Tab. 13.5
Kriterien Inhalte
Topografische Verteilung im Magen Es können Antrum, Korpus, Fundus oder der gesamte Magen befallen sein.
Ätiologie und Pathogenese Die drei wichtigsten Gastritisformen sind:
  • Autoimmungastritis (A-Gastritis)

  • Bakterielle Helicobacter-pylori-Gastritis (B-Gastritis)

  • Chemisch-reaktive Gastritis (C-Gastritis)

Histologische Parameter Es werden folgende Parameter bewertet:
  • Dichte der neutrophilen Granulozyten

  • Lymphoplasmazelluläre Infiltration

  • Intestinale Metaplasie

  • Atrophie des spezifischen Drüsenkörpers

  • Ausmaß des Helicobacter-pylori-Befalls

Morphologische Differenzialdiagnose zwischen Colitis ulcerosa und Enteritis regionalis Crohn

Tab. 13.6
Colitis ulcerosa Enteritis regionalis Crohn
Ausbreitung Kontinuierlich Diskontinuierlich
Rektumbeteiligung > 90 % Ca. 50 %
Mukosabild Granuliert, Erosionen Kopfsteinpflasterartig
Fistelbildung Selten Häufig
Histologische Ausbreitung Mukosa/Submukosa Transmural
Kryptenarchitektur Gestört Normal
Becherzellverlust Immer Gering
Kryptenabszesse Immer Selten
Epitheloidzellgranulome Sehr selten 70 %

Mundhöhle und Gastrointestinaltrakt

Albert Roessner

Thomas Kirchner

  • 13.1

    Wegweiser376

  • 13.2

    Erkrankungen der Mundhöhle376

    • 13.2.1

      Entzündung der Mundschleimhaut (Stomatitis)377

    • 13.2.2

      Prämaligne Läsionen und Tumoren377

  • 13.3

    Erkrankungen der Speicheldrüsen378

    • 13.3.1

      Entzündung (Sialadenitis)378

    • 13.3.2

      Sialolithiasis379

    • 13.3.3

      Speicheldrüsentumoren379

  • 13.4

    Erkrankungen des Ösophagus381

    • 13.4.1

      Fehlbildungen des Ösophagus381

    • 13.4.2

      Formen der Ösophagitis382

    • 13.4.3

      Gastroösophageale Refluxkrankheit382

    • 13.4.4

      Tumoren des Ösophagus382

  • 13.5

    Erkrankungen von Magen und Duodenum383

    • 13.5.1

      Gastritis383

    • 13.5.2

      Erosionen385

    • 13.5.3

      Magen- und Duodenalulkus386

    • 13.5.4

      Hyperplastische Gastropathien387

    • 13.5.5

      Tumoren des Magens387

  • 13.6

    Erkrankungen von Dünn- und Dickdarm390

    • 13.6.1

      Anlagestörungen390

    • 13.6.2

      Durchblutungsstörungen390

    • 13.6.3

      Malassimilationssyndrom391

    • 13.6.4

      Infektionskrankheiten392

    • 13.6.5

      Idiopathische chronisch-entzündliche Darmerkrankungen393

  • 13.7

    Tumoren des Dünn- und Dickdarms394

    • 13.7.1

      Tumoren des Dünndarms394

    • 13.7.2

      Tumoren des Dickdarms und Rektums395

IMPP-Hits

Vom IMPP wurden zum Gastrointestinaltrakt folgende Themen häufig gefragt:

  • Kolorektales Karzinom (Karzinogenese, Stadieneinteilung, Metastasierung und Prognose)

  • Hereditäre Tumorsyndrome der familiären adenomatösen Polypose (FAP) und des Lynch-Syndroms (Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer, HNPCC)

  • Helicobacter-pylori-Gastritis und ihre Beziehung zum Magenulkus, Magenkarzinom und MALT-Lymphom

  • Formen und Ursachen der chronischen Gastritis

  • Formen des Magenkarzinoms

  • Refluxösophagitis, Barrett-Ösophagus und Barrett-Adenokarzinom

  • Gastrointestinale Stromatumoren

  • Mundbodenkarzinom

  • Zöliakie

Wegweiser

Die Erkrankungen der Mundhöhle und des Gastrointestinaltrakts sind sehr vielfältig. Häufig kommen Mitbeteiligungen bei primären Erkrankungen anderer Organe und generalisierten, systemischen Erkrankungen vor. Dies ist auch der Grund dafür, dass manche Infektionen und auch Tumoren des Magen-Darm-Kanals in den allgemeinen Kapiteln (Kap. 6, Kap. 7) besprochen und ausführlicher dargestellt wurden. In diesem Kapitel können nur die wichtigsten Krankheiten besprochen werden, wobei der Schwerpunkt auf Tumorerkrankungen und Entzündungen, die organotypisch oder beispielhaft für das Verständnis von Krankheitsprozessen sind, liegt. Vor allem das Auftreten von malignen Tumoren auf dem Boden von chronischen Entzündungsprozessen (präkanzeröse Konditionen) oder Krebsvorstufen (präkanzeröse Läsionen) und die molekulare Genetik der Karzinogenese wurden im Gastrointestinaltrakt besonders gut untersucht, und diese Erkenntnisse waren und sind wegweisend auch für andere Organe.

Erkrankungen der Mundhöhle

Die Mundhöhle ist der klinischen Inspektion zugänglich. Dabei erhobene Befunde können Ausdruck systemischer oder lokaler Erkrankungen sein. Die Läsionen lassen sich bestimmten Orten und Strukturen der Mundhöhle zuordnen (Tab. 13.1).

Entzündung der Mundschleimhaut (Stomatitis)

Herpes-simplex-Infektion Kap. 6.4.2.2
In Stomatitisdie Mundhöhle gelangen unzählige Mikroorganismen. Um Infektionen in Grenzen zu halten, gibt es spezielle Abwehrmechanismen, wie die antibakterielle Wirkung des Speichels und die Sekretion von Immunglobulinen durch subepitheliale Plasmazellen. Insbesondere bei verminderter Resistenz treten infektiöse Erkrankungen auf.
Aphten
Aphten Aphtensind schmerzhafte Ulzera der Mundschleimhaut mit einer Tendenz zu Rezidiven. Sie sind extrem häufig und finden sich bei rund 40 % der Bevölkerung, meist in den ersten Lebensjahrzehnten. Sie können auch multipel auftreten. Die Ätiologie ist ungeklärt.
Diphtherie
Erreger Diphtherieist das Corynebacterium diphtheriae (Kap. 6.5.3.3). In der Mundhöhle und an den Tonsillen ist die Ausbildung von Pseudomembranen charakteristisch. Sie können so ausgeprägt sein, dass eine Beteiligung des Rachens insbesondere bei Kindern zur Behinderung der Atmung führen und damit tödlich verlaufen kann. Die Diphtherie-Myokarditis (Kap. 9.2.7.1) ist eine besonders gefährliche Komplikation der systemischen Intoxikation. Vor Einführung der Schutzimpfung war die Diphtherie bei Kindern eine häufige Todesursache.
Kandidose
Die Candida albicans:StomatitisCandida albicans:SoorInfektion mit Candida albicans (Kap. 6.6.2.1) ist die häufigste Pilzinfektion beim Menschen und in der Mundhöhle. Bei 30–40 % der Bevölkerung besiedelt Candida albicans die Mundhöhle habituell. Insbesondere bei Diabetes mellitus, Immundefizienz (z. B. AIDS) und hämatologischen Erkrankungen (z. B. Agranulozytose, akute Leukämien, maligne Lymphome) kann aus der harmlosen Besiedlung eine invasive Pilzinfektion werden. Morphologisch finden sich in der Mundhöhle typische membranartige grauweiße Beläge, die leicht abgekratzt werden können (sog. Soor).

Prämaligne Läsionen und Tumoren

Leukoplakie
Die LeukoplakieLeukoplakie bezeichnet alle nicht wegkratzbaren weißen Flecken der Mundschleimhaut. Es handelt sich oft um eine gutartige Veränderung, z. B. um einfache Epithelhyperplasien mit Verhornung. Dahinter können sich aber auch präkanzeröse Läsionen (Dysplasien und Carcinoma in situ) und invasive Karzinome verbergen. Klinisch ist die Unterscheidung häufig nicht möglich. Daher muss stets eine histologische Abklärung erfolgen. Als wichtige Risikofaktoren der präkanzerösen Leukoplakie gelten Tabakrauchen, Alkoholabusus und Vitaminmangel. Wichtigste Lokalisationen sind der Mundboden, die Wangeninnenseite, der Sublingualraum und die Zunge.
Erythroplakie
Die ErythroplakieErythroplakie ist seltener als die Leukoplakie und durch eine samtartige, gerötete Schleimhautläsion – häufig mit Oberflächendefekten – gekennzeichnet. Ihr liegt in der Regel eine präkanzeröse Läsion (Dysplasie oder Carcinoma in situ) zugrunde. Die Entartungsrate ist höher als bei der Leukoplakie.
Plattenepithelkarzinom
Das Plattenepithelkarzinom der Plattenepithelkarzinom:MundhöhleMundhöhle macht etwa 5 % aller malignen Tumoren des Menschen aus. Da es früh Symptome verursacht und leicht sichtbar ist, lässt es sich gut diagnostizieren.
Ätiologie und Pathogenese
Männer sind etwa achtmal häufiger betroffen als Frauen. Risikofaktoren sind v. a. Tabakrauchen und Alkoholabusus. Das Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle entwickelt sich praktisch immer aus den präkanzerösen Veränderungen (Leukoplakien und Erythroplakien). Es kann überall in der Mundhöhle auftreten, findet sich aber am häufigsten an der Unterlippe, am Mundboden, an der vorderen Zunge und der Unterkiefergingiva. Makroskopisch kann es exophytisch ulzerierend oder diffus infiltrierend wachsen. Histologisch kommen verhornende und nichtverhornende Plattenepithelkarzinome vor.
Prognose
Die Prognose hängt vom „Grading“ (Kap. 7.2.2.2) sowie v. a. vom „Staging“ (Kap. 7.2.2.3) ab. Plattenepithelkarzinome der Mundhöhle wachsen langsam und bilden erst in fortgeschrittenen Stadien Lymphknotenmetastasen: zunächst in den submandibulären, dann in den jugulären Lymphknoten. Hämatogene Fernmetastasen sind selten. Ferner hängt die Prognose von der Lokalisation ab. Am besten ist sie wegen der frühen Sichtbarkeit beim Lippenkarzinom mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 80–90 %. Eine schlechtere Prognose hat das Mundbodenkarzinom mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 25–60 %.
Sonderform des verrukösen Karzinoms
Das verruköse Karzinom:verrukösesKarzinom (Ackermann-Ackermann-TumorTumor) ist eine wichtige Sonderform des oralen Plattenepithelkarzinoms. Es ist hoch differenziert, hat eine stark verhornte (verruköse) Oberfläche und zeigt eine kohärente plumpe Invasion ohne Einzelzelldissoziation. Daher ist das Metastasierungsrisiko gering und die Prognose besser als beim Plattenepithelkarzinom.
Plattenepithelpapillome
Es handelt sich um gutartige, papilläre plattenepitheliale Neubildungen. Wahrscheinlich sind sie mit dem humanen Papillomavirus (HPV) in Zusammenhang zu bringen. Meist werden sie nicht größer als 1,5 cm und ähneln histologisch den Hautwarzen. Die häufigsten Lokalisationen sind der weiche Gaumen, die Gingiva und die Zunge. Dysplastische Veränderungen sind selten, eine maligne Transformation kommt fast nie vor.
Tumorähnliche Läsionen der Mundschleimhaut
Tumorähnliche Läsionen erwecken klinisch wie pathologisch den Verdacht auf eine Neoplasie, sind jedoch reaktiv-entzündlich und immer gutartig.
Traumatisches Granulom
Diese Veränderung, die nach ihren Erstbeschreibern Riga-Fehde-Syndrom benannt ist, entsteht am Zungenrand im Bereich von rezidivierenden Bissläsionen oder am Gaumen bei Prothesendruck und besteht aus einem polymorphen entzündlichen und granulomatösen Infiltrat, das leicht den Verdacht auf ein Lymphom oder leukämisches Infiltrat auslösen kann.
Epulis gigantocellularis
Als Epulis gigantocellularisEpulis wird jede lokalisierte tumorähnliche Läsion des Zahnfleisches (Gingiva) bezeichnet. Neben der Epulis granularis, dem einfachen Granulationsgewebepolypen oder dem pyogenen Granulom (Kap. 5.4.3.2) entsteht bei Kindern und im mittleren Lebensalter (häufiger bei Frauen) die Epulis gigantocellularis als ein vom Periost ausgehender gestielter reaktiver Polyp, der zahlreiche osteoklastenähnliche Riesenzellen enthält. Nach Exzision treten keine Rezidive auf.
Nekrotisierende Sialometaplasie
Infolge Sialometaplasie:nekrotisierendelokaler Durchblutungsstörungen, z. B. bei Prothesendruck oder vaskulären Läsionen, kann es insbesondere im Bereich des harten Gaumens zu einer Nekrose und plattenepithelialen Metaplasie der Ausführungsgänge kleiner Speicheldrüsen kommen. Es entsteht ein Ulkus, das häufig karzinomverdächtig ist. Die Erkrankung ist meist selbstlimitierend und heilt spontan ab.

