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B978-3-437-43285-9.00004-1

10.1016/B978-3-437-43285-9.00004-1

978-3-437-43285-9

Regulation der Kalziumkonzentration für die Kontraktion der glatten Muskelzelle der Gefäßwand. Es handelt sich um eine stark vereinfachte Darstellung, die nur die Mechanismen beinhaltet, die für die Erklärung der Wirkprinzipien der gefäßaktiven Pharmaka von Bedeutung sind.

Angriffspunkte der gefäßwirksamen Pharmaka. Die Abbildung leitet sich aus Abb. 4.1 ab und wurde weiter vereinfacht, um die Wirkmechanismen der vasoaktiven Substanzen darzustellen.

Wirkmechanismus von vaskulärem NO

Eigenschaften der Kalziumkanalblocker

Tab. 4.1
Dihydropyridine Verapamil-Typ Diltiazem-Typ
Wirkstoffe Nifedipin, Nimodipin, Nitrendipin, Amlodipin, Felodipin Verapamil, Gallopamil Diltiazem
Wirkmechanismus Hemmung der langsamen, spannungsabhängigen L-Typ-Kalziumkanäle
nur in Gefäßen in Gefäßen und Myokard
Wirkung Vasodilatation → Blutdruck ↓
Reflextachykardie (Herzfrequenz ↑)
  • negativ chronotrop (Herzfrequenz ↓)

  • negativ dromotrop (AV-Zeit ↑)

  • negativ inotrop

Indikationen
  • arterielle Hypertonie

  • pulmonale Hypertonie (nur bei Respondern)

  • KHK (chronisch stabile Angina, Prinzmetal-Angina)

  • hypertensiver Notfall (Nifedipin)

  • Raynaud-Syndrom

  • supraventrikuläre Tachykardie

  • Tachyarrhythmia absoluta

Pharmakokinetik Metabolisierung über CYP3A4, meist starker First-Pass-Effekt
  • Nifedipin: flutet schnell an, wirkt kurz

  • andere Substanzen wirken länger

Unerwünschte Wirkungen Hypotonie
  • Reflextachykardie

  • Angina-pectoris-Anfall

  • Kopfschmerzen

  • Flush

  • Knöchelödeme

  • Zahnfleischhypertrophie

  • AV-Block

  • Bradykardie

  • Herzinsuffizienz

  • Obstipation

Kontraindikationen
  • akutes Koronarsyndrom (instabile Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt)

  • Tachykardie

  • AV-Block

  • Bradykardie

  • Sick-Sinus-Syndrom

  • Herzinsuffizienz

  • WPW-Syndrom mit Vorhofflimmern

Wechselwirkungen Kombination mit β-Blockern günstig keine Kombination mit β-Blockern

Indikationen der Nitrate

Tab. 4.2
Wirkstoff Indikation
GTN
  • Akuttherapie eines pektanginösen Anfalls (sublingual)

  • hypertensive Krise, Lungenödem bei dekompensierter Herzinsuffizienz (i. v.)

ISDN
  • Akuttherapie eines pektanginösen Anfalls (sublingual): Wirkung aber etwas langsamer als bei GTN

  • Prophylaxe eines pektanginösen Anfalls in Kombination mit einem β-Blocker oder Kalziumkanalblocker (p. o.)

ISMN Prophylaxe eines pektanginösen Anfalls in Kombination mit einem β-Blocker oder Kalziumkanalblocker (p. o.)

Vergleich pharmakokinetischer Parameter verschiedener Nitrate

Tab. 4.3
Nitrat Wirkungseintritt Wirkdauer
GTN sublingual 1 min 0,5 h
ISDN sublingual 1–2 min 1 h
ISDN Tabl. ret. 30 min 8–12 h
ISMN Tabl. 30 min 4–6 h

Gefäßwirksame Pharmaka

  • 4.1

    Wegweiser55

  • 4.2

    Bedeutung und Beeinflussung der intrazellulären Kalziumkonzentration in glatten Muskelzellen der Gefäßwand56

    • 4.2.1

      Kontraktion der glatten Muskelzelle56

    • 4.2.2

      Relaxation der glatten Muskelzelle57

  • 4.3

    Kalziumkanalblocker58

    • 4.3.1

      Dihydropyridine58

    • 4.3.2

      Verapamil-Typ (Phenylalkylamine) und Diltiazem-Typ (Benzothiazepine)59

    • 4.3.3

      Zusammenfassung Kalziumkanalblocker60

  • 4.4

    Kaliumkanalöffner61

  • 4.5

    Vasodilatatorische Substanzen mit unbekanntem Wirkmechanismus62

  • 4.6

    NO-Donatoren62

    • 4.6.1

      Das endogene Stickstoffmonoxidsystem63

    • 4.6.2

      Nitrate63

    • 4.6.3

      Molsidomin65

    • 4.6.4

      Nitroprussidnatrium65

  • 4.7

    Phosphodiesterase-5-Hemmstoffe66

  • 4.8

    Endothelinrezeptorantagonisten67

    • 4.8.1

      Das endogene Endothelinsystem67

    • 4.8.2

      Endothelinrezeptorantagonisten68

  • 4.9

    Inodilatatoren68

  • 4.10

    Zu guter Letzt69

IMPP-Hits

In absteigender Häufigkeit wurden vom IMPP Fragen zu folgenden Themenkomplexen gestellt, wobei der Schwerpunkt auf den ersten beiden aufgelisteten Themen liegt, die ¾ der Fragen ausmachen:

  • 1.

    NO-Donatoren

  • 2.

    Kalziumkanalblocker

  • 3.

    Phosphodiesterase-5-Hemmstoffe

  • 4.

    vasodilatatorische Substanzen mit unbekanntem Wirkmechanismus

  • 5.

    Kaliumkanalöffner

  • 6.

    Endothelinrezeptorantagonisten

Wegweiser

gefäßwirksame PharmakaDer Begriff gefäßwirksame Pharmaka ist ein weitgefasster Bereich, denn es gibt viele Wirkstoffe, die direkt oder indirekt auf den Gefäßtonus einwirken. Bislang haben Sie in den Kapiteln 2 und 3Kapiteln 2Kapiteln 3 folgende Wirkstoffklassen kennengelernt, die den GefäßtonusGefäßtonus beeinflussen:
  • α-Blocker (Kap. 2.4.4.1)

  • β-Blocker (Kap. 2.4.4.2)

  • Antisympathotonika (Kap. 2.4.5)

  • Hemmstoffe des RAAS (Kap. 3.3 bis Kap. 3.5Kap. 3.3Kap. 3.4Kap. 3.5)

Rückblick
  • α-Blocker heben durch die Blockade der α1-Rezeptoren in den Gefäßen den vasokonstriktorischen Effekt von Noradrenalin auf, sodass Noradrenalin dann verstärkt über vasodilatatorische β2-Rezeptoren wirkt.

  • β-Blocker fördern dementsprechend zunächst den vasokonstriktorischen Effekt von Noradrenalin. Jedoch hemmen sie u. a. über β1-Rezeptoren der Niere die Reninfreisetzung, beeinflussen also das RAAS und hemmen damit die Angiotensin-II-vermittelte Vasokonstriktion, sodass der periphere Widerstand im Verlauf abnimmt.

