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978-3-437-43285-9
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ArachidonsäuremetabolismusArachidonsäuremetabolismus

Wirkungen der verschiedenen Histaminrezeptoren
Rezeptoren | Vorkommen | Wirkungen |
H 1 -Rezeptoren | Lunge, Haut, Gefäße |
|
H 2 -Rezeptoren | Magen, Herz |
|
H 3 -Rezeptoren | präsynaptisch im ZNS | Hemmung der Freisetzung von Histamin und anderen Neurotransmittern |
H 4 -Rezeptoren | T-Lymphozyten, eosinophile Granulozyten, Mastzellen | proinflammatorische Wirkung |
Wirkungen und daraus abgeleitete Indikationen der Antihistaminika
Wirkung | Indikation | Besonderheit |
Antiallergisch | Allergie (Therapie) | Präparate, die nicht ZNS-gängig sind, bevorzugen, um Sedation zu vermeiden |
Antiallergisch | allergische Rhinitis, Konjunktivitis | z. B. Cetirizin, Ketotifen (ist zusätzlich Mastzellstabilisator) |
Sedativ-hypnotisch | Hypnotika | ZNS-gängige Präparate verwenden (Diphenhydramin, Doxylamin) |
Antiemetisch | Kinetosen, Emesis | Anwendung von Diphenhydramin, Dimenhydrinat, Doxylamin |
Lokalanästhetisch | Pruritus | Ausnutzung der lokalanästhetischen Wirkung, z. B. bei Diphenhydramin und Promethazin |
Wirkungen, die über die verschiedenen 5-HT-Rezeptor-Subtypen vermittelt werden
Rezeptor | Wirkungen |
5-HT1A | Anxiolyse, RR ↓ |
5-HT1D | Vasokonstriktion bestimmter Gefäße, z. B. Hirngefäße |
5-HT2A | Vasokonstriktion, Thrombozytenaktivierung |
5-HT2B | Vasodilatation zerebraler Gefäße (NO-vermittelt) |
5-HT3 | Nausea, Emesis |
5-HT4 | Stimulation der Acetylcholinfreisetzung im Gastrointestinaltrakt → Motilität ↑, außerdem positive Inotropie und Chronotropie am Herzen |
Serotoninrezeptoragonisten und -antagonisten und ihre klinische Anwendung
Rezeptor | Agonist | Antagonist | Anwendung |
5-HT1A | Buspiron | Anxiolytikum | |
Urapidil | Antihypertensivum | ||
5-HT1B/D | Triptane, Ergotamin | Migräneanfall | |
5-HT2A | Risperidon | Neuroleptikum | |
5-HT2A/2B | Methysergid | Migräneprophylaxe | |
Cyproheptadin | Appetitmangel | ||
5-HT3 | Setrone, Metoclopramid | Antiemetikum | |
5-HT4 | Metoclopramid, Prucaloprid | Prokinetikum |
Wirkmechanismus und Indikationen verschiedener MethysergidMethylergometrinLSDDihydroergotaminBromocriptinErgotamine
Substanz | Wirkmechanismus | Indikation |
Bromocriptin | Dopaminrezeptoragonismus | Morbus Parkinson (Kap. 22.4.1) |
Ergotamin | 5-HT1B-, 5-HT1C-, 5-HT1D-Agonismus (Vasokonstriktion zerebraler Gefäße) | Migräneanfall (Kap. 39.3.2.1) |
Dihydroergotamin | α-Agonismus (Vasokonstriktion insbes. der Venen) | Orthostasestörungen (Kap. 26.5), Migräneprophylaxe (Kap. 39.3.2.2), i. v. beim Migräneanfall (Kap. 39.3.2.1) |
LSD | 5-HT2A-Agonismus sowie weitere Serotoninrezeptoren (Halluzinogen) | missbräuchliche Anwendung als Droge |
Methysergid | 5-HT2A/B/1D-Antagonismus | Migräneprophylaxe, Karzinoidsyndrom; wegen Nebenwirkungen in Deutschland nicht mehr auf dem Markt |
