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B978-3-437-43285-9.00006-5

10.1016/B978-3-437-43285-9.00006-5

978-3-437-43285-9

Übersicht über plasmatische Gerinnung, Thrombozytenaktivierung und Fibrinolyse. Es handelt sich um ein vereinfachtes Schema, um insbesondere die Angriffspunkte der gerinnungshemmenden und fibrinolytischen Pharmaka darstellen zu können. Abkürzungen: AT = Antithrombin, COX = Cyclooxygenase, PL = Phospholipide, VKA = Vitamin-K-Antagonist. Details in Kap. 6.2.

Aktivierung der Thrombozytenaggregation und Angriffspunkte der Thrombozytenfunktionshemmer

Wirkmechanismus der Cumarinderivate

Wirkmechanismus von unfraktioniertem Heparin (UFH), niedermolekularem Heparin (NMH) und Fondaparinux. Weitere Faktoren, die an der Gerinnungskaskade beteiligt sind, wurden nicht dargestellt.

Wirkmechanismus der direkten Thrombin- und Faktor-Xa-Faktor-Xa-InhibitorenInhibitoren. Außerdem wurde für das bessere Verständnis der Wirkmechanismus der „indirekten“ Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren dargestellt (Abb. 6.4), die über Antithrombin (AT) wirken. Links sind oral wirksame Substanzen und rechts parenterale Wirkstoffe aufgelistet.

Pharmakokinetische Parameter der irreversiblen und reversiblen ADP-Rezeptorantagonisten

Tab. 6.1
Ticlopidin Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor
ADP-Rezeptorantagonismus irreversibel reversibel
Chemische Struktur Thienopyridin Triazolopyrimidin
Prodrug ja (CYP450-abhängige Bioaktivierung) nein
Wirkungseintritt (nach Aufsättigung) 2 d 2–6 h 30 min 30 min
Wirkdauer (Tage) 5–10 3–10 5–10 3–4

Vor- und Nachteile von unfraktioniertem Heparin (UFH), niedermolekularen Heparinen (NMH) und Fondaparinux

Tab. 6.2
UFH NMH Fondaparinux
Vorteile Anwendung bei Niereninsuffizienz möglich
  • Anwendung s. c.

  • einfache Dosierung (meist gewichtsadaptiert)

  • keine Therapiekontrolle notwendig (aber möglich über Anti-Xa-Aktivität)

  • seltener Nebenwirkungen

  • Anwendung in der Schwangerschaft möglich

  • Antidot Protamin (sofortige Antagonisierung; allerdings sind NMH maximal bis zu 60 % neutralisierbar)

Nachteile
  • bei therapeutischer Dosierung kontinuierliche i. v.-Gabe und tägliche PTT-Kontrolle notwendig

  • häufige Nebenwirkungen, u. a. HIT Typ 2

keine Anwendung bei schwerer Niereninsuffizienz
HIT Typ 2 selten
  • keine Anwendung in der Schwangerschaft

  • kein Antidot bekannt

Pharmakologischer Vergleich und wichtige pharmakokinetische Parameter von unfraktioniertem Heparin (UFH) mit niedermolekularem Heparin (NMH) und Fondaparinux

Tab. 6.3
Merkmal UFH NMH Fondaparinux
Hemmung der Blutgerinnung durch Komplexbildung mit Antithrombin + + +
Hemmung von Faktor IIa (Thrombin) ++ (+)
Hemmung von Faktor Xa ++ +++ ++++
Saccharideinheiten (n) 40–50 13–22 5
Molekulargewicht (kDa) ca. 20.000 ca. 5.000 1.728
Applikation (keine orale Bioverfügbarkeit, da keine intestinale Resorption) i. v., s. c. s. c. s. c.
Bioverfügbarkeit nach s. c.-Gabe 10–30 % 90–100 % 100 %
Plasmaeiweißbindung hoch niedriger gering
Halbwertszeit 1,5–2 h. Bei höheren Dosen verlängert sich die Halbwertszeit, da die Metabolisierung kapazitätslimitiert ist. je nach Substanz 2–4 h 15–20 h
Elimination Metabolisierung und renal renal renal

Pharmakologischer Vergleich der parenteralen direkten Thrombininhibitoren

Tab. 6.4
Bivalirudin Lepirudin Argatroban
Indikationen akutes Koronarsyndrom, Koronarangioplastie antithrombotische Therapie bei HIT Typ 2
Anwendung i. v.-Anwendung; Therapiekontrolle: PTT
Pharmakokinetik renale Elimination (Kumulation bei Niereninsuffizienz) hepatische Metabolisierung, kurze Halbwertszeit
Unerwünschte Wirkungen Blutungen (kein Antidot verfügbar)
Kontraindikationen akute Blutungen, erhöhte Blutungsneigung (ähnliche Kontraindikationen wie Fibrinolytika, Kap. 6.8)
schwere Niereninsuffizienz schwere Leberinsuffizienz

Indikationen der neuen oralen Antikoagulanzien und der Vitamin-K-Antagonisten

Tab. 6.5
Indikationen neue orale Antikoagulanzien Indikationen Vitamin-K-Antagonist
  • Therapie der Thrombose und Lungenembolie (nur Rivaroxaban)

  • Thromboembolieprophylaxe bei Vorhofflimmern

  • Thromboseprophylaxe bei orthopädischen Patienten

  • nach einem ACS zur Prophylaxe neuer Ereignisse (nur Rivaroxaban)

  • Therapie der Thrombose und Lungenembolie

  • Thromboembolieprophylaxe bei Vorhofflimmern

  • Thromboembolieprophylaxe bei Vorhandensein einer künstlichen Herzklappe

Pharmakologischer Vergleich der oralen direkten Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren

Tab. 6.6
Dabigatran Apixaban Rivaroxaban
Wirkmechanismus orale direkte Thrombininhibition orale direkte Faktor-Xa-Inhibition
Indikationen
  • Vorhofflimmern (zur Thromboembolieprophylaxe)

  • Thromboseprophylaxe bei orthopädischen Patienten

  • wie Dabigatran und Apixaban

  • zusätzlich venöse Thromboembolie, Prophylaxe neuer Ereignisse nach ACS

Orale Bioverfügbarkeit 6 % 50 % 60–80 %
Prodrug ja nein nein
Renale Elimination 80 % 25 % 33 %
Metabolismus (Leber) gering 25 % 66 %
CYP3A4-Substrat nein ja ja
P-gp-Substrat ja ja ja
Halbwertszeit 12–14 h 8–15 h 5–13 h
Dialysierbar ja nicht empfohlen nein
Kontraindikationen
  • wie Apixaban und Rivaroxaban

  • zusätzlich Niereninsuffizienz

aktive Blutungen sowie Situationen mit erhöhter Blutungsneigung (inkl. Lebererkrankungen mit Koagulopathie), Schwangerschaft, Stillzeit

Eigenschaften verschiedener TenecteplaseReteplaseFibrinolytika

Tab. 6.7
Fibrinolytikum Eigenschaften Halbwertszeit [min]
Streptokinase
  • bakterielles Protein, gebildet von Streptokokken

  • keine eigene Enzymaktivität, wirkt erst nach einer Komplexbildung mit Plasminogen

  • Antigenität vorhanden

  • systemisch wirksam

30
Urokinase
  • direkte Enzymaktivität

  • keine Antigenität

  • systemisch wirksam

5
rekombinanter tPA = Alteplase
  • rekombinanter Gewebeplasminogenaktivator

  • enzymatische Aktivität wird erst nach Bindung an Fibrin erreicht; Alteplase aktiviert also nur fibringebundenes Plasminogen, sodass es nur im Thrombus wirkt

  • keine Antigenität

  • Herstellung genetisch veränderter t-PA-Derivate mit längerer Halbwertszeit, z. B. Reteplase (t1/2 = 15 min), Tenecteplase (t1/2 = 2 h)

5

Kontraindikationen von Fibrinolytika

Tab. 6.8
Absolute Kontraindikationen Relative Kontraindikationen
  • Schlaganfall in den letzten 6 Monaten (hämorrhagisch: zeitunabhängig)

  • Trauma, Operation, Kopfverletzung innerhalb der letzten 3 Wochen

  • Neoplasma oder neurologische ZNS-Erkrankung

  • Magen-Darm-Blutung innerhalb des letzten Monats

  • bekannte Blutungsdiathese

  • dissezierendes Aortenaneurysma

  • TIA in den letzten 6 Monaten

  • orale Antikoagulation

  • Schwangerschaft

  • nicht komprimierbare Gefäßpunktionen

  • therapierefraktäre Hypertonie (> 180 mmHg)

  • aktives Ulkusleiden

  • floride Endokarditis

  • fortgeschrittene Lebererkrankung

  • traumatische Reanimationsmaßnahmen

Anwendung verschiedener ProthrombinkomplexPPSBFaktor-VIII-KonzentratFaktor-IX-KonzentratEptacog <03B1>Aktivierter Faktor VIIaFaktorenkonzentrate

Tab. 6.9
Faktorenkonzentrat Indikation: Behandlung von Blutungen und Prophylaxe bei
Faktor-VIII-Konzentrat Hämophilie A
Faktor-IX-Konzentrat Hämophilie B
PPSB (= Prothrombinkomplex: Faktoren II, VII, IX, X, Protein C und Protein S) Überdosierung von Vitamin-K-Antagonisten, angeborener Mangel der genannten Faktoren
Aktivierter Faktor VIIa (Eptacog α) u. a. Hemmkörper-Hämophilie, Faktor-VII-Mangel

