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10.1016/B978-3-437-43285-9.00021-1
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Angriffspunkte von Antikonvulsiva. Dargestellt ist eine GABAerge Axonendigung (links), in der aus Glutamat durch die GABA-Decarboxylase GABA entsteht, das dann in Vesikeln gespeichert wird. Außerdem ist die GABA-Transaminase eingezeichnet, die wiederaufgenommenes GABA abbaut. In der Mitte ist eine glycinerge und rechts eine glutamaterge Axonendigung abgebildet. Im unteren Teil sind Kanäle und Rezeptoren auf einer postsynaptischen Zelle zu sehen. Nicht dargestellt wurde die Wirkung der Carboanhydrase. Hemmende Effekte von Antikonvulsiva sind in rot dargestellt, fördernde Effekte in grün.

Weitere Antikonvulsiva, die spannungsabhängige Natriumkanäle ZonisamidRufinamidOxcarbazepinEslicarbazepinacetatblockieren
Wirkstoff | Wirkmechanismus | Indikation |
Eslicarbazepinacetat | ähnelt Carbamazepin: stabilisiert spannungsabhängige Natriumkanäle im inaktiven Zustand | Add-on bei fokaler Epilepsie mit oder ohne Generalisierung |
Rufinamid | moduliert die Aktivität von Natriumkanälen und verlängert den inaktiven Zustand | Lennox-Gastaut-Syndrom |
Oxcarbazepin | wie Carbamazepin: Hemmung spannungsabhängiger Natriumkanäle | fokale Epilepsie mit oder ohne Generalisierung |
Zonisamid | Wirkmechanismus nicht ganz klar, u. a. Hemmung von Natrium-, Kalziumkanälen, Modulation der GABA-Wirkung, Carboanhydrasehemmer | fokale Epilepsie mit oder ohne Generalisierung |
Zusammenfassung der Antikonvulsiva
Wirkstoffe | Wirkmechanismus | Indikation |
Barbiturate ∗ | Aktivierung des GABAA-Rezeptors | fokale und generalisierte Epilepsie |
Benzodiazepine ∗ | Aktivierung des GABAA-Rezeptors | akut: fokale und generalisierte Epilepsie |
Valproat ∗ | Hemmung des GABA-Abbaus, Hemmung spannungsabhängiger Na+-Kanäle | fokale und generalisierte Epilepsie, Stimmungsstabilisator, Clusterkopfschmerzen |
Lamotrigin ∗ | Hemmung spannungsabhängiger Na+-Kanäle | fokale und generalisierte Epilepsie, LGS, Absencen, Stimmungsstabilisator |
Levetiracetam | Hemmung von Ca2+-Kanälen, GABA- und Glycinfreisetzung ↑ | fokale und generalisierte Epilepsie |
Topiramat | Antagonist am AMPA-Rezeptor, Hemmung spannungsabhängiger Na+-Kanäle, Aktivierung des GABAA-Rezeptors | fokale und generalisierte Epilepsie, LGS, Migräneprophylaxe |
Carbamazepin ∗ | Hemmung spannungsabhängiger Na+-Kanäle | fokale Epilepsie, Trigeminusneuralgie, Schmerzadjuvans, Stimmungsstabilisator |
Phenytoin ∗ | Hemmung spannungsabhängiger Na+-Kanäle | fokale Epilepsie, Trigeminusneuralgie |
Pregabalin | Hemmung spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle | fokale Epilepsie, neuropathische Schmerzen |
Tiagabin | Hemmung der GABA-Wiederaufnahme → GABA-Konzentration ↑ | fokale Epilepsie |
Vigabatrin∗ | Hemmung der GABA-Transaminase → GABA-Konzentration ↑ | |
Gabapentin | GABA-Synthese ↑, Hemmung spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle | |
Perampanel | Antagonist am AMPA-Rezeptor | |
Eslicarbazepinacetat, Lacosamid, Oxcarbazepin ∗ | Hemmung spannungsabhängiger Na+-Kanäle | |
Zonisamid | Hemmung spannungsabhängiger Na+-, Ca2+-Kanäle, Modulation der GABA-Wirkung, Carboanhydrasehemmer | |
Retigabin | K+-Kanalöffner | |
Felbamat | hemmt u. a. Glycinbindung an NMDA-Rezeptor | LGS |
Rufinamid | Hemmung spannungsabhängiger Na+-Kanäle | LGS |
Ethosuximid ∗ | Hemmung spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle | Absencen |
Sultiam | Carboanhydrasehemmer | Rolando-Epilepsie |
Die Reihenfolge der Antikonvulsiva richtet sich nach der Indikation. Zunächst sind Wirkstoffe genannt, die sowohl für fokale als auch für primär generalisierte Epilepsien einsetzbar sind, danach Substanzen für fokale Anfälle und abschließend Pharmaka mit speziellen antikonvulsiven Indikationen. Die mit ∗ markierten Wirkstoffe sind jene, die bislang vom IMPP in irgendeiner Form geprüft wurden. LGS: Lennox-Gastaut-Syndrom.
