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10.1016/B978-3-437-43285-9.00018-1
978-3-437-43285-9
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Wirkmechanismus der Benzodiazepine. Der GABAA-Rezeptor ist ein Chloridkanal mit Bindungsstellen für GABA und für Benzodiazepine (a), der aber nur öffnet und einen Chlorideinstrom in die Zelle erlaubt, wenn GABA gebunden hat (c). Benzodiazepine verstärken die Wirkung von GABA (d), sodass dann vermehrt Chlorid einströmen kann, öffnen aber nicht selbst den Kanal (b).

Wirkstärke der gängigen Schlafmittel: von oben nach unten nimmt die hypnotische Wirksamkeit ab.

Indikationen von Benzodiazepinen
Wirkung | Indikationen und Anwendung | Medikament |
Anxiolytisch(Tranquilizer) |
|
z. B. Oxazepam, Diazepam |
Zentral muskelrelaxierend |
|
z. B. Diazepam |
Antiepileptisch |
|
z. B. Diazepam, Clonazepam, Clobazam |
Hypnotisch |
|
|
Sedativ |
|
z. B. Diazepam, Midazolam |
Metabolisierungswege der Benzodiazepine
Metabolisierungstyp | Beschreibung |
Diazepam-Typ Bildung lang wirksamer Metaboliten |
Diazepam (Halbwertszeit 30 h) → N-Desmethylierung zum N-Desmethyldiazepam (Halbwertszeit 30–90 h) → 3-Hydroxylierung zum Oxazepam (Halbwertszeit 8 h) → Inaktivierung durch Konjugation mit Glukuronsäure. Der Metabolismus von Chlordiazepoxid verläuft ebenfalls über N-Desmethyldiazepam und Oxazepam und unterscheidet sich lediglich darin, dass Chlordiazepoxid als Ausgangssubstanz selbst inaktiv ist. Analoger Abbau bei Flurazepam und Clobazam. |
Nitrazepam-Typ Bildung lang wirksamer Metaboliten |
Reduktion und Acetylierung, wodurch lang wirksame Metaboliten entstehen; analoger Abbau bei Clonazepam und Flunitrazepam. |
Oxazepam-Typ „Ein-Schritt-Metabolisierung“ |
Inaktivierung durch Konjugation mit Glukuronsäure; analog bei Temazepam |
Typ der tetrazyklischen Benzodiazepine | schnelle Hydroxylierung und Konjugation mit Glukuronsäure bei Triazolam, Brotizolam, Midazolam |
Hypnotika auf einen Blick.
Ø = kein Effekt, + = geringer Effekt, ++ = guter Effekt, +++ = starker Effekt. HWZ = Halbwertszeit
Hypnotikum | Wirkstärke | Toleranz | Hangover | Toxizität | Paradoxe Reaktion | Abhängigkeit |
Benzodiazepine und Analoga | +++ | (+) | je nach HWZ | + | + | ++ |
Antihistaminika | ++ | +++ | je nach HWZ | + | + | Ø |
Antidepressiva | ++ | + | ++ | ++ | + | Ø |
Neuroleptika | ++ | + | je nach HWZ | + | Ø | Ø |
Pflanzliche Hypnotika | + (?) | +++ | Ø | Ø | Ø | Ø |
L-Tryptophan | + | Ø | Ø | Ø | Ø | Ø |
Alkohol | ++ | +++ | +++ | +++ | +++ | ++ |
Chloralhydrat | ++ | +++ | Ø | +++ | Ø | +++ |
Benzodiazepine und Hypnotika
-
18.1
Wegweiser255
-
18.2
Benzodiazepine255
-
18.3
Hypnotika („Schlafmittel“)259
18.3.1
Benzodiazepine260
18.3.2
Benzodiazepinanaloga260
18.3.3
Antihistaminika260
18.3.4
Antidepressiva261
18.3.5
Neuroleptika261
18.3.6
Pflanzliche Hypnotika261
18.3.7
L-Tryptophan262
18.3.8
Alkohol262
18.3.9
Chloralhydrat262
18.3.10
Clomethiazol262
18.3.11
Melatonin262
18.3.12
Weitere Sedativa und Hypnotika263
18.3.13
Obsolete Schlafmittel263
-
18.4
Zu guter Letzt263
IMPP-Hits
Auch zu Benzodiazepinen und Schlafmitteln werden vom IMPP relativ häufig Fragen gestellt. Hinsichtlich der Wirkstoffe in diesem Kapitel liegt der Fokus des IMPP in den letzten Jahren auf den Benzodiazepinen. Insbesondere aufgrund ihrer breiten Wirkung und Anwendung ist dieses Kapitel für die Prüfung nicht zu vernachlässigen.