  • Antisympathotonika senken über zentrale Angriffspunkte den Sympathikotonus und führen darüber zur Vasodilatation.

  • Hemmstoffe des RAAS bewirken entweder durch eine direkte Reninhemmung oder über eine Inhibition der Angiotensin-II-Bildung bzw. -Rezeptorbindung eine Abnahme der vasokonstriktorischen Wirkung von Angiotensin II.

Ausblick
Es verbleiben damit folgende direkt in den Gefäßen wirksame Substanzklassen, die in diesem Kapitel besprochen werden:
  • Kalziumkanalblocker (Kap. 4.3)

  • Kaliumkanalöffner (Kap. 4.4)

  • vasodilatatorische Substanzen mit unbekanntem Wirkmechanismus (Kap. 4.5)

  • NO-Donatoren (Kap. 4.6)

  • Phosphodiesterase-5-Hemmstoffe (Kap. 4.7)

  • Endothelinrezeptorantagonisten (Kap. 4.8)

  • Inodilatatoren (Kap. 4.9)

Bedeutung und Beeinflussung der intrazellulären Kalziumkonzentration in glatten Muskelzellen der Gefäßwand

Kontraktion der glatten Muskelzelle

MuskelzelleEine entscheidende Rolle bei der Kontraktion der glatten Muskelzelle spielt KalziumKalzium. Nach Anstieg der intrazellulären Kalziumkonzentration bindet Kalzium an CalmodulinCalmodulin (Abb. 4.1). Der Kalzium/Calmodulin-Komplex aktiviert die Myosin-Leichtketten-Myosin-LeichtkettenkinaseKinase (MLKKMLKK). Wie der Name sagt, kann dieses Enzym die leichte Kette des Myosins phosphorylieren und dadurch die Kontraktion auslösen.
Die Kalziumkonzentration im Zytosol wird durch folgende Mechanismen gesteigert – und damit eine Kontraktion der glatten Muskelzelle ausgelöst (Abb. 4.1):
  • Einstrom von Kalzium aus dem Extrazellulärraum über den spannungsabhängigen L-Typ-L-Typ-KalziumkanalKalziumkanalKalziumkanal. Dieser Kanal öffnet sich durch Depolarisation der Zelle.

  • Freisetzung von Kalzium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum. Dieser Mechanismus wird durch IP3 (Inositol-1,4,5-trisphosphat) gefördert und von vielen G-G-ProteinProtein-gekoppelten Rezeptoren genutzt. Nach Rezeptorbindung stimuliert das Gq-Protein die Phospholipase Phospholipase CC, die aus der Plasmamembran aus PIP2 (Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat) IP3 bildet.

  • Hemmung des Kalziumtransports aus dem Zytosol über den Na+/Ca2+-Antiporter und die Ca2+-ATPase in den Extrazellulärraum bzw. ins sarkoplasmatische Retikulum.

Folgende endogene Vasokonstriktoren vermitteln ihre Wirkung über ein Gq-Protein (erhöhen also über die IP3-Bildung die Kalziumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischem Retikulum):
  • Noradrenalin über α1-Rezeptoren

  • Angiotensin II über den AT1-Rezeptor

  • Endothelin 1 über den ETA-Rezeptor

Relaxation der glatten Muskelzelle

Eine Relaxation der glatten Muskulatur kann durch eine Absenkung der intrazellulären Kalziumkonzentration erreicht werden. Folgende Prinzipien stehen zur Verfügung:
  • Hemmung des Kalziumeinstroms von extra- nach intrazellulär durch die L-Typ-Kalziumkanäle

  • Hemmung der Kalziumfreisetzung aus dem endoplasmatischen Retikulum

  • Förderung des Kalziumtransports nach extrazellulär oder ins endoplasmatische Retikulum.

Pharmakologisch werden bei den gefäßwirksamen Pharmaka folgende Mechanismen verwendet (Abb. 4.2):
  • 1.

    „direkte“ Hemmung des Kalziumeinstroms von extra- nach intrazellulär durch Inhibition der langsamen, spannungsabhängigen L-Typ-Kalziumkanäle → Prinzip der Kalziumkanalblocker

  • 2.

    „indirekte“ Hemmung des Kalziumeinstroms von extra- nach intrazellulär durch Hyperpolarisation der Muskelzelle und damit verminderte Öffnung des spannungsabhängigen L-Typ-Kalziumkanals → Prinzip der Kaliumkanalöffner

  • 3.

    Hemmung der Kalziumfreisetzung aus dem endoplasmatischen Retikulum. Das kann mit zwei Mechanismen erreicht werden:

    • Rezeptorblocker, die quasi von „außen“ auf die Zelle wirken und die Stimulation durch die endogenen Agonisten auf die Synthese von IP3 wegnehmen. Das betrifft die Gq-proteinvermittelten Rezeptoren für Noradrenalin (α1-Rezeptoren), Angiotensin II (AT1-Rezeptor) und Endothelin 1 (ETA-Rezeptor) → Prinzip der α-Blocker, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Endothelinrezeptorantagonisten.

    • Hemmung der IP3-vermittelten Kalziumfreisetzung von „innen“, indem über die Bildung bestimmter Second-Messengers IP3 gehemmt wird → Prinzip der NO-Donatoren und Phosphodiesterase-5-Hemmstoffe.

Kalziumkanalblocker

Wirkmechanismus
KalziumkanalblockerCa2+-AntagonistenKalziumkanalblocker werden auch gern als Kalziumantagonisten bezeichnet. Sie sind jedoch keine Antagonisten vom Kalzium, sondern hemmen den langsamen, Kalziumantagonistenspannungsabhängigen L-Typ-Kalziumkanal. Dieser Kanal kommt im Myokard und in der glatten Gefäßmuskulatur vor und ist für den Einwärtsstrom von Kalzium in die Zelle verantwortlich (Abb. 4.1). Dadurch wird in den glatten Muskelzellen die Kontraktion ausgelöst. In den Schrittmacherzellen von Sinus- und AV-Knoten wird das Aktionspotenzial im Wesentlichen durch Kalzium getragen. Durch die Blockade des Kanals wird der Einstrom von Kalzium in die Zelle gehemmt. Die Folgen sind:
  • an den Gefäßen (auch Koronargefäße) eine Vasodilatation

  • am Herzen eine negative Ino-, Chrono-, Dromotropie.

Kalziumkanalblocker werden je nach Selektivität zu den Kalziumkanälen eingeteilt in:

  • nur in den Gefäßen wirksam: Dihydropyridine

  • an den Gefäßen und am Herzen wirksam: Verapamil-Typ (Phenylalkylamine), Diltiazem-Typ (Benzothiazepine).

Dihydropyridine

Dihydropyridine

Wirkstoffe

Nifedipin · NimodipinNimodipin · Nitrendipin · NitrendipinNifedipinAmlodipinAmlodipin · FelodipinFelodipin

Lerntipp

Dihydropyridine enden typischerweise auf -dipin.

Wirkmechanismus
Dihydropyridine hemmen in den glatten Gefäßmuskelzellen die L-Typ-Kalziumkanäle und wirken besonders in Arterien und Arteriolen inkl. den Koronarien. Es kommt zur Senkung des peripheren Widerstands und damit zur Abnahme des erhöhten Blutdrucks.