Arzneimittel im Gerinnungssystem

  • 6.1

    Wegweiser85

  • 6.2

    Hämostase und Fibrinolyse86

    • 6.2.1

      Thrombozytenaktivierung86

    • 6.2.2

      Plasmatische Gerinnung87

    • 6.2.3

      Fibrinolyse88

  • 6.3

    Thrombozytenfunktionshemmer88

    • 6.3.1

      ASS (Acetylsalicylsäure)89

    • 6.3.2

      ADP-Rezeptorantagonisten90

    • 6.3.3

      GPIIb/IIIa-Inhibitoren92

  • 6.4

    Vitamin-K-Antagonisten (Cumarinderivate)92

  • 6.5

    Heparine und Fondaparinux94

  • 6.6

    Direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren97

    • 6.6.1

      Parenterale direkte Thrombininhibitoren97

    • 6.6.2

      Neue orale Antikoagulanzien98

  • 6.7

    Weitere gerinnungshemmende Substanzen100

    • 6.7.1

      Alprostadil100

    • 6.7.2

      Pentoxifyllin100

    • 6.7.3

      Cilostazol100

    • 6.7.4

      Naftidrofuryl101

    • 6.7.5

      Dipyridamol101

    • 6.7.6

      Danaparoid101

    • 6.7.7

      Aktiviertes Protein C (Drotrecogin-α)101

  • 6.8

    Fibrinolytika102

  • 6.9

    Blutstillende Medikamente103

    • 6.9.1

      Antifibrinolytika103

    • 6.9.2

      Vitamin K103

    • 6.9.3

      Desmopressin103

    • 6.9.4

      Faktorenkonzentrate104

  • 6.10

    Zu guter Letzt104

IMPP-Hits

In absteigender Häufigkeit wurden vom IMPP Fragen zu folgenden Themenkomplexen gestellt, wobei über 80 % der Fragen die ersten drei Plätze betreffen:

  • 1.

    Thrombozytenfunktionshemmer

  • 2.

    Vitamin-K-Antagonisten

  • 3.

    Heparine

  • 4.

    Fibrinolytika

  • 5.

    parenterale direkte Thrombininhibitoren

  • 6.

    Antifibrinolytika

Wegweiser

GerinnungssystemEin Gleichgewicht zwischen Hämostase und Fibrinolyse ist notwendig, um einerseits bei Gefäßverletzungen eine schnelle Blutstillung zu erreichen, andererseits aber eine überschießende Gerinnung zu vermeiden oder ggf. Thromben auflösen zu können. Störungen einzelner Komponenten können somit entweder die Blutungsneigung erhöhen oder zur Entstehung von Thromben führen.
In Abb. 6.1 wurden wichtige Komponenten der plasmatischen Gerinnung, der Thrombozytenaktivierung und der Fibrinolyse dargestellt, die in Kap. 6.2 näher erläutert werden. Zudem sind in Abb. 6.1 Pharmaka eingetragen, die die Blutgerinnung und Fibrinolyse beeinflussen. Die dargestellten gerinnungshemmenden und fibrinolytischen Wirkstoffe werden ausführlich in Kap. 6.3 bis Kap. 6.8 behandelt.
Demgegenüber stehen Medikamente, die die Blutgerinnung fördern können, aber nur sehr selten angewandt werden und abschließend in Kap. 6.9 vorgestellt werden.

Hämostase und Fibrinolyse

HämostaseDie Gerinnung wird unterteilt in:
  • primäre Hämostase (Thrombozytenaktivierung) und

  • sekundäre Hämostase (plasmatische Gerinnung).

Beide Prozesse laufen gleichzeitig ab und interagieren miteinander. Die primäre Hämostase dient dem raschen Verschluss eines Gefäßes durch Ausbildung eines Thrombozytenpfropfs. Dieser ist jedoch nicht stabil. Erst unter Beteiligung der Gerinnungskaskade bildet sich ein festes Fibringerinnsel aus. Um eine überschießende Reaktion zu vermeiden, wird die Gerinnung durch das fibrinolytische System gebremst.

Thrombozytenaktivierung

ThrombozytenaktivierungThrombozyten können durch verschiedene Agonisten aktiviert werden. Die Adhäsion an Kollagen und den Von-Willebrand-von-Willebrand-FaktorFaktor (vWF), die durch eine Gefäßverletzung freigelegt werden, zählen dazu. Aktivierte Thrombozyten setzen gespeicherte oder neu synthetisierte Mediatorstoffe frei und verstärken dadurch ihre eigene Aktivierung bzw. die Aktivierung anderer Thrombozyten. Wichtige Thrombozytenaktivatoren sind (Abb. 6.1):
  • ADPADP: ADP wird in den Thrombozyten gespeichert und kann nach Freisetzung u. a. an den thrombozytären ADP-Rezeptor P2Y12 binden und darüber wiederum die Aktivierung steigern.

  • Thromboxan Thromboxan A2A2: Es wird im Rahmen der Aktivierung nach Freisetzung von Arachidonsäure aus der Zellmembran unter Einwirkung der Cyclooxygenase-1 (COX-1) gebildet und kann nach Freisetzung an den Thromboxan(TP)-Rezeptor binden und darüber die Aktivierung weiter verstärken.

  • Einer der stärksten Thrombozytenaktivatoren ist ThrombinThrombin, das im Rahmen der plasmatischen Gerinnung (Kap. 6.2.2) gebildet wird und die Thrombozyten nach Bindung an die Thrombinrezeptoren PAR-1 und PAR-4 aktiviert (sog. Protease-aktivierte Rezeptoren).

Am Ende der verschiedenen Aktivierungsprozesse wird das Glykoprotein IIb/Glykoprotein IIb/IIIaIIIa (auch IntegrinIntegrin αIIbβ3 genannt) aktiviert. Daran kann dann Fibrinogen binden, das eine Brückenbildung zwischen den einzelnen Thrombozyten bewirkt. Dadurch bildet sich aus (lose) adhärenten Thrombozyten ein stabileres Thrombozytenaggregat. Dennoch reicht dies meist nicht für einen dauerhaften Gefäßverschluss aus. Dafür muss die plasmatische Gerinnung mitwirken. Thrombozyten fördern die plasmatische Gerinnung, indem sie prokoagulatorische Faktoren freisetzen. Dazu gehören u. a. Kalzium, Phospholipide, verschiedene Gerinnungsfaktoren.
Die Thrombozytenaktivierung spielt eine wichtige Rolle in atherosklerotisch veränderten Gefäßen. Durch die Ruptur eines Plaques werden Thrombozyten aktiviert, es bilden sich thrombozytenreiche Thromben und es kann zum Gefäßverschluss kommen. Klinische Manifestationen sind u. a. der akute Myokardinfarkt, die zerebrale Ischämie und der akute Verschluss peripherer Arterien bei einer pAVK. Bei der Therapie arterieller Gefäßerkrankungen spielen deshalb Thrombozytenfunktionshemmer eine besondere Rolle.

Merke

Thrombozytenfunktionshemmer sind ungeeignet zur Thromboseprophylaxe und Therapie venöser Thromben.

Plasmatische Gerinnung

plasmatische GerinnungDie plasmatische GerinnungBlutgerinnungGerinnung stabilisiert den Thrombozytenthrombus durch ein Fibringerinnsel und führt zum festen Verschluss der Gefäßverletzung. Die Aktivierung der Gerinnungskaskade kann auf extravaskulärem Weg (extrinsisch) oder intravaskulärem Weg (intrinsisch) erfolgen (Abb. 6.1). Beide werden unmittelbar durch eine Gefäßverletzung ausgelöst:
  • Beim extrinsischen Weg kommt es zur Interaktion von freigelegtem tissue factor (Gewebethromboplastin; Faktor III) der Adventitia mit dem im Blut zirkulierenden Faktor VII. Dieser Komplex aktiviert dann Faktor X.

  • Beim intrinsischen Weg wird Faktor XII durch Kontakt mit der verletzten Oberfläche aktiviert und führt über weitere Gerinnungsfaktoren ebenfalls zur Aktivierung von Faktor X, über den Thrombin aus Prothrombin (Faktor II) gebildet wird.

Thrombin fördert nicht nur die Thrombozytenaktivierung (Kap. 6.2.1), sondern spaltet aus Fibrinogen die Fibrinopeptide A und B ab. Die einzelnen Fibrinmonomere polymerisieren und werden durch Faktor XIII kovalent miteinander verknüpft. Durch diese Quervernetzung entsteht ein sehr stabiles Gerinnsel.
Pharmakologische Bedeutung
Die Synthese der Faktoren II, VII, IX und X, die in der Leber erfolgt, ist Vitamin-K-abhängig. Vitamin-K-Antagonisten vermitteln also ihre Wirkung über die genannten Faktoren der plasmatischen Gerinnung. Auch Heparine, direkte Faktor-Xa- und Thrombininhibitoren greifen in die plasmatische Gerinnung ein.
Im Gegensatz zu den thrombozytenreichen Thromben in atherosklerotisch veränderten Arterien spielen im venösen System bei der Entstehung von Thromben die Gerinnungsfaktoren eine größere Rolle als Thrombozyten.