18.1
Wegweiser
Lerntipp
Übrigens ein absolut nebenwirkungsfreies Schlafmittel ist das Lesen im Bett, das bei vielen Menschen das Einschlafen fördert. Besonders gut geeignet dafür sind Zeitschriften, Tageszeitungen und langweilige Lehrbücher, weniger gut wirksam sind hingegen spannende Krimis und natürlich Pharmakologiebücher. Zu Risiken und Nebenwirkungen lesen Sie dieses Kapitel und fragen Sie … sich danach selbst.
•
Hypnotika („Schlafmittel“): führen Schlaf herbei. Wichtige Vertreter: Benzodiazepine, Benzodiazepinanaloga.
•
Sedativa („Beruhigungsmittel“): dämpfen Erregungen. Wichtige Vertreter: Hypnotika in geringer Dosierung, Dexmedetomidin.
•
Tranquilizer (Tranquilanzien): hemmen psychische Einflüsse auf das Vegetativum und dämpfen so Angst und Spannungszustände. Wichtige Vertreter: Benzodiazepine.
18.2
Benzodiazepine
Wirkstoffe
-
•
kurz wirksam (2–4 h): TriazolamTriazolam · BrotizolamBrotizolam · MidazolamMidazolam
-
•
mittellang wirksam (6–24 h): OxazepamOxazepam · TemazepamTemazepam · LormetazepamLormetazepam
-
•
lang wirksam (> 24 h): DiazepamDiazepam · ChlordiazepoxidChlordiazepoxid · ClobazamClobazam · FlurazepamFlurazepam · FlunitrazepamFlunitrazepam · NitrazepamNitrazepam · ClonazepamClonazepam
Lerntipp
Die meisten Benzodiazepine enden auf -zolam oder -zepam. Nur Chlordiazepoxid und Clobazam scheren von den genannten Substanzen aus.
Wirkmechanismus
•
Benzodiazepine bewirken eine Konformationsänderung des Kanals, wodurch GABA effektiver wirksam wird. Sie interferieren nicht mit der GABA-Bindungsstelle und öffnen nicht direkt den Chloridkanal.
•
Die Wirkung der Benzodiazepine ist also an endogenes GABA gebunden, sodass der physiologische Regelmechanismus erhalten bleibt. Dadurch haben Benzodiazepine eine große therapeutische Sicherheit.
•
Der Benzodiazepinantagonist FlumazenilFlumazenil kann die Wirkung aufheben.
Merke
Barbiturate (Kap. 17.2.3.1)Barbiturate binden auch an den GABAA-Rezeptor, öffnen aber im Unterschied zu den Benzodiazepinen direkt den Chloridkanal. Somit besteht keine physiologische Regulationsmöglichkeit mehr für den Kanal, und die therapeutische Breite der Barbiturate ist gering.
Merke
Das Wirkungsspektrum der Benzodiazepine muss man im Schlaf können, egal ob man mit einem Benzodiazepin einschläft oder gänzlich ohne pharmakologische Hilfe. Das Wirkungsspektrum der Benzodiazepine lässt sich mit vier Schlagwörtern beschreiben:
•
anxiolytisch
•
zentral muskelrelaxierend
•
antikonvulsiv
•
sedativ-hypnotisch
Indikationen
Pharmakokinetik
Unerwünschte Wirkungen
-
•
Potenzierung anderer zentral dämpfender Substanzen wie Alkohol, Opioide, Neuroleptika, andere Muskelrelaxanzien, andere Schlafmittel
-
•
teilweise lange Wirkdauer: Gefahr des Hang-Hang-overovers bei Schlafmitteln
-
•
Müdigkeit, Schläfrigkeit, Konzentrationsschwäche (Fahrtauglichkeit ↓)
-
•
Gangunsicherheit durch Muskelrelaxation und Sedierung: Sturzgefahr, erhöhtes Frakturrisiko
-
•
Gewichtszunahme infolge Appetitsteigerung
-
•
Sprachstörungen
-
•
anterograde Amnesie
-
•
ToleranzToleranzentwicklung auf sedierende, muskelrelaxierende und antikonvulsive Wirkungen, nicht jedoch auf den anxiolytischen Effekt. Es handelt sich dabei um eine pharmakodynamisch bedingte Toleranz, da es zur Verminderung der Bindungsstellen für Benzodiazepine am GABAA-Rezeptor kommt. Deshalb dürfen Benzodiazepine nicht zur Langzeitanwendung kommen!
-
•
Psychische, selten physische Abhängigkeit: bei plötzlichem Absetzen können ein Reboundeffekt (Angst, Schlaflosigkeit) und Entzugserscheinungen (Schlaflosigkeit, Unruhe, Delir, Krämpfe) auftreten: Behandlung von Symptomen/Komplikationen des Entzugs durch Carbamazepin (Antikonvulsivum).
-
•
Paradoxe Wirkung, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit Atherosklerose: es kann zu Unruhe und Agitiertheit kommen.