Antikonvulsiva
-
21.1
Wegweiser285
-
21.2
Neurotransmitter und Ionenkanäle als Angriffspunkte von Antikonvulsiva286
-
21.3
Antikonvulsive Wirkstoffe287
21.3.1
Einteilung nach Wirkmechanismus287
21.3.2
Hauptwirkung über GABA287
21.3.3
Hauptwirkung über NMDA-Rezeptoren289
21.3.4
Hauptwirkung über AMPA-Rezeptoren289
21.3.5
Hauptwirkung über spannungs-abhängige Natriumkanäle290
21.3.6
Hauptwirkung über spannungs-abhängige Kalziumkanäle292
21.3.7
Hauptwirkung über Kaliumkanäle293
21.3.8
Hauptwirkung über Carboanhydrase293
21.3.9
Zusammenfassung Antikonvulsiva294
-
21.4
Substanzen mit konvulsiven unerwünschten Wirkungen295
-
21.5
Zu guter Letzt295
IMPP-Hits
Zum Glück werden Antikonvulsiva nicht so häufig vom IMPP gefragt, denn einfach ist dieses Kapitel ganz und gar nicht. Und das Glück wird noch größer, da nämlich bislang nicht mehr als „zwei Handvoll“ Wirkstoffe gefragt wurden. In absteigender Häufigkeit waren das:
1.
Carbamazepin/Oxcarbazepin (42 % aller Fragen zu Antikonvulsiva)
2.
Benzodiazepine (wobei nur die antikonvulsiv relevanten Fragen gewertet wurden; 20 %)
3.
Phenytoin, Ethosuximid, Valproat sowie ganz allgemeine Wirkprinzipien (jeweils 8 %)
4.
der wenige Rest: Phenobarbital und Vigabatrin
21.1
Wegweiser
•
GABA (Kap. 21.3.2)
•
NMDA-Rezeptoren (Kap. 21.3.3)
•
AMPA-Rezeptoren (Kap. 21.3.4)
•
spannungsabhängige Natriumkanäle (Kap. 21.3.5)
•
spannungsabhängige Kalziumkanäle (Kap. 21.3.6)
•
spannungsabhängige Kaliumkanäle (Kap. 21.3.7)
•
Carboanhydrase (Kap. 21.3.8)
21.2
Neurotransmitter und Ionenkanäle als Angriffspunkte von Antikonvulsiva
21.2.1
GABA
•
Der GABAA-GABAA-RezeptorRezeptor ist ein Chloridkanal, der nach seiner Aktivierung durch GABA einen verstärkten Chlorideinstrom in die Zelle bewirkt, wodurch die Zelle hyperpolarisiert wird. Dadurch wird die Erregbarkeit vermindert. Dieser Rezeptor ist Ziel vieler Antikonvulsiva.
•
Der GABAB-Rezeptor ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, der GABAB-Rezeptornach Aktivierung Kaliumkanäle öffnet und Kalziumkanäle schließt. Das führt letztendlich auch zu einer verminderten Erregbarkeit der Zelle. Dieser Effekt wird bei der Anwendung des GABAB-Agonisten Baclofen Baclofenzur Therapie schmerzhafter Muskelverspannungen bei Bandscheibenvorfällen oder spastischen Paresen genutzt. Für die antikonvulsive Therapie spielt der GABAB-Rezeptor keine Rolle.
21.2.2
Glycin
21.2.3
Glutamat
21.2.4
Ionenkanäle
Spannungsabhängige Natriumkanäle
Merke
Hochfrequente Salven wie bei der Epilepsie werden verhindert, während physiologische, normofrequente Erregungen nicht bzw. nur in geringerem Ausmaß gehemmt werden.
Spannungsabhängige Kalziumkanäle
Merke
Insbesondere bei Absencen sind spannungsabhängige Kalziumkanäle vom T-Typ von Bedeutung.
