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B978-3-437-43285-9.00021-1

10.1016/B978-3-437-43285-9.00021-1

978-3-437-43285-9

Elsevier GmbH

Angriffspunkte von Antikonvulsiva. Dargestellt ist eine GABAerge Axonendigung (links), in der aus Glutamat durch die GABA-Decarboxylase GABA entsteht, das dann in Vesikeln gespeichert wird. Außerdem ist die GABA-Transaminase eingezeichnet, die wiederaufgenommenes GABA abbaut. In der Mitte ist eine glycinerge und rechts eine glutamaterge Axonendigung abgebildet. Im unteren Teil sind Kanäle und Rezeptoren auf einer postsynaptischen Zelle zu sehen. Nicht dargestellt wurde die Wirkung der Carboanhydrase. Hemmende Effekte von Antikonvulsiva sind in rot dargestellt, fördernde Effekte in grün.

Weitere Antikonvulsiva, die spannungsabhängige Natriumkanäle ZonisamidRufinamidOxcarbazepinEslicarbazepinacetatblockieren

Tab. 21.1
Wirkstoff Wirkmechanismus Indikation
Eslicarbazepinacetat ähnelt Carbamazepin: stabilisiert spannungsabhängige Natriumkanäle im inaktiven Zustand Add-on bei fokaler Epilepsie mit oder ohne Generalisierung
Rufinamid moduliert die Aktivität von Natriumkanälen und verlängert den inaktiven Zustand Lennox-Gastaut-Syndrom
Oxcarbazepin wie Carbamazepin: Hemmung spannungsabhängiger Natriumkanäle fokale Epilepsie mit oder ohne Generalisierung
Zonisamid Wirkmechanismus nicht ganz klar, u. a. Hemmung von Natrium-, Kalziumkanälen, Modulation der GABA-Wirkung, Carboanhydrasehemmer fokale Epilepsie mit oder ohne Generalisierung

Zusammenfassung der Antikonvulsiva

Tab. 21.2
Wirkstoffe Wirkmechanismus Indikation
Barbiturate ∗ Aktivierung des GABAA-Rezeptors fokale und generalisierte Epilepsie
Benzodiazepine ∗ Aktivierung des GABAA-Rezeptors akut: fokale und generalisierte Epilepsie
Valproat ∗ Hemmung des GABA-Abbaus, Hemmung spannungsabhängiger Na+-Kanäle fokale und generalisierte Epilepsie, Stimmungsstabilisator, Clusterkopfschmerzen
Lamotrigin ∗ Hemmung spannungsabhängiger Na+-Kanäle fokale und generalisierte Epilepsie, LGS, Absencen, Stimmungsstabilisator
Levetiracetam Hemmung von Ca2+-Kanälen, GABA- und Glycinfreisetzung ↑ fokale und generalisierte Epilepsie
Topiramat Antagonist am AMPA-Rezeptor, Hemmung spannungsabhängiger Na+-Kanäle, Aktivierung des GABAA-Rezeptors fokale und generalisierte Epilepsie, LGS, Migräneprophylaxe
Carbamazepin ∗ Hemmung spannungsabhängiger Na+-Kanäle fokale Epilepsie, Trigeminusneuralgie, Schmerzadjuvans, Stimmungsstabilisator
Phenytoin ∗ Hemmung spannungsabhängiger Na+-Kanäle fokale Epilepsie, Trigeminusneuralgie
Pregabalin Hemmung spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle fokale Epilepsie, neuropathische Schmerzen
Tiagabin Hemmung der GABA-Wiederaufnahme → GABA-Konzentration ↑ fokale Epilepsie
Vigabatrin∗ Hemmung der GABA-Transaminase → GABA-Konzentration ↑
Gabapentin GABA-Synthese ↑, Hemmung spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle
Perampanel Antagonist am AMPA-Rezeptor
Eslicarbazepinacetat, Lacosamid, Oxcarbazepin ∗ Hemmung spannungsabhängiger Na+-Kanäle
Zonisamid Hemmung spannungsabhängiger Na+-, Ca2+-Kanäle, Modulation der GABA-Wirkung, Carboanhydrasehemmer
Retigabin K+-Kanalöffner
Felbamat hemmt u. a. Glycinbindung an NMDA-Rezeptor LGS
Rufinamid Hemmung spannungsabhängiger Na+-Kanäle LGS
Ethosuximid ∗ Hemmung spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle Absencen
Sultiam Carboanhydrasehemmer Rolando-Epilepsie

Die Reihenfolge der Antikonvulsiva richtet sich nach der Indikation. Zunächst sind Wirkstoffe genannt, die sowohl für fokale als auch für primär generalisierte Epilepsien einsetzbar sind, danach Substanzen für fokale Anfälle und abschließend Pharmaka mit speziellen antikonvulsiven Indikationen. Die mit ∗ markierten Wirkstoffe sind jene, die bislang vom IMPP in irgendeiner Form geprüft wurden. LGS: Lennox-Gastaut-Syndrom.

