© 2020 by Elsevier GmbH

Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.

Willkommen

Mehr Informationen

B978-3-437-43307-8.00007-5

10.1016/B978-3-437-43307-8.00007-5

978-3-437-43307-8

Benignes und malignes Wachstum (Schema).

  • a.

    Ein von einer bindegewebigen Kapsel (Kp) umgebenes Adenom.

  • b.

    Anaplastisches, niedrig differenziertes Adenokarzinom.

L = Lumen einer Drüse, K = Kapillare, Mit = Mitose, PfE = perifokale Entzündung, N = Nekrose; Pfeile = invasives Wachstum.

  • a.

    [L231]

  • b.

    [L231]

Abgrenzung benigner und maligner Tumoren zum umliegenden Gewebe.

  • a.

    Vollständig gekapseltes, expansiv wachsendes follikuläres Adenom (A) der Schilddrüse mit scharfer Begrenzung zum umgebenden Drüsengewebe. Typisch für gutartige Tumoren ist die Verdrängung des umgebenden Gewebes.

  • b.

    Schilddrüsenkarzinom. Unscharfe Begrenzung der Tumorwucherungen (T).

  • a.

    [T468]

  • b.

    [T468]

Umgekehrte Proportionalität zwischen Ausreifung (Differenzierungsgrad) und Wachstum (Malignitätsgrad) maligner Tumoren.

[V492]

Dysplasie-Karzinom-„Dysplasie-Karzinom-SequenzSequenz.

[L231]

Histologie des Magenfrühkarzinoms. Ersatz der gesamten Schleimhaut durch karzinomatöse Drüsenschläuche, die die Muscularis propria noch nicht durchbrochen haben (Vergrößerung 120-fach).

[M685]

Skizze eines Leiomyoms (a) und eines Leiomyosarkoms (b).

  • a.

    Dargestellt ist die bündelförmige Anordnung der spindeligen glatten Muskelfaserzellen im Myom, die oft spiralig umeinander verlaufen.

  • b.

    Im „MyosarkomMyosarkom sieht man polymorphe Zellen, die nur z. T. noch strangförmige Anordnungen aufweisen, dagegen eine starke Zell- und Kernpolymorphie und mehrfach Mitosen (M).

  • a.

    [L231]

  • b.

    [L231]

Histologie zweier mesenchymaler Tumorgruppen.

  • a.

    LipomLipom. Der Tumor besteht aus einfachen Fettzellen mit dazwischenliegenden bindegewebigen Septen (Pfeile; Vergrößerung 60-fach).

  • b.

    Das „LiposarkomLiposarkom weist ebenfalls Fettzellen auf, die aber sehr unterschiedlich große Kerne mit unterschiedlichem Chromatingehalt und oft großen Nukleolen besitzen. Diese Tumoren haben keine begrenzende Kapsel (Vergrößerung 280-fach).

  • c.

    Das „ChondromChondrom besteht aus relativ gleichförmigen Knorpelzellen mit nahezu runden isomorphen Kernen, die entsprechend den normalen Chondrozyten meist an der Zellwand liegen (Vergrößerung 250-fach).

  • d.

    Das „ChondrosarkomChondrosarkom dagegen besteht aus unterschiedlich großen Chondroblasten mit polymorphen Kernen und oft deutlichen Nukleolen (Vergrößerung 250-fach). Die bei den malignen mesenchymalen Geschwulsten häufigen Mitosen sind in diesen Abbildungen nicht zu sehen.

  • a.

    [M685]

  • b.

    [M685]

  • c.

    [M685]

  • d.

    [M685]

Intrakanalikuläres „Mamma, Fibroadenom„Fibroadenom:MammaFibroadenom der Mamma (Vergrößerung 38-fach).

[M685]

Formen des „PlattenepithelkarzinomPlattenepithelkarzinoms.

  • a.

    Nichtverhornende Form (Vergrößerung 160-fach).

  • b.

    Verhornende Form (Vergrößerung 160-fach).

  • a.

    [M685]

  • b.

    [M685]

Histologische Adenokarzinomtypen.

  • a.

    Drüsiges „Magen:KarzinomKarzinom des Magens („intestinales Karzinom“ Kap. 15.4.4). Die Drüsenlumina (L) sind von verschieden geformten, atypischen Drüsenschläuchen umgeben, dazwischen Bindegewebe (B; Vergrößerung 120-fach).

  • b.

    Solides „Mammakarzinom:solidesMammakarzinom. Zwischen den aus dichten, nebeneinanderliegenden Karzinomzellen bestehenden Karzinomnestern (K) liegt Bindegewebe (B; entsprechend der perifokalen Entzündung der Abb. 7.2b von vielen Entzündungszellen durchsetzt; Vergrößerung 60-fach).

  • c.

    Duktal invasives „Mammakarzinom:duktal invasivesMammakarzinom mit starker reaktiver Bindegewebebildung. Es sind nur schmale, dichte Karzinomstränge (K) ausgebildet, dazwischen sehr viel faserreiches, zellarmes Bindegewebe (B; Vergrößerung 120-fach).

  • a.

    [M685]

  • b.

    [M685]

  • c.

    [M685]

Häufigkeitsverteilung maligner Tumoren.

  • a.

    Häufigkeitsverteilung maligner Tumoren bei der Frau.

[L231]

Häufigkeitsverteilung maligner Tumoren [L231].

  • b.

    Häufigkeitsverteilung maligner Tumoren beim Mann.

  • b.

    [L231]

Nach dem Epidemiologischen Krebsregister des Saarlands 2005.

Die Aktivierung des ras-Signalwegs. Ein Wachstumsfaktorrezeptor wird durch Bindung eines Wachstumfaktors aktiviert. Dieser leitet über ein Adapterprotein ein Signal an das an der Innenseite der Zellmembran lokalisierte ras-Protein weiter. Es wird durch Bindung von GTP unter Abgabe von GDP aktiviert. Das aktivierte ras aktiviert seinerseits den MAP-Kinase-Signalweg. Das aktive ras wird durch Hydrolyse von GTP sehr schnell inaktiviert. Bei mutiertem ras ist diese Inaktivierung blockiert. Damit persistiert der Proliferationsstimulus.

[L231]

Reziproke Translokation der distalen Enden der Chromosomen 9 und 22. Auf dem (Philadelphia-)Chromosom 22q kodiert die Fusion der bcr-Region mit der c-abl-Region des Chromosoms 9 ein abnormes Protein als Schritt zur CML.

[L231]

Das Rb-Protein regelt den G1-S-Kontrollpunkt des Zellzyklus. Hypophosphoryliertes Rb bildet einen Komplex mit dem E2F-Transkriptionsfaktor, wodurch dieser inaktiviert ist. Durch den Zyklin-D-CDK4/6-Komplex wird Rb hyperphosphoryliert und dadurch inaktiviert. So wird der Transkriptionsfaktor E2F freigesetzt und aktiviert seinerseits die DNA-Synthese. Wachstumsfaktorinhibitoren wie TGF-β aktivieren CDK-Inhibitoren, z. B. p15. Diese deaktivieren ihrerseits den Zyklin-D-CDK4/6-Komplex. So bleibt Rb hypophosphoryliert und inaktiviert den E2F-Transkriptionsfaktor.

[L231]

Die Funktion von APC im WNT-Signalweg.

  • a.

    APC bildet mit β-Catenin und Gerüstproteinen einen Destruktionskomplex. Damit wird β-Catenin phosphoryliert und im Proteasom abgebaut. Der Transkriptionsfaktor TcF ist durch Groucho gebremst.

  • b.

    WNT bindet an den WNT-Rezeptor „frizzled“. Dadurch wird über die Aktivierung von „dishevelled“ der Destruktionskomplex deaktiviert und β-Catenin in hoher Konzentration freigesetzt. Dieses wandert zum Zellkern und bindet an den Transkriptionsfaktor TcF, der so aktiviert wird und die Transkription einschaltet.

  • c.

    Bei defektem APC bleibt die Bildung des Destruktionskomplexes aus. Dadurch ist die Konzentration von stabilem β-Catenin hoch und TcF wird aktiviert.

  • a.

    [L231]

  • b.

    [L231]

  • c.

    [L231]

Adenomatosis „Adenomatosis colicoli.

[M685]

p53 als Wächter des Genoms. Nach einer DNA-Schädigung kann das p53-Wildtypprotein einen Arrest in G1 mit DNA-Reparatur bewirken. Bei irreversibler Schädigung wird die Zelle von p53 der Apoptose zugewiesen. Mutiertes p53 ist zu dieser Funktion nicht mehr fähig, sodass keine DNA-Reparatur erfolgt und die Zelle trotz DNA-Schadens ungehindert proliferieren kann.

[L127]

Die wichtigsten Eigenschaften von Krebszellen (innerer Kreis) und die den Erwerb dieser Eigenschaften fördernden Merkmale (äußerer Ring);

(nach Hanahan und Weinberg 2011) [L127].

„ImmortalisationImmortalisation der Tumorzelle. Bei Verkürzung der Telomeren gibt es einen ersten Proliferationsstopp bei M1. Durch die Inaktivierung kritischer Gene kommt es zunächst zu weiteren Zellteilungen. Ab M2 sind weitere Teilungen aber nur noch möglich, wenn die Telomeren durch das Enzym Telomerase nachgebildet werden.

Tumorangiogenese.

  • a.

    Im normalen Gewebe halten sich die proangiogenen und die antiangiogenen Faktoren die Waage. Der angiogene Schalter steht auf „Aus“.

  • b.

    In Tumoren kommt es zu einem Übergewicht der proangiogenen Faktoren, und die Angiogenese wird eingeschaltet.

  • a.

    [L231]

  • b.

    [L231]

„MehrstufenkarzinogeneseMehrstufenkarzinogenese.

[L127]

Vereinfachtes Schema der onkogenen DNA-Viruswirkung: 1 = DNA-Virus dringt in eine Zelle ein. 2 = Das Viruskapsid (K) wird aufgebrochen und verbleibt im Zytoplasma, die DNA verlagert sich in den Kern. 3a = Die Virus-DNA wird intranukleär repliziert, ohne in das Wirtsgenom eingebaut zu sein. 4a = Komplettierung der Virusbildung im Zytoplasma mit Neubildung von Kapsiden und anschließender Zytolyse. 3b = Einbau der Virus-DNA in das Wirtszellengenom. 4b = Das T-Gen wird mit dem Wirtsgenom repliziert und im Zytoplasma-T-Antigen kodiert, womit die maligne Transformation abgeschlossen ist und entsprechende Oberflächenantigenexprimate erscheinen.

[L231]

Onkogene Wirkung akut transformierender RNA-Viren.

  • a.

    1 = Retroviren gelangen rezeptorgesteuert in das Zytoplasma. 2 = Die virale RNA wird durch die reverse Transkriptase in virale DNA transkribiert. 3 = Aufnahme der viralen DNA im Zellkern. 4 = Integration der viralen DNA in das zelluläre Genom. 5 = Transkription in virale mRNA. 6 = Synthese von viralem Protein. 7 = Ausschleusen replizierter Viren.

  • b.

    Virus-DNA im zellulären Genom. Die Enden werden von speziellen Sequenzen markiert (LTR; Long Terminal Repeats). Mit dem Virusgenom ist ein Onkogen in die zelluläre DNA eingebaut worden (v-onc). Dieses kann ein transformierendes Protein kodieren.

  • a.

    [L127]

  • b.

    [L127]

Flussdiagramm chronische Entzündung und Kanzerogenese:Entzündung, chronischeKarzinogenese.

[L231]

Multiple Metastasen eines Kolonkarzinoms in der Metastasen:LeberLeber:MetastasenLeber. Der destruierende Charakter multipler Metastasen wird hier besonders deutlich.

[T468, M684]

Metastasierungskaskade. 1 = Tumorzellen haben invasive Potenz akquiriert. 2 = Sie infiltrieren die Basalmembran und das angrenzende Bindegewebe. 3 = Invasion der Wand eines Blutgefäßes. 4 = Immunologische Überwachung durch unterschiedliche Immunzellen. 5 = Adhäsion an den Endothelzellen am Realisationsort. 6 = Extravasation mit Infiltration durch die Gefäßwand. 7 = Metastasenbildung mit Angioneogenese.

[L127]

Proteolytisches Netzwerk („Metastasierung:proteolytisches NetzwerkErklärung siehe Text). MMP = Matrixmetalloproteinase, tPA = Gewebetyp-Plasminogenaktivator, uPA = Urokinasetyp-Plasminogenaktivator, uPAR = Plasminogenaktivator-Rezeptor.

[L231]

Dickdarmstenose bei einem zentral ulzerierenden Karzinom.

[M685]

Regression eines hochmalignen OsteosarkomOsteosarkoms als Beispiel für eine erfolgreiche Chemotherapie.

  • a.

    Hochmaligner Tumor vor der Chemotherapie.

  • b.

    Vollständige Fibrose nach Chemotherapie.

  • a.

    [T468, M684]

  • b.

    [T468, M684]

Merkmale benigner und maligner Tumoren

Tab. 7.2
Merkmal Gutartig Bösartig
Klinische Charakterisierung
Wachstum langsam rasch
Allgemeinstörung meist leicht zunehmend verschlechtert
Verlaufsdauer meist lang unterschiedlich
Metastasen keine häufig
Verhalten nach Resektion geheilt oft Rezidive
Zytologische Charakterisierung
Zellgröße gleich verschieden
Zytoplasma wie Ursprungszellen meist basophil
Kern-Plasma-Relation normal verschoben zugunsten des Kerns
Kernform typisch atypisch
Chromatin regelmäßig unregelmäßig
Hyperchromasie fehlt vorhanden
Kernkörperchen normal in Zahl und Größe abnorm
Mitosen selten häufig
Histologische Charakterisierung
Begrenzung scharf unscharf
Wachstumsart verdrängend invasiv und destruierend
perifokale Entzündung fehlt meist vorhanden
Differenzierung hoch sehr verschieden
Zellanordnung meist noch organoid meist ungeordnet

Klassifikation der malignen Tumoren nach dem TNM-„TNM-SystemSystem

Tab. 7.3
Kategorie Beschreibung
T = Primärtumor
T0 Kein Anzeichen für einen primären Tumor
Tis Präinvasiver Tumor
T1–4 Ausbreitung und Größe des Tumors am Ursprungsort
N = regionäre Lymphknotenmetastasen
N0 Keine Lymphknotenvergrößerungen
N1–3 Größe, Lokalisation und Zahl regionärer Lymphknotenmetastasen
NX Keine Aussage zu regionären Lymphknotenmetastasen möglich
M = Fernmetastasen
M0 Keine Fernmetastasen
M1 a oder b Nachweis und Ort von Fernmetastasen

Wird die Klassifikation vom Pathologen am Resektat vorgenommen, steht vor T, N und M ein p, also etwa pT3N2.

Systematik mesenchymaler Tumoren

Tab. 7.4
Ausgangsgewebe Gutartiger Tumor Bösartiger Tumor
Bindegewebe Fibrom Fibrosarkom
Glatte Muskulatur Leiomyom Leiomyosarkom
Quergestreifte Muskulatur Rhabdomyom Rhabdomyosarkom
Fettgewebe Lipom Liposarkom
Knorpelgewebe Chondrom Chondrosarkom
Knochengewebe Osteom Osteosarkom
Blutgefäße Hämangiom Hämangiosarkom
Lymphgefäße Lymphangiom Lymphangiosarkom
Meningen Meningeom Meningeosarkom
Melanozyten Nävuszellnävus Malignes Melanom
Lymphatisches Gewebe Malignes Lymphom
Plasmazellen Plasmozytom, multiples Myelom

Häufige Zielorte von Metastasen

Tab. 7.5
Organ Primärtumor
Leber
  • Magen-Darm-Tumoren

  • Bronchialkarzinom

  • Mammakarzinom

  • Malignes Melanom

Lunge
  • Vor allem bei Sarkomen

  • Beispielsweise Osteosarkom

  • Zahlreiche Karzinome

Knochen
  • Nierenkarzinom

  • Prostatakarzinom

  • Mammakarzinom

  • Schilddrüsenkarzinom

  • Bronchialkarzinom

ZNS
  • Mammakarzinom

  • Malignes Melanom

  • Bronchialkarzinom

Tumoren (Neoplasien)

Albert Roessner

Thomas Kirchner

  • 7.1

    Wegweiser200

  • 7.2

    Dignität von Tumoren200

    • 7.2.1

      Benigne Tumoren201

    • 7.2.2

      Maligne Tumoren202

    • 7.2.3

      Besondere Begriffe205

    • 7.2.4

      Tumorartige Läsionen207

    • 7.2.5

      Präkanzerosen208

  • 7.3

    Systematik und Nomenklatur der Tumoren208

    • 7.3.1

      Mesenchymale Tumoren209

    • 7.3.2

      Epitheliale Tumoren212

    • 7.3.3

      Malignitätsbeurteilung/Grading214

    • 7.3.4

      Tumorsonderformen215

  • 7.4

    Epidemiologie216

    • 7.4.1

      Entwicklung der Morbidität216

    • 7.4.2

      Inzidenz und Mortalität216

  • 7.5

    Molekularbiologie der Tumorentstehung219

    • 7.5.1

      Kritische Genfamilien bei der Tumorentstehung219

    • 7.5.2

      Protoonkogene220

    • 7.5.3

      Tumorsuppressorgene (Antionkogene)224

    • 7.5.4

      DNA-Reparaturgene228

    • 7.5.5

      Charakteristische Eigenschaften der malignen Tumoren228

    • 7.5.6

      Die Tumorentwicklung fördernden Eigenschaften232

    • 7.5.7

      Biologie der Tumorprogression232

  • 7.6

    Ätiologische Faktoren der Tumorentstehung234

    • 7.6.1

      Chemische Kanzerogenese234

    • 7.6.2

      Strahlenkanzerogenese236

    • 7.6.3

      Virale Onkogenese237

    • 7.6.4

      Mikrobielle Kanzerogenese und chronische Entzündung242

  • 7.7

    Invasion und Metastasierung243

    • 7.7.1

      Allgemeine Grundlagen243

    • 7.7.2

      Metastasierungskaskade244

    • 7.7.3

      Metastasierungswege245

    • 7.7.4

      Biologisches Verhalten der Metastasen247

  • 7.8

    Lokale und allgemeine Tumorwirkungen247

    • 7.8.1

      Lokale Komplikationen247

    • 7.8.2

      Systemische Komplikationen248

    • 7.8.3

      Paraneoplastische Syndrome248

  • 7.9

    Tumorrezidiv und Regression von Tumoren250

    • 7.9.1

      Rezidiv250

    • 7.9.2

      Regression als Maß des Therapieerfolgs250

IMPP-Hits

  • Metastasierungswege

  • TNM-Klassifikation

  • Paraneoplastische Syndrome

  • Protoonkogene, Tumorsuppressorgene

  • Strahlenkanzerogenese

  • Virale Onkogenese

  • Carcinoma in situ

Wegweiser

Tumoren sind häufige Krankheiten des Menschen und nach den Herz-Kreislauf-Erkrankungen die häufigste Todesursache in Deutschland. Sie entstehen als unkoordinierte Neubildung von Zellen infolge erworbener (somatischer) genetischer und epigenetischer Alterationen in Organen und Geweben. Abhängig vom Gewebeursprung und den genetischen/epigenetischen Veränderungen gibt es eine Vielzahl unterschiedlicher Tumoren. Ihre systematische Analyse, Klassifikation und Diagnostik ist eine Hauptaufgabe der Pathologie. In diesem Kapitel werden die allgemeinen Grundlagen und Gesetzmäßigkeiten der Tumoren – wie Nomenklatur, Diagnostik, Entstehung, Progression und Metastasierung – vermittelt. Details zu einzelnen Tumortypen werden in den Organkapiteln behandelt.
„Tumor“ im weiteren Sinn bezeichnet die Größenzunahme eines Organs oder Gewebes. Meist verwendet man den Tumorbegriff aber synonym für Geschwulst (= Neoplasma). Reaktive Veränderungen, die einem Tumor ähneln und differenzialdiagnostisch nur schwer unterscheidbar sind, werden als tumorartige „Tumor Like LesionsLäsionen (Tumor Like Lesions) bezeichnet (Kap. 7.2.4).

Dignität von Tumoren

Merke

Benigne Tumoren wachsen langsam und bleiben auf den Primärort beschränkt, sind in der Regel gut zu entfernen und selten lebensbedrohend.

Maligne Tumoren wachsen meist rasch, bilden fernab vom Ursprungsort Metastasen (Tochtergeschwülste) und führen unbehandelt in ihrer Mehrzahl zum Tod. Das ist der „Krebs“ im allgemeinen Sprachgebrauch.

Benigne und maligne Tumoren werden im Wesentlichen nach ihrer Morphologie unterschieden (Abb. 7.1). Grundsätzlich wird hierfür die Ähnlichkeit des histomorphologischen Bildes zum normalen Ausgangsgewebe herangezogen. Dieser Ansatz kann heute durch Einsatz von immunhistochemischen Differenzierungsmerkmalen ergänzt und spezifiziert werden. Nach den morphologischen Kriterien können die meisten Tumoren sicher klassifiziert werden. Die Klassifizierung erfolgt nach der jeweils höchsten Differenzierung des Tumors. Für die prognostische Bewertung maligner Tumoren ist aber meist die am geringsten differenzierte Tumorkomponente maßgeblich. Nur selten ist eine exakte Klassifikation auf dieser Basis nicht möglich. Alle histo- und zytologisch fassbaren Veränderungen der Tumorzellen sind Ausdruck genetischer Alterationen, die mit einer Aktivierung oder Amplifikation von Onkogenen bzw. einer Inaktivierung von Suppressorgenen einhergehen (Kap. 7.5.1).

Begriffe rund um Gewebeneubildung, -umbildung oder -vermehrung

Tab. 7.1
BegriffDefinition
Tumor (im eigentlichen Sinn)Abnorme Gewebeneubildung, die überschießend und ohne Koordination mit dem normalen Gewebe wächst und auch dann weiterwächst, wenn der auslösende Faktor nicht mehr besteht
Tumor (im weiteren Sinn)Schwellung im Sinn der Größenzunahme eines Organs oder Gewebes
Neoplasie, NeoplasmaNeubildung, synonymer Gebrauch zu Tumor im eigentlichen Sinn
Dysplasie (Kap. 7.2.3)Entweder Fehldifferenzierungen, die während der Ontogenese entstehen (z. B. Skelettdysplasien oder Nierendysplasien) oder erworbene Veränderungen in einem Zellsystem, die als Vorstadien der Entstehung von Tumoren anzusehen sind
Metaplasie (Kap. 7.2)Vorgang der Umdifferenzierung, bei dem ein reifer, differenzierter Zell- oder Gewebetyp durch einen anderen reifen, differenzierten Zell- oder Gewebetyp ersetzt wird
AnaplasieVerlust von Differenzierung, d. h. Tumorzellen verlieren den Grad ihrer Differenziertheit im Verhältnis zum Ausgangsgewebe
HeterotopieOrtsfremde Gewebedifferenzierung auf der Basis einer Störung während der Embryonalentwicklung, z. B. Magenschleimhautheterotopien in einem Meckel-Divertikel
Hypertrophie (Kap. 2.1.2.1)Vorgang oder Zustand, bei dem die Masse eines Gewebes oder Organs durch Zellvergrößerung größer wird, und zwar als Anpassung an geänderte Bedingungen
Hyperplasie (Kap. 2.1.2.2)Vorgang oder Zustand, bei dem die Masse eines Gewebes oder Organs durch Zellvermehrung größer wird, und zwar als Anpassung an geänderte Bedingungen
Regeneration (Kap. 2.5)Vorgänge, mit denen der Verlust von Zellen und/oder Gewebeteilen durch gleiche Zellen oder Gewebeteile wieder ersetzt wird
In der Praxis bleibt die konventionelle morphologische Untersuchung der Tumoren entscheidend. Der ergänzende Einsatz molekulargenetischer Parameter zur Bestimmung der Dignität befindet sich noch in der Entwicklung.

Benigne Tumoren

Gutartige Tumoren kopieren „Tumor:benignermeist genau das Gewebe, aus dem sie hervorgehen. So enthalten etwa benigne Tumoren des Drüsengewebes (Adenome) gut differenzierte Epithelzellen wie die Drüsenzellen ihrer Herkunft. Adenome der endokrinen und exokrinen Drüsen können auch funktionstüchtig sein und Sekrete oder Hormone produzieren. Gutartige Tumoren der mesenchymalen Reihe, etwa der glatten oder quergestreiften Muskulatur, haben ihre Kontraktionsfähigkeit und damit ihre Funktion eingebüßt, obwohl man licht- oder elektronenmikroskopisch im Zytoplasma ihre funktionellen Strukturen erkennen kann. Allgemein gilt, dass benigne Tumoren langsam und expansiv wachsen. Sie verdrängen das umliegende Gewebe. Man sieht das makroskopisch z. B. im Uterus, wenn Leiomyome (Tab. 7.4) die Muskulatur komprimieren, aber scharf abgegrenzt sind und die Umgebung nicht zerstören. Auch in der Schilddrüse wachsen Adenome im Vergleich zu Karzinomen scharf begrenzt und gekapselt (Abb. 7.1a). Das verdrängende Wachstum kann durch Druck auf die Blutgefäße mit nachfolgender lokaler Hypoxie oder durch unmittelbaren Druck auf das Gewebe Kompressionsnekrosen verursachen. Bei Raumbeengung etwa im Schädel kann die Kompression tödlich sein (Kap. 21.2.3).
Zytologische und histologische Charakteristika
Benigne Tumoren haben typische Kennzeichen (Tab. 7.2):
  • Mikroskopisch finden sich nur einzelne Kernteilungsfiguren; die Zellen und Zellkerne gleichen weitgehend denen des Ausgangsgewebes.

