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Kardiales Aktionspotenzial und Hauptangriffspunkte der Antiarrhythmika der Klasse I–IV

Effekt eines Natriumkanalblockers und eines Kaliumkanalblockers auf das Aktionspotenzial. Durch die Blockade der Natriumkanäle verzögert sich die Depolarisation. Die Blockade der Kaliumkanäle verlängert die Dauer des Aktionspotenzials.

Chemische Formeln für Amiodaron und Dronedaron. Amiodaron ist jodiert und weist strukturelle Ähnlichkeiten zu den Schilddrüsenhormonen T3 (Trijodthyronin) und T4 (Thyroxin) auf.

Wirkmechanismus der Digitalisglykoside

Zusammenfassung der Wirkungen der Klasse-IA- bis -IC-Antiarrhythmika. Abkürzungen: RF-Zeit: Refraktärzeit, AP-Dauer: Aktionspotenzialdauer, ↑: verlängern, ↓: verkürzen, ↔: keine Veränderung
Klasse | Bindung an Natriumkanal | RF-Zeit | AP-Dauer | Anticholinerge Wirkungen | Negative Inotropie |
IA | langsam | ↑ | ↑ | + | mäßig |
IB | schnell | ↑ | ↓ | − | gering |
IC | sehr langsam | ↑ | ↔ | − | stark |
Pharmakodynamische Besonderheiten einiger Klasse-I-Antiarrhythmika
Wirkstoff | Pharmakodynamische Besonderheiten |
Chinidin, Disopyramid, Procainamid (IA) |
|
Propafenon (IC) | hat chinidinartige Wirkung, ist auch β-Blocker und Kalziumkanalblocker |
Kardiale Wirkungen von Digitalisglykosiden
Positive Inotropie | Durch die gesteigerte Kontraktilität kommt es zu folgenden Veränderungen: Schlagvolumen ↑, HZV ↑, Sympathikotonus ↓, Vagotonus ↑ mit der Folge:
|
Negative Chronotropie | Durch Steigerung von Schlagvolumen und HZV und Abnahme des Sympathikotonus bzw. gesteigertem Vagotonus nimmt die Herzfrequenz ab → myokardialer O2-Bedarf ↓ |
Negative Dromotropie | wie im Text beschrieben wird die Leitungsgeschwindigkeit herabgesetzt (EKG: PQ-Intervall verlängert) |
Positive Bathmotropie |
|
Pharmakokinetische Parameter von Digitoxin und Digoxin
Parameter | Digitoxin (Lipophilie ↑) | Digoxin (Lipophilie ↓) | |
Resorption | 90–100 % (zuverlässige Resorption) | 60–90 % (schwankende Resorption) | |
Plasmaeiweißbindung | 97 % (Kumulationsgefahr) | 25 % | |
renale Ausscheidung | 30 % (keine Kumulationsgefahr bei Niereninsuffizienz, da Metabolismus steigerbar ist) | > 60 % (Kumulationsgefahr bei Niereninsuffizienz)Dosisanpassung an Kreatininspiegel (oder Digitoxin bevorzugen): | |
Kreatinin(mg/dl) | Anteil der Dosis | ||
1,3–1,51,5–2,0> 2,0 | ¾½¼–⅓ | ||
hepatischer Metabolismus | hoch (enterohepatischer Kreislauf) | gering | |
Halbwertszeit | 6,7 d | 1,7 d | |
Abklingquote | 7 %/d | 20 %/d | |
Wirkungseintritt | 120 min (i. v. 30 min) | 60 min (i. v. 10 min) | |
Wirkungsdauer | 20 d | 6 d | |
Erhaltungsdosis (mittlere Dosis/d) | 0,07–0,1 mg | 0,2–0,3 mg | |
Elimination durch Colestyramin | steigerbar (Durchbrechen des enterohepatischen Kreislaufs) | nicht steigerbar (da überwiegend renale Elimination) |
Wechselwirkungen verschiedener Medikamente mit Digitalisglykosiden
Verstärkung der Digitaliseffekte durch: | Verminderung der Digitaliseffekte durch: |
|
|
Antiarrhythmika
-
5.1
Wegweiser71
-
5.2
Natriumkanalblocker (Klasse-I-Antiarrhythmika)72
-
5.3
β-Blocker (Klasse-II-Antiarrhythmika)75
-
5.4
Kaliumkanalblocker (Klasse-III-Antiarrhythmika)75
-
5.5
Kalziumkanalblocker (Klasse-IV-Antiarrhythmika)77
-
5.6
Weitere Antiarrhythmika78
-
5.7
Zu guter Letzt84
IMPP-Hits
In absteigender Häufigkeit wurden vom IMPP Fragen zu folgenden Themenkomplexen gestellt:
1.