Reflektorisch wird jedoch der Sympathikus aktiviert, sodass die Herzfrequenz ansteigt.

Dadurch erhöht sich der kardiale Sauerstoffverbrauch mit der Gefahr des Auftretens von Angina-pectoris-Anfällen. Besonders ausgeprägt ist dieser Effekt bei den älteren, schnell anflutenden Substanzen, wozu Nifedipin zählt.

Indikationen
Das Hauptanwendungsgebiet für Dihydropyridine ist die arterielle Hypertonie. Sie eignen sich zur Mono- und Kombinationstherapie. Bevorzugt werden die langsam anflutenden neueren Substanzen (Nitrendipin, Amlodipin, Felodipin) verwendet, da sie eine längere Wirkdauer haben. Das schnell wirksame Nifedipin wird zur Behandlung der hypertensiven Krise eingesetzt, jedoch wegen der Nebenwirkungen nicht zur Langzeittherapie des Bluthochdrucks. Nifedipin und Amlodipin werden auch bei Patienten mit einer pulmonalen Hypertonie angewandt, jedoch nur bei sog. Respondern (Kap. 26.3).
Weitere Indikationen, bei denen der vasodilatative Effekt auf die Koronararterien ausgenutzt wird, sind vasospastische Angina (Prinzmetal-Angina) und die chronische stabile Angina pectoris. Darüber hinaus können sie beim Raynaud-Syndrom verwendet werden. Eine besondere Indikation besteht für Nimodipin, das aufgrund seiner hohen Lipophilie ZNS-gängig ist und zur Prophylaxe und Therapie ischämiebedingter neurologischer Ausfallserscheinungen infolge zerebraler Vasospasmen bei Subarachnoidalblutungen eingesetzt wird. Eine Zusammenfassung von Indikationen und Weiterem finden Sie in Tab. 4.1.

Cave

Lang wirksame Substanzen (Nitrendipin, Amlodipin, Felodipin) sollen bei der Dauertherapie bevorzugt werden. Kurz wirksames Nifedipin weist eine erhöhte Mortalität bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom auf.

Pharmakokinetik
Die meisten Substanzen werden zwar gut resorbiert, unterliegen aber einer deutlichen hepatischen Metabolisierung (First-Pass-Effekt), sodass die orale Bioverfügbarkeit meist nur 10–20 % beträgt. Ausnahmen: Nifedipin und insbesondere Amlodipin haben eine deutlich höhere orale Bioverfügbarkeit. Die Metabolisierung erfolgt über CYP3A4.

Das schnell anflutende Nifedipin hat eine Halbwertszeit von 3 h, die anderen Substanzen wirken länger (Nitrendipin 12 h, Amlodipin 40 h).

Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
Unerwünschte Wirkungen Kontraindikationen
  • orthostatische Hypotonie

  • reflektorische Tachykardie

  • Angina-pectoris-Anfall

  • bedingt durch die Vasodilatation: Kopfschmerzen, Flush, Knöchelödeme

  • Nifedipin: Zahnfleischhypertrophie

  • instabile Angina pectoris

  • akuter Myokardinfarkt

  • Tachykardie

  • hochgradige Aortenstenose

  • hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie (HOCM)

Merke

  • Unter Nifedipin besteht eine erhöhte Mortalität für KHK-Patienten. Vermutlich steht das im Zusammenhang mit der schnell eintretenden Wirkung von Nifedipin und dem Auslösen der Reflextachykardie.

  • Wegen dem Risiko für Fetopathien dürfen Dihydropyridine nicht in der Schwangerschaft verwendet werden. Ausnahme: Nifedipin (Medikament der zweiten Wahl bei Hypertonie in der Schwangerschaft).

Lerntipp

Es ist ein gern gefragtes IMPP-Thema, wann Nifedipin nicht angewandt werden darf. Sie sollten sich daher die in der Tabelle aufgeführten Kontraindikationen gut merken!

Wechselwirkungen
Die Kombination von Dihydropyridinen mit β-Blockern vermeidet die Reflextachykardie und ist deshalb günstig.

Verapamil-Typ (Phenylalkylamine) und Diltiazem-Typ (Benzothiazepine)

Phenylalkylamine Benzothiazine

Wirkstoffe

  • Verapamil-Typ (Phenylalkylamine): Verapamil · VerapamilGallopamilGallopamil

  • Diltiazem-Typ (Benzothiazine): DiltiazemDiltiazem

Lerntipp

Verapamil ist ein beliebtes Zielobjekt des IMPP. Es wurde quasi alles abgefragt, vom genauen Wirkmechanismus über Indikationen, Kontraindikationen, Nebenwirkungen und sogar Pharmakokinetik.

Wirkmechanismus

Verapamil, Gallopamil und Diltiazem hemmen die L-Typ-Kalziumkanäle in den glatten Gefäßmuskelzellen und den Herzmuskelzellen.

  • Gefäße: Es kommt zur Senkung des peripheren Widerstands und damit zur Abnahme des erhöhten Blutdrucks.

  • Herz: Im Schrittmachergewebe von Sinus- und AV-Knoten wird das Aktionspotenzial durch Kalzium getragen, sodass die Kalziumkanalblocker insbesondere auf diese Zellen wirksam werden; sie wirken negativ chronotrop und negativ dromotrop. Eine gewisse Wirkung auch auf das Arbeitsmyokard bewirkt eine negative Inotropie.

Merke

Bei Dihydropyridinen steigt die Herzfrequenz (Reflextachykardie) – nicht jedoch bei Verapamil, Gallopamil und Diltiazem.

Indikationen
Die Substanzen können sowohl zur Blutdrucksenkung als auch zur Frequenzsenkung verwendet werden, sind jedoch eher Medikamente der zweiten Wahl. Es bestehen konkret folgende Indikationen:
  • arterielle Hypertonie

  • pulmonale Hypertonie (nur bei sog. Respondern; Diltiazem Kap. 26.3)

  • supraventrikuläre Tachykardie, Tachyarrhythmia absoluta: die Überleitung der schnellen Vorhoffrequenz auf die Ventrikel wird gehemmt

  • KHK (chronisch stabile Angina pectoris, Prinzmetal-Angina)

Cave

Kalziumkanalblocker vom Verapamil- und Diltiazem-Typ sollten bei instabiler Angina erst dann verwendet werden, wenn die prognosebessernden β-Blocker (= erste Wahl) unverträglich sind.

Praxistipp

Verapamil ist für den Kliniker insbesondere dann von Interesse, wenn andere Medikamente bei entsprechender Indikation nicht verwendet werden dürfen. Ein Beispiel ist eine schwere obstruktive Atemwegserkrankung und gleichzeitige supraventrikuläre Tachykardie. Wegen der Lungenerkrankung darf kein β-Blocker eingesetzt werden. Verapamil ist dann eine gute Alternative.

Pharmakokinetik

Alle drei Substanzen werden gut resorbiert, unterliegen aber einem starken First-Pass-Effekt.

