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MedizinweltMedizinstudenten ChariteKurzlehrbuch PharmakologieBuchkapitelBenzodiazepine und Hypnotika

B978-3-437-43285-9.00018-1

10.1016/B978-3-437-43285-9.00018-1

978-3-437-43285-9

Elsevier GmbH

Wirkmechanismus der Benzodiazepine. Der GABAA-Rezeptor ist ein Chloridkanal mit Bindungsstellen für GABA und für Benzodiazepine (a), der aber nur öffnet und einen Chlorideinstrom in die Zelle erlaubt, wenn GABA gebunden hat (c). Benzodiazepine verstärken die Wirkung von GABA (d), sodass dann vermehrt Chlorid einströmen kann, öffnen aber nicht selbst den Kanal (b).

Wirkstärke der gängigen Schlafmittel: von oben nach unten nimmt die hypnotische Wirksamkeit ab.

Indikationen von Benzodiazepinen

Tab. 18.1
Wirkung Indikationen und Anwendung Medikament
Anxiolytisch(Tranquilizer)

  • •

    akut bei Panikattacken

  • •

    generalisierte Angststörungen

  • Anwendung nur vorübergehend und möglichst niedrig dosiert (Abhängigkeitspotenzial, sedierende Nebenwirkung), zusätzlich psychische Begleittherapie notwendig

 z. B. Oxazepam, Diazepam
Zentral muskelrelaxierend

  • •

    schmerzhafte Verspannungen der Muskulatur (z. B. durch Bandscheibenschäden)

  • •

    Spastik (z. B. bei Multipler Sklerose)

 z. B. Diazepam
Antiepileptisch

  • •

    Status epilepticus

  • •

    Blitz-Nick-Salaam-Krämpfe

 z. B. Diazepam, Clonazepam, Clobazam
Hypnotisch

  • •

    Einschlafstörungen

  • •

    Durchschlafstörung

  • Anwendung nur vorübergehend wegen Abhängigkeit, außerdem Hangover bei lang wirksamen Präparaten

  • •

    kurz wirksame Präparate, z. B. Triazolam

  • •

    mittellang, lang wirksame Präparate, z. B. Temazepam, Flunitrazepam
Sedativ

  • •

    Prämedikation in der Anästhesie

  • •

    gleichzeitig Ausnutzung der anxiolytischen und muskelrelaxierenden Wirkung

 z. B. Diazepam, Midazolam

Metabolisierungswege der Benzodiazepine

Tab. 18.2
Metabolisierungstyp Beschreibung
Diazepam-Typ
Bildung lang wirksamer Metaboliten		 Diazepam (Halbwertszeit 30 h) → N-Desmethylierung zum N-Desmethyldiazepam (Halbwertszeit 30–90 h) → 3-Hydroxylierung zum Oxazepam (Halbwertszeit 8 h) → Inaktivierung durch Konjugation mit Glukuronsäure.
Der Metabolismus von Chlordiazepoxid verläuft ebenfalls über N-Desmethyldiazepam und Oxazepam und unterscheidet sich lediglich darin, dass Chlordiazepoxid als Ausgangssubstanz selbst inaktiv ist.
Analoger Abbau bei Flurazepam und Clobazam.
Nitrazepam-Typ
Bildung lang wirksamer Metaboliten		 Reduktion und Acetylierung, wodurch lang wirksame Metaboliten entstehen; analoger Abbau bei Clonazepam und Flunitrazepam.
Oxazepam-Typ
„Ein-Schritt-Metabolisierung“		 Inaktivierung durch Konjugation mit Glukuronsäure; analog bei Temazepam
Typ der tetrazyklischen Benzodiazepine schnelle Hydroxylierung und Konjugation mit Glukuronsäure bei Triazolam, Brotizolam, Midazolam

Hypnotika auf einen Blick.