  • Die Größenrelation von Zellkern und Zytoplasma (Kern-Plasma-Relation) ist in etwa dem normalen Ursprungsgewebe vergleichbar.

  • Kernform und Chromatinstruktur sind gewebespezifisch, eine Hyperchromasie (d. h. Überfärbbarkeit der Kerne) fehlt und Zahl und Größe der Kernkörperchen (Nukleolen) sind ebenfalls normal.

  • Histologisch sind die Tumoren durch eine bindegewebige Kapsel scharf begrenzt (Abb. 7.1a) und zeigen die Charakteristika des expansiv-verdrängenden Wachstums (Abb. 7.2a).

  • Eine umgebende (= perifokale) Entzündung fehlt.

  • Die Gewebedifferenzierung ist hoch, die Zellanordnung meist noch organoid, d. h. dem Muttergewebe entsprechend.

Charakteristika des klinischen Bildes
Für das klinische Verhalten ergibt sich (Tab. 7.2): Gutartige Tumoren wachsen langsam, die Allgemeinstörung der Patienten ist meist leicht. Metastasen (= Tochtergeschwulste) treten nicht auf, und die Resektion des Tumors führt zur Heilung. Trotzdem sind die benignen ebenso wie die malignen Geschwulste in der Regel autonome und – ohne Behandlung – stetig wachsende Neubildungen, die von teilungsfähigen Zellen ausgehen.

Maligne Tumoren

Eigenschaften
Auch „Tumor:malignerbösartige Geschwulste lassen Strukturcharakteristika ihrer Ursprungsgewebe erkennen, aber in unterschiedlichem Ausmaß und v. a. in oft atypischer Ausprägung. Dies gilt sowohl für die Zellkerne als auch für die zytoplasmatischen Organellen. Bösartige Tumoren wachsen rasch, invasiv und destruierend. Die Abgrenzung ist unscharf (Abb. 7.2b). Mit der Invasion in Blutgefäße und Lymphgefäße (Abb. 7.1b) sind die Voraussetzungen der hämatogenen und lymphogenen Metastasierung gegeben (Kap. 7.7.3.1). Die Tumorzellen brechen auch in präformierte Hohlräume ein mit nachfolgender intrakavitärer oder intrakanalikulärer Metastasierung.
Zytologische und histologische Charakteristika
Maligne Tumoren haben typische Kennzeichen (Tab. 7.2):
  • Die Zellen haben morphologisch eine geringe Differenzierung.

  • Die Zellkerne sind meist atypisch gestaltet, vergrößert und hyperchromatisch.

  • Meist sind zahlreiche Mitosen nachweisbar.

  • Histologisch fehlt eine Tumorkapsel (Abb. 7.2b). Die malignen Zellen schieben sich invasiv in das umgebende Gewebe vor, was die unscharfe Begrenzung verursacht. Dabei werden die Ausgangsgewebe zerstört; das ist das destruierende Wachstum.

Perifokale Entzündung
In unterschiedlichem Ausmaß sammeln sich in der Umgebung maligner Tumoren Entzündungszellen, wie T-Lymphozyten, Plasmazellen oder Makrophagen, an. Als Folge der Umgebungsdestruktion, aber auch bei Tumornekrosen, wandern neutrophile Granulozyten ein. Das ist die „perifokale Entzündung“ (PfE) in Abb. 7.1b.
Entdifferenzierung und Dedifferenzierung
Die „Entdifferenzierunggewebetypische Differenzierung kann oft erhalten bleiben, geht aber bei Tumoren mit raschem Wachstum verloren, und die geordnete Zellanordnung (z. B. organspezifische Drüsen, Schichtung des Plattenepithels) verschwindet. Die Einzelzellen werden sehr verschieden groß und unterscheiden sich mit atypischen Kernformen, verstärkter Kernanfärbbarkeit (= Hyperchromasie), unregelmäßigem Chromatin und in Zahl und Größe abnormen Nukleolen von den Ausgangszellen des Tumors deutlich. Auch entstehen polymorphkernige Riesenzellen. Man spricht von der Kernpolymorphie „Kernpolymorphiemaligner Tumorzellen. Dabei ist die Kern-Plasma-Relation meist zugunsten der Kerne verschoben, und das Zytoplasma ist oft basophil. Vermehrte und große Nukleolen und die Basophilie des Zytoplasmas sind Ausdruck eines vermehrten, gestörten, primär nur auf das Zellwachstum und die Zellvermehrung gerichteten Proteinstoffwechsels.
Wenn in einem malignen mesenchymalen Tumor eine gut differenzierte und eine entdifferenzierte Komponente nebeneinander vorkommen, spricht man von einem dedifferenzierten Tumor. Beispiele sind das dedifferenzierte Liposarkom oder das dedifferenzierte Chondrosarkom.
Grading
Die Bestimmung des „GradingMalignitätsgrads eines Tumors wird als „Grading“ bezeichnet. Nach histologischen und zytologischen Kriterien werden bei einer vierstufigen Graduierung die Grade 1, 2, 3 und 4 der Differenzierung oder bei einer zweistufigen Graduierung die Gruppen niedriggradig (low grade) und hochgradig (high grade) maligner Tumoren unterschieden. Ein Plattenepithelkarzinom Grad 1 ähnelt noch der normalen Schichtung des Plattenepithels; es ist hochdifferenziert. Beim Grad 2 ist die Schichtung noch erkennbar, beim Grad 3 ist die Schichtung fast verloren, beim Grad 4 sind die Schichtung und die Ausbildung von Interzellularbrücken vollständig aufgehoben. Die Grad-4-Tumoren werden daher als undifferenziert oder anaplastisch bezeichnet. Es besteht eine umgekehrte Proportionalität zwischen der Differenzierung und der Malignität eines Tumors (Abb. 7.3); hochdifferenzierte Tumoren sind niedrigmaligne und undifferenzierte Tumoren sind hochmaligne. Die Graduierung hat damit eine Bedeutung für die Prognose einer Tumorerkrankung, d. h. für die aggressive Ausbreitung und Metastasierung eines Tumors und für das Überleben des Tumorpatienten.

Merke

Je höher der Differenzierungsgrad, desto niedriger die Wachstumsintensität und damit die Malignität. Ein hoher Differenzierungsgrad (mit niedriger Malignität) ist gegeben, wenn das Ausgangsgewebe noch erkennbar ist. Wenn umgekehrt die Gewebeherkunft der Zellen nicht mehr erkennbar ist, liegt ein undifferenzierter (anaplastischer) Tumor (mit hoher Malignität) vor.

Staging
Als Staging wird die „StagingStadieneinteilung eines Tumors bezeichnet. Dabei werden die Größe und Ausbreitung eines Tumors im betroffenen Organ und im unmittelbar angrenzenden Gewebe sowie die regionäre Metastasierung in Lymphknoten und die Fernmetastasierung in Organe, Skelettsystem, Körperhöhlen oder ferne Lymphknoten erfasst. Das Staging maligner Tumoren erfolgt grundsätzlich nach der TNM-Klassifikation (Tab. 7.3), die für jedes Organ international abgestimmte Kriterien festlegt. Es beinhaltet die T-Kategorie für die lokale Ausbreitung oder Größe des Primärtumors, die N-Kategorie für die Erfassung regionärer Metastasen in Lymphknoten und die M-Kategorie für die Dokumentation von Fernmetastasen. Suffixe geben an, ob die Festlegung einer Kategorie klinisch (z. B. cT), pathologisch-histologisch (z. B. pT) oder autoptisch (z. B. aT) erfolgte. Weitere Suffixe beschreiben, ob das Staging nach multimodaler Therapie (z. B. ypT) erfolgte oder ein Rezidivtumor (z. B. rpT) bewertet wird. Nach Festlegung der Kategorien wird ein Tumor in der TNM-Klassifikation einem Stadium zugeordnet, das für die Prognose einer Tumorerkrankung und die Planung der Therapie eine hohe Relevanz besitzt.

Lerntipp

Die TNM-Klassifikation ist Grundlage jeder Therapieplanung bei einem Malignom. Tabelle 7.3 muss sitzen!

R-Klassifikation
In „Staging:R-Klassifikation„R-Klassifikationder Regel beinhaltet das Staging gemäß der pTNM-Klassifikation auch eine Aussage zum Residualtumor, d. h. zu einem möglichen Tumorrest im Patienten nach einer Tumorresektion. Die standardisierte Bewertung erfolgt mit der R-Klassifikation, die folgende Kategorien umfasst:
  • R0: kein Anhalt für einen Residualtumor in der mikroskopischen Untersuchung der Resektatränder und nach dem klinischen/operativen Befund

  • R1: mikroskopischer Residualtumor wegen des Nachweises einer Tumorinfiltration in den Resektaträndern

  • R2: makroskopisch Residualtumor aufgrund intraoperativer und klinischer Befunde (z. B. chirurgische Tumordurchtrennung oder Fernmetastasennachweis)

Weitere Klassifikationen
Mit einem Regressionsgrading wird „Regressionsgradingdie histologisch fassbare Rückbildung eines Tumors bei Resektion nach einer multimodalen Therapie erfasst. Standardisierte Systeme für ein Regressionsgrading, z. B. für Rektumkarzinome oder Osteosarkome, sind beschrieben. Durch die MERCURY-Klassifikation wird „MERCURY-Klassifikationbeim Rektumkarzinom die Qualität des Operationspräparats bezüglich der kompletten oder inkompletten Entfernung des Mesorektums und damit des regionären Lymphknotenkompartments bewertet, was Bedeutung für die Tumorprognose hat.
Charakteristika des klinischen Bildes
Das Allgemeinbefinden des Patienten mit einem malignen Tumor ist anfangs nur wenig beeinflusst, was oft die Primärdiagnose verschleppt. Mit dem Wachstum der Geschwulst, insbesondere bei schnellem Wachstum und massiver Metastasierung, verschlechtert sich der Zustand aber oft rasch bis zur Tumorkachexie (Kap. 7.8.2.1). Die Verlaufsdauer kann sehr verschieden sein. Viele, besonders früh erkannte maligne Tumoren etwa des Uterus und der Mamma, z. B. nach Screening-Untersuchungen, sind heute heilbar. Andere machen sich erst spät bemerkbar oder wachsen rasch in die umgebenden Gewebe. Wenn der Primärtumor nicht vollständig entfernt wurde, treten lokale Rezidive auf, die oft einen höheren Malignitätsgrad besitzen, also rascher wachsen und verstärkt metastasieren.

Besondere Begriffe

Dysplasie, Carcinoma in situ, intraepitheliale Neoplasie
Als Dysplasie bezeichnet man „Dysplasieepitheliale Zell- und Kernatypien, die sich graduell von denen bei manifesten Karzinomen unterscheiden. Sie werden oft in drei Grade unterteilt (leicht, mittelschwer und schwer), wobei die leichte und mittelschwere Dysplasie häufig nur gering gesteigerte Entartungsrisiken aufweisen und als fakultative Präkanzerosen interpretiert werden (Abb. 7.4). Schwere Dysplasien und Carcinoma in situ gehen ineinander über und sind besonders in drüsigen Organen oft nur schwer zu unterscheiden. Dysplasien sind zytologisch definiert, z. B. in Abstrichpräparaten der Cervix uteri. Wichtigstes Kriterium im histologischen Präparat des Plattenepithels oder des Urothels ist die noch erhaltene Epithelschichtung.

Klar „Carcinoma in situdefiniert und anhand von Schnittserien eindeutig zu diagnostizieren ist das Carcinoma in situ, das auf den Entstehungsort beschränkte Karzinom (Abb. 7.4). Zytologisch sind zwar die Kriterien der Bösartigkeit vorhanden, es fehlt aber die destruierende Invasion, z. B. das Tiefenwachstum des atypischen Plattenepithels durch die Basalmembran in das subepitheliale Stroma. An der Cervix uteri ist dieses In-situ-Karzinom zuerst beschrieben und am besten untersucht worden. Aus Verlaufsuntersuchungen unbehandelter Patientinnen ist bekannt, dass 50–70 % der In-situ-Karzinome in ein invasives Karzinom übergehen und sich 20–30 % zurückbilden. In-situ-Karzinome bilden keine Metastasen. Sie finden sich auch in der Schleimhaut des Kehlkopfs, der Bronchien, der Harnblase, als Seminoma in situ in den Hoden, als Bowen-Krankheit in der Haut oder als In-situ-Karzinome der Mamma.

Lerntipp

Ein Carcinoma in situ hat die Basalmembran noch nicht durchbrochen, ein Metastasenwachstum ist daher ausgeschlossen.

In der Medizin ist der Begriff „Dysplasie“ unterschiedlich belegt. Neben den erworbenen präneoplastischen Dysplasien werden auch unterschiedliche ontogenetisch bedingte Fehlbildungen, z. B. Skelettveränderungen, die kein Malignitätspotenzial haben, als Dysplasie bezeichnet. Um sprachliche Klarheit zu schaffen, wurde für die zytologischen Veränderungen des Epithels mit präneoplastischem Potenzial der Begriff „intraepitheliale Neoplasie“ eingeführt. Man spricht dann von zervikaler intraepithelialer „Zervikale intraepitheliale NeoplasieNeoplasie (CIN) und unterscheidet drei Grade, wobei CIN1 der leichten Dysplasie, CIN2 der mittelschweren Dysplasie und CIN3 der schweren Dysplasie bzw. dem Carcinoma in situ entspricht. In anderen Organen, wie dem Magen-Darm-Trakt, hat sich eine Unterscheidung von zwei Graden in leichtgradige und hochgradige intraepitheliale Neoplasien (IEN) bei der Bewertung von Adenomen durchgesetzt.

Merke

Das Carcinoma in situ ist noch kein Karzinom, sondern eine obligate Präkanzerose, d. h. es geht oft in ein invasives Karzinom über.

Borderlinetumoren
In „Tumor:Borderlinetumor„Borderlinetumorseltenen Fällen ist die Unterscheidung zwischen benignen und malignen Tumoren aufgrund der in Tab. 7.2 angegebenen Kriterien primär nicht möglich. Für diese Tumoren hat sich in bestimmten Organen der Ausdruck „Borderlinetumoren“, der allerdings auch stark kritisiert wird, eingebürgert. Als weitaus bessere Bezeichnung wird heute der Begriff „Tumor mit beschränktem (geringem) malignem Potenzial“ verwendet, d. h., es handelt sich hier um in der Regel gutartige Tumoren, die selten zu malignem Wachstum (Metastasen) führen können.
  • Ovar: Vergleichsweise häufig ist dies bei den epithelialen Ovartumoren der Fall. Hier sind die Borderlinetumoren durch atypisch proliferierende Epithelien ohne Nachweis einer Stromainfiltration charakterisiert.

  • Weichgewebe: Manche Tumoren der glatten Muskulatur stehen an der Grenze zwischen gutartigen Leiomyomen und bösartigen Leiomyosarkomen. Sie sind „borderline“.

Frühkarzinom des Magens
Unter „Magen:Frühkarzinom„Frühkarzinom, Mageneinem Frühkarzinom des Magens versteht man ein Adenokarzinom, das auf die Schleimhaut (= Mukosatyp) oder auf die Submukosa (= Submukosatyp) beschränkt, also (noch) nicht in die Muscularis propria eingewachsen ist (Abb. 7.5). Es kann klein (0,1 cm) oder auch groß (in der horizontalen Ausdehnung) sein (bis 10 cm im Durchmesser). Im Gegensatz zum In-situ-Karzinom ist es ein maligner Tumor und keine obligate Präkanzerose.
Bei 5–10 % der Magenfrühkarzinome sind bereits Lymphknotenmetastasen entstanden. Die mittlere 10-Jahres-Überlebensrate von Patienten nach Magenresektion liegt mit über 90 % wesentlich höher als beim Magenkarzinom mit tieferer Invasion, wo sie nur 10–20 % beträgt. Vielleicht ist das Magenfrühkarzinom ein eigener Tumortyp mit geringer infiltrativer Wachstumsintensität.

Merke

In Japan sind 50 % aller operierten Magenkarzinome Frühkarzinome, bei uns nur 10–15 %. Neuerdings wird der Begriff des Frühkarzinoms auch für analoge Tumoren der Korpusschleimhaut des Uterus angewandt.

Mikrokarzinom
Als Mikrokarzinom („Mikrokarzinommikroinvasives Karzinom) werden Tumoren bezeichnet, die im Gegensatz zum Carcinoma in situ bereits eine beginnende Infiltration, die aber wegen ihrer geringen Ausdehnung nur histologisch erfasst werden kann, zeigen.
Markantes Beispiel ist hier das Mikrokarzinom der Cervix uteri. Man versteht darunter (noch) kleine Plattenepithelkarzinome mit einem Durchmesser von höchstens 10 mm und einem Tiefenwachstum von maximal 5 mm unterhalb der Basalmembran. Die Diagnose ist von praktischer Bedeutung, da in diesen Fällen die einfache Hysterektomie (= Entfernung des Uterus ohne Parametrien und Lymphknoten) die Therapie der Wahl ist.
Tumoren unterschiedlicher Bedeutung im gleichen Organ
Aufgrund besonderer klinischer Parameter werden bestimmte Tumoren eines Organs terminologisch besonders erfasst. Dies kann am Beispiel des Prostatakarzinoms dargestellt werden:
  • Latentes Karzinom: Das fast „Karzinom:latentesimmer in den peripheren, dorsalen Drüsenteilen der Prostata entstehende Prostatakarzinom kann noch latent sein, d. h., es ist klinisch symptomlos. Latente Prostatakarzinome findet man bei der Obduktion von > 50 % aller über 80 Jahre alten Männer.

  • Inzidentelles Karzinom: Darunter versteht man einen Tumor, der bei einer wegen Prostatahyperplasie (Kap. 16.5.2) vorgenommenen Resektion zufällig entdeckt wird. Dies gilt bei sorgfältiger histologischer Aufarbeitung der Resektate von Prostatahyperplasie in etwa 10 % der Fälle.

  • Okkultes Karzinom: Wird ein „Karzinom:okkultesProstatakarzinom erst an seinen lymphogenen oder hämatogenen Metastasen erkannt, spricht man von einem okkulten Karzinom. Wird eine Metastase entdeckt, ohne dass ein Primärtumor auffindbar ist, spricht man von CUP (Carcinoma of Unknown Primary).

Choristom
Choristome „Choristomentstehen als anlagebedingte Versprengung von mikroskopisch normalen Zellen und Geweben, wenn sie in abnormen Lokalisationen vorkommen. Zum Beispiel kann Pankreasgewebe in der Magenwand oder Nebennierengewebe im Bereich des Samenstrangs vorkommen. Wenn es sich um größere Zellverbände handelt, können sie klinisch mit echten Neoplasien verwechselt werden.
Hamartom
Hamartome sind durch einen „Hamartomfokalen Wachstumsüberschuss normaler Zellen in unterschiedlichen Organen und Geweben, der aus Zellen des Ursprungsgewebes stammt, charakterisiert. Ein typisches Beispiel sind Knorpelproliferate in der Bronchialwand. Schwierig ist hier die Abgrenzung gegenüber echten Knorpeltumoren, den Chondromen. Besonders häufig entstehen Hamartome als Fehlbildung von Blutgefäßen und im Fettgewebe.

Tumorartige Läsionen

Unter tumorartigen Läsionen werden verschiedene Krankheiten zusammengefasst, die Geschwülsten ähneln, aber keine autonomen Gewebeneubildungen sind.
Epulis gigantocellularis
Typisches „Epulis gigantocellularisBeispiel für eine tumorartige Läsion ist die Riesenzellepulis am Zahnfleisch: ein granulomatöser Pseudotumor, der histologisch aus einem entzündungsähnlichen Granulationsgewebe besteht (Kap. 5.3.2). Er enthält viele Riesenzellen vom Typ der Osteoklasten und heißt deshalb Epulis gigantocellularis. Ähnlich aufgebaute Pseudotumoren kommen an den Sehnenscheiden und an der Gelenkinnenhaut vor, werden hier aber als riesenzellenhaltiger Sehnenscheidentumor oder als lokalisierte villonoduläre Synovialitis bezeichnet. Die Riesenzellepulis des Zahnfleisches verhält sich klinisch eher wie eine Geschwulst: Sie bildet sich nicht spontan zurück und neigt zu Rezidiven.
Zystische Pseudotumoren
Zystische Pseudotumoren entstehen als Inklusionszysten oder Retentionszysten in vielen Geweben, z. B. im Ovar (Follikelzyste, Corpus-luteum-Zyste), in der Haut (Epidermiszyste, Atherom), im Drüsengewebe (Mukozele) und auch in den Knochen. Die juvenile Knochenzyste und die aneurysmatische Knochenzyste können ganze Knochenteile zerstören und Spontanfrakturen verursachen (Kap. 19.2.4).
Fibröse Dysplasie
Klinisch „Dysplasie:fibröseähnlich ist die fibröse Dysplasie des Knochens. Es handelt sich um eine anlagebedingte osteofibröse Proliferation in der Markhöhle insbesondere der langen Röhrenknochen, die mit erheblichen Knochendeformierungen einhergehen kann, jedoch auch lokalisiert, d. h. tumorartig, auftritt
Myositis ossificans
Auch die Myositis „Myositis ossificansossificans (Kap. 19.2.5.1) ähnelt einem Tumor in der klinischen Präsentation und pleomorphen Histologie.

Präkanzerosen

Das Risiko, an „PräkanzeroseKrebs zu erkranken, ist unter zahlreichen Bedingungen und bei zahlreichen Erkrankungen größer, als es der statistischen Erwartung entsprechen würde. Es kann sich hierbei um unterschiedliche klinische, genetische oder morphologische Konditionen und Erkrankungen handeln. Bei einer fakultativen Präkanzerose ist das allgemeine Risiko, an einem malignen Tumor dieses Organs zu erkranken, erhöht, während eine obligate Präkanzerose ein direkter Vorläufer des malignen Tumors in der Mehrschritt-Karzinogenese ist.
Obligate Präkanzerosen
Zu den wichtigsten obligaten Präkanzerosen „Präkanzerose:obligategehören:
  • Carcinoma in situ der Cervix uteri (Kap. 17.5.1.2)

  • Familiäre Polyposis coli (Kap. 13.7.1.1)

  • Duktales und lobuläres Carcinoma in situ der Mamma (Kap. 17.2.2)

  • Dysplasien der Ösophagus-, Magen- und Kolonschleimhaut

  • Kolonadenom mit Dysplasien, bei dem sich die Akkumulation genetischer Veränderungen bei der Entwicklung eines Kolonkarzinoms besonders eindrucksvoll nachzeichnen lässt (Kap. 13.7.2)

  • Prostatische intraepitheliale Neoplasie (PIN) als Vorstadium des Prostatakarzinoms (Kap. 16.5.3)

Fakultative Präkanzerosen
Als „Präkanzerose:fakultativefakultative Präkanzerosen gelten v. a.:
  • Unterschiedliche chronische Entzündungen:

    • Chronisch-atrophische Gastritis mit intestinaler Metaplasie (Kap. 13.5.1)

    • Chronische Pankreatitis (das Karzinomrisiko ist statistisch erhöht Kap. 15.2.3)

    • Chronische Cholezystitis (Kap. 15.1.6)

    • Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa und Enteritis regionalis Crohn Kap. 13.6.5)

  • Proliferative Prozesse:

    • Glandulär-zystische Hyperplasie des Endometriums (Kap. 17.5.2.5)

    • Adenomatöse Hyperplasie des Endometriums (Kap. 17.5.2.5)

Die feingewebliche Erkennung präkanzeröser Zell- und Gewebeveränderungen ist von großer diagnostischer und präventiver Bedeutung. In vielen Fällen können solche Läsionen, z. B. eine schwere Dysplasie oder ein Carcinoma in situ der Cervix uteri, durch vergleichsweise kleine Eingriffe kurativ entfernt werden. Ihre Erkennung hat stets auch Anlass für Vorsorgemaßnahmen in Form regelmäßiger Kontrolluntersuchungen zu sein.

