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B978-3-437-43285-9.00002-8

10.1016/B978-3-437-43285-9.00002-8

978-3-437-43285-9

Pharmakologische Beeinflussung des vegetativen Nervensystems (Anmerkung: Antisympathotonika wirken sowohl über Adrenorezeptoren als auch über die Transmitter)

Peripheres Nervensystem: Transmitter und Rezeptortypen

Cholinerge Synapse

Spaltung von Acetylcholin durch die Acetylcholinesterase

Synthese der Katecholamine

Wirkungen von Noradrenalin und Adrenalin auf die Herzfrequenz (HF), den Blutdruck (RR) und den peripheren Widerstand (Rperiph)

Wirkmechanismus indirekter Sympathomimetika

Wirkmechanismus der nicht-selektiven α-Blocker

Wirkungen, die sich aus einer Aktivierung des Parasympathikus oder Sympathikus an verschiedenen Organen ergeben

Tab. 2.1
Organ Parasympathikus Sympathikus [Rezeptor]
Auge M. sphincter pupillae Kontraktion (Miosis) Ø
M. ciliaris Kontraktion (Nahsicht) Ø
M. dilatator pupillae Ø Kontraktion (Mydriasis) [α1]
Herz Sinusknoten (Herzfrequenz) ↓ (negativ chronotrop) ↑ (positiv chronotrop) [β1]
AV-Knoten (Überleitungsgeschwindigkeit) ↓ (negativ dromotrop) ↑ (positiv dromotrop) [β1]
Kontraktionskraft der Vorhofmuskulatur ↓ (negativ inotrop) ↑ (positiv inotrop) [β1]
Kontraktionskraft der Kammermuskulatur Ø ↑ (positiv inotrop) [β1]
Gefäße nur Wirkung auf Genitalgefäße (Vasodilatation) Vasokonstriktion [α1],Vasodilatation in Gefäßen der Skelettmuskulatur und des Herzen [β2]
exokrine Drüsen Schweißdrüsen Ø Sekretion (cholinerg)
Speicheldrüsen seröse Sekretion visköse Sekretion [α1]
Tränendrüsen Sekretionssteigerung Ø
Verdauungsdrüsen Sekretionssteigerung Sekretionsabnahme [α]
Bronchialdrüsen Sekretionssteigerung Ø (?)
Lunge glatte Bronchialmuskulatur Kontraktion (Bronchokonstriktion) Erschlaffung [β2](Bronchodilatation)
Gastrointestinaltrakt Motilität Zunahme Abnahme [α2, β2]
Gallenwege Kontraktion Erschlaffung [β2]
Sphinkteren Erschlaffung Kontraktion [α1]
Harnblase M. detrusor vesicae Miktionsreflex:Kontraktion Erschlaffung [β2]
M. sphincter vesicae internus Erschlaffung Kontraktion [α1]
Stoffwechsel Leber Ø Glykogenolyse,Glukoneogenese [β2]
Pankreas Ø Insulinsekretion: ↑ [β2]; ↓ [α2]
Fettgewebe Ø Lipolyse [β2]
Skelettmuskulatur Ø Glykogenolyse [β2]
Nebennierenmark Ø Freisetzung von Adrenalin und Noradrenalin (cholinerg)
Niere Ø Reninfreisetzung [β1]
Geschlechtsorgane Uterus Ø Erschlaffung [β2], Kontraktion [α1]
Penis Erektion (Vasokongestion) Ø

Im parasympathischen System werden die Effekte am Endorgan durch Muskarinrezeptoren vermittelt, im sympathischen System durch Adrenozeptoren, deren Subtypen in eckigen Klammern angegeben sind. Eine Ausnahme besteht bei der Haut, in der Muskarinrezeptoren durch sympathische postganglionäre Fasern innerviert werden (Schweißdrüsen, M. erectores pili). Ø = keine Wirkung

Cholinerge Wirkungen und klinische Anwendung

Tab. 2.2
Organ Wirkungen Klinische Anwendung
Auge
  • Kontraktion des M. sphincter pupillae (Miosis, Verbesserung des Kammerwasserabflusses)

  • Kontraktion des M. ciliaris (Sehverschlechterung durch Nahakkommodation)

Glaukomtherapie
Herz
  • Kammern: negativ chronotrop (HF ↓), negativ dromotrop (Erregungsleitung ↓)

  • Vorhof: negativ inotrop (Kontraktionskraft ↓), positiv bathmotrop (Erregbarkeit ↑ durch Herabsetzen der Reizschwelle)

  • Der Parasympathikus selbst hat keine positiv bathmotrope Wirkung. Muskarinrezeptoragonisten können jedoch durch die Aktivierung von K+-Kanälen die Gefahr von Vorhofflimmern, z. B. bei bestehender Hyperthyreose, erhöhen.

Lunge Bronchokonstriktion, gesteigerte Sekretion (Gefahr eines Asthmaanfalls)
Exokrine Drüsen gesteigerte Sekretion in Speichel-, Tränen-, Verdauungs-, Bronchialdrüsen Sjögren-Syndrom
Magen/Darm gesteigerte Motilität und Sekretion (Gefahr der Diarrhö), Kontraktion der Gallenwege, Erschlaffung der Sphinkter Darmatonie
Harnblase Kontraktion des M. detrusor vesicae, Erschlaffung des M. sphincter vesicae internus (gesteigerter Harndrang) Blasenatonie
Blutgefäße Acetylcholin bewirkt am Endothel über Muskarinrezeptoren die Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) und führt dadurch zu einer Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur. Der periphere Widerstand und der Blutdruck sinken. Diese muskarinergen Rezeptoren auf dem Endothel werden nicht parasympathisch innerviert; Muskarinrezeptoragonisten führen jedoch zu einer Stimulation.

Charakterisierung verschiedener PilocarpinMuskarinrezeptoragonistenCarbacholAcetylcholinMuskarinrezeptoragonisten

Tab. 2.3
Merkmal Acetylcholin Carbachol Pilocarpin
Chemische Eigenschaften quartäres Amin quartäres Amin tertiäres Amin
Resorption schlecht schlecht gut
ZNS-gängig gering gering gut
Abbau schnell langsam langsam
Selektivität(nikotinerg/muskarinerg) unspezifisch (n/m) unspezifisch (n/m) spezifisch (m)

Charakterisierung verschiedener RivastigminPyridostigminParathionParaoxonNitrostigminNeostigminEdrophoniumE605DonepezilDistigminDichlorvosAlkylphosphateAcetylcholinesterasehemmstoffeAcetylcholinesterasehemmstoffe

Tab. 2.4
Inhibitoren Nichtveresternd Carbamylierend(Carbaminsäureester) Phophorylierend(Phosphorsäureester)
Wirkstoffe Edrophonium, Donepezil „Stigmine“ (Di-, Neo-, Physo-, Pyrido-, Rivastigmin) = Alkylphosphate, E605 (= Parathion, Nitrostigmin, Dichlorvos, Paraoxon)
ZNS-gängig
  • nein: Edrophonium (quartärer Stickstoff)

  • ja: Donepezil (tertiärer Stickstoff)

  • nein: Di-, Neo-, Pyridostigmin (quartärer Stickstoff)

  • ja: Physo-, Rivastigmin (tertiärer Stickstoff)

ja
Enzymhemmung reversibel reversibel irreversibel
Chemische Bindung mit Enzym nein ja (Carbamylierung) ja (Phosphorylierung)

Bezüglich der Enzymhemmung sind nur nichtveresternde Substanzen aus molekularer Sicht wirklich reversibel. Carbaminsäureester und Phosphorsäureester gehen eine nichtreversible chemische Bindung mit dem Enzym ein; allerdings kann sich bei den Carbaminsäureestern das Enzym rechtzeitig regenerieren, weshalb man auch von reversibler Wirkung spricht. Dies ist bei Phosphorsäureestern nicht der Fall.

Indikationen verschiedener indirekter Tensilon-TestGlaukomtherapieParasympathomimetika

Tab. 2.5
Wirkstoff Indikation
Edrophonium Edrophonium hat keine therapeutische Bedeutung, wird aber zur Diagnostik der Myasthenia gravis verwendet (Tensilon®-Test): Nach der Gabe von Edrophonium kommt es zur passageren Besserung der Muskelschwäche, da die vorübergehende Anreicherung von Acetylcholin kompetitiv die Antikörper, die bei dieser Erkrankung gegen die Acetylcholin-Rezeptoren an der motorischen Endplatte gerichtet sind, verdrängt. Die Wirkung hält nur kurzfristig an.
Donepezil, Rivastigmin Alzheimerdemenz (Kap. 43.4)
Neo-, Pyrido-, Distigmin
  • Darm-, Blasenatonie

  • Glaukomtherapie (Kap. 44.3.1)

  • Myasthenia gravis (Kap. 42.5)

  • Decurarisierung (= Aufhebung der Wirkung von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien, Kap. 17.4.1)

Physostigmin Antidot bei Vergiftungen mit Muskarinrezeptorantagonisten wie Atropin (Kap. 2.3.5), wobei es auch zentrale Wirkungen aufheben kann (ZNS-gängig)

Indikation sowie Eigenschaften einzelner MydriatikumParasympatholytika

Tab. 2.6
Wirkstoff Eigenschaften Indikation
Atropin
  • pflanzliches Alkaloid, tertiäres Amin

  • gute Resorption

  • in therapeutischer Dosierung nicht ZNS-gängig, da es im Blut zu 99 % protoniert vorliegt. Bei Überdosierung kann es jedoch die Blut-Hirn-Schranke passieren und wirkt zentral-erregend.

  • bradykarde Rhythmusstörungen, AV-Block, Asystolie

  • Prämedikation und Decurarisierung in der Anästhesie

  • Antidot bei Vergiftungen mit Alkylphosphaten

  • Mydriatikum (lang anhaltende Wirkung über 10 Tage)

Scopolamin
  • tertiäres Amin, besser ZNS-gängig als Atropin

  • zentral-dämpfend, in höheren Dosen zentral-erregend

  • Antiemetikum zur Prophylaxe von Kinetosen (als transdermales Pflaster)

  • Mydriatikum (Wirkdauer 3–7 Tage)

Ipratropium, Tiotropium, Butylscopolamin
  • quartäre Amine

  • schlechte Resorption, daher nur geringe systemische und keine zentralen Wirkungen

  • obstruktive Atemwegserkrankungen (Ipratropium, Tiotropium)

  • gastrointestinale Spasmen/Koliken (Buscopan® = Spasmolytikum)

  • bradykarde Herzrhythmusstörungen, AV-Block (Ipratropium)

Pirenzepin hemmt die parasympathisch innervierte Salzsäuresekretion im Magen (Selektivität gegenüber den ganglionären M1-Rezeptoren) (Ulkustherapie: untergeordnete Rolle wegen besser verträglicher Substanzen heutzutage)
Biperiden gut ZNS-gängig Parkinsontherapie
Oxybutynin tertiäres Amin mit bevorzugter Wirkung auf die glatte Muskulatur, u. a. der Harnblase Dranginkontinenz
Tropicamid tertiäres Amin Mydriatikum (wenige Stunden wirksam, daher Anwendung in der Diagnostik)

IMPP-relevantes Wissen zum Thema cholinerge und anticholinerge Effekte

Tab. 2.7
Cholinerge Effekte Anticholinerge Effekte
„Verursacher“
  • direkte Parasympathomimetika

  • indirekte Parasympathomimetika

Parasympatholytika
Wichtige (IMPP-)„Vertreter“
  • Pilocarpin

  • Neostigmin, Physostigmin, Pyridostigmin, Alkylphosphate (Paraoxon)

Atropin, Scopolamin, Buscopan, Ipratropium, Pirenzepin, Oxybutynin
Wirkmechanismus
  • Muskarinrezeptoragonismus

  • Acetylcholinesterasehemmung

Muskarinrezeptorantagonismus („Anticholinerge Effekte enstehen durch Antagonisten.“)
Wirkungen
  • Hypersalivation

