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B978-3-437-43285-9.00016-8

10.1016/B978-3-437-43285-9.00016-8

978-3-437-43285-9

Elsevier GmbH

Einteilung der Analgetika und Antiphlogistika Antiphlogistika

Opioidrezeptor-Subtypen, ihre Wirkungen und die endogenen OpioidrezeptorenLiganden

Tab. 16.1
Opioidrezeptor	μ	δ	κ
Wirkungen	• Analgesie • Atemdepression • Euphorie • Miosis • antitussive Wirkung • Emesis • Obstipation • Bradykardie	• Analgesie • Atemdepression • Obstipation	• Analgesie • Dysphorie, Halluzinationen • Sedierung • Obstipation
Endogener Ligand	β-Endorphin	Enkephalin	Dynorphin

Verschiedene Opioide hinsichtlich ihrer analgetischen Wirkstärke, Indikation und Anwendung. In der Tabelle sind zuerst Opioidrezeptoragonisten aufgeführt und am Ende der Tabelle die Antagonisten. Die Reihenfolge der Agonisten richtet sich dabei nach Zunahme ihrer analgetischen Wirkstärke im Vergleich zu Morphin, dem der Referenzwert von 1 zugeordnet wurde. Deshalb steht Morphin erst im mittleren Teil der Tabelle. Bei der Wirkstärke geben die Pfeile eine schwächere (↓) oder stärkere (↑) Wirkung im Vergleich zu Morphin an (in Klammern ist die analgetische Potenz in Zahlen angegeben).TramadolTilidinTapentadolSufentanilRemifentanilPiritramidPethidinPentazocinOxycodonNaltrexonNaloxonNalbuphinMorphinMethylnaltrexoniumbromidLoperamidL-MethadonLevomethadonHydromorphonFentanylDihydrocodeinCodeinBuprenorphinAlfentanilSpasmen, gastrointestinalDoxapramDiarrhöHeroin:Entzug

Tab. 16.2
Opioid	Parameter	Beschreibung
Codein, Dihydrocodein Agonisten	Wirkstärke	↓ (analgetische Potenz: 0,1 für Codein und ∼0,15 für Dihydrocodein)
	Besonderheit	• Codein ist der Morphin-3-Methyl-Ether; 10 % werden zu Morphin desalkyliert • sehr niedrige Affinität zu den μ-Rezeptoren • schwächer analgetisch wirksam als Morphin bei aber erhaltenem antitussiven Effekt. • bei Anwendung als Antitussivum: weniger Nebenwirkungen, geringeres Abhängigkeitspotenzial als Morphin
	Indikation	Antitussivum und Analgetikum (als Analgetikum meist in Kombination mit Nicht-Opioidanalgetika bei Tumorschmerzen); nicht BtmV-pflichtig
	Anwendung	oral
Tramadol Agonist	Wirkstärke	↓ (analgetische Potenz: 0,1)
	Besonderheit	• schwacher Agonist am μ-Rezeptor, zusätzlich nicht-opioide analgetische Wirkungen über Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin (beides Mediatoren der deszendierenden Schmerzhemmung) • wegen der schwachen Opioidwirkung treten weniger Nebenwirkungen auf, inkl. geringeres Risiko für Atemdepression und Abhängigkeit • Tramadol ist aber stark emetogen.
	Indikation	Analgetikum, nicht BtmV-pflichtig
	Anwendung	oral
Tilidin Agonist	Wirkstärke	↓ (analgetische Potenz: ∼0,18)
	Besonderheit	• Metabolisierung zum aktiven Metaboliten Nortilidin • Tilidin wird mit dem Opioidrezeptorantagonisten Naloxon kombiniert, um den Missbrauch zu verhindern (Details dazu: Kap. 16.2.5)
	Indikation	Analgetikum, retardierte Formen nicht BtmV-pflichtig
	Anwendung	oral
Pethidin Agonist	Wirkstärke	↓ (analgetische Potenz: 0,2)
	Besonderheit	• wirkt überwiegend an μ-Rezeptoren: im Vergleich zum Morphin: 5× schwächer analgetisch wirksam, aber lipophiler als Morphin: deshalb überwiegend an zentralen Opioidrezeptoren wirksam, sodass weniger periphere Nebenwirkungen auftreten. Pethidin ist daher geringer spasmogen im Gastrointestinaltrakt als andere Opioidanalgetika. • kardiodepressive Wirkung: Blutdruckabfall (häufiger als bei anderen Opioiden) • Metabolisierung zum aktiven Metaboliten Norpethidin, der eine sehr lange Halbwertszeit hat und epileptische Anfälle auslösen kann. Wegen dieser epileptogenen Wirkung ist Pethidin nicht zur Langzeittherapie geeignet.
	Indikation	• heftige kolikartige Schmerzen im Gastrointestinaltrrakt (z. B. Gallenkolik): Bislang galt Pethidin als eines der Opioidanalgetika, die bei gastrointestinalen Koliken gegeben werden können, da es mehr zentral als peripher wirkt. Die angenommene spasmogene Komponente der (anderen) Opioide wird aber mittlerweile als nicht klinisch relevant betrachtet, so dass diese Substanzen auch zum Einsatz kommen können (Kap. 34.9.2.1). • kurze, schmerzhafte diagnostische Eingriffe
	Anwendung	parenteral
Pentazocin Partieller Agonist	Wirkstärke	↓ (analgetische Potenz: 0,3)
	Besonderheit	• Antagonist am μ-Rezeptor, Agonist am κ-Rezeptor: • hat nur 1/3 der Wirksamkeit von Morphin • wirkt eher dysphorisch (über κ-Rezeptor) • einzigstes Opioidanalgetikum, das Herzfrequenz und Blutdruck steigert • Pentazocin ist in Deutschland nicht mehr zugelassen.
	Indikation	Analgetikum, keine Anwendung bei Herzinfarkt wegen Wirkung auf Herzfrequenz und Blutdruck
	Anwendung	oral, parenteral
Tapentadol Agonist	Wirkstärke	↓ (analgetische Potenz: 0,3–0,5)
	Besonderheit	• ähnlich wie Tramadol mit dualem Wirkmechanismus: Agonist am μ-Rezeptor und Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin: beides trägt zur analgetischen Wirkung bei • stärker wirksam als Tramadol, daher BtmV-pflichtig.
	Indikation	Analgetikum
	Anwendung	oral
Nalbuphin Partieller Agonist	Wirkstärke	↓ (analgetische Potenz: 0,6)
	Besonderheit	• partieller Agonist an μ-Rezeptoren, voller Agonist an κ-Rezeptoren • wegen des partiellen Agonismus bzw. Antagonismus an μ-Rezeptoren ist das Missbrauchspotenzial geringer, ebenso die obstipierende und harnverhaltende Wirkung. Bei opioidabhängigen Patienten löst Nalbuphin Entzugserscheinungen aus.
	Indikation	Analgetikum, nicht BtmV-pflichtig
	Anwendung	parenteral
Piritramid Agonist	Wirkstärke	↓ (analgetische Potenz: 0,7)
	Besonderheit	etwas längere Wirkdauer als Morphin
	Indikation	Analgetikum
	Anwendung	parenteral
Morphin Agonist	Wirkstärke	1
	Besonderheit	Details zur Pharmakokinetik, s. o.
	Indikation	Analgetikum
	Anwendung	oral, parenteral
Oxycodon, Hydromorphon Agonisten	Wirkstärke	↑ (analgetische Potenz für Oxycodon 2, für Hydromorphon 7,5)
	Indikation	Analgetikum
	Anwendung	oral
L-Methadon (Levomethadon) Agonist	Wirkstärke	↑ (analgetische Potenz: 3–4)
	Besonderheit	• im Vergleich zum Morphin: 3–4× stärker und vor allem viel länger wirksam • hohe orale Bioverfügbarkeit: 50–100 %: p. o.-Gabe möglich • lange Halbwertszeit > 24 h: Gabe nur einmal täglich • gleiches Wirkungs- und Nebenwirkungsspektrum wie Morphin, inkl. Abhängigkeit und Atemdepression
	Indikation	• Analgetikum: aufgrund der langen Halbwertszeit ist L-Methadon gut zur Therapie chronischer Schmerzen (z. B. Tumorschmerzen) geeignet • Heroinentzug: L-Methadon ermöglicht die soziale Integration der Heroinabhängigen, da es nur einmal täglich p. o. eingenommen wird. Es macht die Patienten jedoch vom L-Methadon abhängig, weshalb eine psychotherapeutische Betreuung notwendig ist.
	Anwendung	oral
Buprenorphin partieller Agonist	Wirkstärke	↑ (analgetische Potenz: 30)
	Besonderheit	• partieller Agonist am μ-Rezeptor, Antagonist am κ-Rezeptor: • im Vergleich zum Morphin: stärker analgetisch und länger wirksam, die Wirkung nimmt jedoch aufgrund der antagonistischen Wirkkomponente bei weiterer Dosissteigerung wieder ab (glockenförmige Dosis-Wirkungs-Kurve, sog. „Ceiling Effect“) • Hervorrufen von Entzugssymptomen bei Morphinabhängigen durch die partielle antagonistische Wirkung • schwächt bei Kombination mit Morphin durch seinen partiellen antagonistischen Effekt die Gesamtwirkung ab • extrem fest am μ-Rezeptor gebunden: Naloxon (Opioidrezeptorantagonist) kann die Wirkung praktisch nicht aufheben. Als Antidot wird Doxapram gegeben, das die Atmung zentral stimuliert. • hoher First-Pass-Effekt, jedoch sublingual gut resorbierbar, Anwendung auch als transdermales Pflaster
	Indikation	Analgetikum
	Anwendung	parenteral, sublingual, transdermal
Alfentanil Fentanyl Remifentanil Sufentanil Agonisten	Wirkstärke	⇈ (analgetische Potenz: Alfentanil 30, Fentanyl 100, Remifentanil 200, Sufentanil 1.000)
	Besonderheit	• sehr stark wirksam • Halbwertszeiten (i. v.-Gabe): Fentanyl 3–12 h, Sufentanil 2,5 h, Alfentanil 2,2 h, Remifentanil 5–10 min: bessere intraoperative Steuerbarkeit bei den kürzer wirksamen Präparaten • sehr schneller Wirkungseintritt bei Alfentanil und Remifentanil (< 2 min) • können bei schneller i. v.-Gabe Thoraxrigidität verursachen
	Indikation	Analgetikum insbesondere bei Operationen, zur Neuroleptanalgesie und -anästhesie, Fentanyl auch bei Tumorschmerzen
	Anwendung	parenteral, Fentanyl auch transdermal, z. B. bei Tumorschmerzen. Die Halbwertszeit von Fentanyl bei transdermaler Anwendung beträgt 17 h.
Loperamid Agonist	Wirkstärke	kein Analgetikum
	Besonderheit	• nur peripher wirksam wegen hohem First-Pass-Effekt • keine zentralen unerwünschten Wirkungen, keine Abhängigkeit, daher auch nicht BtmV-pflichtig
	Indikation	ausgenutzt wird die obstipierende Wirkung des Opioids zur Behandlung der Diarrhö. Jedoch nicht bei infektiöser Diarrhö anwenden, da die Ausscheidung der Erreger verzögert wird.
	Anwendung	oral
Naloxon Antagonist	Wirkstärke	0
	Besonderheit	• Antagonist an allen Opioidrezeptorsubtypen: μ, δ, κ • hoher First-Pass-Effekt und damit praktisch keine orale Bioverfügbarkeit. Halbwertszeit 1 h.
	Indikation	Antidot bei Opioidüberdosierung, -intoxikation
	Anwendung	parenteral
Naltrexon Antagonist	Wirkstärke	0
	Besonderheit	• Antagonist an allen Opioidrezeptorsubtypen: μ, δ, κ • Im Vergleich zum Naloxon: höhere orale Bioverfügbarkeit (5–40 %), längere Wirkdauer (24 h)
	Indikation	• Entwöhnungsbehandlung von vormals opiatabhängigen Patienten • Behandlung gegen Alkoholabhängigkeit. Die Wirkung von Naltrexon bzgl. der Alkoholabhängigkeit ist nicht ganz geklärt. Vermutlich wird durch Alkoholkonsum das endogene Opioidsystem verstärkt. Naltrexon vermindert das Verlangen nach Alkohol und reduziert das Rückfallrisiko.
	Anwendung	oral
Methylnaltrexoniumbromid ( Kap. 15.5.6 ) Antagonist	Wirkstärke	0
	Besonderheit	• Naltrexon-Derivat • nur peripher wirksam (passiert nicht Blut-Hirn-Schranke) • wirkt als selektiver Antagonist an μ-Opioidrezeptoren im Darm: Auslösung einer Darmentleerung meist innerhalb von 30–60 min nach Anwendung • Vermindert nicht die analgetische Wirkung von Opioiden und bewirkt keine Gewöhnung
	Indikation	Obstipation unter Opioiddauertherapie bei Tumorpatienten bei unzureichender Wirkung üblicher Laxanzien
	Anwendung	s. c. wegen geringer oraler Bioverfügbarkeit