Die Metabolisierung erfolgt durch CYP3A4. Verapamil wird zusätzlich über CYP1A2 metabolisiert. Die Halbwertszeit für Verapamil beträgt 5 h, für Diltiazem 8 h.
Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
Die meisten Nebenwirkungen lassen sich vom Wirkprinzip ableiten.
Unerwünschte WirkungenKontraindikationen
  • bradykarde Herzrhythmusstörungen

  • AV-Block

  • Verschlechterung einer Herzinsuffizienz

  • Hypotonie

  • Verapamil: Obstipation

  • AV-Block

  • Bradykardie

  • Herzinsuffizienz

  • Sick-Sinus-Syndrom

  • WPW-Syndrom mit Vorhofflimmern

Die Anwendung beim WPW-Syndrom mit Vorhofflimmern ist kontraindiziert, da durch die Hemmung im AV-Knoten die Gefahr besteht, dass die Vorhoftachykardie über die akzessorische Leitungsbahn 1:1 auf die Kammer übergeleitet wird und so eine Kammertachykardie ausgelöst werden kann.

Wechselwirkungen

Cave

Durch die Metabolisierung von Verapamil über CYP1A2 kommt es zur Interaktion mit dem Stoffwechsel von Theophyllin (Abb. 1.3), das eine enge therapeutische Breite besitzt. Bei gleichzeitiger Therapie mit beiden Substanzen kann der Theophyllinspiegel in toxische Bereiche ansteigen.

Kalziumkanalblocker vom Verapamil- und DiltiazemTyp dürfen NICHT mit β-Blockern kombiniert werden wegen synergistischer Effekte mit der Gefahr von höhergradigem AV-Block, Bradykardie, akuter Herzinsuffizienz.

Merke

  • Dihydropyridine – Reflextachykardie – Kombination mit β-Blockern gut!

  • Verapamil, Gallopamil, Diltiazem – keine Reflextachykardie – keine Kombination mit β-Blockern!

Zusammenfassung Kalziumkanalblocker

Zur besseren Anschaulichkeit sind die verschiedenen Kalziumkanalblocker in Tab. 4.1 zusammengefasst.

Kaliumkanalöffner

K+-Kanalöffner Kaliumkanalöffner

Wirkstoffe

MinoxidilMinoxidil · DiazoxidDiazoxid

Wirkmechanismus

Kaliumkanalöffner binden an den ATP-abhängigen Kaliumkanal und erhöhen dessen

Öffnungswahrscheinlichkeit. Durch den verstärkten Kaliumausstrom aus der Zelle kommt es zur Hyperpolarisation (Abb. 4.2). Dadurch können die spannungsabhängigen Kalziumkanäle nicht mehr öffnen und der Kalziumeinstrom in die Zelle nimmt ab. In den Arteriolen kommt es zur Relaxation der glatten Gefäßmuskelzellen mit der Folge: Vasodilatation und Blutdrucksenkung. Reflektorisch werden der Sympathikus und das RAAS aktiviert. Es steigen die Herzfrequenz, das HZV und es kommt zur Na+-/H2O-Retention.

Indikationen
Minoxidil ist ein potenter Blutdrucksenker und wird als Reservemedikament bei medikamentös schwer zu behandelnder Hypertonie in Kombination mit Furosemid und einem β-Blocker eingesetzt.

Cave

Im Rahmen einer Dauertherapie muss eine Kombination mit einem Diuretikum und einem β-Blocker zur Aufhebung der reflektorischen Wirkungen erfolgen.

Beim Diazoxid nutzt man den Effekt auf den Kaliumkanal der B-Zellen des Pankreas (Kap. 11.4.2, Abb. 11.1). Durch die Hyperpolarisation wird die Insulinfreisetzung gehemmt, sodass Diazoxid zur Behandlung von Hypoglykämien bei Insulinomen verwendet wird.
Unerwünschte Wirkungen

Wie bereits erwähnt kommt es zur Reflextachykardie, Na+-und H2O-Retention. Wegen der Vasodilatation von Hirngefäßen können Kopfschmerzen auftreten. Minoxidil bewirkt zudem eine Hypertrichose und wird deshalb topisch als Haarwuchsmittel angewandt.

Vasodilatatorische Substanzen mit unbekanntem Wirkmechanismus

Wirkstoffe

HydralazinHydralazin · DihydralazinDihydralazin

Wirkmechanismus
Die Substanzen bewirken über einen noch unbekannten Mechanismus eine Relaxation der Arteriolen. Die Venen werden nicht dilatiert. Es kommt zur Abnahme des peripheren Widerstands und des Blutdrucks.

Reflektorisch steigen Herzfrequenz und HZV und es kommt zur Na+- und H2O-Retention.

Indikation
Hydralazin und Dihydralazin werden als Antihypertensiva nur für die Kombinationstherapie der arteriellen Hypertonie verwendet.

Cave

Aufgrund der reflektorischen Gegenregulation dürfen die Substanzen nicht zur Monotherapie eingesetzt werden. Ideal: Kombination mit β-Blocker und Diuretikum.

Merke

Dihydralazin darf in der Schwangerschaft bei hypertensiven Zuständen zur Blutdrucksenkung angewandt werden. Es ist allerdings in der Bedeutung gesunken, da erhebliche Risiken für Mutter und Kind drohen (u. a. vorzeitige Plazentaablösung).

Pharmakokinetik

Es besteht durch Acetylierung ein ausgeprägter First-Pass-Effekt.

Die orale Bioverfügbarkeit von Dihydralazin ist abhängig von der Metabolisierungsrate, die genetisch determiniert ist:
  • Bei Schnellacetylierern liegt sie bei ca. 15–20 %.

  • Bei Langsamacetylierern liegt sie bei ca. 30–40 %.

Bei Langsamacetylierern können deshalb vermehrt unerwünschte Wirkungen auftreten.
Unerwünschte Wirkungen

Aufgrund der Vasodilatation und reflektorischen Gegenregulation kommt es zur Tachykardie, Na+-/H2O-Retention, zu Ödemen und Kopfschmerzen.

Bei länger dauernder Anwendung können eine rheumatoide Arthritis und ein medikamentöser Lupus erythematodes auftreten.

NO-Donatoren

NO-DonatorenAls NO-Donatoren bezeichnet man Substanzen, die enzymatisch oder nichtenzymatisch NO freisetzen. Da sie eine Vasodilatation bewirken, werden sie auch als Nitrovasodilatatoren Nitrovasodilatatorenbezeichnet.

Wirkstoffe

Nitrate · Molsidomin · Nitroprussidnatrium

Das endogene Stickstoffmonoxidsystem

StickstoffmonoxidsystemDas Gefäßendothel bildet aus L-Arginin unter Einwirkung der endothelialen NO-Synthase Stickstoffmonoxid (NO) und setzt NO kontinuierlich frei. NO diffundiert vom Endothel in die Gefäßwand und stimuliert im Zytosol der glatten Gefäßmuskelzellen die Guanylatzyklase Guanylatzyklase(Abb. 4.3). Dadurch wird die Synthese von cGMP aus GTP gesteigert. Über weitere Kinasen wird letztendlich die fördernde Wirkung von IP3 (Abb. 4.1 und Abb. 4.2) auf die Kalziumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum ins Zytosol gehemmt. Der intrazelluläre Kalziumspiegel fällt also ab und es kommt zur Relaxation der Muskelzelle und somit zur Vasodilatation. NO diffundiert auch ins Gefäßlumen und kann dort die Aggregation und Adhäsion von Thrombozyten hemmen.