Methylergometrin | α-Agonismus (Uteruskontraktionen) | postpartale Blutung, verzögerte Plazentalösung, Störung der Uterusrückbildung (Gabe nur in der Nachgeburtsphase oder im Wochenbett bei nicht stillenden Frauen wegen der Gefahr von Nebenwirkungen beim Kind; Kap. 45.2.2) |
Wirkmechanismus und Indikation von 5-HT-Antagonisten. Abkürzungen: D steht für Dopaminrezeptor und HT für Serotoninrezeptor.TropisetronSetroneGranisetron
Wirkstoff | Wirkmechanismus | Indikation | Besonderheiten |
Risperidon Details: Kap. 19.4.3 |
5-HT2A- > D2-, D4-Antagonist | Neuroleptikum | wirkt insbesondere auf Minussymptome |
Setrone (Ondansetron, Granisetron, Tropisetron) Details: Kap. 15.3.5 |
5-HT3-Antagonist | Erbrechen bei Chemotherapie, Strahlentherapie, nach Operationen | gut wirksam bei frühem Erbrechen bei Chemotherapie |
Cyproheptadin | 5-HT2A-, 5-HT2B-Antagonist | Appetitmangel | zur Appetitsteigerung, z. B. bei Tumorerkrankungen, AIDS |
Angriffspunkte zur Beeinflussung der Wirkung von ZileutonProstazyklinderivateProstaglandinderivateNSAIDMontelukastMesalazinCoxibeASS5-ASAEikosanoiden
Substanz | Wirkmechanismus | Wirkung |
NSAID, Coxibe | COX-Hemmer: Prostaglandinsynthese ↓ | analgetisch, antipyretisch, antiphlogistisch, Kap. 16.3.3.3, Kap. 16.3.3.5 |
ASS (niedrig dosiert) | COX-Hemmer: Thromboxansynthese in Thrombozyten ↓ | Thrombozytenfunktionshemmung, Kap. 6.3.1 |
Prostaglandin-/-zyklinderivate | imitieren physiologische Prostaglandinwirkungen | Tab. 10.8 |
Montelukast | Leukotrienrezeptorantagonismus: Leukotrienwirkung ↓ | antiobstruktiv, antiphlogistisch (Asthmatherapie), Kap. 14.3.3 |
Mesalazin (5-ASA) | 5-Lipoxygenasehemmer: Leukotriensynthese ↓ | Die Hemmung der Leukotriensynthese scheint eine der antiphlogistischen Wirkungen von Mesalazin bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen zu sein (Kap. 34.7.2) |
Zileuton | 5-Lipoxygenasehemmer: Leukotriensynthese ↓ | antiobstruktiv, antiphlogistisch (Asthmatherapie, jedoch in Deutschland nicht zugelassen) |
Indikationen verschiedener Prostaglandin-/zyklinderivate
Wirkstoff | Prostaglandinderivat | Indikation |
Alprostadil | Prostaglandin-E1-Derivat | pAVK (Kap. 29.6), passageres Offenhalten des Ductus arteriosus, erektile Dysfunktion (Schwellkörper-Autoinjektionstherapie, SKAT) |
Misoprostol | Prostaglandin-E1-Derivat | NSAID-induziertes Ulkus (Kap. 34.5.2.2), Abortauslösung (Kap. 9.4.2.3) |
Gemeprost, Dinoproston | Prostaglandin-E2/F2α-Derivat | Geburtseinleitung, Uterusatonie, Abortauslösung in Frühschwangerschaft, Blasenmole (Kap. 45.2.2) |
Latanoprost | Prostaglandin-F2α-Derivat | Weitwinkelglaukom (Kap. 44.3.1) |
Iloprost | Prostazyklinderivat | pulmonale Hypertonie (Kap.26.3.2), Thrombangitis obliterans |
Gewebehormone
IMPP-Hits
In absteigender Häufigkeit wurden vom IMPP Fragen zu folgenden Themenkomplexen gestellt, wobei die ersten beiden genannten fast 85 % aller Fragen ausmachten:
1.