Wirkungsspektrum der Nicht-AntipyretikaAntiphlogistikaOpioidanalgetika

Tab. 16.3
	Analgetisch	Antipyretisch	Antiphlogistisch
Saure Nicht-Opioidanalgetika (NSAID) und Coxibe	+	+	+
Nichtsaure Nicht-Opioidanalgetika (Paracetamol, Metamizol)	+	+	−
Weitere Nicht-Opioidanalgetika (Flupirtin, Ziconotid, Cannabinoide)	+	−	−

Einteilung der NSAID nach ihrer Wirkdauer.

Tab. 16.4
Einteilung	Wirkstoff	Halbwertszeit
Kurz wirksam	ASS^∗	2–8 h
	Diclofenac, Indometacin	2 h
	Ibuprofen	3 h
Mittellang wirksam	Naproxen	12 h
Lang wirksam	Piroxicam	40 h
Lang wirksam	Phenylbutazon	70 h

∗

Zur Besonderheit der Halbwertszeit von ASS: Kap. 16.3.3.4

Dosierung von ASS in Abhängigkeit von der Indikation

Tab. 16.5
Indikation	Dosierung
Thrombozytenaggregationshemmung (z. B. KHK)	75–100 mg/d p. o.bei akutem Myokardinfarkt 250–500 mg i. v.
Schmerzen, Fieber	1–2 g
rheumatische Beschwerden	3–5 g

Analgetika und nichtsteroidale Antiphlogistika

16.1

Wegweiser219
16.2

Opioidanalgetika220
- 16.2.1
  Antinozizeptives System220
- 16.2.2
  Wirkstoffe221
- 16.2.3
  Opioidintoxikation228
- 16.2.4
  Opioidentzugssyndrom228
- 16.2.5
  Betäubungsmittel-Verordnung229
16.3

Nicht-Opioidanalgetika229
- 16.3.1
  Bedeutung der Prostaglandine229
- 16.3.2
  Pharmakologische Beeinflussung der Prostaglandinbildung229
- 16.3.3
  Wirkstoffe230
- 16.3.4
  Weitere Nicht-Opioidanalgetika236
16.4

Zu guter Letzt238

IMPP-Hits

Nicht-steroidale AntiphlogistikaAnalgetika zählen zu den am häufigsten abgefragten Themen im Hammerexamen. In absteigender Häufigkeit wurden vom IMPP Fragen zu folgenden Themenkomplexen gestellt:

1.
Opioidanalgetika (machen 50 % aller Analgetikafragen aus)
2.
NSAID (machen ⅓ aller Analagetikafragen aus; nicht berücksichtigt wurden hier Fragen zu ASS, die gezielt auf die Thrombozytenfunktion gerichtet waren, da dieses Themengebiet in Kap. 6 abgehandelt wurde) – allerdings wurden in den letzten Examina deutlich häufiger Fragen zu NSAID gestellt als früher
3.
Paracetamol
4.
Metamizol
5.
Coxibe

16.1

Wegweiser

AnalgetikaAnalgetika werden in Abhängigkeit von ihrer Wirkung über Opioidrezeptoren zunächst in Opioidanalgetika und Nicht-Opioidanalgetika unterschieden (Abb. 16.1):

•
Opioidanalgetika werden in ihrer Gesamtheit in Kap. 16.2 dargestellt.
•
Die Nicht-Opioidanalgetika werden weiterhin unterschieden hinsichtlich einer antiphlogistischen Wirkkomponente und ob es sich um saure oder nichtsaure Verbindungen handelt:
- –
  So kennen wir nichtsaure Nicht-Opioidanalgetika ohne antiphlogistische Wirkungen (Paracetamol, Metamizol; Kap. 16.3.3.1 und Kap. 16.3.3.2).
- –
  Demgegenüber stehen Analgetika mit antiphlogistischer Wirkung, die unterschieden werden in die „klassischen“ NSAID (Kap. 16.3.3.3 und Kap. 16.3.3.4) (das sind übrigens die sauren) und Coxibe (Kap. 16.3.3.5) (die sind wieder nichtsauer). Die NSAID (non-steroidal anti-inflammatory drug) haben ihren Namen daher, dass es sich im Gegensatz zu den (steroidalen) Glukokortikoiden um nichtsteroidale antiinflammatorische Pharmaka handelt.
- –
  Darüber hinaus kennen wir Antiphlogistika, die aber keine Analgetika sind. Dazu zählen die Glukokortikoide und die Basistherapeutika. Glukokortikoide wurden bereits in Kap. 9.2 besprochen. Basistherapeutika dienen der Therapie der rheumatoiden Arthritis und haben ganz unterschiedliche Wirkmechanismen. Einzelne Wirkstoffe werden daher in verschiedenen Kapiteln der „Allgemeinen Pharmakologie“ und dann noch einmal zusammenfassend in der „Speziellen Pharmakologie“ dieses Buches besprochen (Kap. 40.2.2.1).

Lerntipp

Puh – das muss man sich jetzt noch einmal durch den Kopf gehen lassen „nichtsaure Nicht-Opioidanalgetika, die nicht antiphlogistisch sind“☺ – alles klar? Wenn nicht, prägen Sie sich Abb. 16.1 ein, dann haben Sie das Prinzip der Einteilung im Kopf.

Abschließend werden in diesem Kapitel dann noch weitere Analgetika kurz beschrieben, die sich in keine der o. g. Klassen einsortieren lassen (Kap. 16.3.4).