Antikonvulsiva

  • 21.1

    Wegweiser285

  • 21.2

    Neurotransmitter und Ionenkanäle als Angriffspunkte von Antikonvulsiva286

    • 21.2.1

      GABA286

    • 21.2.2

      Glycin286

    • 21.2.3

      Glutamat286

    • 21.2.4

      Ionenkanäle286

  • 21.3

    Antikonvulsive Wirkstoffe287

    • 21.3.1

      Einteilung nach Wirkmechanismus287

    • 21.3.2

      Hauptwirkung über GABA287

    • 21.3.3

      Hauptwirkung über NMDA-Rezeptoren289

    • 21.3.4

      Hauptwirkung über AMPA-Rezeptoren289

    • 21.3.5

      Hauptwirkung über spannungs-abhängige Natriumkanäle290

    • 21.3.6

      Hauptwirkung über spannungs-abhängige Kalziumkanäle292

    • 21.3.7

      Hauptwirkung über Kaliumkanäle293

    • 21.3.8

      Hauptwirkung über Carboanhydrase293

    • 21.3.9

      Zusammenfassung Antikonvulsiva294

  • 21.4

    Substanzen mit konvulsiven unerwünschten Wirkungen295

  • 21.5

    Zu guter Letzt295

IMPP-Hits

Zum Glück werden Antikonvulsiva nicht so häufig vom IMPP gefragt, denn einfach ist dieses Kapitel ganz und gar nicht. Und das Glück wird noch größer, da nämlich bislang nicht mehr als „zwei Handvoll“ Wirkstoffe gefragt wurden. In absteigender Häufigkeit waren das:

  • 1.

    Carbamazepin/Oxcarbazepin (42 % aller Fragen zu Antikonvulsiva)

  • 2.

    Benzodiazepine (wobei nur die antikonvulsiv relevanten Fragen gewertet wurden; 20 %)

  • 3.

    Phenytoin, Ethosuximid, Valproat sowie ganz allgemeine Wirkprinzipien (jeweils 8 %)

  • 4.

    der wenige Rest: Phenobarbital und Vigabatrin

21.1

Wegweiser

AntikonvulsivaAntiepileptikaAntikonvulsiva sollen die überschießende Erregungsausbreitung und -entstehung hemmen, indem sie die Wirkungen von Neurotransmittern und Ionenkanälen beeinflussen.
Bezüglich der Terminologie – Antikonvulsiva und Antiepileptika – sei der Korrektheit halber erwähnt, dass der Terminus Antiepileptika nicht ganz korrekt ist, denn die Substanzen wirken nicht kurativ und verhindern nicht die Epilepsie an sich, sondern erhöhen die Schwelle des Gehirns für weitere Anfälle und wirken daher antikonvulsiv. Daher wird in diesem Kapitel der Begriff Antikonvulsiva bevorzugt.
Die Antikonvulsiva sind ein schwieriger Lernstoff, da es viele Wirkstoffe gibt, die unterschiedliche Wirkmechanismen und Indikationen aufweisen. Um das Lernen zu erleichtern, wurde in diesem Kapitel sehr auf eine systematische Einteilung der Wirkstoffe entsprechend ihres Wirkmechanismus geachtet. Daher werden nach einer kurzen Einleitung über die generellen Angriffspunkte von Antikonvulsiva (Kap. 21.2) die Pharmaka ihrer Hauptwirkung zugeordnet und dann einzeln vorgestellt. Die in diesem Kapitel besprochenen Antikonvulsiva wirken über:
Innerhalb der genannten Unterkapitel erfolgte dann die Auflistung der Wirkstoffe in alphabetischer Reihenfolge. Zum Abschluss werden in Kap. 21.3.9 alle Antikonvulsiva in einer Tabelle zusammengefasst, allerdings entsprechend der Indikation gruppiert. Diese andere Blickweise auf die Wirkstoffe mit wiederholenden Elementen aus den vorherigen Kapiteln ist beabsichtigt und soll dem besseren Einprägen dienen.

21.2

Neurotransmitter und Ionenkanäle als Angriffspunkte von Antikonvulsiva

21.2.1

GABA

NeurotransmitterGABAGABA (γ-<03B3>-AminobuttersäureAminobuttersäure) ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter und wird aus Glutamat gebildet, was insofern von Beachtung ist, da Glutamat (Kap. 21.2.3) der wichtigste erregende Neurotransmitter ist. GABA wird nach seiner Synthese in Speichervesikel aufgenommen und von den GABA-Neuronen in den synaptischen Spalt freigesetzt. Die Inaktivierung erfolgt durch carriervermittelte Wiederaufnahme, um dann entweder wieder in den Vesikeln gespeichert oder durch die GABA-Transaminase abgebaut zu werden.
Es gibt zwei verschiedene GABA-Rezeptoren:

  • •

    Der GABAA-GABAA-RezeptorRezeptor ist ein Chloridkanal, der nach seiner Aktivierung durch GABA einen verstärkten Chlorideinstrom in die Zelle bewirkt, wodurch die Zelle hyperpolarisiert wird. Dadurch wird die Erregbarkeit vermindert. Dieser Rezeptor ist Ziel vieler Antikonvulsiva.

  • •

    Der GABAB-Rezeptor ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, der GABAB-Rezeptornach Aktivierung Kaliumkanäle öffnet und Kalziumkanäle schließt. Das führt letztendlich auch zu einer verminderten Erregbarkeit der Zelle. Dieser Effekt wird bei der Anwendung des GABAB-Agonisten Baclofen Baclofenzur Therapie schmerzhafter Muskelverspannungen bei Bandscheibenvorfällen oder spastischen Paresen genutzt. Für die antikonvulsive Therapie spielt der GABAB-Rezeptor keine Rolle.