Spannungsabhängige Kaliumkanäle
21.3
Antikonvulsive Wirkstoffe
21.3.1
Einteilung nach Wirkmechanismus
21.3.1.1
Verstärkung der Wirkung inhibitorischer Neurotransmitter
•
durch einen Agonismus am GABAA-Rezeptor
•
durch Hemmung des GABA-Abbaus (= Hemmung der GABA-Transaminase)
•
durch Steigerung der GABA-Synthese aus Glutamat (= Stimulation der GABA-Decarboxylase)
•
durch Steigerung der GABA-Freisetzung in den synaptischen Spalt.
Wirkstoffe
•
Agonisten am GABAA-Rezeptor: Barbiturate · Benzodiazepine · Felbamat · Topiramat
•
Hemmung der GABA-Inaktivierung: Tiagabin · Valproat · Vigabatrin
•
Steigerung der GABA-Synthese: Gabapentin · Valproat
•
Steigerung der GABA- und Glycin-Freisetzung: Levetiracetam
21.3.1.2
Hemmung der Wirkung exzitatorischer Neurotransmitter
Wirkstoffe
•
Antagonisten am NMDA-Rezeptor: Felbamat
•
Antagonisten am AMPA-Rezeptor: Perampanel · Topiramat
21.3.1.3
Beeinflussung von Ionenkanälen
Wirkstoffe
•
Inaktivierung von Natriumkanälen: Carbamazepin · Eslicarbazepinacetat · Lacosamid · Lamotrigin · Oxcarbazepin · Phenytoin · Rufinamid · Topiramat · Valproat · Zonisamid
•
Hemmung von Kalziumkanälen: Ethosuximid · Gabapentin · Levetiracetam · Pregabalin · Zonisamid
•
Öffnung von Kaliumkanälen: Retigabin
21.3.1.4
Hemmung der Carboanhydrase
Wirkstoffe
Hemmung der Carboanhydrase: Sultiam · Topiramat · Zonisamid
21.3.2
Hauptwirkung über GABA
21.3.2.1
Barbiturate
Wirkmechanismus
Indikationen
Pharmakokinetik
Unerwünschte Wirkungen
Wechselwirkungen
Cave
Wegen der Enzyminduktion von Cytochrom P450 bestehen zahlreiche Wechselwirkungen: z. B. beschleunigter Abbau von Cumarinen, Digitoxin, Theophyllin.
21.3.2.2
Benzodiazepine
Wirkmechanismus
Merke
Im Gegensatz zu den Barbituraten öffnen Benzodiazepine nicht selbst den Chloridkanal des GABA-Rezeptors, sondern erhöhen nur die Affinität für GABA. Dadurch haben sie eine große therapeutische Breite.
Indikationen
Cave
•
Benzodiazepine wirken sehr gut und schnell antikonvulsiv, weshalb sie zur Therapie des Status epilepticus eingesetzt werden.
•
Aufgrund der Toleranzentwicklung eignen sie sich nicht zur Dauertherapie (Ausnahme: BNS-Krämpfe).
Unerwünschte Wirkungen
21.3.2.3
Tiagabin
Wirkmechanismus
Indikationen
21.3.2.4
Vigabatrin
Wirkmechanismus
Indikationen
Unerwünschte Wirkungen
21.3.3
Hauptwirkung über NMDA-Rezeptoren
21.3.3.1
Felbamat
Wirkmechanismus
Indikationen
Unerwünschte Wirkungen
21.3.4
Hauptwirkung über AMPA-Rezeptoren
21.3.4.1
Perampanel
Wirkmechanismus
Indikationen
21.3.4.2
Topiramat
Wirkmechanismus
Indikationen
Unerwünschte Wirkungen
21.3.5
Hauptwirkung über spannungsabhängige Natriumkanäle
21.3.5.1
Carbamazepin
Lerntipp
Carbamazepin wird sehr gern vom IMPP abgefragt, insbesondere Indikationen, Pharmakokinetik und Nebenwirkungen.
Wirkmechanismus
Indikationen
Cave
Carbamazepin darf nicht bei Absencen angewandt werden, da es zu einer Verschlechterung führt.
•
Trigeminusneuralgie (Kap. 39.5)
•
Schmerzadjuvans (Kap. 39.2)
•
Anwendung als Stimmungsstabilisator bei der Therapie der Manie und der bipolaren Depression (Kap. 43.3.3, Kap. 43.2.3)
Pharmakokinetik
Merke
Carbamazepin ist ein Enzyminduktor von CYP3A4CYP3A4 und beschleunigt den eigenen Abbau und den Abbau anderer Substanzen, z. B. von Kontrazeptiva und Phenytoin.