Neben Analgetika gibt es diverse Wirkstoffe, die selbst zwar keine Analgetika sind, jedoch adjuvant bei der Schmerztherapie verwendet werden, da sie die Wirkung anderer Analgetika verstärken. Sie werden deshalb als Koanalgetika oder Adjuvanzien bezeichnet und zusammenfassend in Kap. 39.2 beschrieben. Schließlich gibt es zur Therapie der Migräne Serotoninrezeptoragonisten und Mutterkornalkaloide, die bereits in Kap. 10.3.3 besprochen wurden und auch noch einmal im Speziellen Teil dieses Buches auftauchen (Kap. 39.3).

16.2

Opioidanalgetika

16.2.1

Antinozizeptives System

Nach Erregung von OpioidanalgetikaNozizeptoren (Schmerzrezeptoren) werden Impulse über das Rückenmark in den aufsteigenden nozizeptiven Bahnen ins ZNS geleitet und bewirken dort die Schmerzwahrnehmung. Diese Wahrnehmung sowie die Weiterleitung der Impulse wird vom antinozizeptiven System beeinflusst bzw., wie der Name sagt, unterdrückt. Im antinozizeptivem System spielen endogene Opioide, sog. Endorphine (endogenes Morphin), und ihre Rezeptoren, sog. Opioidrezeptoren, eine wichtige Rolle.

16.2.1.1

Opioidrezeptoren

Opioidrezeptoren sind G-OpioidrezeptorenProtein-gekoppelte Rezeptoren, die sowohl prä- als auch postsynaptisch im ZNS und in der Peripherie vorkommen. Nach Stimulation der Rezeptoren wird die Adenylatzyklase gehemmt, sodass die cAMP-Konzentration abfällt und die Leitfähigkeit verschiedener Kanäle beeinflusst wird:

•
Präsynaptisch wird die Öffnungswahrscheinlichkeit von Kalziumkanälen vermindert, wodurch weniger Transmitter, die für die Übertragung der Schmerzimpulse notwendig sind, aus dem präsynaptischen Neuron freigesetzt werden.
•
Im postsynaptischen Neuron kommt es nach Stimulation von Opioidrezeptoren zum Öffnen von Kaliumkanälen und dadurch zu vermehrtem Kaliumausstrom. Dadurch hyperpolarisiert die Zelle und die Weiterleitung von Aktionspotenzialen vermindert sich.

Im Endergebnis kommt es zu einer verminderten Schmerzleitung und -empfindung.

Merke

Stimulation der Opioidrezeptoren bewirkt:

•
Unterdrückung nozizeptiver Impulse im Rückenmark
•
Aktivierung der absteigenden antinozizeptiven Bahn
•
veränderte Schmerzverarbeitung im limbischen System

Wir unterscheiden drei Opioidrezeptoren (μ, δ, κ), die im ZNS und der Peripherie vorkommen.

Merke

Alle drei Opioidrezeptoren vermitteln eine Analgesie.

Das Ausmaß der Wirkung sowie weitere Wirkungen sind jedoch zwischen den einzelnen Rezeptoren sehr unterschiedlich (Tab. 16.1).

Von den einzelnen Rezeptoren gibt es jeweils Subtypen (μ₁, μ₂, δ₁, δ₂, κ₁, κ₂, κ₃). Außerdem gibt es noch einen „Orphan-Opioidrezeptor“, der Opioid-receptor-like 1 (ORL-1) genannt wird und eine hohe Homologie zur Sequenz der anderen drei Opioidrezeptoren hat, aber nicht von Opioiden aktiviert wird. Der endogene Ligand für ORL-1 ist Nozizeptin, das zentral eine Hyperalgesie und spinal in höheren Dosierungen eine Analgesie bewirkt.

16.2.1.2

Endogene Liganden an Opioidrezeptoren

Es gibt endogene Liganden an Endorphineden Opioidrezeptoren, die im ZNS, aber auch im Nebennierenmark gebildet werden. Sie werden von unterschiedlichen Genen kodiert und besitzen eine gewisse Selektivität für die einzelnen Opioidrezeptor-Subtypen:

•
β-Endorphin: Agonist am μ-<03B2>-EndorphinSubtyp; β-Endorphin entsteht aus dem gemeinsamen Vorläuferprotein POMC (= Proopiomelanocortin), aus dem auch ACTH und MSH abgespalten werden.
•
ACTHEnkephalin: Agonist am δ-EnkephalinSubtyp
•
Dynorphin: Agonist am κ-DynorphinSubtyp.

Die physiologische Bedeutung der endogenen Opioide liegt nicht nur in der Schmerzverarbeitung, sondern auch in der Steuerung der Darmfunktion oder des Kreislaufs. Pharmakologisch spielen sie jedoch keine Rolle, weil sie als Peptide intestinal nicht resorbiert werden und nicht ZNS-gängig sind.

16.2.2

Wirkstoffe

Wrikstoffe

•

„Prototyp“: Morphin
•

Agonisten mit schwächerer analgetischer Wirkung im Vergleich zu Morphin: Codein · Dihydrocodein · Tramadol · Tilidin · Pethidin · Pentazocin · Tapentadol · Nalbuphin · Piritramid
•

Agonisten mit stärkerer analgetischer Wirkung im Vergleich zu Morphin: Oxycodon · Hydromorphon · L-Methadon · Buprenorphin · Alfentanil · Fentanyl · Remifentanil · Sufentanil
•

Antagonisten: Naloxon · Naltrexon · Methylnaltrexoniumbromid
•

nur peripher wirksames Opioid: Loperamid
•

(Heroin)

Wirkmechanismus

Merke

Opioidanalgetika vermitteln ihre analgetische Wirkung durch Stimulation von Opioidrezeptoren.

Aus pharmakologischer Sicht ist der μ-Rezeptor am wichtigsten, da fast alle Opioide darüber wirken.

Bei den zur Therapie benutzten (exogenen) Opioiden unterscheidet man:

•
reine Agonisten, die den Rezeptor aktivieren
•
partielle Agonisten, die den Rezeptor sowohl inhibieren als auch stimulieren
•
reine Antagonisten, die die Wirkungen am Rezeptor komplett aufheben.

Merke

Partielle Agonisten wirken in Anwesenheit eines reinen Agonisten als kompetitive Antagonisten.

Darin liegt übrigens auch der Grund, warum man verschiedene Opioidanalgetika nicht miteinander kombiniert, sondern bei unzureichender Wirkung von einem schwach wirksamen auf ein stark wirksames Opioid wechselt bzw. mit Nicht-Opioidanalgetika kombiniert (Kap. 39.2).

Darüber hinaus unterscheiden sich die einzelnen Opioidanalgetika in ihrer Pharmakokinetik, z. B. in der Halbwertszeit, und ihrer Pharmakodynamik, z. B. in der Wirkstärke.

Lerntipp

Morphin stellt sozusagen den „Prototyp“ der Opioidanalgetika dar und wird deshalb ausführlicher beschrieben. Die anderen Opioidanalgetika werden dann stichpunktartig in Tab. 16.2 zusammengefasst mit Betonung von Aspekten, die sie vom Morphin unterscheiden.

16.2.2.1

Morphin

Wirkmechanismus

Morphin ist ein Agonist an allen Morphindrei Opioidrezeptoren: μ (++), δ (+), κ (+). Folgende Wirkungen werden durch die Stimulation der Rezeptoren ausgelöst:

Zentral wirkt/bewirkt Morphin:

•
analgetisch
•
atemdepressiv: vermindertes Ansprechen auf CO₂ bereits in therapeutischer Dosis
•
sedativ-hypnotisch
•
euphorisch: bei raschem Anfluten im ZNS, Entwicklung einer Abhängigkeit möglich
•
selten dysphorisch
•
antitussiv
•
initial emetisch, später antiemetisch
•
Miosis
•
Blutdruck ↓, Herzfrequenz ↓
•
antidiuretisch
•
Muskelrigidität
•
Konvulsionen
•
Hypothermie

Peripher bewirkt Morphin eine Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur (außer in den Gefäßen, dort erfolgt eine Relaxation → Blutdruck ↓)

•
Magen: verzögerte Entleerung
•
Darm: verzögerte Darmentleerung durch Hemmung der propulsiven Motorik
•
Rektum: verzögerte Defäkation
•
Harnblase: Harnverhalt
•
Gallenblase: Gallenkoliken, Gallenstau durch Spasmus des Sphincter Oddi
•
Histaminliberation: Erythem, Pruritus, Blutdruck ↓, Bronchospasmus (die Histaminliberation wird nicht über Opioidrezeptoren vermittelt)

Merke

Außerdem besteht bei einer Therapie mit Morphin die Gefahr

•
der Toleranzentwicklung für die analgetische und die atemdepressive Wirkung (nicht für die Miosis, nicht für die Wirkungen im Gastrointestinaltrakt) und
•
der Abhängigkeit, insbesondere bei raschem Anfluten bei i. v.-Anwendungen und bei missbräuchlicher Anwendung.

Merke

Bis auf die Histaminliberation, Toleranz und Abhängigkeit lassen sich alle zentralen und peripheren Wirkungen durch OpioidrezeptorantagonistOpioidrezeptorantagonisten aufheben.

Diskutiert wird immer wieder das Risiko der Atemdepression bei therapeutischer Anwendung. Da bei Schmerzpatienten aber ein gesteigerter Atemantrieb vorliegt, tritt diese Nebenwirkung bei vernünftiger Dosierung nicht bei Schmerzpatienten, sondern eher bei gesunden Probanden auf. Ebenso ist bei Schmerzpatienten und vernünftigem Einsatz von Opioidanalgetika nach einem festen kontinuierlichen Therapieschema, das die Patienten dauerhaft schmerzfrei hält, das Abhängigkeitsrisiko sehr gering (Kap. 39.2).