Erkrankungen der Speicheldrüsen

Entzündung (Sialadenitis)

Die SialadenitisSialadenitis ist die häufigste Speicheldrüsenerkrankung. Ätiologisch handelt es sich meist um viral oder bakteriell bedingte Entzündungen.
Parotitis epidemica (Mumps)
Diese häufigste Sialadenitis:viraleParotitis epidemicaMumpsForm der viralen Sialadenitis befällt v. a. Jungen zwischen 6 und 15 Jahren sowie jugendliche Erwachsene und fast nie Säuglinge. Der Erreger ist das Mumpsvirus aus der Gruppe der Paramyxoviren. Makroskopisch sind die Speicheldrüsen geschwollen und die Haut darüber gerötet. Histologisch handelt es sich um eine seröse und lymphoplasmazelluläre Entzündung. In 70 % der Fälle sind beide Parotisdrüsen befallen. Die Krankheit erreicht am 2.–3. Tag ihren Höhepunkt und klingt meist nach einer Woche wieder ab. Als wichtigste Komplikation tritt in etwa 20 % eine meist einseitige Mumpsorchitis hinzu. Bei doppelseitigem Befall kann eine Sterilität die Folge sein.
Zytomegalievirusinfektion der Glandula parotis
Bei systematischen Untersuchungen an Kinderobduktionen kann sie bevorzugt im frühen Säuglingsalter in 10 % aller Obduktionen nachgewiesen werden. Histologisch sind epitheliale Riesenzellen mit virushaltigen Einschlusskörpern im Zellkern charakteristisch.
Bakterielle Sialadenitis
Pathogenetisch Sialadenitis:bakterielleist eine Reduktion der Speichelmenge von Bedeutung, die mit einem verminderten Infektionsschutz einhergeht. Erreger sind meist Streptokokken oder Staphylococcus aureus. Die infektiöse Entzündung entwickelt sich periduktulär. Histologisch entsteht das Bild einer eitrigen Sialadenitis mit zahlreichen Granulozyten. Es kommt zur Abszessbildung und schließlich zur Atrophie der Drüsenazini. Am häufigsten ist die Glandula parotis betroffen, danach die Glandula submandibularis. Bakterielle Entzündungen entwickeln sich besonders bei Sialadenitis:chronisch rezidivierendeSekretionsstörungen, Gangobstruktion durch Speichelsteine, kanalikulär aszendierenden Infektionen infolge mangelnder Zahnhygiene oder Zahnprothesen, und sie können auch chronisch rezidivieren. Bevorzugt sind die Glandula parotis und submandibularis betroffen.
Radiogene Sialadenitis
Die Sialadenitis:radiogeneSchädigung entwickelt sich oft in der im Bestrahlungsfeld eines Mundhöhlenkarzinoms liegenden Speicheldrüse und führt mit zunehmender interstitieller Fibrose und Parenchymatrophie zur gravierenden Einschränkung der Speichelsekretion.
Epitheloidzellige Sialadenitis
Es Sialadenitis:epitheloidzelligehandelt sich um eine Manifestation der Sarkoidose. Die in diesem Zusammenhang mögliche Trias einer bilateralen Parotitis und Uveitis mit undulierend fieberhaftem Krankheitsverlauf und Parese des N. facialis wird als Heerfordt-Heerfordt-SyndromSyndrom bezeichnet.
Autoimmune Sialadenitis
Die Sialadenitis:autoimmuneautoimmune Sialadenitis betrifft gleichzeitig große und kleine Speicheldrüsen. Sie tritt meist im Rahmen eines Sjögren-Syndroms auf (Kap. 4.3.5).
Küttner-Tumor
Eine lokalisierte fibrosklerotische Küttner-TumorEntzündung der Glandula submandibularis entwickelt sich im Rahmen der IgG4-abhängigen sklerosierenden Erkrankung und führt zu einem entzündlichen Pseudotumor, der als Küttner-Tumor bezeichnet wird (Kap. 4.3.5.2).

Sialolithiasis

Konkrementbildungen Sialolithiasisder Speicheldrüsen werden durch Entzündungen, Sekretstau, metabolische Störungen (z. B. Diabetes mellitus), die Kalziumkonzentration und die organische Zusammensetzung und Viskosität des Speichels begünstigt.
In den Drüsenazini und kleinen intraparenchymatösen Drüsengängen bilden sich mikroskopisch kleine Speichelsteine, die MikrolithMikrolithen. Große Speichelsteine, Makrolithdie Makrolithen, entstehen weitaus am häufigsten im Ausführungsgang der Glandula submandibularis, der durch einen besonders langen und gewundenen Verlauf gekennzeichnet ist, und seltener in der Glandula parotis und sublingualis. Meist ist nur eine Speicheldrüse betroffen.
Die Konkremente bestehen aus röntgendichten Kalziumphosphaten und -karbonatausfällungen um eine muzinreiche organische Matrix. Der durch große Konkremente bewirkte Speichelstau bahnt kanalikulär aufsteigende Entzündungen, führt zu Gangektasien und allmählicher Atrophie des Drüsenparenchyms.

Speicheldrüsentumoren

Die primären Speicheldrüsentumoren machen etwa 2 % aller humanen Tumoren aus. Sie sind morphologisch durch eine ganz außergewöhnliche Vielfalt charakterisiert (Tab. 13.2). Allerdings entfallen mehr als 90 % auf wenige Entitäten, die hier vorgestellt werden. 85 % betreffen die Glandula parotis, davon sind etwa 70 % benigne.
Pleomorphes Adenom
70–80 % aller Speicheldrüsentumoren sind pleomorphe Adenom:pleomorphesAdenome. Zu 80 % kommen sie in der Glandula parotis vor. Makroskopisch sind sie von einer Kapsel umgeben (Abb. 13.1a). In der Regel sind es einzelne Tumoren, manchmal finden sich aber zwei oder drei Läsionen. Es handelt sich um gutartige Tumoren, die histologisch durch ein sehr buntes Bild charakterisiert sind („Parotis-Mischtumor“). Die epithelialen Anteile bilden Drüsen und Tubuli oder einfache Stränge von Zellen. Das Bindegewebe hat myxoiden oder chondroiden Charakter (Abb. 13.1b). Pleomorphe Adenome sind gutartig. Sie können jedoch bei unvollständiger operativer Entfernung und bei einer Ruptur ihrer Kapsel und Gewebeversprengung lokal rezidivieren. Bei etwa 2 % der pleomorphen Adenome kommt es zur malignen Entartung, meist in Form eines Adenokarzinoms (Karzinom ex pleomorphem Adenom).

Praxistipp

Aufgrund der anatomischen Verhältnisse im Bereich der Parotis kann die Exzision pleomorpher Adenome schwierig sein. Daher treten in etwa 10 % der Fälle Rezidive auf. Diese sind häufiger multifokal als die Primärtumoren.

Adenolymphom (Warthin-Tumor)
Das Warthin-TumorAdenolymphomAdenolymphom ist mit etwa 10 % der zweithäufigste Speicheldrüsentumor. Er findet sich praktisch ausschließlich in der Glandula parotis und ist rein gutartig. In 95 % sind ältere Männer betroffen. Makroskopisch handelt es sich um einen Tumor von etwa 2–3 cm Durchmesser, der aus flüssigkeitsgefüllten Zysten besteht. Das histologische Bild ist außerordentlich typisch. Die Zysten sind von einem meist zweischichtigen hochprismatischen oder kubischen Epithel mit einem eosinophilen Zytoplasma und kleinen Zellkernen ausgekleidet. Unmittelbar angrenzend findet sich lymphatisches Gewebe, das oft auch Keimzentren enthält. Die Tumoren können problemlos durch eine Exzision entfernt werden.
Mukoepidermoides Karzinom
Dieser Karzinom:mukoepidermoidesTumor macht 5–10 % aller Speicheldrüsentumoren aus, ist aber der häufigste maligne Tumor der Speicheldrüsen. Er kommt überwiegend in der Glandula parotis vor, wird jedoch häufig auch in den kleinen Speicheldrüsen beobachtet. Das histologische Bild ist durch eine Mischung von Plattenepithel, schleimbildenden Zellen und intermediären Zellen charakterisiert. Histologisch gibt es gut differenzierte und gering differenzierte Tumoren, wonach prognostisch „low-grade“- und „high-grade“-Formen unterschieden werden.
Azinuszellkarzinom
Das AzinuszellkarzinomAzinuszellkarzinom macht etwa 2 % der Speicheldrüsentumoren aus. Es findet sich zu über 80 % in der Glandula parotis und ist bei Frauen doppelt so häufig wie bei Männern. Histologisch wächst es meist solide und besteht aus Zellen mit kleinen Kernen und einem feingranulären Zytoplasma, die an normale Azinusepithelien der Glandula parotis erinnern. Das histologische Bild ist auffallend monomorph, sodass die maligne Natur dieses Tumors nicht leicht zu erkennen ist. Seine Rezidivneigung ist aber mit 50 % sehr hoch, und er bildet in 50 % Metastasen.
Adenoid-zystisches Karzinom
Dieser Karzinom:adenoid-zystischesTumor geht in 50 % von den kleinen palatinalen Speicheldrüsen und in 50 % von den großen Speicheldrüsen aus. Beide Geschlechter sind gleich häufig betroffen. Der Altersgipfel liegt bei etwa 50 Jahren. Histologisch hat er eine drüsige Grundstruktur und ist typischerweise alveolär-kribriform aufgebaut. Sein Charakteristikum ist die perineurale Ausbreitung in Nervenscheiden sowie in Bindegewebe- und Gefäßscheiden. Infolge dieses Wachstumsverhaltens weist das Karzinom eine sehr hohe Rezidivquote von 60–70 % auf.

Erkrankungen des Ösophagus

Fehlbildungen des Ösophagus

Während Ösophagus:Fehlbildungender Embryonalentwicklung entstehen Ösophagus und Trachea aus dem Darmrohr, indem sich ein längs verlaufendes Septum bildet. Im zunächst soliden Ösophagus bildet sich ein Lumen mit einem einschichtigen Flimmerepithel, das mehrschichtig wird und in Plattenepithel übergeht. Vor dem Hintergrund dieser Embryogenese sind die Fehlbildungen im Bereich des Ösophagus gut verständlich:
  • Atresien über eine unterschiedlich lange Strecke

  • Stenosen

  • Ösophagotracheale Fisteln

Begriffe rund um Veränderungen und Erkrankungen im StenoseObturationObstruktionMetaplasieDysplasieDysphagieAtresieAplasieAnaplasieVerdauungstrakt

Tab. 13.3
BegriffDefinition
AtresieDie natürliche Mündung oder Lichtung eines Hohlorgans fehlt, meist als angeborene Fehlentwicklung.
AplasieDie Entwicklung eines Körperteils aus der embryonalen Organanlage bleibt vollständig aus.
DysplasieEntweder Fehldifferenzierungen, die während der Ontogenese entstehen, z. B. Skelettdysplasien oder Nierendysplasien, oder erworbene Veränderungen in einem Zellsystem, die als Vorstadien der Entstehung von Tumoren anzusehen sind.
MetaplasieVorgang der Umdifferenzierung, bei dem ein reifer, differenzierter Zell- oder Gewebetyp durch einen anderen reifen, differenzierten Zell- oder Gewebetyp ersetzt wird (Kap. 2.6).
AnaplasieRetrograde Metaplasie, d. h. Zellen werden umgewandelt und verlieren dabei den Grad ihrer Differenziertheit.
StenoseLumenverengung eines Kanals/Gefäßes oder einer Mündung, z. B. durch Atherosklerose oder Verwachsungen
ObturationVerschluss der Lichtung eines Gefäßes oder Hohlorgans durch Verstopfung
ObstruktionTotaler Verschluss eines Hohlorgans oder Gefäßes, insbesondere seines Zu- oder Ausgangs, z. B. durch Verlegung oder Verstopfung
DysphagieStörung beim Schlucken mit Druckgefühl oder Schmerz hinter dem Brustbein oder im Oberbauch; tritt meist aufgrund einer Fehlfunktion der Speiseröhre auf
Diese Veränderungen können alle zu Dysphagien führen. Besonders zu erwähnen ist Dysphagia lusoriadie Dysphagia lusoria. Es handelt sich dabei um eine anatomische Fehlbildung im Bereich der A. subclavia, die aberrierend aus der linken Seite des Aortenbogens entspringt, hinter dem Ösophagus nach rechts verläuft und ihn dabei komprimiert.