Cave
Sollte Carbamazepin bei Frauen mit Kinderwunsch angewandt werden, so muss zum Zeitpunkt der Schwangerschaftsplanung und während der Schwangerschaft Folsäure substituiert werden, da Carbamazepin aufgrund der enzyminduzierenden Wirkung einen Folsäuremangel hervorruft, mit der Gefahr von Neuralrohrdefekten (z. B. Spina bifida). Und gegen Ende der Schwangerschaft wird prophylaktisch noch Vitamin K substituiert, um Blutgerinnungsstörungen zu vermeiden.
Unerwünschte Wirkungen
21.3.5.2
Lacosamid
Wirkmechanismus
Indikationen
21.3.5.3
Lamotrigin
Wirkmechanismus
Indikationen
Unerwünschte Wirkungen
21.3.5.4
Phenytoin
Wirkmechanismus
Indikationen
Pharmakokinetik
Unerwünschte Wirkungen
Cave
Wie bei anderen Enzyminduktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Barbiturate) treten infolge der Enzyminduktion weitere unerwünschte Wirkungen auf:
•
Anämie: gesteigerter Folsäuremetabolismus
•
Osteomalazie: gesteigerter Vitamin-D-Abbau
•
verminderte Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva und anderer Medikamente mit entsprechendem Metabolismus
Wechselwirkungen
Cave
-
•
Phenytoin beschleunigt den Abbau anderer Medikamente, die über Cytochrom P450 metabolisiert werden: Cumarine, Digitoxin, Theophyllin, Estrogene (orale Kontrazeptiva).
-
•
Enzymhemmer (Chloramphenicol, Cumarine, Cimetidin, Makrolidantibiotika) erhöhen die Phenytoinkonzentration.
21.3.5.5
Valproat (Valproinsäure)
Wirkmechanismus
•
Es erhöht die synaptische GABA-Konzentration, u. a. durch Hemmung des GABA-Abbaus (Hemmung der GABA-Transaminase) und Steigerung der GABA-Synthese (Verstärkung der GABA-Decarboxylase).
•
Es hemmt spannungsabhängige Natriumkanäle und in höherer Konzentration auch T-Typ-Kalziumkanäle.
Indikation
•
Valproat ist Mittel der ersten Wahl bei generalisierten Epilepsien: Petit-mal-Epilepsie (Absencen, myoklonische Epilepsie), Grand-mal-Epilepsie.
•
Es kann bei unklassifizierten Anfällen eingesetzt werden und ist auch wirksam bei fokalen Anfällen, allerdings bei Letzteren etwas schwächer wirksam als Carbamazepin.
•
Als Stimmungsstabilisator (Kap. 19.5) wird es zur Therapie bipolarer Störungen verwendet (Kap. 43.2.3 und Kap. 43.3.3Kap. 43.2.3Kap. 43.3.3): In Deutschland ist Valproat offiziell dafür nicht zugelassen, jedoch wird es in den Leitlinien der Fachgesellschaft für diese Indikation empfohlen.
•
Es kann außerdem bei Clusterkopfschmerzen zur Langzeitprophylaxe verwendet werden (Kap. 39.4) sowie zur Migräneprophylaxe (Kap. 39.3.2.2).
Unerwünschte Wirkungen
Wechselwirkungen
Cave
-
•
Andere Antikonvulsiva, die Enzyminduktoren sind (Phenytoin, Phenobarbital, Primidon und Carbamazepin), erhöhen den Metabolismus von Valproat: Valproat-Wirkung ↓.
-
•
Valproat wiederum hemmt den Metabolismus von Phenytoin, sodass die freie Plasmakonzentration von Phenytoin bei Kombination ansteigt. Auch der Metabolismus von Lamotrigin wird gehemmt, sodass ggf. eine Dosisanpassung erfolgen muss.
21.3.5.6
Weitere Hemmstoffe des spannungsabhängigen Natriumkanals
21.3.6
Hauptwirkung über spannungsabhängige Kalziumkanäle
21.3.6.1
Gabapentin
Wirkmechanismus
Indikationen
Unerwünschte Wirkungen
21.3.6.2
Ethosuximid
Wirkmechanismus
Indikationen
Merke
Ethosuximid soll nicht bei Grand-mal-Epilepsie eingesetzt werden, da es die Symptome eher verstärken kann.