Systematik und Nomenklatur der Tumoren

Die Systematik der Tumoren beruht auf deren Morphologie. Aus dem mikroskopischen Bild ergeben sich Hinweise auf Prognose und Therapie und vielfach auch auf die Ätiologie der Tumoren, die wiederum für die Prophylaxe entscheidend ist. Ausgehend von dieser Erkenntnis hat die WHO für nahezu alle Tumoren international verbindliche histologische Klassifikationen erarbeitet (ICD-O-Code, WHO Klassifikationen). Diese ermöglichen einen Vergleich der Inzidenz und Prävalenz, d. h. der epidemiologischen Fakten, sowie der therapeutischen Ergebnisse zwischen verschiedenen Ländern und geografischen Regionen.
Den morphologischen Einteilungen liegt die Gliederung in die drei primären Keimblätter zugrunde:
  • Tumoren, die sich aus den Zellen des inneren und äußeren Keimblatts bilden, sind die epithelialen Tumoren. Benigne epitheliale Tumoren sind v. a. Adenome und Papillome. Der Sammelbegriff für alle malignen epithelialen Tumoren lautet Karzinom (= Krebs).

  • Die aus dem mittleren Keimblatt, dem Mesoderm, hervorgehenden Geschwülste sind die mesenchymalen Tumoren. Sie werden nach ihrem hauptsächlichen Gewebetyp bezeichnet. Der Sammelbegriff für alle malignen mesenchymalen Tumoren lautet Sarkom.

Merke

In der medizinischen Nomenklatur ist ein Karzinom eine bösartige (= maligne) Geschwulst, die aus epithelialen Zellen hervorgeht und besteht, und ein Sarkom eine maligne Geschwulst aus Zellen des Mesenchyms.

Mesenchymale Tumoren

Die „Tumor:mesenchymalerMerkmale des benignen Geschwulstwachstums wurden in Kap. 7.2.1 besprochen. Sie gelten für mesenchymale und epitheliale Tumoren in gleicher Weise, sind aber bei den mesenchymalen Tumoren besonders stark ausgeprägt. Sarkome, also maligne mesenchymale Tumoren, führen bevorzugt zu hämatogenen Metastasen.
Nomenklatur
Die Bezeichnung eines Tumors ist immer vom Ausgangsgewebe abgeleitet. Gutartige Tumoren haben meist das Wortende „om“, maligne Tumoren des Mesenchyms heißen „Sarkom“. Die gängigsten und häufigsten Formen sind in Tab. 7.4 wiedergegeben. Bei allen genannten Grundformen der mesenchymalen Tumoren existieren oft viele Varianten, die nach besonderen klinischen, prognostischen und morphologischen Kriterien unterschieden werden.
Benigne mesenchymale Tumoren
Myome
Leiomyom
Leiomyome (Abb. 7.6a) kommen überall „Leiomyomdort vor, wo schon normalerweise glatte Muskulatur ausgebildet ist. Sie sind am häufigsten im Uterus, der bei etwa vier Fünftel aller Frauen mindestens ein Myom, manchmal mehrere oder auch sehr viele Myome enthält (Uterus myomatosus). Sie kommen aber auch im Magen-Darm-Kanal, in der Unterhaut sowie in allen anderen Organen, die glatte Muskelzellen auch als Bestandteil der Blutgefäße besitzen, vor – eigentümlicherweise nicht im ZNS.
Rhabdomyom
Rhabdomyome sind „Rhabdomyomim Gegensatz zu den Leiomyomen sehr selten. Das liegt an dem primär postmitotischen Charakter der quergestreiften Muskelfasern.
Fibrome
Dermatofibrome
Fibrome, d. h. „DermatofibromTumoren aus Bindegewebefasern, sind – wie die Leiomyome – außerordentlich häufig. Extrazelluläre Matrix und kollagene Fasern werden von verschiedenen Zellarten gebildet. So richtet sich die Nomenklatur nach der Ausgangszelle und der Lokalisation. Charakteristisch sind Fibrome in der Dermis, die sog. Dermatofibrome.
Lipome
Häufig ist auch die benigne „LipomFettgewebegeschwulst, das Lipom (Abb. 7.7a). Große Fettzellen liegen dicht nebeneinander und werden nur von schmalen Bindegewebesepten mit Kapillaren durchwachsen. Lipome liegen im Unterhautgewebe, unter der Schleimhaut des Magen-Darm-Kanals und an vielen anderen Stellen des Organismus. Ihre Konsistenz ist fettig-weich.
Chondrome
Das Chondrom ist „Chondromgleichmäßig aus Knorpelgewebe aufgebaut (Abb. 7.7c) und kommt vorwiegend am Skelettsystem vor, und zwar als nach außen sich vorwölbendes Ekchondrom (kartilaginäre Exostose) oder als in der Markhöhle wachsendes Enchondrom.
Eine angeborene Erkrankung mit vielen Enchondromen an vielen Stellen einer Körperseite ist die Ollier-Krankheit. Chondrome „Ollier-Krankheitkommen aber auch in der Bronchialwand und als Folge einer Metaplasie (z. B. in der Gelenkinnenhaut als synoviale Chondromatose) vor.
Maligne mesenchymale Tumoren (Sarkome)
Die malignen „Sarkommesenchymalen Tumoren lassen sich generell aus der Nomenklatur und der Beschreibung der benignen Tumoren ableiten. Allerdings besitzen sie abhängig von Lokalisation und vorherrschendem Zelltyp eine große Heterogenität, die nach heutiger Ansicht auf die Pluripotenz der Differenzierung mesenchymaler Stammzellen als Ausgangspunkt der Entartung zurückzuführen ist. Daher ist die Bewertung des Malignitätsgrads (Grading) besonders wichtig; er wird in drei oder vier Stufen eingeteilt: hochdifferenziert (Grad I) bis wenig differenziert (Grad III) und undifferenziert, anaplastisch (Grad IV).
Myosarkome
Die Myosarkome bestehen aus „MyosarkomMuskelzellen. Sie sind äußerst kernreich und weisen viele Mitosen und Atypien auf (Abb. 7.6b). Zytologisch und histologisch lassen sich alle Kriterien des malignen Wachstums erkennen (Tab. 7.2). Bei Vorliegen von Merkmalen glatter Muskulatur werden sie als Leiomyosarkome und bei Vorliegen von Merkmalen quergestreifter Muskulatur als Rhabdomyosarkome klassifiziert.
Fibrosarkome
Fibrosarkome bestehen aus „Fibrosarkomentarteten Fibroblasten. Auch sie sind sehr zell- und kernreich und haben viele Mitosen und oftmals auch atypische und mehrkernige Riesenzellen. Die Schnittfläche ist charakteristisch weißfischfleischähnlich.
Liposarkome
Liposarkome kommen in unterschiedlichen histologischen Varianten vor. Sie bestehen aus „Liposarkomentarteten Fettzellen (Abb. 7.7b). Pleomorphe Liposarkome enthalten vielfach kompaktzellige Areale mit nur geringer Verfettung. Diese Areale wachsen besonders schnell, haben also einen hohen Malignitätsgrad.
Angiosarkome
Angiosarkome gehen von den „AngiosarkomEndothelzellen der Blutgefäße aus. Sie treten besonders in der Haut auf, können aber alle Organe befallen. Ein besonderer Endothelzelltumor ist das Kaposi-Sarkom, das durch das humane Herpesvirus 8 verursacht wird und insbesondere im Rahmen der HIV-Infektion gehäuft vorkommt.
Chondrosarkome
Chondrosarkome sind „Chondrosarkombesonders häufig im Skelettsystem unter Bevorzugung der zentralen Körperabschnitte: Becken, Rippen und die körpernahen Knochen der Extremitäten. Histologisch sieht man neben Wucherungen abnormer Knorpelzellen (Abb. 7.7d) wiederum sehr dichte, polymorphkernige Abschnitte mit vielen Mitosen und auch Tumorriesenzellen. Sie wachsen bevorzugt lokal und metastasieren relativ selten.
Gastrointestinale Stromatumoren
Gastrointestinale Gastrointestinale StromatumorenStromatumoren kommen bevorzugt in der Wand von Magen und Dünndarm vor. Ihr Ausgangspunkt sind die Cajal-Zellen des Darms. Sie kommen als benigne und maligne Formen vor. Aufgrund einer aktivierenden Mutation in einer Rezeptor-Tyrosinkinase (c-KIT) können sie auch in fortgeschrittenen Stadien mit Tyrosinkinaseinhibitoren erfolgreich behandelt werden.
Weitere Sarkome
Es existieren noch viele weitere Sarkomtypen, die nach histologischen und genetischen Merkmalen unterschieden Primitive neuroektodermale Tumorenwerden. Primitive neuroektodermale Tumoren (PNET) sind Sarkome, die den neurogenen Vorläuferzellen entstammen. Hierzu zählen das ossäre und das extraossäre Ewing-Sarkom mit „Ewing-Sarkomeiner charakteristischen Translokation t(11; 22). Osteosarkome entstehen im „Osteosarkom“jugendlichen Alter im Bereich der Extremitäten. Maligne Lymphome und das Plasmozytom (multiples Myelom) sind die malignen Tumoren der lymphatischen Zellformen und der Plasmazellen (Kap. 10.3.5).

Epitheliale Tumoren

Wie bei den mesenchymalen Tumoren ist auch hier das Ausgangsgewebe sowohl für die Morphologie als auch für das biologische Verhalten entscheidend.
Benigne epitheliale Tumoren
Papillome
Papillome sind Papillombenigne epitheliale Tumoren, die vom Plattenepithel oder Urothel ausgehen.
Seborrhoische Keratose (Warze)
Der häufigste benigne „WarzeHauttumor ist das Basalzellenpapillom der Epidermis, die seborrhoische Keratose.
Virusbedingte Plattenepithel-Papillome
Die Papillom:virusbedingtesgutartigen Viruswarzen werden durch humane Papillomaviren (HPV) verursacht und treten in der Haut und in Schleimhäuten auf. Sie können virusinduzierte koilozytäre Zellen und Dysplasien/intraepitheliale Neoplasien unterschiedlichen Grads aufweisen. In der Genital- und Analregion werden die HPV-assoziierten Papillome auch als Feigwarzen oder Condylomata acuminata bezeichnet.
Urothelpapillom
UrothelpapillomPapillom:Urothel„HarnblasenpapillomPapillome, die vom Urothel, d. h. vom Epithel der abführenden Harnwege, ausgehen, bestehen aus einem schmalen bindegewebigen Stiel, der sich baumartig verzweigt. Auf diesem Bindegewebe liegt das mehrschichtige Übergangsepithel, das eine reguläre Kern-Plasma-Relation aufweist. Makroskopisch handelt es sich um zottenartige Verzweigungen, die der Harnblasenwand mit einem oft dünnen, lang ausgezogenen Stiel oder auch breitbasig aufsitzen. Alle Harnblasenpapillome sind Präkanzerosen. Sie kommen häufig auch multipel in den ableitenden Harnwegen und der Blase vor und gelten als die Vorstadien der sehr viel häufigeren papillären Urothelkarzinome der gleichen Region.
Adenome
Adenome sind benigne „Adenom“epitheliale Tumoren in drüsigen Organen. Sie bestehen aus unterschiedlich dicht nebeneinanderliegenden Drüsenschläuchen mit zylindrischem oder kubischem Epithel (Abb. 7.1a). Je nach der Struktur des Ausgangsgewebes können Gruppen von Epithelzellen an inneren und äußeren Oberflächen zu papillomatösen Komplexen angeordnet sein oder Drüsenazini bilden. Bei gut differenzierten Adenomen sind die Zellen gleichförmig, ihre Kerne meist gleich groß und man findet nur vereinzelt Kernteilungsfiguren. Zwischen den Drüsenschläuchen ist unterschiedlich viel lockeres Bindegewebe mit Kapillaren ausgebildet. Wenn ein Adenom sich in einigem Abstand von einer Drüsenoberfläche ausbildet, umgibt es sich meist mit einer Kapsel und bildet rundliche Tumoren (Abb. 7.1a).
Die Bindegewebekomponente spielt auch in vielen Adenomen eine wesentliche Rolle. Das ist typisch für das FibroadenomFibroadenom der Mamma, dem häufigsten Tumor der weiblichen Brustdrüse im jugendlichen Erwachsenenalter (Kap. 17.2.3). Als „intrakanalikuläres Fibroadenom:intrakanalikuläresFibroadenom“ bildet er zwischen den proliferierenden Epithelsträngen spaltförmige Hohlräume, die vom umgebenden myxoiden bindegewebigen Stroma komprimiert werden (Abb. 7.8). Makroskopisch zeigen diese scharf begrenzten grauweißen Knoten schmale Spaltbildungen bzw. kleine Zysten. Die „perikanalikulären Fibroadenome“ sind Fibroadenom:perikanalikuläresdurch eine gleichförmige Proliferation von Epithel und bindegewebigem Stroma gekennzeichnet. Es entstehen von hyperplastischem Epithel ausgehend ausgekleidete Gänge, die von einem zelldichten, bindegewebigen Mantel umgeben sind.
Wenn sich die Adenome in die Lichtung etwa von Magen und Darm vorwölben, entstehen Polypen – die polypösen „PolypenSchleimhautadenome. Solche Adenome kommen einzeln oder multipel vor. In diesen Adenomen sind die Epithelzellen oft atypisch, d. h., die Kerne sind verschieden groß, die Kern-Plasma-Relation ist zugunsten des Kerns verschoben und man sieht vermehrt Mitosen. Diese Kernatypien sind Hinweise auf eine beginnende karzinomatöse Entartung (Kap. 13.7.2.1). Bei „Adenomatosis colider Adenomatosis coli bilden sich Tausende von Adenomen im Kolon und auch im Rektum.
Adenome der endokrinen Drüsen oder des disseminierten endokrinen Systems werden als Karzinoide bezeichnet und kommen in verschiedenen morphologischen Varianten vor. Ihre Dignität ist nicht immer eindeutig zu bewerten. Bei orthotoper oder ektoper Hormonproduktion werden sie durch die daraus resultierenden endokrinen Syndrome auffällig.
Maligne epitheliale Tumoren (Karzinome)
Karzinome sind maligne epitheliale Geschwülste. Sie werden nach ihrer geweblichen Herkunft und nach ihrem Differenzierungsgrad gegliedert.
Plattenepithelkarzinom
Bei Plattenepithelkarzinomen „Plattenepithelkarzinom“ist die Differenzierung des Plattenepithels noch deutlich zu erkennen. Sie entstehen aus originärem Plattenepithel, können sich aber auch – und zwar besonders häufig – aus einer Plattenepithelmetaplasie (Kap. 7.3.2) der Bronchialschleimhaut entwickeln. Es gilt die Regel von der umgekehrten Proportionalität zwischen Differenzierungsgrad und Malignität (Abb. 7.4).

Merke

Nichtverhornende Plattenepithelkarzinome (Abb. 7.9a) wachsen schneller und haben eine schlechtere Prognose als verhornende (Abb. 7.9b).

Basaliome und Basalzellkarzinome
Es Basalzellkarzinomhandelt sich um langsam wachsende epitheliale Tumoren der Haut, die lokal infiltrativ und destruierend wachsen, aber nur äußerst selten metastasieren. Sie werden deshalb auch als semimaligne bezeichnet. Gehäuft kommen sie in Hautbereichen mit „Basaliomchronischer Sonnenexposition vor (Kap. 20.4.2.2).
Adenokarzinom
Adenokarzinome sind „AdenokarzinomDrüsenkarzinome mit verschieden hohem Reifungsgrad. Sie kommen in allen drüsigen Organen und mit Schleimhaut bedeckten Oberflächen vor, d. h. in allen exokrinen Drüsen und sehr selten in endokrinen Drüsen, im gesamten Magen-Darm-Kanal, in der Leber und den Nieren, in den Drüsen der weiblichen und der männlichen Geschlechtsorgane sowie in den Hautanhangsdrüsen und im Bronchialsystem.

Merke

Auch bei Adenokarzinomen gilt die Regel, dass die Malignität umgekehrt proportional zum Differenzierungsgrad ist:

  • Je weniger ein Karzinom noch eine organoide Drüsendifferenzierung aufweist, umso rascher wächst es (Abb. 7.10a).

  • Solide Karzinome, die nur aus undifferenzierten Epithelzellen bestehen (Abb. 7.10b), sind sowohl in der Mamma als auch im Magen-Darm-Kanal die Tumoren mit der stärksten lokalen und metastatischen Wachstumstendenz.

Die Karzinome bestehen nicht nur aus dem malignen Epithel. Sie induzieren eine unterschiedlich starke Ausbildung von bindegewebigem, gefäßreichem Stromagewebe. In manchen Karzinomen überwiegt die epitheliale Komponente (Abb. 7.10b), in anderen herrscht die bindegewebige Komponente vor (Abb. 7.10c). Z. B. haben Adenokarzinome des Pankreas oftmals eine stark ausgeprägte bindegewebige Komponente. Auf die Prognose der Karzinome hat das Verhältnis von Epithel und bindegewebigem Stroma aber keinen Einfluss.

Malignitätsbeurteilung/Grading

Das Grading dient der Malignitätsbewertung Kap. 7.2.2.2. Die histologischen und zytologischen Kriterien der Malignitätsgrade sind für jeden Tumortyp und für jedes Organ speziell definiert und z. T. als Score standardisiert (z. B. Gleason-Score beim Adenokarzinom der Prostata).

Tumorsonderformen

Embryonale Tumoren
Dies „Tumor:embryonalersind zum einen Tumoren, deren Anlage während der Embryonalperiode erfolgt, zum anderen sind es Tumoren, die im Erwachsenenalter auftreten und bei denen die Tumorstammzellen das fetale Differenzierungsprogramm imitieren. Zwei Tumoren sind im Kindesalter relativ häufig: der Wilms-Tumor und das Neuroblastom.
Wilms-Tumor
Der Wilms-Tumor ist „Wilms-Tumor„Nephroblastomein Nephroblastom, d. h. eine Geschwulst aus Zellen der Nierenanlage. Wilms-Tumoren enthalten in der Regel alle Komponenten der Nierenentwicklung, die nach den vorherrschenden Zelltypen als Blastem (der unreifsten Komponente), Stroma und epitheliale Anteile bezeichnet werden. Das Blastem besteht aus dicht gelagerten Zellen ohne distinkte Differenzierung. Das Stroma besteht aus fibroblastären, myxoiden oder rhabdomyomatösen Differenzierungen; epitheliale Differenzierungen ahmen Tubuli oder Glomeruli nach.
Neuroblastom
Das Neuroblastom „Neuroblastombeschreibt eine Gruppe von Tumoren des Kleinkinds, die sich aus Anteilen des sympathischen Nervensystems und dementsprechend im Nebennierenmark und am Grenzstrang entwickeln. Als Gruppe betrachtet neigen Neuroblastome zur spontanen oder therapieinduzierten Differenzierung in reifere Zellstrukturen und gelegentlich zur spontanen Regression. Sie weisen damit einen weiten Bereich von Malignitätsgraden auf.
Sofern die unreifen Neuroblasten überwiegen, besteht in der Regel eine starke Wachstumstendenz. Diese Tumorform metastasiert bevorzugt in die Leber oder in das Knochensystem. Ein anderer Typ ist ausgereift. Man findet nur wenige oder gar keine Neuroblasten, dafür ausgereifte Ganglienzellen. Diese Tumoren bezeichnet man dann als „Ganglioneuroblastom“ oder – wenn Neuroblasten völlig fehlen – als „Ganglioneurom“.
Hepatoblastom
Hepatoblastome „Hepatoblastomsind sehr seltene Tumoren des Kleinkindalters. Histologisch bestehen sie aus primitiven Leberzelltrabekeln. Dazwischen finden sich mesenchymale Komponenten mit Knochen-, Knorpel- und Muskeldifferenzierung. Die Tumoren sind maligne und metastasieren nicht selten.
Keimzelltumoren
Keimzelltumoren werden als „KeimzelltumorAbkömmlinge der embryonalen oder adulten Keimzellen definiert. Sie können als Seminome, als Tumoren mit „Seminomextraembryonaler Differenzierung (Chorionkarzinom und sog. Dottersacktumor), als Tumoren mit embryonaler Differenzierung (Teratome) oder als gemischte Keimzelltumoren in Erscheinung treten. Die prognostische Bewertung richtet sich nach dem Erkrankungsalter und der geweblichen Differenzierung. Reife (benigne) Teratome enthalten nur ausdifferenzierte, im adulten Organismus vorkommende Gewebeanteile, während unreife, in der Regel maligne, Teratome in unterschiedlichem Ausmaß embryonale Gewebedifferenzierungen enthalten. Bei frühkindlichem Auftreten sind spontane Differenzierungen häufig.

Merke

Teratome kommen nicht nur in den Ovarien und Hoden vor, sondern können auch entlang der embryonalen Wanderungswege der Urkeimzellen entstehen. Daher findet man hin und wieder maligne Teratome im Mediastinum, primär retroperitoneal oder im ZNS (sog. Mittellinientumoren).

Reife Teratome
Typisch „Teratom:reifesist hierfür die Dermoidzyste des Ovars, eine Zyste, die bis kindskopfgroß werden kann, von einer dünnen Membran umgeben ist und im Inneren massenhaft Talg und Haare enthält. An einer Seite der Zyste findet sich immer ein sog. Kopfhöcker, von dem die Haare ausgehen. In diesem Kopfhöcker findet man prinzipiell alle Gewebe des ausgereiften Organismus, also z. B. Plattenepithel, Hautanhangsdrüsen, aber auch Knochen-, Knorpel-, Hirn-, Schilddrüsengewebe oder Gewebeteile der verschiedenen exokrinen oder endokrinen Drüsen.
Maligne Teratome
Die malignen Teratome sind „Teratom:malignesim Ovar meist Karzinome, die als Teratokarzinom mit verschiedenen Differenzierungen oder als embryonales Karzinom, d. h. als vollständig undifferenziertes Karzinom, vorkommen. Die Teratome des Hodens, die fast immer maligne sind, bestehen meist aus undifferenzierten Zellen.

Praxistipp

Keimzelltumoren können verschiedene embryonale Proteine (z. B. Alpha-Fetoprotein) oder choriale Hormone (z. B. humanes Choriongonadotropin) bilden, die als Tumormarker im Serum nachgewiesen werden können und bei Ansteigen nach initial erfolgreicher Therapie ein Rezidiv oder eine Metastase anzeigen.

Epithelial-mesenchymale Mischtumoren
Sie bestehen sowohl aus epithelialen als auch aus mesenchymalen Anteilen und sind von den Keimzelltumoren zu unterscheiden. Ein maligner Mischtumor mit karzinomatösen und sarkomatösen Anteilen wird als Karzinosarkom klassifiziert. Ein spezieller Typ, der maligne Müller-Mischtumor, kommt z. B. im Uterus vor und zeigt sowohl drüsig-epitheliale als auch mesenchymale Anteile mit unvollständiger Muskel-, Knochen- oder „Müller-MischtumorKnorpelgewebedifferenzierung.
Gutartige epithelial-mesenchymale Mischtumoren sind die pleomorphen Adenome der Speicheldrüsen und die Fibroadenome der Mamma.
Gliome
Die Gliome sind die häufigsten „GliomZNS-Tumoren. Im Gegensatz zu den Nervenzellen können sich die Gliazellen postfetal noch teilen, sind also keine postmitotischen Zellen (Kap. 2.5.2.4). Einzelheiten dieser Tumoren werden in Kap. 21.5.2, die Medulloblastome in Kap. 21.5.3 beschrieben.
Pigmenttumoren
Eine „PigmenttumorenSonderform sind die pigmentierten Tumoren der Haut und der Aderhaut des Auges. Sie werden in Kap. 20.3 dargestellt und betreffen die gutartigen Nävuszellnävi und die malignen Melanome.

Epidemiologie

Merke

Krebserkrankungen sind für 20–25 % aller Todesfälle verantwortlich. Damit sind sie nach den Krankheiten der kardiovaskulären Organe die am häufigsten zum Tode führenden Krankheiten.

Entwicklung der Morbidität

„Krebserkrankungen:EpidemiologieKrebserkrankungen sind Erkrankungen unseres Lebensraums und -stils. Treten hier wesentliche Veränderungen ein, kommt es – mit zeitlicher Verzögerung – auch zu einer Änderung der Krebsmorbidität. Das Bronchialkarzinom war noch in den 1930er-Jahren eines der seltenen Organkarzinome. Jetzt ist es beim Mann das häufigste Karzinom. Der Grund hierfür liegt zweifelsfrei in den Rauchgewohnheiten. Bis in die 1940er Jahre haben Frauen deutlich weniger geraucht. Danach hat auch bei ihnen der Zigarettenkonsum erheblich zugenommen. Seit den 1960er Jahren findet man eine erhöhte Inzidenz des Bronchialkarzinoms auch bei Frauen. Gewissermaßen konträr war die Entwicklung der Morbidität v. a. beim Magenkarzinom. Um 1930 war das Magenkarzinom beim Mann der mit Abstand häufigste maligne Tumor und bei der Frau nach dem Mammakarzinom der zweithäufigste. Seitdem ist die Häufigkeit des Magenkarzinoms kontinuierlich zurückgegangen. Die Ursachen hierfür sind zum einen die verminderte Durchseuchung mit Helicobacter pylori und in den letzten Jahren dessen therapeutische Eradikation sowie der verminderte Verzehr von gepökelter Dauernahrung, die Nitrosamine als chemische Karzinogene enthalten kann (Kap. 7.6.1). Auch die Morbidität des Uterus-Zervix-Karzinoms ist in den letzten 50 Jahren erheblich zurückgegangen. Dies ist ein bedeutender Erfolg der zytologischen Vorsorgeuntersuchungen und der Klärung der viralen Ätiologie dieses Karzinoms mit verbesserten diagnostischen Möglichkeiten.
Mit der jetzt ausgeführten Impfung von Mädchen gegen die Hochrisikovarianten des humanen Papillomavirus, HPV 16 und 18, ist ein zunehmender Rückgang der Krebsinzidenz besonders in den Endemiegebieten des Zervixkarzinoms (z. B. Afrika) zu erwarten.