Merke

Hemmstoffe der Gerinnungsfaktoren sind bei der Prophylaxe und Therapie venöser Thromboembolien von besonderer Bedeutung.

Physiologische Hemmstoffe der Gerinnung
Um eine unkontrollierte Gerinnung zu verhindern, gibt es einige endogene Hemmstoffe. Pharmakologisch sind Folgende wichtig:
  • AntithrombinAntithrombin: früher Antithrombin III genannt, wird von der Leber gebildet und hemmt durch Komplexbildung u. a. die Faktoren IIa und Xa. Heparine vermitteln über Antithrombin ihre Wirkung.

  • Protein Protein SProtein CC und S: werden Vitamin-K-abhängig in der Leber gebildet. Protein C mit dem Kofaktor Protein S inaktiviert durch Proteolyse die Faktoren Va und VIIIa.

Fibrinolyse

FibrinolyseDurch die Fibrinolyse werden Fibringerinnsel wieder abgebaut (Abb. 6.1). Dafür spaltet PlasminPlasmin das Fibrinnetzwerk in Bruchstücke (D-D-DimereDimere). Außerdem hemmt es die Blutgerinnung durch Inaktivierung von Fibrinogen und der Faktoren Va und VIIIa. Damit Plasmin jedoch wirksam wird, muss es zunächst aus PlasminogenPlasminogen gebildet werden. Dies erfolgt durch:
  • GewebeaktivatorenGewebeaktivatoren: zu den natürlich vorkommenden Gewebeaktivatoren zählen der GewebeplasminogenaktivatorGewebeplasminogenaktivator (t-t-PAPA = tissue plasminogen activator) und die UrokinaseUrokinase.

  • BlutaktivatorenBlutaktivatoren: das sind plasmatische Faktoren, die selbst erst durch Proaktivatoren aktiviert werden müssen. Proaktivatoren werden z. B. aus Leukozyten freigesetzt. Außerdem ist Faktor XII ein Proaktivator (der auch die intrinsische Gerinnungskaskade einleitet) und als körperfremde Substanz die von β-hämolysierenden Streptokokken gebildete StreptokinaseStreptokinase.

Thrombozytenfunktionshemmer

Thrombozytenfunktionshemmer

Wirkstoffe

  • ASS (CyclooxygenasehemmerCyclooxygenasehemmer)

  • ADP-Rezeptorantagonist: Clopidogrel · Prasugrel · Ticagrelor · Ticlopidin

  • GPIIb/IIIa-Inhibitor: Abciximab · Eptifibatid · Tirofiban

Die Thrombozytenfunktion kann an verschiedenen Stellen gehemmt werden (Abb. 6.2):
  • irreversibler Block der Cyclooxygenase und Hemmung der Bildung von Thromboxan A2, einem Vasokonstriktor und Aktivator der Thrombozytenaggregation (ASS).

  • Hemmung der ADP-induzierten Aktivierung der Thrombozytenaggregation via P2Y12-P2Y12-RezeptorRezeptor (Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor, Ticlopidin)

  • Verhinderung der Bindung von Fibrinogen und des Von-Willebrand-Faktors an den GPIIb/IIIa-GPIIb/IIIa-RezeptorRezeptor (Abciximab, Eptifibatid, Tirofiban). Die Inhibitoren des GPIIb/IIIa-Rezeptors sind die stärksten Thrombozytenfunktionshemmer überhaupt.

Lerntipp

An dieser Stelle gleich noch einmal in den Worten des IMPP:

  • ASS hemmt irreversibel die Thrombozytenfunktion und zwar wird dafür die Thromboxansynthese via Cyclooxygenase 1 (nicht Cyclooxygenase 2!) gehemmt.

  • Clopidogrel und Ticlopidin hemmen irreversibel die ADP-abhängige Aktivierung von GPIIb/IIIa (die neueren Substanzen wurden bislang nicht abgefragt).

  • Abciximab, Tirofiban und Eptifibatid blockieren GPIIb/IIIa (auch als Fibrinogenrezeptor bezeichnet).

Merke

Bei schweren Blutungskomplikationen unter den Thrombozytenfunktionshemmern kann die Wirkung nur über die Gabe von Thrombozytenkonzentraten aufgehoben werden. Es gibt kein spezifisches Antidot.

ASS (Acetylsalicylsäure)

Wirkmechanismus
ASSAcetylsalicylsäureASS hemmt irreversibel die Cyclooxygenase (COX), indem es das aktive Zentrum des Enzyms acetyliert. Von diesem Enzym gibt es zwei Subtypen: COX-1 und COX-2, wobei ASS beide hemmen kann. In den Thrombozyten ist COX-1 an der Synthese von Thromboxan A2 aus Arachidonsäure beteiligt (Abb. 10.1). Endothelzellen besitzen auch das Enzym, dort wird aber Prostazyklin synthetisiert. Thromboxan A2 und Prostazyklin besitzen entgegengesetzte Wirkungen:
  • Thromboxan Thromboxan A2A2 bewirkt: Vasokonstriktion, Förderung der Thrombozytenaggregation

  • ProstazyklinProstazyklin bewirkt: Vasodilatation, Hemmung der Thrombozytenaggregation

Cave

Zur Aggregationshemmung ist nur der Effekt auf die Thrombozyten erwünscht, also eine Hemmung der Thromboxan-A2-Synthese via Cyclooxygenase Cyclooxygenase 11 (COX-COX-11), den man aufgrund der besonderen Pharmakokinetik von ASS mit einer Low-dose-Therapie erreichen kann (siehe Pharmakokinetik).

Indikationen
Als Hemmer der Thrombozytenfunktion wird ASS bei folgenden Erkrankungen angewandt:
  • akutes Koronarsyndrom

  • Sekundärprophylaxe nach Myokardinfarkt, TIA, ischämischem Apoplex, pAVK

  • nach arteriellen gefäßchirurgischen oder interventionellen Eingriffen, z. B. ACVB-OP, PTCA

ASS zählt zu den nichtsteroidalen Antiphlogistika und wird in höherer Dosierung als Antiphlogistikum, Antipyretikum und Analgetikum angewandt (Kap. 16.3.3.4)
Anwendung
ASS kann intravenös in Akutsituationen (z. B. bei Myokardinfarkt) eingesetzt werden, sonst erfolgt die Anwendung p. o. Nach Absetzen von ASS hält die Wirkung auf die Thrombozyten noch für ca. 5 d an. Zur Vermeidung verstärkter Blutungen bei großen Operationen wird 5–7 d präoperativ ein Absetzen empfohlen. In Einzelfällen, z. B. bei erhöhtem kardiovaskulären Risiko, muss dafür aber eine Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
Pharmakokinetik
ASS besitzt eigentlich eine kurze Halbwertszeit von nur 15 min und wird rasch bereits in der Magenschleimhaut und dann in der Leber zur Salicylsäure abgebaut. Somit ist ASS in niedriger Dosis nicht systemisch wirksam. Salicylsäure ist ein wirksamer Metabolit von ASS, wobei aber die Salicylsäure reversibel COX hemmt, ASS hingegen irreversibel. Salicylsäure unterliegt einer Eliminationskinetik 0. Ordnung (Kap. 1.2.5.2): d. h. die Halbwertszeit ist dosisabhängig (niedrig dosiert 3 h, hoch dosiert bis 30 h).
Wie bereits erwähnt, ist unter einer ASS-Therapie die Inhibition der Thromboxansynthese erwünscht, um die Thrombozytenaktivierung zu hemmen, nicht jedoch die Wirkung in den Endothelzellen auf die Prostazyklinsynthese. Dies wird durch eine Low-dose-Therapie erreicht (75–325 mg/d, meist werden 100 mg/d angewandt):

  • Der ASS-Spiegel im Pfortaderblut ist noch ausreichend hoch, um in den dort zirkulierenden Thrombozyten COX irreversibel zu hemmen. Da die Thrombozyten COX nicht neu synthetisieren können, hält die Wirkung so lange an, wie die Thrombozyten im Blut zirkulieren (5–7 d).

  • ASS erreicht nicht den Systemkreislauf. In den Endothelzellen wird COX also nicht gehemmt. Erst bei höherer Dosierung kann ASS auch dort wirksam werden. Dann ist die Wirkung auf die Prostazyklinsynthese aber nur vorübergehend, da die Endothelzellen COX neu synthetisieren können.

Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
Die wichtigste Nebenwirkung liegt im Wirkmechanismus begründet: Durch die Hemmung der Thrombozytenfunktion wird die Blutungszeit verlängert.

Merke

Alle Thrombozytenfunktionshemmer verlängern die Blutungszeit.

Unerwünschte WirkungenKontraindikationen
  • Das Risiko für Blutungskomplikationen ist erhöht.

  • ASS kann „auf den Magen schlagen“ und zur Schädigung der Magen-Darm-Schleimhaut führen.

  • ASS kann Asthmaanfälle auslösen, insbesondere bei höherer Dosierung.