Unerwünschte Wirkungen
21.3.6.3
Levetiracetam
Wirkmechanismus
Indikationen
Unerwünschte Wirkungen
21.3.6.4
Pregabalin
Wirkmechanismus
Indikationen
Pharmakokinetik
Unerwünschte Wirkungen
21.3.7
Hauptwirkung über Kaliumkanäle
21.3.7.1
Retigabin
Wirkmechanismus
Lerntipp
Zur Auffrischung: Kaliumkanäle – ein pharmakologisch oft genutztes Prinzip:
•
Retigabin: Kaliumkanalöffner vorwiegend von neuronalen Kaliumkanälen – Antikonvulsivum
•
Minoxidil: Kaliumkanalöffner in den glatten Muskelzellen der Arteriolen – Antihypertensivum (Kap. 4.4)
•
Diazoxid: Kaliumkanalöffner in den B-Zellen des Pankreas – Antihypoglykämikum (Kap. 4.4)
•
Sulfonylharnstoffe und -analoga: Hemmung des Kaliumkanals in den B-Zellen des Pankreas – orale Antidiabetika (Kap. 11.4.2)
•
Amiodaron, Dronedaron, Sotalol: Hemmung kardialer Kaliumkanäle – Klasse-III-Antiarrhythmika (Kap. 5.4)
Indikationen
Unerwünschte Wirkungen
21.3.8
Hauptwirkung über Carboanhydrase
21.3.8.1
Sultiam
Wirkmechanismus
Lerntipp
Nochmals zum Querdenken: Die Hemmung der Carboanhydrase (Kap. 7.3) hat therapeutisch folgende weitere Konsequenzen:
•
Senkung der Kammerwasserbildung: Glaukomtherapie
•
Diurese: diuretische Therapie (therapeutisch aber nicht mehr dafür genutzt)
•
Azidose: Therapie der Höhenkrankheit und Epilepsie
Indikationen
21.3.9
Zusammenfassung Antikonvulsiva
21.4
Substanzen mit konvulsiven unerwünschten Wirkungen
•
Neuroleptika, trizyklische Antidepressiva
•
Glukokortikoide (Ausnahme: Bei BNS-Krämpfen wirken sie prophylaktisch.)
•
Antibiotika: Gyrasehemmer, Überdosierung von Penicillin
•
Alkoholentzug
21.5
Zu guter Letzt
Klinischer Fall
-
1.
GABA ist ein wichtiges Ziel der antikonvulsiven Therapie. Beschreiben Sie, welche Möglichkeiten es gibt, pharmakologisch die Wirkung von GABA als inhibitorischem Neurotransmitter zu verstärken.
-
2.
Nennen Sie die Antikonvulsiva, die Enzyminduktoren sind und beschreiben Sie, welche Konsequenzen das hat.
Antworten:
-
1.
Erhöhung der GABA-Konzentration durch Hemmung der Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt (Tiagabin), Hemmung des Abbaus durch Inhibition der GABA-Transaminase (Valproat, Vigabatrin), Steigerung der GABA-Synthese aus Glutamat durch Stimulation der GABA-Decarboxylase (Valproat, Gabapentin), Steigerung der GABA-Freisetzung in den synaptischen Spalt (Levetiracetam) sowie durch agonistische Wirkung am GABAA-Rezeptor (Barbiturate, Benzodiazepine, Felbamat, Topiramat). Das Endergebnis ist ein verstärkter Chlorideinstrom über den GABAA-Rezeptor in die Zelle, wodurch die Zelle hyperpolarisiert und die Erregbarkeit vermindert wird.
-
2.
Enzyminduktoren sind Carbamazepin, Phenytoin und Barbiturate. Dadurch können viele Medikamenteninteraktionen entstehen (z. B. beschleunigter Abbau von Cumarinen, Digitoxin, Theophyllin, Kontrazeptiva mit entsprechend verminderter Wirksamkeit dieser Wirkstoffe), Verkürzung der eigenen Halbwertszeit (insbes. bei Carbamazepin), Anämie durch gesteigerten Folsäuremetabolismus, Osteomalazie durch gesteigerten Vitamin-D-Abbau.
Lerntipp
Wenn Sie jetzt den klinischen Einsatz der Antikonvulsiva lernen möchten, lesen Sie bitte weiter in Kap. 42.2: Therapie der Epilepsie. Weitere Anwendungen einzelner Substanzen sind in folgenden Kapiteln zu finden:
•
Kap. 39: Schmerztherapie, insbesondere zur Behandlung verschiedener Kopfschmerzarten, neuropathischer Schmerzen und als Schmerzadjuvans
•
Kap. 43.2.3 und Kap. 43.3.3Kap. 43.2.3Kap. 43.3.3: Therapie der bipolaren Depression und der Manie