Serotoninrezeptoragonisten und -antagonisten
2.
Histaminrezeptorantagonisten
3.
Prostaglandine/-zykline (wobei allerdings Hemmstoffe der Cyclooxygenase und Antileukotriene nicht berücksichtigt wurden, da diese in Kap. 16.3 und Kap. 14.3.3Kap. 16.3Kap. 14.3.3 bei den IMPP-Fragen gezählt wurden)
10.1
Wegweiser
10.2
Histamin
10.2.1
Physiologie
10.2.1.1
Vorkommen
Lerntipp
IMPP-Stolperfalle:
•
Histamin ist ein Neurotransmitter, wie u. a. auch Serotonin, Glutamat, GABA, Glycin.
•
HistidinHistidin wird zwar zum Histamin abgebaut. Histidin selbst ist kein Neurotransmitter, sondern eine Aminosäure.
10.2.1.2
Regulation
10.2.1.3
Rezeptoren
Merke
Pharmakologisch genutzt werden die H1- und H2-Rezeptoren:
•
Antagonisten am H1-Rezeptor wirken antiallergisch und antiemetisch. Sie werden Antihistaminika genannt.
•
Antagonisten am H2-Rezeptor hemmen die Magensäuresekretion.
10.2.2
H1-Antagonisten („Antihistaminika“)
Wirkstoffe
-
•
ZNS-gängig: ClemastinClemastin · DiphenhydraminDiphenhydramin · DimenhydrinatDimenhydrinat · DoxylaminDoxylamin · Ketotifen · PromethazinPromethazin Ketotifen
-
•
nicht ZNS-gängig: Azelastin · CetirizinCetirizin · LoratadinLoratadin · TerfenadinAzelastinTerfenadin
Wirkmechanismus
Merke
Antihistaminika können folgende vier Wirkungen haben: antiallergisch, sedativ-hypnotisch, antiemetisch und lokalanästhetisch.
•
Die Antiallergikaantiallergische Wirkung wird über den Antagonismus an peripheren H1-Rezeptoren vermittelt. Dadurch kommt es zur Rückbildung von allergisch bedingten Ödemen und der Juckreiz nimmt ab.
•
Antihistaminika sind sedativ-hypnotisch über einen Antagonismus an zentralen H1-Rezeptoren und zentralen muskarinergen Acetylcholinrezeptoren.
•
Der antiemetische Effekt wird über einen Antagonismus an zentralen H1-Rezeptoren und zentralen muskarinergen Acetylcholinrezeptoren bewirkt.
•
Die lokalanästhetische Wirkung ist Folge der Hemmung von Natriumkanälen.
Cave
Bei einer allergisch bedingten Bronchokonstriktion wirken Antihistaminika nicht gut! Grund dafür ist, dass beim Asthma bronchiale andere Mediatoren, z. B. Leukotriene (statt Histamin), eine Rolle spielen.
Praxistipp
ZNS-gängige Antihistaminika wirken sedierend und beeinträchtigen somit die Fahrtüchtigkeit. Werden Antihistaminika als Antiallergika eingesetzt, so sollen die nicht ZNS-gängigen Präparate (z. B. Cetirizin, Loratadin) verwendet werden, denn dann darf der Patient auch noch Auto fahren.
Indikationen
Merke
Es gibt zwar kein wirklich zugelassenes Antiemetikum für die Schwangerschaft, allerdings gilt Dimenhydrinat als Mittel der Wahl bei behandlungsbedürftigem Schwangerschaftserbrechen.
Pharmakokinetik
•
unterschiedliche ZNS-Gängigkeit: ältere Substanzen sind ZNS-gängig und wirken sedierend
•
unterschiedliche Halbwertszeiten: Azelastin > 20 h, Diphenhydramin 5 h: Neuere Substanzen haben meist eine längere Halbwertszeit und müssen nur einmal täglich genommen werden.