Digitalisglykoside (über die Hälfte der Fragen)
2.
Amiodaron
3.
Chinidin
4.
Lidocain
5.
Adenosin
6.
Flecainid
7.
Phenytoin
Nicht berücksichtigt wurden jedoch in dieser Auflistung β-Blocker und Kalziumkanalblocker, da diese bereits in Kap. 2 und Kap. 4Kap. 2Kap. 4 aufgeführt sind.
5.1
Wegweiser
•
die Herzfrequenz zu steigern oder zu senken,
•
die Überleitungszeit zu steigern oder zu senken,
•
ektope Erregungen zu unterdrücken.
•
β-Mimetika (Kap. 2.4.2.3)
•
Parasympatholytika (Kap. 2.3.4)Antiarrhythmika
5.2
Natriumkanalblocker (Klasse-I-Antiarrhythmika)
Wirkstoffe
-
•
IA: Chinidin · Disopyramid · Procainamid · Ajmalin · Prajmalin
-
•
IB: Lidocain · Phenytoin
-
•
IC: Propafenon · Flecainid
Wirkmechanismus
•
Mit der Depolarisation der Membran geht der Natriumkanal vom (geschlossenen) Ruhezustand in den offenen, leitenden Zustand über.
•
Nach kurzer Zeit schließt sich der Kanal und ist zunächst nicht aktivierbar (inaktiver Zustand; refraktär).
•
Nach weiterer Repolarisation wird der Kanal wieder aktivierbar (geschlossener Ruhezustand).
Lerntipp
Diese Unterteilung ist ziemlich schwieriger Lernstoff. Zur besseren Übersicht wurde deshalb in Tab. 5.1 das Wichtigste zusammengefasst.
Wirkstoffe
ChinidinChinidin · DisopyramidDisopyramid · ProcainamidProcainamid · AjmalinAjmalin · PrajmalinPrajmalin
Lerntipp
IMPP-Tipp: Zum Chinidin wurde bislang fast ausschließlich die anticholinerge Wirkung mit Beschleunigung der AV-Überleitung abgefragt.
Wirkstoffe
LidocainLidocain · PhenytoinPhenytoin
Wirkstoffe
PropafenonPropafenon · FlecainidFlecainid
Merke
Was Sie auf alle Fälle über die Natriumkanalblocker wissen sollten: Es handelt sich um sehr wirkungsvolle Antiarrhythmika, die sowohl bei supraventrikulären als auch ventrikulären Tachykardien angewandt werden. Sie haben aber ein starkes proarrhythmisches Potenzial und können selbst schwere Arrhythmien auslösen und die Prognose verschlechtern.
Pharmakodynamische Besonderheiten
Indikationen
•
Klasse IA: supraventrikuläre und ventrikuläre Tachykardie. Erwähnenswert sind Ajmalin (i. v.) und Prajmalin (p. o.), die insbesondere zur Therapie beim WPW-Syndrom und zur Diagnostik des Brugada-Syndroms eingesetzt werden.
•
Klasse IB: ventrikuläre Tachykardie. Erwähnenswert ist die zusätzliche Anwendung von Lidocain als Lokalanästhetikum (Kap. 17.3). Phenytoin wird heute gar nicht mehr als Antiarrhythmikum eingesetzt sondern nur noch als Antikonvulsivum (Kap. 21.3.5.4).
•
Klasse IC: supraventrikuläre und ventrikuläre Tachykardie. Erwähnenswert ist insbesondere die Anwendung von Flecainid zur Rhythmisierung von Vorhofflimmern.
Pharmakokinetik
•
Ajmalin (IA): geringe Resorption, Anwendung i. v.