  • Miosis, Sehverschlechterung durch Nahakkommodation, gesteigerter Tränenfluss

  • Bradykardie

  • gesteigerter Harndrang (Kontraktion M. detrusor vesicae), Diarrhö

  • Bronchokonstriktion

  • Mundtrockenheit und trockene, rote Haut

  • Mydriasis, Photophobie, Akkommodationslähmung, Gefahr eines Glaukomanfalls

  • Tachykardie, Arrhythmie, Angina-pectoris-Anfall

  • Harnverhalt, Obstipation

Vergiftung durch Alkylphosphate (Paraoxon) Atropin, Scopolamin
Symptome wie unter Wirkungen plus Muskellähmung, Atemlähmung wie unter Wirkungen plus Halluzination, Erregungszustände, Krämpfe, Tod durch zentrale Atemlähmung
Antidot Atropin, Oxime Physostigmin (ZNS-gängig)

Verteilung und Wirkung bei Stimulation verschiedener Adrenozeptoren

Tab. 2.8
Rezeptor Verteilung Wirkung
α1 Gefäße (Haut, Schleimhaut, Skelettmuskulatur, Niere, Splanchnikus) Vasokonstriktion → Blutdruck ↑
Auge Kontraktion des M. dilatator pupillae → Mydriasis
Speicheldrüsen (schwache) visköse Sekretion
Sphinkter (Blase, Gastrointestinaltrakt) Kontraktion
Uterusmuskulatur Kontraktion
ZNS Sympathikusaktivität ↑
α2 präsynaptisch Noradrenalinfreisetzung ↓
Pankreas Insulinsekretion ↓
ZNS Sympathikusaktivität ↓, Aktivität der kardialen N.-vagus-Äste ↑, Analgesie, Sedierung
β1 Herz positiv chrono-, dromo-, bathmo-, inotrop → O2-Bedarf ↑
Niere Reninsekretion ↑ → Aktivierung des RAAS
β2 Pankreas Insulinsekretion ↑
Leber Glykogenolyse, Glukoneogenese
Fettgewebe Lipolyse
Skelettmuskulatur Glykogenolyse, Förderung der K+-Aufnahme → Gefahr der Hypokaliämie, Tremor
Bronchien (glatte Muskulatur) Relaxation → Atemwegswiderstand ↓
Uterus Relaxation → Wehenhemmung
Gastrointestinaltrakt Motilität ↓
Gefäße (Skelettmuskulatur, Herz) Vasodilatation → Blutdruck ↓, Verbesserung der Koronardurchblutung
Auge Kammerwasserproduktion ↑

Indikation und Eigenschaften von α-Mimetika

Tab. 2.9
Wirkstoff Eigenschaft Indikation
Midodrin systemisch wirksam neurogene Hypotonie
Etilefrin
  • systemisch wirksam

  • wirkt zusätzlich auch als β-Mimetikum

  • Hypotonie

  • Priapismus (intrakavernöse Injektion)

Phenylephrin lokal wirksam
  • Mydriatikum

  • Zusatz zu Lokalanästhetika zur lokalen Vasokonstriktion

OxymetazolinXylometazolin
  • Imidazolinderivate

  • lokal wirksam

Nasentropfen

Indikationen und Eigenschaften von β-Mimetika

Tab. 2.10
Wirkstoff Eigenschaft Indikation
Isoprenalin
Orciprenalin
β1- und β2-Agonisten bradykarde Herzrhythmusstörungen, AV-Block
Clenbuterol
Fenoterol
Formoterol
Reproterol
Salbutamol
Salmeterol
Terbutalin
β2-selektive Agonisten
  • Asthma bronchiale, COPD: Einsatz verschiedener Substanzen, je nach benötigter Wirkdauer (Kap. 33.2, Kap. 33.4)

  • Tokolyse: Fenoterol

  • Hyperkaliämie: Fenoterol, Salbutamol

Wirkmechanismus und Indikationen der α-TamsulosinPrazosinBlocker

Tab. 2.11
Wirkstoff Wirkmechanismus Indikationen
Phenoxybenzamin nichtselektiver α-Blocker
  • Phäochromozytom (präoperativ bzw. bei Inoperabilität)

  • neurogene Blasenentleerungsstörungen

Prazosin, Doxazosin selektive α1-Blocker
  • arterielle Hypertonie (zweite Wahl)

  • Morbus Raynaud

  • benigne Prostatahyperplasie

Alfuzosin, Tamsulosin selektive α1-Blocker (Subtyp α1A)
  • benigne Prostatahyperplasie

  • prävesikale Harnleitersteine (Schmerzlinderung, besserer Steinabgang; off-label)

Urapidil selektiver α1-Blocker + 5-HT1A-Rezeptoragonist arterielle Hypertonie (i. v. bei hypertensiver Krise)
Carvedilol α1-, β1+2-Blocker
  • arterielle Hypertonie

  • stabile Angina pectoris, KHK

  • chronische Herzinsuffizienz

Yohimbin zentraler α2-Blocker psychogene erektile Dysfunktion, insgesamt eher schwache Wirkung

Indikationen von Antisympathotonika

Tab. 2.12
Indikation Wirkstoff/Besonderheiten
Arterielle Hypertonie
  • Moxonidin weist weniger Nebenwirkungen auf als andere Antisympathotonika und wird häufiger in der antihypertensiven Kombinationstherapie verwendet.

  • Clonidin eignet sich zur i. v.-Anwendung.

  • α-Methyl-Dopa (Schwangerschaft)

Glaukom Clonidin und Guanethidin als Augentropfen
Opiatentzug, Alkoholentzugsdelir Clonidin
Adjuvante Schmerztherapie bei neuropathischen Schmerzen Clonidin: hat analgetische Wirkungen, die auch über α2-Rezeptoren vermittelt werden. Anwendung systemisch oder epidural/intrathekal.
Intravenöse Sympathikusblockade Guanethidin (Regionalanalgesie)

Arzneimittel im vegetativen Nervensystem

  • 2.1

    Wegweiser17

  • 2.2

    Transmitter und Funktionen des vegetativen Nervensystems17

  • 2.3

    Parasympathisches Nervensystem18

    • 2.3.1

      Grundlagen18

    • 2.3.2

      Parasympathomimetika23

    • 2.3.3

      Alkylphosphatvergiftung26

    • 2.3.4

      Parasympatholytika (Muskarinrezeptorantagonisten)26

    • 2.3.5

      Atropinvergiftung28

    • 2.3.6

      Gegenüberstellung cholinerge – anticholinerge Effekte28

  • 2.4

    Sympathisches Nervensystem29

    • 2.4.1

      Grundlagen29

    • 2.4.2

      Direkte Sympathomimetika (Adrenozeptoragonisten)30

    • 2.4.3

      Indirekte Sympathomimetika35

    • 2.4.4

      Sympatholytika (Adrenozeptorantagonisten)37

    • 2.4.5

      Antisympathotonika42

  • 2.5

    Zu guter Letzt44

IMPP-Hits

vegetatives NervensystemIn absteigender Häufigkeit wurden vom IMPP Fragen zu folgenden Themenkomplexen gestellt, wobei über die Hälfte der Fragen auf die ersten drei Plätze entfallen:

  • 1.

    β-Blocker (absoluter Gewinner: ¼ aller Fragen)

  • 2.

    Parasympathomimetika

  • 3.

    α-Blocker

  • 4.

    Parasympatholytika

  • 5.

    β-Mimetika

  • 6.

    Transmitter und Rezeptoren im vegetativen Nervensystem

  • 7.

    indirekte Sympathomimetika

  • 8.

    Antisympathotonika

  • 9.

    α-Mimetika

Wegweiser

Das vegetative (autonome) Nervensystem steuert die nicht dem Bewusstsein unterliegenden Funktionen, wie z. B. Atmung, Kreislauf, Peristaltik des Verdauungstrakts und Sekretion verschiedener Drüsen. Die betreffenden Organe sind häufig doppelt innerviert von den beiden Gegenspielern Sympathikus („Kampf- und Überlebensfunktion“) Sympathikusund Parasympathikus („Ruhefunktion“). Aus Parasympathikuspharmakologischer Sicht kann das vegetative Nervensystem auf Rezeptorebene oder über die Transmitter beeinflusst werden. Abb. 2.1 soll einen systematischen Überblick darüber geben. Sie müssen die Abbildung nicht auswendig lernen, sie soll nur als Gedankenstütze dienen, wo diese und jene Wirkstoffklasse hingehört. Nachfolgend werden die Wirkstoffklassen so oft wiederholt, dass sie sich von selbst einprägen.

Transmitter und Funktionen des vegetativen Nervensystems

Im sympathischen und parasympathischen Nervensystem dient Nervensystem:vegetativesAcetylcholin als Transmitter zwischen dem 1.Acetylcholin und 2. Neuron. Es bindet dort an nikotinerge Rezeptoren:nikotinergeRezeptoren (Abb. 2.2). nikotinerge RezeptorenDanach unterscheidet sich die Signalübertragung:
  • Im parasympathischen Nervensystem wird vom 2. Neuron wieder Acetylcholin freigesetzt, das am Erfolgsorgan muskarinerge Rezeptoren:muskarinergeRezeptoren stimuliert.

  • muskarinerge RezeptorenIm sympathischen Nervensystem wird vom 2. Neuron Noradrenalin freigesetzt, das am NoradrenalinErfolgsorgan an α- und β-adrenerge Rezeptoren bindet.

Merke

Eine Besonderheit stellt das NebennierenmarkNebennierenmark dar, das man mit einem sympathischen Ganglion vergleichen kann: es wird also von sympathischen präganglionären cholinergen Neuronen innerviert (Transmitter: Acetylcholin; nikotinerge Rezeptoren), setzt dann aber Adrenalin und Noradrenalin direkt ins Blut frei, die an allen Organen mit Adrenozeptoren wirken können.

Acetylcholin wird übrigens auch vom Motoneuron freigesetzt und dient als MotoneuronTransmitter an nikotinergen Rezeptoren der motorischen Endplatte.
Die Wirkungen des Parasympathikus und Parasympathikus:WirkungenSympathikus auf verschiedene Organe sind Sympathikus:Wirkungenin Tab. 2.1 aufgelistet.

Lerntipp

Es lohnt sich, sich Tab. 2.1 gut einzuprägen, da man daraus leicht Wirkungen, aber auch Nebenwirkungen von Arzneimitteln des vegetativen Nervensystems ableiten kann und man sich so das mühevolle Lernen für jeden einzelnen Wirkstoff erspart.

Parasympathisches Nervensystem

Grundlagen

Transmitter
Der Transmitter des parasympathisches Nervensystemparasympathischen Nervensystems ist Acetylcholin.

Merke

Cholinerge cholinerge NeuroneNeurone (also Neurone, die Acetylcholin als Transmitter freisetzen) sind:

  • postganglionäre parasympathische Neurone (Ziel: Muskarinrezeptoren)

  • alle präganglionären vegetativen Neurone (sowohl parasympathische als auch sympathische; Ziel: Nikotinrezeptoren des postganglionären Neurons)

  • somatomotorische Neurone zur quergestreiften Muskulatur (Ziel: Nikotinrezeptoren der motorischen Endplatte)

  • zahlreiche Neurone des Darmnervensystems

  • postganglionäre sympathische Neurone zu den Schweißdrüsen (dies ist eine Ausnahme im sympathischen Nervensystem)

  • Interneurone im Corpus striatum, die durch nigro-striatale Dopaminneurone gehemmt werden. Bei Degeneration dieser Dopaminneurone bei Morbus Parkinson sind die cholinergen Interneurone in ihrer Aktivität gesteigert.

  • Cholinerge Neurone sind zudem im Großhirn und Hippokampus an Lern- und Gedächtnisprozessen beteiligt und degenerieren bei Morbus Alzheimer.

Rezeptoren
Es gibt parasympathisches Nervensystem:Rezeptorenzwei Rezeptortypen für Acetylcholin: Nikotinrezeptoren und Muskarinrezeptoren.
Nikotinrezeptoren
Nikotinrezeptoren finden sich auf Nikotinrezeptorenpostganglionären Neuronen des Parasympathikus und Sympathikus sowie an der motorischen Endplatte der quergestreiften Muskulatur (Abb. 2.2). Agonisten sind Acetylcholin, Nikotin (Alkaloid der Tabakpflanze) und aus pharmakologischer Sicht das Muskelrelaxans Suxamethonium (Kap. 17.4.2).

Nikotinrezeptoren sind Kationenkanäle, die sich öffnen, nachdem zwei Moleküle Acetylcholin daran gebunden haben. Die Folge ist insbesondere ein starker Na+-Einstrom, der schließlich zur Depolarisation der Membran führt.