Indikation

Schmerztherapie

Pharmakokinetik

Morphin hat eine geringe orale Bioverfügbarkeit (15–50 %, schwankend).

Merke

Bei i. v.-Anwendung darf nur ⅓ der oralen Morphindosis gegeben werden, da dann die Bioverfügbarkeit bei 100 % liegt.

Es besteht ein hoher First-Pass-Effekt, mit Bildung von aktiven (z. B. Konjugation mit Glukuronsäure zu Morphin-6-glukuronid) und inaktiven Metaboliten. Die Wirkung tritt nach p. o.-Gabe nach ca. 30 min ein. Die Halbwertszeit liegt bei 2 h, sodass zur Therapie besser Retardpräparate verwendet werden. Die Elimination erfolgt durch hepatische Metabolisierung und renale Ausscheidung.

Cave

Bei einer Niereninsuffizienz besteht die Gefahr der Kumulation wirksamer Metaboliten. Die Dosis muss deshalb bei schwerer Niereninsuffizienz reduziert werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen ergeben sich aus dem Wirkprofil (s. o.). Zusammenfassend sind sie hier noch einmal aufgezählt: Atemdepression, Sedierung (ist u. U. auch als erwünschter Effekt bei einer Schmerztherapie anzusehen; beeinträchtigt aber die Fahrtüchtigkeit), Übelkeit, Erbrechen, orthostatische Hypotonie, Bradykardie, Obstipation, Harnverhalt, Gallenkoliken, Urtikaria, Pruritus, Schwitzen, Thoraxrigidität, Toleranz, Abhängigkeit.

Cave

Bei langfristiger Opioidtherapie ist die Gabe eines Laxans wie Laktulose zum Vermeiden einer Obstipation notwendig.

Kontraindikationen


Absolute Kontraindikationen	Relative Kontraindikationen
• Schwangerschaft/Geburt: Morphin ist plazentagängig → Gefahr der Atemdepression beim Neugeborenen • Ileus	• Opiatabhängigkeit • Lungenerkrankungen (Emphysem, chronische Bronchitis) • Schädel-Hirn-Trauma (Atemdepression durch Morphin → P_CO2 ↑ → Dilatation zerebraler Gefäße → intrakranieller Druck ↑) • Hypotonie bei Hypovolämie (Blutdruckabfall) • entzündliche Darmerkrankungen, Gallen- und Nierenkolik, Prostatahypertrophie mit Restharnbildung, Pankreatitis (Opioide galten einst als kontraindiziert bei Pankreatitis, Kap. 34.9.2.1) • Dosisreduktion bei schwerer Niereninsuffizienz (Kumulation von wirksamem Morphin-6-glukuronid)

16.2.2.2

Weitere Opioide

Die übrigen Opioide sind zum einfacheren Lernen nur stichpunktartig in Tab. 16.2 zusammengefasst.

16.2.2.3

Heroin

Heroin ist das 3-, 6-HeroinDiazetylmorphin und Agonist an allen drei Opioidrezeptoren. Da Heroin wesentlich lipophiler als Morphin ist, flutet es rasch im ZNS an, wird dort zu Morphin metabolisiert und wirkt stark euphorisch. Dadurch hat es ein starkes Abhängigkeitspotenzial. Es besteht keine medizinische Indikation; in einigen Ländern wird es jedoch zur Substiution bei Opioidabhängigkeit verwendet

16.2.3

Opioidintoxikation

Merke

Die Opioidintoxikation ist durch die klassische Trias gekennzeichnet: Miosis (stecknadelkopfgroße Pupillen), Atemdepression, Koma. Weiterhin bestehen Zyanose, Hypothermie, Bradykardie, Hypotonie.

OpioidintoxikationDie Therapie erfolgt:

•
symptomatisch: z. B. Gabe von O₂
•
spezifisch durch Gabe von Antidot: Naloxon i. v.

Cave

•
Die Wirkdauer von Naloxon ist sehr kurz, sodass die Symptome der Opioidintoxikation wieder auftreten können und Naloxon nachgespritzt werden muss.
•
Vorsicht bei der i. v.-Anwendung von Naloxon: bei Opiatabhängigen wird ein Entzugssyndrom ausgelöst.
•
Ausnahme: Naloxon ist nicht wirksam bei Buprenorphin, das sehr langsam vom μ-Opioidrezeptor dissoziiert. Antidot für Buprenorphin ist DoxapramDoxapram, das die Atmung zentral stimuliert.

16.2.4

Opioidentzugssyndrom

Das OpioidentzugssyndromOpioidentzugssyndrom ist durch eine Vielzahl an Symptomen charakterisiert, die der „entgegengesetzten Wirkung“ der Opioide entsprechen, z. B. Unruhe statt Sedation, Durchfall statt Obstipation etc. Die Symptome erreichen ihren Höhepunkt nach ca. 30 h.

Symptome im Opioidentzug:

•
Dysphorie
•
Diarrhö
•
motorische Unruhe
•
Mydriasis („Tellerminen“)
•
gesteigerter Sekretfluss von Augen und Nase
•
Gänsehaut, Schwitzen
•
Spontanschmerzen
•
Schlafstörungen

Therapie:

•
ClonidinClonidin: zentraler α₂-Agonist (Kap. 2.4.5), senkt die im Entzug erhöhte Aktivität zentraler noradrenerger Neurone
•
Langfristig muss eine psychotherapeutische Therapie durchgeführt werden. Naltrexon kann zur Rückfallverhinderung eingesetzt werden (Hemmung der euphorisierenden Wirkung von Opiaten).

16.2.5

Betäubungsmittel-Verordnung

Betäubungsmittel-VerordnungOpioidanalgetika unterliegen der Betäubungmittel-Verordnung und dürfen nur auf speziellen Rezepten und von registrierten Ärzten ausgestellt werden (Kap. 1.7.2).

Merke

Es bestehen lediglich Ausnahmen für:

•
Codein: Antitussivum und Analgetikum mit geringerem Abhängigkeitspotenzial als Morphin
•
Loperamid: Antidiarrhoikum, nur peripher wirksam
•
Tramadol: Analgetikum, schwächer wirksam als Morphin mit geringerem Abhängigkeitspotenzial,
•
retardiertes Tilidin/Naloxon (Tab. 16.2)
•
Nalbuphin: Analgetikum, partieller Antagonist an μ-Rezeptoren, dadurch geringeres Abhängigkeitspotenzial

Die genannten Wirkstoffe fallen nicht unter die Betäubungsmittel-Verordnung und können daher auf einem Standardrezept ausgestellt werden.

Cave

Bis 2012 waren in Deutschland auch Tilidin und Naloxon auf Normalrezept ausstellbar. Bei oraler Einnahme wird Tilidin in der Leber zum Nortilidin aktiviert und kann analgetisch wirken, Naloxon wird bei hohem First-pass-Effekt deaktiviert. Bei missbräuchlicher Anwendung in hohen Dosen erreicht Naloxon dann doch wirksame Blutspiegel und kann als Antagonist wirken, ebenso bei i. v.-Missbrauch. Somit dient die Kombination der Verhinderung des Tilidinmissbrauchs. Allerdings gibt es Suchtfälle für die schnell wirksamen Präparate (z. B. Tropfenform), sodass diese seit 2013 in Deutschland der Betäubungsmittel-Verordnung unterstellt wurden – nicht jedoch die retardierten Formen.

Lerntipp

Abschließend sollen noch einmal die IMPP-Hits zu den Opioidanalgetika dargestellt werden:

•
Häufig werden Fragen zu den Nebenwirkungen gestellt, insbes. Obstipation, Blutdruckabfall, Miosis, Juckreiz, Thoraxrigidität bei Fentanyl, emetogene Wirkung von Tramadol.
•
Weiterhin kommen viele Fragen zum Naloxon vor – vom Wirkmechanismus über Pharmakokinetik und Indikation und auch zur unzureichenden Wirkung bei Buprenorphinintoxikation (dann Doxapram).
•
Gerne werden die partiellen Agonisten mit genauem Wirkmechanismus an welchem Rezeptor abgefragt (Pentazocin, Buprenorphin). Da Pentazocin seit 2006 nicht mehr in Deutschland zugelassen ist, sollte es in Zukunft kein IMPP-Thema mehr sein.
•
Loperamid mit seiner ausschließlich peripheren Wirkung kommt immer wieder vor.
•
Und natürlich Fragen zu Opioidintoxikation, -entzug (Therapie) und Toleranzentwicklung.

16.3

Nicht-Opioidanalgetika

16.3.1

Bedeutung der Prostaglandine

Nicht-OpioidanalgetikaProstaglandine, insbes. ProstaglandineProstaglandin E₂ (PGE₂) sind wichtige Mediatoren Prostaglandin E2bei Schmerz- und Entzündungsprozessen. Die pathophysiologischen Wirkungen umfassen in diesem Zusammenhang:

•
Sensibilisierung von Nozizeptoren
•
Förderung der entzündlichen Reaktion
•
Beeinflussung der Thermoregulation im Hypothalamus (Fieber durch Erhöhung des Temperatursollwerts).

Abgesehen von der Schmerz- und Entzündungsreaktion wirken Prostaglandine zytoprotektiv im Magen, indem sie die Schleimbildung fördern, die Durchblutung steigern und die Magensäuresekretion hemmen (Kap. 15.2.5). In den Nieren fördern Prostaglandine ebenfalls die Durchblutung.