Ø = kein Effekt, + = geringer Effekt, ++ = guter Effekt, +++ = starker Effekt. HWZ = Halbwertszeit

Tab. 18.3
Hypnotikum Wirkstärke Toleranz Hangover Toxizität Paradoxe Reaktion Abhängigkeit
Benzodiazepine und Analoga +++ (+) je nach HWZ + + ++
Antihistaminika ++ +++ je nach HWZ + + Ø
Antidepressiva ++ + ++ ++ + Ø
Neuroleptika ++ + je nach HWZ + Ø Ø
Pflanzliche Hypnotika + (?) +++ Ø Ø Ø Ø
L-Tryptophan + Ø Ø Ø Ø Ø
Alkohol ++ +++ +++ +++ +++ ++
Chloralhydrat ++ +++ Ø +++ Ø +++

Benzodiazepine und Hypnotika

  • 18.1

    Wegweiser255

  • 18.2

    Benzodiazepine255

  • 18.3

    Hypnotika („Schlafmittel“)259

    • 18.3.1

      Benzodiazepine260

    • 18.3.2

      Benzodiazepinanaloga260

    • 18.3.3

      Antihistaminika260

    • 18.3.4

      Antidepressiva261

    • 18.3.5

      Neuroleptika261

    • 18.3.6

      Pflanzliche Hypnotika261

    • 18.3.7

      L-Tryptophan262

    • 18.3.8

      Alkohol262

    • 18.3.9

      Chloralhydrat262

    • 18.3.10

      Clomethiazol262

    • 18.3.11

      Melatonin262

    • 18.3.12

      Weitere Sedativa und Hypnotika263

    • 18.3.13

      Obsolete Schlafmittel263

  • 18.4

    Zu guter Letzt263

IMPP-Hits

Auch zu Benzodiazepinen und Schlafmitteln werden vom IMPP relativ häufig Fragen gestellt. Hinsichtlich der Wirkstoffe in diesem Kapitel liegt der Fokus des IMPP in den letzten Jahren auf den Benzodiazepinen. Insbesondere aufgrund ihrer breiten Wirkung und Anwendung ist dieses Kapitel für die Prüfung nicht zu vernachlässigen.

18.1

Wegweiser

HypnotikaWer bislang noch nicht eingeschlafen ist mit diesem Buch, der findet jetzt alles, was die Apotheke Schlafförderndes zu bieten hat.
Zunächst werden die Benzodiazepine besprochen (Kap. 18.2), die nicht nur hypnotisch wirksam sind, sondern aufgrund der weiteren Wirkungen ein breites Anwendungsgebiet haben. In Kap. 18.3 werden dann die Schlafmittel im engeren Sinne besprochen.

Lerntipp

Übrigens ein absolut nebenwirkungsfreies Schlafmittel ist das Lesen im Bett, das bei vielen Menschen das Einschlafen fördert. Besonders gut geeignet dafür sind Zeitschriften, Tageszeitungen und langweilige Lehrbücher, weniger gut wirksam sind hingegen spannende Krimis und natürlich Pharmakologiebücher. Zu Risiken und Nebenwirkungen lesen Sie dieses Kapitel und fragen Sie … sich danach selbst.

An dieser Stelle seien ein paar Begrifflichkeiten näher erläutert, da häufig Unklarheiten bestehen, was eigentlich gemeint ist. Zudem bestehen fließende Übergänge:

  • •

    Hypnotika („Schlafmittel“): führen Schlaf herbei. Wichtige Vertreter: Benzodiazepine, Benzodiazepinanaloga.

  • •

    Sedativa („Beruhigungsmittel“): dämpfen Erregungen. Wichtige Vertreter: Hypnotika in geringer Dosierung, Dexmedetomidin.

  • •

    Tranquilizer (Tranquilanzien): hemmen psychische Einflüsse auf das Vegetativum und dämpfen so Angst und Spannungszustände. Wichtige Vertreter: Benzodiazepine.

18.2

Benzodiazepine

Benzodiazepine

Wirkstoffe

  • •

    kurz wirksam (2–4 h): TriazolamTriazolam · BrotizolamBrotizolam · MidazolamMidazolam

  • •

    mittellang wirksam (6–24 h): OxazepamOxazepam · TemazepamTemazepam · LormetazepamLormetazepam

  • •

    lang wirksam (> 24 h): DiazepamDiazepam · ChlordiazepoxidChlordiazepoxid · ClobazamClobazam · FlurazepamFlurazepam · FlunitrazepamFlunitrazepam · NitrazepamNitrazepam · ClonazepamClonazepam

Lerntipp

Die meisten Benzodiazepine enden auf -zolam oder -zepam. Nur Chlordiazepoxid und Clobazam scheren von den genannten Substanzen aus.