•
Bei den meisten Substanzen besteht eine ausgeprägte Metabolisierung in der Leber; dabei können aktive Metaboliten gebildet werden. Bei Azelastin und Terfenadin ist CYP3A4 daran beteiligt, mit der Möglichkeit von Wechselwirkungen.
Unerwünschte Wirkungen
•
anticholinerge Wirkungenanticholinerge Symptome (Kap. 2.3.5): Mundtrockenheit, trockene Haut, Mydriasis, Akkommodationslähmung, Tachykardie, Harnverhalt, Obstipation, Halluzinationen, Krämpfe
•
Sedation: Vorsicht bei der Anwendung von H1-Antagonisten bei Allergie, Kinetosen und Emesis (Fahrtüchtigkeit ↓)
•
epileptischer Anfall bei Prädisposition
•
Herzrhythmusstörungen (Torsades de pointes), insbesondere beim Terfenadin, wenn gleichzeitig die hepatische Metabolisierung, z. B. durch eine Leberschädigung oder durch die Gabe von Makrolidantibiotika (Hemmung von CYP3A4), reduziert ist.
Intoxikation
Lerntipp
Die Intoxikation mit Antihistaminika ähnelt sowohl hinsichtlich der Symptome als auch der Therapie einer Atropinvergiftung (Kap. 2.3.5).
Bei Überdosierung treten folgende Symptome auf: Mundtrockenheit, Mydriasis, Halluzination, Krämpfe, Atemlähmung. Der Tod erfolgt durch Atemlähmung oder Herz-Kreislauf-Versagen.
Allgemein therapeutisch werden folgende Maßnahmen ergriffen: Resorptionshemmung, Diazepam, Beatmung.
Zur Behandlung der anticholinergen Wirkungen wird Physostigmin als Antidot gegeben.
Lerntipp
Abschließend sei noch einmal darauf hingewiesen, was dem IMPP bei den Antihistaminika am wichtigsten ist:
1.
47 % der Fragen zu sedierenden oder nichtsedierenden Wirkungen: Dabei werden die stark sedierenden Substanzen Diphenhydramin, Dimenhydrinat, Doxylamin gern abgefragt und die schwach/nichtsedierenden Substanzen Cetirizin, Loratadin
2.
26 % der Fragen zu Indikationen Allergie, Kinetose, Erbrechen (nicht jedoch wirksam bei zytostatika-induziertem Erbrechen)
3.
Jeweils 11 % der Fragen zur Intoxikation (Symptome abgefragt) und Wirkmechanismus
4.
5 % der Fragen zu Anwendbarkeit von Dimenhydrinat als Antiemetikum in der Schwangerschaft.
10.2.3
H2-Antagonisten
Wirkstoffe
CimetidinCimetidin · RanitidinRanitidin
Lerntipp
Es gibt noch weitere H2-Antagonisten: Sie enden alle auf -tidin.
Wirkmechanismus
10.3
Serotonin
10.3.1
Physiologie
10.3.1.1
Synthese und Metabolisierung
10.3.1.2
Vorkommen
10.3.1.3
Rezeptoren
10.3.2
Pharmakologische Bedeutung der 5-HT-Rezeptoren
10.3.3
5-HT-Agonisten
Wirkstoffe
Buspiron · Urapidil · Triptane · Ergotamin · Metoclopramid · Prucaloprid
10.3.3.1
Buspiron
Wirkmechanismus und Indikation
Unerwünschte Wirkungen
10.3.3.2
Urapidil
Wirkmechanismus und Indikation
10.3.3.3
Triptane
Wirkstoffe
SumatriptanSumatriptan · NaratriptanNaratriptan · RizatriptanRizatriptan · ZolmitriptanZolmitriptan
Lerntipp
Wer hätte es gedacht? Triptane enden auf -triptan.