16.3.2

Pharmakologische Beeinflussung der Prostaglandinbildung

Prostaglandine entstehen aus Arachidonsäure unter Einwirkung der Cyclooxygenase (COX; Abb. 10.1). CyclooxygenaseDie meisten Nicht-Opioidanalgetika wirken analgetisch durch Hemmung der Cyclooxygenase und somit Inhibition der Prostaglandinsynthese. Die COX-Hemmung erfolgt dabei auf sehr unterschiedliche Art und Weise:

•
ASS acetyliert COX und hemmt das Enzym dadurch irreversibel.
•
Ibuprofen hemmt reversibel, kompetitiv.
•
Paracetamol hemmt reversibel, nichtkompetitiv, indem es vermutlich Radikale abfängt, die für die Aktivierung von COX benötigt werden.
•
Metamizol wirkt vermutlich auch über COX, allerdings ist der Mechanismus unbekannt.
•
Coxibe hemmen selektiv COX-2.

Darüber hinaus gibt es Nicht-Opioidanalgetika, die unabhängig von COX analgetisch wirken (Kap. 16.3.4).

Bei der Beschreibung der Nicht-Opioidanalgetika muss man drei wesentliche Wirkungen berücksichtigen (Tab. 16.3):

1.
analgetische Wirkung: Alle Nicht-Opioidanalgetika sind (logischerweise) analgetisch wirksam. Die analgetische Wirkung der COX-Hemmer kann sowohl peripher als auch zentral im Hinterhorn des Rückenmarks und übergeordneten Strukturen der Schmerzleitung erzielt werden.
2.
antipyretische Wirkung: wird im Hypothalamus vermittelt, wo durch Pyrogene (= fieberauslösende Substanzen) die Expression der Cyclooxygenase und damit die Synthese von Prostaglandin E₂ induziert wird, was zur Erhöhung des Sollwerts der Körperkerntemperatur führt. Da alle COX-Hemmer auch zentral wirken, sind alle COX-Hemmer antipyretisch wirksam, nicht aber die oben erwähnten Nicht-Opioidanalgetika, die ihre analgetische Wirkung unabhängig von COX erreichen.
3.
antiphlogistische Wirkung: wird durch Hemmung der Cyclooxygenase lokal im entzündeten Gewebe erreicht, also von Substanzen, die sich dort anreichern können. Das trifft nur auf die sauren Nicht-Opioidanalgetika und die Coxibe zu.

16.3.3

Wirkstoffe

16.3.3.1

Paracetamol

Wirkmechanismus

Paracetamol ist ein ParacetamolAnilinderivat und ein nicht-saures antipyretisches Analgetikum. Seine analgetische und antipyretische Wirkung kommt zentral zustande durch eine Hemmung von COX und damit eine Inhibition der Prostaglandinsynthese. Da sich Paracetamol nicht wesentlich im entzündeten Gewebe anreichert, wirkt es nicht antiphlogistisch.

Merke

Paracetamol ist analgetisch und antipyretisch wirksam, aber nicht antiphlogistisch.

Indikationen

Paracetamol ist zur Behandlung leichter Schmerzen (Kopf-, Zahnschmerzen) geeignet. Außerdem ist es ein gut wirksames Medikament zur Fiebersenkung.

Anwendung

Die übliche Dosierung beträgt 0,5–1 g, maximal alle 4–6 h. Die Maximaldosis bei Erwachsenen liegt bei 4 g/d.

Merke

Im Gegensatz zu den sauren Analgetika kann Paracetamol auch bei einem Magenulkus, bei Blutungen oder Asthma bronchiale eingesetzt werden. Paracetamol kann in der Schwangerschaft und Stillzeit verwendet werden. Es ist auch bei Säuglingen und Kindern anwendbar, dann meist in Form von Zäpfchen und in alters- und gewichtsabhängiger Dosierung.

Pharmakokinetik

Paracetamol weist eine gute Resorption auf. Die Halbwertszeit liegt bei 2 h. Paracetamol wird auf verschiedenen Wegen metabolisiert:

•
60 % Konjugation mit Glukuronsäure
•
35 % Konjugation mit Schwefelsäure
•
5 % Oxidation über Cytochrom P450: Es entsteht ein toxischer Metabolit („Giftung“). Die Entgiftung erfolgt durch Konjugation mit Glutathion.

Merke

Bei einer Paracetamolintoxikation kommt es zur Erschöpfung von Glutathion, das für die Entgiftung zuständig ist. Der giftige Metabolit bewirkt dann akute Leberzellnekrosen. Leberzellnekrosen treten ab ca. 6 g Paracetamol (als Einzeldosis) bei Erwachsenen auf.

Unerwünschte Wirkungen

Bei zeitlich begrenzter Anwendung ist Paracetamol sehr gut verträglich: Wenn die Maximaldosis eingehalten wird, treten quasi keine Nebenwirkungen auf.

Merke

Allerdings besitzt Paracetamol eine geringe therapeutische Breite, sodass bei Überdosierung Leberzellnekrosen auftreten können.

Die maximale therapeutische Einzeldosis liegt bei 1 g (maximale Tagesdosis bei 4 g) – die toxische Einzeldosis beginnt ab 6 g.

•
Bei chronischem Abusus und insbesondere bei Kombination mehrerer Analgetika können sog. Analgetikakopfschmerzen auftreten, Analgetikakopfschmerzenwodurch sich für die Patienten ein Circulus vitiosus ergibt (Kap. 39.6). Als weitere Nebenwirkung bei chronischem Analgetikaabusus kann es zu Nierenschädigungen (interstitielle Nephritis, Papillennekrosen, Niereninsuffizienz) kommen, wobei diese Komplikation früher häufiger beobachtet wurde durch den Missbrauch von Phenacetin (Phenacetin-Niere); das Analgetikum Phenacetin-NierePhenacetin wird zu 75 % in Paracetamol metabolisiert. Aufgrund der Nebenwirkung wurde Phenacetin vom Markt genommen.
•
Hämolyse bei Glukose-6-Phosphatdehydrogenasemangel: DieGlukose-6-Phosphatdehydrogenasemangel Glukose-6-Phosphatdehydrogenase ist notwendig, um in den Erythrozyten reduziertes Glutathion bereitzustellen. Bei Enzymmangel fehlt Glutathion. Die Paracetamolmetaboliten können nicht mehr entgiftet werden → Erythrozyten lysieren. Zur Hämolyse kann es auch bei Neugeborenen kommen, denn bei ihnen ist die Enzymaktivität noch vermindert.

Kontraindikationen

Kontraindikationen sind schwere Leber- und Niereninsuffizienz sowie Mangel an Glukose-6-Phosphatdehydrogenase.

Paracetamolintoxikation

Symptome

Bei einer ParacetamolintoxikationParacetamolüberdosierung (> 6 g) kommt es zu akuten Leberzellnekrosen. Initial bestehen keine wesentlichen Symptome, evtl. kommt es zu Übelkeit und Erbrechen. Das Leberversagen (Leberzerfallskoma) tritt typischerweise nach einer Latenz von 2–3 d auf mit Ikterus, Tremor, Fötor, hepatischer Enzephalopathie, evtl. akutem Nierenversagen.

Therapie

•

Allgemeinmaßnahmen: Bei einer „frischen“ Intoxikation wird zur Elimination Erbrechen induziert und der Magen gespült. Bei Nierenversagen erfolgt eine Hämodialyse.
•

Als Antidot steht N-Acetylcystein zur Verfügung. Es muss aber frühzeitig eingesetzt werden. Die größte Effektivität besteht bei Gabe innerhalb der ersten 8–10 Stunden, danach nimmt die Wirkung des Antidots deutlich ab.

Merke

N-Acetylcystein stellt N-AcetylcysteinSulfhydrylgruppen (SH-Gruppen) zur Verfügung, wodurch Glutathion reduziert wird und wieder der Entgiftung zur Verfügung steht. Weitere SH-Donatoren sind MethioninMethionin und CysteaminCysteamin.

Lerntipp

Zu Paracetamol wurden vom IMPP bislang nicht so viele Fragen gestellt und wenn, dann:

•
zur Anwendbarkeit bei Kindern und in der Schwangerschaft
•
zur Intoxikation und insbesondere zum Antidot N-Acetylcystein
•
zum Wirkungsspektrum (analgetisch, antipyretisch, nicht antiphlogistisch)

16.3.3.2

Metamizol

Wirkmechanismus

Metamizol gehört zur MetamizolSubstanzklasse der Phenazone und ist ein nichtsaures antipyretisches Analgetikum. Außerdem hat es eine spasmolytische Komponente. Es hat keine relevante antiphlogistische Wirkung. Es hemmt vermutlich ebenfalls zentral die Prostaglandinsynthese.

Merke

Metamizol ist stark analgetisch und antipyretisch wirksam, aber nicht antiphlogistisch. Allerdings besteht die Gefahr schwerer Nebenwirkungen, sodass eine strenge Indikationsstellung besteht.

Indikationen

Wegen der u. g. Nebenwirkungen soll Metamizol nur angewandt werden, wenn andere Maßnahmen nicht ausreichend sind, bei:

•
akuten starken Schmerzen nach Verletzungen oder Operationen
•
spastischen Schmerzen, Koliken
•
hohem Fieber
•
Tumorschmerzen.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerste Nebenwirkung ist das Auftreten einer allergischen Agranulozytose: Deshalb muss eine Kontrolle des Blutbilds erfolgen. Bei rascher i. v.-Gabe (der 50-prozentigen Ausgangslösung) können Blutdruckabfall und Schock auftreten (deshalb bei i. v.-Anwendung die Kurzinfusion bevorzugen, bei der Metamizol vorher verdünnt wurde). Weitere Nebenwirkungen sind eine (harmlose) Rotfärbung des Urins und epileptische Anfälle.