Da ASS wie andere NSAID beim Fetus einen Verschluss des Ductus Botalli bewirkt, darf es nicht in der Schwangerschaft, insbesondere nicht im 3. Trimenon angewandt werden.
Dies und weitere unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen werden ausführlich beschrieben in Kap. 16.3.3.3 und Kap. 16.3.3.4Kap. 16.3.3.3Kap. 16.3.3.4.

Cave

Eine Ausnahme für die Anwendung von ASS in der Schwangerschaft stellt das Antiphospholipidsyndrom dar, das mit einem erhöhten Thrombose- und Abortrisiko einhergeht. Bestehen bei einer Patientin bereits rezidi-vierende Aborte, so erfolgt bei einer weiteren Schwangerschaft die Gabe von niedrig dosiertem ASS (100 mg/d) plus unfraktioniertem Heparin (2 × 5.000 IE/d s. c.; alternativ niedermolekulares Heparin).

ADP-Rezeptorantagonisten

ADP-Rezeptorantagonisten

Wirkstoffe

Clopidogrel · Prasugrel · Tigacrelor · Ticlopidin

Wirkmechanismus
ADP-Rezeptorantagonisten hemmen die ADP-induzierte Thrombozytenaktivierung über den ADP-Rezeptor P2Y12 auf der Thrombozytenmembran (Abb. 6.2). Dabei unterscheiden sich die vier Substanzen hinsichtlich der Reversibilität der Hemmung:
  • irreversible Hemmer: ClopidogrelClopidogrel, PrasugrelPrasugrel, TiclopidinTiclopidin

  • reversibler Hemmer: TicagrelorTicagrelor

Ticlopidin ist die älteste Substanz der ADP-Rezeptorantagonisten. Es wird heutzutage kaum noch angewandt, da es schwere Nebenwirkungen insbesondere auf das Blutbild verursachen kann. Clopidogrel war daher lange Zeit die erste Wahl. Allerdings wirkt Clopidogrel nicht bei allen Patienten gleich gut, da die Metabolisierung interindividuell sehr unterschiedlich ist. Bei Prasugrel und Ticagrelor ist diese Problematik nicht so ausgeprägt, sie wirken schneller und zuverlässiger und hemmen die Thrombozytenfunktion stärker als Clopidogrel.
Indikationen
Im Prinzip besitzt Clopidogrel die gleichen Indikationen wie ASS bei der Hemmung der Thrombozytenfunktion:
  • Sekundärprophylaxe nach Myokardinfarkt oder ischämischem Apoplex (als Alternative zum ASS)

  • KHK, pAVK (als Alternative zum ASS)

  • akutes Koronarsyndrom: Es erfolgt eine Kombination mit ASS.

Cave

Die sog. duale Thrombozytenfunktionshemmung:dualeduale ThrombozytenfunktionshemmungThrombozytenfunktionshemmung (ASS + ADP-Rezeptorantagonist) erfolgt:

  • beim akuten Koronarsyndrom (STEMI, NSTEMI): für 12 Monate

  • nach Implantation eines Drug Eluting Stents in eine Koronararterie: 6–12 Monate

  • nach Implantation eines Bare Metal Stents in eine Koronararterie: 1 Monat

  • nach Anwendung eines Drug Eluting Ballons: 1 Monat

Im Anschluss daran erfolgt lebenslang bei diesen KHK-Patienten die Gabe eines Thrombozytenfunktionshemmers (meist ASS, alternativ Clopidogrel).

Beim akuten Koronarsyndrom werden heutzutage Prasugrel und Ticagrelor dem Clopidogrel vorgezogen, da sie stärker, schneller und zuverlässiger wirken.
Ticlopidin ist nicht mehr Mittel der ersten Wahl. Es kann bei ASS-Unverträglichkeit zur Sekundärprophylaxe nach TIA oder ischämischem Apoplex und bei Hämodialysepatienten mit Shuntkomplikationen angewandt werden.
Pharmakokinetik
Die irreversiblen ADP-Rezeptorantagonisten sind Prodrugs und werden in der Leber zum aktiven Metabolit biotransformiert. Ticlopidin weist dabei eine sehr umfangreiche Metabolisierung zu vielen aktiven Metaboliten auf. Clopidogrel wird in zwei Schritten in der Leber metabolisiert und aktiviert, Prasugrel in einem Schritt. Bei der hepatischen Metabolisierung sind verschiedene Isoformen von Cytochrom P450 beteiligt. Ticagrelor ist kein Prodrug und direkt wirksam. Es wird aber auch in der Leber unter Beteiligung von CYP3A4 ein aktiver Metabolit gebildet. Die derzeit verfügbaren ADP-Rezeptorantagonisten sind alle nur p. o. anwendbar. Weitere pharmakokinetische Parameter sind in Tab. 6.1 zusammengefasst.

Merke

Unterschiedliche Cytochrome sind an der Bildung des aktiven Metaboliten von Clopidogrel beteiligt (z. B. CYP2C19, CYP3A4):

  • Die Metabolisierung ist interindividuell sehr verschieden aufgrund genetischer Polymorphismen.

  • Außerdem können zahlreiche Medikamenteninteraktionen auftreten: Enzymhemmer vermindern die Bildung des aktiven Metaboliten.

Folge: interindividuell starke Variabilität der Clopidogrelwirkung. Bei einigen Patienten wirkt Clopidogrel praktisch gar nicht (sog. Non-Responder). Dies führte schließlich zur Entwicklung von Prasugrel und Ticagrelor, bei denen keine solchen interindividuellen Schwankungen bestehen.

Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
Alle ADP-Rezeptorantagonisten erhöhen das Blutungsrisiko. Im Vergleich zu Clopidogrel sind Prasugrel und Ticagrelor nicht nur hinsichtlich der erwünschten Wirkung stärker, sondern es treten auch mehr Blutungskomplikationen auf. Weitere substanzspezifische Nebenwirkungen sind:
TiclopidinNeutropenie, Agranulozytose, aplastische Anämie: insbesondere in den ersten 3 Monaten (deshalb initial Blutbildkontrollen alle 14 d), Thrombozytopenie, Moschcowitz-Syndrom (thrombotisch-thrombozytopenische Purpura)
ClopidogrelBlutbildveränderungen wie bei Ticlopidin, aber deutlich seltener; gastrointestinale Beschwerden
TicagrelorDyspnoe, Bradykardie
Kontraindikationen
Alle Substanzen
  • aktive Blutungen

  • Leberfunktionsstörungen (hepatische Metabolisierung)

Prasugrel
  • Alter > 75 Jahre

  • Körpergewicht < 60 kg

  • Apoplex/TIA in der Vorgeschichte

Ticagrelor
  • intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte

  • Asthma oder COPD (Dyspnoe)

  • bradykarde Rhythmusstörungen

GPIIb/IIIa-Inhibitoren

Wirkstoffe

AbciximabAbciximab · EptifibatidEptifibatid · TirofibanTirofiban

Wirkmechanismus
GPIIb/IIIa-Inhibitoren verhindern die Bindung u. a. von Fibrinogen und des Von-Willebrand-Faktors an den GPIIb/IIIa-Rezeptor, der für die Aggregation der Thrombozyten notwendig ist (Abb. 6.2). Damit wird die Endstrecke jeglicher Thrombozytenaktivierung gehemmt (Abb. 6.1). Die verfügbaren Substanzen unterscheiden sich hinsichtlich der Art der Hemmung.GPIIb/IIIa-Inhibitoren
  • Abciximab ist das Fab-Fragment (antigenbindendes Fragment) eines monoklonalen Antikörpers, der gegen den GPIIb/IIIa-Rezeptor gerichtet ist.

  • Eptifibatid und Tirofiban sind kompetitive Antagonisten am GPIIb/IIIa-Rezeptor.

Indikationen
Die Substanzen stehen nur zur i. v.-Anwendung zur Verfügung und werden bei Hochrisikopatienten zusätzlich zu ASS und Heparin bei der Therapie eines akuten Koronarsyndroms und periinterventionell angewandt.
Pharmakokinetik
Die Wirkung tritt innerhalb von Minuten ein. Bei den kompetitiven Antagonisten (Eptifibatid, Tirofiban) normalisiert sich die Thrombozytenfunktion nach 4 h wieder, bei Abciximab nach 24–48 h.
Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
Unerwünschte Wirkungen Kontraindikationen
  • Blutungen, insbesondere an arteriellen Punktionsstellen

  • Abciximab: selten anaphylaktische Reaktionen durch Antikörperbildung bei wiederholter Gabe; Thrombozytopenien

  • innere Blutungen

  • Z. n. größeren Operationen (2 Monate)

  • intrakranielle Tumoren

  • Z. n. zerebrovaskulären Ereignissen

  • schwere Hypertonie

Vitamin-K-Antagonisten (Cumarinderivate)

Wirkstoffe

PhenprocoumonPhenprocoumon (Marcumar®Marcumar®) · WarfarinWarfarin (Coumadin®Coumadin®)

Wirkmechanismus
Vitamin K ist zur Bildung der Faktoren II, VII, IX, X und der Proteine C und S aus inaktiven Vorstufen durch γ-Carboxylierung an Glutamatresten notwendig. Dadurch können die Faktoren Kalzium binden und aktiviert werden. Vitamin K wird dabei zum Epoxid oxidiert. Die Regeneration von Vitamin K erfolgt durch die Vitamin-K-Epoxid-Reduktase, die von Cumarinen kompetitiv antagonisiert wird (Abb. 6.3). Dadurch werden von der Leber nur inaktive Vorstufen freigesetzt und die Blutgerinnung wird gehemmt.Vitamin-K-AntagonistenCumarinderivate
Indikationen
Die Vitamin-K-Antagonisten dienen der Prophylaxe und Therapie von Thromboembolien bei:
  • Thrombose und Lungenembolie

  • Vorhofflimmern

  • Vorhandensein einer künstlichen Herzklappe.