21.2.2

Glycin

GlycinGlycin ist ebenfalls ein inhibitorischer Neurotransmitter insbesondere im Rückenmark und Hirnstamm. Der Glycinrezeptor ist ein Ionenkanal (ähnlich wie der GABAA-Rezeptor), der nach Aktivierung durch Glycin einen verstärkten Chlorideinstrom bewirkt. Glycin hat aber auch eine Bindungsstelle am Glutamatrezeptor NMDA, fördert dessen Kanalöffnung und dadurch eine Aktivierung der postsynaptischen Zelle. Die Inaktivierung von Glycin erfolgt durch Wiederaufnahme.

21.2.3

Glutamat

GlutamatGlutamat ist der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter. Glutamat kann über vier verschiedene Rezeptoren wirken: AMPA, Kainat, NMDA und den metabotropen Glutamatrezeptor. Die ersten drei sind Ionenkanäle, der letzte ist G-Protein-gekoppelt. Der NMDA-NMDA-RezeptorRezeptor, der für Natrium, Kalium und Kalzium durchlässig ist, wurde bereits in Kap. 20.3.2 ausführlich beschrieben. Die AMPA-AMPA-RezeptorenRezeptoren und Kainatrezeptoren lassen Natrium und Kalium durch und bewirken wie der NMDA-Rezeptor eine Depolarisation der Zelle. Aus antikonvulsiver Sicht sind die NMDA- und AMPA-Rezeptoren wichtig.

21.2.4

Ionenkanäle

Spannungsabhängige Natriumkanäle
NatriumkanäleIonenkanäleSpannungsabhängige Natriumkanäle sind bei der Erregungsausbreitung von Bedeutung: werden sie gehemmt, nimmt die Frequenz von Aktionspotenzialen ab.

Merke

Hochfrequente Salven wie bei der Epilepsie werden verhindert, während physiologische, normofrequente Erregungen nicht bzw. nur in geringerem Ausmaß gehemmt werden.

Spannungsabhängige Kalziumkanäle
KalziumkanäleWerden spannungsabhängige Kalziumkanäle gehemmt, reduziert sich die neuronale Aktivität.

Merke

Insbesondere bei Absencen sind spannungsabhängige Kalziumkanäle vom T-Typ von Bedeutung.

Spannungsabhängige Kaliumkanäle
KaliumkanäleDie Öffnung von spannungsabhängigen Kaliumkanälen führt zu einem verstärkten Kaliumausstrom und zur Hyperpolarisation der Zelle. Dadurch wird eine erhöhte neuronale Erregbarkeit reduziert.

21.3

Antikonvulsive Wirkstoffe

21.3.1

Einteilung nach Wirkmechanismus

Antikonvulsiva wirken oft über mehrere Mechanismen, deshalb sind einzelne Wirkstoffe mehreren Gruppen zugeordnet.

21.3.1.1

Verstärkung der Wirkung inhibitorischer Neurotransmitter
Da GABA ein inhibitorischer Neurotransmitter ist, kann ein antikonvulsiver Effekt erzielt werden, indem die GABA-Wirkung verstärkt wird:

  • •

    durch einen Agonismus am GABAA-Rezeptor

  • •

    durch Hemmung des GABA-Abbaus (= Hemmung der GABA-Transaminase)

  • •

    durch Steigerung der GABA-Synthese aus Glutamat (= Stimulation der GABA-Decarboxylase)

  • •

    durch Steigerung der GABA-Freisetzung in den synaptischen Spalt.

Der inhibitorische Effekt von Glycin wird bei Antikonvulsiva durch eine gesteigerte Glycinfreisetzung genutzt.

Wirkstoffe

  • •

    Agonisten am GABAA-Rezeptor: Barbiturate · Benzodiazepine · Felbamat · Topiramat

  • •

    Hemmung der GABA-Inaktivierung: Tiagabin · Valproat · Vigabatrin

  • •

    Steigerung der GABA-Synthese: Gabapentin · Valproat

  • •

    Steigerung der GABA- und Glycin-Freisetzung: Levetiracetam

21.3.1.2

Hemmung der Wirkung exzitatorischer Neurotransmitter
Die Wirkung des exzitatorischen Neurotransmitters Glutamat wird durch Antagonisten an den Glutamatrezeptoren NMDA und AMPA gehemmt.

Wirkstoffe

  • •

    Antagonisten am NMDA-Rezeptor: Felbamat

  • •

    Antagonisten am AMPA-Rezeptor: Perampanel · Topiramat

21.3.1.3

Beeinflussung von Ionenkanälen
Durch Hemmung von Natrium- und Kalziumkanälen und Öffnen von Kaliumkanälen werden die Erregungsausbreitung und neuronale Aktivität vermindert.

Wirkstoffe

  • •

    Inaktivierung von Natriumkanälen: Carbamazepin · Eslicarbazepinacetat · Lacosamid · Lamotrigin · Oxcarbazepin · Phenytoin · Rufinamid · Topiramat · Valproat · Zonisamid

  • •

    Hemmung von Kalziumkanälen: Ethosuximid · Gabapentin · Levetiracetam · Pregabalin · Zonisamid

  • •

    Öffnung von Kaliumkanälen: Retigabin

21.3.1.4

Hemmung der Carboanhydrase
CarboanhydrasehemmerCarboanhydraseDie Carboanhydrase findet sich in verschiedenen Isoformen ubiquitär im Körper und steuert die Reaktion CO2 + H2O ⇋ HCO3- + H+. Die Hemmung des Enzyms bewirkt eine Gewebeübersäuerung, wodurch die Erregbarkeit von Neuronen vermindert wird.