16.3.3.3

Saure Nicht-Opioidanalgetika (NSAID)

Wrikstoffe

ASSASS · DiclofenacDiclofenac · IndometacinIndometacin · IbuprofenIbuprofen · NaproxenNaproxen · PiroxicamPiroxicam · PhenylbutazonPhenylbutazon

Lerntipp

Es gibt noch eine ganze Reihe weiterer NSAID. Diese alle aufzulisten und vor allem zu lernen geht jedoch über das Ziel dieses Buches hinaus. Leider haben die übrigen Vertreter auch nicht alle die gleiche Endung, aber einige enden auf -fenac, -metacin, -profen und -oxicam. Und diese Endungen kennen Sie bereits (siehe Wirkstoffkasten), sodass Sie die Wirkstoffe zumindest den NSAID zuordnen können.

saure Nicht-Opioidanalgetika

Wirkmechanismus

Merke

Die sauren Nicht-Opioidanalgetika sind analgetisch, antipyretisch und antiphlogistisch wirksam und werden wegen der antiphlogistischen Komponente auch als NSAID bezeichnet (nichtsteroidale nicht-steroidale AntiphlogistikaAntiphlogistika; non-steroidal antiinflammatory drug). Ein weiteres Synonym ist NSARNSAR (nichtsteroidale Antirheumatika), da die Substanzen früher zur langfristigen Behandlung der rheumatoiden Arthritis verwendet wurden.

Sie erreichen ihre Wirkungen über eine Hemmung der Prostaglandinsynthese, indem sie Prostaglandinsynthesehemmerunselektiv die Cyclooxygenase inhibieren. Von der Cyclooxygenase gibt es zwei Subtypen:

•
COX-COX-11: kommt konstitutiv vor und hat physiologische Bedeutung. Viele Nebenwirkungen der NSAID sind durch die Hemmung von COX-1 bedingt.
•
COX-COX-22: wird im Entzündungsgewebe induziert u. a. durch Interleukin 1 und besitzt pathophysiologische Funktion. Die analgetischen, antiphlogistischen und antipyretischen Wirkungen der NSAID sind durch die Hemmung von COX-2 bedingt.

Die Cyclooxygenaseklassischen NSAID hemmen COX-1 und COX-2 gleichermaßen (unselektiv), demgegenüber stehen die Coxibe (Kap. 16.3.3.5), die COX-2 selektiv hemmen.

ASS nimmt eine gewisse Sonderstellung bei den NSAID ein, da es COX irreversibel hemmt; es hat eine besondere Pharmakokinetik und eigene Indikationen und wird daher in einem eigenen Kapitel detailliert besprochen (Kap. 16.3.3.4).

Indikationen

Gemäß ihres Wirkungsspektrums eignen sich NSAID zur Schmerztherapie, Behandlung von Fieber und akuten/chronischen Entzündungen. Weitere Indikationen sind:

•
persistierender Ductus Botalli (NSAID induzieren den Schluss des Ductus)
•
Dysmenorrhö
•
Bartter-Syndrom (= hypokaliämische Bartter-SyndromAlkalose und Hypotonie durch renale Tubulusfunktionsstörungen).

Pharmakokinetik

NSAID weisen eine schnelle und gute Resorption auf und haben eine hohe Plasmaeiweißbindung. Sie reichern sich in der Magenwand, in Niere, Leber und im Entzündungsherd an. In Muskel, Fett und ZNS findet nur eine geringe Anreicherung statt. Ausnahme: Hohe Dosen von ASS und Indometacin reichern sich auch im ZNS an. Die verschiedenen NSAID unterscheiden sich in ihrer Halbwertszeit (Tab. 16.4).

Unerwünschte Wirkungen

•

Überempfindlichkeitsreaktion: Es können sowohl echte allergische Reaktionen auftreten als auch pseudoallergische, die einen Asthmaanfall auslösen können. Letztere sind auch durch die COX-Hemmung bedingt, denn wenn COX gehemmt ist, überwiegen die bronchokonstriktorisch wirksamen Leukotriene (Abb. 10.1).
•

Schädigung der Magen-Darmschleimhaut: Wegfall der zytoprotektiven Wirkung der Prostaglandine, die die Durchblutung und Schleimproduktion steigern und die Magensäureproduktion hemmen (Abb. 15.1). Gastrointestinale Schädigungen entstehen unter ASS bei über 40 % der behandelten Patienten, unter Diclofenac bei ca. 20 %.
•

Verlängerung der Blutungszeit: Hemmung der Thrombozytenaggregation durch Reduktion der Thromboxansynthese (Abb. 10.1). Dieser Effekt wird bei ASS zur Therapie genutzt (Kap. 6.3.1).
•

Nierenschädigung: Da Prostaglandine die Nierendurchblutung fördern, kann es bei einem Mangel an Prostaglandinen zur Minderdurchblutung mit dem Auftreten eines akuten Nierenversagens kommen. Weitere Nierenschädigungen sind interstitielle Nephritis, Schrumpfniere.
•

Natrium- und Wasserretention: Durch den Wegfall der natriuretischen Wirkung der Prostaglandine wird vermehrt Natrium resorbiert. Durch den Wegfall der prostaglandininduzierten Hemmung der ADH-Wirkung steigt die ADH-Wirkung an mit der Folge von Wasserretention.
•

Blutdruckanstieg
•

Verlängerung der Schwangerschaft durch Unterdrückung der Wehen (Prostaglandine fördern die Wehentätigkeit)
•

Fetus: vorzeitiger Schluss des Ductus Botalli (Prostaglandine halten den Ductus offen)
•

Interaktion mit anderen Pharmaka wegen der hohen Plasmaeiweißbindung
•

ZNS-Störungen: ASS verursacht Tinnitus und Hörverlust, Indometacin Kopfschmerzen und psychotisches Syndrom
•

Knochenmark: Agranulozytose bei Phenylbutazon.

Kontraindikationen

Wegen der genannten Nebenwirkungen ergeben sich folgende Kontraindikationen: Magen-Darm-Ulzera, Asthma bronchiale, Blutgerinnungsstörung, Leber-, Nierenschäden, letztes Trimenon der Schwangerschaft. Ebenso eignen sich NSAID wegen der Verlängerung der Blutungszeit nicht zur postoperativen Analgesie.

Wechselwirkungen

Cave

Wegen der komplexen Wirkungen der NSAID können vielfältige Wechselwirkungen auftreten:

•
Die Kombination mit Glukokortikoiden erhöht das Risiko für gastrointestinale Komplikationen.
•
Die Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern erhöht das Risiko gastrointestinaler Blutungen.
•
Die Wirkung von Blutgerinnungshemmern (Cumarine, Heparine) wird verstärkt.
•
Wegen der antidiuretischen Wirkung der NSAID wird die Wirkung von Diuretika abgeschwächt.
•
Die blutdrucksenkende Wirkung von Antihypertensiva (insbes. ACE-Hemmern) wird abgeschwächt.
•
Die blutzuckersenkende Wirkung von oralen Antidiabetika wird abgeschwächt.
•
Die Ausscheidung von Lithiumionen (Kap. 19.5) wird vermindert.

NSAID im Vergleich

Lerntipp

Damit Sie mit den verschiedenen Wirkstoffen auch irgendetwas verbinden, werden nachfolgend wichtige Aspekte der einzelnen NSAID aufgelistet.

•

Indometacin ist ein sehr starker COX-Hemmer, mit etwas stärkerer COX-1-Hemmung. Gastrointestinale Nebenwirkungen treten deshalb häufiger auf als bei anderen NSAID. Außerdem verursacht Indometacin häufiger zentrale Nebenwirkungen (Kopfschmerzen, psychotisches Syndrom).
•

Diclofenac ist ebenfalls ein sehr starker COX-Hemmer mit stärkerer analgetischer Wirkung als ASS oder Ibuprofen. Diclofenac verursacht zwar weniger gastrointestinale Nebenwirkungen, allerdings wurde im Juni 2013 von der EMA (europäische Zulassungsbehörde für Arzneimittel) eine Warnung herausgegeben, da die Rate an kardiovaskulären Ereignissen genauso hoch ist wie unter dem Coxib Rofecoxib (Kap. 16.3.3.5). Es wird nochmals betont, dass auch die NSAID möglichst in niedriger Dosierung für kurzmöglichste Dauer angewandt werden. Häufiger als bei anderen NSAID kommt es beim Diclofenac zur Erhöhung der Transaminasen.
•

Ibuprofen ist stärker analgetisch, antipyretisch und antiphlogistisch als ASS. Unter den NSAID besitzt es das niedrigste Risiko für gastrointestinale Komplikationen. Das Lysinsalz von Ibuprofen weist einen besonders schnellen Wirkungseintritt auf, maximale Plasmaspiegel werden nach 10–20 min erreicht. Ibuprofen wird auch gern bei Kindern zur Fiebersenkung angewandt.
•

Naproxen ist das NSAID mit dem niedrigsten kardiovaskulären Risiko. Es wird allerdings im Vergleich zu Diclofenac und Ibuprofen relativ selten bei uns eingesetzt.
•

Piroxicam ist auch eher ein „Außenseiter“, denn es treten häufiger allergische Hautreaktionen und gastrointestinale Nebenwirkungen auf. Es hat eine sehr lange Halbwertszeit.
•

Meloxicam hemmt COX-2 etwas stärker als COX-1, allerdings geht dieser Effekt bei den höheren Dosierungen, die zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen eingesetzt werden, wieder verloren.
•

Phenylbutazon hat eine sehr lange Wirkdauer und ist sehr stark antiphlogistisch wirksam. Allerdings treten häufiger schwere Nebenwirkungen auf (z. B. allergisch bedingte Agranulozytose), weshalb es nur noch beim akuten Gichtanfall und Morbus Bechterew angewandt wird, wenn andere Möglichkeiten versagen.