Nitrate

Wirkstoffe

GlyzeroltrinitratGlyzeroltrinitrat (GTNGTN) · IsosorbiddinitratIsosorbiddinitrat (ISDNISDN) · IsosorbidmononitratIsosorbidmononitrat (ISMNISMN)

Nitrate
Wirkmechanismus

Organische Nitrate werden in der glatten Gefäßmuskelzelle metabolisiert, wobei der genaue Mechanismus immer noch nicht ganz klar ist. Jedenfalls wird enzymatisch NO freigesetzt. Danach kommt es zu oben beschriebenen Mechanismus: Stimulation der zytosolischen Guanylatzyklase → cGMP-Bildung ↑ → Kalziumkonzentration im Zytosol der glatten Muskelzelle ↓ → Relaxation. Die Nitratwirkung ist besonders effektiv in den großen Gefäßen, insbesondere im venösen System.

  • Durch die Dilatation der venösen Kapazitätsgefäße wird der venöse Rückstrom zum Herzen vermindert und dadurch die Vorlast gesenkt.

  • Durch die Dilatation der großen arteriellen Gefäße nehmen der periphere Widerstand und die Nachlast ab – der Effekt ist jedoch nicht so ausgeprägt und nur kurzfristig.

  • Nitrate dilatieren effektiv die Koronararterien und heben Koronarspasmen auf. Sie wirken antianginös.

  • Trotz dieser positiven Effekte haben Nitrate keine prognosebessernde Wirkung bei Patienten mit einer KHK.

Merke

Durch Senkung der Vor- und Nachlast sowie durch die Koronardilatation werden die Wandspannung im Ventrikel gesenkt, der Sauerstoffverbrauch vermindert und die koronare Durchblutung verbessert. Die pektanginösen Schmerzen lassen nach.

Indikationen

Nitrate sind in erster Linie Koronartherapeutika. Bei Patienten mit einer KHK werden sie zur Akuttherapie eines pektanginösen Anfalls (GTN sublingual) und zur Dauertherapie bei stabiler Angina pectoris (ISDN, ISMN) eingesetzt (Tab. 4.2).

Merke

Kein Medikament kann so schnell einen Angina-pectoris-Anfall durchbrechen wie Glyzeroltrinitrat (GTN) sublingual.

Ansonsten kann GTN i. v. aufgrund der blutdrucksenkenden Wirkung bei hypertensiver Entgleisung verwendet werden und zur Vorlastsenkung beim Lungenödem infolge einer akut dekompensierten Herzinsuffizienz (insofern keine Hypotonie besteht).

Pharmakokinetik
Nitrate sind Prodrugs, aus denen NO enzymatisch abgespalten wird. Sie werden sehr gut über Mundschleimhaut, Haut und intestinal resorbiert. Allerdings besteht eine rasche hepatische Inaktivierung. Erst durch Veränderungen der Pharmakokinetik konnte bei ISDN und ISMN eine längere Wirkdauer erzielt werden.
GTN (Glyzeroltrinitrat, Nitroglyzerin)
  • Wirkt sehr schnell und kurz (Tab. 4.3).

  • Es wird sublingual als Spray oder Zerbeißkapsel zur Anfallstherapie von pektanginösen Beschwerden verwendet. Bei der sublingualen Anwendung wird GTN gut über die Mundschleimhaut resorbiert und umgeht die hepatische Metabolisierung. Bei Tabletten würde die orale Bioverfügbarkeit aufgrund der schnellen hepatischen Inaktivierung nur 2 % betragen.

ISDN (Isosorbiddinitrat)
  • ISDN Wirkt sublingual etwas langsamer aber länger als GTN und kann zur Anfallstherapie verwendet werden.

  • Bevorzugte Anwendung ist jedoch oral (Retardtablette) zur Prophylaxe.

  • ISDN hat eine niedrige orale Bioverfügbarkeit (20 %). Es wird hepatisch in aktive Metaboliten, u. a. in ISMN, metabolisiert.

ISMN (Isosorbidmononitrat)
  • ISMN Wirkt langsam und lange.

  • Es wird oral zur Prophylaxe von Angina-pectoris-Anfällen eingesetzt.

  • ISMN wird gut enteral resorbiert. Es besteht eine geringe hepatische Inaktivierung.

Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
Unerwünschte Wirkungen Kontraindikationen
Durch die Vasodilatation treten folgende Nebenwirkungen auf:
  • vasomotorischer Kopfschmerz und Flush

  • Hypotonie, Schwindel, orthostatische Dysregulation

  • Hypotonie (RRsys < 100 mmHg)

  • hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie

  • bei hoher Dosierung: Reflextachykardie, wodurch pektanginöse Beschwerden evtl. verstärkt werden.

  • Toleranzentwicklung

  • schwere Aortenklappenstenose

Nitrattoleranz

Bei wiederholter Anwendung von Nitraten tritt meist schon nach 24 h ein Wirkungsverlust ein (Tachyphylaxie).

NitrattoleranzDies ist multifaktoriell bedingt, u. a. spielen nachfolgend genannte Mechanismen eine Rolle:
  • Enzymerschöpfung

  • Bildung von Sauerstoffradikalen, die NO inaktivieren

  • Aktivierung des RAAS und des Sympathikus

Cave

Aufgrund der Toleranzbildung sollte eine NitratpauseNitratpause von 8–12 h eingehalten werden. Am besten erfolgt die Pause nachts, da in der Ruhephase seltener pektanginöse Beschwerden auftreten. Sollten auch nachts Beschwerden bestehen, so kann zur Überbrückung der Nitratpause z. B. Molsidomin verwendet werden.

Wechselwirkungen

Cave

Nitrate dürfen nicht mit Phosphodiesterase-5-Hemmern (z. B. Sildenafil, Viagra®) kombiniert werden, da beide Substanzklassen den cGMP-Spiegel erhöhen. Dadurch kann ein starker Blutdruckabfall hervorgerufen werden (Kap. 4.7).

Molsidomin

Wirkmechanismus
DerMolsidomin einzige Unterschied im Wirkmechanismus zu den Nitraten ist die Art der NO-Freisetzung: Bei Molsidomin wird NO nichtenzymatisch freigesetzt. Danach treten die gleichen Effekte wie bei den Nitraten auf: Stimulation der zytosolischen Guanylatzyklase in den glatten Gefäßmuskelzellen → cGMP-Bildung ↑ → Kalziumkonzentration im Zytosol der glatten Muskelzelle ↓ → Relaxation (Abb. 4.1 und Abb. 4.2). Die Folgen sind somit wie bei den Nitraten:
  • Senkung von Vor- und Nachlast

  • Dilatation der Koronararterien (antianginöse Wirkung)