Inzidenz und Mortalität

Inzidenz und Mortalität der verschiedenen Krebserkrankungen bei Mann und Frau sind in Abb. 7.11 zusammengefasst. Die Zusammenstellung lässt erkennen, dass die malignen epithelialen Tumoren den Großteil der malignen humanen Tumoren ausmachen. Die häufigsten nichtepithelialen malignen Tumoren sind die malignen Lymphome. Alle anderen nichtepithelialen Tumoren wie Weichgewebe- und Knochensarkome oder die malignen Hirntumoren sind erheblich seltener, überwiegen jedoch u. U. im Kindesalter und jugendlichen Erwachsenenalter, wenn Karzinome nicht vorkommen.
Das Alter als Risikofaktor
Die „Krebserkrankungen:Risikofaktorenhäufigen malignen epithelialen Tumoren nehmen mit höherem Alter stark zu. Die molekularen Ursachen hierfür sind komplex. Ganz allgemein wird angenommen, dass maligne Tumoren auch bei karzinogener Exposition lange Zeiträume für die Akkumulation multipler onkogener Mutationen bis zur Ausbildung des malignen Phänotyps benötigen. Zudem nimmt mit dem Alter die genetische Instabilität und damit die Wahrscheinlichkeit für zusätzliche, für die Realisation einer Krebsdisposition entscheidende, genetische Ereignisse zu.
Geografische Unterschiede
Die Inzidenzen verschiedener Tumoren unterliegen erheblichen geografischen Unterschieden. So ist das nasopharyngeale Karzinom fast überall selten. Nur in einigen Regionen in China ist es häufig. Dies wird mit einer Durchseuchung durch das EBV-Virus in Zusammenhang gebracht. Die Inzidenz des Magenkarzinoms nimmt zwar ab, sie ist aber in Japan sowie in den südamerikanischen Küstenländern, insbesondere Chile, auch heute um ein Mehrfaches höher als in der Europäischen Union und den USA. Auch das Mammakarzinom ist bei kalorienreicher, eiweiß-und fettreicher Ernährung der westlichen Welt am häufigsten, während es in Japan und Afrika selten vorkommt.
Die Ursache hierfür ist in Umweltfaktoren und Lebens- und Ernährungsgewohnheiten zu sehen und nicht in ethnischen und genetischen Faktoren. Dies wird beispielhaft daran erkennbar, dass die Inzidenz des Magenkarzinoms bei Japanern, die in zweiter Generation in den USA leben, zwischen der Inzidenz der Bevölkerung in Japan und den seit Generationen in Amerika lebenden Menschen liegt. Die Inzidenz gleicht sich bei den amerikanischen Japanern von Generation zu Generation immer mehr an die Inzidenz des Gastlands an.

Merke

Die äußeren Lebensbedingungen und -gewohnheiten spielen eine überragende Rolle bei den Krebsursachen.

Genetisch bedingte Krebserkrankungen
Es gibt „Krebserkrankungen:Genetikmehrere familiäre und genetisch definierte Krebssyndrome, die häufig einem autosomal-dominanten Erbgang folgen. Dabei wird in der Regel die inaktivierende Mutation eines Tumorsuppressorgens vererbt, die folglich in allen Zellen vorhanden ist. Die Krebserkrankung realisiert sich organ- und gewebespezifisch (manchmal auch in mehreren Organen), nachdem das zweite Allel durch eine erworbene Deletion oder LOH verloren wurde. Am besten sind die monogen vererbten Tumorsyndrome bekannt. Dazu gehören das Retinoblastom (Kap. 21.9.4.2), die multiplen endokrinen Neoplasien (MEN I, MEN II), die familiäre Adenomatosis coli (FAP), das hereditäre nichtpolypöse Dickdarmkarzinom (HNPCC), das Li-Fraumeni-Syndrom (Kap. 7.5.3.3), bestimmte Formen des familiären Brustkrebses (Mutationen von BCRA1 und BCRA2) und die Neurofibromatose Typ 1.
Für die klinische Erfassung familiärer „Krebserkrankungen:Amsterdam-KriterienKrebserkrankungen haben sich die beim HNPCC entwickelten Amsterdam-Kriterien bewährt. Alle fünf Kriterien sollen erfüllt sein:
  • Mindestens drei Familienangehörige mit histologisch gesichertem kolorektalem Karzinom oder Karzinom des Endometriums, Dünndarms oder Urothels.

  • Wenigstens zwei aufeinanderfolgende Generationen sind betroffen.

  • Ein Familienmitglied ist erstgradig mit den beiden anderen verwandt.

  • Bei mindestens einem Patienten trat die Krebserkrankung vor dem 50. Lebensjahr auf.

  • Eine familiäre Adenomatosis coli (FAP) muss ausgeschlossen sein.

Das HNPCC gehört wie die Ataxia teleangiectasia, das Bloom-Syndrom oder die Fanconi-Anämie zu den genetischen Instabilitätssyndromen, bei denen infolge von genetischen Defekten der DNA-Reparatursysteme vermehrt Tumoren auftreten.

Lerntipp

Der Gendefekt, der das HNPCC hervorruft, kann auch andere Malignome verursachen; am häufigsten ist das Endometriumkarzinom.

Berufsbedingte Krebserkrankungen

Praxistipp

Die Anerkennung als Berufskrankheit setzt die quantitativ und qualitativ definierte berufliche Exposition mit bekannten karzinogenen Substanzen oder Einflüssen voraus. Die MAK-Kommission (MAK = maximale Arbeitsplatzkonzentration) setzt Grenzwerte für zulässige Konzentrationen vieler Karzinogene am Arbeitsplatz fest.

Die Beobachtung „Krebserkrankungen:berufsbedingteeiner erhöhten Krebsinzidenz in bestimmten Berufsgruppen führt immer wieder zur Entdeckung neuer berufsbedingter Krebsrisiken, die heute auch aus der komplexen Interaktion mehrerer Karzinogene entstehen können.
Asbestexposition
Ein „AsbestexpositionBeispiel ist die berufsbedingte Exposition mit Asbest insbesondere im Baugewerbe und in der Heizungsindustrie. Asbest ist ein Werkstoff mit besonders hoher mechanischer Strapazierfähigkeit sowie Feuer- und Hitzeresistenz und wurde deswegen bis in die 1980er-Jahre in großem Ausmaß im Gebäudebau sowie bei technischen Konstruktionen verwendet. Besonders bekannt ist hier die früher gebräuchliche Verwendung als Bremsbeläge in Kraftfahrzeugen. Eine erhöhte Asbestexposition führt zu einem an sich seltenen Tumor, dem malignen Pleuramesotheliom, sowie vermehrt zu Bronchialkarzinomen. Die Latenzzeit der asbestbedingten Entstehung dieser Tumoren ist sehr lang. Deswegen werden heute zahlreiche Fälle beobachtet, bei denen die berufsbedingte Asbestexposition Jahrzehnte zurückliegt. Das maligne Pleuramesotheliom und das Bronchialkarzinom nach Asbestexposition sind als Berufskrankheit anerkannt.
Arsenexposition
Arsen wird „Arsenexpositionzur Schädlingsbekämpfung eingesetzt. Es kann Haut- und Lungenkrebs sowie maligne Gefäßtumoren hervorrufen („Winzerkrebs“).
Strahlenexposition
Eine berufsbedingte Strahlenexposition trat bis in die 1950er-Jahre bei Ärzten, die sich besonders bei manuellen Repositionen von Brüchen unter der offenen Röntgen-C-Bogenkontrolle einer erhöhten Röntgenstrahlung aussetzten, auf.

Molekularbiologie der Tumorentstehung

Kritische Genfamilien bei der Tumorentstehung

In den vergangenen 25 Jahren hat die Krebsforschung durch die Erkennung von Krebs als dynamische Veränderung im Genom gewaltige Fortschritte gemacht. Man geht davon aus, dass alle normalen „Krebserkrankungen:Genetiksomatischen Zellen eine ähnliche molekulare Maschinerie enthalten, die die zentralen Funktionen – Proliferation, Differenzierung und Zelltod – koordiniert und subtil reguliert. Demgegenüber ist das Genom von Tumorzellen an zahlreichen Stellen in einer für jede Tumorart charakteristischen, nicht zufälligen Weise verändert. Davon sind insbesondere kritische Gene betroffen, die die besagten zentralen Funktionen regulieren, sodass die Krebszellen Defekte in den Regulationsabläufen, die die normale zelluläre Proliferation und Homöostase steuern, aufweisen.

Merke

Durch die Abfolge akkumulierender genetischer Veränderungen durchlaufen Tumorzellen gewissermaßen eine eigene genetische Evolution, als deren Ergebnis Zellen mit den Eigenschaften von malignen Tumoren entstehen.

In den 1980er- und 1990er-Jahren wurden molekularbiologisch zahlreiche, für die Krebsentstehung wichtige veränderte kritische Gene beschrieben. Mit der Aufklärung des menschlichen Genoms ist es heute möglich, alle transkribierten Gene (alle mRNAs) einer Tumorzelle quantitativ zu erfassen und so einen Einblick in die komplexe Regulationsstörung im Vergleich zu Normalzellen zu erhalten.
An der genetischen Evolution der Tumorzelle sind unterschiedliche Klassen von Regulationsgenen beteiligt. Es handelt sich um wachstumsfördernde Protoonkogene und wachstumshemmende Tumorsuppressorgene. Daneben wird auch den DNA-Reparaturgenen zunehmend Bedeutung beigemessen. Genomweite Analysen von malignen Tumoren mit der Methode des Next Generation Sequencing zeigen, dass in einem einzelnen Karzinom, z. B. des Dickdarms oder der Mamma, über 80 verschiedene Mutationen vorkommen und die einzelnen Karzinome ein tumorindividuelles Genom mit verschiedenartigen Kombinationen von Mutationen aufweisen. Zudem besteht eine genetische intratumoröse Heterogenität, sodass in demselben Karzinom Tumorzellsubklone mit unterschiedlichen Mutationen vorkommen. Sie können auf Therapien unterschiedlich ansprechen und das Auftreten von Therapieresistenzen und Tumorrezidiven erklären.

Protoonkogene

Diese „ProtoonkogeneGene haben eine zentrale Funktion bei der Steuerung der Zellproliferation und können durch unterschiedliche Mechanismen zu Onkogenen aktiviert werden. Onkogene verhalten sich dominant. Die Aktivierung eines Allels durch Mutation, Translokation oder andere Mechanismen führt zu gesteigerter Funktion und damit zu gesteigertem Zellwachstum. Protoonkogene kodieren für Wachstumsfaktoren, Wachstumsfaktorrezeptoren, rezeptorassoziierte Signalproteine, signalübertragende Proteinkaskaden oder nukleäre Transkriptionsfaktoren. Die Funktion besteht in einer Proliferationssteigerung und/oder einer antiapoptotischen Funktion.
Der Nachweis von Mutationen in einzelnen Protoonkogenen dient heute bei der Diagnostik maligner Tumoren als prädiktiver Biomarker, um das Ansprechen molekular basierter Therapien vorherzusagen. Beispiele sind folgende Nachweise prädiktiver Biomarker: Überexpression oder Amplifikation von Her2/Neu beim Mamma- und Magenkarzinom, KRAS-Mutation beim Dickdarmkarzinom, aktivierende EGFR-Mutation beim Lungenadenokarzinom, BRAF-Mutation beim malignen Melanom oder c-kit-Mutation beim gastrointestinalen Stromatumor. Die Bedeutung dieser Genalterationen für die Tumorentstehung kommt auch dadurch zum Ausdruck, dass gleiche Mutationen (z. B. B-raf V600E) bei ganz unterschiedlichen Tumoren, wie malignes Melanom, follikuläres Schilddrüsenkarzinom, Haarzellleukämie, Dickdarmkarzinom und Glioblastom, auftreten und als Zielmoleküle neuer Therapien wirksam sind.
Wachstumsfaktoren
„Wachstumsfaktoren:als Protoonkogene„Protoonkogene:Wachstumsfaktoren„Platelet-Derived Growth Factor„Fibroblastenwachstumfaktoren als ProtoonkogeneWachstumsfaktoren, wie der Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) und die Familie der Fibroblastenwachstumsfaktoren (FGF) binden als Liganden an die Wachstumsfaktorrezeptoren. Hierdurch werden Signalkaskaden, die die Zellproliferation steuern, aktiviert.
Viele Sarkomzellen bilden vermehrt PDGF und enthalten an der äußeren Zytoplasmamembran PDGF-Rezeptoren. Die vermehrte Expression von PDGF führt über Bindung mit dem PDGF-Rezeptor zu einer vermehrten Proliferation (autokrine Wachstumsstimulation), sodass die Sarkomzellen unabhängig von externen Wachstumssignalen sind.
Rezeptor- und Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen

Praxistipp

Protoonkogene „Protein-Tyrosinkinasenkodieren für Protein-Tyrosinkinasen, von denen einzelne Zielstrukturen neuer Medikamente sind. Beispiele hierfür sind die aktivierenden Mutationen des c-Kit-Onkogens bei gastrointestinalen Stromatumoren, die Fusions-Tyrosinkinase der Translokation t (9; 22) abl-bcr bei der chronischen myeloischen Leukämie oder die aktivierende EGFR-Mutation bei Lungenadenokarzinomen.

Der EGF-Rezeptor ist ein transmembranes Protein, dessen zytoplasmatische Domäne Tyrosinkinaseaktivität aufweist. Durch Ligandenbindung des EGF-Rezeptors mit EGF (Epidermal Growth Factor) kommt es zur Aktivierung der Tyrosinkinase. Dadurch werden Phosphatgruppen auf unterschiedliche Proteinsubstrate übertragen. Die so entstandenen phosphorylierten Proteine sind an der Steuerung und Aktivierung der Zellproliferation beteiligt. Dies ist ein physiologischer Mechanismus, bei dem der EGF-Rezeptor transient und reguliert stimuliert wird.
Her2/Neu (c-erbB2)
Viele Tumoren exprimieren einen mutierten konstitutiv aktiven EGFR oder kodieren für ein Protein, das dem EGF-Rezeptor sehr ähnlich ist: das Protoonkogen Her2/Neu (c-erbB2). Die „c-erbB2Tyrosinkinaseaktivität des erbB-Proteins ist dann ständig aktiv und führt zu einer vermehrten Phosphorylierung der Substratproteine.

Merke

Das Onkogen Her2/Neu simuliert EGF-Rezeptor-Eigenschaften unabhängig vom externen Steuerungsmechanismus durch das EGF-Molekül.

Praxistipp

Eine klinische Bedeutung hat die erhöhte Expression des Her2/Neu-Onkogens bei ca. 20 % der Mammakarzinome (Kap. 17.2.2). Hier weist sie ohne spezifische Behandlung auf eine schlechtere Prognose hin und ist neben dem Lymphknotenstatus und der Größe des Primärtumors wahrscheinlich einer der wichtigen prognostischen Faktoren. Gegen die onkogene Variante des Her2/Neu-Rezeptors wurden Antikörper entwickelt, die heute eine zielgerichtete Therapie dieser Tumorvariante erlauben.

Signalübertragende Proteine
Die Stimulation von Rezeptoren der Zellmembran wird über verschiedene Signalkaskaden von Transkriptionsfaktoren auf nukleäre oder auf in den Zellkern verlagerte Zielproteine übertragen, die im Sinne einer Aktivierung des Zellzyklus, einer Hemmung der Apoptoseregulation oder der zellulären Differenzierung wirken. Durch aktivierende Mutationen in den beteiligten Proteinen können sie als Onkogene die geregelte Signalübertragung imitieren, ohne einer Steuerung zu unterliegen.
ras-Proteine
Die am besten bekannten Beispiele für signalübertragende Onkoproteine sind die Mitglieder der Familie der ras-Proteine (H-ras, N-ras „ras-Proteineund K-ras). Es handelt sich um an der Innenseite der Zytoplasmamembran lokalisierte Signalproteine, die physiologischerweise die Signale von Wachstumsfaktorrezeptoren weiterleiten. Das aktivierte ras aktiviert den MAP-Kinase-Signalweg, der das Wachstumssignal auf nukleäre Transkriptionsfaktoren, die eine Progression des Zellzyklus bewirken, überträgt.
Physiologischerweise wird das aktivierte ras-p21-Protein durch Hydrolyse von GTP zu GDP rasch wieder inaktiviert. Bei den mutierten ras-Proteinen kommt es jedoch zu einer Blockade der Hydrolyse, wodurch die Konzentration der aktivierten Form mit einem kontinuierlich stimulierenden Effekt auf den Proliferationsmechanismus der Zelle erhöht bleibt (Abb. 7.12).
Nukleäre Transkriptionsfaktoren
Viele der nukleären Transkriptionsfaktoren sind in ihrer aktiven Form Proteine mit onkogener Wirkung. Ihre ungeregelte Aktivierung zu Onkogenen erfolgt über unterschiedliche Mechanismen (siehe unten). Die onkogene Wirkung zeigt sich dabei mit einer Proliferationssteigerung, einer Störung der terminalen Differenzierung oder einer Apoptoseinhibition. Auch eine Überexpression von direkt in den Zellzyklus eingeschalteten Genen besitzt eine onkogene Wirkung. Bei vielen menschlichen Tumoren finden sich Störungen der Zykline und zyklinabhängigen Kinasen (CDK), der NFκB-Faktoren oder antiapoptotischer Proteine (z. B. Bcl-2).

Praxistipp

Praktische klinische Bedeutung hat die Expression eines myc-Gens (N-myc) für das Neuroblastom erlangt (Kap. 7.3.4). Bei diesem hochmalignen Tumor des Kindesalters kommt es in zahlreichen Fällen zu einer genomischen Amplifikation und vermehrten Expression von N-myc, was auf eine schlechtere Prognose hinweist. Dies hat auch Konsequenzen für die Therapie.

Aktivierung der Protoonkogene
Die Aktivierung der zellulären Protoonkogene zu Onkogenen erfolgt durch mutagene Veränderungen des Genoms.
Punktmutation
Punktmutationen „Punktmutationenkönnen spontan durch Lesefehler bei der DNA-Replikation entstehen oder v. a. auch durch die Einwirkung chemischer Kanzerogene. Ein Beispiel für Punktmutationen sind die ras-Proteine (siehe oben). 10–20 % aller humanen Tumoren weisen Mutationen des ras-Gens auf, vorzugsweise in den Kodons 12 und 61 („Hot Spot“-Regionen). Aktivierende ras-Mutationen findet man v. a. beim Pankreas-, Bronchial-, Mamma-, Kolonkarzinom sowie beim malignen Melanom.
Translokation
In „Translokationzahlreichen Tumoren werden chromosomale Translokationen nachgewiesen. Die Aktivierung von Onkogenen entsteht dabei entweder durch die aktivierende Wirkung von Promotoren stark transkribierter zellulärer Gene auf das dorthin verlagerte Onkogen oder durch die Ausbildung von Fusionsgenen (und davon abgeleiteten Proteinen), die zwar die funktionell aktivierende Domäne enthalten, aber keine regulatorischen Domänen. Beispiele sind die Burkitt-Translokationen und die erste nachgewiesene Translokation, das sog. Philadelphia-Chromosom, bei der chronischen myeloischen Leukämie.

Praxistipp

Philadelphia-Chromosom bei CML: Es handelt sich um eine reziproke Translokation zwischen dem Chromosom 9 und dem Chromosom 22 (Abb. 7.13)„Philadelphia-Chromosom, die in den meisten Fällen von chronischer myeloischer Leukämie gefunden wird: Die c-abl-Region von Chromosom 9 wird an Chromosom 22 transloziert. Gleichzeitig wird eine distale Region von Chromosom 22 an Chromosom 9 verlagert. Es handelt sich also um eine reziproke Translokation der distalen Enden zweier langer Chromosomenarme. Als Philadelphia-Chromosom wird genau genommen nur das verkürzte Chromosom 22q bezeichnet. Funktionell bedeutsam ist, dass das vom Chromosom 9 stammende c-abl-Protoonkogen durch Translokation auf das Chromosom 22 seine eigenen regulatorischen Sequenzen verliert und als Fusionspartner mit dem bcr-Lokus des Chromosoms 22 ein aktiviertes Onkogen wird (bcr = breakpoint cluster region). Die bcr-abl-Fusion führt zur Produktion einer abnormen Messenger-RNA und diese zu einem abnormen Protein mit konstitutiver Tyrosinkinaseaktivität und schließlich zur chronischen myeloischen Leukämie (CML).

Burkitt-Lymphom: In den meisten Fällen des Burkitt-„Burkitt-LymphomLymphoms (Kap. 10.3.5.3) finden sich reziproke Translokationen, die immer das Chromosom 8 und die Genorte der Immunglobulin-Leicht- oder Schwerkettengene meist auf Chromosom 14 betreffen. Auf dem Chromosom 8 liegt das c-myc-Protoonkogen. Es wird bei dieser Translokation auf das Chromosom 14 verlagert und gerät unter den Einfluss des in B-Lymphozyten immer stark aktiven Immunglobulinpromotors. Dies führt zur Deregulierung und erhöhten Expression des c-myc-Onkogens. In der normalen Position exprimiert das c-myc-Protoonkogen ein Protein, das entscheidend an der Wachstumsregulation von Lymphozyten und anderen Zellen beteiligt ist. Die Translokation beim Burkitt-Lymphom führt zu einem abnormen Wachstumsstimulus und zum malignen Wachstum.

Genamplifikation
Eine „GenamplifikationAktivierung durch Genamplifikation entsteht, indem Dutzende von Genkopien hergestellt werden. Man spricht von sog. High-Level-Amplifikationen. Typische Beispiele sind das N-myc beim Neuroblastom und das Her2/Neu beim Mammakarzinom. Die Amplifikation dieser Onkogene ist ein wichtiger Prognosefaktor. Auf genomischer Ebene finden sich u. U. zwei unterschiedliche Veränderungen, die mit der Amplifikation korrelieren. Dies lässt sich für das auf dem Chromosom 2 lokalisierte N-myc am besten darstellen.
  • Zum einen können durch die Amplifikation homogen färbbare Chromosomenregionen (Homogeneous Staining Regions – HSR) entstehen.Homogeneous Staining Regions Hier ist das N-myc-Gen in einem verbreiterten, homogenen färbbaren Chromosomabschnitt vielfach amplifiziert.

  • Außerdem können die Amplifikate aus dem Chromosom herausgeschnitten werden und als extrachromosomale Strukturen im Kernplasma lokalisiert sein. Dies sind die Double MinutesDouble Minutes.

Außer diesen hochamplifizierten Genregionen findet man im Genom fast aller maligner Tumoren spezifische chromosomale Zugewinne und Verluste, deren funktionelle Bedeutung bisher noch wenig verstanden ist. In den Regionen chromosomaler Zugewinne gelegene aktive zelluläre Gene zeigen jedoch auch einen Gen-Dosis-Effekt, sodass hieraus ebenso wie bei Verlusten und LOH (siehe unten) im Falle der Tumorsuppressorgene veränderte (gesteigerte oder verminderte) Funktionen resultieren.
Insertionale Mutagenese
Zelluläre „Mutagenese, insertionaleProtoonkogene können auch unter dem Einfluss starker retroviraler Promotoren aktiviert oder durch Insertion von Proviren in ihrer Expression verändert werden. Dieser Prozess wird als insertionale Mutagenese bezeichnet. Bei in jüngster Zeit verwendeten Gentherapien mit retroviralem Gentransfer wurden nach initialem Erfolg mit Expression eines Defektgens sekundäre akute Leukämien beobachtet, die auf eine insertionale Mutagenese zurückgeführt wurden.

Tumorsuppressorgene (Antionkogene)

Der „Tumorsuppressorgenwachstumsfördernde Effekt der Onkogene kann auch dadurch imitiert werden, dass Gene, die die Zellproliferation normalerweise hemmen, inaktiviert werden. Bei diesen sog. Suppressorgenen reicht ein Allel aus, um die Wachstumshemmung aufrechtzuerhalten. Der Funktionsverlust macht sich daher erst beim Verlust beider Allele bemerkbar.

Merke

Tumorsuppressorgene sind rezessiv, d. h., erst die Zerstörung oder Inaktivierung beider Allele führt zur Transformation der Zelle.

Retinoblastomgen
Die meisten antiproliferativen „RetinoblastomgenSignale werden über den Retinoblastom-Signalweg geschleust. Es handelt sich hierbei um das am längsten bekannte Tumorsuppressorgen, das erstmals in einem malignen Tumor der Retina, dem Retinoblastom, beschrieben wurde.