16.3.3.4

ASS (Acetylsalicylsäure)

ASS Acetylsalicylsäureunterscheidet sich in vielen ASSAspekten von den anderen NSAID und ist therapeutisch von so großer Bedeutung, dass es gesondert und im Detail vorgestellt wird.

Wirkmechanismus

ASS ist ein irreversibler und unselektiver COX-Hemmer, der das aktive Zentrum des Enzyms acetyliert.

Merke

ASS wirkt also wie die anderen NSAID analgetisch, antipyretisch, antiphlogistisch – zusätzlich hemmt es die Thrombozytenaggregation.

Die Wirkung auf die Thrombozytenfunktion erreicht ASS durch COX-1-Hemmung in den Thrombozyten, wodurch weniger Thromboxan A₂ gebildet wird. Für Details wird auf Kap. 6.3.1 verwiesen.

Unabhängig davon scheint niedrig dosiertes ASS in einer Dauertherapie mit mindestens 75 mg/d nicht nur kardiovaskulär protektiv zu sein, sondern auch das Risiko und die Mortalität kolorektaler Karzinome zu reduzieren, insbesondere für Tumoren des proximalen Kolons. Bislang hat sich jedoch ASS zur Chemoprävention nicht durchgesetzt.

Indikationen

Neben den üblichen Indikationen für NSAID – Schmerztherapie, Fieber, entzündliche Erkrankungen – wird ASS zur Thrombozytenaggregationshemmung, z. B. bei KHK, beim akuten Koronarsyndrom, bei Z. n. Apoplex, bei pAVK, eingesetzt (Kap. 6.3.1).

Cave

Wie in Tab. 16.5 erkennbar ist, werden für die antiphlogistischen Wirkungen relativ hohe Dosierungen benötigt – verbunden mit vielen Nebenwirkungen. Das ist der Grund, warum ASS bevorzugt bei akuten entzündlichen Erkrankungen (z. B. rheumatisches Fieber) angewandt wird, während bei chronischen Entzündungen besser verträgliche Substanzen verwendet werden.

Anwendung

Für die unterschiedlichen Indikationen sind verschiedene Dosierungen notwendig (Tab. 16.5).

Pharmakokinetik

ASS selbst hat eine kurze Halbwertszeit von nur 15 min, da bereits in der Magenschleimhaut und der Leber eine rasche Esterhydrolyse stattfindet. Dabei wird ASS zur Salicylsäure abgebaut. Salicylsäure ist ein wirksamer SalicylsäureMetabolit, der jedoch im Gegensatz zu ASS ein reversibler COX-Hemmer ist. Auf die Bedeutung der irreversiblen COX-Hemmung des kurz wirksamen ASS und reversiblen Wirkung des Metaboliten zur Thrombozytenfunktionshemmung wurde bereits in Kap. 6.3.1 eingegangen.

Die Elimination der Salicylsäure ist dosisabhängig:

•
niedrige Dosierung: Kinetik 1. Ordnung: Kinetik:0. OrdnungHalbwertszeit: 2–3 h
•
hohe Dosierung (ab ca. 6 g/d): Kinetik 0. Ordnung: Kinetik:1. OrdnungHalbwertszeit: 15–60 h

Die weitere Metabolisierung der Salicylsäure erfolgt:

•
zu 75 % durch Konjugation mit Glycin zur Salicylursäure
•
zu 15 % durch Oxidation zur Gentisinsäure
•
und 5–10 % werden unverändert renal ausgeschieden. Die renale Ausscheidung kann durch Alkalisieren des Urins erhöht werden. Im alkalischen Harn ist ASS vermehrt protoniert und wird daher weniger tubulär rückresorbiert (Abb. 1.2).

Unerwünschte Wirkungen

Neben den bei NSAID auftretenden unerwünschten Wirkungen (Kap. 16.3.3.3) hat ASS noch folgendes Nebenwirkungspotenzial:

•
Übelkeit, Erbrechen
•
Tinnitus, Schwerhörigkeit für hohe Frequenzen
•
Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung: durch Stimulation der Atmung kommt es zur respiratorischen Alkalose. Kompensatorisch wird vermehrt HCO₃^– ausgeschieden. Der Säure-Basen-Haushalt wird dadurch sehr anfällig und kann schnell in eine Azidose umkippen.
•
Reye-Syndrom: akute Reye-SyndromEnzephalopathie und fettige Degeneration der Leber bei Anwendung von ASS bei Kindern mit Virusinfekten
•
Harnsäureretention: Konkurrenz von ASS mit Harnsäure um den renalen Säuresekretionsmechanismus
•
erhöhte Blutungsneigung.

Kontraindikationen

Es bestehen die gleichen Kontraindikationen wie für die übrigen NSAID. ASS darf aber zusätzlich nicht bei Kindern mit Virusinfekten gegeben werden.

ASS-Intoxikation

Symptome

Bei einer Überdosierung von ASS kommt es zur Hyperventilation, Hyperthermie, Azidose, Dehydrierung und zu zentralen Störungen.

Therapie

Eine spezifische Therapie gibt es nicht (kein Antidot verfügbar).

Zur beschleunigten Elimination kann Erbrechen induziert werden. Durch Alkalisierung des Harns mit Natriumbikarbonat kann zudem die renale ASS-Ausscheidung gesteigert und gleichzeitig die Azidose korrigiert werden. Flüssigkeit und Elektrolyte werden ersetzt, ggf. ist eine Hämodialyse notwendig.

16.3.3.5

Selektive COX-2-Hemmer (Coxibe)

Wrikstoffe

CelecoxibCelecoxib · EtoricoxibEtoricoxib · ParecoxibParecoxib

Wirkmechanismus

COX-2 wird im Entzündungsgewebe induziert und fördert die Synthese von Entzündungsmediatoren. Durch den Einsatz von selektiven COX-2-Hemmern, sog. Coxiben, erhoffte man sich eine gezielte antiphlogistische Wirkung bei weniger Nebenwirkungen, insbesondere von (COX-1-abhängigen) gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen. In Zulassungsstudien traten unter den COX-2-Hemmern tatsächlich weniger gastrointestinale Ereignisse auf. Allerdings fand man in neueren Langzeitstudien auch unter den „Coxiben“ Ulzera im Gastrointestinaltrakt. Vermutet wird, dass COX-2 nicht nur bei der Entzündung, sondern auch bei der Wundheilung, z. B. von Ulzera, eine Rolle spielt. Außerdem wurden bei COX-2-Hemmern gehäuft kardiovaskuläre Komplikationen, insbesondere Myokardinfarkte, beobachtet, sodass einige Wirkstoffe wieder vom Markt genommen wurden. SomitCyclooxygenasehemmer, selektiveCoxibeCOX-2-HemmerVioxx verbleiben derzeit zwei oral anwendbare Coxibe (Celecoxib, Etoricoxib) und eine parenterale Substanz (Parecoxib).

Indikationen

Coxibe besitzen eine Indikation in niedrigster Dosierung und zur kurzfristigen Anwendung bei:

•
Schmerzen bei aktivierter Arthrose, rheumatoider Arthritis, Gichtarthritis
•
primärer Dysmenorrhö
•
postoperativen Schmerzen (Parecoxib i. v., i. m.)

Pharmakokinetik

Celecoxib und Etoricoxib haben eine gute orale Bioverfügbarkeit. Parecoxib ist ein Prodrug, es wird enzymatisch zum lang wirksamen Valdecoxib metabolisiert (Valdecoxib gab es auch als orales Coxib, das aber wegen kardiovaskulärer Ereignisse und Hautreaktionen 2005 vom Markt genommen wurde). An der Metabolisierung der Coxibe sind verschiedene Cytochrome beteiligt. Celecoxib hemmt zudem CYP2D6.

Unerwünschte Wirkungen

Unter einer Therapie mit selektiven COX-2-Hemmern besteht ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (Herzinfarkt, Schlaganfall), insbes. bei Patienten mit entsprechender Vorerkrankung. Man vermutete, dass durch die selektive Hemmung von COX-2 die Wirkung von COX-1 überwiegt, was in den Thrombozyten zur Bildung des proaggregatorischen Thromboxan A₂ führt. Das erhöhte Herzinfarktrisiko führte dazu, dass einzelne Coxibe (z. B. Rofecoxib) wieder vom Markt genommen wurden. In den letzten Jahren zeigte sich jedoch in Studien, dass nicht nur bei den Coxiben, sondern auch bei den nichtselektiven NSAID das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse erhöht ist (außer bei ASS. Dies führte, wie schon erwähnt, zu einer Warnung vor der Anwendung von Diclofenac durch die EMA; Kap. 16.3.3.3). Bei den derzeit verfügbaren Coxiben scheint jedoch das Nutzen-Risiko-Verhältnis günstiger zu sein als beim Rofecoxib.