Indikation
Wegen des verzögerten Wirkungseintritts eignet sich Molsidomin nur zur Anfallsprophylaxe bei stabiler Angina pectoris und wird gern zur Überbrückung der Nitratpause, z. B. bei nächtlichen pektanginösen Beschwerden, verwendet (Kap. 28.3.2). Der Stellenwert der Substanz ist jedoch wegen anderer guter antianginös-wirkender Pharmaka zurückgegangen.
Pharmakokinetik
Molsidomin weist eine gute intestinale Resorption auf. Es ist ein Prodrug und wird in der Leber zum aktiven Metaboliten umgewandelt, aus dem dann NO nichtenzymatisch freigesetzt wird. Für Molsidomin ist keine Toleranzentwicklung beschrieben, da die NO-Freisetzung nichtenzymatisch erfolgt (keine Enzymerschöpfung wie bei GTN möglich). Der Wirkungseintritt ist langsamer als bei den Nitraten (20 min), weshalb es nicht zur Akuttherapie geeignet ist.
Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
Unerwünschte Wirkungen Kontraindikationen
Wie bei den Nitraten:
  • Kopfschmerz, Flush

  • Hypotonie, Schwindel, orthostatische Dysregulation

  • bei hoher Dosierung Reflextachykardie und Verstärkung der pektanginösen Beschwerden

  • Hypotonie (RRsys < 100 mmHg)

  • hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie

  • schwere Aortenklappenstenose

  • akuter Angina-pectoris-Anfall, instabile Angina pectoris und akuter Myokardinfarkt

  • Schwangerschaft und Stillzeit (Ausnahme: Nitroglyzerin darf i. v. in Akutsituationen verwendet werden)

In hohen Dosen erwies sich Molsidomin in Tierversuchen als karzinogen (maligne Nasentumoren). Die Ergebnisse scheinen jedoch nicht auf den Menschen übertragbar zu sein. Dennoch wurde die Anwendung von Molsidomin eingeschränkt als Mittel zweiter Wahl, wenn andere Antianginosa nicht wirken bzw. nicht vertragen werden bzw. bei älteren Patienten.

Nitroprussidnatrium

Wirkmechanismus
AusNitroprussidnatrium Nitroprussidnatrium wird nichtenzymatisch NO freigesetzt. Danach treten die gleichen Effekte wie bei den Nitraten auf, wobei allerdings Arteriolen und Venolen gleichermaßen dilatiert werden: Stimulation der zytosolischen Guanylatzyklase in den glatten Gefäßmuskelzellen → cGMP-Bildung ↑ → Kalziumkonzentration im Zytosol der glatten Muskelzelle ↓ → Relaxation.
  • Es werden Vor- und Nachlast des Herzens vermindert und die Koronararterien erweitert.

  • Die Dilatation der Arteriolen ist deutlich stärker als bei den Nitraten ausgeprägt, sodass der periphere Widerstand stark abnimmt. Es kann daher zu einer ausgeprägten Reflextachykardie kommen.

Cave

Nitroprussidnatrium ist lichtempfindlich und eine sehr instabile Substanz (nur i. v.-Gabe möglich). Es kann praktisch jeder Blutdruckwert „titriert“ werden, da es sehr schnell und nur sehr kurz wirkt (Halbwertszeit 3 min). Nitroprussidnatrium ist damit einer der stärksten Nachlastsenker.

Indikationen
Nitroprussidnatrium kann nur bei Patienten angewandt werden, bei denen eine engmaschige oder kontinuierliche Überwachung der Herz-Kreislauf-Parameter erfolgt. Zudem ist es nicht zur Dauertherapie geeignet. Es wird angewandt:
  • bei hypertensiven Krisen/Notfällen

  • zur kontrollierten Hypotension bei Operationen, z. B. bei gefäßchirurgischen Eingriffen, um einen bestimmten Blutdruckwert einstellen zu können.

Unerwünschte Wirkungen
Bei hoher Dosierung und mehrtägiger Gabe kann eine Zyanidvergiftung auftreten (Kap. 46.4.1). Grund dafür ist, dass neben NO auch Zyanid aus Nitroprussidnatrium freigesetzt wird. Zyanid wird durch das Enzym Rhodanese mit Schwefel in der Leber zum weniger toxischen Rhodanid (Thiozyanat) umgewandelt. Limitierender Faktor ist die begrenzte Verfügbarkeit von Schwefel.
Symptome einer Zyanidvergiftung sind: hellrotes venöses Blut, Hypoventilation, Laktatanstieg, verminderte Sauerstoffaufnahme, Herzklopfen, Kopfschmerzen, metabolische Azidose, Koma, Herzrhythmusstörungen, Atemlähmung und Krämpfe.

Merke

Durch die prophylaktische Gabe von Natriumthiosulfat gleichzeitig zu Nitroprussidnatrium wird Schwefel für die „Entgiftung“ der Zyanidionen zur Verfügung gestellt. Eine Zyanidvergiftung kann dadurch verhindert werden. Praktisch heißt das, dass der Patient zwei Infusionen gleichzeitig erhält: einmal Nitroprussidnatrium und dann über einen getrennten venösen Zugang Natriumthiosulfat.

Phosphodiesterase-5-Hemmstoffe

Wirkstoffe

SildenafilSildenafil · TadalafilTadalafil · VardenafilVardenafil

Lerntipp

Zu den Phosphodiesterase-5-Hemmstoffen wurden vom IMPP bislang folgende Fragen gestellt: genauer Wirkmechanismus und Wirkungen, Indikationen und Kontraindikationen (insbesondere die gleichzeitige Therapie mit Nitraten).

Phosphodiesterase-5-Hemmstoffe
Wirkmechanismus

Phosphodiesterasehemmstoffe greifen in das vaskuläre Stickstoffmonoxidsystem ein. Wie in Abb. 4.3 erkennbar ist, bewirkt zyklisches GMP (cGMP) eine Abnahme der intrazellulären Kalziumkonzentration und damit eine Relaxation der glatten Muskelzelle. cGMP wird durch die Phosphodiesterase 5 abgebaut. Eine Hemmung der Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) führt somit zum Anstieg von cGMP und zu einer weiteren Abnahme der intrazellulären Kalziumkonzentration und Relaxation.

PDE5 kommt in den Lungengefäßen und im Corpus cavernosum des Penis vor. Phosphodiesterase-5-Hemmstoffe bewirken somit:
  • in den Lungengefäßen eine Vasodilatation und Senkung des mittleren Pulmonalarteriendrucks bei nur geringer Wirkung im systemischen Kreislauf

  • im Penis eine Verstärkung der Erektion.

Merke

Das Corpus cavernosum wird durch nitrerge Neurone innerviert, die bei sexueller Stimulation (lokal) NO freisetzen. NO stimuliert die Guanylatzyklase (Abb. 4.3), der cGMP-Spiegel steigt, die intrazelluläre Kalziumkonzentration sinkt → Relaxation. Durch die Relaxation der glatten Muskelzellen im Corpus cavernosum kommt es zu einem erhöhten Bluteinstrom und zur Erektion. Es ist also verständlich, dass PDE5-Hemmstoffe die Erektion fördern, indem sie die relaxierende Wirkung von NO verstärken, aber keinen direkten Effekt auf das Corpus cavernosum besitzen. Daher ist eine sexuelle Stimulation notwendig, damit PDE5-Hemmstoffe wirksam werden können.

Lerntipp

Wie man es sich von der Nummerierung her denken kann, gibt es mehrere Phosphodiesterasen. Pharmakologisch werden PDE3, PDE4 und PDE5 genutzt:

  • Hemmung von PDE3 im Herz und in Gefäßen durch Milrinon und Enoximon hat eine positiv inotrope und vasodilatatorische Wirkung und wird bei der akuten Herzinsuffizienz angewandt (Kap. 4.9, Kap. 27.3.2.3).