Lerntipp

Die Nikotinrezeptoren interessieren das IMPP und mit deren Worten kann man auch sagen: Nikotinrezeptoren sind nicht G-Protein-gekoppelt – anders als die Muskarin- und Adrenozeptoren. Und sie bewirken eine direkte Öffnung eines Kationenkanals.

Muskarinrezeptoren
Muskarinrezeptoren finden sich am MuskarinrezeptorenEndorgan des Parasympathikus, wobei die Verteilung je nach Rezeptorsubtyp variiert:
  • M1 im ZNS und in den Ganglien (Funktion: Gedächtnis und Lernvorgänge)

  • M2 überwiegend am Herzen (Funktion: negativ chrono-, dromo-, inotrop)

  • M3 an der glatten Muskulatur (Funktion: Kontraktion) und exokrine Drüsen (Funktion: Sekretion)

  • M4 im ZNS insbesondere Vorderhirn, Hippokampus, Striatum (Funktion: unklar)

  • M5 im ZNS (Funktion: Vasodilatation, Dopaminfreisetzung im Striatum)

Agonisten für den Muskarinrezeptor sind Acetylcholin und Muskarin (Alkaloid des Fliegenpilzes). Muskarinrezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die nach G-Protein-gekoppelte RezeptorenAktivierung u. a. die Leitfähigkeit von Kanälen beeinflussen können (z. B. Öffnung von K+-Kanälen am Herzen).
Cholinerge Synapse
Bei Eintreffen eines cholinerge SynapseAktionspotenzials öffnen sich Kalziumkanäle im präsynaptischen Neuron (Abb. 2.3). Kalzium strömt ein und bewirkt eine Fusion der Acetylcholin-gefüllten Vesikel mit der Membran. Acetylcholin wird in den synaptischen Spalt freigesetzt. Es bindet dann an postsynaptische Nikotin- oder Muskarinrezeptoren und vermittelt dort seine Wirkungen.
Acetylcholin-Abbau: Acetylcholinesterase
Acetylcholin-AbbauAcetylcholin wird schnell Acetylcholinesterasewieder über die spezifische Acetylcholinesterase abgebaut. Es handelt sich dabei um eines der „schnellsten“ Enzyme. Das Enzym ist an der prä- und postsynaptischen Membran lokalisiert und spaltet im Extrazellulärraum Acetylcholin in Cholin und Acetat. Cholin wird wieder in das Axon aufgenommen, Acetat wird über das Blut abtransportiert.
Die Acetylcholinesterase besteht aus einem anionischen und einem esteratischen Zentrum (Abb. 2.4). Bei der Reaktion mit Acetylcholin lagert sich das quartäre Amin von Acetylcholin an das anionische Zentrum, die Acetylgruppe an das esteratische Zentrum, wo die chemische Reaktion in 2 Schritten stattfindet:
  • 1.

    Acetylierung der Aminosäure Serin im esteratischen Zentrum des Enzyms: Übertragung der Acetylgruppe von Acetylcholin auf Serin unter Ausbildung einer Esterbindung. Bei dieser Reaktion wird Cholin aus Acetylcholin abgespalten.

  • 2.

    Regeneration des esteratischen Zentrums durch Hydrolyse: Spaltung des Serinesters mit H2O. Dabei wird Acetat freigesetzt.

Merke

Neben der spezifischen Acetylcholinesterase gibt es noch die PseudocholinesterasePseudocholinesterase“ (auch Butyrylcholinesterase oder unspezifische Cholinesterase genannt), die in der Leber und im Blut vorkommt und neben Acetylcholin auch andere Cholinester spaltet. Dieses Enzym verhindert die systemische Wirkung von Acetylcholin und somit auch seine pharmakologische Nutzung durch schnelle Inaktivierung im Blut. Zudem spaltet das Enyzm die Muskelrelaxanzien Suxamethonium und Mivacurium, woraus die sehr kurze Wirkdauer der Substanzen resultiert (Kap. 17.4.1, Kap. 17.4.2).

Acetylcholin-Wiederaufbau: Cholin-Acetyltransferase
Acetylcholin-WiederaufbauNachdem Cholin wieder ins Cholin-Acetyltransferasepräsynaptische Axon aufgenommen wurde, wird Acetylcholin aus Cholin und Acetyl-Coenzym A unter Einwirkung der Cholin-Acetyltransferase synthetisiert und in Vesikel aufgenommen. Die Verfügbarkeit von Cholin stellt den limitierenden Faktor dar, da es von den Neuronen nicht selbst synthetisiert werden kann und aus dem Extrazellulärraum aufgenommen werden muss.
Pharmakologische Angriffspunkte im parasympathischen Nervensystem
parasympathischen Nervensystem:pharmakologische AngriffspunkteWie können Acetylcholinrezeptoren und cholinerge Synapsen pharmakologisch genutzt werden?
Rezeptoren
  • Parasympathische Wirkungen können gezielt über Muskarinrezeptoragonisten (Kap. 2.3.2, Abb. 2.1) hervorgerufen werden; man nennt diese Substanzen direkte Parasympathomimetika. Das Gegenteil bewirken Muskarinrezeptorantagonisten, die auch Parasympatholytika genannt werden (Kap. 2.3.4).

  • Die Nikotinrezeptoren der motorischen Endplatte nutzt man zur Muskelrelaxation (nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien [Nikotinrezeptorantagonisten] und depolarisierende Muskelrelaxanzien [Nikotinrezeptoragonisten]; Kap. 17.4.1, Kap. 17.4.2).

Cholinerge Synapse
  • Die Hemmung der Acetylcholinesterase führt zur Verlängerung der Wirkdauer von Acetylcholin und verstärkt damit parasympathische Effekte. Diese Acetylcholinesterasehemmer nennt man auch indirekte Parasympathomimetika (Kap. 2.3.2).

  • BotulinusneurotoxineBotulinusneurotoxine hemmen die Vesikelfusion und Transmitterfreisetzung aus peripheren cholinergen Neuronen an der motorischen Endplatte, sodass die neuromuskuläre Übertragung gehemmt wird (schlaffe Lähmung; Kap. 42.6, Kap. 46.10.1).

Parasympathomimetika

Wirkstoffe

  • direkte Parasympathomimetika (MuskarinrezeptoragonistenMuskarinrezeptoragonisten): AcetylcholinAcetylcholin · CarbacholCarbachol · PilocarpinPilocarpin

  • indirekte Parasympathomimetika ( Acetylcholinesterasehemmer Acetylcholinesterasehemmer):

    • Nichtveresternd: EdrophoniumEdrophonium · DonepezilDonepezil

    • Carbaminsäureester: „StigmineStigmine“ (Di-, Neo-, Physo-, Pyrido-, Rivastigmin)

    • (Phosphorsäureester)

Wirkmechanismus
Es gibt zwei Möglichkeiten, wie die Effekte des Parasympathikus pharmakologisch hervorgerufen werden können:Parasympathomimetika
  • 1.

    durch Stimulation von Muskarinrezeptoren (direkte Parasympathomimetika).

  • 2.

    durch Hemmung der Acetylcholinesterase und damit Erhöhung der Acetylcholinkonzentration am Endorgan des Parasympathikus (indirekte Parasympathomimetika).

Die einzelnen Acetylcholinesterasehemmer unterscheiden sich hinsichtlich der Art der Enzymhemmung:
  • nichtveresternde Inhibitoren: Sie bilden einen Komplex mit dem Enzym, sodass Acetylcholin nicht gespalten bzw. hydrolysiert werden kann, werden aber selbst nicht vom Enzym verstoffwechselt. Die Wirkung ist somit reversibel.

  • carbamylierende Inhibitoren („Stigmine“): Sie gehen eine chemische StigmineVerbindung mit dem Enzym ein (Carbamylierung). Die Bindung zwischen der Carbaminsäure und dem Serin im esteratischen Zentrum des Enzyms ist fester als zwischen Acetylcholin und Enzym. Die Hydrolyse und Regeneration des Enzyms dauert länger, sodass das Enzym länger blockiert ist und Acetylcholin angereichert wird. Da sich das Enzym im Gegensatz zu den phosphorylierenden Inhibitoren wieder regeneriert, spricht man auch hier von einer reversiblen Hemmung (obwohl aus molekularer Sicht aufgrund der Carbamylierung eine nichtreversible Reaktion eingetreten ist).

  • phosphorylierende Inhibitoren: Sie gehen eine chemische Verbindung mit dem Enzym ein (Phosphorylierung). Die Bindung zwischen der Phosphorsäure und dem Serin im esteratischen Zentrum des Enzyms ist sehr fest. Die Hydrolyse und Regeneration des Enzyms erfolgt langsamer, als die Neusynthese des Enzyms dauert, sodass es sich praktisch um eine irreversible Enzymhemmung handelt.

Cholinerge Wirkungen
Die durch Parasympathomimetika cholinerge Wirkungenhervorgerufenen Effekte werden als cholinerge Wirkungen bezeichnet (Tab. 2.2).
Eigenschaften verschiedener Parasympathomimetika
Zusammenfassend sollen bestimmte Eigenschaften der direkten (Tab. 2.3) und indirekten (Tab. 2.4) Parasympathomimetika dargestellt werden.

Merke

Quartäre Amine penetrieren nicht bzw. nur schlecht die Blut-Hirn-Schranke und verursachen somit auch keine zentralen Wirkungen/Nebenwirkungen.

Indikationen
Direkte Parasympathomimetika
Für die direkten Parasympathomimetika bestehen folgende Indikationen:
  • Acetylcholin hat aufgrund der schnellen Inaktivierung praktisch keine therapeutische Anwendung. Ausnahme: intraokulare Injektion bei Operationen am vorderen Augenabschnitt zur schnellen (Wirkung innerhalb von Sekunden; Dauer 10 min) und kompletten Miosis ohne systemische Nebenwirkungen.

  • Carbachol wird als Augentropfen zur Glaukomtherapie verwendet. Das Carbachol-Derivat Bethanechol kann bei postoperativer Blasenatonie eingesetzt werden.

  • Pilocarpin dient ebenfalls als Augentropfen zur Glaukomtherapie. Als Tablette kann es bei Mundtrockenheit oder Augentrockenheit, z. B. beim Sjögren-Syndrom, verwendet werden.

Praxistipp

Eine weitere Anwendung von Pilocarpin dient der Diagnose der Mukoviszidose mittels Pilocarpin-Iontophorese-Schweißtest. Bei der Mukoviszidose ist der Natriumchloridgehalt im Schweiß erhöht. Unter standardisierten Bedingungen wird unter geringem Stromfluss Pilocarpin gezielt an bestimmte Hautregionen gebracht. Pilocarpinstimuliert in den Schweißdrüsen muskarinerge Rezeptoren zur Schweißsekretion. Im gesammelten Schweiß wird dann die Chloridkonzentration bestimmt, die bei Mukoviszidosepatienten erhöht ist.

Indirekte Parasympathomimetika
Die Anwendungsgebiete der indirekten Parasympathomimetika sind in Tab. 2.5 zusammengefasst.
Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
Die unerwünschten Wirkungen lassen sich aus dem Wirkungsspektrum (Tab. 2.2) ableiten.
Unerwünschte WirkungenKontraindikationen
  • lokale Anwendung als Augentropfen: Sehverschlechterung insbesondere im Dunkeln durch Miosis und Nahakkommodation, gesteigerte Tränensekretion

  • systemische Anwendung: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, gastrointestinale Ulzera, Schwitzen, Salivation, Bronchokonstriktion und Asthmaanfall, Harndrang, Hypotonie, Bradykardie

  • Da Acetylcholinesterasehemmer auch die Acetylcholinkonzentration an nikotinergen Rezeptoren der motorischen Endplatte stimulieren, können auch Muskelzuckungen auftreten – nicht jedoch bei Muskarinrezeptoragonisten.

  • Herzinsuffizienz

  • Angina pectoris

  • Asthma bronchiale

  • Hyperthyreose (Gefahr von Herzrhythmusstörungen)

Alkylphosphatvergiftung

Lerntipp

Das ist wieder so ein absolutes Lieblingsthema des IMPP. Über die Hälfte der Fragen zu den Parasympathomimetika fragte eigentlich die Intoxikation ab. Es lohnt sich, sich die Symptome zu merken, denn das IMPP schiebt gerne ein falsches Symptom dazwischen (z. B. Mydriasis), das man dann erkennen muss. Bei anderen Fragen muss man anhand der Symptome Rückschlüsse auf die Art der Vergiftung ziehen können. Neben den Symptomen sollte man natürlich auch die Therapie der Vergiftung kennen.