Anwendung
Therapiebeginn

Cave

Es scheint paradox – aber zumindest zu Beginn einer Cumarintherapie besteht eine Hyperkoagulabilität, d. h. ein gesteigertes Thromboserisiko.

Grund dafür ist die hemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten auf Protein C und S. Beide sind physiologische Hemmstoffe der Gerinnung und inaktivieren die Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa (Kap. 6.2.2). Bedingt durch die kürzere Halbwertszeit von Protein C im Vergleich zu den anderen Vitamin-K-abhängigen Faktoren fällt zu Beginn der Therapie mit Cumarinderivaten zuerst der Protein-C-Spiegel ab, wodurch thrombotische Ereignisse, z. B. der Haut oder Venenthrombosen, begünstigt werden. Deshalb muss bei Beginn der Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten überlappend eine Heparinisierung erfolgen. Das Heparin wird abgesetzt, wenn der INR-Wert durch das Cumarinderivat an 2 d im therapeutischen Bereich ist (meist > 2,0).
Der Wirkungseintritt der Vitamin-K-Antagonisten erfolgt langsam, da die Neusynthese der Faktoren gehemmt wird und bestehende Faktoren erst abgebaut sein müssen. Ein erster Effekt ist nach ca. 3 d feststellbar.
Therapiekontrolle
Wegen der interindividuellen Unterschiede in der Pharmakokinetik und wegen vieler Interaktionsmöglichkeiten muss unter einer Cumarintherapie eine regelmäßige Kontrolle der Blutverdünnung erfolgen. Dafür wird heutzutage der INR-WertINR-Wert verwendet (International Normalized Ratio), der unter Therapie zwischen 2,0 und 3,0 liegen soll, bei hohem Thromboserisiko bis zu 3,5. Der INR-Wert errechnet sich über den Quick-Wert, Quick-Wertberücksichtigt aber gleichzeitig die in den unterschiedlichen Laboren verwendeten verschiedenen Thromboplastine und ist somit methoden- und laborunabhängig.
Der Quick-Wert wird aus der Thromboplastinzeit Thromboplastinzeitbestimmt und entspricht hinsichtlich der Gerinnung dem Verhältnis des Patientenplasmas zum Normalplasmapool (in %). Ziel der Therapiekontrollen ist somit eine individuell angepasste Dosierung.

Lerntipp

IMPP-Stolperfalle: Der INR-Wert (normal: 1,0) steigt unter einer Cumarintherapie, der Quick-Wert (normal: 70–130 %) fällt.

Therapieende
Nach Absetzen von Phenprocoumon hält die Wirkung noch mindestens 7 d an, bei Warfarin ca. 5 d. Ist eine schnellere Normalisierung der Gerinnung notwendig, so können als Antidot gegeben werden:

  • Vitamin K1: Latenz der Wirkungsaufhebung: ca. 12 h (Gerinnungsfaktoren müssen erst neu synthetisiert werden.)

  • Faktorengabe: sofortige Wirkungsaufhebung

Praxistipp

Eine Vitamin-K-reiche Kost mindert die Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten. Vitamin K ist u. a. in vielen Gemüsesorten vorhanden (als Faustregel kann man sich merken, dass (fast) alles was grün ist, viel Vitamin K enthält). Die Patienten sollen jedoch nicht auf Gemüse verzichten, sondern die Ernährung ausgewogen gestalten und nicht reine Grünkohltage (817 μg/100 g) oder reine Erdbeertage (5 μg/100 g) einlegen. Die Mischung macht's.

„Bridging“

Als BridgingBridging bezeichnet man das Überbrücken einer Cumarintherapie durch ein anderes, kürzer wirksames Antikoagulans. Notwendig wird das, wenn ein Patient sich z. B. einer elektiven Operation unterziehen möchte, die aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos nicht unter dem Vitamin-K-Antagonisten erfolgen kann. Diese werden umgestellt auf besser steuerbare Substanzen, wie niedermolekulare Heparine oder unfraktioniertes Heparin. Dafür wird einige Tage präoperativ der Vitamin-K-Antagonist abgesetzt. Fällt der INR-Wert unter den therapeutischen Bereich, wird die alternative Antikoagulation mit einem Heparin begonnen. Am OP-Tag kann dieses pausiert und postoperativ wieder begonnen werden. Dann erfolgt wieder die überlappende Therapie mit Vitamin-K-Antagonist + Heparin. Letzteres wird abgesetzt, wenn der INR-Wert wieder an zwei aufeinanderfolgenden Tagen im therapeutischen Bereich ist.

Pharmakokinetik
Cumarine werden gut resorbiert und weisen eine hohe Plasmaeiweißbindung auf. Es besteht eine ausgeprägte Metabolisierung (u. a. Cytochrom-P450-abhängig) mit großen interindividuellen Schwankungen. Vitamin-K-Antagonisten sind plazentagängig. Inaktive Metaboliten gelangen in die Muttermilch. Die Halbwertszeit des bei uns in Deutschland überwiegend verwendeten Phenprocoumons liegt bei 150 h. Warfarin, das überwiegend im englischsprachigen Raum eingesetzt wird, hat eine Halbwertszeit von 40 h. Wegen zahlreicher Interaktionen mit anderen Pharmaka muss jede Zusatzmedikation bei Patienten mit Vitamin-K-Antagonisten auf Interaktionen geprüft werden (d. h. häufiger den INR-Wert messen).

Cave

  • Enzyminduktoren, z. B. Carbamazepin und Rifampicin, beschleunigen den Abbau von Cumarinen und schwächen ihre Wirkung ab.

  • Enzymhemmer, z. B. Allopurinol und Co-trimoxazol, verstärken die Cumarinwirkung.

  • Antazida hemmen die Resorption und schwächen die Cumarinwirkung ab.

Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
Unerwünschte Wirkungen Kontraindikationen
  • Die wichtigste Nebenwirkung sind Blutungen (Risiko 0,5–5 %).

  • Wegen der genannten Wirkung auf Protein C können Hautnekrosen auftreten, insbesondere, wenn die initiale Heparinisierung nicht erfolgt.

  • nicht in der Schwangerschaft anwenden (insbes. im 1. Trimenon: embryotoxisch); in der Stillzeit dürfen sie bei absoluter Notwendigkeit angewandt werden, da keine aktiven Formen in die Muttermilch gelangen. Zudem sollen die Säuglinge prophylaktisch Vitamin K1 erhalten.

  • perioperativ und bei erhöhter Blutungsneigung

Heparine und Fondaparinux

Wirkstoffe

  • unfraktioniertes unfraktioniertes HeparinHeparin (UFHUFH)

  • niedermolekulares niedermolekulares HeparinHeparin (NMHNMH): Certoparin · Enoxaparin · Dalteparin · Nadroparin · TinzaparinNadroparinEnoxaparinDalteparinCertoparinTinzaparin

  • Fondaparinux

Lerntipp

Alles was auf -parin endet ist ein Heparin, und zwar meist ein niedermolekulares, es sei denn, man spricht vom unfraktioniertem Heparin. Aber auch im Fondaparinux steckt das Kürzel drin und deutet auf die Zugehörigkeit hin.

Wirkmechanismus
Heparine und Fondaparinux verstärken die blutgerinnungshemmende Wirkung von Antithrombin (HeparineFondaparinuxAntithrombinfrüher Antithrombin III genannt), nachdem sie einen Komplex mit Antithrombin eingegangen sind. Heparine bestehen aus mehreren Saccharideinheiten. Zur Hemmung von Faktor IIa (Thrombin) muss das Heparinmolekül aus mehr als 18 Monosacchariden bestehen. Zur Hemmung von Faktor Xa reicht eine Pentasaccharidsequenz aus. Deshalb unterscheiden sich die Wirkstoffe bezüglich des Ausmaßes ihrer Wirkung auf die Faktoren Xa und IIa (Abb. 6.4):
  • unfraktioniertes Heparin (UFH): Mukopolysaccharid aus ca. 40–50 Saccharideinheiten. Es hemmt im Komplex mit Antithrombin die Faktoren Xa und IIa gleichermaßen. Darüber hinaus werden weitere antithrombotische Substanzen aus Endothelzellen freigesetzt.

  • niedermolekulares Heparin (NMH): besteht aus ≤ 18 Monosacchariden, wirkt im Komplex mit Antithrombin überwiegend auf den Faktor Xa. Faktor XaDarüber hinaus werden weitere antithrombotische Substanzen aus Endothelzellen freigesetzt.