Wirkstoffe

Hemmung der Carboanhydrase: Sultiam · Topiramat · Zonisamid

21.3.2

Hauptwirkung über GABA

21.3.2.1

Barbiturate
BarbiturateBarbiturate:AntiepileptikaVon den Barbituraten werden insbesondere PhenobarbitalPhenobarbital und PrimidonPrimidon zur Therapie der Epilepsie angewandt.
Wirkmechanismus
Barbiturate aktivieren den GABAA-Rezeptor und zwar, indem sie direkt den Chloridkanal des GABAA-Rezeptors öffnen (Abb. 21.1).
Indikationen
Barbiturate sind Mittel zweiter Wahl bei generalisierter und fokaler Epilepsie und beim Status epilepticus. In nichtantikonvulsiver Indikation wird das Barbiturat Thiopental als Injektionsnarkotikum eingesetzt (Kap. 17.2.3.1).
Pharmakokinetik
Primidon wird z. T. in Phenobarbital metabolisiert. Barbiturate sind Enzyminduktoren von Cytochrom P450.
Unerwünschte Wirkungen
Eine der wichtigsten Nebenwirkungen ist die Sedation (zur Erinnerung: Barbiturate wurden früher als Schlafmittel verwendet und sind Injektionsnarkotika). Weitere unerwünschte Effekte sind: Ataxie, Nausea und Emesis. Eine Toleranzentwicklung ist möglich.
Wechselwirkungen

Cave

Wegen der Enzyminduktion von Cytochrom P450 bestehen zahlreiche Wechselwirkungen: z. B. beschleunigter Abbau von Cumarinen, Digitoxin, Theophyllin.

21.3.2.2

Benzodiazepine
Wirkmechanismus
Benzodiazepine:AntiepileptikaBenzodiazepine verstärken die Wirkung von GABA am GABAA-Rezeptor (Abb. 18.1 und Abb. 21.1). Im Detail wurde der Wirkmechanismus in Kap. 18.2 beschrieben.

Merke

Im Gegensatz zu den Barbituraten öffnen Benzodiazepine nicht selbst den Chloridkanal des GABA-Rezeptors, sondern erhöhen nur die Affinität für GABA. Dadurch haben sie eine große therapeutische Breite.

Indikationen
Als Antikonvulsivum werden lang wirksame Präparate verwendet: Clobazam, Clonazepam, Diazepam, Lorazepam. Beim Status epilepticus sind sie die Therapie der Wahl. Außerdem werden sie bei BNS-Krämpfen (Blitz-Nick-Salaam-Krämpfe) eingesetzt. Weitere Indikationen der Benzodiazepine finden Sie in Kap. 18.2.

Cave

  • •

    Benzodiazepine wirken sehr gut und schnell antikonvulsiv, weshalb sie zur Therapie des Status epilepticus eingesetzt werden.

  • •

    Aufgrund der Toleranzentwicklung eignen sie sich nicht zur Dauertherapie (Ausnahme: BNS-Krämpfe).

Unerwünschte Wirkungen
Als wesentliche Nebenwirkung treten Sedation, Gangunsicherheit und Toleranzentwicklung auf; Weiteres Kap. 18.2.

21.3.2.3

Tiagabin
Wirkmechanismus
TiagabinTiagabin steigert die GABA-Konzentration im synaptischen Spalt, indem es die Wiederaufnahme hemmt (Abb. 21.1).
Indikationen
Es ist ein sog. Add-on-Antikonvulsivum bei Patienten mit fokalen epileptischen Anfällen und sekundär generalisierten Anfällen und wird zusätzlich zu anderen Wirkstoffen gegeben, wenn diese nicht ausreichend sind.

21.3.2.4

Vigabatrin
Wirkmechanismus
VigabatrinVigabatrin hebt die Inaktivierung von GABA auf, indem es den GABA-Abbau durch Inhibition der GABA-Transaminase hemmt (Abb. 21.1).
Indikationen
Es wird in Kombination mit anderen Antikonvulsiva zur Therapie fokaler Anfälle verwendet.
Unerwünschte Wirkungen
1⁄3 der Patienten klagt über Gesichtsfeldeinschränkungen. Weiterhin kann es zu Gewichtszunahme und Müdigkeit kommen.

21.3.3

Hauptwirkung über NMDA-Rezeptoren

21.3.3.1

Felbamat
Wirkmechanismus
NMDA-RezeptorenFelbamatDer genaue Wirkmechanismus ist unklar, vermutlich blockiert es die Bindung von Glycin an den NMDA-Rezeptor und verhindert damit die Aktivierung der postsynaptischen Zelle (Abb. 21.1). Es bestehen aber wahrscheinlich noch weitere Wirkmechanismen wie Hemmung spannungsabhängiger Natrium- und Kalziumkanäle und Verstärkung der GABA-Wirkung.
Indikationen
Felbamat hat schwerwiegende Nebenwirkungen und darf deshalb nur bei therapierefraktärem Lennox-Gastaut-Syndrom (einem schweren infantilen Epilepsiesyndrom) verwendet werden.
Unerwünschte Wirkungen
Gefährlichste Nebenwirkungen sind aplastische Anämie und schwere Hepatotoxizität.