•
Prajmalin (IA): gute orale Bioverfügbarkeit, Anwendung p.o.
•
Lidocain (IB): geringe orale Bioverfügbarkeit, deshalb parenterale Anwendung, schneller Wirkungseintritt, gute Steuerbarkeit
Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
Merke
Es klingt paradox – aber Klasse-I-Antiarrhythmika haben ein hohes proarrhythmisches Potenzial, d. h. sie können selbst Herzrhythmusstörungen bis hin zum tödlichen Kammerflimmern hervorrufen. Das Risiko ist besonders hoch bei Patienten mit einem frischen Herzinfarkt, einer Herzinsuffizienz und bei einer QT-Zeit-Verlängerung im EKG.
Unerwünschte Wirkungen | Kontraindikationen |
Weitere wichtige Nebenwirkungen sind:
|
Flecainid verschlechterte die Prognose bei Postinfarktpatienten (CAST-Studie: The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial, 1991). Es sollte nur bei „Herzgesunden“ angewandt werden.Kontraindikationen der Klasse-I-Antiarrhythmika:
|
Wechselwirkungen
Cave
Chinidin verstärkt die Wirkung von Digoxin – nicht Digitoxin – und von Cumarinen.
5.3
β-Blocker (Klasse-II-Antiarrhythmika)
Wirkmechanismus
Indikationen
•
bei Sinustachykardie und supraventrikulärer Tachykardie insbesondere bei erhöhtem Sympathikotonus, Hyperthyreose, Phäochromozytom
•
zur Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern
•
bei supraventrikulären Reentry-Tachykardien
•
bei ventrikulärer Extrasystolie
•
zur Prophylaxe von tachykarden Herzrhythmusstörungen bei akutem Myokardinfarkt: Der frühzeitige Einsatz von β-Blockern bei Myokardinfarkt senkt das Auftreten ventrikulärer Tachykardien und verbessert die Überlebensrate.
Kontraindikationen
•
Asthma bronchiale
•
höhergradigen AV-Blockierungen
•
dekompensierter Herzinsuffizienz.
5.4
Kaliumkanalblocker (Klasse-III-Antiarrhythmika)
Wirkstoffe
AmiodaronAmiodaron · DronedaronDronedaron · SotalolSotalol
Wirkmechanismus
Merke
Kaliumkanalblocker besitzen eine sehr gute antiarrhythmische Wirkung bei im Vergleich zu Klasse-I-Antiarrhythmika geringem eigenen proarrhythmischen Potenzial; jedoch besteht aufgrund der Verlängerung der QT-Zeit die Gefahr, dass Torsade-de-pointes-Tachykardien ausgelöst werden.
Amiodaron und Dronedaron hemmen außerdem auch Natrium- und Kalziumkanäle und können β-Rezeptoren blockieren. Sie haben somit Effekte aus allen vier Klassen.
Indikationen
•
supraventrikuläre und ventrikuläre Tachykardie
•
Reentry-Tachykardie bei WPW-Syndrom
•
Vorhofflimmern: Rhythmisierung und Frequenzkontrolle
•
Reanimation bei Kammerflimmern bei Versagen der primären Defibrillation
Cave
Amiodaron ist ein gut wirksames Antiarrhythmikum bei supraventrikulären und ventrikulären Tachykardien. Es ist als Tablette und zur i. v.-Anwendung verfügbar und ist somit sowohl zur Langzeittherapie als auch in Notfällen einsetzbar. Es wirkt nicht bzw. nur gering negativ inotrop. Im Gegensatz dazu wirken Klasse-I-, -II- und -IV-Antiarrhythmika alle negativ inotrop. Amiodaron darf deshalb bei einer Herzinsuffizienz und bei einer KHK verwendet werden – wegen z. T. schwerer Nebenwirkungen aber erst bei Versagen von oder Kontraindikationen gegen andere Antiarrhythmika.
Therapiebeginn: Aufsättigung über 6–10 Tage (unter Kontrolle der QT-Zeit im EKG), danach Erhaltungsdosis.