Merke

Ein typisches Beispiel für ein Tumorsuppressorgen ist das auf dem Chromosom 13 lokalisierte Retinoblastomgen (Rb-Gen). Eine transformierende Wirkung tritt ein, wenn beide Allele zerstört sind. 60 % der Retinoblastome treten sporadisch auf, etwa 40 % familiär.

Seine Funktion besteht in einer Blockade („Bremse“) des Zellzyklus am Übergang von der G1- in die S-Phase. Der Zellzyklus wird von zyklinabhängigen Kinasen (CDK) gesteuert, die ihrerseits durch Zykline aktiviert werden. Diese Aktivierung kann durch Inhibitoren der CDK blockiert werden. Das Rb-Gen kann durch CDK4 oder CDK6 phosphoryliert werden, was zu seiner Inaktivierung führt. Dies geschieht dadurch, dass das hypophosphorylierte, aktive Rb-Protein den Transkriptionsfaktor E2F bindet und damit inaktiviert. E2F ist ein Transkriptionsfaktor für zahlreiche Gene, insbesondere solche, die für Proteine, die für den Eintritt in die S-Phase notwendig sind, kodieren. Dadurch, dass das phosphorylierte Rb sich vom E2F-Protein löst, kann die Transkription dieser Gene erfolgen. Die Hyperphosphorylierung und Inaktivierung von Rb löst damit gewissermaßen eine „Bremse“ des Zellzyklus (Abb. 7.14).
Der am längsten bekannte, auf Rb wirkende Antiwachstumsfaktor ist der Transforming Growth Factor Beta TGF-β, der dadurch wirkt, dass er die inaktivierende Hyperphosphorylierung des Rb-Proteins verhindert. Dadurch bleibt Rb aktiv und verhindert die Freisetzung des Transkriptionsfaktors E2F (Abb. 7.15).
Der TGF-β-Signalweg kann an unterschiedlichen Stellen unterbrochen werden. So kann der TGF-β-Rezeptor mutiert sein oder es treten Mutationen in den Faktoren auf, die das Signal des aktivierten Rezeptors intrazytoplasmatisch weiterleiten.
Ein analoger proliferationssteigernder Effekt kann auch durch Alterationen des Rb-Gens selbst mit daraus resultierender Dysfunktion des Proteins hervorgerufen werden. Dies ist beim malignen Tumor der Netzhaut, dem Retinoblastom, der Fall.
Adematosis-Polyposis-Coli-Signalweg (APC/Beta-Catenin-Weg)
Der „Beta-Catenin-Wegmolekulargenetische Hintergrund besteht darin, dass es zu einem Funktionsverlust des APC-Gens kommt. Als Bestandteil des WNT-Signalwegs ist es ein wichtiger intrazytoplasmatischer Antiproliferationsfaktor. WNT ist ein löslicher Wachstumsfaktor, der einen Proliferationseffekt auf die Zelle ausübt. Er bindet an einen spezifischen Rezeptor („frizzled“). Hierdurch wird β-Catenin, das im nichtaktivierten Zustand an desmosomale Verknüpfungen und intrazytoplasmatisch an APC gebunden vorliegt, stabilisiert und freigesetzt (Abb. 7.15b). APC bewirkt die Phosphorylierung und sofortige Degradierung des β-Catenins. Dadurch ist bei funktionsfähigem APC der β-Catenin-Spiegel stets niedrig (Abb. 7.15a). Bei Stimulation über WNT wird β-Catenin aus der Bindung mit APC freigesetzt und APC degradiert. Das so freigesetzte β-Catenin gelangt zum Zellkern und bindet an den Wachstumsfaktor TCF, wodurch dieser aktiviert wird. Das führt zur Zellproliferation (Abb. 7.15b). Ein defektes APC-Gen bei der Adenomatosis coli bewirkt, dass β-Catenin nicht mehr degradiert wird. Daraus resultiert eine Erhöhung des β-Catenin-Spiegels und dadurch bedingt eine pathologische Aktivierung von TCF mit der daraus folgenden Steigerung der Proliferation (Abb. 7.15c).

Merke

Defekte im APC-Gen kommen in zahlreichen humanen Tumoren vor. Praktische Bedeutung haben sie insbesondere bei den epithelialen Dickdarmtumoren. Man findet in sporadisch aufgetretenen Adenomen und Karzinomen des Dickdarms in bis zu 80 % somatische Mutationen des APC-Gens.

Größere Bedeutung haben Alterationen des „Adenomatosis coliAPC-Gens bei der familiären Adenomatosis coli (Abb. 7.16, Kap. 13.7.1.1). Hier finden sich in der Keimbahn genetische Anomalien des APC-Gens, die dominant vererbbar sind und dazu führen, dass bei den betreffenden Patienten bereits im jungen Erwachsenenalter multiple Polypen (= Adenome) vorwiegend im Dickdarm auftreten (beim Gardner-Syndrom „Gardner-Syndromkombiniert mit mesenchymalen Haut- und Knochentumoren). Sie führen in den meisten Fällen im 4., spätestens im 5. Lebensjahrzehnt zu oftmals multiplen Dickdarmkarzinomen. Als Therapie bleibt in der Mehrzahl der Fälle nur eine totale Proktokolektomie.
Tumorsuppressorgen p53
Neben dem „p53Retinoblastomgen ist heute das Tumorsuppressorgen p53 von besonderem Interesse, da die Mutationen dieses Gens die häufigste genetische Veränderung in humanen Tumoren überhaupt darstellen. Bei somatischen Mutationen bewirkt das p53-Gen-Produkt einen Zellzyklusarrest am „Kontrollpunkt“ beim Übergang der Zellen von der G1-Phase in die S-Phase. Sofern die Mutation nicht repariert werden kann, induziert p53 eine Apoptose der geschädigten Zellen. Bei Funktionsverlust fehlt diese Wächterfunktion des Genoms und mutierte Zellen werden mitotisch vervielfältigt (Abb. 7.17). Die Inaktivierung von p53 mit dem T-Protein des SV40-Virus und der dadurch bedingte Funktionsverlust werden in Kap. 7.6.3 besprochen.

Praxistipp

Zu „Li-Fraumeni-Syndromerwähnen ist in diesem Zusammenhang das Li-Fraumeni-Syndrom – eine Erkrankung, bei der die Patienten eine ererbte Keimbahnmutation eines p53-Allels aufweisen. Nach Zerstörung des zweiten Allels durch Heterozygotieverlust oder Mutation entstehen vermehrt maligne Tumoren. Die Betroffenen haben im Alter von 50 Jahren ein um 25 % höheres Risiko, an malignen Tumoren zu erkranken, als Menschen ohne Keimbahnmutation. So entwickeln die Patienten mit Li-Fraumeni-Syndrom schon im 2. und 3. Lebensjahrzehnt multiple maligne Tumoren, und zwar unterschiedliche Karzinome und Sarkome.

Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen
Loss of Heterozygosity (LOH)
In „Loss of Heterozygosity„Heterozygotieverlustfast allen malignen sowie in einigen benignen Tumoren finden sich bei einem Vergleich mit Normalzellen chromosomale Zugewinne und Verluste bestimmter chromosomaler Regionen, die für jede Tumorart charakteristisch sind. Bei Analyse der chromosomalen Kopienzahlen mit Mikrosatellitenmarkern fehlt bei Deletionen in der Regel ein Allel, also die Erbinformation eines Elternteils. Dies bezeichnet man als Verlust der Heterozygotie (LOH). Der Heterozygotieverlust spielt für die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen eine besonders große Rolle.
Charakteristische Deletionen mit diagnostischer und prognostischer Relevanz findet man bei akuten myeloischen Leukämien, z. B. Verluste am langen Arm von Chromosom 5 (5q-) oder der Verlust eines Chromosoms 7.
2-Treffer-Hypothese
Die „2-Treffer-HypotheseAufklärung der molekularen Pathogenese des Retinoblastoms ist zum Paradigma der berühmten 2-Treffer-Hypothese der Krebsentstehung von Alfred G. Knudson geworden, die die rezessive Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen erklärt:
  • Der erste Treffer (Hit) bedeutet Zerstörung, Verlust oder Inaktivierung des ersten Allels entweder als ererbte oder somatisch erworbene Mutation oder LOH. Bei den hereditären Formen ist die genetische Veränderung in allen somatischen Zellen nachweisbar.

  • Der zweite Hit bezeichnet die funktionelle Zerstörung des noch vorhandenen und die Aktivität tragenden zweiten Allels durch Heterozygotieverlust oder somatische Mutation und bewirkt die Transformation zum malignen Tumor, beim Rb-Gen zum Retinoblastom. Bei den sporadischen, nichtfamiliären Fällen werden beide Schritte (Two Hits) durch somatische Mutationen erworben.

Epigenetische Mechanismen
Neben Punktmutationen, Deletionen und chromosomalen Aberrationen wird zunehmend die Epigenetik als wichtiger Faktor bei der Deaktivierung von Tumorsuppressorgenen erkannt. Epigenetik bezeichnet die „EpigenetikÜbertragung von genetischen Informationen unabhängig von der DNA-Sequenz. Der wichtigste epigenetische Mechanismus ist die Methylierung von CpG-Inseln in den Promotorregionen kritischer Gene. CpG-Inseln sind Areale mit erhöhter Frequenz des CpG-Dinukleotids. Eine Methylierung des Cytosins in diesen Dinukleotiden führt zum Transskriptionsstopp und ist damit ein Mechanismus der Geninaktivierung. Auch eine Veränderung der Histon-Acetylierung kann ähnliche funktionelle Auswirkungen induzieren.

Praxistipp

Für therapeutische Perspektiven zur Krebstherapie ist wichtig, dass die epigenetischen Alterationen im Gegensatz zu den genetischen reversibel sind, was therapeutisch induziert werden kann. So sind bereits jetzt demethylierende Substanzen in der Testung, die die Promotormethylierung aufheben und damit die Suppressorgene wieder aktivieren. Aufgrund dieser günstigen therapeutischen Perspektiven nimmt das Interesse an den epigenetischen Veränderungen bei der Krebsentstehung rasch zu. Vor allem die Apoptose regulierenden Gene (Kap. 7.5.2) werden häufig durch CpG-Methylierung inaktiviert. Dies ist ein wichtiger Mechanismus für Tumorzellen, die Apoptose zu umgehen.

Ein neuer „Mikro-RNAepigenetischer Mechanismus von großer Bedeutung ist in der Funktion der nichtkodierenden sog. Mikro-RNA zu sehen. Im menschlichen Genom werden etwa 1.200 derartiger Mikro-RNA-Spezies kodiert und zellartspezifisch exprimiert. Ihre Funktion besteht in der Regulation und Inaktivierung der Transkription bestimmter Zielgene. Wenn z. B. die physiologische Funktion einer Mikro-RNA darin besteht, die Expression eines Onkogens zu hemmen, dann wird eine Deletion dieser Mikro-RNA zu einer vermehrten Expression des Onkogens führen. Wenn andererseits eine Mikro-RNA, die ein Tumorsuppressorgen steuert, hoch reguliert ist, dann kommt es zu einer verminderten Expression des Tumorsuppressorgens, also zu einem karzinogenen Effekt. Derartige Funktionen können in Zukunft auch therapeutisch mit sog. Small-Inhibitory-RNA-Spezies (si-RNA-Spezies) imitiert werden, mit denen die Transkription spezifischer Gene inaktiviert wird.

DNA-Reparaturgene

Bei „Desoxyribonukleinsäure:Reparaturgeneder Replikation der DNA kommt es mit gewisser Häufigkeit zu spontanen oder durch mutagene Einflüsse auftretenden Basenfehlpaarungen. Sie werden durch DNA-Reparaturgene korrigiert. Da primäre Mutationen sehr viel häufiger auftreten als mit der Funktionsfähigkeit der Zellen vereinbar wäre, kommt den DNA-Reparaturgenen für die Erhaltung der Integrität des Genoms eine außerordentliche Bedeutung zu. Menschen, die ein defektes Allel eines Reparaturgens als Keimbahnmutation erben (bei einem funktionsfähigen Allel auf dem homologen Chromosom), erkranken gehäuft an bestimmten Krebsarten.

Praxistipp

Beim sog. hereditären nichtpolypösen Dickdarmkrebs (Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer, HNPCC) bestehen vererbte Mutationen in einem von vier DNA-Reparaturgenen (meist hMLH1 oder hMSH6). Die erworbene Mutation des zunächst noch funktionsfähigen Allels lässt somatische Zellen, die aufgrund der fehlenden DNA-Reparatur sehr schnell Mutationen akkumulieren, entstehen (Kap. 13.7.2).

Eine weitere, durch Defekte von DNA-Reparaturgenen hervorgerufene hereditäre Krebserkrankung ist das Xeroderma pigmentosum, eine „Xeroderma pigmentosumrezessiv vererbte Lichtüberempfindlichkeit. Molekularbiologisch handelt es sich um den Defekt eines Reparaturgens von UV-Licht-induzierten Thymindimeren, also abnormen Verbindungen zwischen zwei benachbarten Thyminbasen der DNA. An den durch Kleidung nicht geschützten Körperstellen entwickelt sich eine fleckige Pigmentierung, und es entstehen schon im 2. oder 3. Lebensjahrzehnt multiple Karzinome.

Charakteristische Eigenschaften der malignen Tumoren

Um die Wirkungsweise krebserzeugender Gene im biologischen Zusammenhang zu verstehen, wurden von Hanahan und Weinberg essenzielle Merkmale der malignen Tumoren herausgearbeitet. Demnach kommt es durch komplexe und vielschichtige Veränderungen des Genoms der Krebszellen während der Krebsentstehung zu sechs und seit einer 2011 erfolgten Überarbeitung wahrscheinlich zu zwei weiteren unabdingbaren zellphysiologischen Eigenschaften (die sog. Hallmarks of cancer), die den malignen Phänotyp charakterisieren (Abb. 7.18):
  • Permanenz der Wachstumssignale

  • Resistenz gegen wachstumshemmende Signale

  • Apoptoseresistenz

  • Replikative Unsterblichkeit

  • Induktion der Angiogenese

  • Invasion und Metastasierung,

die neuen Merkmale sind:
  • Verhinderung der Immundestruktion

  • Deregulierter zellulärer Energiestoffwechsel

Der Erwerb dieser Eigenschaften wird während der Tumorentstehung durch zwei prinzipielle Prozesse gefördert und beschleunigt, sog. enabling characteristics:
  • Genetische Instabilität

  • Tumorpromovierende Entzündung

Die veränderten Gene stören die Signalwege, die diese zentralen zellulären Funktionen physiologischerweise steuern. Dabei ist die Bedeutung der einzelnen gestörten Zellfunktionen zwischen verschiedenen Tumoren unterschiedlich. Wichtig erscheint jedoch, dass jede Funktion durch definierte Gene, Gengruppen oder Signalwege charakterisiert ist, deren Alterationen beispielhaft besprochen werden.
Permanenz der Wachstumssignale
Normale Zellen benötigen mitogene Wachstumssignale, bevor sie von der Ruhephase in den Proliferationszyklus eintreten können. Hierfür sind externe Wachstumsfaktoren erforderlich, die an transmembrane Rezeptoren binden, von wo aus die Signale weitergeleitet werden. Es sind praktisch keine normalen Zellen bekannt, die ohne externe Wachstumssignale proliferieren können.
In Tumorzellen kann diese Signalkaskade an zu vielen Stellen gestört sein, wodurch es zu einer Selbststeuerung und dauerhaften Aktivierung des zellulären Wachstums kommt. Dies wurde am Beispiel der autokrinen Stimulation von Platelet Derived Growth Factor (PDGF) und Transforming Growth Factor Alpha (TGF-α) in Sarkomen und Gliomen dargestellt. Weitere Mechanismen sind auch alle die für Onkogene und wachstumsregulierende Tumorsuppressorgene besprochenen aktivierenden oder inaktivierenden Mutationen. Sie sind auch innerhalb einzelner Tumorklassen unterschiedlich. Deshalb erfordert der Einsatz neuer zielgerichteter Therapien (Targeted Therapies) mit Antikörpern oder Small Molecules den prätherapeutischen Nachweis der vorliegenden Mutationen oder Amplifikationen im individuellen Tumorgewebe des Patienten.
Resistenz gegen wachstumshemmende Signale
In normalen Geweben sorgen zahlreiche antiproliferative Signale für einen geordneten Funktionszustand der Zellen. Es handelt sich dabei um lösliche Faktoren oder auch gebundene Bestandteile der extrazellulären Matrix. Sie wirken im Wesentlichen durch Eingriff in die Regulation des Zellzyklus. Bei der Transduktion dieser Signale von den Rezeptoren der äußeren Zellmembran zum Ort der Transkription im Zellkern kommt den oben bereits erwähnten Tumorsuppressorgenen eine zentrale Rolle zu.
Apoptoseresistenz
Die „Apoptoseresistenz„ApoptoseFähigkeit von Tumoren, ständig zu wachsen, wird nicht nur von der Zellproliferation bestimmt, sondern auch von der Häufigkeit des Auftretens von Apoptose (programmierter Zelltod Kap. 2.3.1). In der Summe ist das Größenwachstum der Tumoren eine Bilanz aus Zellproliferation, terminaler Differenzierung, Seneszenz und Apoptose. Daher ist der Erwerb einer Resistenz gegen die Apoptose eine zentrale Eigenschaft von malignen Tumorzellen. An dem komplexen Vorgang der Apoptose sind Sensoren, die Signale über Rezeptoren an der äußeren Zellmembran aufnehmen, beteiligt. Sie aktivieren dann die Maschinerie, die über genau festgelegte Schritte den Zelltod exekutiert.
Man unterscheidet den extrinsischen Apoptoseweg vom intrinsischen Apoptoseweg (dem mitochondrialen Apoptoseweg). Sie sind in Kap. 2.3.1 ausführlich dargestellt.
Besonders bekannt ist BCL 2, das die Permeabilität der Mitochondrienmembran für Cytochrom C reduziert und dadurch die Apoptose verhindert. BCL2 ist in zahlreichen Tumoren erhöht. Bei vielen Tumoren existiert eine kooperative proonkogene Wirkung durch c-myc-Amplifikation, das einen proliferationssteigernden Effekt ausübt, und BCL2, das die Apoptose verhindert. In der Familie der BCL2-Proteine finden sich auch gegenregulatorische Aktivitäten; so erhöht z. B. Bax die Membranpermeabilität und begünstigt damit die Apoptose (Abb. 2.14).
Dieser mitochondriale Weg zur Aktivierung der Apoptose kann auch durch oxidativen Stress, Bestrahlung und chemische Substanzen, die zu einer DNA-Schädigung führen, ausgelöst werden. Durch die DNA-Schädigung wird p53 aktiviert. Dieses bewirkt zunächst über die Aktivierung des CDK-Inhibitors p21 einen Proliferationsstopp, damit der DNA-Schaden durch die DNA-Reparatursysteme behoben werden kann. Erst wenn dies nicht mehr möglich ist, wird die Apoptose aktiviert. Bei inaktivierenden Mutationen des p53 oder dessen Deletion werden Zellen mit DNA-Schädigung nicht mehr der Apoptose zugewiesen, sondern sie gehen in Mitose und die geschädigte DNA wird repliziert und an die Tochterzellen weitergegeben.
Replikative Unsterblichkeit
Die meisten Normalzellen besitzen ein intrinsisches Programm, das die Zahl ihrer Replikationen begrenzt. Zentraler Bestandteil dieses „TelomereProgramms sind die Telomeren. Sie liegen an den Chromosomenenden und bestehen aus einigen Tausend repetitiven Sequenzen aus jeweils sechs Basenpaaren. Ihre Funktion ist die Protektion der Chromosomen. Bei jeder Zellteilung gehen 50–100 Basenpaare der Telomeren verloren, sodass sie immer kürzer werden. Sobald sie eine bestimmte Länge unterschreiten, gehen die Zellen zunächst in einen Zustand der replikativen Seneszenz über, dann wird p53 aktiviert und hierüber der Zelltod durch Apoptose eingeleitet (Abb. 7.19).
Mehr als 90 % der Tumoren reaktivieren ein in der Embryonalphase aktives Enzym, die Telomerase, das die repetitiven Sequenzen der Telomeren ergänzt. Telomerenlänge und Telomeraseaktivität sind Voraussetzungen, die den Tumoren eine unbegrenzte Wachstumskapazität vermitteln (Abb. 7.19).
Induktion der Angiogenese
Der „Tumor:Angiogenesevom Gefäßsystem herangeführte Sauerstoff sowie die Nährstoffe sind essenziell für das Überleben der Zellen. Daher dürfen die Zellen, um zu überleben, maximal einen Abstand von etwa 100 μm bis zur nächsten Blutkapillare aufweisen. In der Embryogenese ist dies alles präzise geregelt. Vergleichbar der Embryogenese müssen auch Tumoren, wenn sie eine Größe von wenigen Millimetern überschreiten wollen, die Angiogenese aktivieren.
Die Angiogenese wird von proangiogenen und antiangiogenen Faktoren, die sich im normalen Gewebe die Waage halten, gesteuert (Abb. 7.20a).
Der bekannteste und wichtigste proangiogene Faktor ist der Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Weitere proangiogene Faktoren sind Angiopoetin 1, TGF-β1 sowie Plasminogenaktivatoren und MMP. Demgegenüber ist Thrombospondin 1 ein wichtiger antiangiogener Faktor. Neben zahlreichen anderen besitzen auch Angiostatin und MMP-Inhibitoren antiangiogene Wirkung. In Tumoren werden pro- und antiangiogene Faktoren von den Tumorzellen selbst oder auch von tumorinfiltrierenden Makrophagen gebildet.
Sobald sich die Balance zugunsten der proangiogenen Faktoren verschiebt, wird der angiogene Schalter angeschaltet und die Angiogenese startet (Abb. 7.20b). Dieser Schalter, dessen molekularer Mechanismus noch ungeklärt ist, ist für maligne Tumoren entscheidend und erzeugt ein gefäßbildendes Stromagewebe. Tumorzellen haben unterschiedliche Strategien zum Anschalten der Angiogenese entwickelt. Besonders wichtig ist die Hochregulierung von VEGF, da es in den wachsenden Tumoren bald zur Hypoxie kommt. Dadurch wird der Hypoxie induzierende Faktor (HIF1) freigesetzt, der auf Transkriptionsebene VEGF hoch reguliert. In anderen Tumoren wird das Einschalten der Angiogenese auch durch Herunterregulierung der antiangiogenen Faktoren Thrombospondin 1 oder Angiostatin bewirkt.
Invasion und Metastasierung
Bei der „MetastasierungProgression der meisten Krebsarten entwickeln sich Zellen, die in umgebendes Gewebe eindringen, dabei auch in Blut- und Lymphgefäße einbrechen und an entfernte Stellen des Organismus gelangen. So entstehen die Metastasen. 80–90 % aller Krebstodesfälle beim Menschen sind auf die Metastasierung zurückzuführen. Auch diese Funktion maligner Zellen beruht auf definierten Signalwegen. Aufgrund dieser grundlegenden, v. a. auch klinischen Bedeutung wird die Pathologie der Metastasen in einem eigenen Kapitel beschrieben (Kap. 7.7).
Verhinderung der Immundestruktion
Die Interaktion des Immunsystems mit den sich entwickelnden malignen Tumoren ist Gegenstand intensiver Forschung. Nicht nur bei virusinduzierten Tumoren, deren Häufigkeit bei Zuständen der Immundefizienz zunimmt und die ganz offensichtlich einer effizienten antiviralen Immunität unterliegen, sondern auch bei den rund 80 % sporadischen Tumoren werden zunehmend Mechanismen einer aktiven Evasion der immunologischen antitumoralen Überwachung bekannt. Wichtige Merkmale und Ergebnisse werden in Kap 4.7 diskutiert.
Deregulierter Energiestoffwechsel
Die chronisch anhaltende und oft unkontrollierte zelluläre Proliferation betrifft nicht nur die regulativen Elemente des Zellwachstums sondern auch eine Veränderung des zellulären Energiestoffwechsels, der die dafür notwendigen Energiereserven liefert. Die prinzipiellen Veränderungen wurden von Otto Warburg in den 30er-Jahren entdeckt und mit dem Begriff „aerobe Glykolyse“ definiert, nämlich dass in Krebszellen auch unter oxidativen Bedingungen die Glykolyse überwiegt und nur wenig Pyruvat in die mitochondriale Atmungskette gelangt.