Wirkmechanismus
Benzodiazepine sind zentral dämpfende Substanzen, die die Wirkung von GABAGABA (= GammaaminobuttersäureGammaaminobuttersäure) am GABAA-Rezeptor verstärken (Abb. 18.1).
GABA ist ein inhibitorischer Neurotransmitter, der seine blockierende Wirkung an ZNS-Synapsen entfaltet. Nach der Bindung von GABA an die α- und β-Untereinheit seines Rezeptors öffnet sich der Chloridkanal des Rezeptors. Durch den Chlorideinstrom kommt es zur Hyperpolarisation; die neuronale Aktivität wird gehemmt.
Benzodiazepine haben eine spezifische Bindungsstelle am GABAA-Rezeptor und erhöhen die Affinität für GABA. Die Bindungsstellen von GABA (α-, β-Untereinheit) und der Benzodiazepine (α-, γ-Untereinheit) befinden sich aber an unterschiedlichen Lokalisationen am GABAA-Rezeptor. Das hat folgende Konsequenzen:

  • •

    Benzodiazepine bewirken eine Konformationsänderung des Kanals, wodurch GABA effektiver wirksam wird. Sie interferieren nicht mit der GABA-Bindungsstelle und öffnen nicht direkt den Chloridkanal.

  • •

    Die Wirkung der Benzodiazepine ist also an endogenes GABA gebunden, sodass der physiologische Regelmechanismus erhalten bleibt. Dadurch haben Benzodiazepine eine große therapeutische Sicherheit.

  • •

    Der Benzodiazepinantagonist FlumazenilFlumazenil kann die Wirkung aufheben.

Merke

Barbiturate (Kap. 17.2.3.1)Barbiturate binden auch an den GABAA-Rezeptor, öffnen aber im Unterschied zu den Benzodiazepinen direkt den Chloridkanal. Somit besteht keine physiologische Regulationsmöglichkeit mehr für den Kanal, und die therapeutische Breite der Barbiturate ist gering.

Merke

Das Wirkungsspektrum der Benzodiazepine muss man im Schlaf können, egal ob man mit einem Benzodiazepin einschläft oder gänzlich ohne pharmakologische Hilfe. Das Wirkungsspektrum der Benzodiazepine lässt sich mit vier Schlagwörtern beschreiben:

  • •

    anxiolytisch

  • •

    zentral muskelrelaxierend

  • •

    antikonvulsiv

  • •

    sedativ-hypnotisch

Indikationen
Aus dem Wirkungsspektrum ergeben sich die Indikationen, die in Tab. 18.1 aufgelistet sind.
Pharmakokinetik
Benzodiazepine sind lipophil, werden rasch resorbiert und haben eine hohe orale Bioverfügbarkeit und Plasmaeiweißbindung (Ausnahme: Flurazepam hat eine niedrige Plasmaeiweißbindung). Pharmakokinetisch unterscheiden sich die Benzodiazepine hauptsächlich hinsichtlich ihrer Metabolisierung (Tab. 18.2), woraus eine unterschiedliche Wirkdauer resultiert.
Unerwünschte Wirkungen

  • •

    Potenzierung anderer zentral dämpfender Substanzen wie Alkohol, Opioide, Neuroleptika, andere Muskelrelaxanzien, andere Schlafmittel

  • •

    teilweise lange Wirkdauer: Gefahr des Hang-Hang-overovers bei Schlafmitteln

  • •

    Müdigkeit, Schläfrigkeit, Konzentrationsschwäche (Fahrtauglichkeit ↓)

  • •

    Gangunsicherheit durch Muskelrelaxation und Sedierung: Sturzgefahr, erhöhtes Frakturrisiko

  • •

    Gewichtszunahme infolge Appetitsteigerung

  • •

    Sprachstörungen

  • •

    anterograde Amnesie

  • •

    ToleranzToleranzentwicklung auf sedierende, muskelrelaxierende und antikonvulsive Wirkungen, nicht jedoch auf den anxiolytischen Effekt. Es handelt sich dabei um eine pharmakodynamisch bedingte Toleranz, da es zur Verminderung der Bindungsstellen für Benzodiazepine am GABAA-Rezeptor kommt. Deshalb dürfen Benzodiazepine nicht zur Langzeitanwendung kommen!