  • Hemmung von PDE3 in Gefäßen und Thrombozyten durch Cilostazol führt zur Vasodilatation und Hemmung der Thrombozytenaggregation und wird bei pAVK-Patienten angewandt (Kap. 6.7.3, Kap. 29.6.4).

  • Hemmung von PDE4 in inflammatorischen Zellen der Lunge hat eine antiphlogistische Wirkung, die bei der Therapie der COPD ausgenutzt wird (Kap. 14.3.5, Kap. 33.4.5.2).

  • Hemmung von PDE5 in den Lungengefäßen und im Corpus cavernosum durch Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil führt zur Vasodilatation und antiproliferativen Effekten in der Lungenstrombahn bei der pulmonalen Hypertonie (Kap. 26.3) und Förderung der Erektion bei erektiler Dysfunktion.

Indikationen
Alle drei genannten Substanzen können bei erektiler Dysfunktion eingesetzt werden – sozusagen als Bedarfsmedikation ca. 30–60 min vor dem Geschlechtsverkehr.
Sildenafil und Tadalafil werden außerdem zur Dauertherapie bei der pulmonalen Hypertonie angewandt.
Pharmakokinetik
PDE5-Hemmstoffe werden schnell intestinal resorbiert. Der relativ schnelle Wirkungseintritt nach ca. 30 min ist im Wesentlichen für die Anwendung bei erektiler Dysfunktion bedeutend. Die Elimination erfolgt durch hepatische Metabolisierung. Alle drei Substanzen werden über CYP3A4 biotransformiert, Sildenafil zusätzlich über CYP2C9.
Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
Unerwünschte Wirkungen Kontraindikationen
  • als Folge der Vasodilatation: Kopfschmerzen, Flush, Hypotonie und verstopfte Nase

  • Einnahme von Nitraten oder Molsidomin

  • Sehstörungen (Farbsehstörung im Blau-Grün-Bereich), wahrscheinlich durch Hemmung der Phosphodiesterase-6 der Retina bedingt (weniger unter Tadalafil)

  • Herzinfarkt, instabile Angina pectoris, Arrhythmie, TIA, zerebrale Blutung

  • Z. n. Herzinfarkt und Apoplex in den letzten 3–6 Monaten, instabile Angina pectoris, schwere Herzinsuffizienz, Hypotonie

  • schwere Leber- und Niereninsuffizienz

  • Retinaerkrankungen

Wechselwirkungen

Merke

  • Da PDE5-Inhibitoren die Wirkung von NO-Donatoren verstärken, dürfen Patienten, die mit Nitraten oder Molsidomin behandelt werden, keine PDE5-Hemmstoffe anwenden.

  • Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Ketoconazol, Cimetidin) steigt der Plasmaspiegel der PDE5-Hemmstoffe.

Endothelinrezeptorantagonisten

Das endogene Endothelinsystem

Von EndothelinsystemEndothelinrezeptorantagonistenden drei bekannten Endothelinen, ist Endothelin-1 (ET-Endothelin-11) vermutlich das wichtigste für die Regulation des Gefäßtonus. Endothelin-1 wird vom Endothel gebildet und ist stärkster physiologischer Vasokonstriktor. Es ist zehnmal stärker wirksam als Angiotensin II; und selbst Angiotensin II ist einer der stärksten Vasokonstriktoren und zehn- bis 40-mal stärker wirksam als Noradrenalin (Kap. 3.2).
Rezeptoren für Endothelin-1
Es gibt zwei Endothelinrezeptoren: ETA- und ETB-Rezeptoren.
  • Der ETA-Rezeptor ETA-Rezeptorbefindet sich auf glatten Gefäßmuskelzellen und bindet hauptsächlich ET-1. Die Stimulation von ETA-Rezeptoren führt zu einem Anstieg der intrazellulären Kalziumkonzentration und Kontraktion der glatten Muskelzelle → Vasokonstriktion (Abb. 4.1, Abb. 4.2). Außerdem wird über ETA ein ungünstiger bindegewebiger Umbau der Gefäßwand vermittelt (Remodeling).

  • ETB-Rezeptoren ETB-Rezeptorenbinden alle drei Endotheline und finden sich auf glatten Gefäßmuskelzellen und auf Endothelzellen. Die Stimulation von ETB-Rezeptoren führt ebenfalls zum Anstieg der intrazellulären Kalziumkonzentration. In der glatten Gefäßmuskelzelle kommt es zur Kontraktion und Vasokonstriktion. In Endothelzellen wird die Freisetzung von NO und Prostazyklin hervorgerufen, die vasodilatatorisch wirken.

Endothelinrezeptorantagonisten

Wirkstoffe

BosentanBosentan · AmbrisentanAmbrisentan

Wirkmechanismus
Durch die Blockade von ETA-Rezeptoren wird eine Vasodilatation ausgelöst und somit der Blutdruck gesenkt. Dennoch haben sich wegen der unerwünschten Wirkungen und besser verträglicher Alternativen die Endothelinrezeptorantagonisten nicht als Antihypertensiva bewährt.Endothelinrezeptorantagonisten
Therapeutisch genutzt werden die Effekte bei der pulmonalen Hypertonie, da bei dieser Erkrankung eine Aktivierung des Endothelinsystems besteht. Antagonisten am ETA-Rezeptor bewirken eine Vasodilatation der Lungengefüße und Senkung des pulmonal-arteriellen Drucks und eine Entlastung des rechten Ventrikels. Zudem besitzen sie antiinflammatorische, antifibrotische und antihypertrophe Effekte in den Lungengefäßen.
Die Wirkstoffe unterscheiden sich bezüglich der Selektivität für die Endothelinrezeptoren.
  • Bosentan: ETABosentan- und ETB-Rezeptorantagonist

  • AmbrisentanAmbrisentan: selektiver ETA-Rezeptorantagonist. Durch die selektive Wirkung auf den ETA-Rezeptor bleibt die Wirkung von Endothelin auf den ETB-Rezeptor erhalten, sodass durch die NO-Freisetzung die Vasodilatation noch gefördert wird.

Indikation
Endothelinrezeptorantagonisten werden fast ausschließlich bei der pulmonalen Hypertonie angewandt. Bosentan besitzt noch eine Indikation zur Therapie digitaler Ulzerationen bei Sklerodermiepatienten.
Pharmakokinetik
Die komplexe hepatische Metabolisierung ist für zahlreiche Medikamenteninteraktionen und die schwierige Anwendbarkeit dieser Substanzen verantwortlich.

Cave

Bosentan induziert CYP3A4 und CYP2C9. Daraus ergeben sich folgende Konsequenzen:

  • Vitamin-K-Antagonisten werden stärker metabolisiert, die Blutgerinnung muss unter einer solchen Therapie engmaschig kontrolliert werden. Hormonale Kontrazeptiva wirken vermindert.

  • Inhibitoren der genannten Cytochrome sollten nicht verwendet werden, da die Bosentankonzentration dann stark ansteigen kann (z. B. Azolderivate, Ciclosporin).