21.3.4

Hauptwirkung über AMPA-Rezeptoren

21.3.4.1

Perampanel
Wirkmechanismus
PerampanelAMPA-RezeptorenPerampanel ist ein nichtkompetitiver Antagonist des Glutamatrezeptors vom Typ AMPA an postsynaptischen Neuronen. Dadurch wird die exzitatorische Wirkung von Glutamat vermindert (Abb. 21.1).
Indikationen
Perampanel dient der Zusatzbehandlung bei fokaler Epilepsie mit oder ohne sekundäre Generalisierung.

21.3.4.2

Topiramat
Wirkmechanismus
TopiramatTopiramat hat mehrere antikonvulsive Angriffspunkte. Es hemmt spannungsabhängige Natriumkanäle, erhöht die GABA-Aktivität am GABAA-Rezeptor und hemmt den AMPA-Rezeptor, der die exzitatorischen Wirkung von Glutamat vermittelt (Abb. 21.1). Außerdem ist es ein Hemmstoff der Carboanhydrase.
Indikationen
Topiramat kann sowohl bei fokalen als auch bei primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen eingesetzt werden. Auch beim Lennox-Gastaut-Syndrom wird es angewandt. Außerdem dient Topiramat der Migräneprophylaxe (nicht aber der Akuttherapie).
Unerwünschte Wirkungen
Wichtigste Nebenwirkungen sind Gewichtsverlust, Nierensteine, Glaukom, Schwindel, Ataxie.

21.3.5

Hauptwirkung über spannungsabhängige Natriumkanäle

21.3.5.1

Carbamazepin
Natriumkanalblocker Carbamazepin

Lerntipp

Carbamazepin wird sehr gern vom IMPP abgefragt, insbesondere Indikationen, Pharmakokinetik und Nebenwirkungen.

Wirkmechanismus
Carbamazepin hemmt spannungsabhängige Natriumkanäle (Abb. 21.1).
Indikationen
Carbamazepin ist sehr gut wirksam bei der Monotherapie fokaler Epilepsien. Da jedoch andere Wirkstoffe genauso gut wirksam, aber besser verträglich sind, ist Carbamazepin Mittel der zweiten Wahl.

Cave

Carbamazepin darf nicht bei Absencen angewandt werden, da es zu einer Verschlechterung führt.

Weitere nichtantikonvulsive Indikationen für Carbamazepin sind:

  • •

    Trigeminusneuralgie (Kap. 39.5)

  • •

    Schmerzadjuvans (Kap. 39.2)

  • •

    Anwendung als Stimmungsstabilisator bei der Therapie der Manie und der bipolaren Depression (Kap. 43.3.3, Kap. 43.2.3)

Pharmakokinetik
Carbamazepin hat zwar eine lange Halbwertszeit von 35 h, allerdings bewirkt es eine Enzyminduktion und „kürzt“ sich dadurch selbst die Halbwertszeit auf 6 h bei Daueranwendung.

Merke

Carbamazepin ist ein Enzyminduktor von CYP3A4CYP3A4 und beschleunigt den eigenen Abbau und den Abbau anderer Substanzen, z. B. von Kontrazeptiva und Phenytoin.

Cave

Sollte Carbamazepin bei Frauen mit Kinderwunsch angewandt werden, so muss zum Zeitpunkt der Schwangerschaftsplanung und während der Schwangerschaft Folsäure substituiert werden, da Carbamazepin aufgrund der enzyminduzierenden Wirkung einen Folsäuremangel hervorruft, mit der Gefahr von Neuralrohrdefekten (z. B. Spina bifida). Und gegen Ende der Schwangerschaft wird prophylaktisch noch Vitamin K substituiert, um Blutgerinnungsstörungen zu vermeiden.

Ein Derivat vom Carbamazepin – OxcarbazepinOxcarbazepin – weist eine geringere Enzyminduktion auf bei ansonsten vergleichbarer Wirkung und Nebenwirkung und ist als eigenständiger Wirkstoff auf dem Markt.
Unerwünschte Wirkungen
Carbamazepin kann zu Schwindel, Somnolenz, Ataxie, Diplopie, Leukopenie, Hyponatriämie und selten zu Allergie bis hin zum Lyell-Syndrom führen.

21.3.5.2

Lacosamid
Wirkmechanismus
LacosamidLacosamid ist ein Serin-Analogon, das selektiv die langsame Inaktivierung spannungsabhängiger Natriumkanäle fördert, ohne deren schnelle Deaktivierung zu beeinflussen. Dadurch soll die pathophysiologische Übererregbarkeit von Neuronen gehemmt werden, während die normale Erregungsausbreitung nicht beeinträchtigt wird.
Indikationen
Lacosamid dient der Zusatzbehandlung bei fokaler Epilepsie mit oder ohne sekundäre Generalisierung.