Symptome
Bei einer Vergiftung mit Phosphorsäureester (Insektizide)AlkylphosphatvergiftungPhosphorsäureester reichert sich Acetylcholin Insektizidestark an. Die cholinergen Symptome resultieren aus einer cholinerge SymptomeÜberstimulation von:

  • muskarinergen Rezeptoren: Erbrechen, Diarrhö, Koliken, Miosis, Salivation, Schwitzen, Dyspnoe, Hypotonie, Bradykardie (parasympathische Effekte)

  • nikotinergen Rezeptoren:

    • Wirkungen an der Skelettmuskulatur: Muskellähmung

    • Wirkungen im ZNS: Sprachstörung, Verwirrtheit, Krämpfe

  • Todesursache ist meist eine zentrale Atemlähmung.

Die Diagnose kann durch die Bestimmung der Cholinesteraseaktivität erhärtet werden, die bei einer Alkylphosphatvergiftung vermindert ist. Darüber kann auch der Therapieerfolg kontrolliert werden.
Therapie
Neben Magenspülung, Gabe von Aktivkohle und Behandlung der o. g. Symptome als Allgemeinmaßnahmen können folgende Antidote zur spezifischen Therapie verwendet werden:

  • AtropinAtropin: hebt als Muskarinrezeptorantagonist (Kap. 2.3.4) nur die Wirkungen auf, die über muskarinerge Rezeptoren verursacht werden.

  • OximeOxime (PralidoximPralidoxim, ObidoximObidoxim): können eine schnellere Regeneration des Enzyms bewirken, jedoch nur, wenn sie rechtzeitig gegeben werden. Tritt die sog. „Alterung“ des Enzyms ein (= Verstärkung der Phosphorsäurebindung mit Serin), so sind auch Oxime unwirksam.

Parasympatholytika (Muskarinrezeptorantagonisten)

Wirkstoffe

AtropinAtropin · ScopolaminScopolamin · TropicamidTropicamid · IpratropiumIpratropium · TiotropiumTiotropium · N-N-ButylscopolaminButylscopolamin (∗]∗Buscopan®∗[∗Buscopan®) · PirenzepinPirenzepin · BiperidenBiperiden · OxybutyninOxybutyninParasympatholytika

Wirkmechanismus
Durch einen kompetitiven Antagonismus mit Acetylcholin an Muskarinrezeptoren heben Parasympatholytika die parasympathischen Wirkungen auf; sie bewirken also das Gegenteil der Parasympathomimetika:Muskarinrezeptorantagonisten
  • Auge: Mydriasis (Lähmung des M. sphincter pupillae), Akkommodationslähmung (Lähmung des M. ciliaris)

  • Herz: Sinusknoten: positiv chronotrop, AV-Knoten: positiv dromotrop

  • Drüsen: Hemmung der Speichel-, Schweiß-, Schleimsekretion

  • Lunge: Relaxation der Bronchialmuskulatur, Abnahme der Schleimproduktion

  • Magen/Darm: Relaxation der glatten Muskulatur und Abnahme der Sekretion (Obstipation)

  • Blase: Lähmung des M. detrusor vesicae (Harnverhalt)

Lerntipp

Eselsbrücke: Atropin macht Tellerminen (gemeint sind damit große Pupillen). Früher wurde atropinhaltiger Saft aufgrund seiner pupillenvergrößernden Wirkung für Schönheitszwecke von Frauen verwendet: belladonnaBelladonna.

Indikationen
Die Indikationen ergeben sich aus den genannten Wirkungen; die Anwendung ist jedoch von Substanz zu Substanz unterschiedlich in Abhängigkeit von der Resorption, ZNS-Gängigkeit und Spezifität der Wirkungen (Tab. 2.6).
Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen

Lerntipp

Zur Vereinfachung des Lernens sei für die unerwünschten Wirkungen auf den nachfolgenden Merke-Kasten zu den anticholinergen Symptomen verwiesen (Kap. 2.3.5). Wenn Sie diese kennen, dann wissen Sie auch die unerwünschten Wirkungen der Parasympatholytika.

Unerwünschte Wirkungen Kontraindikationen
  • Mundtrockenheit

  • Erhöhung des intraokulären Drucks

  • Mydriasis

  • Tachykardie

  • Harnverhalt

  • Engwinkelglaukom

  • Prostatahyperplasie

Atropinvergiftung

Lerntipp

Auch die Atropinvergiftung wird gern geprüft.

Symptome
Eine Vergiftung kann durch den Verzehr von Tollkirschen (lat. Atropa belladonna, enthalten Atropin und Scopolamin), Bilsenkraut (enthält Scopolamin), Stechapfelsamen (enthalten Scopolamin) oder durch eine medikamentöse Überdosierung entstehen.Atropinvergiftung

Merke

Anticholinerge anticholinerge SymptomeSymptome treten in folgender typischer Reihenfolge durch Wirkung in den verschiedenen Organen auf:

  • 1.

    Speicheldrüsen: Mundtrockenheit

  • 2.

    Haut: trockene, rote Haut, Hyperämie

  • 3.

    Auge: Mydriasis, Photophobie, Akkommodationslähmung, Gefahr eines Glaukomanfalls (Erhöhung des intraokulären Drucks)

  • 4.

    Herz: Tachykardie, Arrhythmie, Angina-pectoris-Anfall aufgrund des erhöhten O2-Verbrauchs

  • 5.

    Harnblase: Harnverhalt

  • 6.

    Gastrointestinaltrakt: Obstipation

  • 7.

    ZNS: Halluzination, Erregungszustände, Krämpfe, Tod durch zentrale Atemlähmung

Therapie
Neben dem Durchführen einer Magenspülung und symptomatischer Behandlung mittels β-Blockern und Diazepam als Allgemeinmaßnahmen, kann Physostigmin als Antidot zur spezifischen PhysostigminTherapie verwendet werden. Physostigmin hebt sowohl periphere und als auch zentrale Atropinwirkungen auf.

Cave

Wichtige Differenzialdiagnose ist das sympathomimetische sympathomimetisches SyndromSyndrom. Hierbei bestehen jedoch eine Schweißneigung, aber keine Harnretention und keine Darmträgheit.

Gegenüberstellung cholinerge – anticholinerge Effekte

Lerntipp

Das Abfragen von cholinergen und anticholinergen Effekten und deren Ursachen ist ein absolutes IMPP-Lieblingsthema. Deshalb wurden in Tab. 2.7 alle zu diesem Gebiet relevanten Aspekte aus den letzten Prüfungen zusammengestellt. Alles, was in dieser Tabelle steht, wurde bereits weiter oben ausführlicher erläutert – Sie finden hier kein neues Wissen. Wer also fit ist, übergeht die Tabelle. Wenn Sie dagegen verwirrende Dinge besser lernen können, wenn sie direkt gegenübergestellt sind, ist die Tabelle für Sie gedacht.

Sympathisches Nervensystem

Grundlagen

cholinerge Wirkungenanticholinerge WirkungenIm Gegensatz zum sympathisches Nervensystemparasympathischen Nervensystem spielen im sympathischen Nervensystem mehrere Transmitter eine Rolle (Abb. 2.2):
  • Acetylcholin (vom präganglionärem sympathischen Neuron freigesetzt): bei der pharmakologischen Beeinflussung der sympathisch-vegetativen Funktionen ohne Bedeutung.

  • Noradrenalin

  • Adrenalin

NoradrenalinNoradrenalin und Adrenalin Adrenalinwerden zusammen mit Dopamin als Katecholamine bezeichnet. Der Name leitet Katecholaminesich übrigens von der chemischen Struktur ab (engl. Catechol für Brenzcatechin bzw. ortho-Dihydroxybenzol).
Synthese der Katecholamine
Die Katecholaminsynthese (Abb. 2.5) beginnt mit Tyrosin, das durch die Tyrosinhydroxylase zu Dopa (3,4-TyrosinhydroxylaseDihydroxyphenylalanin) hydroxyliert wird. Dieses Enzym kommt nur in Katecholaminneuronen und im Nebennierenmark vor und bestimmt die Geschwindigkeit der Katecholaminsynthese.
Nachfolgend decarboxyliert die Dopadecarboxylase Dopa zu Dopamin. Je nach DopadecarboxylaseAusstattung der Zellen mit Enzymen bricht die Synthese hier ab (Dopaminneurone) oder wird über eine weitere Hydroxylierung zu Noradrenalin (Noradrenalinneurone, Nebennierenmark) und ggf. über eine Methylierung zu Adrenalin (Adrenalinneurone, Nebennierenmark) fortgeführt.
Vorkommen der Katecholamine
  • Noradrenalin kommt in den postganglionären - sympathischen Neuronen, im Nebennierenmark und in den noradrenergen Neuronen im ZNS vor. Im ZNS liegen die Zellkörper in Pons (insbes. im Locus coeruleus) und Medulla oblangata und ziehen in weite Bereiche von Großhirn, Kleinhirn und Rückenmark. Sie steuern die Schlaf-Wach-Phasen, die Nahrungsaufnahme und den Kreislauf.

  • Adrenalin kommt hauptsächlich im Nebennierenmark vor und zwar im Vergleich zum Noradrenalin im Verhältnis 4:1. Zudem gibt es einige Adrenalinneurone im ZNS in der Medulla oblongata.

  • Dopamin ist die Vorstufe zum Noradrenalin, aber auch selbst ein Transmitter im ZNS. Es gibt drei wichtige Bahnen (nigro-striatale, mesolimbische und tubero-infundibuläre Dopaminsysteme), die beim idiopathischen Parkinson-Syndrom und bei der Schizophrenie von Bedeutung sind und im Detail dort besprochen werden (Kap. 19.2, Kap. 22.1).

Inaktivierung der Katecholamine
Im Gegensatz zum Acetylcholin erfolgt die Inaktivierung der Katecholamine überwiegend durch Wiederaufnahme in die Zellen.
Re-uptake
Das Re-uptake ist der wichtigste Re-uptakeInaktivierungsschritt. Vom synaptischen Spalt werden die Katecholamine durch schnelles Re-uptake über spezifische neuronale Carrier in die Axone wieder aufgenommen. Wiederaufgenommene Transmitter werden entweder in den Vesikeln der Neurone gespeichert und wiederverwendet („Recycling“) oder enzymatisch abgebaut.
Enzymatischer Abbau
Zwei Enzyme spielen beim Abbau der Katecholamine eine wichtige Rolle:
  • MAO: Monoaminoxidase; sie ist neuronal und MAOperipher an den Mitochondrien lokalisiert. Von MAO gibt es zwei Isoformen, A und B. In den katecholaminergen Axonendigungen kommt nur MAO-A vor.

  • COMT: Katecholamin-O-Methyl-Transferase; COMTsie ist nur peripher lokalisiert.

Eines der Hauptabbauprodukte von Noradrenalin und Adrenalin ist die Vanillinmandelsäure, die im Harn nachgewiesen werden kann.
Rezeptoren
Katecholamine:R∗ezeptoren∗Adrenalin und Noradrenalin Adrenalinbinden an transmembranös lokalisierte NoradrenalinAdrenozeptoren, die ihre Wirkung über G-AdrenozeptorenProteine vermitteln. Die Rezeptoren unterscheiden sich in ihrer Verteilung und ihrer Wirkung (Tab. 2.8) sowie in ihrer Affinität für Adrenalin und Noradrenalin (Kap. 2.4.2).
Pharmakologische Angriffspunkte im sympathischen Nervensystem
Wie können Adrenozeptoren und Transmitter des sympathischen Nervensystems pharmakologisch beeinflusst werden?
Rezeptoren
  • Sympathische Funktionen können gezielt über Adrenozeptoragonisten (Kap. 2.4.2, Abb. 2.1) hervorgerufen werden; man nennt diese Substanzen direkte Sympathomimetika. Sie unterscheiden sich in der Selektivität für α- und β-Rezeptoren.

  • Das Gegenteil bewirken Adrenozeptorantagonisten, die auch Sympatholytika genannt werden (Kap. 2.4.4). Auch diese Substanzen besitzen eine unterschiedliche Selektivität für Adrenozeptoren.

Transmitter
  • Indirekte Sympathomimetika fördern die Freisetzung von Noradrenalin aus den Speichern bzw. verhindern seine Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt ins Axoplasma. Die Noradrenalinkonzentration steigt also und Effekte des Sympathikus treten auf.