Formen der Ösophagitis

Die Entzündung des ÖsophagusÖsophagus:Entzündungen wird als ÖsophagitisÖsophagitis bezeichnet und meist endoskopisch und bioptisch diagnostiziert. Klinisch bedeutsam sind die Soor-Ösophagitis durch Candida albicans, die Herpes-Ösophagitis durch Herpes-simplex-Viren, die Verätzungsösophagitis nach Ingestion von Säuren oder Laugen und neuerdings eine eosinophile Ösophagitis, die immunvermittelt ist und den ganzen Ösophagus betrifft. Hiervon abzugrenzen und am häufigsten ist die Ösophagitis bei gastroösophagealer Refluxkrankheit.

Gastroösophageale Refluxkrankheit

Epidemiologie und Ursachen
Die gastroösophageale Gastroösophageale RefluxkrankheitRefluxkrankheit ist eine der häufigsten Erkrankungen in den westlichen Ländern. 30 % der erwachsenen Bevölkerung klagen mindestens einmal im Monat über Sodbrennen.
Als Ursache steht zunächst eine Insuffizienz des gastroösophagealen Sphinkters im Vordergrund. Es kommt zu einer Bilanzverschiebung zwischen dem Säurereflux als aggressiver Komponente und den defensiven Komponenten, insbesondere der ösophagealen Säureclearance und der Mukosaresistenz. Vor allem die Adipositas begünstigt die Insuffizienz des gastroösophagealen Sphinkters, aber auch unterschiedliche Pharmaka kommen in Betracht.
Eine besondere Rolle spielen die Hiatushernien, die entweder als eine Hiatusgleithernie oder als die seltene paraösophageale Hiatushernie auftreten.
Refluxösophagitis
Ein RefluxösophagitisDrittel der Patienten mit gastroösophagealer Refluxkrankheit weisen endoskopisch Zeichen einer Refluxösophagitis auf. Bei 40 % der Patienten mit Refluxösophagitis kommt es zu Spontanheilungen, 50 % haben eine persistierende Ösophagitis. Die aktive Refluxösophagitis ist histologisch durch entzündliche Infiltrate, die auch reich an eosinophilen Granulozyten sein können, Hyperämie, gesteigerte Epithelregeneration und in schweren Fällen Ulzerationen gekennzeichnet. Sie kann zu einer Metaplasie mit einem Ersatz des Plattenepithels durch ein Schleim sezernierendes Zylinderepithel im distalen Ösophagus führen.
Barrett-Mukosa und Barrett-Ösopagus

Die Ösophagus:Barrett-Barrett-ÖsopagusBarrett-Mukosa ist histologisch definiert. Sie liegt vor, wenn im distalen Ösophagus als Metaplasie ein spezielles becherzellhaltiges Zylinderepithel (ähnlich einer inkompletten intestinalen Metaplasie) vorhanden ist (Abb. 13.2). Der Barrett-Ösophagus wird makroskopisch/endoskopisch anhand eines samtartigen rötlichen Schleimhautbefunds bei Metaplasie festgelegt und wurde erstmals von dem Chirurgen Norman Barrett beschrieben. Heute werden ein langstreckiger (> 3 cm) und ein kurzstreckiger (< 3 cm) Barrett-Ösophagus unterschieden.

Metaplasie-Dysplasie-Karzinom-Sequenz
Etwa 10 % der Patienten mit Refluxösophagitis entwickeln eine Metaplasie. Die Refluxösophagitis mit metaplastischer Metaplasie-Dysplasie-Karzinom-SequenzBarrett-Mukosa ist eine präkanzeröse Kondition und hat ein erhöhtes Risiko für das ösophageale Barrett-Adenokarzinom (daher endoskopische Kontrollen). Das Karzinomrisiko beträgt beim langstreckigen Barrett-Ösophagus bis 10 % und ist bei der kurzstreckigen Form deutlich niedriger. Vor dem invasiven Karzinom können leichte und schwere Dysplasien, deren Zellen bereits Mutationen aufweisen und die als echte präkanzeröse Läsionen zu entfernen sind, auftreten.

Tumoren des Ösophagus

Adenokarzinom des distalen Ösophagus (Barrett-Karzinom)
Das Barrett-KarzinomBarrett-Karzinom ist ein Adenokarzinom, das im distalen Ösophagus bei einer langjährigen Refluxösophagitis infolge der Metaplasie-Dysplasie-Karzinom-Sequenz entstehen kann. Es wird in den westlichen Industrienationen mit Zunahme der gastroösophagealen Refluxkrankheit häufiger.
Genetische Veränderungen des Karzinoms, die schon in den präkanzerösen Läsionen (Dysplasien) vorliegen, betreffen TP53, APC, CDKN2a oder FHIT. Da fortgeschrittene Barrett-Karzinome eine schlechte Prognose haben, versucht man, die Dysplasien und prognostisch günstige frühe Karzinomstadien durch regelmäßige Kontrollendoskopien bei Refluxösophagitis mit Barrett-Metaplasie zu erfassen.
Das Barrett-Karzinom wird von einem primären Kardiakarzinom ohne Bezug zur Refluxkrankheit und einem hoch sitzenden Magenkarzinom mit Vorwachsen in den Ösophagus abgegrenzt (Tab. 13.4).
Plattenepithelkarzinom
Das Ösophagus:TumorenPlattenepithelkarzinom ist der häufigste histologische Typ des Ösophaguskarzinoms. Seine Inzidenz ist konstant. Es hat seinen Altersgipfel bei 50–60 Jahren und wird bei Männern drei- bis viermal häufiger beobachtet als bei Frauen. Die wichtigsten Risikofaktoren sind Alkoholabusus und Tabakrauchen. Genetische Alterationen von TP53, Zyklin-D1 und Wachstumsfaktorenrezeptoren wie EGFR sind für die Karzinogenese bedeutsam.
Die Diagnose erfolgt endoskopisch-bioptisch. Makroskopisch ist der Tumor grauweiß und wächst ulzerierend und infiltrierend. Am häufigsten ist er in der Mitte und im unteren Drittel des Ösophagus lokalisiert. Histologisch kann das atypische Plattenepithel verhornend oder nichtverhornend wachsen und einen sehr unterschiedlichen Differenzierungsgrad aufweisen. Die desmoplastische Stromareaktion ist überwiegend nur gering ausgebildet.

Erkrankungen von Magen und Duodenum

Gastritis

Jede GastritisEntzündung der Magenschleimhaut ist unabhängig von ihrer Ätiologie oder Topografie eine Gastritis.
Klassifikation
Die heutige Sydney-Klassifikation der Gastritis (Tab. 13.5) wurde 1990 festgelegt, nachdem man in den 1980er Jahren Helicobacter pylori als die Hauptursache der chronischen Magenschleimhautentzündung und vieler damit assoziierter Erkrankungen (Magenulkus, -karzinom und -lymphom) entdeckt hatte.
Autoimmungastritis (Typ-A-Gastritis)
Pathogenese und Klinik
Überwiegend Typ-A-GastritisGastritis:autoimmuneAutoimmungastritissind ältere Patienten befallen. Es handelt sich um eine Autoimmunkrankheit, die von autoimmunen T-Zellen getrieben wird und bei der Autoantikörper gegen Belegzellen (85–90 %) und gegen den Intrinsic Factor (25–50 %) im Serum nachweisbar sind. Der Verlust der Belegzellen führt zu einer Hypazidität und schließlich Anazidität im Magensaft sowie zur fehlenden Produktion von Intrinsic-Faktor, wodurch ein Vitamin-B12-Mangel mit Störungen der Epithelregeneration und -reifung in Wechselgeweben resultiert. Die Folge ist eine schwere Beeinträchtigung der Hämatopoese mit der Entwicklung einer perniziösen Anämie. Diese Gastritisform ist manchmal mit anderen Autoimmunkrankheiten wie der Hashimoto-Thyreoiditis, dem Sjögren-Syndrom oder der Myasthenia gravis assoziiert.
Morphologie
Die chronische lymphozytäre und lymphoplasmazelluläre Entzündung betrifft die Fundus- und Korpusschleimhaut im Magen, wo sich die Belegzellen befinden. Das Antrum bleibt ausgespart. Im Fundus und Korpus entwickeln sich eine schwere Drüsenkörperatrophie sowie v. a. pseudopylorische und intestinale, aber auch andere (z. B. pankreatische) Metaplasien. Bei Hyp- oder Anazidität entsteht im Antrum eine reaktive Hyperplasie der gastrinproduzierenden Zellen (G-Zell-Hyperplasie). Die resultierende Hypergastrinämie bewirkt in der atrophischen Fundus- und Korpusschleimhaut eine Hyperplasie endokriner ECL-Zellen, auf deren Boden kleine neuroendokrine Tumoren (NET, Karzinoide) entstehen, die sich in aller Regel gutartig verhalten. Das Magenkarzinomrisiko ist geringer als bei der B-Gastritis.
Helicobacter-pylori-Gastritis (Typ-B-Gastritis)
Ätiologie und Pathogenese
Die Typ-B-GastritisHelicobacter pylori:GastritisGastritis:Helicobacter pylorigroße Mehrzahl (80–90 %) der chronischen aktiven Gastritiden werden durch Helicobacter pylori hervorgerufen. Die serologisch nachgewiesene Prävalenz liegt in den industriell entwickelten Ländern bei jungen Menschen unter 20 % und steigt dann auf 50–60 % an. In den Entwicklungsländern ist sie erheblich höher. H. pylori ist ein gramnegatives Stäbchen, das speziell adaptiert ist, um im Magen trotz der Säureproduktion durch die Belegzellen überleben zu können. Zum einen siedelt er in der schützenden Schleimschicht (Abb. 13.3), darüber hinaus bildet er reichlich Urease, die Harnstoff in Ammoniak transformiert und dadurch das saure Milieu neutralisiert.
Morphologie
Histologisch sind die stärksten entzündlichen Veränderungen im Antrum nachweisbar, aber auch alle anderen Regionen des Magens können befallen sein. Im Verlauf kann es von der häufigen antrumprädominanten Gastritis zu einer Pangastritis in Antrum und Korpus und schließlich zu einer korpusprädominanten Gastritis kommen. Oft findet sich eine ausgeprägte Mukosainfiltration mit neutrophilen Granulozyten, wodurch der Aktivitätsgrad der Gastritis bestimmt wird. Das Ausmaß des lymphoplasmazellulären Infiltrats zeigt den Schweregrad der Gastritis an. Häufig wird außerdem eine intestinale Metaplasie in der Magenschleimhaut nachgewiesen, die als Ausdruck eines regenerativen Prozesses nach Epitheldefekten gedeutet wird. Wahrscheinlich kommt es bei jahrelangem Verlauf der Entzündung auch im Rahmen der Helicobacter-pylori-Gastritis zu einer Atrophie des spezifischen Drüsenkörpers.
Bedeutung
Die Helicobacter-pylori-Infektion der Magenschleimhaut spielt bei der Pathogenese des Magenulkus eine wichtige Rolle (siehe unten). Besonders bemerkenswert ist aber die Entscheidung der International Agency for Research on Cancer (IARC), die Helicobacter-pylori-Infektion als definitives humanes Kanzerogen zu klassifizieren. Gesicherte epidemiologische Daten zeigen ein relativ erhöhtes Risiko für die Magenkarzinomentstehung bei Vorliegen einer Helicobacter-pylori-Infektion. Dies gilt insbesondere für die distalen („non-cardia“) Magenkarzinome. Das Risiko für die Entwicklung von Magenkarzinomen steigt mit der Ausdehnung der Gastritis vom Antrum in den Korpus sowie mit der Zunahme der Drüsenkörperatrophie und intestinalen Metaplasie im Magen. Die Helicobacter-pylori-Infektion spielt auch die entscheidende Rolle bei der Entwicklung der primären Magenlymphome.
Therapie
Die Therapie der Wahl der Helicobacter-pylori-Gastritis ist die Eradikation des Keims mit einer Kombinationstherapie aus Antibiotika und Protonenpumpenhemmern.
Typ-C-Gastritis (chemisch-reaktive Gastritis)
Ätiologie
Die RefluxgastritisTyp-C-Typ-C-GastritisGastritisGastritis:Typ C ist eine Reaktion der Magenschleimhaut auf eine chemische oder medikamentös induzierte Schleimhautschädigung. Sie wird bei einer Pylorusinsuffizienz oder bei Verlust des Pylorussphinkters nach Magenoperationen durch einen Reflux von gallehaltigem Duodenalsaft hervorgerufen. Weitere wichtige Ursachen sind exogene Stoffe (z. B. Alkohol) oder Medikamente (insbesondere ASS und NSAID).
Morphologie
Histologisch finden sich eine Hyperämie, ein Ödem, eine gesteigerte Epithelregeneration und eine reaktive foveoläre Hyperplasie sowie eine Proliferation glatter Muskelzellen. Insbesondere bei der Typ-C-Gastritis treten auch Erosionen auf.