  • •

    Psychische, selten physische Abhängigkeit: bei plötzlichem Absetzen können ein Reboundeffekt (Angst, Schlaflosigkeit) und Entzugserscheinungen (Schlaflosigkeit, Unruhe, Delir, Krämpfe) auftreten: Behandlung von Symptomen/Komplikationen des Entzugs durch Carbamazepin (Antikonvulsivum).

  • •

    Paradoxe Wirkung, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit Atherosklerose: es kann zu Unruhe und Agitiertheit kommen.

  • •

    Benzodiazepine sind plazentagängig und treten in die Muttermilch über. Als „floppy infant“Floppy infant bezeichnet man Neugeborene von Müttern, die mit Benzodiazepinen behandelt wurden und folgende Symptome aufweisen: Hypothermie, Muskelschwäche, Atem- und Saugstörungen.

Benzodiazepinintoxikation
BenzodiazepinintoxikationBenzodiazepine werden häufig in suizidaler Absicht eingenommen. Durch Benzodiazepine allein kann man sich jedoch nicht das Leben nehmen (große therapeutische Sicherheit). Aber in Kombination mit Alkohol und anderen zentral dämpfenden Substanzen, z. B. Antidepressiva, ist das möglich. Es besteht die Gefahr einer schweren Atemdepression.
Neben Allgemeinmaßnahmen kann spezifisch durch das Antidot Flumazenil Flumazenildie Wirkung aufgehoben werden. Allerdings besitzt Flumazenil eine kurze Halbwertszeit von 1 h, sodass bei Intoxikation mit lang wirksamen Benzodiazepinen die Vergiftungssymptome wieder auftreten und Flumazenil nachgespritzt werden muss.

Lerntipp

Es sei noch einmal erwähnt, dass das IMPP bei den Benzodiazepinen wirklich alles abfragt – von der Wirkdauer der verschiedenen Wirkstoffe (Wirkstoffkasten) über die Wirkungen/Nebenwirkungen, Indikationen und sogar im Detail die Pharmakokinetik.

18.3

Hypnotika („Schlafmittel“)

Wirkstoffe

Benzodiazepine und Benzodiazepinanaloga · Antihistaminika · Antidepressiva · Neuroleptika · pflanzliche Hypnotika · L-Tryptophan · Alkohol · Chloralhydrat

SchlafmittelHypnotikaDie verschiedenen Hypnotika unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Wirkstärke (Abb. 18.2), Nebenwirkungen und ihres Einsatzgebietes (Tab. 18.3).
Charakterisierung der Hypnotika:

  • •

    Toleranz: Abnahme der Wirkung bei Dauergebrauch

  • •

    Hangover: anhaltende Wirkung bis in den nächsten Tag, abhängig von Halbwertszeit. Bei langer Halbwertszeit tritt ein starker Hangover auf, bei kurzer Halbwertszeit kein Hangover.

  • •

    paradoxe Reaktion: Auftreten von psychomotorischer Unruhe, Halluzinationen, Schlaflosigkeit besonders bei Patienten mit hirnorganischem Psychosyndrom.

Merke

  • •

    stärkste hypnotische Wirkung: Benzodiazepine und Benzodiazepinanaloga

  • •

    starke Toleranz: pflanzliche Schlafmittel, Antihistaminika, Chloralhydrat

  • •

    starke Abhängigkeit: Chloralhydrat und Benzodiazepine

  • •

    keine Abhängigkeit: Antihistaminika, Antidepressiva und Neuroleptika

  • •

    keine paradoxe Reaktion: Neuroleptika und Chloralhydrat

18.3.1

Benzodiazepine

Wirkstoffe

Triazolam · Temazepam · Lormetazepam · NitrazepamNitrazepam · FlunitrazepamFlunitrazepam · TriazolamTemazepamLormetazepamBrotizolam

Wirkungen
Benzodiazepine (Kap. 18.2) könnte man als „Standardschlafmittel“ bezeichnen, da sie häufig verschrieben werden. Benzodiazepine besitzen eine sehr gute hypnotische Wirkstärke. Je nach Wirkdauer kann ein Hangover auftreten. Bei Langzeitanwendung besteht die Möglichkeit einer geringen Toleranzentwicklung. Benzodiazepine besitzen ein starkes Abhängigkeitspotenzial und können paradoxe Reaktionen auslösen.Benzodiazepine:Schlafmittel
Anwendung

  • •

    Bei Einschlafstörungen kurz wirksame Präparate bevorzugen, z. B. Triazolam (Halbwertszeit 3 h).