Pharmakokinetik
Amiodaron ist im Prinzip „unberechenbar“. Es hat eine stark schwankende Halbwertszeit von 14–100 Tagen, reichert sich stark im Gewebe an und ist schlecht steuerbar. Die orale Bioverfügbarkeit schwankt zwischen 20–80 %. Die Metabolisierung erfolgt über CYP3A4. Zudem ist Amiodaron ein Hemmstoff verschiedener Cytochrome (CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4), sodass viele Medikamenteninteraktionen auftreten können.
Unerwünschte Wirkungen
Cave
Unter einer Therapie mit Klasse-III-Antiarrhythmika ist im EKG die QT-Zeit zu kontrollieren.
Amiodaron |
|
Dronedaron |
|
Sotalol | typische Nebenwirkungen der β-Blocker (Kap. 2.4.4.2) |
Kontraindikationen
Amiodaron |
|
Dronedaron |
|
Sotalol |
|
Wechselwirkungen
Cave
-
•
Amiodaron erhöht den Spiegel von Digoxin und Vitamin-K-Antagonisten.
-
•
Es besteht ein Synergismus bei Kombination mit β- und Kalziumkanalblockern.
-
•
Dronedaron darf nicht mit CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Azolderivate wie Ketoconazol und Makrolidantibiotika wie Clarithromycin) kombiniert werden. Auch Amiodaron erhöht die Plasmakonzentration anderer Wirkstoffe, die über CYP3A4 abgebaut werden.
5.5
Kalziumkanalblocker (Klasse-IV-Antiarrhythmika)
Wirkstoffe
Verapamil · Gallopamil · Verapamil:AntiarrhythmikumGallopamil:AntiarrhythmikumDiltiazem:AntiarrhythmikumDiltiazem
Wirkmechanismus
Merke
Dihydropyridine (Kap. 4.3.1), z. B. Nifedipin, können nicht als Antiarrhythmika verwendet werden, da sie nur in den Gefäßen wirken und durch die Vasodilatation und den Blutdruckabfall eine Reflextachykardie induzieren.
Indikationen
Kontraindikationen
-
•
WPW-Syndrom mit Vorhofflimmern: Die Leitung über die akzessorische Bahn wird gefördert und gefährliche Kammertachykardien können auftreten.
-
•
Bei Herzinsuffizienz sind sie aufgrund der negativen inotropen Wirkung ebenfalls kontraindiziert.
Wechselwirkungen
5.6
Weitere Antiarrhythmika
Wirkstoffe
Digitalisglykoside · Atropin · Orciprenalin · Adenosin · Vernakalant · IvabradinIvabradin · Ranolazin
5.6.1
Digitalisglykoside
Wirkstoffe
DigitoxinDigitoxin · DigoxinDigoxin und die halbsynthetischen Derivate β-Derivate <03B2>-AcetyldoxinAcetyldoxin und β-<03B2>-MethyldigoxinMethyldigoxin
Wirkmechanismus
Merke
Digitalisglykoside hemmen die Na+-/K+-ATPase und bewirken intrazellulär hinsichtlich der Elektrolyte:
•
einen Anstieg von Natrium und Kalzium
•
eine Abnahme von Kalium
•
Kalzium kann vermehrt ins sarkoplasmatische Retikulum (SR) aufgenommen werden, sodass beim nächsten Aktionspotenzial (AP) mehr Kalzium aus dem SR zur Verfügung steht. Trifft das nächste AP ein, öffnen sich spannungsabhängige Kalziumkanäle in der Zellmembran. Kalzium strömt in die Zelle und triggert die Kalziumkanäle des sarkoplasmatischen Retikulums, in dem mittlerweile viel Kalzium gespeichert ist. Die intrazelluläre Kalziumkonzentration steigt stark an. Kalzium bindet an Myofilamente und induziert die Muskelkontraktion. Die Folge ist eine gesteigerte Kontraktilität = positive Inotropie.
•
Während die Na2+- und K+-Konzentration intrazellulär ansteigt, nimmt die Konzentration von K+ in der Zelle ab. Das Membran-Ruhepotenzial verringert sich (wird positiver). Ein Teil der spannungsabhängigen Natriumkanäle bleibt im inaktiv-geschlossenen Zustand. Es stehen somit weniger Natriumkanäle für die schnelle Depolarisation zur Verfügung. Die Leitungsgeschwindigkeit nimmt ab: negative Dromotropie.