Erosionen

Als Magen:ErosionenErosionen bezeichnet man Nekrosen/Defekte der Magenschleimhaut, die die Lamina muscularis mucosae nicht überschreiten. Sie werden sehr häufig gefunden, d. h. in 2–16 % der Gastroskopien, und können in der gesamten Magenschleimhaut und auch im Duodenum lokalisiert sein.
Es gibt akute hämorrhagische Erosionen, die meist unter der Medikation von ASS oder NSAID entstehen. Auch beim Kreislaufschock mit Verbrauchskoagulopathie und hämorrhagischer Diathese werden sie beobachtet. Die akuten, nichthämorrhagischen Erosionen findet man insbesondere im Zusammenhang mit der Helicobacter-pylori-Infektion, aber auch bei Typ-C-Gastritis infolge von duodenogastralem Reflux. Erosionen können in ein chronisches Stadium übergehen. Dann imponieren sie makroskopisch infolge der Epithelregeneration mit foveolärer Hyperplasie und Proliferation glatter Muskelzellen als Polypen.
Akute Erosionen heilen, sofern sie nicht in ein chronisches Stadium übergehen, meist innerhalb weniger Tage wieder ab. Sie sind häufig die Quelle gastrointestinaler Blutungen.

Merke

Erosionen können auch das sichtbare endoskopische Substrat von Tumoren oder von seltenen Entzündungen der Magenschleimhaut, wie z. B. der Magenbeteiligung bei der Enteritis regionalis Crohn, sein. Daher muss jede Erosion bioptisch untersucht werden.

Magen- und Duodenalulkus

Magen- und Magen:UlkusDuodenalulkusDuodenalgeschwüre (Ulzera) sind als Wanddefekte, die im Gegensatz zur Erosion die Lamina muscularis mucosae überschritten haben, definiert. Das Duodenalulkus ist häufiger als das Magenulkus. Man schätzt, dass etwa 1 % der Bevölkerung an einem aktiven Duodenalulkus und 0,5 % an einem Magenulkus leiden. Beide Formen werden bei Männern häufiger beobachtet als bei Frauen.
Ätiologie und Pathogenese
Die Vorstellungen zur Pathogenese haben sich in den letzten Jahren stark gewandelt. Bevor die Bedeutung der Helicobacter-pylori-Infektion für die Gastritis erkannt wurde, hat jahrzehntelang das „Waage-Modell“ die Vorstellungen von der Pathogenese der gastrointestinalen Ulzera geprägt. Danach ist die Ulkusbildung auf eine Imbalance zwischen den zytoprotektiven Faktoren der Magenschleimhaut und den körpereigenen aggressiven Faktoren, die auf die Magenschleimhaut wirken, zurückzuführen. Zytoprotektive Faktoren sind der Magenschleim, die Bikarbonatsekretion, die Sekretion von unterschiedlichen Prostaglandinen sowie eine regelhafte Schleimhautdurchblutung. Als wichtigste körpereigene aggressive Faktoren sind die Sekretion von Salzsäure, Pepsin sowie ein Reflux der Gallensäuren zu werten. Heute wird den durch Erreger oder Medikamente verursachten aggressiven Faktoren die wesentliche Bedeutung zuerkannt, insbesondere der Helicobacter-pylori-Gastritis. Der Helicobacter-pylori-Nachweis gelingt bei 80–100 % der Patienten mit Magenulzera. Das Magenulkusrisiko ist bei der Helicobacter-pylori-Infektion um das 10- bis 20-Fache erhöht. Die medikamentöse Eradikation von Helicobacter pylori hat sich als eine besonders effektive Ulkustherapie erwiesen. Daneben spielen auch die Medikamente ASS oder NSAID als exogene aggressive Faktoren eine Rolle. Die Wirkung besteht in der Hemmung von Zyklooxygenase 1 und 2. Zyklooxygenase 2 hat physiologisch einen protektiven Effekt auf die Magenmukosa.
Magenulzera sind am häufigsten im Antrum, am Angulus und in der kleinen Kurvatur lokalisiert. Im Duodenum finden sie sich vorzugsweise im Bereich des Bulbus bis zur Papilla Vateri. Makroskopisch sind Magenulzera runde Defekte mit einem trichterförmigen Aufbau. Oft haben sie einen Randwulst aus Narbengewebe, und die Öffnung kann von der Schleimhaut überragt werden. Am Ulkusgrund findet sich eine graugelbe Nekrose. Die Histologie ist durch eine charakteristische Schichtung gekennzeichnet:
  • Oberflächlich liegt ein granulozytenreicher Schorf (Detritus).

  • Darunter befindet sich eine fibrinreiche Nekrose von Kollagenfasern.

  • Anschließend kommt ein kapillarenreiches Granulationsgewebe, an das sich in der Tiefe ein Narbengewebe anschließt (Abb. 13.4).

In der Regenerationsphase verschwindet der Schorf und es kommt zur Vermehrung des Bindegewebes. Vom Ulkusrand wächst Epithel über den bindegewebig umgebauten Defekt. In der Regeneratschleimhaut findet sich häufig eine intestinale Metaplasie. Nach Abheilung imponiert das Bild makroskopisch als eine sternförmige Ulkusnarbe.
Komplikationen
Blutung
Sickerblutungen aus dem Ulkusgrund kommen häufig vor. Sie sind nicht selten die Ursache für eine Blutungsanämie. Lebensgefährlich sind akute Blutungen aus arrodierten Gefäßen des Ulkusgrunds. Am häufigsten sind Blutungen aus Ulzera, die nach Einnahme von NSAID entstanden sind.
Stenose
Narbenstenosen entwickeln sich bei chronisch-rezidivierenden Ulzera in etwa 2 % der Fälle im Bereich des Pylorus. Bei ausgedehnten Prozessen liegt ein Sanduhrmagen vor.
Perforation
Die Perforation der Magenwand ist einmal als freie Perforation in die Bauchhöhle mit nachfolgender Peritonitis möglich. Die Perforationsstelle ist meist nur wenige Millimeter groß. Häufiger ist eine gedeckte Perforation mit Penetration in die Nachbarorgane, am häufigsten in das Pankreas und in das Lig. gastrohepaticum, aber auch in die Leber, die Gallenwege und die Bauchwand.
Maligne Entartung
Eine maligne Entartung von Magenulzera ist sehr selten. Sie wird in weit weniger als 1 % der chronischen Ulzera beobachtet. Häufiger steckt hinter einem Ulkus mit Karzinomnachweis ein sekundär ulzeriertes Magenkarzinom. Duodenalulzera entarten nicht.

Hyperplastische Gastropathien

Hyperplastische Gastropathien Gastropathie:hyperplastischesind seltene Erkrankungen, die durch enorm vergröberte Riesenfalten und ein zerebriformes Schleimhautrelief des Magens charakterisiert sind. Dabei liegt der Veränderung eine Hyperplasie von Epithelzellen der Magenschleimhaut zugrunde. Folgende Varianten kommen vor:
  • Die Ménétrier-Krankheit entsteht Ménétrier-Krankheitals hochgradige Hyperplasie der oberflächlichen schleimbildenden foveolären Epithelzellen des Magenkorpus und -fundus (foveoläre Hyperplasie). Die Folgen sind ein Riesenfaltenmagen und ein gesteigerter Eiweißverlust mit einer Hypoproteinämie.

  • Die hyperplastische-hypersekretorische Gastropathie ist Gastropathie:hyperplastische-hypersekretorischemit einer Hyperplasie der glandulären Haupt- und Belegzellen des Magenkorpus und -fundus assoziiert (glanduläre Hyperplasie). Ihre Ursache ist eine Hypergastrinämie, z. B. bei einem gastrinbildenden neuroendokrinen Tumor (Zollinger-Ellison-Syndrom).

Tumoren des Magens

Polypen
Als Polypen:MagenMagen:TumorPolypen werden alle Knoten oder Erhebungen einer Schleimhautoberfläche, die über das Niveau der umgebenden Mukosa herausragen, bezeichnet. Am häufigsten sind im Magen die hyperplastischen Polypen, gefolgt von den Fundusdrüsenpolypen. Adenome im Magen sind selten.
Hyperplastische Polypen
Sie Polypen:hyperplastischeentstehen regenerativ oftmals in Zusammenhang mit einer chronischen Gastritis bei Helicobacter-pylori-Infektion. Ihr Entartungsrisiko ist mit 1 % äußerst gering. Es besteht aber ein statistisch erhöhtes Risiko, beim Nachweis von hyperplastischen Polypen an einem Magenkarzinom zu erkranken.
Fundusdrüsenpolypen
Fundusdrüsenpolypen (Syn.: Drüsenkörperzysten)FundusdrüsenpolypenDrüsenkörperzysten entstehen durch eine zystische Erweiterung der Korpusdrüsen, die wahrscheinlich auf eine sekretorische Störung zurückzuführen ist. Auffällig ist der Zusammenhang mit einer Therapie durch Protonenpumpeninhibitoren. Ein Entartungsrisiko besteht nicht.
Adenome
Adenome Magen:AdenomAdenom:Magendes Magens sind echte Neoplasien. Sie machen nur etwa 5 % aller Polypen im Magen aus. Hinsichtlich ihrer Histologie ähneln sie den Adenomen des Dickdarms. 10–20 % der tubulären Adenome und 30 % der villösen Adenoma gehen in ein Karzinom über.
Magenkarzinom
Unter den Magenkarzinommalignen Tumoren des Magens ist das Karzinom mit Abstand (90–95 %) am häufigsten. 4 % der malignen Tumoren sind Lymphome, 3 % neuroendokrine Tumoren (Karzinoide). Die Häufigkeit der Magenkarzinome nimmt insbesondere in Nordamerika und Europa seit Jahrzehnten ab. Nach der Inzidenz steht es in der Bundesrepublik heute bei Frauen und Männern an der fünften Stelle der malignen Tumoren (Abb. 7.11).
Ätiologie und Karzinogenese
Der wichtigste ätiologische Faktor für das Magenkarzinom ist die Infektion mit Helicobacter pylori. Die Magenkarzinom:Helicobacter pyloriHelicobacter pylori:Magenkarzinomkarzinogene Wirkung der Bakterien besteht in der Unterhaltung einer chronischen Entzündung mit Freisetzung von oxidativen Substanzen, die mutagene Eigenschaften aufweisen. Darüber hinaus verfügt das Genom des Keims über eine „Pathogenitätsinsel“, die gleich mehrere Gene enthält, die für ein bestimmtes Sekretionssystem kodieren, um pathogene Proteine in das Zytoplasma der oberflächlichen Magenepithelzellen zu injizieren. Die Proteine führen über definierte Signaltransduktionen zu einer vermehrten Proliferation und Motilität sowie zu verminderter interzellulärer Adhäsion der Magenepithelzellen und begünstigen die Karzinomentstehung. Diätetisch sind insbesondere in gepökeltem Fleisch nachzuweisende Nitrite und Nitrate für die Magenkrebsentstehung wichtig, da sie im Magen in karzinogene Nitrosamine umgewandelt werden können (Kap. 7.6.1.3). Durch die Kühlung anstelle des Pökelns bei der Fleischkonservierung ist dieser Ernährungsfaktor heute in der Karzinogenese weniger bedeutsam. Zusammen mit dem Rückgang der Helicobacter-pylori-Infektion erklärt dies das abnehmende Magenkarzinomvorkommen in den westlichen Industrienationen.
Die Magenkarzinom:AutoimmungastritisAutoimmungastritis:Magenkarzinomchronische Autoimmungastritis (Typ A) mit perniziöser Anämie wird für 4–5 % der Magenkarzinome vom intestinalen Typ verantwortlich gemacht. Weiterhin ist die partielle Gastrektomie ein Risikofaktor, sofern sie mehr als etwa 20 Jahre zurückliegt. Auf das Risiko der malignen Entartung von Polypen und Adenomen im Magen wurde bereits hingewiesen.
Im Gegensatz zum intestinalen Typ sind beim diffusen Typ des Magenkarzinoms distinkte Risikofaktoren weniger bekannt. Einige Patienten mit diffusem Magenkarzinom haben eine hereditäre Disposition durch eine Keimbahnmutation für das E-Cadherin-Gen. E-E-CadherinCadherin gehört zur Cadherin-Superfamilie und ist eines der wichtigsten Zell/Zell-Adhäsionsmoleküle. Sein Funktionsverlust führt zu einem nichtkohäsiven Karzinomzellwachstum, das beim diffusen Typ vorliegt (Abb. 13.5).
Interessanterweise wird das Epstein-Barr-Virus (EBV) latent in 10 % der Magenkarzinome gefunden, sodass es eine pathogenetische Bedeutung haben könnte. Die EBV-assoziierten Karzinome sind meist undifferenziert mit ausgeprägtem lymphoidem Stroma.
Sehr selten entwickelt sich das Magenkarzinom in Bezug zu einem chronischen Magenulkus.
Gastritis-Metaplasie-Karzinom-Sequenz
Die Magenkarzinom:Gastritis-Metaplasie-Karzinom-SequenzGastritis-Metaplasie-Karzinom-Sequenzmorphologische Magenkarzinogenese folgt einer von dem amerikanischen Pathologen Correa-KaskadeCorrea beschriebenen Gastritis-Metaplasie-Karzinom-Sequenz („Correa-Kaskade“), die insbesondere für das Karzinom vom intestinalen Typ gilt. Dabei ist meist die Helicobacter-pylori-Gastritis (Typ-B-Gastritis), selten die Typ-A-Gastritis, mit der Entwicklung von Atrophie und intestinaler Metaplasie die präkanzeröse Kondition, auf deren Boden das Karzinom entsteht. Vor dem invasiven Karzinom kann eine leichtgradige oder hochgradige Dysplasie auftreten, die eine präkanzeröse Läsion darstellt und bei endoskopischer Entdeckung lokal entfernt werden kann.
Morphologische Klassifikation
Makroskopie
Das Magenkarzinom findet sich in 50–60 % der Fälle pylorusnah oder im Antrum und in 25 % im Bereich der Kardia, in den anderen Bereichen des Magenkorpus seltener. Die morphologische Klassifikation des Magenkarzinoms richtet sich nach der Invasionstiefe, dem makroskopischen Wachstumsmuster und dem histologischen Subtyp. Bezüglich der Invasionstiefe unterscheidet man das Magenfrühkarzinom, dessen Magen:FrühkarzinomInfiltration noch auf die Mukosa und Submukosa beschränkt ist. Metastasen sind möglich, aber selten, sodass die 5-Jahres-Überlebensrate 85–95 % beträgt und sehr viel besser ist als beim fortgeschrittenen Karzinom mit Infiltration der Muscularis propria oder darüber hinaus.
Histologie
Magenkarzinome sind in der Magenkarzinom:Laurén-KlassifikationRegel Adenokarzinome. Ihre histologische Klassifikation nach der WHO berücksichtigt papilläre, tubuläre, muzinöse (schleimbildende) und gemischte Adenokarzinome sowie wenig kohäsive Karzinome einschließlich des Siegelringzellkarzinoms mit intrazellulärer Schleimansammlung. Ergänzend kann nach WHO die Laurén-Klassifikation, die einen intestinalen, einen diffusen, einen gemischten und einen unbestimmten („indeterminaten“) Typ des Magenkarzinoms differenziert, erfolgen. Die Laurén-KlassifikationLaurén-KlassifikationLaurén-Klassifikation ist wichtig für die chirurgische Therapiewahl, da beim diffusen Typ des Magenkarzinoms ein weiter Sicherheitsabstand für die Resektion im Gesunden zu berücksichtigen ist. Zudem unterscheiden sich die Epidemiologie und die Karzinogenese der intestinalen und der diffusen Karzinomtypen (siehe oben).
Ausbreitung und Prognose
Meist ist das Magenfrühkarzinom Magenkarzinom:Ausbreitungasymptomatisch und wird erst durch eine Gastroskopie entdeckt. Kleine Frühkarzinome von weniger als 3 cm werden zunehmend durch eine lokale endoskopische Mukosaresektion therapiert. Für die fortgeschrittenen Karzinome ist eine Magen(teil)resektion die Therapie der Wahl.
Die Ausbreitung des Magenkarzinoms erfolgt lokal per continuitatem auf die Nachbarorgane: Leber, Milz, Pankreas und Kolon. Lymphogene Metastasen finden sich in ca. 80 % der Operationspräparate. Tumorzellen, die in den Ductus thoracicus gelangt sind, metastasieren oft in die linksseitigen supraklavikulären Lymphknoten („Virchow-Virchow-DrüseDrüse“). Hämatogene Metastasen treten am häufigsten in der Leber (ca. 50 %), den Lungen (ca. 20 %) sowie auch im Knochen und in den Nebennieren auf. Bei Siegelringzellkarzinomen werden gehäuft Ovarialmetastasen beobachtet (Krukenberg-Tumoren). Peritoneale Metastasen finden sich oft in der Serosa des Peritoneums, im Mesenterium und im Netz.