  • •

    Bei Durchschlafstörungen mittellang wirksame Präparate bevorzugen, wie Temazepam und Lormetazepam.

  • •

    Bei lang wirksamen Präparaten (Nitrazepam, Flunitrazepam) droht ein ausgeprägter Hang-over.

Cave

Benzodiazepine dürfen wegen eines möglichen Reboundeffekts mit Schlaflosigkeit und Angstzuständen nicht abrupt abgesetzt werden.

Unerwünschte Wirkungen
Bei Anwendung als Schlafmittel können folgende relevante Nebenwirkungen auftreten:

  • •

    zentrale Muskelrelaxation: Sturzgefahr, wenn nachts das Bett verlassen werden muss

  • •

    atemdepressive Wirkung: keine Anwendung bei COPD und Schlafapnoesyndrom, Gefahr des Atemstillstands.

18.3.2

Benzodiazepinanaloga

Wirkstoffe

Zolpidem · Zopiclon · Zaleplon ZopiclonZolpidemZaleplon

Wirkungen
Die Benzodiazepinanaloga wirken ähnlich wie die Benzodiazepine mit folgenden Unterschieden:Benzodiazepin-Analoga

  • •

    Zopiclon besetzt eine andere Bindungsstelle.

  • •

    Zolpidem, Zaleplon gehen eine spezifische Bindung an einem bestimmten Subtyp des GABAA-Rezeptors (Typ 1) ein, der für die sedierende Wirkung verantwortlich ist.

Benzodiazepinanaloga besitzen eine sehr gute hypnotische Wirkstärke, verursachen eine geringe Toleranzentwicklung, paradoxe Reaktionen und nur selten Abhängigkeit.

Cave

Die Wirkung kann wie bei den Benzodiazepinen durch Flumazenil antagonisiert werden.

Anwendung

  • •

    Einschlafmittel: Zolpidem, Zaleplon (kurze Wirkdauer)

  • •

    Durchschlafmittel: Zopiclon (längere Wirkdauer, Halbwertszeit 6 h)

Unerwünschte Wirkungen
Es besteht bei den Benzodiazepinanaloga ein geringeres Abhängigkeitspotenzial als bei den Benzodiazepinen, ansonsten sind die Nebenwirkungen vergleichbar.

18.3.3

Antihistaminika

Wirkstoffe

Doxylamin · Diphenhydramin · PromethazinDoxylaminDiphenhydraminPromethazin

Wirkungen
Zentral-wirksame Antihistaminika sind sedativ-hypnotisch über einen Antagonismus an zentralen H1-Rezeptoren und zentralen muskarinergen Acetylcholinrezeptoren (Kap. 10.2.2). Sie haben eine gute hypnotische Wirkstärke, führen aber bei Dauergebrauch zu einer schnellen Toleranzentwicklung. Bei lang wirksamen Präparaten kann ein Hangover auftreten. Gelegentlich treten paradoxe Reaktionen unter Antihistaminika auf. Antihistaminika verursachen keine Abhängigkeit.Antihistaminika
Anwendung
Antihistaminika sind gängige Schlafmittel, Doxylamin und Diphenhydramin sind rezeptfrei erhältlich und haben eine gute Wirksamkeit – bei aber nicht zu verachtenden Nebenwirkungen.

  • •

    Für den „Hausgebrauch“ sollten kurz wirksame Antihistaminika bevorzugt werden (Doxylamin, Diphenhydramin, Halbwertszeit 2 h), damit kein Hangover auftritt.

  • •

    In der Klinik werden häufig lang wirksame Substanzen verwendet (Promethazin, Halbwertszeit 20 h). Ein ausgeprägter Hangover ist daher am nächsten Tag möglich.

Unerwünschte Wirkungen
Da Antihistaminika auch an muskarinergen Acetylcholinrezeptoren antagonistisch wirken, können anticholinerge Nebenwirkungen auftreten. Dazu gehören: Mundtrockenheit, trockene Haut, Mydriasis, Akkommodationslähmung, Tachykardie, Harnverhalt, Obstipation.