  • Fondaparinux: Pentasaccharid, das im Komplex mit Antithrombin nur Faktor Xa hemmt (selektiver Faktor-Xa-Inhibitor)

Lerntipp

„Je kürzer, desto weniger Faktor Faktor IIaIIa“:

  • unfraktioniertes Heparin (lang): Xa = IIa

  • niedermolekulares Heparin (kürzer): Xa > IIa

  • Fondaparinux (kurz): Xa (dass Fondaparinux Xa hemmt, kann man schon sehen – es endet auf -x, also römisch X)

Indikationen
Heparine und Fondaparinux dienen der Therapie und Prophylaxe thromboembolischer Erkrankungen. Konkret werden sie verwendet zur:
  • Thromboseprophylaxe (low dose; subkutane Anwendung)

  • Therapie der venösen Thromboembolie (Thrombose, Lungenembolie) sowie Prophylaxe von Rezidiven

  • Therapie arterieller Thromboembolien (z. B. embolischer Verschluss einer hirnversorgenden Arterie) sowie deren Prophylaxe beim Vorhofflimmern

  • akutes Koronarsyndrom

  • Bridging bei Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (Kap. 6.4)

  • Prophylaxe und Therapie (je nach Stadium) einer Verbrauchskoagulopathie (unfraktioniertes Heparin)

  • Unfraktioniertes Heparin wird auch bei Maßnahmen mit extrakorporalem Kreislauf (Dialyse, Herz-Lungen-Maschine) eingesetzt.

Vor- und Nachteile von Heparinen und Fondaparinux
Applikation
Alle genannten Substanzen müssen parenteral angewandt werden. Zur Thromboseprophylaxe werden sie in niedriger Dosierung subkutan verwendet.
Für die therapeutische Anwendung können niedermolekulare Heparine und Fondaparinux ebenfalls subkutan eingesetzt werden, wobei die Dosierung bei den meisten Substanzen gewichtsabhängig erfolgt mit ein bis zwei s. c.-Injektionen pro Tag. Die subkutane Anwendung stellt einen großen Vorteil gegenüber unfraktioniertem Heparin dar. Unfraktioniertes Heparin muss für therapeutische Zwecke kontinuierlich i. v. infundiert werden.
Therapiekontrolle
Um unter einer i. v.-Therapie mit unfraktioniertem Heparin eine optimale individuelle Dosis zu gewährleisten, sind tägliche PTT-PTTKontrollen notwendig (PTT = partielle Thromboplastinzeit). partielle ThromboplastinzeitNiedermolekulare Heparine und Fondaparinux benötigen keine Therapiekontrolle. Bei Bedarf kann aber die Anti-Faktor-Xa-Aktivität bestimmt werden.

Lerntipp

GerinnungskontrolleAn dieser Stelle ein IMPP-Schmankerl:

  • Thromboplastinzeit = Prothrombinzeit = Quick (Quick-Wert in %, Normal 70–130): erniedrigt bei Vitamin-K-Antagonisten

  • INR-Wert (ohne Einheit, Normal 1,0) erhöht bei Vitamin-K-Antagonisten

  • partielle Thromboplastinzeit (PTT, partial thromboplastin time, normal 35–40 s): erhöht bei UFH

  • Anti-Faktor-Xa-Aktivität: erhöht bei niedermolekularen Heparinen und Fondaparinux.

Niereninsuffizienz

Merke

Niedermolekulare Heparine und Fondaparinux dürfen nicht bei schwerer Niereninsuffizienz eingesetzt werden, da sie dann kumulieren. Dann muss unfraktioniertes Heparin verwendet werden.

Schwangerschaft

Merke

Unfraktioniertes Heparin und niedermolekulare Heparine dürfen in der Schwangerschaft angewandt werden, sie passieren nicht die Plazentaschranke. Darin liegt ein großer Vorteil gegenüber den Vitamin-K-Antagonisten. Unfraktioniertes Heparin geht auch nicht in die Muttermilch über. Niedermolekulare Heparine können evtl. in die Muttermilch übertreten, ohne jedoch die Blutgerinnung beim Säugling zu beeinflussen (keine intestinale Resorption). Daher dürfen unfraktioniertes Heparin und niedermolekulare Heparine auch in der Stillzeit verwendet werden. Fondaparinux ist für Schwangerschaft und Stillzeit nicht zugelassen.

Unerwünschte Wirkungen
Nebenwirkungen treten unter unfraktioniertem Heparin häufiger auf, insbesondere ist das Risiko für eine heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT Typ 2) deutlich höher als bei den anderen Substanzen.
In Tab. 6.2 sind noch einmal die Vor- und Nachteile der Substanzen aufgelistet.
Antidot
Protamin ist Protaminein Polypeptid, das hoch alkalisch ist. Das positiv geladene Protamin geht einen Komplex mit dem stark negativ geladenen unfraktionierten Heparin ein. Dadurch wird binnen kürzester Zeit Heparin neutralisiert. In Abwesenheit von Heparin wirkt Protamin aber in höherer Dosierung antikoagulatorisch, sodass bei Überdosierung Protamin selbst Blutungen begünstigen kann. Niedermolekulare Heparine lassen sich durch Protamin maximal zu 60 % antagonisieren. Auf Fondaparinux ist Protamin nicht wirksam.
Pharmakokinetik
Für wichtige pharmakokinetische Parameter wird auf Tab. 6.3 verwiesen.
Unerwünschte Wirkungen
Wie bei allen Blutverdünnern stellen Blutungen die wichtigste Nebenwirkung dar.

Insbesondere bei unfraktioniertem Heparin kann eine heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) auftreten. Bei langfristiger Therapie kann sich eine Osteoporose entwickeln.

Heparininduzierte Thrombozytopenie Typ 1
Es Heparininduzierte Thrombozytopeniehandelt sich um eine milde Thrombozytopenie bedingt durch eine vorübergehende proaggregatorische Wirkung des Heparins auf die Thrombozyten in den ersten Tagen der Therapie. Die Therapie kann meist fortgeführt werden.
Heparininduzierte Thrombozytopenie Typ 2
Hier tritt eine schwere antikörpervermittelte Thrombozytopenie ein, die das sofortige Absetzen des Heparins und die Anwendung eines alternativen Antikoagulans erfordert (Kap. 29.7.2).

Merke

Wegen des Risikos für eine HITHIT Typ 2 sind unter einer Therapie mit unfraktioniertem (und niedermolekularem) Heparin Kontrollen der Thrombozytenzahl notwendig.

Kontraindikationen
Aktive Blutungen, schwere Gerinnungsstörungen, Magen-/Darmulzera sowie die Anamnese einer HIT-Reaktion Typ 2 gelten als Kontraindikationen. Wie bereits erwähnt sind niedermolekulare Heparine und Fondaparinux zudem bei schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert.

Direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren

Parenterale direkte Thrombininhibitoren

Wirkstoffe

HirudineHirudine (LepirudinLepirudin · BivalirudinBivalirudin) · ArgatrobanArgatroban

Wirkmechanismus
Wie der Name sagt, hemmen die direkten Thrombininhibitoren direkt Thrombin – also ohne vorherige Komplexbildung mit Antithrombin. Dabei wird frei zirkulierendes und fibringebundenes Thrombin gehemmt und somit das Schlüsselenzym der Gerinnung ausgeschalten (Abb. 6.5 und Abb. 6.1). Die direkte Wirkung unterscheidet die Substanzen von den Heparinen und Fondaparinux.Thrombininhibitorendirekte Thrombininhibitorendirekte Faktor-Xa-Inhibitoren
Hirudin ist ein natürlicher, im Blutegel (Hirudo medicinalis) vorkommender Thrombininhibitor. Therapeutisch verwendet werden die gentechnisch hergestellten Hirudine Lepirudin und Bivalirudin. Bivalirudin besitzt die Besonderheit, dass es nach seiner Bindung an Thrombin durch Thrombin selbst langsam gespalten wird, d. h. Thrombin regeneriert sich wieder. Argatroban ist ein niedermolekularer synthetischer direkter Thrombininhibitor.

Merke

Die parenteralen direkten Thrombininhibitoren lösen – im Gegensatz zu den Heparinen – keine HIT-Reaktion vom Typ 2 aus.

Indikationen, Pharmakokinetik, unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen
Für die parenteralen direkten Thrombininhibitoren kann man sich merken, dass sie im Wesentlichen alternative Antikoagulanzien bei einer bestehenden oder vorbekannten HIT Typ 2 sind; d. h., sie werden anstelle von Heparin verwendet. Bivalirudin hat jedoch sein bevorzugtes Einsatzgebiet in der Kardiologie bei der Durchführung von Herzkatheteruntersuchungen und akutem Koronarsyndrom (bei Patienten mit oder ohne HIT Typ 2). Eine Zusammenfassung der wichtigsten Parameter gibt Tab. 6.4.

Neue orale Antikoagulanzien

Wirkstoffe

  • oraler Thrombininhibitor: DabigatranDabigatran

  • orale Faktor-Xa-Inhibitoren: ApixabanApixaban · RivaroxabanRivaroxaban

Wirkmechanismus
Orale direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren sind relativ neu und erstmalig 2008 in Deutschland zugelassen worden, initial nur zur Thromboseprophylaxe bei orthopädischen Patienten. Sie haben mittlerweile einen eigenen Namen erhalten: NOAK = neueneue orale AntikoagulanzienNOAK orale Antikoagulanzien. Sie sollen durch diese Begrifflichkeit den Vitamin-K-Antagonisten gegenübergestellt werden (sozusagen „alte“ orale Antikoagulanzien).
Dabigatran ist ein direkter, kompetitiver und reversibler Thrombininhibitor. Es hemmt frei zirkulierendes und fibringebundenes Thrombin und somit das Schlüsselenzym der Gerinnung (Abb. 6.5 und 6.1). Apixaban und Rivaroxaban hemmen direkt, selektiv und reversibel den Faktor Xa und verhindern somit die Bildung von Thrombin aus Prothrombin (via Faktor Xa).