-
•
Benzodiazepine sind plazentagängig und treten in die Muttermilch über. Als „floppy infant“Floppy infant bezeichnet man Neugeborene von Müttern, die mit Benzodiazepinen behandelt wurden und folgende Symptome aufweisen: Hypothermie, Muskelschwäche, Atem- und Saugstörungen.
Benzodiazepinintoxikation
Lerntipp
Es sei noch einmal erwähnt, dass das IMPP bei den Benzodiazepinen wirklich alles abfragt – von der Wirkdauer der verschiedenen Wirkstoffe (Wirkstoffkasten) über die Wirkungen/Nebenwirkungen, Indikationen und sogar im Detail die Pharmakokinetik.
18.3
Hypnotika („Schlafmittel“)
Wirkstoffe
Benzodiazepine und Benzodiazepinanaloga · Antihistaminika · Antidepressiva · Neuroleptika · pflanzliche Hypnotika · L-Tryptophan · Alkohol · Chloralhydrat
•
Toleranz: Abnahme der Wirkung bei Dauergebrauch
•
Hangover: anhaltende Wirkung bis in den nächsten Tag, abhängig von Halbwertszeit. Bei langer Halbwertszeit tritt ein starker Hangover auf, bei kurzer Halbwertszeit kein Hangover.
•
paradoxe Reaktion: Auftreten von psychomotorischer Unruhe, Halluzinationen, Schlaflosigkeit besonders bei Patienten mit hirnorganischem Psychosyndrom.
Merke
•
stärkste hypnotische Wirkung: Benzodiazepine und Benzodiazepinanaloga
•
starke Toleranz: pflanzliche Schlafmittel, Antihistaminika, Chloralhydrat
•
starke Abhängigkeit: Chloralhydrat und Benzodiazepine
•
keine Abhängigkeit: Antihistaminika, Antidepressiva und Neuroleptika
•
keine paradoxe Reaktion: Neuroleptika und Chloralhydrat
18.3.1
Benzodiazepine
Wirkstoffe
Triazolam · Temazepam · Lormetazepam · NitrazepamNitrazepam · FlunitrazepamFlunitrazepam · TriazolamTemazepamLormetazepamBrotizolam
Wirkungen
Anwendung
-
•
Bei Einschlafstörungen kurz wirksame Präparate bevorzugen, z. B. Triazolam (Halbwertszeit 3 h).
-
•
Bei Durchschlafstörungen mittellang wirksame Präparate bevorzugen, wie Temazepam und Lormetazepam.
-
•
Bei lang wirksamen Präparaten (Nitrazepam, Flunitrazepam) droht ein ausgeprägter Hang-over.
Cave
Benzodiazepine dürfen wegen eines möglichen Reboundeffekts mit Schlaflosigkeit und Angstzuständen nicht abrupt abgesetzt werden.
Unerwünschte Wirkungen
•
zentrale Muskelrelaxation: Sturzgefahr, wenn nachts das Bett verlassen werden muss
•
atemdepressive Wirkung: keine Anwendung bei COPD und Schlafapnoesyndrom, Gefahr des Atemstillstands.
18.3.2
Benzodiazepinanaloga
Wirkstoffe
Zolpidem · Zopiclon · Zaleplon ZopiclonZolpidemZaleplon
Wirkungen
•
Zopiclon besetzt eine andere Bindungsstelle.
•
Zolpidem, Zaleplon gehen eine spezifische Bindung an einem bestimmten Subtyp des GABAA-Rezeptors (Typ 1) ein, der für die sedierende Wirkung verantwortlich ist.
Cave
Die Wirkung kann wie bei den Benzodiazepinen durch Flumazenil antagonisiert werden.
Anwendung
-
•
Einschlafmittel: Zolpidem, Zaleplon (kurze Wirkdauer)
-
•
Durchschlafmittel: Zopiclon (längere Wirkdauer, Halbwertszeit 6 h)
Unerwünschte Wirkungen
18.3.3
Antihistaminika
Wirkstoffe
Doxylamin · Diphenhydramin · PromethazinDoxylaminDiphenhydraminPromethazin
Wirkungen
Anwendung
•
Für den „Hausgebrauch“ sollten kurz wirksame Antihistaminika bevorzugt werden (Doxylamin, Diphenhydramin, Halbwertszeit 2 h), damit kein Hangover auftritt.
•
In der Klinik werden häufig lang wirksame Substanzen verwendet (Promethazin, Halbwertszeit 20 h). Ein ausgeprägter Hangover ist daher am nächsten Tag möglich.