18.3.4

Antidepressiva

Wirkstoffe

DoxepinDoxepin

Wirkungen
Trizyklische Antidepressiva wie Doxepin werden in niedriger Dosierung als Schlafmittel verwendet (Kap. 20.2.2). Doxepin hat eine gute hypnotische Wirkstärke, eine lange Wirkdauer (Halbwertszeit 12 h) und verursacht häufig einen Hangover. Außerdem sind paradoxe Reaktionen und eine geringe Toleranzentwicklung beschrieben. Unter Doxepin tritt keine Abhängigkeit auf.Antidepressiva:Schlafmittel
Unerwünschte Wirkungen
Vor allem Herzrhythmusstörungen und epileptische Anfälle sind als wesentliche Nebenwirkungen zu nennen.

18.3.5

Neuroleptika

Wirkstoffe

Haloperidol · MelperonHaloperidolMelperon

Wirkungen
Neuroleptika (Kap. 19) eignen sich als Schlafmittel bei älteren Patienten und Patienten mit hirnorganischen Erkrankungen, da sie keine paradoxen Reaktionen auslösen. Neuroleptika besitzen eine gute hypnotische Wirkstärke. Haloperidol zeichnet sich durch eine lange Wirkdauer (Halbwertszeit 20 h) aus, mit der Gefahr eines Hangover-Effekts. Beim Melperon, das kurz wirksam ist (Halbwertszeit 6 h) tritt ein Hangover seltener auf. Bei Neuroleptika kann eine geringe Toleranzentwicklung auftreten. Sie verursachen aber keine Abhängigkeit.Neuroleptika:Schlafmittel
Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikation

Merke

Wichtigste Nebenwirkung sind exrapyramidal-motorische Störungen. Deshalb stellt Morbus Parkinson eine Kontraindikation dar.

18.3.6

Pflanzliche Hypnotika

Wirkstoffe

MelisseMelisse · BaldrianBaldrian · HopfenHopfen · PassionsblumePassionsblume · Kava-Kava-KavaKava

Wirkung
Pflanzliche Schlafmittel haben eine geringe hypnotische Wirkung (Baldrian), während für die anderen Substanzen allenfalls ein fraglicher Effekt besteht. Sie führen bei Dauergebrauch zu einer schnellen Toleranzentwicklung, verursachen aber keinen Hangover, keine paradoxe Reaktion, keine Abhängigkeit.
Unerwünschte Wirkungen
Pflanzliche Schlafmittel sind gut verträglich, allerdings haben Kava-Kava-Extrakte bei Dauergebrauch möglicherweise hepatotoxische Effekte.

18.3.7

L-Tryptophan

Wirkung
L-L-TryptophanTryptophan wird im Organismus in Serotonin umgewandelt. Ein Mangel an Serotonin in den Raphe-Kernen wird als Ursache chronischer Schlafstörungen angenommen. Da Serotonin nicht die Blut-Hirn-Schranke passiert, wird zur „indirekten Serotoninsubstitution“ sein Vorläufer – L-Tryptophan verwendet. Es hat eine geringe hypnotische Wirkstärke, verursacht aber keine Toleranz, keinen Hangover, keine paradoxe Reaktion, keine Abhängigkeit.
Unerwünschte Wirkung
Früher wurden häufiger Kollagenosen als Nebenwirkungen beobachtet, die auf Verunreinigungen zurückgeführt wurden. Die heute erhältlichen Präparate sind gut verträglich. Allerdings kann bei gleichzeitiger Einnahme von bestimmten Antidepressiva, insbes. Serotonin-Re-uptake-Hemmern, ein Serotoninsyndrom (= serotonerges Syndrom) auftreten (Kap. 20.2.4).

18.3.8

Alkohol

Wirkungen/unerwünschte Wirkungen
AlkoholWegen der relativ hohen Toxizität ist Alkohol nicht als Schlafmittel geeignet, obwohl Alkohol eine gute hypnotische Wirkstärke besitzt. Bei Daueranwendung führt er schnell zur Toleranzentwicklung. Ein ausgeprägter Hangover am nächsten Tag ist keine Seltenheit. Bei regelmäßiger Anwendung kommt es zur Abhängigkeit. Auch paradoxe Reaktionen sind möglich.

18.3.9

Chloralhydrat

Wirkungen

Merke

Chloralhydrat ist das Schlafmittel, das am wenigsten das physiologische Schlafmuster beeinflusst.