Lerntipp

Dass Apixaban und Rivaroxaban Faktor Xa hemmen, erkennen Sie schon am Namen: beide haben ein „x“, also die römische zehn (X). Dabigatran hat kein „x“ und hemmt auch nicht Faktor Xa.

Indikationen und Anwendung
Die neuen oralen Antikoagulanzien sind die Konkurrenten der Vitamin-K-Antagonisten. Bereits jetzt können sie neben der vorübergehenden Thromboseprophylaxe bei orthopädischen Patienten zur dauerhaften oralen Antikoagulation bei Vorhofflimmern eingesetzt werden. Rivaroxaban ist zudem zur Therapie der Thrombose und Lungenembolie zugelassen und ganz neu in niedriger Dosierung zur Prophylaxe erneuter kardiovaskulärer Ereignisse nach einem akuten Koronarsyndrom in Kombination mit üblicher Thrombozytenfunktionshemmung. In Tab. 6.5 sind die Indikationen der neuen oralen Antikoagulanzien denen der Vitamin-K-Antagonisten gegenübergestellt.
Die Vorteile der neuen oralen Antikoagulanzien gegenüber den Vitamin-K-Antagonisten sind:
  • keine individuelle Dosisanpassung notwendig

  • keine Therapiekontrollen notwendig.

Zu den Nachteilen gehört:
  • Im Falle einer Blutungskomplikation gibt es kein spezifisches Antidot (im Notfall Gabe von FFP [Fresh Frozen Plasma] und Gerinnungsfaktoren).

  • Das Ausmaß der Gerinnung kann nicht einfach beurteilt werden. Alle Substanzen beeinflussen die gängigen Gerinnungstests (INR, PTT), jedoch dürfen diese Parameter nicht zur Beurteilung der Therapie verwendet werden. Spezielle Tests sind erst seit Kurzem verfügbar.

Cave

Bei Anwendung von NOAK nicht den INR oder die PTT zur Therapiekontrolle verwenden. Diese können in ganz unterschiedlichem Ausmaß verändert sein und sagen nichts über die Güte der Antikoagulation aus.

Pharmakokinetik
Wichtige pharmakokinetische Parameter sind in Tab. 6.6 für die einzelnen Substanzen aufgeführt. Besonders betont werden soll die überwiegend renale Elimination von Dabigatran, sodass es bei einer Niereninsuffizienz rasch zu Kumulation und Blutungskomplikationen kommen kann. Bei Apixaban und Rivaroxaban ist die Gefahr geringer, sie werden metabolisiert, renal und fäkal (Apixaban) ausgeschieden.

Alle drei Substanzen sind Substrat des Transportproteins P-Glykoprotein (P-gp), sodass Interaktionen mit Hemmstoffen (z. B. Verapamil, Ketoconazol) und Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut) auftreten können. Gleiches gilt für den Metabolismus via CYP3A4 für Apixaban und Rivaroxaban.

Weitere gerinnungshemmende Substanzen

Wirkstoffe

Alprostadil · Pentoxifyllin · Cilostazol · Naftidrofuryl · Dipyridamol · Danaparoid (· aktiviertes Protein C)

Alprostadil

Wirkmechanismus
AlprostadilAlprostadil ist ein Prostaglandin-E1-Derivat und vermittelt somit Prostaglandinwirkungen:
  • Förderung der Durchblutung durch Relaxation der Arteriolen

  • Hemmung der Thrombozytenaggregation (u. a. durch die Hemmung der Thrombozytenaktivierung, Reduktion der Thromboxanfreisetzung)

  • Stimulation der Thrombolyse

Indikationen
Aufgrund der Vasodilatation wird Alprostadil verwendet bei:
  • pAVK in Stadien III und IV (i. v.)

  • erektiler Dysfunktion (intrakavernöse Injektion): Dabei wird der vasodilatatorische Effekt auf das Corpus cavernosum und spongiosum ausgenutzt.

Pentoxifyllin

Wirkmechanismus
PentoxifyllinPentoxifyllin ist ein Methylxanthinderivat, das Pentoxifyllindie Durchblutung durch Verminderung der Blutviskosität fördert, indem es die Erythrozytenflexibilität verbessert, die Thrombozytenaggregation hemmt und zu einer Vasodilatation führt. Der genaue Wirkmechanismus ist aber nicht bekannt, evtl. ist die Phosphodiesterase involviert.
Indikation
Die Wirksamkeit ist umstritten. Angewandt wird Pentoxifyllin bei pAVK (Stadium II), Tinnitus und Zentralarterienverschluss.

Cilostazol

Wirkmechanismus
CilostazolCilostazol ist ein Phosphodiesterase-3-Hemmstoff, der den Abbau von cAMP hemmt. Somit steigt der cAMP-Spiegel in verschiedenen Geweben an. Folge:
  • in Thrombozyten: Aggregationshemmung

  • in Gefäßen: Vasodilatation

  • im Herzen: positiv inotrop (Kap. 4.9)

Indikation
Cilostazol wird bei der pAVK (Stadium II; Claudicatio intermittens) zur Verbesserung der schmerzfreien Gehstrecke eingesetzt. Es kann oral angewandt werden.
Pharmakokinetik und unerwünschte Wirkungen
Aufgrund der Metabolisierung über verschiedene Cytochrom-P450-Enzyme können Medikamenteninteraktionen auftreten. Häufigste Nebenwirkung sind übrigens Kopfschmerzen.

Naftidrofuryl

Wirkmechanismus
NaftidrofurylNaftidrofuryl antagonisiert die vasokonstriktorische und thrombozytenaktivierende Wirkung von Serotonin durch Blockade von 5-HT2-Rezeptoren.
Indikation
Die antivasokonstriktorische Wirkung wird bei der Behandlung der pAVK (Stadium II; Claudicatio intermittens) zur Verbesserung der schmerzfreien Gehstrecke ausgenutzt. Die Anwendung ist oral.

Dipyridamol

Wirkmechanismus
DipyridamolDipyridamol besitzt eine ganze Reihe an Wirkmechanismen, die zu einer Hemmung der Thrombozytenaggregation und Vasodilatation führen. So hemmt es die Adenosinaufnahme in Erythrozyten, Thrombozyten und Endothelzellen. Dadurch steigt lokal die Adenosinkonzentration an, was wiederum in den Thrombozyten über den Adenosinrezeptor A2 zur Stimulation der Adenylatzyklase führt. Der cAMP-Spiegel steigt in den Thrombozyten an. Dadurch können Agonisten wie ADP oder Kollagen nicht mehr zur Thrombozytenaggregation führen. Adenosin wirkt auch vasodilatativ. Dipyridamol hemmt zudem die Phosphodiesterase, fördert die NO-Freisetzung, die Prostazyklinsynthese und die Freisetzung von tPA, dem physiologischen Gewebeplasminogenaktivator (wichtig für die Fibrinolyse).
Indikation
Dipyridamol wird in Kombination mit ASS zur Sekundärprävention nach Schlaganfall und TIA verwendet. Als Koronartherapeutikum hat es sich nicht durchgesetzt, auch wenn es dafür ursprünglich entwickelt wurde. Es kann nämlich die Symptome einer KHK verschlechtern. Auch bei der pAVK findet es keine Anwendung.

Danaparoid

Wirkmechanismus
DanaparoidDanaparoid ist ein Heparinoid, d. h. im Wirkmechanismus dem Heparin ähnlich. Nach parenteraler Gabe hemmt es den Faktor-Xa via Antithrombin. Danaparoid ist also ein indirekter Faktor-Xa-Inhibitor. Im Gegensatz zum Fondaparinux (Kap. 6.5) ist es jedoch kein synthetisches Pentasaccharid, sondern ein Gemisch aus Glykosaminoglykanen aus tierischer Darmmukosa.
Indikationen und Anwendung
Danaparoid ist ein Antikoagulans, das zur Thromboseprophylaxe bei Patienten mit HIT Typ 2 in der Anamnese (s. c.) und zur therapeutischen Antikoagulation bei manifester HIT Typ 2 (i. v.) angewandt wird. Allerdings besteht bei 10 % der HIT-Patienten eine Kreuzreaktivität. Das Gerinnungsmonitoring erfolgt über die Anti-Faktor-Xa-Aktivität.