21.3.5.3

Lamotrigin
Wirkmechanismus
LamotriginLamotrigin hemmt spannungsabhängige Natriumkanäle (Abb. 21.1).
Indikationen
Es ist gut wirksam bei fokalen Anfällen und ist dafür Mittel der ersten Wahl. Auch bei einer generalisierten Epilepsie kann es eingesetzt werden, ist aber nicht so gut wirksam wie Valproat und daher für diese Indikation zweite Wahl. Lamotrigin kann weiterhin beim Lennox-Gastaut-Syndrom allein oder in Kombination verwendet werden und bei Absencen. Außerdem ist es ein Stimmungsstabilisator zur Therapie bipolarer Störungen (Kap. 43.2.3 und Kap. 43.3.3Kap. 43.2.3Kap. 43.3.3).
Unerwünschte Wirkungen
Lamotrigin ist gut verträglich, selten können aber Hautreaktionen bis hin zum Lyell-Syndrom auftreten.

21.3.5.4

Phenytoin
Wirkmechanismus
Phenytoin:AntiepileptikumPhenytoin hemmt spannungsabhängige Natriumkanäle (Abb. 21.1).
Indikationen
Phenytoin wirkt stark antikonvulsiv, wird aber aufgrund der Nebenwirkungen und der Enzyminduktion als Mittel der zweiten Wahl bei fokaler Epilepsie und beim Status epilepticus eingesetzt. In nichtantikonvulsiver Indikation kann Phenytoin zur Akuttherapie bei Trigeminusneuralgie eingesetzt werden. Früher wurde es auch noch als Klasse-IB-Antiarrhythmikum verwendet.
Pharmakokinetik
Phenytoin ist einer der wenigen Arzneistoffe mit nichtlinearer Elimination (Kinetik 0. Ordnung, Kap. 1.2.5.2): Bei nur geringer Dosiserhöhung steigt die Plasmakonzentration überproportional an. Die Metabolisierung von Phenytoin erfolgt über Cytochrom P450, wobei sich Phenytoin als Enzyminduktor erweist.
Unerwünschte Wirkungen
Relativ häufig kommt es zur GingivahyperplasieGingivahyperplasie. Weitere nennenswerte Nebenwirkungen sind Ataxie, Hypertrichose und Nystagmus.

Cave

Wie bei anderen Enzyminduktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Barbiturate) treten infolge der Enzyminduktion weitere unerwünschte Wirkungen auf:

  • •

    Anämie: gesteigerter Folsäuremetabolismus

  • •

    Osteomalazie: gesteigerter Vitamin-D-Abbau

  • •

    verminderte Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva und anderer Medikamente mit entsprechendem Metabolismus

Wechselwirkungen

Cave

  • •

    Phenytoin beschleunigt den Abbau anderer Medikamente, die über Cytochrom P450 metabolisiert werden: Cumarine, Digitoxin, Theophyllin, Estrogene (orale Kontrazeptiva).

  • •

    Enzymhemmer (Chloramphenicol, Cumarine, Cimetidin, Makrolidantibiotika) erhöhen die Phenytoinkonzentration.

21.3.5.5

Valproat (Valproinsäure)
Wirkmechanismus
ValproinsäureValproatValproat besitzt verschiedene antikonvulsive Angriffspunkte (Abb. 21.1).

  • •

    Es erhöht die synaptische GABA-Konzentration, u. a. durch Hemmung des GABA-Abbaus (Hemmung der GABA-Transaminase) und Steigerung der GABA-Synthese (Verstärkung der GABA-Decarboxylase).

  • •

    Es hemmt spannungsabhängige Natriumkanäle und in höherer Konzentration auch T-Typ-Kalziumkanäle.

Indikation
Vermutlich aufgrund der verschiedenen antikonvulsiven Angriffspunkte besitzt Valproat ein breites Wirkungsspektrum und Anwendungsgebiet.

  • •

    Valproat ist Mittel der ersten Wahl bei generalisierten Epilepsien: Petit-mal-Epilepsie (Absencen, myoklonische Epilepsie), Grand-mal-Epilepsie.

  • •

    Es kann bei unklassifizierten Anfällen eingesetzt werden und ist auch wirksam bei fokalen Anfällen, allerdings bei Letzteren etwas schwächer wirksam als Carbamazepin.

  • •

    Als Stimmungsstabilisator (Kap. 19.5) wird es zur Therapie bipolarer Störungen verwendet (Kap. 43.2.3 und Kap. 43.3.3Kap. 43.2.3Kap. 43.3.3): In Deutschland ist Valproat offiziell dafür nicht zugelassen, jedoch wird es in den Leitlinien der Fachgesellschaft für diese Indikation empfohlen.

  • •

    Es kann außerdem bei Clusterkopfschmerzen zur Langzeitprophylaxe verwendet werden (Kap. 39.4) sowie zur Migräneprophylaxe (Kap. 39.3.2.2).

Unerwünschte Wirkungen
Insgesamt gilt Valproat als gut verträglich. Selten, aber schwerwiegend ist die Entwicklung einer toxischen Hepatitis und Pankreatitis. Weitere Nebenwirkungen sind Tremor, Gewichtszunahme, Blutgerinnungsstörungen. Valproat ist teratogen und darf nicht in der Schwangerschaft eingesetzt werden.
Wechselwirkungen

Cave

  • •

    Andere Antikonvulsiva, die Enzyminduktoren sind (Phenytoin, Phenobarbital, Primidon und Carbamazepin), erhöhen den Metabolismus von Valproat: Valproat-Wirkung ↓.