ChloralhydratChloralhydrat ist deshalb gut als Schlafmittel bei hirnorganisch Erkrankten geeignet, da keine paradoxen Reaktionen auftreten. Chloralhydrat hat eine gute hypnotische Wirkstärke, aber gleichzeitig eine ausgeprägte Toleranzbildung und ein starkes Abhängigkeitspotenzial. Es verursacht keinen Hangover.
Pharmakokinetik
Chloralhydrat ist ein Prodrug und wird in den wirksamen Metaboliten Trichlorethanol umgewandelt. Die Halbwertszeit liegt bei 2–4 h.
Unerwünschte Wirkungen
Bei Chloralhydrat besteht die Gefahr der Sensibilisierung gegenüber Katecholaminen. Außerdem können allergische Reaktionen auftreten.

18.3.10

Clomethiazol

Wirkungen
ClomethiazolClomethiazol ist stark hypnotisch, wird aber wegen der Nebenwirkungen nicht als Schlafmittel verwendet. Es wirkt antikonvulsiv, verursacht wegen der kurzen Wirkdauer keinen Hangover, hat aber ein starkes Abhängigkeitspotenzial.
Anwendung

Merke

Clomethiazol ist nur im Delirium tremens bei Alkoholentzug indiziert und darf für die Behandlung max. 14 d angewandt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Clomethiazol wirkt atemdepressiv und hypersekretatorisch (insbes. gesteigerte Bronchialsekretion), bei seiner Verwendung muss deshalb ggf. intubiert werden. Außerdem kommt es zum ausgeprägten Blutdruckabfall.

18.3.11

Melatonin

Wirkungen
MelatoninMelatonin ist ein Hormon, das in der Zirbeldrüse gebildet wird. Die physiologische Funktion besteht in der Einstellung des zirkadianen Rhythmus. Melatonin ist schlaffördernd. Nachts ist die Konzentration besonders hoch.
Anwendung
Melatonin wurde schon länger in den USA als Schlafmittel, Anti-Aging-Pille und Medikament zum Überwinden des Jetlags verwendet. Mittlerweile ist es auch in Deutschland rezeptpflichtig erhältlich zur Behandlung der Insomnie bei Patienten über 55 Jahre. Der altersbedingte Rückgang der Melatoninproduktion soll damit ersetzt werden. Es hat kein Abhängigkeitspotenzial.

Cave

Melatonin wird über Cytochrom P450 (CYP1A) metabolisiert:

  • •

    Melatoninkonzentration ↑ durch Estrogene, Gyrasehemmer

  • •

    Melatoninkonzentration ↓ durch Enzyminduktoren wie Carbamazepin, Rifampicin, Zigarettenbestandteile

18.3.12

Weitere Sedativa und Hypnotika

18.3.12.1

Dexmedetomidin
DexmedetomidinDexmedetomidin ist ein i. v.-Sedativum, das nur zur Anwendung auf der Intensivstation zugelassen ist, um Intensivpatienten effektiv, aber nicht zu tief zu sedieren. Durch Dexmedetomidin erreicht man eine Sedierungstiefe, die ein Erwecken durch verbale Stimulation erlaubt.
Wirkmechanismus
Dexmedetomidin wirkt als selektiver α2-Rezeptoragonist (also wie Antisympathotonika zur Blutdrucktherapie, Kap. 2.4.5). Es wirkt zentral sympatholytisch, indem es die Noradrenalinfreisetzung in sympathischen Nervenendigungen reduziert (genauer Wirkmechanismus siehe Clonidin, Kap. 2.4.5). Sedierend wirkt es über den Locus coeruleus, einen noradrenergen Kern des Hirnstamms. Zudem besitzt Dexmedetomidin analgetische Wirkungen. Als α2-Rezeptoragonist hat es natürlich auch kardiovaskuläre Wirkungen. In niedrigen Dosierungen senkt es die Herzfrequenz und den Blutdruck (zentraler sympatholytischer Effekt), bei hoher Dosierung wirkt es selbst peripher vasokonstriktorisch, sodass der Blutdruck ansteigt, die Herzfrequenz aber niedrig bleibt.
Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen
Nebenwirkungen sind dementsprechend Hypotonie, Hypertonie, Bradykardie. Eine Atemdepression tritt nicht ein. Nicht angewandt werden darf Dexmedetomidin bei Patienten mit bradykarden Rhythmusstörungen, Hypotonie und akuten zerebrovaskulären Ereignissen (Schlaganfall).