Die Tumorentwicklung fördernden Eigenschaften

Genetische Instabilität
Nicht letale genetische Ereignisse (Mutationen) sind die Voraussetzungen für Tumorwachstum. Sie werden mit vielen im Einzelnen unbekannten inneren oder äußeren Umwelteinflüssen in Verbindung gebracht.
Auch außerhalb definierter chromosomaler Instabilitätssyndrome und DNA-Mismatch-Repair-Gen-Defekten, die die Zahl und Zunahme solcher Mutationen spezifisch vermehren, zeigen fast alle malignen Tumoren Zeichen einer genomischen Instabilität, die mit der Anzahl der Zellteilungen zuzunehmen scheint. Sie ist eine Voraussetzung für den kontinuierlichen Erwerb von Tumoreigenschaften, die den Tumorzellen den selektionierenden Vorteil des Überlebens gegen innere und äußere Faktoren vermitteln, die sonst eine Tumorregression oder sogar Heilung bewirken würden. Die Ursachen hierfür sind vielfältig, da viele Gene an der korrekten Replikation des Genoms beteiligt sind.
Außerdem spielen die Telomerenlänge (siehe oben), insbesondere aber auch Gene mit Kontrollpunktfunktion im Zellzyklus (z. B. p53, siehe oben) eine bedeutsame Rolle. Sofern hier Mutationen auftreten und die DNA-geschädigten Zellen nicht der Apoptose zugewiesen werden, sondern sich replizieren, können zusätzliche Veränderungen akkumulieren.
Durch diese genetische Instabilität kommt es auch zu einer zunehmenden Heterogenität des Tumors, da mit Zunahme der Zellteilungen unterschiedliche Varianten von Tumorzellen entstehen. Diese Heterogenität muss evolutionär verstanden werden, da sich durch Selektion besonders die proonkogenen Phänotypen durchsetzen:
  • Zellen mit stark invasiven oder metastatischen Eigenschaften

  • Zellen, die ihre Antigenität sehr stark verändert haben

  • Zellen, die unabhängig von der Regulation durch Wachstumsfaktoren sind

Tumorpromovierende Entzündung
Maligne Tumoren zeigen typischerweise eine mehr oder weniger stark ausgeprägte entzündliche Begleitinfiltration, die als Ausdruck einer immunologischen Interaktion zwischen dem sich entwickelnden Tumor und seinem Wirt interpretiert wurde.
Tatsächlich ist eine begleitende inflammatorische Reaktion schon in den frühesten Stadien vorhanden und zeigt, abhängig von den Tumortypen unterschiedlich stark ausgeprägt, eine verstärkte Ausprägung im Prozess der Tumorprogression. Entsprechend unterschiedlich sind die biologischen Effekte, die durch die begleitende Entzündung bewirkt werden; sie reichen vom sog. „tumor enhancement“, einer Verstärkung der Malignität und Progression bis zu regressiven, das Tumorgeschehen unterdrückenden Effekten.
Entzündliche Mediatoren können den Proliferationsprozess der Tumorzellen aktivieren und die reaktiven Sauerstoffspezies, die in einer aktiven Entzündung freigesetzt werden, haben mutagene Effekte. So fördert die entzündliche Reaktion die Voraussetzungen, die die Selektion maligner Zellpopulationen bewirken (Kap. 7.6.4.3, Abb. 7.24).

Biologie der Tumorprogression

In den bisherigen Ausführungen zur Kanzerogenese wurde deutlich, dass die Transformation von normalem Gewebe zu malignen Tumoren durch Mutationen im Genom erfolgt.
Monoklonale Genese
Wichtig „Tumorprogression:Monoklonalitätfür das Verständnis der Tumorbiologie ist, dass fast alle Tumoren sich von einer einzelnen entarteten Ausgangszelle ableiten, also monoklonale Proliferationen darstellen. Dies steht nicht im Widerspruch zur Tumorzellheterogenität, die im Laufe der Zeit durch weitere Mutationen, die Folge eines Selektionsdrucks des Tumorträgers oder therapeutischer Maßnahmen sind, entsteht.

Merke

Die Monoklonalität gilt für die meisten humanen malignen Tumoren.

Klonale Evolution
Den Erwerb zusätzlicher Mutationen im Verlauf der Zeit bezeichnet man auch als klonale Evolution. Mutationen entstehen zufällig im Verlauf der Tumorentstehung. Sie werden nach den Funktionen, die sie vermitteln, selektioniert durch viele Umgebungsfaktoren und v. a. im Hinblick auf die wesentlichen Tumoreigenschaften. Zu Beginn des Transformationsprozesses besitzt eine Ausgangszelle noch nicht das gesamte Programm und alle Eigenschaften des malignen Phänotyps und verbleibt für eine gewisse Zeit im Vorstadium eines malignen Tumors. Klonale Evolution beschreibt aber auch die fortschreitende Entartung eines malignen Tumors zu noch aggressiveren oder therapieresistenten Varianten.
Kinetik des Tumorwachstums
Ein weiteres, für das Verständnis der „Tumorprogression:KinetikTumorbiologie entscheidendes Phänomen ist die Kinetik des Tumorwachstums:
  • Eine transformierte Zelle hat einen Durchmesser von etwa 10 μm. Nach etwa 30 Teilungen sind 109 Zellen entstanden. Dies entspricht einem Gewicht von ca. 1 g. Dabei handelt es sich etwa um die kleinste, klinisch nachweisbare Tumormasse. Noch kleinere Tumoren werden relativ selten klinisch entdeckt.

  • Bereits nach zehn weiteren Teilungen weist der Tumor eine Anzahl von 1012 Zellen – entsprechend 1 kg – auf. Dies ist die maximale Tumorgröße, die noch kurzfristig mit dem Leben vereinbar ist.

Hieraus ist vereinfachend zu folgern, dass Tumoren, wenn sie klinisch manifest werden, bereits den größten Teil ihres Lebens hinter sich haben. Bei dieser Berechnung bleibt unberücksichtigt, dass sich die aktuelle Größe aus dem Verhältnis von Proliferation, terminaler Differenzierung und Zelltod ergibt. Bei vielen Tumoren steigert sich die proliferative Aktivität im Laufe der Tumorprogression, und die Apoptoseresistenz nimmt zu.

Merke

Je größer ein maligner Tumor ist, desto maligner wird sein Verhalten. Daher sind Früherkennungsuntersuchungen ein entscheidender Faktor für die erfolgreiche Therapie der malignen humanen Tumoren.

Tumorstammzellen
Nicht „Tumorstammzellennur der Nachweis der klonalen Ausgangszelle, sondern auch viele neuere Ergebnisse unterstützen ein Stammzellkonzept des malignen Tumorwachstums, das konzeptionell an die Verhältnisse der pluripotenten hämatopoetischen Stammzellen und differenzierten Vorläuferzellen des Knochenmarks erinnert. So werden die heterologen Differenzierungen mancher Karzinome, Sarkome und Mischtumoren verständlich, die als metaplastische Karzinome oder Karzinosarkome bezeichnet werden. Molekulare Untersuchungen zeigen, dass die verschiedenen Komponenten dieser Tumoren nicht wie früher angenommen als Kollisionstumoren, sondern aus heterologen Differenzierungsprogrammen einer gemeinsamen Tumorstammzelle entstehen.
Speziell sind Tumorstammzellen – eine kleine Subpopulation von Zellen in den Tumoren, die Stammzelleigenschaften der Selbsterneuerung des Stammzellpools sowie Proliferation und Differenzierung und, sofern sie in andere Tiere transplantiert werden, auch Eigenschaften der Tumorigenität aufweisen. Ihre herausragende klinische Bedeutung liegt darin, dass sie oft sowohl gegen Strahlentherapie als auch konventionelle Chemotherapie resistent sind oder doch zumindest andere Eigenschaften als die Mehrzahl der proliferierenden und differenzierenden Zellen eines Tumor haben. Weiterhin nimmt man eine maßgebliche Beteiligung bei der Metastasierung an. Bei diesen für maligne Tumoren zentralen Eigenschaften wird versucht, neue Krebsmedikamente zu entwickeln, die die Stammzellen gezielt zerstören.
Karzinogenese als Mehrstufenprozess
Synoptisch „Mehrstufenkarzinogenesewerden die charakteristischen Eigenschaften der malignen Tumoren häufig in einem Mehrstufenprozess akquiriert, den man als Tumorprogression bezeichnet. Nur wenige Tumoren zeigen initial genetische Veränderungen, die den vollen malignen Phänotyp unterstützen. Am Anfang des Prozesses steht die DNA-Schädigung mit klonaler Expansion geschädigter Zellen, die weitere genetische und epigenetische Alterationen akquirieren. So findet man oft Vorstadien und manchmal benigne Tumorerkrankungen, In-situ-Karzinome, die sich als obligate Präkanzerosen in definierbaren Entartungsstufen zum Vollbild des malignen Tumors entwickeln, und weitere Eigenschaften, wie Therapieresistenz und Metastasierung. Die DNA-schädigenden Faktoren sind vielfältig. Sie können endogen (wie spontane Mutationen) sein, sind jedoch häufig exogen. An erster Stelle sind hier chemische Substanzen, Viren und Strahlen zu nennen, aber auch Sauerstoffradikale im Rahmen von chronischen Entzündungen (Abb. 7.21).
Epitheliale Dickdarmtumoren sind ein besonders eindrucksvolles Beispiel für die sog. Mehrstufenkarzinogenese oder Adenom-Karzinom-Sequenz, die für die meisten Karzinome des Kolons und des Rektums gilt. Hier kann die Mehrstufenkarzinogenese anhand der morphologischen Veränderungen von den gutartigen Dickdarmadenomen (Polypen) bis zu den invasiven Karzinomen detailliert nachgezeichnet und mit molekularen Befunden korreliert werden.
Zur besseren Übersichtlichkeit wird die Krebsentstehung auch heute meist noch in das historische Dreistufenmodell eingeteilt:
  • Während der Initiation werden in einer Zelle durch unterschiedliche Karzinogene DNA-Mutationen in kritischen Genen ausgelöst.

  • In der Promotionsphase gibt es keine zusätzlichen Veränderungen am Genom. Vielmehr bewirken unterschiedliche Wachstumsstimuli eine Proliferation der initiierten Zelle. Solche Stimuli können z. B. Entzündungen oder Hormone sein.

  • Während der Progression entwickelt sich durch anhaltende klonale Proliferation und zusätzliche Mutationen der eigentliche maligne Tumor.

Ätiologische Faktoren der Tumorentstehung

Chemische Kanzerogenese

Bei „Kanzerogenese:chemischeder chemischen Kanzerogenese lässt sich der molekulare Mechanismus der kanzerogenen Initiierung von Zellen besonders deutlich belegen. Eine kanzerogene Substanz ist z. B. Methylnitrosoharnstoff (MNH), ein aromatischer polyzyklischer Kohlenwasserstoff. Dabei wirkt MNH nicht direkt.
MNH „Methylnitrosoharnstoffist ein Prokanzerogen, das im Organismus durch zahlreiche chemische Prozesse über Dimethylnitrosamin („DimethylnitrosaminDMN), Methylbenzylnitrosamin („MethylbenzylnitrosaminMBN) und zahlreiche weitere Zwischenstufen (proximale Kanzerogene) „Kanzerogene, proximalein ein ultimales Kanzerogen (reaktionsfähiges Aktivierungsprodukt) – in diesem Fall ein Methylkation – umgewandelt wird. Es kann am Guanin der DNA eine Reaktion hervorrufen (Adduktbildung), indem es zu einer Methylierung des O6-Atoms führt. Dadurch wird die Basenpaarung verändert. Statt mit Cytosin kommt es bei der nächsten Replikation zu einer Paarung des Guanins mit Thymin. Dieser Prozess wird als Initiierung beschrieben.
Bei der in der Folge ablaufenden Realisierung des Tumors werden tumorpromovierende Faktoren wirksam (z. B. wachstumssteigernde Effekte), die selbst nicht notwendigerweise kanzerogen sind und zu einer Realisierung der mutagenen Effekte der kanzerogenen Addukte führen.
Die Zahl der chemischen Kanzerogene ist noch nicht zu übersehen. Am wichtigsten sind vier Gruppen:
  • Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAC)

  • Aromatische Amine

  • N-Nitrosoverbindungen

  • Mykotoxine

Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAC)
Zu „Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe„Kanzerogenese:polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffeden polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen gehört z. B. 3,4-Benzpyren. Es entsteht durch unvollständige Verbrennung von Kohle und Öl und findet sich somit auch im Tabakrauch und in den Auspuffgasen von Verbrennungsmotoren. Es ist wahrscheinlich das wichtigste Kanzerogen unserer Umwelt. Weitere wichtige Kanzerogene dieser Gruppe sind Methylcholanthren und Dibenzanthrazen.

Praxistipp

Das Vorkommen kanzerogener Substanzen im Kaminrauch wurde bereits 1775 von Percival Pott in England beschrieben: Bei den Climbing Boys, d. h. den Jungen, die Kamine reinigten, trat später gehäuft Krebs der Skrotalhaut auf. Bei der Verarbeitung von Teerprodukten entstehende maligne Tumoren. Sie sind als Berufskrankheit anerkannt.

Die polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffe wirken vorwiegend am Ort der primären Einwirkung, wie Yamagiwa und Itchikawa (1914) mit ihren ersten gelungenen Kanzerogenexperimenten am Kaninchenohr durch kontinuierliche Teerbepinselung bewiesen. Trotzdem sind auch die aromatischen polyzyklischen Kohlenwasserstoffe indirekt wirkende sog. Prokanzerogene.
Aromatische Amine
Ende „Kanzerogenese:aromatische Amine„Aromatische Aminedes 19. Jahrhunderts wurden gehäuft Harnblasenkarzinome bei Anilinarbeitern beobachtet. Das Kanzerogen bei diesen Arbeitern ist β-Naphthylamin, das mit dem Urin ausgeschieden wird. In der Harnblasenschleimhaut aktiviert die β-Glukuronidase das β-Naphthylamin durch Aufspaltung in das letztlich wirksame ultimale Kanzerogen.
Zu den aromatischen Aminen gehören auch:
  • Dimethylaminoazobenzol (Buttergelb)

  • 2-Acetaminofluoren

Sie verursachen bei Versuchstieren bevorzugt Leberkrebs.
N-Nitrosoverbindungen
Von „N-Nitrosoverbindungen„Kanzerogenese:N-Nitrosoverbindungenpraktisch größerer Bedeutung scheinen einfacher gebaute, nichtaromatische N-Nitrosoverbindungen, insbesondere die Nitrosamine, zu sein. Sie sind hochkanzerogen und können Tumoren an nahezu allen Organen hervorrufen. Sie entstehen z. B. im Magen aus Nitriten oder Nitraten, also aus natürlichen oder zur Konservierung beigegebenen Nahrungsbestandteilen. Im Vordergrund des Interesses stehen zurzeit Dimethylnitrosamin und Diäthylnitrosamin.
Mykotoxine
Ebenfalls „MykotoxineKanzerogenese:Mykotoxinefür den Menschen gesichert ist die kanzerogene Wirkung von mehreren Mykotoxinen, d. h. von Substanzen aus verschiedenen Pilzen. Am bekanntesten wurde Aflatoxin, das sich im „AflatoxinSchimmel auf den verschiedensten Nahrungsbestandteilen nachweisen ließ. In Regionen mit hoher Aflatoxinkontamination der Nahrung kommt es insbesondere zu einer erhöhten Inzidenz des Leberzellkarzinoms.

Praxistipp

Molekulargenetische Untersuchungen haben gezeigt, dass Aflatoxin eine bestimmte Punktmutation im Kodon 249 des Tumorsuppressorgens p53 hervorruft. Diese Mutation ist so charakteristisch, dass aus ihrem Nachweis im p53-Gen sogar auf eine Aflatoxinwirkung geschlossen werden kann. Damit ermöglichen die modernen molekulargenetischen Untersuchungsmethoden sogar Aussagen zur Ursache von gehäuftem Auftreten maligner Tumoren im Sinn einer molekularen Epidemiologie.

Weitere chemische Kanzerogene
Neben den vorgenannten, einigermaßen klar umgrenzten chemischen Verbindungen stehen viele anorganische Substanzen (Arsen, Blei, Asbest u. a.) sowie die Gruppe der alkylierenden Agenzien, die zur Krebstherapie verwendet werden. Schließlich sei auf Harnstoffabkömmlinge wie Urethan oder Thioacetamid verwiesen.
Menschen, die in ihrem Beruf chemischen Substanzen wie Blei, Chromat oder Asbest ausgesetzt sind, erkranken gehäuft an Lungenkrebs. Derartige Erkrankungen sind meist als Berufskrankheiten anerkannt. Das gilt auch für Harnblasenkarzinome bei Anilinarbeitern, für Pleuramesotheliome nach Asbestexposition oder für Leberhämangiosarkome bei Menschen, die Polyvinylchlorid (PVC) verarbeiten: Das dabei entstehende monomere Vinylchlorid ist kanzerogen.

Merke

Die meisten kanzerogenen Chemikalien wirken erst nach enzymatischem Umbau, sind also „ProkanzerogeneProkanzerogene. Die schließlich entstehenden krebserzeugenden Radikale greifen direkt oder indirekt an der DNA des Zellkerns an.

Strahlenkanzerogenese

Alle kurzwelligen Strahlen und v. a. die ionisierenden Strahlen lassen maligne Geschwulste entstehen. Grundsätzlich wird die Wirkung ionisierender Strahlen und UV-Strahlen unterschieden. Strahlenenergie
  • verursacht Chromosomenbrüche, Translokationen und Punktmutationen,

  • verändert Proteine,

  • inaktiviert Enzyme und

  • schädigt Membranen.

Ultraviolettbestrahlung
Bereits „UltraviolettbestrahlungUV„Kanzerogenese:UV-Strahlen-Bestrahlung kann Hauttumoren erzeugen, und zwar sowohl Basalzellkarzinome als auch Plattenepithelkarzinome sowie maligne Melanome. Durch veränderte Freizeitgewohnheiten mit vermehrter Sonnenexposition hat das maligne Melanom in den letzten Jahrzehnten erheblich zugenommen. Farbige sind durch ihre verstärkte Hautpigmentierung erheblich weniger gefährdet. Albinos und Patienten mit Xeroderma pigmentosum gehören zu den extremen Risikogruppen für UV-Tumoren (Kap. 20).
Ionisierende Strahlen
α-, β- und γ-Strahlen unter Einschluss der Röntgenstrahlen sind ebenfalls kanzerogen. So sind „Kanzerogenese:ionisierende Strahlenzahlreiche Ärzte aus den früheren Jahren der Röntgenära an einem strahleninduzierten Krebsleiden verstorben. Besonders bedrückend sind die Erfahrungen aus Strahlenkatastrophen.

Praxistipp

Überlebende der Katastrophen von Hiroshima und Nagasaki (Atombombenabwurf 1945) erkrankten gehäuft an unterschiedlichen Tumoren. Bevorzugtes Zielorgan ist das Knochenmark mit einer Leukämieinzidenz, die 10–20-mal höher ist als in der Normalbevölkerung. Dabei nimmt das relative Risiko, an einem malignen Tumor zu erkranken, deutlich mit der Höhe der applizierten Strahlendosis, der die Betreffenden bei der Explosion ausgesetzt waren, zu. Überwiegend handelt es sich um chronische und akute myeloische Leukämien, die nach einer durchschnittlichen Latenzzeit von 7 Jahren aufgetreten sind. Darüber hinaus haben sich vermehrt maligne solide Tumoren, insbesondere Schilddrüsen-, Mamma- und Lungenkarzinome, entwickelt. Hier ist die Latenzzeit durchschnittlich viel länger als bei den Leukämiepatienten.

Gleichartige Erfahrungen wurden in den Jahren nach der Reaktorkatastrophe von 1986 in Tschernobyl gemacht. Hier sind insbesondere gehäuft Schilddrüsenkarzinome bei Kindern und Jugendlichen aufgetreten, jedoch erstaunlicherweise keine Zunahme von Leukämien, was auf spezifische radioaktive Metaboliten des Schilddrüsenstoffwechsels in der Wachstumsperiode der Schilddrüse als Hauptursache für diese Tumoren hinweist.

Niedrigstrahlung
Gerade auch die Risiken der Niedrigstrahlung stehen in der Diskussion. Quellen für die Niedrigstrahlung sind „Niedrigstrahlungnatürliche Strahlung, Kontamination der Umwelt und medizinische Maßnahmen.
Zwar reichen die bisherigen Beobachtungen nicht aus, um eine Dosis-Inzidenz-Beziehung für die Niedrigstrahlung aufzustellen und die Möglichkeit eines Schwellenwerts auszuschließen, die neueren epidemiologischen und experimentellen Daten sprechen jedoch gegen einen Schwellenwert, unterhalb dessen das Krebsrisiko nicht mehr erhöht ist.
Radionuklide
Oral „Radionuklide„Kanzerogenese:Radionuklideaufgenommene, eingeatmete oder injizierte radioaktive Isotope haben oftmals eine Affinität zu bestimmten Geweben und können dort maligne Tumoren hervorrufen.

Praxistipp

Thorotrast (232THO2) wurde „Throrotrastbis in die 1940er-Jahre des letzten Jahrhunderts als Röntgenkontrastmittel verwendet und zu Angiografiezwecken injiziert. Im Organismus wird Thorotrast im Makrophagensystem, insbesondere in Leber, Milz und Knochenmark, gespeichert. Nach Jahren bis Jahrzehnten entwickeln sich dort Tumoren. Vor allem handelt es sich um maligne Hämangioendotheliome in der Leber.

Inhalierte Transurane
Ein besonderes Problem stellen die inhalierten Transurane „Transurane, inhaliertedar. Hier ist Plutonium mit einer „Plutonium„Kanzerogenese:Transurane, inhalierteHalbwertszeit von 24.000 Jahren, das mit Aerosolen inhaliert wird und z. B. von den alveolären Makrophagen in der Lunge phagozytiert werden kann, zu nennen. So lassen sich experimentell maligne Lungentumoren erzeugen. Vor allem sind auch Arbeiter im Uranbergbau gefährdet. Durch chronische Inhalation von radioaktivem Material (z. B. Radon) ist die Inzidenz von Lungentumoren hier deutlich erhöht. Der sog. Schneeberger Lungenkrebs, der medizinhistorisch auf dem Höhepunkt des Silberbergbaus im Erzgebirge bekannt wurde, war Folge der Einatmung von Radiumemanation.
Strontium
Aus der „Strontium„Kanzerogenese:StrontiumUmwelt aufgenommene Isotope wie radioaktives Strontium werden statt Kalzium in die Knochensubstanz eingelagert und können durch mangelnden Abbau nach langer Zeit Osteosarkome verursachen.
Jod, Radium

Radioaktives Jod kann Schilddrüsenkarzinome erzeugen.

Virale Onkogenese

Sowohl „Viren:onkogeneKanzerogenese:viraleDNA- als auch RNA-Viren können Tumoren hervorrufen. Viele Onkogene und Tumorsuppressorgene wurden zunächst bei onkogenen Viren gefunden, wobei diese viralen Onkogene oft nicht für die Virusreplikation wichtig sind, sondern im Laufe der Evolution von Viren aus ihren Wirtszellen aufgenommen und in das virale Genom integriert wurden. Das Spektrum der tierexperimentellen Virustumoren ist derartig groß, dass hier nur einzelne Beispiele, für die die Mechanismen bekannt und die für das Verständnis humaner Tumoren wichtig sind, aufgeführt werden.
Derzeit sind besonders fünf DNA-Viren bei menschlichen malignen Tumoren bedeutsam:
  • Humane Papillomaviren (HPV) bei Papillomen und Karzinomen

  • Epstein-Barr-Virus (EBV) bei Lymphomen und Karzinomen

  • Kaposi-Sarkom-assoziiertes Herpesvirus (HHV-8) beim Kaposi-Sarkom

  • Merkel-Zell-Polyomavirus (MCPyV) beim Merkel-Zell-Karzinom der Haut

  • Hepatitis-B-Virus (HBV) beim Leberzellkarzinom

Das Hepatitis-C-Virus ist kein DNA-Virus, jedoch ebenfalls onkogen. Die im Tierreich weitverbreiteten onkogenen Retroviren und andere DNA-Viren (Adenoviren) spielen für den Menschen keine Rolle. Lediglich das HTLV-1 (humanes T-Zell-Leukämie-Virus) ist als onkogenes Retrovirus in Japan und in der Karibik von Bedeutung.

Merke

Chemische Agenzien, die maligne Tumoren verursachen, werden als kanzerogene Agenzien bezeichnet, analog wirkende Viren als onkogen. Beide Bezeichnungen sind synonym.