  • •

    Valproat wiederum hemmt den Metabolismus von Phenytoin, sodass die freie Plasmakonzentration von Phenytoin bei Kombination ansteigt. Auch der Metabolismus von Lamotrigin wird gehemmt, sodass ggf. eine Dosisanpassung erfolgen muss.

21.3.5.6

Weitere Hemmstoffe des spannungsabhängigen Natriumkanals
Eine Übersicht weiterer Hemmstoffe finden Sie in Tab. 21.1.

21.3.6

Hauptwirkung über spannungsabhängige Kalziumkanäle

21.3.6.1

Gabapentin
Wirkmechanismus
KalziumkanäleKalziumkanalblockerGabapentinGabapentin ist zwar ein GABA-Analogon, hat aber keine direkten GABA-Wirkungen. Vielmehr erhöht es die GABA-Synthese und hemmt spannungsabhängige Kalziumkanäle (Abb. 21.1).
Indikationen
Gabapentin wird bei fokalen und sekundär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen angewandt, ist aber aufgrund geringer Effektivität nicht Mittel der ersten Wahl.
Unerwünschte Wirkungen
Gabapentin gilt als sehr gut verträglich, es treten keine Wechselwirkungen mit anderen Substanzen auf, und es wird nicht metabolisiert, sondern renal eliminiert. Gelegentlich kann es sedativ wirken.

21.3.6.2

Ethosuximid
Wirkmechanismus
EthosuximidEthosuximid hemmt spannungsabhängige Kalziumkanäle vom T-Typ (Abb. 21.1), die bei der Entstehung von Absencen bedeutsam sind.
Indikationen
Ethosuximid wird als Mittel der zweiten Wahl bei Petit-mal-Epilepsie verwendet und ist besonders gut wirksam bei Absencen.

Merke

Ethosuximid soll nicht bei Grand-mal-Epilepsie eingesetzt werden, da es die Symptome eher verstärken kann.

Unerwünschte Wirkungen
Wichtige Nebenwirkungen sind Ataxie, Psychose und tonisch-klonische Anfälle.

21.3.6.3

Levetiracetam
Wirkmechanismus
LevetiracetamDer Wirkmechanismus von Levetiracetam ist nicht vollständig aufgeklärt, es ist aber bekannt, dass es den intraneuronalen Kalziumspiegel beeinflusst (u. a. durch Hemmung von N-Typ-Kalziumkanälen) und die Freisetzung von GABA und Glycin erhöht (Abb. 21.1).
Indikationen
Levetiracetam kann sowohl bei fokalen Anfällen als auch bei generalisierten Anfällen eingesetzt werden und hat dabei eine gute Wirksamkeit.
Unerwünschte Wirkungen
Levetiracetam ist gut verträglich. Müdigkeit und Persönlichkeitsstörungen werden als Nebenwirkung beschrieben.

21.3.6.4

Pregabalin
Wirkmechanismus
PregabalinPregabalin ist vom Wirkmechanismus dem Gabapentin sehr ähnlich. Es handelt sich auch um ein GABA-Analogon, ohne aber direkte GABA-Wirkungen zu vermitteln. Vielmehr hemmt es spannungsabhängige Kalziumkanäle (Abb. 21.1).
Indikationen
Pregabalin dient der Zusatztherapie bei Patienten mit fokalen Anfällen mit und ohne sekundäre Generalisierung. Es wird außerdem häufig bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen und generalisierter Angststörungen eingesetzt.
Pharmakokinetik
Pregabalin wird nicht metabolisiert und unverändert renal ausgeschieden. Die Ausscheidung ist somit abhängig von der Nierenfunktion.
Unerwünschte Wirkungen
An Nebenwirkungen kommt es häufig zur Gewichtszunahme, außerdem Somnolenz, Ataxie, Mundtrockenheit, periphere Ödeme.

21.3.7

Hauptwirkung über Kaliumkanäle

21.3.7.1

Retigabin
Wirkmechanismus
KaliumkanäleRetigabin ist ein KaliumkanalöffnerKaliumkanalöffner von spannungsabhängigen Kaliumkanälen (Abb. 21.1), die überwiegend in Neuronen vorkommen (KCNQ2 [Kv7.2] und KCNQ3 [Kv7.3]). Dadurch wird das Ruhemembranpotenzial stabilisiert und es kommt zur Kontrolle der elektrischen Erregbarkeit der Neurone unterhalb der Erregungsschwelle, sodass die Auslösung epileptiformer Entladungen verhindert wird.

Lerntipp

Zur Auffrischung: Kaliumkanäle – ein pharmakologisch oft genutztes Prinzip:

  • •

    Retigabin: Kaliumkanalöffner vorwiegend von neuronalen Kaliumkanälen – Antikonvulsivum

  • •

    Minoxidil: Kaliumkanalöffner in den glatten Muskelzellen der Arteriolen – Antihypertensivum (Kap. 4.4)

  • •

    Diazoxid: Kaliumkanalöffner in den B-Zellen des Pankreas – Antihypoglykämikum (Kap. 4.4)

  • •

    Sulfonylharnstoffe und -analoga: Hemmung des Kaliumkanals in den B-Zellen des Pankreas – orale Antidiabetika (Kap. 11.4.2)

  • •

    Amiodaron, Dronedaron, Sotalol: Hemmung kardialer Kaliumkanäle – Klasse-III-Antiarrhythmika (Kap. 5.4)

Indikationen
Retigabin dient der Zusatztherapie bei fokalen Epilepsien mit oder ohne sekundäre Generalisierung.
Unerwünschte Wirkungen
Da diese Kaliumkanäle auch im Urogenital- und Gastrointestinaltrakt vorkommen, gehören Harnverhalt und Obstipation zu den Nebenwirkungen. Wegen Interaktionsmöglichkeiten mit kardialen Kaliumkanälen kann es zur QT-Zeit-Verlängerung kommen. Deshalb soll vor Therapiebeginn zumindest bei älteren Patienten und Patienten mit kardialen Vorerkrankungen ein EKG geschrieben werden.