18.3.12.2

Ramelton
RameltonRamelton ist ein Agonist der Melatoninrezeptoren MT1 und MT2. In den USA ist er zur Therapie von Einschlafstörungen zugelassen, bei uns besteht keine Zulassung.

18.3.13

Obsolete Schlafmittel

18.3.13.1

Barbiturate
BarbiturateBarbiturate (Kap. 17.2.3) werden nicht mehr als Hypnotika verwendet. Sie wurden durch Benzodiazepine abgelöst, die eine wesentlich größere therapeutische Breite haben. Bei einer Überdosierung mit Barbituraten kann der Tod durch Atem- und Kreislaufstillstand eintreten.

18.3.13.2

Thalidomid
Als Thalidomidsehr gut verträgliches Schlafmittel wurde Thalidomid (Contergan®) auch bei Schwangeren verwendet. Das S-Enantiomer von Thalidomid erwies sich jedoch als teratogen. Die Organogenese wurde gestört und es entstanden Fehlbildungen, insbesondere im Bereich der Extremitäten. Thalidomid wurde 1961 vom Markt genommen. Derzeit erlebt Thalidomid in der Tumortherapie als Hemmstoff der Angiogenese seine „Wiedergeburt“ und ist zur Therapie des multiplen Myeloms zugelassen (Kap. 24.9.3).

Lerntipp

Bei den Schlafmitteln sind die IMPP-Fragen in den letzten Jahren schon etwas selektiver gewesen. Immer wieder wurde die Indikation (Alkoholentzugsdelir) und Nebenwirkungen (Atemdepression, Bronchialsekretion) von Clomethiazol abgefragt. Außerdem wurde nach Antihistaminika, Benzodiazepinen (mit Frage nach Abhängigkeit, Wirkdauer), Antidepressiva und Neuroleptika (bei wem indiziert, bei wem kontraindiziert) gefragt.

18.4

Zu guter Letzt

Klinischer Fall

  • 1.

    Wenn Sie bei einem Patienten eine akute Panikstörung mit Oxazepam behandeln, müssen Sie mit welchen weiteren Wirkungen rechnen?

  • 2.

    Sie werden im Dienst auf eine neurologisch-psychiatrische Station gerufen, um einigen Patienten ein Schlafmittel zu verordnen. Die Schwester sagt Ihnen gleich, dass es wegen Fehlbestellungen derzeit nur Melperon und Doxepin gibt. Wem geben Sie was: 1. Patient ist stationär zur Einstellung seines Morbus Parkinson, 2. Patient ist stationär wegen starker Unruhe bei Morbus Alzheimer, 3. Patient hat wahrscheinlich eine Depression, bisher noch keine medikamentöse Therapie.

Antwort:

  • 1.

    Es handelt sich um ein Benzodiazepin, somit treten auf: muskelrelaxierende Wirkung, hypnotisch-sedierende Wirkung, (antikonvulsive Wirkung: vom Patienten nicht merkbar). Auf die genannten Wirkungen entwickelt sich eine Toleranz (nicht auf den anxiolytischen Effekt). Weiterhin kann es zu Sprachstörungen, zu einer anterograden Amnesie, zu Gewichtszunahme und bei Dauergebrauch zu Abhängigkeit kommen.

  • 2.

    Wenn man nur die Wahl zwischen den beiden Hypnotika hat, dann darf der 1. Patient auf keinen Fall Melperon erhalten, da es die extrapyramidal-motorischen Störungen verstärkt (der bekommt also Doxepin), für den 2. Patienten scheint Melperon ideal zu sein und für den 3. Patienten erscheint das Antidepressivum Doxepin günstig zu sein.

Lerntipp

Wenn Sie jetzt den klinischen Einsatz der in diesem Kapitel behandelten Wirkstoffe lernen möchten, lesen Sie bitte weiter

  • •

    in Kap. 42.5: Behandlung von Schlafstörungen

  • •

    in Kap. 42.2: Behandlung der Epilepsie

  • •

    in Kap. 45.4.1: Prämedikation bei der Narkose

Schlafmittel Hypnotika

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