Merke

Die 5-Jahres-Überlebensrate des Magenkarzinoms ist mit ca. 20 % sehr niedrig, sodass der Magenkrebs in der klinischen Onkologie auch heute noch ein großes Problem darstellt.

Malignes Lymphom
Ein nicht unerheblicher Prozentsatz der Non-Hodgkin-Non-Hodgkin-Lymphom:MagenMagen:Non-Hodgkin-LymphomLymphome (NHL) entsteht primär extranodal (20–30 %). Am häufigsten treten primär extranodale NHL im Magen auf. Man nimmt an, dass sie aus dem mukosaassoziierten lymphatischen Gewebe (MALT) entstehen, das im normalen Magen nicht vorkommt, sondern sich erst bei chronischer Gastritis – meist infolge einer Helicobacter-pylori-Infektion – entwickelt. Dabei stimulieren Antigene des Keims das mukosaassoziierte Non-Hodgkin-Lymphom:Helicobacter pyloriHelicobacter pylori:Non-Hodgkin-Lymphomlymphatische Gewebe nicht direkt. Helicobacter pylori stimuliert die Zytokinsekretion und Proliferation von T-Zellen und B-Zellen, sodass sich im Magen mukosaassoziierte Lymphfollikel mit Keimzentren und Marginalzonen ausprägen. Von ihnen leitet sich das primäre gastrale Marginalzonen-B-NHL (MALT-Lymphome) ab.
Sehr wichtig ist, dass sich in rund 80 % der Fälle ein primäres gastrales Marginalzonen-B-NHL bei einer Helicobacter-pylori-Infektion allein durch eine erfolgreiche Eradikationsbehandlung zurückbildet und die Patienten rezidivfrei überleben. Diffuse großzellige B-NHL des Magens, die sich als Progressionsform aus einem Marginalzonen-B-NHL entwickeln können, sprechen auf die alleinige Eradikationsbehandlung häufig nicht mehr an und brauchen eine übliche Chemotherapie.

Merke

Primäre gastrale Marginalzonen-B-NHL entstehen meist auf dem Boden einer Helicobacter-pylori-Infektion und bilden sich häufig nur durch eine erfolgreiche Eradikation der Bakterien vollständig zurück.

Erkrankungen von Dünn- und Dickdarm

Anlagestörungen

Dünndarm
Meckel-Divertikel
Das Meckel-Divertikel Meckel-Divertikelist eine Rückbildungsstörung des Ductus omphaloentericus. Es handelt sich um eine Aussackung der dem Mesenterium gegenüberliegenden Jejunalwand 60–90 cm proximal der Bauhin-Klappe. Die Häufigkeit wird in Autopsiestudien mit 1–2 % angegeben. Sehr häufig wird das Meckel-Divertikel bei Patienten mit Trisomie 21 (Down-Syndrom) nachgewiesen. Histologisch ist es von Ileumschleimhaut ausgekleidet. In etwa 30 % finden sich heterotope Magenschleimhaut oder Pankreasgewebe. Die wichtigsten Komplikationen sind peptische Ulzera mit Blutungen oder Darmobstruktionen durch Briden und Invaginationen.
Dickdarm
Hirschsprung-Krankheit
Bei der Hirschsprung-Krankheit Hirschsprung-Krankheitfehlen infolge einer Entwicklungsstörung während der Embryogenese die Ganglienzellen des Plexus submucosus und myentericus im terminalen Darmsegment. Meist findet sich das aganglionäre Segment im Rektum oder im Sigmoideum. Parallel zur Aganglionose entwickelt sich eine Hypertrophie cholinerger parasympathischer Nervenfasern. Dadurch wird eine spastische Dauerkontraktion der kolorektalen Muskulatur in dem aganglionären Segment hervorgerufen. Das sich proximal anschließende Kolon zeigt eine MegakolonDilatation (Megakolon).
Die Angaben zur Häufigkeit schwanken erheblich: zwischen 3 und 100 Fälle auf 100.000 Einwohner. Die Krankheit wird meist bereits in der Neonatalperiode durch eine chronische Obstipation manifest. Gesichert wird die Diagnose durch eine Darmbiopsie, die im stenotischen Kolon das Fehlen der Ganglienzellen dokumentiert. Besonders gefährliche Komplikationen sind Enterokolitiden im Megakolon mit Infektion durch Clostridium difficile sowie Perforation und Peritonitis.

Durchblutungsstörungen

Dünndarm
Arterieller Gefäßverschluss
Die häufigste MesenterialarterienembolieUrsache arterieller Gefäßverschlüsse der Aa. mesenterica superior und inferior sind Thrombembolien. Sie stammen meist aus der linken Herzkammer, z. B. bei Herzwandaneurysmen oder Entzündungen der Herzklappen. Seltener entsteht der Arterienverschluss durch lokale Thrombosen auf atherosklerotischen Plaques. Das morphologische Bild ist ein hämorrhagischer Darmwandinfarkt. Im weiteren Verlauf entwickeln sich ein paralytischer Ileus und eine diffuse Peritonitis. Als Komplikation tritt ein schwerer Kreislaufschock hinzu. Die Letalität ist auch heute noch hoch.
Venöser Gefäßverschluss
Ursache der venösen Abflussbehinderungen sind MesenterialvenenthromboseMesenterialvenenthrombosen. Sie sind idiopathisch oder entstehen auf dem Boden einer Thrombophlebitis im Abflussgebiet einer Appendizitis. Als Ursache kommen aber auch eine Polycythaemia vera oder Blutgerinnungsstörungen in Betracht. Bei großen Thromben sind die morphologischen und klinischen Befunde im Wesentlichen mit denen bei arteriellem Verschluss identisch.
Dickdarm
Ischämische Kolitis
Die ischämische Kolitis:ischämischeKolitis wird durch Thromben der Mesenterialarterien auf atherosklerotischen Plaques oder durch Thrombembolien hervorgerufen. Die Ausdehnung kann sehr unterschiedlich sein. Sie reicht von Schleimhauterosionen bis zu transmuralen Nekrosen. Die entzündliche Reaktion in der Darmwand ist eine Folge der Ischämie. Histologisch findet man Schleimhautnekrosen und pseudomembranöse Fibrinauflagerungen mit einem deutlichen entzündlichen Mukosainfiltrat. Aufgrund der Häufigkeit von atherosklerotischen Erkrankungen ist die ischämische Kolitis relativ häufig. Sie ist von der infektiösen Kolitis, der medikamentös induzierten Kolitis nach Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID-induzierte Kolitis) und den idiopathischen chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen abzugrenzen.

Malassimilationssyndrom

Unter MalassimilationssyndromMalassimilation versteht man die verminderte Ausnutzung der Nährstoffe. Dabei ist die Maldigestion eine Störung der intraluminalen Nahrungsaufspaltung und die Malabsorption eine ungenügende Resorption abgebauter Nahrungsbestandteile.
Die häufigsten Ursachen für die Maldigestion sind:
  • Gastrogen, z. B. totale Gastrektomie

  • Hepatobiliär, z. B. schwere Leberparenchymschäden oder Störungen der Gallensekretion

  • Pankreatogen, z. B. chronische Pankreatitis, nach Pankreatektomien oder Mukoviszidose