21.3.8

Hauptwirkung über Carboanhydrase

21.3.8.1

Sultiam
Wirkmechanismus
SultiamSultiam ist ein CarboanhydrasehemmerCarboanhydrasehemmer und führt zu einer azidotischen Stoffwechsellage. Es wird vermutet, dass im Gehirn dadurch die Übererregbarkeit von Nervenzellen vermindert und die Krampfschwelle erhöht wird.

Lerntipp

Nochmals zum Querdenken: Die Hemmung der Carboanhydrase (Kap. 7.3) hat therapeutisch folgende weitere Konsequenzen:

  • •

    Senkung der Kammerwasserbildung: Glaukomtherapie

  • •

    Diurese: diuretische Therapie (therapeutisch aber nicht mehr dafür genutzt)

  • •

    Azidose: Therapie der Höhenkrankheit und Epilepsie

Indikationen
Sultiam wird bei der Rolando-Epilepsie eingesetzt, wenn andere Antikonvulsiva nicht helfen. Die Rolando-Epilepsie ist eine benigne fokale Epilepsieform des Kindesalters.

21.3.9

Zusammenfassung Antikonvulsiva

Antikonvulsiva:IndikationenAbschließend sind in Tab. 21.2 alle in diesem Kapitel besprochenen Antikonvulsiva zusammengefasst. Der Fokus liegt nun auf der Indikation, zunächst sind alle Wirkstoffe aufgelistet, die für fokale und für primär generalisierte Epilepsien geeignet sind, danach jene für fokale Epilepsien und abschließend Substanzen mit speziellen antikonvulsiven Indikationen. Der Wirkmechanismus wird nur sehr knapp erwähnt.

21.4

Substanzen mit konvulsiven unerwünschten Wirkungen

Bei einigen Arzneimitteln ist das Senken der KrampfschwellensenkerKrampfschwelle und Auslösen epileptischer Anfälle eine Nebenwirkung. Zu diesen Substanzen zählen:Epilepsie:medikamentös induziert

  • •

    Neuroleptika, trizyklische Antidepressiva

  • •

    Glukokortikoide (Ausnahme: Bei BNS-Krämpfen wirken sie prophylaktisch.)

  • •

    Antibiotika: Gyrasehemmer, Überdosierung von Penicillin

  • •

    Alkoholentzug

21.5

Zu guter Letzt

Klinischer Fall

  • 1.

    GABA ist ein wichtiges Ziel der antikonvulsiven Therapie. Beschreiben Sie, welche Möglichkeiten es gibt, pharmakologisch die Wirkung von GABA als inhibitorischem Neurotransmitter zu verstärken.

  • 2.

    Nennen Sie die Antikonvulsiva, die Enzyminduktoren sind und beschreiben Sie, welche Konsequenzen das hat.

Antworten:

  • 1.

    Erhöhung der GABA-Konzentration durch Hemmung der Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt (Tiagabin), Hemmung des Abbaus durch Inhibition der GABA-Transaminase (Valproat, Vigabatrin), Steigerung der GABA-Synthese aus Glutamat durch Stimulation der GABA-Decarboxylase (Valproat, Gabapentin), Steigerung der GABA-Freisetzung in den synaptischen Spalt (Levetiracetam) sowie durch agonistische Wirkung am GABAA-Rezeptor (Barbiturate, Benzodiazepine, Felbamat, Topiramat). Das Endergebnis ist ein verstärkter Chlorideinstrom über den GABAA-Rezeptor in die Zelle, wodurch die Zelle hyperpolarisiert und die Erregbarkeit vermindert wird.

  • 2.

    Enzyminduktoren sind Carbamazepin, Phenytoin und Barbiturate. Dadurch können viele Medikamenteninteraktionen entstehen (z. B. beschleunigter Abbau von Cumarinen, Digitoxin, Theophyllin, Kontrazeptiva mit entsprechend verminderter Wirksamkeit dieser Wirkstoffe), Verkürzung der eigenen Halbwertszeit (insbes. bei Carbamazepin), Anämie durch gesteigerten Folsäuremetabolismus, Osteomalazie durch gesteigerten Vitamin-D-Abbau.

Lerntipp

Wenn Sie jetzt den klinischen Einsatz der Antikonvulsiva lernen möchten, lesen Sie bitte weiter in Kap. 42.2: Therapie der Epilepsie. Weitere Anwendungen einzelner Substanzen sind in folgenden Kapiteln zu finden:

  • •

    Kap. 39: Schmerztherapie, insbesondere zur Behandlung verschiedener Kopfschmerzarten, neuropathischer Schmerzen und als Schmerzadjuvans

  • •

    Kap. 43.2.3 und Kap. 43.3.3Kap. 43.2.3Kap. 43.3.3: Therapie der bipolaren Depression und der Manie

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