  • Durch Hemmung des Abbaus der Katecholamine wird die Wirkung der Transmitter verstärkt. Pharmakologisch wird das bei der Parkinsontherapie und der antidepressiven Therapie durch MAO- oder COMT-Hemmstoffe genutzt (Kap. 20.2.4, Kap. 22.5).

  • Antisympathotonika haben ganz unterschiedliche Wirkmechanismen, durch die sie die Sympathikusaktivität reduzieren können. Einige wirken über zentrale Adrenozeptoren und senken die Transmitterkonzentration (Kap. 2.4.5).

Direkte Sympathomimetika (Adrenozeptoragonisten)

α- und β-Mimetika

Wirkstoffe

AdrenalinAdrenalin · NoradrenalinNoradrenalin · DopaminDopamin · Dobutamin

Wirkmechanismus
Die Adrenozeptoragonisten Dopamin, Noradrenalin (= Norepinephrin), Adrenalin (= Epinephrin) Sympathomimetika:direkteAdrenozeptoragonistenNorepinephrinund Dobutamin stimulieren α- und β-EpinephrinRezeptoren, jedoch in unterschiedlichem Ausmaß.
Adrenalin

Adrenalin (Abb. 2.6) wirkt in niedriger (physiologischer) Konzentration stärker auf die β-Rezeptoren und erst in höherer Dosierung überwiegend α-sympathomimetisch:

  • β1-Wirkung: Am Herzen wirkt es über β1-Rezeptoren positiv inotrop (Schlagkraft des Herzens ↑), positiv chronotrop (Herzfrequenz ↑) und positiv bathmotrop (Herzrhythmusstörungen begünstigt). Der systolische Blutdruck steigt durch Zunahme des Herzzeitvolumens. Der kardiale Sauerstoffverbrauch wird erhöht.

  • β2-Wirkung: Der periphere Widerstand sinkt durch die vasodilatatorische Wirkung auf die Gefäße der Skelettmuskulatur, die viele β2-Rezeptoren besitzen → der diastolische Blutdruck sinkt.

  • Im Stoffwechsel wird über β2-Rezeptoren die Glykogenolyse gefördert und der Blutzuckerspiegel steigt, während von der Skelettmuskulatur vermehrt Laktat freigesetzt wird. Zudem kommt es zur Lipolyse und zum Anstieg der freien Fettsäuren. Die glatte Muskulatur von Darm und Lunge relaxieren.

  • α-Wirkung: In der Haut kommt es zur Vasokonstriktion, da dort α-Rezeptoren dominieren.

Merke

Als AdrenalinumkehrAdrenalinumkehr bezeichnet man den Effekt von Adrenalin auf den Blutdruck unter gleichzeitiger Gabe eines α-Blockers: der Blutdruck fällt ab! Unter Blockade der α-Rezeptoren wirkt Adrenalin in den Gefäßen nun nur noch über vasodilatatorische β2-Rezeptoren.

Noradrenalin

Noradrenalin (Abb. 2.6) wirkt in niedriger (physiologischer) Konzentration stärker auf die α-Rezeptoren und erst in höherer Dosierung zunächst an β1- und dann an β2-Rezeptoren.

Im Gegensatz zu Adrenalin ist Noradrenalin deshalb stärker vasokonstriktorisch (α-Rezeptoren). Somit steigen systolischer und diastolischer Blutdruck. Durch Barorezeptoren wird reflektorisch über den N. vagus die Herzfrequenz gesenkt. Die Wirkungen auf die glatte Muskulatur von Darm, Lunge und auf den Stoffwechsel sind geringer ausgeprägt als bei Adrenalin.

Merke

Würde man Atropin gleichzeitig zum Noradrenalin geben, so würde durch Ausschalten des Barorezeptorreflexes auch unter Noradrenalin die Herzfrequenz ansteigen.

Dopamin
Beim Dopamin gibt es drei Konzentrationsbereiche, in denen es unterschiedlich stark die Rezeptoren stimuliert und dadurch unterschiedliche Wirkungen hervorruft:
  • Sehr niedrige Dosierungen führen zu einer Stimulation von Dopaminrezeptoren, die eine Vasodilatation von Mesenterial- und Nierengefäßen bewirken, sodass der periphere Widerstand leicht abnimmt.

  • Bei mittleren Dosierungen steigen zusätzlich das Herzzeitvolumen und die Herzfrequenz durch Stimulation von β1-Rezeptoren im Herzen.

  • Bei hohen Dosierungen tritt eine periphere Vasokonstriktion durch Stimulation von α-Rezeptoren auf.

Dobutamin

Dobutamin ist ein Racemat, wobei ein Enantiomer die β-Rezeptoren und das andere die α1-Rezeptoren stimuliert. Es resultiert eine gewisse selektive Herzwirkung mit überwiegend positiv inotropem und chronotropem Effekt (β1), während sich die vasodilatatorische (β2) und vasokonstriktorische (α1) Wirkung gegenseitig aufheben.

Lerntipp

Auch wenn es sich so ähnlich anhört, Dobutamin stimuliert nicht Dopaminrezeptoren!

Merke

Zum besseren Lernen sind telegrammstilartig noch einmal wichtige Wirkungen der Katecholamine zusammengefasst:

  • Adrenalin: β > α: HZV ↑, HF ↑, Rperiph ↑, RRsys ↑, RRdia ↓, kardialer O2-Verbrauch ↑, Blutzucker ↑, Bronchorelaxation

  • Noradrenalin: α > β1 > β2: Rperiph ↑, RRsys ↑, RRdia ↑, HF ↓

  • Dopamin: Dopaminrezeptor > β 1 > α: im mittleren Dosisbereich (Kombination aus Dopamin- und β1-Rezeptorwirkung): renale und mesenterale Vasodilatation, Rperiph ↓, HZV ↑, HF ↑, RRsys ↑, RRdia ↓, kardialer O2-Verbrauch ↑

  • Dobutamin: β > α1: HZV ↑, HF ↑, RRsys

Indikationen
Es handelt sich um Medikamente der Intensiv- und Notfallmedizin.
Noradrenalin
  • Anwendung bei verschiedenen Schockformen (insbes. neurogener, septischer, kardiogener Schock).

  • Außerdem als Zusatz zu Lokalanästhetika: Durch die lokale Vasokonstriktion über α1-Rezeptoren wird die Resorption des Lokalanästhetikums vermindert, wodurch weniger systemische unerwünschte Wirkungen und eine längere lokale Wirkdauer resultieren.

Adrenalin
  • Wird ebenfalls bei verschiedenen Schockformen angewandt (insbes. anaphylaktischer, septischer Schock).

  • Zudem ist es essenzielles Medikament während einer Reanimation: 1 mg i. v. alle 3–5 min.

  • Außerdem Zusatz zu Lokalanästhetika, lokale Anwendung zur Blutstillung, intratracheale Anwendung bei akuter Atemnot und allergischen Reaktionen.

Dopamin
Dopamin wurde früher bei Schockpatienten gern angewandt, insbesondere um in der „Nierendosis“, d. h. in der niedrigen Dosierung mit Verbesserung der renalen Durchblutung und ohne vasokonstriktorische Effekte, eine protektive Wirkung auf die Nierenfunktion zu erreichen. In der Praxis hat sich dieses Vorgehen aber nicht bewährt.
Dobutamin
Dobutamin wird beim kardiogenen Schock eingesetzt.
Pharmakokinetik
Die Substanzen besitzen eine geringe orale Bioverfügbarkeit:
  • schlechte Resorption aufgrund der Hydrophilie und Vasokonstriktion im Splanchnikusbereich, die über α1-Rezeptoren bewirkt wird

  • hoher First-Pass-Effekt in der Leber über COMT und MAO.

Die Anwendung erfolgt deshalb i. v.
Unerwünschte Wirkungen
Wichtige unerwünschte Wirkungen sind Angstzustände, Tremor, Tachykardie, Arrhythmie und Angina-pectoris-Anfälle.
α-Mimetika

Wirkstoffe

MidodrinMidodrin · EtilefrinEtilefrin · PhenylephrinPhenylephrin · OxymetazolinOxymetazolin · XylometazolinXylometazolin

Wirkmechanismus und Indikationen
α-Mimetika wirken vasokonstriktorisch, weshalb systemisch wirksame Substanzen bei der Behandlung der Hypotonie verwendet werden. Die lokale Wirkung nutzt man zur Schleimhautabschwellung bei Nasentropfen. Die Wirkung auf den M. dilatator pupillae führt zur Anwendung als Mydriatikum, wobei im Gegensatz zu Muskarinrezeptorantagonisten keine Akkommodationslähmung auftritt.a-Mimetika

Lerntipp

α-Mimetika stellen für das IMPP eher ein untergeordnetes Thema dar; aber wenn, dann wird hauptsächlich nach der Indikation für die lokale Anwendung von Etilefrin (→ Priapismus) gefragt.

In Tab. 2.9 sind noch einmal die Indikationen und wichtige Eigenschaften substanzspezifisch aufgelistet.

Praxistipp

Vorsicht bei der chronischen Anwendung von Nasentropfen! Nach Abklingen der vasokonstriktorischen Wirkung kommt es zur reaktiven Dilatation der Schleimhautgefäße mit erneuter Schwellung → die Nasentropfen werden erneut eingesetzt. Die chronische Anwendung kann zur Schleimhautnekrose führen.

Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen
Die unerwünschten Wirkungen lassen sich aus dem Wirkungsspektrum ableiten.
Unerwünschte WirkungenKontraindikationen
  • lokale Anwendung als Augentropfen: Sehverschlechterung insbesondere im Dunkeln durch Miosis und Nahakkommodation, gesteigerte Tränensekretion

  • systemische Anwendung: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, gastrointestinale Ulzera, Schwitzen, Salivation, Bronchokonstriktion und Asthmaanfall, Harndrang, Hypotonie, Bradykardie

  • Da Acetylcholinesterasehemmer auch die Acetylcholinkonzentration an nikotinergen Rezeptoren der motorischen Endplatte stimulieren, können auch Muskelzuckungen auftreten – nicht jedoch bei Muskarinrezeptoragonisten.

  • Herzinsuffizienz

  • Angina pectoris

  • Asthma bronchiale

  • Hyperthyreose (Gefahr von Herzrhythmusstörungen)

Cave

Oxymetazolin und Xylometazolin dürfen bei Säuglingen und Kleinkindern nur stark verdünnt verwendet werden, da wegen der Resorption zentrale Wirkungen mit Atemdepression, Kreislaufstörungen und komatösen Zuständen auftreten können (ähnlich wie bei Clonidin, Kap. 2.4.5).

β-Mimetika

Wirkstoffe

  • β1-und β2-Agonisten: Isoprenalin · OrciprenalinIsoprenalinOrciprenalin

  • selektive β2-Agonisten: ClenbuterolClenbuterol · FenoterolFenoterol · FormoterolFormoterol · ReproterolReproterol · Salbutamol · SalmeterolSalmeterol · TerbutalinSalbutamolTerbutalin

Wirkmechanismus und Indikationen
Durch zunehmende N-Substitution am Noradrenalin verstärkt sich die β-mimetische Wirkung: Noradrenalin < Adrenalin < Etilefrin < Isoprenalin/Orciprenalin. Die Folgen sind:<03B2>-Mimetika
  • an den β1-Rezeptoren: Steigerung der Herzfrequenz, der Erregungsleitung und der Herzkontraktilität

  • an den β2-Rezeptoren: broncholytische Wirkung, tokolytische Wirkung, Vasodilatation

Die β-Mimetika unterscheiden sich in der Selektivität zu den β-Rezeptoren und dementsprechend im Wirkungsspektrum und der Indikation (Tab. 2.10).

Lerntipp

β2-Mimetika enden typischerweise auf -erol. Keine Regel ohne Ausnahme: Terbutalin und Salbutamol gehören auch zu dieser Substanzklasse.

Praxistipp

Clenbuterol ist den Sportinteressierten sicherlich bekannt, denn es wird immer wieder beim Doping eingesetzt. Bekanntester Fall in Deutschland war der Nachweis von Clenbuterol bei der Leichtathletin Katrin Krabbe 1992. Aber auch heute noch findet sich Clenbuterol im „Einsatz“; so wurde Tour-de-France-Sieger Alberto Contador 2010 positiv darauf getestet. Clenbuterol hat neben seiner β2-mimetischen Effekte eine anabole Wirkung auf die Skelettmuskulatur und zählt deshalb zu den Dopingmitteln. Von den übrigen β2-Mimetika dürfen Formoterol, Salbutamol und Salmeterol von Sportlern inhalativ bei entsprechender Erkrankung bis zu einer angegebenen Maximaldosis angewandt werden.

Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen
Die unerwünschten Wirkungen treten aufgrund der Stimulation von β1-Rezeptoren auf, also bevorzugt bei den unselektiven Substanzen. Da die Selektivität der β2-Mimetika nur relativ ist und nicht absolut, werden bei höherer Dosierung, z. B. bei systemischer Anwendung als Tokolytika oder bei Hyperkaliämie, dann aber auch β1-Rezeptoren stimuliert, mit der Folge kardialer unerwünschter Wirkungen.
Unerwünschte WirkungenKontraindikationen
  • Arrhythmie

  • Angina-pectoris-Anfall

  • Schwäche, Tremor

  • Hypokaliämie (Stimulation der zellulären K+-Aufnahme)

  • Tachyarrhythmie

  • KHK

  • Hyperthyreose

  • Hypertonie

Indirekte Sympathomimetika

Wirkstoffe

TyraminTyramin · AmphetamineAmphetamine (MethylphenidatMethylphenidat, DexamfetaminDexamfetamin) · EphedrinEphedrin · AtomoxetinAtomoxetin

Lerntipp

Der absolute IMPP-Renner unter diesen Substanzen ist Methylphenidat und machte 80 % der Fragen bei den indirekten Sympathomimetika aus. Dabei wurde alles abgefragt von Indikation, Wirkmechanismus bis zu den Nebenwirkungen und Alternativen dieser Substanz.

Wirkmechanismus

Merke

Indirekte Sympathomimetika erhöhen die Noradrenalinkonzentration im synaptischen Spalt und dadurch die Sympathikusaktivität. Sie sind also keine Agonisten an den Adrenozeptoren!

Genauer genommen wirken indirekte Sympathomimetika über mehrere Mechanismen auf die Noradrenalinkonzentration ein (Abb. 2.7):
  • 1.

    Sie werden selbst über den neuronalen Carrier ins Axon aufgenommen – dadurch blockieren sie gleichzeitig die Wiederaufnahme von Noradrenalin ins Axoplasma.

  • 2.

    Im Axoplasma hemmen sie die mitochondrial lokalisierte Monoaminooxidase (MAO) und somit den Abbau von MonoaminooxidaseNoradrenalin. Zudem wird die Aufnahme von Noradrenalin in die intrazellulären Speichervesikel gehemmt. Im Axoplasma steigt also die Noradrenalinkonzentration stark an. Noradrenalin wird dann im Antiport mit dem indirekten Sympathomimetikum über den neuronalen Carrier in den synaptischen Spalt transportiert.

Merke

Bei wiederholter Gabe besteht die Gefahr der TachyphylaxieTachyphylaxie („Schnellgewöhnung“), da die indirekten Sympathomimetika bei entleerten Vesikeln ihre Wirkung nicht mehr erzielen können.

Tyramin
Tyramin ist eine natürliche Substanz mit TyraminVorkommen in Rotwein und Käse ohne therapeutische Bedeutung. Es ist nur peripher wirksam. Tyramin wirkt nicht nur über MAO in den adrenergen Nervenendigungen, sondern wird selbst nach Resorption von MAO im Magen-Darm-Trakt und der Leber abgebaut.

Cave

Bei Verzehr tyraminhaltiger Nahrung und gleichzeitiger Therapie mit MAO-Hemmern (Antidepressiva, Kap. 20.2.4) wird Tyramin nicht abgebaut und kann als indirektes Sympathomimetikum eine hypertensive Krise auslösen.

Amphetamine
Amphetamine sind lipophil, haben eine gute orale AmphetamineBioverfügbarkeit und penetrieren die Blut-Hirn-Schranke.

  • Amphetamine unterdrücken das Hungergefühl (Missbrauch als Appetitzügler) und die Müdigkeit.

  • Sie steigern die Aufmerksamkeit, Leistungsbereitschaft und das subjektive Kraftgefühl (Missbrauch zum Doping) und führen zu euphorischer Stimmung. Sie werden deshalb auch als Psychoanaleptika oder Weckamine bezeichnet.

Merke

Die synthetisch hergestellten Designerdrogen Speed (α-Methylphenethylamin), CrystalCrystal (N-MethylamphetaminMethylamphetamin)Speed und EcstasyEcstasy (MDMA, 3,4-Methylendioxy-N-Methylamphetamin) gehören zu den Amphetaminderivaten und werden aufgrund der antriebssteigernden Wirkung, des verminderten Schlafbedürfnisses und der verbesserten und enthemmten Denkabläufe missbräuchlich verwendet. Sie führen zu psychischer Abhängigkeit.

Amphetamine werden nur selten therapeutisch angewandt:
  • Methylphenidat unterliegt wegen des MethylphenidatAbhängigkeitspotenzials der Betäubungsmittelverordnung und ist indiziert

    • als Psychostimulans bei der Narkolepsie

    • bei Kindern mit ADHS (Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung).

  • Dexamfetamin unterliegt ebenfalls der DexamfetaminBetäubungsmittelverordnung und wird zur Therapie des ADHS verwendet, wenn andere Medikamente versagen.

Praxistipp

Unter einer Therapie mit Methylphenidat müssen regelmäßig Wachstum, Gewicht und Appetit überprüft werden, da es wie andere Amphetamine auch als Appetitzügler wirken kann.

Merke

Eine Intoxikation mit Amphetaminen aber auch Kokain und Theophyllin (Kap. 14.2.3) bewirkt das sympathomimetische sympathomimetisches SyndromSyndrom mit Hypertonie und peripherer Vasokonstriktion, Tachykardie, Fieber, Schwitzen, Tremor, Mundtrockenheit, Krampfanfällen.

Ephedrin
Ephedrin ist eine natürliche Substanz und EphedrinBestandteil mancher Kombinationspräparate zur Therapie von Schnupfen, Erkältungskrankheiten oder Asthma bronchiale. Da es ZNS-gängig ist, sollte es wegen seines Abhängigkeitspotenzials sehr restriktiv eingesetzt werden. Ephedrin ist übrigens einer von vier Wirkstoffen im rezeptfreien Wick-MediNait-Erkältungssirup®.
Atomoxetin

Atomoxetin ist ein zentral wirksames Sympathomimetikum und unterscheidet sich im Wirkmechanismus von den anderen Substanzen, denn es erhöht die Noradrenalinkonzentration im synaptischen Spalt durch selektive Hemmung des präsynaptischen Noradrenalin-transporters. Damit wirkt es eigentlich wie Antidepressiva (Kap. 20.2.1), hat jedoch keine antidepressiven Effekte. Seine Indikation ist das ADHS. Im Gegensatz zu Methylphenidat ist Atomoxetin kein Psychostimulanz, kein Amphetamin und unterliegt nicht der Betäubungsmittelverordnung.

Amezinium
Amezinium ist eine synthetische Substanz AtomoxetinAmeziniumund wirkt als indirektes Sympathomimetikum blutdrucksteigernd. Da es weniger ausgeprägt eine Entleerung der Noradrenalin-Speichervesikel bewirkt, kommt es nicht zu einer Tachyphylaxie. Indikation ist die orthostatische Hypotonie und damit eine Alternative zum α-Mimetikum Etilefrin (Kap. 2.4.2.2).

Sympatholytika (Adrenozeptorantagonisten)

SympatholytikaSympatholytika heben durch AdrenozeptorantagonistenAntagonismus an adrenergen Rezeptoren die Wirkungen des Sympathikus auf. Sie bewirken also das Gegenteil der Sympathomimetika. Da sich die Substanzen hinsichtlich ihrer Selektivität für die α- und β-Rezeptoren unterscheiden und sehr unterschiedliche Wirkungen erzielen und Indikationen besitzen, werden die Wirkstoffe in den nachfolgenden zwei Kapiteln über α- und β-Blocker getrennt besprochen.
α-Blocker

Wirkstoffe

  • nichtselektive α-Blocker: PhenoxybenzaminPhenoxybenzamin

  • selektive α1-Blocker: PrazosinPrazosin · DoxazosinDoxazosin · AlfuzosinAlfuzosin · TamsulosinTamsulosin · UrapidilUrapidil · CarvedilolCarvedilol

  • selektiver α2-Blocker: YohimbinYohimbin

Wirkmechanismus
Selbst in der Wirkstoffklasse der α-Blocker gibt es deutliche Unterschiede im Wirkungsspektrum.<03B1>-Blocker
α1-Blockade
Zunächst bewirkt die Blockade der α1-Rezeptoren in den Gefäßen eine Aufhebung der vasokonstriktorischen Wirkung von Noradrenalin (Abb. 2.8). Noradrenalin bindet nur noch an β-Rezeptoren mit folgenden Wirkungen:
  • Vasodilatation2) → Blutdruck ↓

  • verminderter venöser Rückstrom (bedingt durch die Vasodilatation) → orthostatische Hypotonie

  • Steigerung der Reninfreisetzung (β1) → Na+-/H2O-Retention

  • reflektorische Steigerung der Sympahikusaktivität durch Abnahme des peripheren Widerstandes → Noradrenalinfreisetzung ↑ → Reflextachykardie1)

α2-Blockade
Durch die Blockade präsynaptischer α2-Rezeptoren wird das negative Feedback von Noradrenalin auf die eigene Freisetzung aufgehoben, so dass die Noradrenalinfreisetzung verstärkt wird und damit auch die o. g. Mechanismen auf den Kreislauf.
α1- und α2-Blocker
Bei den unselektiven α-Blockern treten die soeben beschriebenen Effekte in ihrer Gesamtheit auf.

Alle α-Blocker sind kompetitive Antagonisten außer Phenoxybenzamin, das kovalent und damit irreversibel an die Rezeptoren bindet und deshalb eine lange Wirkdauer besitzt.

Merke

Nichtselektive α-Blocker bewirken eine effiziente Blutdrucksenkung begleitet von ausgeprägten unerwünschten Wirkungen, weshalb sie sich nicht zur Dauertherapie eignen. Aus diesem Grund wurden nachfolgende selektivere Substanzen entwickelt.

Selektive α1-Blocker
  • Die selektiven α1-<03B1>1-BlockerBlocker Prazosin und Doxazosin wirken nicht mehr über die präsynaptischen α2-Rezeptoren, sodass das negative Feedback erhalten bleibt und die Reflextachykardie und die Na+-/H2O-Retention geringer ausgeprägt sind.

  • Alfuzosin und Tamsulosin Alfuzosinwerden bei benigner TamsulosinProstatahyperplasie angewandt. Sie sind auch selektive α1-Blocker, jedoch mit bevorzugter Wirkung auf den insbesondere in Prostata und Urethra vorkommenden Subtyp α1A. Sie wirken somit eher „lokal“ und führen zu einer Erschlaffung der glatten Muskulatur von Blasenhals, proximaler Urethra und Prostata. Dadurch treten weniger systemische unerwünschte Wirkungen auf.

  • UrapidilUrapidil ist ein selektiver α1-Blocker und zusätzlich ein Serotoninrezeptoragonist (Subtyp 5-HT1A) (Kap. 10.3.3.2). Über die Wirkung an den Serotoninrezeptoren hat Urapidil eine zusätzliche zentrale blutdrucksenkende Wirkung und hemmt den Barorezeptorreflex (kaum Reflextachykardie).

  • Carvedilol ist ein Antagonist an α1-,Carvedilol β1+2-Rezeptoren und bewirkt über die α1-Rezeptoren eine Vasodilatation. Über die β1-Blockade wirkt es negativ inotrop, chronotrop, dromotrop und reduziert den kardialen Sauerstoffverbrauch. Die blutdrucksenkende Wirkung ist somit die Kombination aus α1-Blockade (Vasodilatation) und β1-Blockade (negative Inotropie). Durch die negativ chronotrope Wirkung über die β1-Blockade tritt keine Reflextachykardie auf.