Praxistipp
Digitalisglykoside haben keinen prognoseverbessernden Effekt, können aber die Symptomatik und Lebensqualität bei einer Herzinsuffizienz verbessern. Nach Einnahme von Digitalisglykosiden bemerkt der herzinsuffiziente Patient zunächst den diuretischen Effekt, es kommt zur Abnahme der Ödeme und Gewichtsreduktion. Im weiteren Verlauf bessert sich die Dyspnoe und schließlich steigt die Leistungsfähigkeit an.
Indikationen
Pharmakokinetik
Merke
Die verschiedenen Herzglykoside unterscheiden sich nicht in ihrer Wirkung, sondern in der Pharmakokinetik.
Entscheidend ist dabei die Lipidlöslichkeit, die von Digoxin über β-Acetyldigoxin, β-Methyldigoxin zum Digitoxin zunimmt. Folgende Parameter verändern sich mit zunehmender Lipophilie:
•
Die enterale Resorption nimmt zu.
•
Die Plasmaeiweißbindung nimmt zu.
•
Das Verteilungsvolumen nimmt zu.
•
Die ZNS-Gängigkeit nimmt zu.
•
Der enterohepatische Kreislauf wird verstärkt.
•
Aber die renale Ausscheidung nimmt ab.
Anwendung
Unerwünschte Wirkungen
Merke
Nebenwirkungen unter einer Therapie mit Digitalisglykosiden:
•
70 % Rhythmusstörungen: z. B. AV-Block (negative Dromotropie!), Bradykardie, Tachykardie, Extrasystolen, Vorhof-, Kammerflimmern, Herzstillstand
•
25 % gastrointestinale Beschwerden: Appetit ↓, Erbrechen, Diarrhö
•
5 % neurologische Beschwerden: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Farbsehstörungen insbesondere im Grün-Gelb-Bereich
•
selten: allergische Reaktionen, Gynäkomastie
Lerntipp
Gern gefragt vom IMPP werden die Rhythmusstörungen, die unter einer Digitalistherapie auftreten können. Im Prinzip ist alles möglich – aber keine Sinustachykardie (Digitalisglykoside senken die Herzfrequenz im Sinusknoten).
Wechselwirkungen
Cave
Kalium und Digitalisglykoside konkurrieren um die gleiche Bindungsstelle der Na+-/K+-ATPase:
•
Hypokaliämie: mehr Digitalis kann binden, Digitaliswirkung wird verstärkt
•
Hyperkaliämie: Digitaliswirkung nimmt ab
Da die Aktivität der Na+-/K+-ATPase von den Schilddrüsenhormonen T3 und T4 abhängig ist, ist die Wirkung von Digitalisglykosiden ebenfalls von der Schilddrüsenfunktion abhängig. Folge:
•
Hyperthyreose → Na+-/K+-ATPase-Aktivität ↑ → Digitaliswirkung ↓ → Digitalisdosis muss erhöht werden
•
Hypothyreose → Na+-/K+-ATPase-Aktivität ↓ → Digitaliswirkung ↑ → Digitalisdosis muss erniedrigt werden
•
Hypokaliämie, z. B. verursacht durch Laxanzien, Diuretika, Diarrhö, Erbrechen, Glukokortikoide
•
Hyperkalzämie: Kalzium hat synergistische Digitaliseffekte und verstärkt daher die Arrhythmiegefahr
•
Hypoxie, z. B. bei Lungenerkrankungen, Myokardinfarkt: erhöhte Arrhythmiegefahr
•
Abnahme der Muskelmasse, z. B. bei älteren Patienten: Abnahme des Verteilungsvolumens → Digitaliswirkung ↑
•
Niereninsuffizienz: Kumulation von Digoxin!