Onkogene DNA-Viren
Die Mechanismen der neoplastischen Wirkung von DNA-Viren sind sehr vielfältig: Einige, wie die HPV, besitzen transformierende Sequenzen (Onkogene), andere wirken indirekt.
Nach dem Eindringen in die für das Virus empfängliche Zelle wird das Viruskapsid (die Proteinhülle) aufgebrochen und die Virus-DNA in den Zellkern verlagert. Dort wird sie repliziert, ohne in das Wirtsgenom eingebaut zu werden. Die vermehrten Virus-DNA-Episomen infizieren die Wirtszellen häufig latent (Abb. 7.22). Für die Tumorentstehung ist das latente Stadium bedeutsam. Hier können durch virale Gene auch verschiedene Gene der Wirtszelle hoch reguliert oder die Produktion von viralen Homologen der zellulären Protoonkogene, die eine Transformation bewirken, kodiert werden.
Wird das DNA-Virus hingegen fest in das Wirtszellgenom eingebaut, ist die Infektion in jedem Fall latent, da die viralen Gene verteilt im Genom integriert werden und die Gene, die den viralen Zyklus vervollständigen, unterbrochen sind. Häufig werden hierbei insbesondere die frühen viralen Gene, die für die zelluläre Transformation (und damit die onkogene Wirkung) entscheidend sind, transkribiert.
Die Interaktion zwischen Virus und Wirtszelle ist als Ergebnis eines langen evolutionären Prozesses, der genügend Überlebenserfolge sowohl für das Virus als auch für die Wirtszelle und den Wirtsorganismus garantiert, zu sehen. Dabei befindet sich das Virus auch unter der Kontrolle des Immunsystems, das virale Antigene (Proteine) erkennt und Zellen zerstört, die diese exprimieren. Fast erwartungsgemäß haben Viren daher Methoden entwickelt, der Kontrolle des Immunsystems zu entgehen.
Die Latenzzeiten zwischen dem Viruseintritt in die Wirtszelle und der Realisation eines Tumors sind oft sehr lang und betragen viele Jahre. Dies deutet darauf hin, dass viele Viruswirkungen indirekt sind und oft zusätzliche mutagene Effekte Voraussetzung für den Transformationsprozess sind. Interessant ist, dass fast immer auch das Virus in dem entstehenden Tumor Zeichen einer einzigartigen, monoklonalen Infektion zeigt, also Virus und Wirtszelle als Tumorstammzelle klonal sind.

Merke

Die Erfahrung zeigt, dass viral induzierte Tumoren vorzugsweise bei schweren Immundefekten wie AIDS und bei langer Immunsuppression nach Organtransplantation manifest werden.

Humanes Papillomavirus (HPV)
HPV gehört zu„Humanes Papillomavirus den sehr kleinen Papovaviren (Papilloma-, Polyoma- und vakuolisierende Viren). Humane Papillomaviren waren die ersten Viren, die in menschlichen Tumoren gefunden wurden, und zwar in der Verruca vulgaris, der Hautwarze. Bereits 1907 konnte gezeigt werden, dass Hautwarzen durch ein zellfreies Agens übertragbar sind und in den 1930er-Jahren wurden Papillomaviren als entscheidender ätiologischer Faktor bei Papillomen im Tierexperiment erkannt. Mittlerweile lassen sich etwa 70 genetisch verschiedene HPV-Typen nachweisen, die zu unterschiedlichen klinischen und pathologischen Bildern führen.

Merke

HPV wurde mit verschiedenen Plattenepithelkarzinomen von Cervix uteri, Analregion und bestimmten Formen des Mundhöhlen- und Larynxkarzinoms in Verbindung gebracht.

Unterschiede zwischen den Virustypen des Zervixkarzinoms und der Feigwarzen helfen beim Verständnis der onkogenen Wirkung. Beim Zervixkarzinom sind HPV immer ins Wirtsgenom integriert, während sie bei den Feigwarzen episomal lokalisiert sind. Obwohl HPV zufällig im Genom integriert wird, hat jeder Tumor ein individuelles klonales Integrationsmuster. Hierbei kommt es bei HPV 16 und 18 regelmäßig zur Überexpression der frühen viralen Proteine E6 und E7. E6 inaktiviert p53 und E7 bindet an das Retinoblastomaprotein und fördert dessen Abbau. Hierdurch werden zwei wichtige Tumorsuppressorgene der Wirtszellen inaktiviert und der Transformationsprozess initiiert. Für eine komplette maligne Transformation bedarf es zusätzlicher somatischer Mutationen.

Praxistipp

Eine besonders enge Assoziation des HPV-Virus besteht mit dem Plattenepithelkarzinom der Cervix uteri. Hier werden in 90–95 % HPV-Viren nachgewiesen, und zwar am häufigsten HPV 16 (50 %) und HPV 18 (20 %). Im Condyloma acuminatum, der benignen Feigwarze, finden sich die Typen HPV 6 und HPV 11.

Mit der Impfung junger Mädchen im vorgeschlechtsreifen Alter gegen HPV hofft man in Zukunft das Auftreten des Zervixkarzinoms, das besonders in Afrika häufig ist, entscheidend zu reduzieren.

Epstein-Barr-Virus
Unter „Epstein-Barr-Virusden Herpesviren ist das Epstein-Barr-Virus (EBV) – ein großes, bekapseltes Doppelstrang-DNA-Virus – für die menschliche Pathologie besonders wichtig. Das Virus infiziert B-Lymphozyten durch Bindung an den hochaffinen CD21-Rezeptor und führt in vitro zu deren Immortalisierung. In vivo ist EBV mit einer akuten selbstlimitierten Infektionskrankheit, der infektiösen Mononukleose (Kap. 6.4.2.5), und verschiedenen malignen Tumoren, die eine latente klonale Virusinfektion der Tumorzellen aufweisen, assoziiert.
Die transformierende Wirkung ist komplex und für die verschiedenen mit EBV-assoziierten Tumoren noch nicht in allen Einzelheiten aufgeklärt. Wichtig ist ein EBV-kodiertes latentes Membranprotein (LMP1), das homolog zu einem für B-Lymphozyten wichtigen Wachstumsfaktorrezeptor, dem CD40 R, agiert und damit das Überleben und die Proliferation sowie indirekt die antiapoptotische Wirkung fördert. Auch andere latente Virusproteine interagieren mit Genen der zellulären Proliferationskontrolle, sodass die Immortalisierung der Wirtszellen von mehreren Virusgenen bewirkt wird.
Burkitt-Lymphom
Für „Burkitt-Lymphomeine volle maligne Transformation sind auch bei EBV zusätzliche somatische Mutationen und Translokationen bedeutsam, was besonders beim Burkitt-Lymphom, einem B-Zell-Lymphom, das mit EBV in kausalen Zusammenhang gebracht wird, deutlich wird. Die EBV-Infektion wirkt offensichtlich synergistisch mit der zellulären c-myc-Onkogenaktivierung durch die spezifischen Translokationen. Bei der endemischen Variante enthalten 98 % der Tumoren das EBV-Genom. Diese Form kommt v. a. in Zentralafrika und Neuguinea vor. Es erkranken v. a. Kinder und Jugendliche. Eine Assoziation mit erworbenen Immundefekten durch Malaria und neuerdings die HIV-Infektion ist möglicherweise für die Auslösung des Tumors bedeutsam. Außerhalb der Endemiegebiete sind nur 15–20 % der sporadischen Burkitt-Lymphom-Fälle mit EBV assoziiert.
Nasopharynxkarzinom
Ein „Nasopharynxkarzinomweiterer EBV-assoziierter Tumor ist das Nasopharynxkarzinom, das endemisch in Südostasien, manchen afrikanischen Ländern und bei Eskimos auftritt. Allerdings kommt in allen Nasopharynxkarzinomen weltweit – auch in westlichen Ländern – EBV vor. Die hohe Inzidenz in Südostasien wird wahrscheinlich durch weitere Komponenten, wie pflanzliche Toxine oder genetische Faktoren, ausgelöst.
Hodgkin-Lymphom
Ein „Hodgkin-Lymphomweiterer, mit EBV assoziierter Tumor ist das Hodgkin-Lymphom (Kap. 10.3.5.2). In den westlichen Ländern sind 20–40 % der Hodgkin-Lymphome mit EBV assoziiert, in manchen Entwicklungsländern sogar 80–90 %. Die Beziehung zwischen EBV und Hodgkin-Lymphom wird auch dadurch belegt, dass das Risiko für das Hodgkin-Lymphom nach einer manifesten infektiösen Mononukleose erhöht ist.
Maligne Lymphome bei Immunschwäche
Die Bedeutung einer normalen Immunabwehr (Immunosurveillance) bei der Entstehung EBV-assoziierter maligner Lymphome wird eindrucksvoll durch die Zunahme dieser Tumoren bei Patienten mit AIDS und medikamentöser Immunsuppression nach Organtransplantation belegt. 50 % der dabei auftretenden Burkitt-Lymphome und 80–90 % der großzelligen diffusen B-Zell-Lymphome sind EBV-assoziiert und entstehen typischerweise in extranodalen Lokalisationen, wo die Immunsurveillance nicht so effektiv ist wie im organisierten lymphatischen Gewebe. Entsprechende EBV-assoziierte großzellige B-Zell-Lymphome treten auch sporadisch im hohen Lebensalter auf.
Seltene T-Zell-Lymphome und sporadische Karzinome
Auch seltene T-/NK-Zell-Lymphome der Nase und paranasalen Sinus (sog. nasaler Typ), die in Südostasien und Japan endemisch sowie sporadisch in westlichen Ländern auftreten, sind zu 100 % mit EBV assoziiert. Interessanterweise zeigen auch einige sporadische Adenokarzinome des Magens (ca. 10 %) eine latente EBV-Infektion.
Humanes Herpesvirus 8 (HHV-8)
Dieses „Humanes Herpesvirus 8Virus ist ursächlich für die Entstehung des Kaposi-Sarkoms „Kaposi-Sarkomverantwortlich. Sowohl die AIDS-assoziierten Formen dieses vaskulären Tumors als auch die sporadischen Formen tragen das latente nukleäre Antigen von HHV-8, das auch diagnostisch nachgewiesen werden kann. Zahlreiche latente Proteine von HHV-8 interagieren mit und inaktivieren p53 oder entsprechen homologen viralen Zellzyklusproteinen (z. B. virales Zyklin D). Hinzu kommt, dass bei lytischer Infektion verschiedene virale Proteine freigesetzt werden, die als virales homologes Interleukin 6 auf B-Lymphozyten und Plasmazellvorläufer proliferationssteigernd wirken oder einem viralen Rezeptor entsprechen, der die Produktion von VEGF stimuliert. Daneben ist HHV-8 (oft in Verbindung mit EBV) auch an der Entwicklung bestimmter B-Zell-Lymphome ursächlich beteiligt (sog. primäre Effusionslymphome in den Körperhöhlen von Pleura und Peritoneum).
Hepatitisviren
Hepatitis-B-Virus
Das Hepatitis-B-Virus („Hepatitis-B-Virus:OnkogeneseHBV) wird zunehmend häufig beim Leberkarzinom des Menschen gefunden. HBV ist das kleinste aller menschlichen DNA-Viren, das eine eigenartige zirkuläre, partielle Doppelstrang-DNA besitzt. In Südostasien, wo der primäre Leberkrebs wesentlich häufiger ist als in Europa, ist er fast immer Folge einer vorherigen HBV-Infektion. Träger dieses Virusantigens haben ein 200-fach höheres Risiko für Leberkrebs als andere Menschen der gleichen Region. Dies ist der höchste Risikofaktor, der in der Tumorpathologie bekannt ist. Zwar ist der Kausalzusammenhang zwischen HBV und dem Leberzellkarzinom auch bei uns sehr wahrscheinlich, doch ist der exakte Mechanismus der viralen Leberzelltransformation noch unklar. Wahrscheinlich spielt ein transaktivierendes virales Protein (HB X), das verschiedene zelluläre Zielgene aktiviert, eine entscheidende Rolle.
Hepatitis-C-Virus
Auch nach einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus „Hepatitis-C-Virus:Onkogenesewerden vermehrt hepatozelluläre Karzinome beobachtet – allerdings häufiger in Ostasien als in den westlichen Ländern. Hier wird für die Tumorentstehung v. a. die gesteigerte Leberzellproliferation und -regeneration bei besonders chronischem Verlauf mit der damit verbundenen Wahrscheinlichkeit mutagener Alterationen ins Feld geführt.
Merkel-Zell-Polyomavirus (MCPyV)
2008 „Merkel-Zell-Polyomaviruswurde durch moderne molekularbiologische Verfahren das Merkel-Zell-Polyomavirus als ätiologisches Agens in dem seltenen Merkel-Zell-Karzinom der Haut entdeckt. Die Polyomaviren sind im Tierreich bekannte Tumorviren, die zu den kleinsten Doppelstrang-DNA-Viren gehören. Das MCPyV besitzt molekulare Ähnlichkeiten zu einem Virus, das bei Affen B-Zell-Lymphome verursacht.
Onkogene RNA-Viren
Die onkogenen RNA-Viren „RNA-Viren, onkogenewerden als Retroviren bezeichnet, wenn sie eine reverse Transkriptase besitzen (= umgekehrte Transkriptase, d. h. die Richtung der Transkription verläuft von der RNA zur DNA).
Die Erforschung der Wirkmechanismen onkogener RNA-Viren hat grundlegend zum Verständnis der molekularen Kanzerogenese beigetragen. Man unterscheidet akut transformierende und langsam transformierende Retroviren.
Onkogene Mechanismen akut transformierender Retroviren
Retroviraler Lebenszyklus
Zunächst werden die Retroviren im „Retrovirenretroviralen Lebenszyklus über einen „Reverse Transkriptasespezifischen Rezeptor in die Zelle aufgenommen. Dort wird mittels der reversen Transkriptase von der RNA eine Virus-DNA synthetisiert, die in das chromosomale Genom der Zelle integriert wird. Hier kann wieder Virus-RNA transkribiert werden. An den Ribosomen werden dann die Virusproteine synthetisiert. So entstehen neue Viren, die aus der Zelle ausgeschleust werden.
v-Onkogene
Die „v-Onkogenetransformierenden Retroviren zeigen fast alle einen Verlust der für die Replikation erforderlichen Gene. Stattdessen haben sie Protoonkogene aus Wirtszellen aufgenommen, die von ihnen irgendwann in der Evolution passiert wurden. In den Viren werden diese Gene v-Onkogene (v-onc) genannt. Sequenzanalysen zeigen, dass sie eine DNA-Sequenz aufweisen, die im Wesentlichen den zellulären Protoonkogenen (c-onc) entspricht (Abb. 7.23).
Die Basensequenz der Protoonkogene bzw. der v-onc ist über die gesamte Evolution identisch. Es handelt sich um sehr konservative Gene mit zentraler Bedeutung für die Kontrolle grundlegender Zellfunktionen, wie z. B. die Zellproliferation. Bei der Umwandlung der zellulären Protoonkogene in v-oncs kommt es zu leichten Veränderungen der Basensequenz. Dies führt zu Genprodukten mit funktionellen Mängeln (Punktmutation im ras-Gen). Auf diese Weise werden mit den Retroviren transformierende Onkogene, die über transformierende Proteine eine unkontrollierte zelluläre Proliferation auslösen, in das zelluläre Genom aufgenommen.
Menschliche Retrovirusinfektionen
Für den Menschen gesichert ist die Retrovirusinfektion als Ursache einer endemischen T-Zellen-Leukämie bzw. eines T-Zellen-Lymphoms – eine Erkrankung, die besonders in Japan und in der Karibik auftritt. Dieses Virus kann menschliche T-Lymphozyten transformieren, wobei ein virales transaktivierendes Protein (tax) zelluläre Gene aktiviert, u. a. T-Zell-Wachstumsfaktor, Interleukin 2 und dessen Rezeptor.
In die gleiche Gruppe der Lentiviren, d. h. der langsam wachsenden Viren, gehört auch das AIDS-Virus HIV (= Human Immunodeficiency Virus). Der Bezug zu malignen Tumoren ist offensichtlich nur indirekt: AIDS-Patienten entwickeln häufig Kaposi-Sarkome sowie maligne Lymphome und Leukämien infolge des Immundefekts und nicht infolge einer direkten transformierenden Eigenschaft von HIV (Kap. 4.4.2.4).
Trotz der großen inzwischen bekannten Anzahl von Retroviren ist eine pathogenetische Bedeutung für die menschliche Kanzerogenese nur bei den oben genannten Tumoren gesichert.
Onkogene Mechanismen langsam transformierender Retroviren
Langsam transformierende Retroviren sind replikationsfähig und enthalten keine v-oncs. Trotzdem können sie transformierend wirken. Ihre onkogene Wirkung kann z. B. dadurch zustande kommen, dass die Doppelstrang-DNA in unmittelbarer Nachbarschaft eines Protoonkogens eingebaut wird. Man spricht dann von einer insertionalen Mutagenese der RNA-Virusinfektion. Da mit der Insertion des Virusgenoms in das Wirtsgenom starke Promotoren unter Umständen in die unmittelbare Nähe eines Protoonkogens gelangen, kann die von ihnen normalerweise induzierte Bildung von Wachstumsfaktoren und Zellrezeptoren so stark aktiviert werden, dass hieraus die neoplastische Transformation resultiert. Außerdem besteht die Möglichkeit, dass das benachbarte Protoonkogen durch strukturelle Veränderungen im Gefolge der Insertion des Provirus in ein Onkogen umgewandelt wird.

Mikrobielle Kanzerogenese und chronische Entzündung

Helicobacter pylori
Ein „Kanzerogenese:mikrobielleZusammenhang zwischen der Infektion des Magens mit Helicobacter pylori „Helicobacter pylori:Magenkarzinomund einer chronischen Entzündung der Magenschleimhaut (Gastritis), die die Karzinomentstehung begünstigen kann, wurde 1983 von Marshall und Waren postuliert, die hierfür 2003 den Nobelpreis erhielten. Heute weiß man, dass H. pylori nicht nur Karzinome, sondern auch maligne Lymphome im Magen hervorrufen kann. Diese Entdeckungen haben die Erkenntnis gesichert, dass neben den Viren auch Bakterien als Karzinogene wirken können. Bereits 1994 wurde daher H. pylori von der WHO als Karzinogen erster Ordnung klassifiziert.
Das Genom von H. pylori enthält eine Pathogenitätsinsel (PAI) mit insgesamt 32 Genen, von denen mehrere für ein spezielles Sekretionssystem kodieren, das die Funktion einer Kanüle hat, mit deren Hilfe der Keim bestimmte Proteine in die Epithelzellen des Magens injizieren kann. Diese Proteine werden im Zytoplasma der Epithelzellen durch Phosphorylierung aktiviert und entwickeln spezielle Signalwirkungen, die zu einer vermehrten Proliferation und Motilität der Epithelzellen führen. Diese beiden Eigenschaften von H. pylori begünstigen die Krebsentstehung.
Beweisend für die karzinogene Wirkung von H. pylori sind Tierversuche: Es ist gelungen, in Wüstenrennmäusen ausschließlich mittels Infektion durch H. pylori Magenkrebs zu erzeugen.
Bilharziose und Harnblasenkarzinom
Für Harnblasenkarzinom„Bilharziosedie Bilharzioseinfektion wird ein Zusammenhang mit dem Harnblasenkarzinom angenommen: Erreger ist Schistosoma haematobium (= Pärchenegel), ein Parasit, der auf dem Blutweg in die Harnblase gelangt, wo er eine granulomatöse Entzündung (eine Urozystitis) verursacht, die als Risikofaktor für Harnblasenkarzinome vom Plattenepitheltyp gilt. Allerdings ist die Inzidenz des Harnblasenkarzinoms in Ägypten, wo die Bilharziose vom Schistosoma-haematobium-Typ besonders häufig ist, nicht signifikant erhöht, was wohl auf die Anti-Bilharziose-Chemotherapie und die kürzere mittlere Lebenserwartung der Bevölkerung zurückzuführen ist.
Chronische Entzündung
Der Zusammenhang zwischen bakterieller Infektion und Krebs leitet über zum grundsätzlicheren Problem der Beziehung zwischen chronischer Entzündung und Krebs, da auch nichtinfektiöse Entzündungen Beziehungen mit Krebs aufweisen. So erkranken Patienten mit den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen Colitis ulcerosa und Crohn-Krankheit vermehrt am Kolonkarzinom, Patienten mit chronischer Pankreatitis haben ein erhöhtes Risiko, an einem Pankreaskarzinom zu erkranken, und Patienten mit Refluxösophagitis entwickeln deutlich häufiger Adenokarzinome im Bereich des gastroösophagealen Übergangs.
Man „Oxidativer Stressnimmt heute an, dass der oxidative Stress bei der karzinogenen Wirkung der chronischen Entzündung eine zentrale Rolle spielt. Darunter versteht man die vermehrte Synthese von oxidativen Substanzen, wie H2O2 und NO (Nitritoxid) durch die Entzündungszellen. Diese oxidativen Substanzen wirken mutagen auf die DNA und sind damit für die Zelle hochgefährlich. Bis zu einem gewissen Grad werden sie daher sofort durch antioxidative Schutzmechanismen, wie das Enzym Glutathion-S-Transferase, wieder abgebaut. Sobald die Kapazität dieser Schutzmechanismen überlastet ist, spricht man von oxidativem Stress, der krebserzeugende DNA-Veränderungen hervorruft (Abb. 7.24).

Invasion und Metastasierung

Allgemeine Grundlagen

Metastasen sind „MetastasenAbsiedlungen des Primärtumors in anderen Organen.
Entstehung
Aufgrund ihrer Wachstumsautonomie können sich Zellen maligner Tumoren auch unabhängig vom Primärtumor vermehren und Tochtergeschwülste (Metastasen) bilden. Dabei handelt es sich um Absiedlungen des Primärtumors in anderen Organen, die lymphogen, hämatogen oder kavitär entstanden sein können. Implantationsmetastasen nach diagnostischen Eingriffen kommen sehr selten vor. Beschrieben sind sie z. B. nach Punktion von Pankreaskarzinomen oder nach endoskopischer Entfernung von Gallenblasenkarzinomen.
Allgemeine Mechanismen
Die genomische Instabilität maligner „MetastasierungTumoren begünstigt eine erhöhte zelluläre Heterogenität der Tumoren mit Ausbildung von Subklonen, die eine vermehrte invasive und metastatische Potenz aufweisen. Sie gewinnen die Fähigkeit zur amöboiden Eigenbewegung und zu einer vermehrten Expression und Sekretion von proteolytischen Enzymen.
Ganz generell sind Invasion und Metastasierung in einigen Tumoren (z. B. dem Kolonkarzinom) mit veränderten Genprogrammen der Tumorstammzellen im Sinne einer reversiblen epithelial-mesenchymalen Transition, einem v. a. in der embryonalen Entwicklung wichtigen und häufigen Vorgang, assoziiert. Die epithelialen Karzinomzellen lösen sich an der sog. Invasionsfront aus ihrem epithelialen Verband und nehmen einen mesenchymalen Phänotyp an, der zu amöboider Bewegung befähigt ist und eine veränderte extrazelluläre Matrix bildet. Im Lymphknoten oder in der hämatogenen Metastase reassoziieren sich diese Zellen und bilden wieder epitheliale Verbände und Tubuli.
Bewertung
Für das Schicksal eines Tumorpatienten ist in den meisten Fällen nicht das Wachstum des Primärtumors, sondern das Ausmaß der Metastasierung entscheidend.
Die hämatogenen Metastasen können ganze Organe vollständig zerstören (Abb. 7.25). Um das gesamte Wachstumsspektrum eines malignen Tumors überschaubar zu klassifizieren, hat sich international das TNM-System bewährt (Kap. 7.2.2.3).