Wirkmechanismus und Indikationen
Merke
Triptane dienen der Therapie der Migräne, nicht jedoch der Prophylaxe.
Anwendung
Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
Unerwünschte Wirkungen | Kontraindikationen |
|
|
10.3.3.4
Ergotamine (Mutterkornalkaloide)
Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
Unerwünschte Wirkung | Kontraindikationen |
|
|
Ergotismus
•
Symptome: Gangrän der Akren (Gefäßspasmen), Parästhesien, Zyanose, Krämpfe, Herzstillstand
•
Therapie: resorptionsvermeidende Maßnahmen, Diazepam bei Krämpfen, Vasodilatatoren
10.3.3.5
Metoclopramid
Wirkmechanismus und Indikationen
•
gastrointestinale Motilitätsstörungen (z. B. Gastroparese bei diabetischer Neuropathie), Reizmagen
•
(gastroösophagealer Reflux: der Nutzen von Metoclopramid dafür ist jedoch nicht gut belegt und daher auch nicht mehr empfehlenswert)
•
Übelkeit, Erbrechen
Unerwünschte Wirkungen
10.3.3.6
Prucaloprid
Wirkmechanismus
Unerwünschte Wirkungen
Lerntipp
An dieser Stelle seien noch einmal die IMPP-Lieblinge erwähnt: von den 5-HT-Agonisten wurden ausschließlich Fragen zu Metoclopramid und Sumatriptan gestellt:
•
bei Metoclopramid waren dabei besonders interessant die extrapyramidal-motorischen Störungen als Nebenwirkung, der Wirkmechanismus und die prokinetische Wirkung,
•
bei den Triptanen der Wirkmechanismus (bis hin zum Subrezeptor 5-HT1B/D), die Indikation (Therapie des Migräneanfalls, nicht zur Prophylaxe) und die Kontraindikation (KHK).
10.3.4
5-HT-Antagonisten
Wirkstoffe
MethysergidMethysergid · RisperidonRisperidon · OdansetronOdansetron · CyproheptadinCyproheptadin
Wirkmechanismus, Indikation
Merke
Bei Übelkeit und Erbrechen infolge einer Kinetose sind Setrone unwirksam. Anders Antihistaminika: sie sind bei Kinetosen indiziert, aber bei zytostatikainduziertem Erbrechen unwirksam.
10.4
Eikosanoide
10.4.1
Physiologie
•
Prostaglandine
•
Thromboxan A2
•
Prostazyklin
•
Leukotriene
10.4.1.1
Synthese
10.4.1.2
Cyclooxygenase (COX)
•
COX-1: Kommt konstitutiv vor und ist für die physiologische Synthese von Prostaglandinen, Thromboxan und Prostazyklin zuständig.
•
COX-2: Wird im Entzündungsgewebe u. a. durch Interleukin 1 induziert und hat pathophysiologische Funktionen.
Cave
ProstaglandinsynthesehemmerProstaglandinsynthesehemmer wie ASS und Diclofenac erreichen ihre analgetischen, antiphlogistischen und antipyretischen Wirkungen durch Inhibition von COX-2. Einige Nebenwirkungen, wie die Entstehung des Magenulkus, sind durch die Hemmung von COX-1 bedingt. Daher wurde vermutet, dass die neu entwickelten selektiven COX-2-Cyclooxygenasehemmer, selektiveCOX-2-HemmerHemmer besser zur Langzeittherapie chronischer Entzündungen geeignet sein könnten. Jedoch wurde wegen schwerer unerwünschter Wirkungen (insbesondere Herzinfarkt) der Einsatz der COX-2-Hemmer stark eingeschränkt (weitere Details: Kap. 16.3.3.5).