Weiterhin können als Nebenwirkungen auftreten: Ödeme, gastrointestinale Beschwerden und Komplikationen (insbes. bei Patienten mit vorbestehenden Ulzera), embryonale Fehlbildungen bei Anwendung in der Schwangerschaft.

Lerntipp

Da die Hemmung der Thrombozytenfunktion über COX-1 in den Thrombozyten erfolgt, verlängern Coxibe – im Gegensatz zu den NSAID – nicht die Blutungszeit.

Kontraindikationen

Coxibe dürfen aufgrund der genannten Nebenwirkungen nicht angewandt werden in der Schwangerschaft und bei Patienten mit KHK, Herzinsuffizienz (NYHA II – IV), aktivem peptischen Ulkus, gastrointestinalen Blutungen, schwerer Leber- und Niereninsuffizienz.

Wechselwirkungen

Aufgrund der Metabolisierung über Cytochrom P450 können mit zahlreichen Medikamenten Wechselwirkungen auftreten, z. B. Verstärkung der Cumarin-Wirkung.

16.3.4

Weitere Nicht-Opioidanalgetika

Wrikstoffe

Flupirtin · Ziconotid · Cannabinoide

16.3.4.1

Flupirtin

Wirkmechanismus

Flupirtin ist ein selektiver Flupirtinneuronaler Kaliumkanalöffner, wodurch es zum K+-Kanalöffner:selektiver neuronalerKaliumausstrom aus der Zelle und zur Hyperpolarisation kommt. Dadurch wird die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren verhindert, da diese erst nach einer Depolarisation der Zelle aktivierbar sind (indirekter NMDA-Rezeptorantagonismus). Dadurch wird die Weiterleitung aufsteigender nozizeptiver Impulse gehemmt.

Merke

Flupirtin ist zentral analgetisch und muskelrelaxierend. Es bindet aber nicht an Opioidrezeptoren und hemmt die Prostaglandinsynthese erst in hoher Dosierung – es ist also nicht antiphlogistisch oder antipyretisch wirksam. Im Gegensatz zu Opioidanalgetika besteht kein Abhängigkeitspotenzial und im Gegensatz zu den NSAID treten keine gastrointestinalen Ulzerationen auf.

Indikationen

Aufgrund der analgetischen und muskelrelaxierenden Wirkung ist Flupirtin ideal zur Behandlung schmerzhafter Muskelverspannungen, „Hexenschuss“, Neuralgien geeignet. Außerdem wird es als Analgetikum bei dysmenorrhoischen Beschwerden, Spannungskopfschmerzen und Tumorschmerzen eingesetzt.

Kontraindikationen

Myasthenia gravis, hepatische Enzephalopathie, Cholestase.

16.3.4.2

Ziconotid

Wirkmechanismus

Ziconotid unterscheidet sich von Ziconotidanderen Analgetika, da es nur intrathekal eingesetzt wird. Es ist ein synthetisches Analogon eines Giftstoffs der Meeresschnecke Conus magus. Ziconotid ist ein Antagonist an ganz bestimmten spannungsabhängigen Kalziumkanälen (vom N-Typ), die in bestimmten Neuronen insbesondere im Hinterhorn des Rückenmarks vorkommen und die Freisetzung von Neurotransmittern für die Schmerzverarbeitung steuern. Ziconotid hemmt somit die Weiterleitung der Schmerzimpulse ins Gehirn.

Merke

Ziconotid wirkt zentral analgetisch, nicht antiphlogistisch und nicht antipyretisch.

Indikation

Ziconotid wird über einen intrathekalen Katheter bei starken, chronischen Schmerzen angewandt, wenn andere Analgetika nicht wirken.

Pharmakokinetik

Nach Injektion in den Liquor wird Ziconotid mit einer Halbwertszeit von 4–5 h aus dem ZNS in die systemische Zirkulation eliminiert und dann durch ubiquitäre Peptidasen abgebaut.

16.3.4.3

Cannabinoide

Im eigentlichen Sinne Cannabinoidehandelt es sich nicht um klassische Analgetika, obwohl Cannabinoide von einigen Schmerztherapeuten additiv zu anderen Analgetika eingesetzt werden. Cannabinoide werden häufig im Zusammenhang mit Opioidanalgetika dargestellt, da es gewisse Gemeinsamkeiten gibt: Es sind Betäubungsmittel, sie werden missbräuchlich verwendet (Haschisch, Marihuana) und wirken über Rezeptoren – in diesem Fall Cannabinoidrezeptoren – die die Neurotransmitterfreisetzung steuern.

Wirkmechanismus

NefopamCannabinoidrezeptoren kommen ähnlich wie Opioidrezeptoren zentral und peripher vor und steuern u. a. die Neurotransmitterfreisetzung. Es gibt zwei Rezeptor-Subtypen, CB1- und CB2-Rezeptoren. Beide sind G-Protein-gesteuerte Rezeptoren. CB1-Rezeptoren kommen überwiegend in Teilen des Gehirns vor, die mit Schmerzempfinden, Gedächtnis, Emotionen sowie endokrinen Funktionen assoziiert sind und CB2-Rezeptoren finden sich hauptsächlich auf Immunzellen. Die aus dem Dickextrakt von Cannabis-sativa-Pflanzen gewonnenen Cannabinoide (Tetrahydrocannabinol [THC] undTetrahydrocannabinol Cannabidiol [CBDTHC]) Cannabidiolsind 2011 in Deutschland die CBDersten zugelassenen Medikamente auf Cannabis-Basis. THC ist ein Agonist am CB1-Rezeptor und imitiert die Wirkung der Endocannabinoide, indem es z. B. die Freisetzung des exzitatorischen Neurotransmitters Glutamat hemmt und dadurch Muskelsteifigkeit vermindert und die Motorik verbessert. CBD hat keine relevante Affinität am CB1-Rezeptor, soll aber über einen unbekannten Mechanismus die unerwünschten Effekte von THC (Sedierung, Tachykardie) abmildern, ohne die erwünschten Wirkungen zu beeinträchtigen.

Indikation

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Einsatzgebiet von THC/CBD ist die Multiple Sklerose zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Spastik und neuropathischen Schmerzen, wenn andere antispastische Medikamente nicht ausreichend wirken. THC und CBD werden dafür in einem 1:1-Gemisch als Mundspray eingesetzt (es besteht eine sehr gute Resorption). Die Wirkstoffe unterliegen der Betäubungsmittel-Verordnung.
•

Teilsynthetisch produziertes THC trägt auch den Namen Dronabinol. Es ist in DronabinolDeutschland als Fertigarzneimittel nicht zugelassen, darf aber als Rezeptur auf einem Betäubungsmittelrezept verordnet oder importiert werden. Dronabinol wird bei verschiedenen Erkrankungen eingesetzt: als Antiemetikum während einer Chemotherapie, als Appetitstimulans bei kachektischen AIDS-Patienten, zur Schmerztherapie (additiv zu anderen Analgetika) und bei chronischem Juckreiz.

Cave

Ein kompetitiver Antagonist am CB1-Rezeptor – Rimonabant – wurde 2008 wieder vom Markt genommen. Er wurde ursprünglich zur Gewichtsreduktion bei Adipositas mit begleitenden Risikofaktoren (Dyslipidämie, Diabetes mellitus Typ II) eingeführt. Allerdings traten vermehrt psychiatrische Nebenwirkungen inkl. Depressionen mit Suizidgedanken auf, was der Grund für die Marktrücknahme war.

Unerwünschte Wirkungen

Als Nebenwirkungen treten Sedierung, Tachykardie, Mundtrockenheit, psychiatrische Störungen (Angst, Illusionen, Stimmungsschwankungen, paranoide Vorstellungen), ggf. Entzugserscheinungen beim Absetzen und physische Abhängigkeit auf.

16.4

Zu guter Letzt

Klinischer Fall

1.

Sie behandeln einen Patienten seit 2 Wochen mit Diclofenac. Jetzt kommt er zu Ihnen wegen einer plötzlichen Gewichtszunahme von 3 kg. Was könnte die Ursache dafür sein?
2.

Einer Ihrer Kollegen möchte an der analgetischen Therapie eines Patienten etwas verbessern, da der Patient weiterhin über Schmerzen klagt, obwohl die Morphindosis bereits maximal ist. Er verordnet zusätzlich ein Buprenorphinpflaster. Was meinen Sie dazu?

Antworten:

1.

Eine Retention von Natrium und Wasser als Nebenwirkung von Diclofenac bzw. eine Verschlechterung der Nierenfunktion.
2.

Die Kombination von Opioidanalgetika sollte nicht erfolgen, zumal Buprenorphin als partieller Agonist die Wirkung von Morphin abschwächt. Insofern sollte Morphin abgesetzt werden und Buprenorphin als 30-mal stärkeres Opioidanalgetikum oder sogar ein Fentanylpflaster als 100-mal stärkeres Opioidanalgetikum im Vergleich zu Morphin verwendet werden.

Lerntipp

Wenn Sie jetzt den klinischen Einsatz der Analgetika und Antiphlogistika lernen möchten, lesen Sie bitte weiter in:

•
Kap. 39: Praktische Schmerztherapie
•
Kap. 40.2.2.3: Medikamentöse symptomatische Therapie der rheumatoiden Arthritis

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