Selektive α2-Blocker
Yohimbin <03B1>2-Blockerist ein natürliches Alkaloid der YohimbinYohimbeherinde in Westafrika und ein zentral wirksamer α2-Blocker. Durch die zentrale α2-Blockade hebt die Substanz das negative Feedback auf die Noradrenalinfreisetzung auf, sodass die Noradrenalinkonzentration steigt. Der genaue Wirkmechanismus bei erektiler Dysfunktion ist jedoch nicht ganz geklärt: in hoher Dosierung wirkt Yohimbin direkt auf das erektile Gewebe, bewirkt eine Erweiterung der Penisgefäße und Erhöhung der Blutzufuhr in den Beckenorganen.
Indikationen
Aufgrund des Wirkmechanismus kann man sich von den α-Blockern folgende Indikationen ableiten:
  • Vasodilatation: arterielle Hypertonie, Morbus Raynaud

  • Erschlaffung der glatten Muskulatur von Blasenhals, Urethra und Prostata: benigne Prostatahyperplasie, neurogene Blasenentleerungsstörung. Besonders Alfuzosin und Tamsulosin werden für die medikamentöse Behandlung der benignen Prostatahyperplasie eingesetzt.

  • Yohimbin: Wirkung auf erektiles Gewebe: erektile Dysfunktion

  • Carvedilol: hat zusätzlich noch Indikationen wie andere β-Blocker (Kap. 2.4.4.2)

In der nachfolgenden Tabelle (Tab. 2.11) sind noch einmal die Wirkmechanismen sowie die substanzspezifischen Indikationen zusammengefasst.

Lerntipp

Gern werden vom IMPP Besonderheiten der einzelnen α-Blocker bei der Anwendung als Antihypertensiva abgefragt.

  • Doxazosin und Prazosin sind nur Mittel der zweiten Wahl und werden nicht in der Monotherapie verwendet, da sie im Gegensatz zu anderen Antihypertensiva keine so prognostisch günstigen Effekte besitzen. Gut geeignet sind sie aber bei gleichzeitig bestehender benigner Prostatahyperplasie. Kontraindiziert sind sie bei einer Herzinsuffizienz.

  • Beim Phäochromozytom wird Phenoxybenzamin präoperativ verwendet in Kombination mit einem β-Blocker. Der α-Blocker muss aber immer zuerst gegeben werden, da sonst in Anwesenheit von nur einem β-Blocker die Katecholamine über die freien α-Rezeptoren eine Vasokonstriktion bewirken und den Blutdruck weiter erhöhen. Wie im Alphabet: erst alpha, dann beta.

  • Urapidil kann i. v. angewandt werden, wirkt schnell in 2–5 min und eignet sich deshalb zur Behandlung der hypertensiven Krise.

Unerwünschte Wirkungen
Nichtselektive α-Blocker Aufgrund der α-Blockade und der Vasodilatation kommt es zu:
  • orthostatischer Hypotonie, Reflextachykardie

  • Na+-/H2O-Retention

  • Kopfschmerzen

  • verstopfter Nase

  • Priapismus

Selektive α1-Blocker Nebenwirkungsspektrum s. nichtselektive Blocker, aber selteneres Auftreten
Carvedilol aufgrund der β-Blockade:
  • Bradykardie und AV-Block

  • Verschlechterung einer Herzinsuffizienz

  • Bronchospasmus

Yohimbin Steigerung der Noradrenalinkonzentration: Hypertonie und Tachykardie
β-Blocker

Wirkstoffe

  • Yohimbinnichtselektiv: CarvedilolCarvedilol · PropranololPropranolol · SotalolNadololSotalol · TimololTimolol · PindololPindolol

  • β1-selektiv: AtenololAtenolol · BisoprololBisoprolol · EsmololEsmolol · MetoprololMetoprolol · NebivololNebivolol · AcebutololAcebutolol · CeliprololCeliprolol

  • vasodilatativ: Carvedilol · Nebivolol · Celiprolol · Acebutolol

Die mit markierten Substanzen besitzen eine partielle intrinsische Aktivität (weitere Details siehe Text).

Lerntipp

β-Blocker enden typischerweise auf -olol. Keine Regel ohne Ausnahme: Carvedilol, Sotalol.

Beim Carvedilol kann man sich durch das Kürzel „dil“ gut merken, dass es ein vasodilatatativer β-Blocker ist.

Wirkmechanismus
β-Blocker sind kompetitive Antagonisten an β-Rezeptoren. Sie werden entsprechend ihrer Selektivität zu den β-Rezeptoren unterschieden in:<03B2>-Blocker
  • nichtselektive β-Blocker: Antagonismus an β1- und β2-Rezeptoren

  • kardioselektive β-Blocker: Antagonismus nur an β1-Rezeptoren

Merke

Die Selektivität ist nur relativ. Bei höheren Dosierungen wirken also auch „kardioselektive“ β-Blocker auf β2-Rezeptoren. So gilt z. B. für Metoprolol, einem kardioselektiven β-Blocker, folgende Affinität zu den Adrenozeptoren: β1 > β2 >> α.

Die meisten erwünschten Wirkungen der β-Blocker kommen über die β1-Rezeptoren im Herzen zustande. Viele unerwünschte Wirkungen hingegen lassen sich auf den Antagonismus an β2-Rezeptoren zurückführen.
Zusätzlich gibt es β-Blocker, die eine partielle intrinsische Aktivität besitzen, d. h., sie sind sowohl Antagonisten als auch Agonisten. Ein eindeutiger Vorteil dieser Eigenschaft hat sich klinisch noch nicht gezeigt.
Vasodilatative Wirkung
Einige β-Blocker haben zusätzlich eine vasodilatative Wirkung. Normalerweise führt eine β-Blockade eher zu einer Vasokonstriktion, da die endogenen Katecholamine nun vermehrt über α1-Rezeptoren wirken. Einige Substanzen besitzen aber zusätzliche Effekte:
  • Carvedilol blockiert neben β1- und β2-CarvedilolRezeptoren als nichtselektiver β-Blocker auch α1-Rezeptoren und ist darüber vasodilatatorisch.

  • Celiprolol und Acebutolol sind partielle β-Agonisten, d. h. selektive Antagonisten an β1-Rezeptoren sowie Agonisten an β2-Rezeptoren. Über die Stimulation der β2-Rezeptoren erreichen sie eine Vasodilatation.

  • Nebivolol ist nicht nur ein hochselektiver β1-Antagonist, sondern fördert auch die NO-Synthese in den Blutgefäßendothelien. NO wirkt vasodilatativ.

β1-Blockade
Durch den Antagonismus an β1-Rezeptoren des Herzens treten folgende Wirkungen auf: negative Chronotropie, Dromotropie, Inotropie, Bathmotropie. Es kommt zur:
  • Senkung des Blutdrucks:

    • negative Inotropie (β1) → Herzzeitvolumen ↓

    • Reninfreisetzung ↓ (β1) → peripherer Widerstand ↓

  • Verminderung des kardialen Sauerstoff-Bedarfs: negative Chrono-, Inotropie (β1)

  • Senkung der Herzfrequenz und Erregungsleitung (β1)

Cave

Initial ändert sich der Blutdruck kaum, da der periphere Widerstand durch die β2-Blockade zunächst erhöht ist (verstärkte Wirkung des Sympathikus an nicht blockierten α-Rezeptoren der Gefäße). Erst langfristig nehmen der periphere Widerstand und der Blutdruck über verschiedene Mechanismen ab. Dabei ist vermutlich der Einfluss der β-Blocker auf die Reninfreisetzung von größter Bedeutung für die antihypertensive Wirkung.

Indikationen
Das größte Anwendungsgebiet der β-Blocker liegt in der Kardiologie. Dort haben sie vier klassische Indikationsfelder, die sich aus ihren Wirkungen auf den Blutdruck, die Herzfrequenz und den kardioprotektiven Effekten ergeben: Hypertonie, KHK, Herzinsuffizienz, tachykarde Herzrhythmusstörungen.
  • arterielle Hypertonie: β-Blocker dürfen auch in der Schwangerschaft angewandt werden; kardioselektive sind zu bevorzugen. Meist wird Metoprolol verwendet.

  • KHK: β-Blocker ohne intrinsische Aktivität (z. B. Metoprolol, Bisoprolol):

    • Angina pectoris

    • frischer Myokardinfarkt

    • Reinfarktprophylaxe.

  • chronische Herzinsuffizienz: Früher waren β-Blocker bei einer Herzinsuffizienz kontraindiziert, heute werden sie in Kombination mit einem ACE-Hemmer aufgrund der prognoseverbessernden Wirkung eingesetzt (Kap. 27.2.3). Es ist aber wegen der Gefahr einer Dekompensation auf eine einschleichende Dosierung bei bestehender Herzinsuffizienz zu achten.

  • tachykarde Rhythmusstörungen: β-Blocker werden auch als Klasse-II-Antiarrhythmika bezeichnet (Kap. 5.3). Ausnahme: Sotalol ist zusätzlich ein Kaliumkanalblocker (KlasseSotalol-III-Antiarrhythmikum).

    • insbesondere bei Sinustachykardie bei Hyperthyreose

    • behandlungsbedürftige ventrikuläre Extrasystolen

    • Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern, AV-Reentry-Tachykardien.

Weitere Indikationen für β-Blocker sind:
  • hyperkinetisches Herzsyndrom

  • Angstsyndrome

  • Tremor z. B. bei Hyperthyreose, Morbus Parkinson, essenzieller Tremor: bevorzugt wird Propranolol verwendet als unselektiver β-Blocker, da Tremor vorwiegend durch β2-Rezeptoren vermittelt wird. Propranolol besitzt zudem bei der Hyperthyreose den Vorteil, dass es die Konversion von freiem T4 zu freiem T3 in der Peripherie hemmt.

  • GlaukomtherapieGlaukom (Reduktion der Kammerwasserproduktion, Senkung des Augeninnendrucks): Pindolol, Timolol

  • Ösopohagusvarizenblutung und Pfortaderhochdruck (Drucksenkung im Pfortaderkreislauf): Propranolol

  • Migräneprophylaxe: Propranolol, Metoprolol; β-Blocker eignen sich zur Migräneprophylaxe – nicht jedoch zur Migränetherapie.

Cave

Nicht nur β-Mimetika sind als Dopingmittel verboten (Kap. 2.4.2.3), sondern auch β-Blocker bei bestimmten Sportarten, nämlich immer dann, wenn der Antitremoreffekt der β-Blocker Vorteile bringen könnte, wie beim Schießsport, Billard, Golf.

Pharmakokinetik
Die einzelnen β-Blocker weisen große Unterschiede bezüglich der Pharmakokinetik auf:
  • hydrophile β-Blocker: Atenolol, Nadolol, Sotalol:

    • niedrige Resorptionsquote

    • kein/geringer First-Pass-Effekt in der Leber

    • orale Bioverfügbarkeit 30–40 %

    • renale Elimination (Cave: Niereninsuffizienz)

  • lipophile β-Blocker mit hohem First-Pass-Effekt: Propranolol, Metoprolol: orale Bioverfügbarkeit 30–40 % (Cave: Leberinsuffizienz)

  • lipophile β-Blocker mit niedrigem First-Pass-Effekt: Bisoprolol, Pindolol: orale Bioverfügbarkeit 90 %

  • ultrakurz wirksame β-Blocker: Esmolol:

    • nur zur i. v.-Anwendung in der Intensivmedizin indiziert

    • rascher Abbau durch Esterasen der Erythrozyten

    • kurze Halbwertszeit von 9 min

  • unterschiedliche Plasmaeiweißbindung: hoch (Propranolol), niedrig (Sotalol)

  • unterschiedliche Halbwertszeiten:

    • 3–4 h (Propranolol, Metoprolol)

    • bis 22 h (Nebivolol: genetisch determinierte Metabolisierungsrate)

Merke

Neben Esmolol ist Metoprolol ein weiterer β-Blocker zur i. v.-Anwendung – jedoch mit längerer Halbwertszeit.

Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
Die meisten Nebenwirkungen treten entweder infolge einer „Überdosierung“ über β1-Rezeptoren auf (Dekompensation einer bestehenden Herzinsuffizienz, Bradykardie) oder infolge mangelhafter Selektivität der Substanzen über β2-Rezeptoren:
Unerwünschte WirkungenKontraindikationen
  • Erhöhung des Atemwegswiderstands (β2)

  • Hypoglykämie bei medikamentös behandelten Diabetikern (Hemmung der Glykogenolyse, Unterdrückung der hypoglykämischen Warnsymptome und Gegenregulation; β1 und β2)

  • periphere Durchblutungsstörungen (β2)

  • Fettstoffwechselstörungen (Triglyzeride ↑, HDL ↓; β2)

  • Impotenz, Erektionsstörung

  • Verschlechterung einer Psoriasis

  • obstruktive Ventilationsstörung

  • AV-Block II – III°, Bradykardie, Sick-Sinus-Syndrom, SA-Block

  • Hypotonie

  • fortgeschrittene pAVK

  • dekompensierte Herzinsuffizienz

Cave

  • Rebound-Rebound-EffektEffekt: Kein abruptes Absetzen von β-Blockern, sondern ausschleichende Dosisreduktion! Aufgrund der zunehmenden Empfindlichkeit der β-Rezeptoren unter der Therapie können beim abrupten Absetzen Arrhythmien oder Angina-pectoris-Anfälle auftreten.

  • Niemals β-Blocker mit den Kalziumantagonisten Verapamil oder Diltiazem kombinieren: alle wirken negativ chrono- und dromotrop, sodass die Herzfrequenz drastisch sinken kann bzw. Reizleitungsstörungen auftreten können.

Cave

Asthma bronchiale ist eine absolute Kontraindikation. Es besteht die Gefahr, einen schweren Asthmaanfall auszulösen, sogar bei der Anwendung von β-Blocker-haltigen Augentropfen. Hingegen dürfen β-Blocker bei der COPD mit Vorsicht (!) verwendet werden.

Anwendung nur mit besonderer Vorsicht
Bei folgenden Komorbiditäten dürfen β-Blocker zwar angewandt werden, jedoch sollten gewisse Dinge beachtet werden:
  • Diabetes mellitus: Insbesondere bei Diabetikern sollten β1-selektive Blocker verwendet werden, da viele Nebenwirkungen wie die Hypoglykämie über die Blockade von β2-Rezeptoren entstehen.

  • Phäochromozytom: Vorbehandlung mit einem α-Blocker notwendig, sonst drohen hypertensive Krisen

  • AV-Block I°: Übergang in höheren AV-Block möglich

  • pAVK: Da Katecholamine nach der Blockade der β-Rezeptoren mehr über α-Rezeptoren wirken, wird eine periphere Vasokonstriktion verstärkt. Substanzen mit vasodilatativer Komponente, z. B. Carvedilol, sollten dann bevorzugt werden.

  • Psoriasis: Verschlechterung durch β-Blocker möglich

  • Herzinsuffizienz: Einschleichend dosieren.

Antisympathotonika

Wirkstoffe

Clonidin · Moxonidin · α-Methyl-<03B1>-Methyl-DopaDopa · GuanethidinGuanethidin · ReserpinReserpin

Wirkmechanismus
Antisympathotonika senken die Noradrenalinkonzentration an sympathisch innervierten Zielzellen über unterschiedliche Mechanismen. In der Folge nehmen der periphere Gefäßwiderstand, die Herzfrequenz und das Herzzeitvolumen ab.Antisympathotonika
Substanzen
Clonidin und Moxonidin
MoxonidinClonidin und Moxonidin sind lipophile und ZNS-Clonidingängige Substanzen. Sie wirken als Agonisten an zentralen und peripheren α2-Rezeptoren sowie insbesondere Moxonidin auch an Imidazolinrezeptoren.
  • Die Stimulation zentraler postsynaptischer α2-Rezeptoren im Nucleus tractus solitarii bewirkt eine Senkung der Sympathikusaktivität.

  • Die Stimulation peripherer präsynaptischer α2-Rezeptoren verstärkt das negative Feedback auf die Noradrenalinfreisetzung (Tab. 2.8), sodass die Noradrenalinkonzentration abnimmt.

  • Diskutiert wird außerdem eine Senkung der Sympathikusaktivität durch die Stimulation von Imidazolinrezeptoren in der Medulla oblongata durch Moxonidin.

Folge: Blutdruck ↓, Herzfrequenz ↓, Herzzeitvolumen

Cave

  • Da Clonidin auch Agonist an α1-Rezeptoren ist (α2 > α1) steigt bei hoher Dosierung vorübergehend der Blutdruck über die Stimulation peripherer α1-Rezeptoren.

  • Bei plötzlichem Absetzen kann der Blutdruck aufgrund eines Rebound-Rebound-EffektEffekts bedrohlich ansteigen. Deshalb ausschleichend absetzen.

α-Methyl-Dopa

α-Methyl-Dopa ist ein Prodrug. Trotz seiner Hydrophilie gelangt es in das ZNS, und zwar über den Aminosäurecarrier. Dort wird die Substanz zu α-Methyl-<03B1>-Methyl-NoradrenalinNoradrenalin metabolisiert. α-Methyl-Noradrenalin wird dann als „falscher Transmitter“ in den Vesikeln gespeichert und ist der eigentliche Wirkstoff. Wie Clonidin stimuliert er zentrale α2-Rezeptoren und bewirkt eine Senkung der Sympathikusaktivität.

Folge: Blutdruck ↓, Herzfrequenz ↓, Herzzeitvolumen

Guanethidin
Guanethidin ist ein peripher wirksames <03B1>-Methyl-DopaGuanethidinAntisympathotonikum. Sein Wirkmechanismus ist ähnlich wie bei den Lokalanästhetika, nämlich eine Hemmung spannungsabhängiger Na+-Kanäle. Jedoch wirkt Guanethidin „Sympathikus-spezifisch“, da es über den neuronalen Re-uptake-Carrier ins Axoplasma peripherer noradrenerger Neurone aufgenommen wird. Durch die Inhibition spannungsabhängiger Na+-Kanäle wird das Aktionspotenzial gehemmt und dadurch nimmt die Noradrenalinfreisetzung ab.
Folge: Blutdruck ↓, Herzfrequenz ↓, Herzzeitvolumen
Reserpin
Reserpin ist ein lipophiles, zentral und Reserpinperipher wirksames Antisympathotonikum. Es diffundiert zunächst ins Axoplasma noradrenerger Neurone. Dort hemmt es die Aufnahme von Noradrenalin in die Vesikel. Es kommt zu einer langsamen Entleerung der Noradrenalinvesikel. Noradrenalin wird dann durch MAO im Zytoplasma abgebaut. Dadurch wird die Konzentration an Noradrenalin gesenkt. Zudem führt Reserpin zu einer Entspeicherung von Adrenalin, Dopamin und Serotonin im ZNS, was für die Nebenwirkungen verantwortlich ist.
Folge: Blutdruck ↓, Herzfrequenz ↓, Herzzeitvolumen

Cave

Im Gegensatz zu Reserpin führen indirekte Sympathomimetika zu einer stoßartigen Freisetzung von Noradrenalin aus den Vesikeln (Kap. 2.4.3; Wirkmechanismus). Würde man mit Reserpin vorbehandeln, so wären die Noradrenalinvesikel entleert und die indirekten Sympathomimetika können keine Wirkung mehr erzielen. Im Gegensatz dazu ist die Wirkung von direkten Sympathomimetika unabhängig von Reserpin, da sie direkt am adrenergen Rezeptor angreifen.

Indikationen
Antisympathotonika werden aufgrund ihrer Nebenwirkungen nur als Mittel der zweiten Wahl zur Blutdrucksenkung eingesetzt und immer in Kombination mit anderen Antihypertensiva. Insbesondere Reserpin wird heutzutage wegen erheblicher Nebenwirkungen praktisch nicht mehr verwendet.

Lerntipp

Hier die IMPP-Hits der Antisympathotonika:

  • α-Methyl-Dopa ist Mittel der ersten Wahl zur oralen „Langzeittherapie“ eines Hypertonus in der Schwangerschaft.

  • Clonidin wird gern zur Behandlung einer Entzugssymptomatik verwendet, da es gut die sympathoadrenerge Hyperaktivität senken kann. Die Anwendung kann i. v. erfolgen.

  • Guanethidin: Durch die Blockade der Na+-Kanäle noradrenerger Neurone kann eine Regionalanalgesie bewirkt werden.

Weitere Indikationen sind in Tab. 2.12 aufgelistet.
Unerwünschte Wirkungen
Antisympathotonikum Unerwünsche Wirkung
Alle
  • Orthostasestörung und Na+-/H2O-Retention

  • Sedierung, Müdigkeit, MundtrockenheitCAVE: eine Reflextachykardie wie bei den α-Blockern tritt bei den Antisympathotonika nicht auf; ganz im Gegenteil, sie senken die Herzfrequenz.

Clonidin, Moxonidin Rebound-Effekt beim abrupten Absetzen.Die o. g. Nebenwirkungen, insbesondere Müdigkeit und Mundtrockenheit, treten unter Moxonidin seltener auf als beim Clonidin, da Moxonidin vermutlich eine stärkere Affinität zu Imidazolinrezeptoren hat, über die es den Blutdruck senkt, als zu α2-Rezeptoren, die auch für die Nebenwirkungen zuständig sind.
α-Methyl-Dopa
  • parkinsonähnliche Symptome (α-Methyl-Noradrenalin verdrängt als falscher Transmitter Dopamin aus den Vesikeln)

  • Leber-, Blutbildschädigung

Reserpin
  • parkinsonähnliche Symptome (Reserpin bewirkt auch eine Entleerung der Dopaminspeichervesikel)

  • Depression, Minderung der kognitiven Leistung (Entleerung der Noradrenalin- und Serotoninspeichervesikel)

  • Steigerung der Magensäuresekretion (Ulzera)

Cave

Wechselwirkungen:

  • α-Blocker und trizyklische Antidepressiva schwächen die Wirkung von Clonidin ab.

  • Alkohol oder Hypnotika verstärken die zentral dämpfende Wirkung von Clonidin.

Zu guter Letzt

Klinischer Fall

Ein neuer Patient mit bekanntem Diabetes mellitus kommt in Ihre Praxis, um sich ein Rezept für seine ausgegangenen Blutdrucktabletten geben zu lassen. Unter anderem nimmt er Propranolol ein.

  • 1.

    Mit welchen typischen Nebenwirkungen muss man bei Propranolol rechnen?

  • 2.

    Inwiefern beeinflusst die Diagnose Diabetes mellitus die Therapie mit Propranolol?

Antworten:

  • 1.

    Dekompensation einer bestehenden Herzinsuffizienz, Bradykardie, Asthmaanfall, Hypoglykämie bei medikamentös behandelten Diabetikern, periphere Durchblutungsstörungen, Fettstoffwechselstörungen, Impotenz, Erektionsstörung, Verschlechterung einer Psoriasis.

  • 2.

    β1-selektive Blocker sollen bei Diabetikern bevorzugt werden. Bei dem Patienten sollte deshalb Propranolol z. B. durch Metoprolol ersetzt werden.

Lerntipp

Wenn Sie jetzt den klinischen Einsatz der in diesem Kapitel besprochenen Wirkstoffe lernen möchten, lesen Sie bitte weiter in

  • Kap. 17.4.1, Kap. 45.4.2: Decurarisierung (indirekte Parasympathomimetika, Parasympatholytika)

  • Kap. 26.2: arterielle Hypertonie (α- und β-Blocker, Antisympathotonika)

  • Kap. 27.2: chronische Herzinsuffizienz (β-Blocker)

  • Kap. 27.3.2.3, Kap. 26.5: akute Herzinsuffizienz und Hypotonie (Sympathomimetika)

  • Kap. 28.2, Kap. 28.3: KHK (β-Blocker)

  • Kap. 29.3.2: Migräneprophylaxe (β-Blocker)

  • Kap. 30.2, Kap. 30.3: Herzrhythmusstörungen (Parasympatholytika, Sympathomimetika, β-Blocker)

  • Kap. 31.3.2: Hyperkaliämie (Sympathomimetika)

  • Kap. 33.2, Kap. 33.4: obstruktive Atemwegserkrankungen (Parasympatholytika, Sympathomimetika)

  • Kap. 34.4.2, Kap. 34.8.2: Kinetose, Gallenkolik (Parasympatholytika)

  • Kap. 42.3.2: idiopathisches Parkinson-Syndrom (Parasympatholytika)

  • Kap. 42.5: Myasthenia gravis (Parasympathomimetika)

  • Kap. 43.4: Demenz (Parasympathomimetika)

  • Kap. 44.3.1: Glaukom (Parasympathomimetika, β-Blocker, Antisympathotonika)

  • Kap. 45.4.1: Prämedikation (Parasympatholytika)

  • Kap. 45.2.2: Tokolyse (Sympathomimetika)

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