Aktiviertes Protein C (Drotrecogin-α)

Wirkmechanismus
aktiviertes Protein CProteinDrotrecogin-<03B1> C ist ein physiologischer Hemmstoff der Gerinnung, indem es mit dem Kofaktor Protein S die Faktoren Va und VIIIa inaktiviert (Kap. 6.2.2.2). Neben diesem antithrombotischen Effekt scheint Protein C außerdem antientzündliche und profibrinolytische Wirkungen zu besitzen. So hemmt es auch den Plasminogenaktivator-Inhibitor-1, ein Hemmstoff der Fibrinolyse.
Indikation
Bei der Sepsis besteht ein Ungleichgewicht zwischen gerinnungsfördernden und -hemmenden Faktoren, sodass sowohl Thrombosen als auch Blutungen auftreten. Durch die Anwendung von rekombinantem aktiviertem Protein C (Drotrecogin-α) hat man bei Sepsispatienten dieses Ungleichgewicht behandelt. Allerdings wurde der Wirkstoff 2011 wegen des unzureichenden Nutzen-Risiko-Profils wieder vom Markt genommen.

Fibrinolytika

Wirkstoffe

StreptokinaseStreptokinase · UrokinaseUrokinase · rekombinanter tPArekombinanter tPAtPA (AlteplaseAlteplase) · ReteplaseReteplase · TenecteplaseTenecteplase

Wirkmechanismus
Fibrinolytika sind Plasminogenaktivatoren (Abb. 6.1FibrinolytikaPlasminogenaktivatoren, unterer Teil der Abbildung). Sie fördern die Bildung von (aktivem) Plasmin aus Plasminogen. Plasmin spaltet das Fibrinnetzwerk in Bruchstücke (D-Dimere), sodass der Thrombus abgebaut wird (Thrombolyse). Außerdem hemmt Plasmin die Blutgerinnung u. a. durch Inaktivierung von Fibrinogen und die Faktoren Va und VIIIa. Die Eigenschaften der verschiedenen Fibrinolytika sind in Tab. 6.7 zusammengefasst.
Indikationen
Fibrinolytika dienen der Thrombolyse bei:
  • ThrombolyseLysefrischem Myokardinfarkt (optimal in den ersten 6 h)

  • schwerer Lungenembolie

  • Mehretagen-Phlebothrombose

  • akutem Verschluss peripherer Arterien

  • ischämischem Schlaganfall

Unerwünschte Wirkungen
Die wichtigste Komplikation einer Thrombolyse sind Blutungen, inkl. intrakranielle Blutung. Weitere Nebenwirkungen sind:
  • Allergie bei Streptokinase

  • Hypotonie bei Anwendung von Streptokinase (allergisch?)

Kontraindikationen

Lerntipp

Die Kontraindikationen einer Thrombolyse (Tab. 6.8) sind für den Kliniker, der in diesem Bereich tätig ist, ein absolutes Muss zum Lernen und Wissen. Denn, wenn man sich für eine Thrombolyse entscheidet, so handelt es sich meist um Notfallsituationen, in denen man schnell agieren muss.

Blutstillende Medikamente

Wirkstoffe

Antifibrinolytika · Vitamin K · Desmopressin · Faktorenkonzentrate

blutstillende MedikamenteBlutstillende Medikamente müssen je nach Ursache der Hämostasestörung eingesetzt werden.

Antifibrinolytika

Wirkstoffe

AprotininAprotinin · TranexamsäureAprotininTranexamsäure · p-p-AminomethylbenzoesäureAminomethylbenzoesäure

Wirkmechanismus
Antifibrinolytika hemmen die plasminvermittelte Fibrinolyse.Antifibrinolytika
Aprotinin
Aprotinin ist ein Polypeptid aus Rinderlungen und hemmt die Serinproteasen Trypsin, Chymotrypsin, Plasmin und Kallikrein. Über die Plasminhemmung wird die Fibrinolyse inhibiert. Wegen einer erhöhten 30-Tage-Sterblichkeit bei kardiochirurgischen Patienten im Vergleich zur Behandlung mit Tranexamsäure ruht derzeit die Zulassung von Aprotinin.
Tranexamsäure und p-Aminomethylbenzoesäure
Tranexamsäure und p-Aminomethylbenzoesäure sind Lysinanaloga, die die Lysinbindungstelle von Plasminogen/Plasmin am Fibrinogen/Fibrin besetzen. Die Wirkung von Plasmin wird somit verhindert. Zudem hemmen sie die Umwandlung von Plasminogen in Plasmin.
Indikationen
Antifibrinolytika können bei überschießender Fibrinolyse, z. B. durch Überdosierung von Fibrinolytika oder bei Karzinomen, die Gefahr schwerer Blutungen vermindern. Sie dienen außerdem der Prophylaxe von Blutverlusten bei extrakorporaler Zirkulation bei aortokoronarer Bypasschirurgie.

Vitamin K

Wirkmechanismus
VitaminVitamin K K ist zur Bildung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX, X und der Proteine C und S aus inaktiven Vorstufen durch γ-Carboxylierung an Glutamatresten notwendig. Dadurch können die Faktoren Kalzium binden und aktiviert werden. Bei einem Vitamin-K-Mangel werden die entsprechenden Faktoren nicht ausreichend gebildet.
Indikationen und Anwendung
Ein echter Vitamin-K-Mangel ist sehr selten (z. B. mangelhafte Resorption infolge fehlender Gallensäuren beim Gallengangsverschluss). Vitamin-K-Antagonisten (Kap. 6.4) bewirken aber genau das Gleiche. Eine Überdosierung kann durch die Gabe von Vitamin K1 behandelt werden. Der Wirkungseintritt ist verzögert (ca. 12 h) und von einer guten Leberfunktion abhängig, da die Faktoren dort erst gebildet werden müssen. Die Anwendung kann p. o. und i. v. (bei Neugeborenen ggf. auch i. m.) erfolgen.

Desmopressin

Wirkmechanismus
DesmopressinDesmopressin ist ein synthetisches Analogon zum Vasopressin (ADH, Kap. 8.3.4), wobei es derart verändert wurde, dass die vasokonstriktorische Wirkung weitgehend verloren gegangen ist, während der antidiuretische Effekt erhalten bleibt. Desmopressin hat aber auch hämostatische Wirkungen, indem es die Freisetzung von Faktor VIII und des Von-Willebrand-Faktors steigert. Wird es zur Hämostase eingesetzt, bestehen immer auch die antidiuretischen Effekte, die in diesem Falle dann zu unerwünschten Wirkungen (Wasserretention) werden.
Indikationen und Anwendung
Anhand des Wirkmechanismus lassen sich zwei Indikationen ableiten:
  • Blutungsprophylaxe (bei kleineren chirurgischen Eingriffen) oder Behandlung von Blutungen bei Patienten mit leichter Hämophilie A (also Faktor-VIII-Mangel), Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom, Thrombozytendysfunktion

  • Diabetes insipidus (ADH-Mangel, Kap. 31.2.2)

Die Anwendung erfolgt oral oder als Nasenspray sowie parenteral i. v., s. c. oder i. m.

Faktorenkonzentrate

Durch Faktorenkonzentratedie Gabe von Gerinnungsfaktoren können Blutungen bei angeborenem oder erworbenem Faktorenmangel behandelt werden. Die Faktoren wurden entweder aus gepooltem Plasma von Spendern gewonnen oder gentechnisch hergestellt. Tab. 6.9 gibt einen Überblick über verfügbare Faktoren und ihre Anwendung.

Zu guter Letzt

Klinischer Fall

Sie wollen einen Patienten aufgrund einer tiefen Beinvenenthrombose auf einen Vitamin-K-Antagonisten neu einstellen. Der Patient hat eine schwere Niereninsuffizienz.

  • 1.

    Was müssen Sie bei der Einstellung beachten?

  • 2.

    Ihr Patient fragt, ob er bei der Ernährung irgendetwas beachten soll?

  • 3.

    3 Wochen später kommt Ihr Patient, nachdem er wegen eines Gichtanfalls im Krankenhaus behandelt wurde. Dort wurde ihm Allopurinol verordnet. Was machen Sie?

Antworten:

  • 1.

    Zunächst muss mit unfraktioniertem Heparin die Antikoagulation erfolgen (NMH und Fondaparinux sind wegen der Niereninsuffizienz kontraindiziert). UFH wird kontinuierlich i. v. gegeben. Täglich muss die PTT kontrolliert werden. Außerdem sind Thrombozytenkontrollen notwendig wegen der Gefahr einer HIT Typ 2. Gleichzeitig wird mit dem Vitamin-K-Antagonisten behandelt, dessen Wirkung aber verzögert eintritt. Die Therapiekontrolle erfolgt über den INR. Ist der INR an zwei aufeinanderfolgenden Tagen im therapeutischen Bereich, kann UFH abgesetzt werden. Regelmäßige INR-Kontrollen sind für die gesamte Therapiedauer mit dem Vitamin-K-Antagonisten notwendig.

  • 2.

    Es sollte auf eine ausgewogene Ernährung geachtet und die exzessive Einnahme von Speisen mit besonders hohem Vitamin-K-Gehalt vermieden werden. Insofern ist es sinnvoll, sich mit dem Vitamin-K-Gehalt von Speisen vertraut zu machen.

  • 3.

    Allopurinol kann die Cumarinwirkung verstärken. Deshalb sollte der INR-Wert jetzt häufiger kontrolliert werden. Gegebenenfalls muss die Dosis reduziert werden.

Lerntipp

Wenn Sie jetzt den klinischen Einsatz der gerinnungshemmenden Wirkstoffe kennen lernen möchten, lesen Sie bitte weiter in Kap. 28 (KHK) und Kap. 29 (Antithrombotische und thrombolytische Therapie).

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