Die wichtigsten Ursachen der Malabsorption sind:
Maldigestion
Die am häufigsten der MaldigestionMaldigestion zugrunde liegenden Erkrankungen – die chronische Pankreatitis und Leberparenchymschäden sowie Störungen der Gallensekretion – werden in Kapitel 14 und Kapitel 15 beschrieben.
Malabsorption
Malabsorptionssyndrome,Malabsorption also die Störung des enterozytären Membrantransports, können auf kongenitale Enzymdefekte zurückgeführt werden. Beispielhaft sei das Hartnup-Syndrom Hartnup-Syndromerwähnt: eine Resorptionsstörung für Tryptophan, die zu Lichtdermatose und Oligophrenie führt. Häufiger sind die Malabsorptionssyndrome jedoch bei morphologischen Veränderungen des Darms, z. B. bei operativer Verkürzung und Ausschaltung des Ileums, Tumoren des Dünndarms oder der Whipple-Krankheit (Kap. 6.5.3.5). Besonders wichtig ist auch die Zöliakie (einheimische Sprue).
Zöliakie
Die ZöliakieZöliakie ist eine immunologische Erkrankung der Dünndarmschleimhaut, die durch eine pathologische Reaktion gegenüber GlutenGluten (ein Weizenkleberprotein) zur Schädigung der Schleimhaut und zu einem schweren Malabsorptionssyndrom führt. Sie hat einen Altersgipfel nach dem Säuglingsalter mit Einführung von glutenhaltiger Nahrung sowie einen weiteren Altersgipfel im 3. Lebensjahrzehnt. Die Zöliakie ist in nordeuropäischen Ländern häufiger. Bei eineiigen Zwillingen besteht eine Konkordanz von 90 %.
Pathogenese
Die Pathogenese ist noch nicht vollständig geklärt. Es liegt eine strenge Kopplung an HLA-DQ2 vor, das offensichtlich eine starke Präsentation deaminierter Peptide des α-Gliadin favorisiert. Die Deaminierung erfolgt durch die Gewebetransglutaminase, die in der Mukosa vorhanden ist. Gegen dieses Enzym bestehen bei über 90 % der Zöliakie-Patienten Autoantikörper, die auch diagnostisch eingesetzt werden. Wesentlich ist aber eine immunologisch ausgelöste Zytokin- und Epithelaktivierung, die zu einer zytotoxischen Reaktion intraepithelialer Lymphozyten mit Epitheldestruktion bei Anwesenheit des exogenen Antigens Gluten führt.
Morphologie
Die morphologischen Veränderungen sind weitgehend typisch, aber nicht pathognomonisch. Im Vollbild der Erkrankung findet man eine totale oder subtotale ZottenatrophieZottenatrophie Zottenkahlschlag(„Zottenkahlschlag“, Abb. 13.6). Daraus entwickelt sich eine flache Schleimhaut mit Kryptenhyperplasie und vermehrten Becherzellen („Kolonisierung“). Intraepithelial sind die zytotoxischen CD8+-T-Lymphozyten mit α/β-Rezeptoren stark vermehrt.
Verlauf und Komplikationen
Bei strikter Einhaltung einer glutenfreien Diät kommt es zur vollständigen Normalisierung des morphologischen Bilds, und die klinischen Symptome sind rückläufig. Insbesondere bei ungenügender Therapie können aber schwere Komplikationen entstehen. So entwickeln sich als Folge einer stark verminderten intestinalen Kalziumresorption eine Osteomalazie und eine Osteoporose. Primär intestinale maligne Lymphome oder Dünndarm-Adenokarzinome treten gehäuft auf und werden in etwa 10 % (!) der Fälle beobachtet. Besonders charakteristisch ist das primäre enteropathieassoziierte T-Zell-Lymphom des Dünndarms. Sein Vorstadium ist eine zöliakietypische Zottenatrophie mit einer klonalen intraepithelialen T-Zellpopulation, das auf glutenfreie Diät nicht (mehr) reagiert (refraktäre Zöliakie).

Infektionskrankheiten

Whipple-Krankheit Kap. 6.5.3.5
Appendizitis
Epidemiologie
Etwa 10 % aller AppendizitisMenschen in den westlichen Ländern entwickeln einmal in ihrem Leben eine Appendizitis. Der Altersgipfel liegt in der 2. und 3. Lebensdekade. Die jährliche Inzidenz beträgt bei 10- bis 30-Jährigen etwa 4 auf 1.000.
Pathogenese
In 50–80 % der Fälle findet sich eine Lumenobstruktion durch Koprolithen, Würmer (Oxyuris vermicularis), Fremdkörper oder Tumoren. Dadurch kommt es zu einem Stau des Darminhalts, einer Erhöhung des intraluminalen Drucks und einer Abflussbehinderung der drainierenden Venen. Diese Veränderungen begünstigen einen Mukosadefekt und das Angehen einer bakteriellen Infektion, die den weiteren Verlauf bestimmt.
Morphologie
Die frühesten Veränderungen sind eine umschriebene Schleimhautulzeration, eine granulozytäre Reaktion in Mukosa und Submukosa sowie Fibrinexsudationen. Mit weiterem Fortschreiten kommt es zu einer eitrigen abszedierenden oder phlegmonösen Appendizitis und Übergreifen der Entzündung auf die Serosa. Die transmural entzündete Appendix kann perforieren und eine eitrige und kotige Peritonitis hervorrufen.
Komplikationen
Sofern die Appendizitis nicht rechtzeitig diagnostiziert wurde, tritt die Perforation in 10–20 % der Fälle auf. Spätkomplikationen sind Verwachsungen und ein Strangulationsileus.
Salmonellose
Es werden SalmonelloseEnterokolitis, bakteriellezwei Hauptgruppen unterschieden:
  • Typhus und Paratyphus

  • Enteritische Salmonellosen

Typhus abdominalis
Ätiologie und Pathogenese
Es handelt Typhus abdominalisSalmonella typhisich um eine Infektion mit Salmonella typhi, die durch kontaminierte Speisen und Getränke hervorgerufen wird. Die Keime durchqueren die Enterozyten, gelangen in die Peyer-Plaques und von dort in die Blutbahn. So kommt es zunächst zu einer septischen Allgemeinerkrankung. Am Darm bildet sich eine schwere infektiöse Entzündung mit stadienhaftem Ablauf aus.
Morphologie
Zunächst kommt es zu einer markigen Schwellung der Lymphfollikel und der Peyer-Plaques. In der 2. Woche entwickeln sich in den Peyer-Plaques Nekrosen. Danach kommt es in der Darmwand zur Ausbildung von granulozytär demarkierten Ulzera. Ab der 4. Woche heilen die Ulzera ab, und es bilden sich Narben, die nach Monaten eine weitgehende Restitution aufweisen.
Enteritische Salmonellosen
Im Gegensatz Salmonellose:enteritischezu den Typhus- und Paratyphuserkrankungen ist bei den Salmonellosen eine kontinuierliche Zunahme zu verzeichnen. Salmonellen sind Infektionserreger. Sie bilden darüber hinaus aber auch Toxine, die eine Enteritis unterhalten können. Morphologisch sind im akuten Stadium die Darmschlingen dilatiert und die Darmwand ödematös verdickt. Die Schleimhaut weist oft Erosionen auf. Klinisch klingt die Erkrankung meist nach Tagen wieder ab. Eine bekannte Komplikation besteht darin, dass der Flüssigkeitsverlust einen Kreislaufschock auslöst.

Idiopathische chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

Es handelt sich um jahrzehntelang in Schüben verlaufende chronische Entzündungen des Darms. Die Enteritis regionalis Crohn Enteritis regionalis Crohnkann im gesamten Gastrointestinaltrakt auftreten und ist am häufigsten im Ileum und im Kolon. Die Colitis Colitis ulcerosaulcerosa ist dagegen auf das Kolon und das Rektum konzentriert.
Ätiologie und Pathogenese
Ätiologie und Pathogenese dieser chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen konnten trotz aller Bemühungen bislang nicht zufriedenstellend aufgeklärt werden. Bis auf Weiteres bezeichnet man sie daher noch als „idiopathisch“. Man weiß aber, dass die Pathogenese mit einer Störung der „physiologischen“ Entzündung in der Darmwand zusammenhängt. Einerseits muss das Immunsystem in der Darmwand durch mikrobielle Faktoren aktiviert werden, um eine entzündliche Abwehrreaktion zu generieren. Andererseits muss jedoch gegen unzählige, mit der Nahrung aufgenommene Antigene und in der Darmflora vorkommende Bakterien Immuntoleranz bestehen. Die außerordentlich komplexen immunologischen Mechanismen, die dieses sicherstellen, sind bei Enteritis regionalis Crohn und Colitis ulcerosa gestört.
Die Bedeutung genetischer Faktoren ist daran zu erkennen, dass eineiige Zwillinge in 30–50 % Konkordanzraten für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen aufweisen. Verwandte ersten Grades erkranken fünf- bis 20-mal häufiger als die Normalbevölkerung. Genomweite Assoziationsstudien haben über 100 Gene identifiziert, die mit dem Krankheitsrisiko korrelieren. Für die Colitis ulcerosa disponieren besonders Gene, die mit der Barrierefunktion der Darmschleimhaut verbunden sind, während bei der Enteritis regionalis Crohn besonders die angeborene Immunität und Erkennungsfunktionen der mikrobiellen Flora gestört sind. Dabei ist jüngst das NOD2-Gen, das Keimbahnmutationen bei Patienten mit Enteritis regionalis Crohn zeigt, ins Zentrum der Aufmerksamkeit gerückt. Das von NOD2 kodierte Protein aktiviert in Makrophagen die Erkennung von mikrobiellen repetitiven Sequenzen und initiiert die Entzündungsreaktion im Inflammasom sowie sekundär den Transkriptionsfaktor NFκB. Dieser aktiviert die Transkription zahlreicher Gene, die für die Immunregulation eine Rolle spielen. Wesentlich ist offenbar die Störung der mukosalen Immunität, wobei die adaptative und die angeborene Immunität betroffen sind und Alterationen in verschiedenen Interleukinen und zellulären Funktionen gefunden werden. Als Konsequenz finden sich auch deutliche Unterschiede in der mikrobiellen Darmflora zwischen Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und Normalpersonen.
Colitis ulcerosa
Epidemiologie
Die Colitis Colitis ulcerosaulcerosa ist etwas häufiger als die Enteritis regionalis Crohn. Die jährliche Inzidenz beträgt 5–10 Fälle auf 100.000 Einwohner und ist seit längerer Zeit konstant geblieben. Frauen sind häufiger betroffen als Männer. Die Erkrankung kann in jedem Alter auftreten und hat einen Altersgipfel im 3. Lebensjahrzehnt. Hervorzuheben ist die Koinzidenz mit der primär sklerosierenden Cholangitis, mit der ankylosierenden Spondylitis (Bechterew-Krankheit) und dem Erythema nodosum.
Morphologie
Die Erkrankung beginnt im Rektum und breitet sich von dort kontinuierlich im gesamten Dickdarm aus. Im Gegensatz zur Enteritis regionalis Crohn finden sich keine epitheloidzelligen Granulome. In den floriden, aktiven Phasen finden sich Kryptenabszesse mit Granulozytenhaufen in erweiterten Krypten sowie Ulzerationen der Schleimhaut. Daneben besteht ein chronisch-entzündliches Infiltrat aus Lymphozyten und Plasmazellen, das auf die Mukosa beschränkt ist. Eine Infiltration der Submukosa ist fast nie nachweisbar. Infolge einer gesteigerten Epitheldestruktion und -regeneration wird im Laufe der chronischen Entzündung die Kryptenarchitektur erheblich gestört, sodass sich Kryptendistorsionen und ein Becherzellverlust finden (Tab. 13.6).
Enteritis regionalis Crohn
Epidemiologie
Die Enteritis regionalis Crohn Enteritis regionalis Crohnist mit einer Inzidenz von etwa 5 auf 100.000 Einwohner etwas seltener als die Colitis ulcerosa. Die Inzidenz nimmt aber noch zu. Die Gründe hierfür sind unbekannt. 20–25 % der Erkrankungen werden im Kindesalter diagnostiziert. Insgesamt liegt der Altersgipfel sehr deutlich in der 2. und 3. Lebensdekade. Es gibt auch ethnische Faktoren. So tritt die Enteritis regionalis Crohn bei der weißen Bevölkerung der USA zwei- bis fünfmal häufiger auf als bei Afroamerikanern.
Morphologie
In 30 % der Fälle ist nur der Dünndarm betroffen, in 40 % Dünn- und Dickdarm und in weiteren 30 % nur der Dickdarm. Die Beteiligung des Magens ist mit 3 % selten. Im Gegensatz zur Colitis ulcerosa wird der Darm diskontinuierlich und segmental befallen. Die Entzündung greift rasch auf die tieferen Schichten der Darmwand über und neigt stark zu Stenosen und zur Fistelbildung, die als Komplikation chirurgische Maßnahmen notwendig machen. Histologisch sind epitheloidzellige Granulome, die in etwa der Hälfte der Fälle nachgewiesen werden können, charakteristisch. Im Gegensatz zur Colitis ulcerosa findet man keinen Becherzellverlust. Die Unterschiede zwischen Colitis ulcerosa und Enteritis regionalis Crohn sind in Tab. 13.6 zusammengefasst.

Lerntipp

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

Tabelle 13.6 sollten Sie im Schlaf beherrschen – sie wird Sie immer wieder heimsuchen: in der inneren Medizin, in der Chirurgie, in der Pädiatrie …
Histopathologisch sind Epitheloidzellgranulome (Enteritis regionalis Crohn) und Kryptenabszesse (Colitis ulcerosa) wegweisend.
Maligne Tumoren als Komplikation von Colitis ulcerosa und Enteritis regionalis Crohn
Die Colitis ulcerosa und in geringerem Umfang auch die Enteritis regionalis Crohn gehen mit einem erhöhten Karzinomrisiko, das mit der Erkrankungsdauer ansteigt, einher. Insbesondere gefährdet sind die Patienten mit einer Krankheitsdauer von mehr als 8–10 Jahren. Präkanzeröse Läsionen in der Kolitis-Karzinom-Sequenz sind Dysplasien. Sie können flach im Schleimhautniveau ausgeprägt sein oder morphologisch und endoskopisch erkennbare polypoide Strukturen ausbilden (Dysplasia Associated Lesion or Mass;Dysplasia Associated Lesion or Mass DALM). Die DALM muss endoskopisch und histologisch von echten sporadischen Adenomen des Dickdarms, die unabhängig von der Kolitis bei älteren Patienten auftreten, unterschieden werden. Eine Unterscheidung ist wichtig, weil bei sporadischen Adenomen die lokale Abtragung (Polypektomie) genügt, während die kolitisassoziierte Dysplasie ein signifikant erhöhtes Karzinomrisiko im gesamten chronisch entzündeten Dickdarm anzeigt und der Nachweis einer DALM oder schweren Dysplasie die Indikation für eine Proktokolektomie ergibt.