Unerwünschte Wirkungen
18.3.4
Antidepressiva
Wirkstoffe
DoxepinDoxepin
Wirkungen
Unerwünschte Wirkungen
18.3.5
Neuroleptika
Wirkstoffe
Haloperidol · MelperonHaloperidolMelperon
Wirkungen
Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikation
Merke
Wichtigste Nebenwirkung sind exrapyramidal-motorische Störungen. Deshalb stellt Morbus Parkinson eine Kontraindikation dar.
18.3.6
Pflanzliche Hypnotika
Wirkstoffe
MelisseMelisse · BaldrianBaldrian · HopfenHopfen · PassionsblumePassionsblume · Kava-Kava-KavaKava
Wirkung
Unerwünschte Wirkungen
18.3.7
L-Tryptophan
Wirkung
Unerwünschte Wirkung
18.3.8
Alkohol
Wirkungen/unerwünschte Wirkungen
18.3.9
Chloralhydrat
Wirkungen
Merke
Chloralhydrat ist das Schlafmittel, das am wenigsten das physiologische Schlafmuster beeinflusst.
Pharmakokinetik
Unerwünschte Wirkungen
18.3.10
Clomethiazol
Wirkungen
Anwendung
Merke
Clomethiazol ist nur im Delirium tremens bei Alkoholentzug indiziert und darf für die Behandlung max. 14 d angewandt werden.
Unerwünschte Wirkungen
Clomethiazol wirkt atemdepressiv und hypersekretatorisch (insbes. gesteigerte Bronchialsekretion), bei seiner Verwendung muss deshalb ggf. intubiert werden. Außerdem kommt es zum ausgeprägten Blutdruckabfall.
18.3.11
Melatonin
Wirkungen
Anwendung
Cave
Melatonin wird über Cytochrom P450 (CYP1A) metabolisiert:
•
Melatoninkonzentration ↑ durch Estrogene, Gyrasehemmer
•
Melatoninkonzentration ↓ durch Enzyminduktoren wie Carbamazepin, Rifampicin, Zigarettenbestandteile
18.3.12
Weitere Sedativa und Hypnotika
18.3.12.1
Dexmedetomidin
Wirkmechanismus
Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen
18.3.12.2
Ramelton
18.3.13
Obsolete Schlafmittel
18.3.13.1
Barbiturate
18.3.13.2
Thalidomid
Lerntipp
Bei den Schlafmitteln sind die IMPP-Fragen in den letzten Jahren schon etwas selektiver gewesen. Immer wieder wurde die Indikation (Alkoholentzugsdelir) und Nebenwirkungen (Atemdepression, Bronchialsekretion) von Clomethiazol abgefragt. Außerdem wurde nach Antihistaminika, Benzodiazepinen (mit Frage nach Abhängigkeit, Wirkdauer), Antidepressiva und Neuroleptika (bei wem indiziert, bei wem kontraindiziert) gefragt.
18.4
Zu guter Letzt
Klinischer Fall
-
1.
Wenn Sie bei einem Patienten eine akute Panikstörung mit Oxazepam behandeln, müssen Sie mit welchen weiteren Wirkungen rechnen?
-
2.
Sie werden im Dienst auf eine neurologisch-psychiatrische Station gerufen, um einigen Patienten ein Schlafmittel zu verordnen. Die Schwester sagt Ihnen gleich, dass es wegen Fehlbestellungen derzeit nur Melperon und Doxepin gibt. Wem geben Sie was: 1. Patient ist stationär zur Einstellung seines Morbus Parkinson, 2. Patient ist stationär wegen starker Unruhe bei Morbus Alzheimer, 3. Patient hat wahrscheinlich eine Depression, bisher noch keine medikamentöse Therapie.
Antwort:
-
1.
Es handelt sich um ein Benzodiazepin, somit treten auf: muskelrelaxierende Wirkung, hypnotisch-sedierende Wirkung, (antikonvulsive Wirkung: vom Patienten nicht merkbar). Auf die genannten Wirkungen entwickelt sich eine Toleranz (nicht auf den anxiolytischen Effekt). Weiterhin kann es zu Sprachstörungen, zu einer anterograden Amnesie, zu Gewichtszunahme und bei Dauergebrauch zu Abhängigkeit kommen.
-
2.
Wenn man nur die Wahl zwischen den beiden Hypnotika hat, dann darf der 1. Patient auf keinen Fall Melperon erhalten, da es die extrapyramidal-motorischen Störungen verstärkt (der bekommt also Doxepin), für den 2. Patienten scheint Melperon ideal zu sein und für den 3. Patienten erscheint das Antidepressivum Doxepin günstig zu sein.
Lerntipp
Wenn Sie jetzt den klinischen Einsatz der in diesem Kapitel behandelten Wirkstoffe lernen möchten, lesen Sie bitte weiter
•
in Kap. 42.5: Behandlung von Schlafstörungen
•
in Kap. 42.2: Behandlung der Epilepsie
•
in Kap. 45.4.1: Prämedikation bei der Narkose