Kontraindikationen
•
Rhythmus- und Erregungsleitungsstörungen: Bradykardie, Sinusknoten- und Karotissinussyndrom, ventrikuläre Tachykardie, AV-Block > I°, WPW-Syndrom (da unter Digitalisglykosiden die Leitung beim WPW-Syndrom über die akzessorische Bahn gefördert wird und gefährliche Kammertachykardien entstehen können)
•
kardiale Erkrankung mit Einengung der Auswurfbahn, die durch eine Steigerung der Kontraktilität nicht überwunden werden kann (z. B. hypertrophische obstruktive Kardiomyopathie): Gabe von Digitalisglykosiden nutzlos und gefährlich
•
hypoxische Zustände: frischer Herzinfarkt
•
Digitalisintoxikation
•
Elektrolytstörungen: Hyperkalzämie, Hypokaliämie
Digitalisintoxikation
Merke
Therapie der Digitalisintoxikation:
•
Absetzen des Digitalispräparats
•
Beschleunigung der Elimination:
–
Erbrechen provozieren, Magenspülung, Aktivkohle
–
Colestyramin: unterbricht den enterohepatischen Kreislauf von Digitoxin; verhindert die Resorption bei noch frischer Intoxikation auch vom Digoxin
–
Digitalis-Antitoxin (Fab-Antikörperfragmente)
–
bei schweren Intoxikationen: Hämoperfusion bei Digitoxin (wirkt nicht bei Digoxin; eine Hämodialyse ist übrigens ungeeignet)
•
Kaliumgabe auf hochnormalen Kaliumserumspiegel (kontraindiziert bei Hyperkaliämie und AV-Block)
•
bei Bradykardie: Atropin, temp. Herzschrittmacher
•
bei ventrikulärer Tachykardie: Lidocain
5.6.2
Atropin
Wirkmechanismus
Indikationen
5.6.3
Orciprenalin
Wirkmechanismus
Indikationen
5.6.4
Adenosin
Wirkmechanismus
Indikationen
Da Adenosin nur auf den Vorhof wirkt, kann es auch nur bei atrialen Herzrhythmusstörungen eingesetzt werden und zwar bei paroxysmalen supraventrikulären Tachykardien, insbesondere bei AV-Knoten-Reentry-Tachykardien, wenn andere Antiarrhythmika nicht wirken oder nicht angewandt werden können. Es induziert einen kurzfristigen AV-Block, danach tritt bei erfolgreicher Wirkung der Sinusrhythmus ein.
Pharmakokinetik
Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
Unerwünschte Wirkungen | Kontraindikationen |
|
|
5.6.5
Vernakalant
Wirkmechanismus
Indikation
Pharmakokinetik
Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
5.6.6
Ivabradin
Wirkmechanismus
Indikationen
Pharmakokinetik
Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
Unerwünschte Wirkungen | Kontraindikationen |
Ivabradin ist gut verträglich; folgende zwei Nebenwirkungen können auftreten:
|
|
5.6.7
Ranolazin
Wirkmechanismus
Indikation
Pharmakokinetik
Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
Unerwünschte Wirkungen | Kontraindikationen |
Verlängerung der QT-Zeit |
|
5.7
Zu guter Letzt
Klinischer Fall
-
1.
An welcher Erkrankung müsste ein Patient typischerweise leiden, damit Sie eine Therapie mit einem Digitalispräparat als indiziert erachten und für welches Präparat würden Sie sich entscheiden.
-
2.
Warum sollen Sie die Verordnung von Amiodaron gut überlegen?
Antworten:
-
1.
Tachykardes Vorhofflimmern bei Herzinsuffizienz trotz bislang optimaler medikamentöser Therapie. Die Anwendung der Digitalispräparate hängt von vielen Faktoren ab, sodass keine generelle Empfehlung gegeben werden kann. Bei Niereninsuffizienz oder älteren Patienten wählt man eher Digitoxin.
-
2.
Viele Nebenwirkungen unter Amiodaron, z. B. Herzrhythmusstörungen, Schilddrüsenfunktionsstörungen, Photosensibilisierung; viele Medikamenteninteraktionen. Keine Anwendung bei AV-Blockierung, Sinusbradykardie, QT-Zeit-Verlängerung.
Lerntipp
Wenn Sie jetzt den klinischen Einsatz der in diesem Kapitel abgehandelten Antiarrhythmika lernen möchten, lesen Sie bitte weiter in:
•
Kap. 30: Herzrhythmusstörungen
•
Kap. 28.3.2: Anwendung von Ivabradin und Ranolazin bei KHK