Tumoren des Dünn- und Dickdarms

Tumoren des Dünndarms

Hereditäre Tumorsyndrome
Trotz der Länge des Organs und der großen Zahl teilungsaktiver Zellen sind epitheliale Tumoren der Dünndarmschleimhaut äußerst selten. Sie werden vereinzelt im Rahmen hereditärer Tumorsyndrome (z. B. Lynch-Syndrom, HNPCC) beobachtet. Dazu zählen auch die gutartige hamartomatöse Polypose Polypen:hamartomatösedes autosomal-dominant vererbten Peutz-Jeghers-Syndroms, das Peutz-Jeghers-Syndrommultiple Polypen im gesamten Magen-Darm-Kanal und melanotische Pigmentierungsstörungen der Haut, insbesondere perioral im Bereich der Lippen und der Schleimhäute, zeigt.
Neuroendokrine Tumoren
Die neuroendokrinen Tumoren Neuroendokrine Tumoren(NET), die sich vom diffusen neuroendokrinen System ableiten, kommen im gesamten Gastrointestinaltrakt vor und treten im Dünndarm besonders im Duodenum und Ileum entweder sporadisch oder im Rahmen des genetisch definierten Syndroms der multiplen neuroendokrinen Neoplasie (MEN) vom Typ 1 auf. Eine häufige Lokalisation der NET ist zudem die Appendix vermiformis.
Die NET-Graduierung erfolgt nach der immunhistochemisch bestimmten Ki67-Proliferationsrate in NET G1 bis G3. NET G1 werden synonym auch als Karzinoide bezeichnet. Alle NET können metastasieren, wobei das Metastasenrisiko und die Prognose vom Tumorstadium und Tumorgrad abhängen. Zudem wird die klinische Symptomatik von endokrinen paraneoplastischen Syndromen aufgrund der hormonellen Aktivität der Tumoren bestimmt.
Gastrointestinaler Stromatumor (GIST)
Eine besondere Rolle unter den mesenchymalen Tumoren des Dünndarms nimmt der gastrointestinale Stromatumor Gastrointestinale Stromatumoren(GIST) ein (Kap. 7.3.1), der in gutartigen bis bösartigen Varianten vorkommt und aktivierende Onkogenmutationen, insbesondere des c-Kit-Gens, zeigt. Letztere ermöglichen zielgerichtete Therapien mit Inhibitoren von Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (z. B. Imatinib).

Tumoren des Dickdarms und Rektums

Merke

Der häufigste maligne Tumor des Gastrointestinaltrakts ist das kolorektale Karzinom. Nach molekulargenetischen Befunden entwickeln sich die sporadischen Karzinome durch eine Mehrschritt-Karzinogenese für die charakteristische präkanzeröse Läsionen (Polypen) definiert werden können.

Kolorektale Polypen
Ein Dickdarmpolyp Polypen:Kolorektaleist eine umschriebene Gewebevermehrung, die über die Schleimhautoberfläche in die Lichtung des Dickdarms ragt. Polypen können entzündlich, hyperplastisch oder neoplastisch sein. Die polypösen Neoplasien können benigne oder maligne sein und sich vom Epithel oder Mesenchym ableiten.
Man unterscheidet sessile Polypen, die eine breite Basis in der Schleimhaut haben, und gestielte Polypen, die einer durch Traktion entstandenen Ausziehung der Mukosa und Submukosa aufsitzen. Polypen können durch eine Koloskopie endoskopisch entdeckt und lokal durch eine Polypektomie entfernt werden.
Die histologische Untersuchung legt die Art und Dignität des Polypen fest, bewertet, ob die Abtragung vollständig ist, und stellt fest, inwieweit die Polypektomie als Therapie ausreicht oder durch eine chirurgische Resektion ergänzt werden muss.
Seltene Polypen sind der „hamartomatöse“ Peutz-Jeghers-Polyp (bei hereditärem Syndrom), der „hamartomatöse“ juvenile Polyp (sporadisch schon im Kindesalter und bei hereditärem Syndrom), die lymphoiden Polypen (bei lymphofollikulärer Hyperplasie oder beim Mantelzelllymphom) und mesenchymale Tumoren (z. B. Leiomyom oder Lipom).
Häufig kommen die klassischen Adenome und die serratierten Polypen vor, die nachfolgend besprochen werden.
Klassische Adenome
60 % der Dickdarmpolypen,Adenom:Dickdarm die endoskopisch entdeckt und entfernt werden, sind klassische Adenome. Es handelt sich um gutartige epitheliale Tumoren des Dickdarms, die ursprünglich als Ausgang von Dickdarmkarzinomen morphologisch definiert und molekulargenetisch charakterisiert wurden („klassische Adenom-Karzinom-Sequenz“). Am Beginn ihrer Entwicklung steht eine abnorme Aktivierung des WNT-Signalwegs – meist durch eine initiale APC-, seltener durch eine CTNNB1-Genmutation. Die meisten Adenome treten sporadisch auf. Seltener ist ihre Entstehung mit hereditären Krebssyndromen, insbesondere der familiären adenomatösen Polypose (FAP) oder dem Lynch-Syndrom (Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer, HNPCC), assoziiert.
Histologische Typen
Histologisch werden die unterschiedlich häufigen tubulären (70 %), tubulovillösen (20 %) und villösen (10 %) Adenomtypen differenziert. Tubuläre Adenome bestehen Adenom:tubuläresaus verzweigten Drüsenschläuchen und gleichen neu gebildeten Krypten an der Schleimhautoberfläche. Tubulovillöse Adenome haben zudem Adenom:tubulovillöseszottenartige Strukturen („Villi“) (Abb. 13.7a). Diese dominieren bei villösen Adenomen, die Adenom:villösesmeist breitbasig und größer als tubuläre Adenome sind. Die villöse Struktur korreliert mit dem Nachweis einer aktivierenden Mutation des KRAS-Onkogens. Alle klassischen Adenome zeigen Dysplasien, die in leichte und schwere Dysplasien differenziert werden.
Entartungsrisiko
Das Risiko einer Entartung klassischer Adenome nimmt mit der Adenomgröße, dem Vorkommen villöser Strukturen und dem Nachweis schwerer Dysplasien zu. Es beträgt unter 0,5 % bei einem tubulären Adenom mit leichter Dysplasie und < 1 cm Durchmesser. Dagegen findet man in villösen Adenomen mit > 4 cm Durchmesser in über 40 % der Fälle schon ein Karzinom. Für den Patienten steigt das Entartungsrisiko auch mit der bei einer Koloskopie nachweisbaren Zahl der Adenome an.
Serratierte Polypen
40 % der Polypen,Polypen:serratierte die endoskopisch entfernt werden, sind serratierte Polypen. Die häufigste Form ist der hyperplastische Polyp, der mutmaßlich der häufigste Polyp im Dickdarm und Rektum ist, aber wegen seiner kleinen Größe (meist < 5 mm) nicht immer endoskopisch entfernt wird. Alle serratierten Polypen – auch die hyperplastischen – sind Stufen der serratierten Route zum Dickdarmkarzinom und weisen bereits Mutationen auf, die in der Regel das BRAF- oder KRAS-Onkogen betreffen. Sie kommen überwiegend sporadisch und selten familiär gehäuft (serratierte Polypose) vor.
Histologische Typen
Histologisch werden unter den serratierten Polypen die unterschiedlich häufigen hyperplastischen Polypen (85–90 %), die sessilen serratierten Adenome (10 %) und die traditionellen serratierten Adenome (< 5 %) unterschieden. Sessile serratierte Adenome und Karzinome aus der serratierten Route sind gehäuft im proximalen rechtsseitigen Kolon und nur selten im Rektum zu finden. Alle Polypentypen zeigen sägeblattartige Epithelformationen.
  • Hyperplastische Polypen messen Polypen:hyperolastischemeist < 5 mm und extrem selten > 1 cm. Sie bestehen aus elongierten Krypten und haben keine Dysplasien.

  • Sessile serratierte Adenome zeigen zudem Adenom:sessiles serratiertesKryptenverzweigungen (L- und T-förmige Krypten) und entwickeln in 15 % der Fälle leichte oder schwere Dysplasien (Abb. 13.8a).

  • Traditionelle serratierte Adenome haben stets Adenom:traditionelles serratiertesein serratiertes (!) adenomatöses Epithel mit Dysplasie (Abb. 13.8b). Ansonsten ähneln sie tubulären oder tubulovillösen Adenomen.

Entartungsrisiko
Man geht davon aus, dass hyperplastische Polypen noch kein Entartungsrisiko besitzen. Es besteht in der Karzinogenese erst ab ihrem Übergang in sessile serratierte oder traditionelle serratierte Adenome, für die eine Entwicklung von Karzinomen gesichert ist. Die Häufigkeit eines Karzinoms in einem sessilen serratierten Adenom beträgt 1 %. Das Entartungsrisiko traditioneller serratierter Adenome dürfte tubulovillösen Adenomen vergleichbar sein.
Kolorektales Karzinom

Lerntipp

Das Kolonkarzinom ist das zweithäufigste Malignom des Menschen und begegnet Ihnen dementsprechend häufig im beruflichen und privaten Umfeld. Adenom-Karzinom-Sequenz, FAP (Kap. 7.5.3.2, APC-Signalweg) und Lynch-Syndrom (HNPCC) sind wichtige Begriffe. Investieren Sie ein wenig Zeit in das gesamte Kapitel 13.7.2. Es lohnt sich!