Unerwünschte Wirkungen
Das Auftreten von Kopfschmerzen und Flush ergibt sich aus der Vasodilatation. Ansonsten ist eine relevante Nebenwirkung das Auftreten von Leberschädigungen. Dies führte dazu, dass andere Endothelinrezeptorantagonisten (z. B. Sitaxentan) wieder vom Markt genommen wurden. Unter einer Therapie mit Bosentan oder Ambrisentan ist deshalb die regelmäßige Kontrolle der Leberenzyme notwendig.

Inodilatatoren

Wirkstoffe

  • Phosphodiesterase-3-Hemmstoffe: EnoximonEnoximon, MilrinonMilrinon

  • Kalziumsensitizer: LevosimendanLevosimendan

Wirkmechanismus
Inodilatatoren sind Substanzen, die eine positive inotrope und gefäßerweiternde Wirkung haben. Damit eignen sie sich für die Behandlung des kardiogenen Schocks. Denn bei einer akuten, schweren Herzinsuffizienz mit kardialem Pumpversagen kommt es regulatorisch zu einer Vasokonstriktion, um den Blutdruck aufrechtzuerhalten. Dadurch erhöht sich jedoch die Nachlast, sodass die Belastung des Herzens weiter zunimmt. An dieser Stelle greifen die Inodilatatoren ein.Inodilatatoren
Über zwei unterschiedliche Wirkmechanismen werden die positive Inotropie und Vasodilatation erreicht:
  • 1.

    Durch Inhibition der Phosphodiesterase 3 im Herzen und in den Gefäßzellen wird der Abbau von cAMP gehemmt (Wirkprinzip von Enoximon und Milrinon). In der Herzmuskelzelle steigt cAMP-vermittelt die intrazelluläre Kalziumkonzentration an, so dass die Kontraktionskraft und die Herzfrequenz zunehmen; die Überleitungszeit wird verkürzt. Das Schlagvolumen und das HZV steigen. In glatten Gefäßmuskelzellen hingegen wird cAMP-vermittelt die intrazelluläre Kalziumkonzentration vermindert, sodass es zu einer Relaxation und Vasodilatation kommt. Der periphere Widerstand sinkt.

  • 2.

    Erhöhung der Kalziumsensitivität (Wirkprinzip von Levosimendan). Levosimendan bindet kalziumabhängig an Troponin C und erhöht dessen Sensitivität für Kalzium. Dadurch steigert sich die Kontraktionskraft. Vermutlich durch Öffnung von ATP-sensitiven Kaliumkanälen wird die Vasodilatation erreicht. Zudem hat Levosimendan eine hemmende Wirkung auf die Phosphodiesterase 3. Unter Levosimendan erhöhen sich die intrazelluläre Kalziumkonzentration, der myokardiale Sauerstoffverbrauch und die proarrhythmische Wirkung nur geringfügig.

Indikation
Die Anwendung erfolgt nur kurzfristig bei akuter bzw. dekompensierter Herzinsuffizienz.
Unerwünschte Wirkungen

Merke

Phosphodiesterase-3-Hemmstoffe weisen häufig schwere Nebenwirkungen auf (Arrhythmie, insbes. ventrikuläre Tachyarrhythmie und Hypotonie) und führen zu einer Verkürzung der Überlebenszeit, weshalb sie sich nicht zur chronischen Anwendung eignen. Levosimendan ist zwar besser verträglich, jedoch sind die Effektivität und die Sicherheit noch nicht ausreichend belegt.

Zu guter Letzt

Klinischer Fall

Seit Jahren haben Sie einen Patienten in Behandlung, bei dem Sie sich jedes Mal fragen, warum er eigentlich eine so eigenartige Blutdruckmedikation hat. Der Patient hat bislang aber jeden Vorschlag zur Therapieoptimierung rigoros abgelehnt.

Bestehende Medikation: Nifedipin zur Blutdrucksenkung. Gelegentlich nimmt er von seiner Frau das Nitratspray, wenn der Blutdruck etwas hoch ist und auch ihr Bisoprolol (β-Blocker), wenn das Herz rast. Jetzt möchte er gern einmal Viagra® (Sildenafil) ausprobieren.

  • 1.

    Warum müssen Sie nun doch intervenieren und welche Besserungsvorschläge können Sie bei der Gelegenheit gleich umsetzen?

  • 2.

    Nennen Sie Nebenwirkungen von Nifedipin und Sildenafil.

Antworten:

  • 1.

    Keine Kombination von Nitraten mit PDE-5-Hemmstoffen wegen der synergistischen Wirkung. Zur gelegentlichen Blutdrucksenkung ist Nitratspray auch nicht das Mittel der Wahl (Indikation: akuter Angina-pectoris-Anfall). Ebenso ist Nifedipin nicht zur Dauertherapie der Hypertonie geeignet. Deshalb Absetzen von Nifedipin und Nitrat. Blutdruckeinstellung z. B. mit dem Bisoprolol, das der Patient schon kennt.

  • 2.

    Nifedipin: Hypotonie, Reflextachykardie, Angina-pectoris-Anfall, Kopfschmerzen, Flush, Knöchelödeme, Zahnfleischhypertrophie. Sildenafil: Kopfschmerzen, Flush, Hypotonie, verstopfte Nase, Farbsehstörung im Blau-Grün-Bereich, Herzinfarkt, instabile Angina pectoris, Arrhythmie, TIA, zerebrale Blutung.

Lerntipp

Wenn Sie dieses Buch von Kapitel 2 an gelesen haben, haben Sie mittlerweile viele Wirkstoffe kennengelernt, die eine Blutdrucksenkung bewirken. Zur besseren Übersicht sind nachfolgend noch einmal alle Antihypertensiva aufgelistet. Genaueres erfahren Sie in den jeweiligen Grundlagenkapiteln sowie im speziellen Pharmakologieteil dieses Lehrbuchs in Kap. 26.2.

Zu den Antihypertensiva zählen (aufgelistet entsprechend der Kapitelreihenfolge dieses Buches):

  • α-Blocker Kap. 2.4.4.1

  • β-Blocker Kap. 2.4.4.2

  • Antisympathotonika Kap. 2.4.5

  • ACE-Hemmer Kap. 3.3

  • Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (= AT1-Rezeptorantagonisten) Kap. 3.4

  • Renin-Inhibitor Kap. 3.5

  • Kalziumkanalblocker Kap. 4.3

  • Kaliumkanalöffner (Minoxidil) Kap. 4.4

  • NO-Donatoren Kap. 4.6

  • Hydralazin, Dihydralazin Kap. 4.5

  • Diuretika Kap. 7

Wenn Sie jetzt – abgesehen von der arteriellen Hypertonie – den übrigen klinischen Einsatz der in diesem Kapitel abgehandelten gefäßwirksamen Pharmaka lernen möchten, lesen Sie bitte weiter in:

  • Kap. 30.2: Herzrhythmusstörungen zur Anwendung von Kalziumkanalblockern

  • Kap. 26.3: pulmonale Hypertonie zur Anwendung von Kalziumkanalblockern, PDE5-Hemmstoffen und Endothelinrezeptorantagonisten

  • Kap. 28.3.2: KHK zur Anwendung von Kalziumkanalblockern und der NO-Donatoren Nitrate und Molsidomin

  • Kap. 27.3.2.3: akute Herzinsuffizienz zur Anwendung der Inodilatatoren

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