Metastasierungskaskade

Die formale Pathogenese der Metastasenbildung lässt sich am besten systematisch in der sog. Metastasierungskaskade „Metastasierung:Kaskadedarstellen (Abb. 7.26).
Loslösen aus dem Zellverband
Im normalen Gewebe sind die Zellen durch Zell-Zell-Verbindungen, die hauptsächlich die mechanischen Beanspruchungen auffangen, miteinander verbunden. Durch spezielle Typen dieser Verbindungen erfolgt auch der für vielzellige Organismen essenzielle Signalaustausch zwischen den Zellen. Bevor Tumorzellen invasive Eigenschaften entwickeln, müssen sie sich aus diesem Zellverband lösen. Eine wichtige Rolle spielt hier das zelluläre „Metastasierung:E-Cadherin„E-CadherinAdhäsionsmolekül E-Cadherin aus der Gruppe der Cadherin-Superfamilie. Diese Proteine vermitteln die Zell-Zell-Adhäsion. Bei vielen malignen epithelialen Tumoren ist die E-Cadherin-Funktion meist durch Mutationen des E-Cadherin-Gens, aber auch auf transkriptionaler Ebene oder durch Proteolyse der extrazellulären E-Cadherin-Domäne aufgehoben. Dadurch können sich die Zellen aus dem Verband lösen und invasiv werden.
Adhäsion der Tumorzellen an der Basalmembran
Auf dem Weg durch das „Metastasierung:AdhäsionBindegewebe zu einer in der Nähe befindlichen Blutbahn müssen die Tumorzellen zunächst die Basalmembran durchbrechen. Von wesentlicher Bedeutung hierfür ist der Lamininrezeptor. Die Tumorzellen können diesen Rezeptor vermehrt exprimieren, sodass es zu ihrer Anheftung an der Basalmembran kommt. Parallel wird die Loslösung der Tumorzellen aus ihrem Zellverband durch eine Inaktivierung von Genen, die für Zelladhäsionsmoleküle kodieren (z. B. Integrine), begünstigt.
Degradierung der extrazellulären Matrix
Die an der Basalmembran anheftenden Tumorzellen bilden vermehrt unterschiedliche proteolytische Enzyme, mit deren Hilfe sie die Basalmembran und das angrenzende Bindegewebe degradieren. Neben der Gruppe der Matrixmetalloproteinasen (MMP) handelt es sich insbesondere um das Plasminogenaktivator-System (PA-System) und um unterschiedliche Kathepsine. Eine erhöhte Expression dieser Proteasen im Tumorgewebe gilt klinisch als Prädiktor für die Metastasierungswahrscheinlichkeit (Abb. 7.27).
Das System ist vielfach redundant angelegt, sodass bei Ausfall einer Protease andere Proteasen deren Funktion übernehmen.
Vaskuläre Disseminierung
Nachdem die Tumorzellen „Metastasierung:vaskuläre Disseminierungdie Basalmembran überwunden haben, gelangen sie durch das darunterliegende Bindegewebe zu Kapillaren, durchbrechen hier wiederum die Basalmembran und gelangen so in die Blutbahn. Dort umgeben sich Aggregate von Tumorzellen mit Fibrin und Thrombozyten.
Obwohl viele Tumorzellen täglich in die Blutbahn gelangen, werden Metastasen jedoch nur selten gebildet. Vom Standpunkt der Tumorzelle aus betrachtet ist die Metastasierung also ein recht frustraner Vorgang. Dies ist auf Eigenschaften der Tumorzellen und auf die immunologische Überwachung (Immunological Surveillance) zurückzuführen. Hieran sind unterschiedliche zelluläre Effektoren der Antitumorimmunität beteiligt. Neben den Makrophagen und T-Lymphozyten handelt es sich insbesondere um NK-Zellen, die Tumorantigene erkennen und Tumorzellen zerstören können (Kap. 4.2.4.2).
Anwachsen der Tumorzellen am Metastasierungsort
Nur wenige Tumorzellen entkommen der immunologischen Überwachung und erreichen das Zielorgan, wo sie an Endothelzellen adhärieren. Hier spielen wiederum Gerinnungsfaktoren eine Rolle: Die Anlagerung von Tumorzellen an der Gefäßinnenwand wird durch angelagertes Fibrin und Thrombozyten begünstigt. Dort kann sich der Mechanismus der Basalmembrandegradierung und -invasion wiederholen, sodass schließlich Fernmetastasen entstanden sind.
Entscheidend für das Anwachsen des Tumors ist seine Gefäßversorgung. Ohne Neovaskularisierung können die Metastasen maximal 1–2 mm im Durchmesser groß werden. Die Tumorzellen können selbst proangiogenetische Faktoren sezernieren und damit den angiogenetischen Schalter einschalten (Abb. 7.19). Dadurch wird im lokalen Mesenchym die Ausbildung von Kapillaren induziert. Das Verständnis der Neovaskularisierung von Metastasen ist besonders aktuell, weil man hofft, durch eine Suppression der Angioneogenese das Wachstum der Metastasen hemmen zu können.

Metastasierungswege

Lymphogene Metastasierung
Die lymphogene „Metastasierung:lymphogeneMetastasierung ist die häufigste Form der Fernabsiedlung eines Karzinoms. Tumorzellen lösen sich häufig vom Primärtumor ab und gelangen mit dem interstitiellen Lymphstrom oder aufgrund ihrer Eigenbeweglichkeit in die regionären Lymphknoten. Dort sammeln und vermehren sie sich primär in den Randsinus des Lymphknotens, können schließlich den ganzen Lymphknoten durchwachsen und über die efferenten Lymphbahnen in den nächsten Lymphknoten verschleppt werden. Auf diese Weise entsteht vielfach eine ganze Lymphknotenmetastasenkette. Breiten sich die Tumorzellen innerhalb vorgegebener Lymphbahnen aus, wird von „Lymphangiosis carcinomatosader Lymphangiosis carcinomatosa gesprochen.

Merke

  • Insbesondere Karzinome metastasieren sehr früh und sehr häufig lymphogen, während bei den meisten Sarkomen nur selten Lymphknotenmetastasen beobachtet werden.

  • Da die lymphogene Aussaat in der Regel kontinuierlich erfolgt, ist die Anzahl metastatisch befallener Lymphknoten einer der wichtigsten Prognoseparameter für die meisten Karzinome beim Menschen.

Hämatogene Metastasierung
Kaskadentheorie
Für „Metastasierung:hämatogenedie Lokalisation von hämatogenen Metastasen ist der Sitz des Primärtumors wichtig. Nach der Kaskadentheorie „Kaskadentheoriesiedeln sich die Tochtergeschwülste hämatogen zunächst in einem „primären Realisationsort“ – in den meisten Fällen in den Lungen – an und werden von hier aus in einem zweiten Schritt hämatogen in andere Organe verschleppt. Sofern der Primärtumor im Abflussgebiet der V. portae entstanden ist, siedeln sich die Tumorzellen zuerst in der Leber an. Von hier aus folgt dann hämatogen die weitere Metastasierung.
Typen
Bei der hämatogenen Metastasierung unterscheidet man vier Typen:
  • Lungenvenentyp: Von einem Metastasierung:Lungenvenentypprimären malignen Tumor der Lunge werden Tumorzellen über die Lungenvenen und die Arterien des großen Kreislaufs verschleppt. Zielorte sind bevorzugt Skelett, Nebennieren, Hirn und Leber.

  • Kavatyp: Es handelt Metastasierung:Kavatypsich um Primärtumoren, die im Einflussbereich der V. cava inferior oder superior liegen. Der Ausbreitungsweg erfolgt über die venösen Zuflüsse der V. cava zur Lunge als Zielort.

  • Pfortadertyp: Der Metastasierung:PfortadertypAusgangsort sind Darmtumoren, die über die Pfortader in die Leber metastasieren. Von dort kann die Metastasierung über die untere Hohlvene weiter in die Lunge erfolgen.

  • Vertebral-venöser Typ: Die Wirbelsäule Metastasierung:vertebral-venöser Typwird geflechtartig von einem Venenplexus umgeben (Batson-Venenplexus). Dieser hat Anastomosen zu den Venen der Wirbelkörper und auch zu den prostatischen Venen. Prostatakarzinome brechen häufig in diese Venen ein und metastasieren über den Batson-Venenplexus in die Wirbelkörper.

Lerntipp

Die hämatogene Metastasierung folgt dem primären Abflussweg des betroffenen Organs. Manche Organe haben mehrere Etagen, das Rektum drainiert z. B. je nach Höhe in die V. rectalis superior (→ V. portae → Leber) oder die Vv. rectales mediales et inferiores (→ V. iliaca → V. cava inferior → Lunge). Dies gilt es bei der Diagnostik zu beachten.

Zielorte von Metastasen
Folgende Organe sind besonders häufig Zielort „Metastasen:Zielortevon Metastasen (Tab. 7.5):
  • Leber: über den Pfortaderweg, aber auch über die V. cava (häufigster Ort der hämatogenen Metastasierung).

  • Lunge: Ebenfalls häufiger Ort der hämatogenen Metastasierung, v. a. bei Sarkomen; z. B. beim Osteosarkom, dem häufigsten malignen Tumor des Knochensystems, treten Lungenmetastasen sehr früh und in großer Anzahl auf.

  • Knochen: Manche Metastasen induzieren ein verstärktes lokales Knochenwachstum, dies sind die osteoplastischen Metastasen; andere sind in der Lage, unterschiedliche Zytokine, wie etwa das Prostaglandin E2, zu produzieren und auf diese Weise durch Aktivierung des Osteoklastensystems eine lokale Knochenauflösung zu verursachen. So entstehen osteolytische Metastasen.

  • Zentrales Nervensystem.

Merke

Herz, Milz und Skelettmuskulatur werden nur selten von Fernmetastasen befallen, obwohl zumindest Herz und Milz stark durchblutet sind und in der roten Milzpulpa ein enger Filter vorhanden ist.

Lerntipp

Der Großteil der Knochenmetastasen ist osteolytisch, bei osteoplastischen Metastasen sollte man an ein Prostatakarzinom denken.

Kavitäre Metastasierung
Hierunter „Metastasierung:kavitäreversteht man eine Metastasierung in die Körperhöhlen. So können Bronchialkarzinome bei Austritt der Tumorzellen in die Pleurahöhle eine ausgeprägte Pleurakarzinose verursachen. Magen-, Ovarial- und Kolonkarzinome, die in die freie Bauchhöhle austreten, führen zu einer Peritonealkarzinose.

Biologisches Verhalten der Metastasen

Homing
Man „Metastasen:Homing„Homingweiß aus der Obduktionspathologie schon lange, dass manche Tumoren bevorzugt in bestimmte Organe metastasieren, was sich durch die beschriebenen anatomischen Faktoren nicht erklären lässt. Dieses Phänomen bezeichnet man als Homing der Tumorzellen. HomingWahrscheinlich ist es v. a. auf eine Interaktion der Tumorzellen mit den Endothelzellen zurückzuführen. Bekanntlich ist das Endothelzellsystem sehr heterogen, sodass auch in diesem Zusammenhang spezifische Endothelzellfaktoren eine Rolle spielen dürften.
Die Organpräferenz maligner Tumorzellen lässt sich auch experimentell erzeugen. So gibt es bestimmte maligne Melanomzelllinien der Maus, die spezifisch in dem Sinn angezüchtet sind, dass sie nur in bestimmte Organe metastasieren, d. h. eine Zelllinie stets in die Leber, eine andere in das Gehirn oder die Lunge.
Für die Organpräferenz macht man folgende Gründe verantwortlich: Chemokine und Chemokinrezeptoren steuern nicht nur die Bewegung von Leukozyten. Vielmehr können sie ähnliche Effekte auf Krebszellen ausüben und sie dadurch zu spezifischen Geweben leiten.
Weiterhin exprimieren Tumorzellen Adhäsionsmoleküle, die spezifische Bindungen mit Liganden auf den Endothelzellen in unterschiedlichen Organen eingehen. So kommt es in diesen spezifischen Organen zur Adhäsion, Intravasation und Metastasierung.
Klinische Beispiele einer Organpräferenz der Fernmetastasierung sind das häufige Vorkommen von Nebennierenmetastasen beim Lungenkarzinom oder die Ovarmetastasen von Siegelringzellkarzinomen, die als Krukenberg-Tumoren des Ovars bezeichnet werden und meist von einem Magenkarzinom ausgehen.

Praxistipp

  • Unreifzellige, also hochmaligne, aber kleine Prostatakarzinome können zur metastatischen Durchsetzung nahezu der gesamten Wirbelsäule und anderer Anteile des Skelettsystems führen.

  • Magenkarzinome werden manchmal erst dadurch klinisch manifest, weil die hämatogenen intrahepatischen und die lymphogenen Metastasen an der Leberpforte durch intrahepatischen und posthepatischen Gallenstau (= Cholestase) einen plötzlichen Ikterus verursachen.

  • Gelegentlich machen Spontanfrakturen von Knochen auf einen bis dahin stummen Primärtumor, etwa einer Niere, aufmerksam. Hier ergibt die histologische Untersuchung aus dem Bereich der Spontanfraktur die Diagnose.

Merke

Die Metastasierung als typisches Kennzeichen malignen Geschwulstwachstums ist vielfach krankheitsbestimmend. Todesursache eines Tumorkranken ist selten der Primärtumor. Vielmehr versterben 90 % der Tumorpatienten an den Folgen von Metastasen.

Lokale und allgemeine Tumorwirkungen

Lokale Komplikationen

Kompression
Auch „Tumor:lokale Komplikationenbenigne Tumoren können z. B. durch ihre Lokalisation rasch tödlich werden. Ein Beispiel ist das Hypophysenadenom, das die normalen Zellen des Hypophysenvorder- und -hinterlappens durch Kompression zerstören kann.
Blutung
Die malignen Tumoren wachsen generell rascher als ihr Gefäßsystem. Sie neigen zur Bildung von Nekrosen und Ulzerationen mit nachfolgenden Blutungen. Daher gehört zu den wichtigen Symptomen einer Tumorerkrankung im Respirationstrakt der Bluthusten (Hämoptysis), bei Tumoren des Magen-Darm-Trakts das Bluterbrechen (Hämatemesis) oder der Nachweis von Blut im Stuhl. Analog führen Nierenkarzinome oder Karzinome der abführenden Harnwege zur Mikro- oder Makrohämaturie.
Fistelbildung
Die Tumornekrose kann auch abnorme Verbindungen zwischen zwei Organteilen herstellen (z. B. von der Portio und Vagina zur Harnblase oder zum Rektum); so entstehen Krebsfisteln.
Stenosierung
Karzinome mit starker Bindegewebevermehrung des Magen-Darm-Trakts engen ihn ein, sodass Stenosen entstehen, z. B. am Pylorus oder im Dickdarm (Abb. 7.28). Auch die Geschwulst selbst kann durch Verlegung eines Hohlsystems, d. h. des Magen-Darm-Kanals, des Bronchus oder auch der ableitenden Harnwege, zur Passagebehinderung (Stenose) führen. Diese Symptome treten erst bei weit fortgeschrittener Tumorerkrankung auf.
Massenverschiebung
Hirntumoren – aber auch Metastasen – führen allmählich zu Massenverschiebungen des Hirngewebes, da „Massenverschiebungdas Reservevolumen innerhalb des knöchernen Schädels gering und absolut begrenzt ist. So kann ein einseitiges Gliom durch sein Wachstum und das perifokale Ödem (Kap. 21.2.4) die Hirnmittellinie, den III. Ventrikel und das übrige Ventrikelsystem nach kontralateral verschieben. Darüber hinaus kommt es zur allgemeinen Hirnvolumenvermehrung mit Hernienbildungen unter die Tentoriumszüge (Unkusdruckfurchen) bzw. in das Foramen occipitale magnum (Kleinhirntonsillenkonus).

Systemische Komplikationen

Tumorkachexie
Die „Tumor:systemische Komplikationen„Tumor:KachexieTumorkrankheit führt in erster Linie zu einem allgemeinen Kräfteverfall, zur Tumorkachexie, deren Ursachen nicht völlig klar sind. Bei Experimentaltieren lässt sich dieser Zustand durch Injektion von TNF (Tumornekrosefaktor) hervorrufen. TNF wird von Makrophagen im Tumor sowie gelegentlich von Tumorzellen produziert. So nimmt man an, dass ab einer kritischen Tumorgröße die durch den Tumorzerfall frei werdenden toxischen Produkte, Tumornekrosefaktor und weitere Zytokine (Kap. 5.2.5.1), die Tumorkachexie bewirken, indem sie zu Funktionsstörungen insbesondere der Leberzellen führen sowie eine negative Stickstoffbilanz des Organismus (katabole Stoffwechsellage) bewirken.
Tumoranämie
Auf gleichem Wege wie die Tumorkachexie entsteht bei vielen Tumorkranken die Tumoranämie. Sie entspricht symptomatisch einer Eisenmangelanämie, wobei aber eine vermehrte Eisenspeicherung in den Makrophagen vorhanden ist. TNF reduziert die Erythropoietinproduktion in der Niere und stört die Mobilisation von Eisen aus den Speichern. Diese Form einer Anämie ist häufig leicht, kann aber durch chronischen Blutverlust etwa bei Tumoren des Magen-Darm-Kanals oder der Nieren oder durch diffuse Knochenmetastasen, die das normale blutbildende Gewebe verdrängen, gesteigert werden.

Paraneoplastische Syndrome

Paraneoplastische „Paraneoplastisches SyndromSyndrome sind Sekundärmanifestationen von Tumoren, die durch deren Stoffwechsel, durch immunologische Reaktionen auf den Tumor oder vom Tumor freigesetzte Antigene oder durch spezifische sekretorische Leistungen der Tumorzellen entstehen.
Obwohl nur etwa 10 % der Tumoren mit paraneoplastischen Syndromen einhergehen, haben sie abgesehen von interessanten Einsichten in das Tumorgeschehen auch eine erhebliche praktische Bedeutung:
  • Häufig handelt es sich um Frühsymptome, die oft klinisch manifest sind, bevor der Tumor bekannt ist.

  • Bestimmte Formen rufen klinisch schwere oder sogar letale Erkrankungen hervor.

  • Sie erlauben ähnlich wie die sog. Tumormarker ein klinisches Monitoring nach erfolgter Therapie, da die Symptome der paraneoplastischen Erkrankung vor dem Nachweis von Rezidiven oder Metastasen wieder auftreten.

  • Sie können durch Symptome fern vom Tumorort eine metastatische Erkrankung vortäuschen und so die Therapie falsch beeinflussen.

  • Manche paraneoplastischen Syndrome sind sehr charakteristisch für bestimmte Tumoren und erlauben so deren frühzeitige Entdeckung.

Lerntipp

Acanthosis nigricans und Dermatomyositis sollte man sicher erkennen und den Rückschluss auf einen möglichen Tumor ziehen. Auch einer Thrombose oder Hyperkalzämie unklarer Genese sollte ausführlich nachgegangen werden.

Endokrine, immunologische und neurologische Syndrome
Ein Zustand mit abnorm rascher Ermüdbarkeit der Skelettmuskulatur, die Myasthenia gravis, tritt bei epithelialen Thymustumoren (Thymomen) auf. Sie ist immunologisch bedingt. Ein ähnliches mit Muskelschwäche einhergehendes, immunologisch bedingtes Syndrom (Lambert-Eaton-Syndrom) „Lambert-Eaton-Syndromentsteht insbesondere bei kleinzelligen Bronchialkarzinomen.
Neurologische Störungen in Form einer Neuromyopathie, d. h. einer neural bedingten Muskelstörung, sowie einer motorischen oder sensorischen Neuropathie oder einer Kleinhirnrindendegeneration kommen z. B. bei Bronchialkarzinomen, aber auch bei Mammakarzinom, Lymphogranulomatose und myeloproliferativen Erkrankungen vor.

Endokrine paraneoplastische Syndrome können durch sekretorische Leistungen benigner und maligner epithelialer Tumoren der endokrinen Drüsen, z. B. der Hypophyse, der Nebennieren, der Schilddrüse und der Epithelkörperchen (Kap. 18.2.1), entstehen. Hierbei werden die von den jeweiligen Drüsen produzierten Hormone durch den sich entwickelnden Tumor überproduziert, wodurch sich die endokrinen Syndrome erklären. Endokrine paraneoplastische Syndrome können auch durch die ektope Produktion von Peptiden, die z. B. von Bronchialkarzinomen gebildet werden und eine ACTH-artige Wirkung ausüben (Cushing-Syndrom), entstehen. Parathormonähnliche Peptide werden von vielen Tumoren produziert und führen zur Hyperkalzämie, die eine massive Knochenmetastasierung simulieren kann. Bei metastasierenden Karzinoiden des Gastrointestinaltrakts, die typischerweise Serotonin produzieren, entsteht die Karzinoidparaneoplasie mit Flush-Syndrom und Endokardfibrose des rechten Herzens sowie eventuell einer Trikuspidalklappenfibrose.

Dermatologische paraneoplastische Syndrome

Die Acanthosis nigricans entsteht durch eine vermehrte Produktion von EGF bei Karzinomen von Magen, Dickdarm und Uterus. Die Dermatomyositis ist eine typische immunologisch bedingte Folgeerkrankung bei Karzinomen von Bronchus, Mamma und Dickdarm.

Hämostaseologische und hämatologische Störungen
Zu den Paraneoplasien wird auch die Aktivierung der Blutgerinnung durch frei werdende Tumorthrombokinase mit Begünstigung von Thrombosen gerechnet. Eine typische thrombotische Diathese, das Trousseau-Phänomen, findet sich beim Pankreaskarzinom sowie bei Bronchialtumoren. Hämatologische Störungen sind Polyglobulien durch die vermehrte Produktion von Erythropoetin bei Nierenkarzinomen oder hämolytische Anämien, die über immunologische Mechanismen bei Leukämien, Lymphogranulomatose und anderen Tumoren des lymphatischen Systems entstehen.
Andere Organe
Ein nephrotisches Syndrom als Folge einer Immunkomplexnephritis sowie andere Immunkomplexerkrankungen (Arthritis, Vaskulitis) entstehen durch Immunkomplexe mit Tumorantigenen bei Tumoren verschiedener Organe.

Tumorrezidiv und Regression von Tumoren

Rezidiv

Ein „Tumor:RezidivRezidiv ist das Wiederauftreten des Tumors an der gleichen Stelle, also generell keine Neuerkrankung, sondern ein Rückfall. Es geht von am Ort verbliebenen Tumorzellen aus. Wie viele Zellen für ein Rezidiv erforderlich sind, hängt von mehreren Faktoren, wie dem Malignitätsgrad (Kap. 7.2.2.3) und der Immunitätslage (Kap. 4.4), ab.
Bleiben viele gegen die körpereigene Abwehr resistente und rasch teilungsfähige Tumorzellen zurück, tritt das Rezidiv früh nach der primären chirurgischen, radiologischen oder medikamentösen Behandlung auf. Man spricht vom„Tumor:Frührezidiv Frührezidiv.
Unter heute üblichen Polychemotherapien maligner Tumoren haben sich in der Bewertung nach Abschluss der Chemotherapie die folgenden Begriffe bewährt:
  • Von kompletter Remission spricht man, wenn kein vitales Tumorgewebe mehr nachweisbar ist.

  • Von einer partiellen Remission spricht man, wenn eine deutliche Reduktion der Tumormasse dokumentiert werden kann. Dieser Zustand ist auch unter Umständen über längere Zeit stabil.

  • Von einer progressiven Tumorerkrankung spricht man, wenn unter der Chemotherapie oder schon kurz danach weiteres Tumorwachstum und neue Metastasen beobachtet werden.

Ist das Kräftegleichgewicht über längere Zeit zugunsten der Abwehrlage des Organismus verschoben, dann können sich die Geschwulstzellen gar nicht oder nur sehr langsam vermehren – sie „schlafen“. Nach mehreren Jahren oder gar Jahrzehnten beginnen sie sich zu teilen. Der Tumor wächst „Spätrezidivwieder (Spätrezidiv).
Im weiteren Sinn spricht man auch bei Metastasen, die mehrere Jahre nach Entfernung des Primärtumors auftreten, von Spätrezidiven. Meist sind es dann Fernrezidive im Gegensatz zum Lokalrezidiv am Ort des Primärtumors, wobei die Dissemination der Tumorzellen zu einer Zeit erfolgte, als der Primärtumor noch existierte (z. B. vor einer chirurgischen Tumorentfernung).

Regression als Maß des Therapieerfolgs

Heilung
Als statistisch brauchbares Maß für den Erfolg einer Tumortherapie haben sich Begriffe wie 5- oder 10-Jahres-Überlebensrate bewährt. Sie bedeuten jedoch nicht, dass der Patient geheilt ist, denn noch immer können Spätrezidive auftreten. Man versteht unter der 5-Jahres-Überlebensrate lediglich, dass ein Patient nach Behandlung seines Tumors 5 Jahre überlebt hat und kein Rezidiv und keine Metastasen aufweist. Analoges gilt für die sog. 10-Jahres-Überlebensrate.
Regression
Die „Tumor:Regression„RegressionStrahlenbehandlung und zunehmend häufiger auch die Chemotherapie führen zur Regression, d. h. zur partiellen oder totalen Rückbildung der Geschwulst. Spontane Heilungen eines klinisch manifesten Karzinoms gibt es praktisch nicht, wohl aber spontane Nekrosen durch eine unzureichende Durchblutung und das Einwirken der Tumornekrosefaktoren. Dies gilt besonders für die zentralen Teile rasch wachsender Karzinome. Diese nekrotischen Teile färben sich blassgelb, und ihre Oberfläche sinkt ein. So entsteht der „Krebsnabel“ in Leber- oder Lungenmetastasen. Nekrosen sind auch typische Folgen einer Bestrahlung oder einer zytostatischen Therapie. Im Einzelfall kann es schwierig oder unmöglich sein, spontane von therapeutisch induzierten Nekrosen zu unterscheiden. Besonders eindrucksvoll ist die durch neoadjuvante, d. h. vor dem chirurgischen Eingriff durchgeführte, Chemotherapie hervorgerufene Regression bei Sarkomen. Nicht selten kommt es hier zu einem so guten Ansprechen auf die Chemotherapie, dass nach der Therapie kein vitales Tumorgewebe mehr nachzuweisen ist. Der vormalige Tumorbereich ist vollständig vernarbt (Abb. 7.29).
Bei neoadjuvanter Chemo- oder Strahlentherapie vor einer chirurgischen Tumorentfernung wurde für verschiedene Organsysteme ein Regressionsstaging, das die Effektivität des Ansprechens bewertet, eingeführt. Meist werden drei oder vier Grade unterschieden, wobei Null oder 1 kein Ansprechen bedeutet und 3 oder 4, dass keine vitalen Tumorzellen nachweisbar sind und Zwischenstufen definiert werden. Ein gutes Ansprechen auf die neoadjuvante Behandlung korreliert meist mit einem besseren Gesamt- und rezidivfreien Überleben.
Zu den spontanen regressiven Veränderungen gehören auch Verkalkungen – typisch z. B. bei Ovarialkarzinomen oder als runde Psammomkörperchen bei Meningeomen. Regressive Veränderungen sind auch Amyloidablagerungen (Kap. 2.4.5) etwa in C-Zell-Karzinomen der Schilddrüse.

Holen Sie sich die neue Medizinwelten-App!

Schließen