Epidemiologie
Kolorektale Kolorektales KarzinomKarzinome sind bei Männern und Frauen die zweithäufigsten malignen Tumoren. In Deutschland gibt es jährlich über 70.000 neu erkrankte Patienten. Davon entwickeln 60 % ein progredientes Karzinom mit Fernmetastasen. Der Altersgipfel liegt bei 60–70 Jahren. Eine Manifestation vor dem 50. Lebensjahr ist verdächtig für ein Karzinom bei einem hereditären Karzinomsyndrom (s. u.) oder bei einer Colitis ulcerosa (Kap. 13.6.5).
Kausale Pathogenese
Als Karzinomursache sind Ernährungsfaktoren wichtig. So schafft die fettreiche Ernährung – wahrscheinlich wegen der erhöhten Gallensäure- und Cholesterinsynthese – ein erhöhtes Karzinomrisiko. Auch der Verzehr von rotem Fleisch ist ein Risikofaktor. Dagegen senkt die pflanzliche und ballaststoffreiche Nahrung die Karzinomentstehung. Diese Ernährungsfaktoren erklären, warum kolorektale Karzinome in den Vereinigten Staaten, der Europäischen Union und anderen Industrieländern häufiger vorkommen als in Indien, Südamerika und Afrika.
Hereditäre Karzinomsyndrome
Bei 10–30 % der Kolorektales Karzinom:hereditäresDickdarmkarzinome findet man ein erhöhtes familiäres Risiko. Bei weniger als 5 % der Dickdarmkarzinome kann es auf ein definiertes hereditäres Karzinomsyndrom (sog. erblicher Darmkrebs) zurückgeführt werden. Nachstehend werden die FAP und das Lynch-Syndrom besprochen. Weitere sehr seltene für das Dickdarmkarzinom relevante Syndrome sind z. B. die serratierte Polypose, das Peutz-Jeghers-Syndrom oder die juvenile Polypose.
Familiäre adenomatöse Polypose (FAP)
Die FAP ist ein hereditäres intestinales Polypose-Syndrom, das ohne therapeutische Maßnahmen immer zum Dickdarmkarzinom führt (obligate Präkanzerose) und < 1 % der Dickdarmkarzinome verursacht.Polyposis coli, familiäre adenomatöse Sie wird autosomal-dominant mit hoher Penetranz vererbt. Der FAP liegt eine Keimbahnmutation in einem Allel des APC-Tumorsuppressorgens auf Chromosom 5q21 zugrunde. Erworbene somatische Mutationen des zweiten Allels (z. B. durch LOH) bedingen im Gewebe einen Verlust der Funktion von APC mit einer konstitutiven Aktivierung des WNT-Signalwegs (Abb. 7.15). Dies führt bereits bei Jugendlichen zum Entstehen von Hunderten bis Tausenden klassischen Dickdarmadenomen (Definition für die FAP > 100 Adenome) (Abb. 7.16).
Die obligate Entwicklung einzelner Karzinome in den zahlreichen Adenomen dauert > 10 Jahre. Ohne die prophylaktische Proktokolektomie haben fast alle FAP-Patienten bis zum 35.–40. Lebensjahr ein Dickdarmkarzinom. Mit geringerer Häufigkeit entstehen Adenome und Karzinome auch im Duodenum, Dünndarm und Magen.
Varianten der FAP sind eine attenuierte Form mit < 100 Adenomen, das Gardner-Syndrom (Gardner-Syndromzusätzlich Osteome, Lipome, Fibrome, Leiomyome, Epidermoidzysten, Odontome) und das Turcot-Syndrom (Turcot-Syndromzusätzlich Hirntumoren).
Lynch-Syndrom (Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer, HNPCC)
Das Lynch-Syndrom Lynch-SyndromHereditary Non-Polyposis Colon Cancerwird autosomal-dominant mit hoher Penetranz vererbt und bedingt 2–3 % der Dickdarmkarzinome. Ihm liegt eine Keimbahnmutation im Allel eines DNA-Mismatch-Reparatur-Gens zugrunde. Meist ist das Gen von MSH1 oder MSH2, seltener von MSH6, PMS1 oder PMS2 betroffen. Die somatische genetische Alteration des zweiten Allels bedingt im Gewebe einen Verlust der Expression von MSH1, MSH2, MSH6 oder PMS2, der mit Immunhistochemie nachweisbar ist (Abb. 13.9a und b). Der resultierende DNA-Mismatch-Reparaturdefekt bedingt bei der DNA-Replikation Basenfehlpaarungen, die tumorrelevante Mutationen, z. B. im TGF-β-Signalweg, verursachen können. Die Basenfehlpaarungen werden im Tumorgewebe molekulargenetisch als Mikrosatelliten-Instabilitäthochgradige Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) detektiert (Abb. 13.9c).
Lynch-Syndrome führen im Dickdarm zu einzelnen klassischen Adenomen, die v. a. im proximalen rechtsseitigen Kolon (bis zur linken Flexur) lokalisiert sind und in Dickdarmkarzinome übergehen. Häufig entstehen dabei Sondertypen des Dickdarmkarzinoms (muzinös, medullär, siegelringzellig). Die Karzinome treten oft vor dem 6. Lebensjahrzent und früher als bei den sporadischen Karzinomen auf. Im Unterschied zur FAP gibt es keine Polypose, daher der Begriff „Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer“ (HNPCC). Zudem kommen auch in anderen Organen – z. B. Endometrium, Ovar, Dünndarm – gehäuft Karzinome vor. Die Bethesda-Kriterien definieren klinische und histopathologische Befunde, die den Verdacht auf ein Lynch-Syndrom ergeben.
Karzinogenese sporadischer Karzinome
Die meisten kolorektalen Karzinome Kolorektales Karzinom:sporadischesentstehen sporadisch. Ihre morphologische und molekulargenetische Karzinogenese ist heute sehr gut charakterisiert. Für die Analyse dienten die hereditären Karzinomsyndrome als Modell. Folgende Karzinogenesewege sind definiert und für unterschiedliche Prozentanteile der kolorektalen Karzinome relevant:
  • Klassische Adenom-Karzinom-Sequenz (60–80 % der Karzinome)

  • Serratierte Route (15–20 % der Karzinome)

  • Kolitis-Karzinom-Sequenz (< 1 % der Karzinome)

Die Charakterisierung der sequenziellen Karzinomentstehung und der morphologisch erkennbaren präkanzerösen Läsionen, die durch eine Polypektomie vor dem manifesten Krebs entfernt werden können, ist die Grundlage der heutigen Krebsvorsorge durch eine Koloskopie ab dem 55. Lebensjahr.
Klassische Adenom-Karzinom-Sequenz
Man geht heute davon aus, dass die Mehrzahl der sporadischen kolorektalen Karzinome über eine Adenom-Karzinom-Sequenz Kolorektales Karzinom:Adenom-Karzinom-SequenzAdenom-Karzinom-Sequenz– wie bei der FAP – entsteht (Abb. 13.10). Hierfür sprechen, dass sporadische klassische Adenome und Karzinome die gleiche topografische Verteilung im Rektum und Kolon haben, epidemiologisch eine hohe Inzidenz sporadischer Adenome mit der Inzidenz von Karzinomen korreliert, der Altersgipfel von sporadischen Adenomen etwa 10 Jahre früher liegt als von Karzinomen und frühe Formen invasiver Karzinome in Adenomen gefunden werden (Abb. 13.10).
Am Beginn der morphologischen Sequenz steht ein klassisches Adenom mit leichter Dysplasie, das eine Größenzunahme und schwere Dysplasie entwickelt und schließlich in ein invasives Adenokarzinom übergeht. Molekulargenetisch beginnt die Sequenz mit der Mutation des APC-Tumorsuppressorgens in den Stammzellen der Dickdarmkrypte. Die Mutation beider Allele bedingt einen APC-Ausfall und eine konstitutive Aktivierung des WNT-Signalwegs, wodurch die mutierten Stammzellen an die Schleimhautoberfläche disloziert werden und das polypöse Adenom bilden. Stufenweise kommen Mutationen von KRAS (40 % der Karzinome), von SMAD4 (10 % der Karzinome) und/oder von TP53 (60 % der Karzinome) hinzu. Sie bedingen durch mehr Proliferation größere Adenome, durch ein Überleben mutierter Zellen schwere Dysplasie und durch die Induktion von epithelio-mesenchymaler Transition schließlich den Übergang in ein invasives Adenokarzinom. Dieses beinhaltet nach heutiger Kenntnis neben den genannten häufigen Schlüsselmutationen im Durchschnitt insgesamt 58 verschiedene Mutationen.
Serratierte Route
Die serratierte Route Kolorektales Karzinom:serratierte Routezum sporadischen Karzinom wurde erst in den letzten Jahren erkannt. Morphologisch stehen an ihrem Beginn hyperplastische Polypen, die in sessile serratierte Adenome oder traditionelle serratierte Adenome übergehen. Die serratierten Adenome können leichte und schwere Dysplasien ausprägen und schließlich in invasive Adenokarzinome übergehen (Abb. 13.8).
Molekulargenetisch zeigen alle serratierten Polypen – auch die hyperplastischen Polypen – Mutationen des BRAF- oder KRAS-Onkogens. Nach der BRAF-Mutation, seltener nach der KRAS-Mutation, kann es zu einer CpG-Hypermethylierung mit Pomoterausfall und Expressionsverlust mehrerer Gene kommen. Betroffen ist z. B. das MLH1-Gen. Der MLH1-Ausfall bewirkt einen DNA-Mismatch-Reparatur-Defekt und Basenfehlpaarungen mit hochgradiger Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) sowie vielen weiteren Mutationen, die sog. hypermutierte Dickdarmkarzinome (> 700 Mutationen) bedingen.
Von der serratierten Route leiten sich also die sporadischen Dickdarmkarzinome mit MSI-H ab. Histologisch handelt es sich häufig um Sondertypen, nämlich muzinöse, serratierte, medulläre oder siegelringzellige Dickdarmkarzinome.
Aus der serratierten Route gehen aber auch sporadische Dickdarmkarzinome mit BRAF- oder KRAS-Mutation und Mikrosatellitenstabilität (MSS) hervor. Sie zeigen dann häufig Mutationen von TP53. Auch Mutationen, die den WNT-Signalweg aktivieren, werden in Karzinomen der serratierten Route gefunden. Im Unterschied zur klassischen Adenom-Karzinom-Sequenz stehen sie hier aber nicht zu Beginn der Karzinogenese.
Kolitis-Karzinom-Sequenz
Bei Kolitis-Karzinom-Sequenzlangjähriger Colitis ulcerosa sowie seltener auch bei Enteritis regionalis Crohn treten Karzinome auf. Als präkanzeröse Läsionen sind die kolitisassoziierten leichten und schweren Dysplasien einschließlich der DALM definiert. Typisch für die Dysplasien und Karzinome sind Mutationen von TP53 ohne APC-Mutation und Dysregulation des WNT-Signalwegs (Kap. 13.6.5).
Klassifikation und Stadieneinteilung
Makroskopisch wachsen kolorektale Karzinome Kolorektales Karzinom:Klassifikationmeist polypös-exophytisch oder schüsselförmig-ulzerierend. Ein diffus infiltrierendes Wachstum ist im Gegensatz zum Magenkarzinom selten. Histologisch liegt in 80–90 % der Fälle ein Adenokarzinom vor. Die der WHO-Klassifikation trennt von dem üblichen Adenokarzinom als Sondertypen z. B. muzinöse, serratierte, medulläre oder siegelringzellige Karzinome ab. Nur die üblichen Adenokarzinome werden nach dem Prozentanteil glandulärer Strukturen nach G1 bis G3 graduiert. Bei den Sondertypen bestimmen die spezielle Histologie oder molekulare Biomarker (siehe unten) den Malignitätsgrad. Im Dickdarm werden nur Neoplasien, die in die Submukosa infiltrieren, als Karzinom bezeichnet (Abb. 13.7b).
Die TNM-Klassifikation bewertet für die T-Kategorie die Tiefeninfiltration in die Dickdarmwand und für die N-Kategorie die Zahl der regionären Lymphknotenmetastasen. pT1-Frühkarzinome infiltrieren nur in die Submukosa. Wenn sie G1/G2 sind, ihre submuköse Infiltrationstiefe < 1 mm beträgt und keine Lymphgefäßeinbrüche vorliegen (L0), besteht nur ein minimales Risiko für regionäre Kolorektales Karzinom:StagingLymphknotenmetastasen („Low-Risk“), sodass eine komplette lokale Entfernung durch die Polypektomie therapeutisch ausreichend ist.
Bei Rektumkarzinomen müssen makroskopisch auch die Qualität der kompletten Mesorektumresektion (M.E.R.C.U.R.Y.-Klassifikation) und der minimale Karzinomabstand zum zirkumferenziellen mesorektalen Resektionsrand für die Prognose bewertet werden.
Molekulare Biomarker
Die RAS-Mutation und die Kolorektales Karzinom:Biomarker, molekularehochgradige Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) bzw. der Ausfall eines DNA-Mismatch-Reparatur-Faktors sind wichtige diagnostische Biomarker für das kolorektale Karzinom:
  • Mutationen im KRAS-Gen (Exon 2,3,4) oder NRAS-Gen (Exon 2,3,4) werden molekularpathologisch im Tumorgewebe nachgewiesen, kommen bei 50 % der Dickdarmkarzinome vor und zeigen als prädiktiver Biomarker an, dass die RAS-mutierten Karzinome nicht auf eine zielgerichtete Therapie mit Antikörpern gegen den EGFR ansprechen.

  • Die hochgradige Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) findet man in sporadischen Dickdarmkarzinomen, die sich von der serratierten Route ableiten, und in Dickdarmkarzinomen bei Lynch-Syndrom (Abb. 13.9). Für den Nachweis werden fünf Gen-Loci mit repetitiven DNA-Sequenzen (Mikrosatelliten-Marker) aus DNA-Extrakten von Tumor- und Normalgewebe vergleichend sequenziert und so Basenfehlpaarungen erkannt. Wenn sie in zwei oder mehr Gen-Loci vorkommen, besteht eine MSI-H aufgrund eines DNA-Mismatch-Reparatur-Defekts. Ergänzend oder alternativ kann der Expressionsverlust der Mismatch-Reparatur-Faktoren (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) immunhistochemisch geführt werden. Dickdarmkarzinome mit MSI-H bzw. einem Mismatch-Reparatur-Defekt haben eine signifikant bessere Prognose und geringere Rate an Fernmetastasen (prognostischer Wert von MSI-H). Sie sprechen nicht auf eine 5-FU-Monotherapie an (prädiktiver Wert von MSI-H).

Klinik und Krankheitsverlauf
Die kolorektalen Karzinome sind lange Zeit asymptomatisch. Sie verursachen manchmal manifeste, oft aber okkulte Blutungen. Daher dient der Haemokkult®-Test in der Krebsvorsorge einer Früherkennung von kolorektalen Adenomen und Karzinomen. Bei älteren Patienten mit einer Eisenmangelanämie muss differenzialdiagnostisch an ein kolorektales Karzinom gedacht werden.
Die Metastasierung des kolorektalen Karzinoms erfolgt frühzeitig lymphogen in die regionären Lymphknoten. Das bevorzugte Organ der hämatogenen Metastasierung ist die Leber, gefolgt von der Lunge und dem Skelettsystem. Die besten Prognoseparameter sind die TNM-Klassifikation und die UICC-Stadieneinteilung (Kap. 7.2).

Merke

25 % der Dickdarmkarzinompatienten haben eine prognostisch günstige lokoregionäre Erkrankung ohne Lymphknotenmetastasen (UICC-Stadium 1 und 2). 60 % der Karzinompatienten zeigen bei Erstdiagnose oder im Verlauf prognostisch ungünstige Fernmetastasen (UICC-Stadium 4).

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