10.4.2
Pharmakologische Bedeutung der Eikosanoide
10.4.3
Prostaglandin- und Prostazyklinderivate
Wirkstoffe
-
•
Prostaglandin-E1-Derivat: AlprostadilAlprostadil · MisoprostolMisoprostol
-
•
Prostaglandin-E2/F2α-Derivat: GemeprostGemeprost · DienoprostDienoprost
-
•
Prostaglandin-F2α-Derivat: LatanoprostLatanoprost
-
•
Prostazyklinanalogon: IloprostIloprost
Wirkmechanismus und Indikationen
Lerntipp
IMPP-Hits: von den Prostaglandinen interessierten bisher die Indikationen:
•
Behandlung einer Blasenmole
•
Abortauslösung in der Frühschwangerschaft
•
postpartale Uterusatonie (Prostaglandin-F2α)
•
erektile Dysfunktion (SKAT mit Prostaglandin-E1)
•
sowie Misoprostol im Detail: häufigste Nebenwirkung (Diarrhö), kontraindiziert in Schwangerschaft (außer bei Abortauslösung), orale Gabe, kein First-Pass-Effekt.
Unerwünschte Wirkungen
10.5
Zu guter Letzt
Klinischer Fall
Für eine Busreise benötigt ein Patient etwas gegen Reiseübelkeit.
1.
Was können Sie ihm empfehlen?
2.
Nennen Sie andere Antiemetika und deren Wirkmechanismus.
Antworten:
-
1.
Zur Behandlung von Kinetosen eignen sich zentral wirksame Antihistaminika (Dimenhydrinat), die über einen Antagonismus an zentralen H1-Rezeptoren und zentralen muskarinergen Acetylcholinrezeptoren antiemetisch wirken. Nebenwirkung ist Sedation, weshalb es sich bei dem Patienten nicht um den Busfahrer handeln sollte. Anmerkung: Scopolamin als Muskarinrezeptorantagonist kann auch zur Prophylaxe von Kinetosen verwendet werden (Kap. 2.3.3).
-
2.
Antihistaminika: Antagonismus an zentralen H1-Rezeptoren und zentralen muskarinergen Acetylcholinrezeptoren; Metoclopramid: Antagonismus an Dopamin-D2- und 5-HT3-Rezeptoren; Setrone: Antagonismus an 5-HT3-Rezeptoren
Lerntipp
-
•
Wenn Sie jetzt den klinischen Einsatz der Antihistaminika lernen möchten, lesen Sie bitte weiter in: Kap. 33.3: allergische Rhinitis; Kap. 34.4: Erbrechen; Kap. 43.5: Schlafstörungen
-
•
Wenn Sie den klinischen Einsatz der Serotoninrezeptoragonisten und -antagonisten lernen möchten, lesen Sie bitte weiter in: Kap. 26.2: arterielle Hypertonie (Urapidil); Kap. 26.5: Hypotonie (Dihydroergotamin); Kap. 34.2 und Kap. 34.4Kap. 34.2Kap. 34.4: Obstipation und Erbrechen (Setrone, Metoclopramid, Prucaloprid); Kap. 39.3: Migräne (Triptane, Ergotamin); Kap. 43.3: Schizophrenie (Risperidon); Kap. 42.3: idiopathisches Parkinson-Syndrom (Bromocriptin); Kap. 45.2.2: Pharmakotherapie in der Geburtshilfe (Methylergometrin)
-
•
Wenn Sie jetzt den klinischen Einsatz der Medikamente zur Beeinflussung der Wirkungen von Eikosanoiden lernen möchten, lesen Sie bitte weiter in: Kap. 26.3: pulmonale Hypertonie (Iloprost); Kap. 28: KHK (ASS); Kap. 29.6: pAVK (Alprostadil); Kap. 33.2: Asthmatherapie (Montelukast); Kap. 34.5.2.2: Ulkustherapie (Misoprostol); Kap. 34.7.2: chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Mesalazin); Kap. 39: Schmerztherapie (NSAID, Coxibe); Kap. 44.3.1: Glaukomtherapie (Latanoprost); Kap. 45.2.2: Pharmakotherapie in der Schwangerschaft/Geburtshilfe (Gemeprost, Dinoproston)