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B978-3-437-43285-9.00010-7

10.1016/B978-3-437-43285-9.00010-7

978-3-437-43285-9

ArachidonsäuremetabolismusArachidonsäuremetabolismus

Wirkungen der verschiedenen Histaminrezeptoren

Tab. 10.1
Rezeptoren Vorkommen Wirkungen
H 1 -Rezeptoren Lunge, Haut, Gefäße
  • Vasodilatation von Kapillaren

  • Vasokonstriktion großer Gefäße

  • Steigerung der Kapillarpermeabilität

  • Bronchokonstriktion

  • Kontraktion der Darm- und Uterusmuskulatur

  • Juckreiz der Haut

  • Auslösung von Erbrechen (H1-Rezeptoren im Brechzentrum)

H 2 -Rezeptoren Magen, Herz
  • Steigerung der HCl-Sekretion im Magen

  • positive Chrono- und Inotropie

  • Vasodilatation kleiner Gefäße

H 3 -Rezeptoren präsynaptisch im ZNS Hemmung der Freisetzung von Histamin und anderen Neurotransmittern
H 4 -Rezeptoren T-Lymphozyten, eosinophile Granulozyten, Mastzellen proinflammatorische Wirkung

Wirkungen und daraus abgeleitete Indikationen der Antihistaminika

Tab. 10.2
Wirkung Indikation Besonderheit
Antiallergisch Allergie (Therapie) Präparate, die nicht ZNS-gängig sind, bevorzugen, um Sedation zu vermeiden
Antiallergisch allergische Rhinitis, Konjunktivitis z. B. Cetirizin, Ketotifen (ist zusätzlich Mastzellstabilisator)
Sedativ-hypnotisch Hypnotika ZNS-gängige Präparate verwenden (Diphenhydramin, Doxylamin)
Antiemetisch Kinetosen, Emesis Anwendung von Diphenhydramin, Dimenhydrinat, Doxylamin
Lokalanästhetisch Pruritus Ausnutzung der lokalanästhetischen Wirkung, z. B. bei Diphenhydramin und Promethazin

Wirkungen, die über die verschiedenen 5-HT-Rezeptor-Subtypen vermittelt werden

Tab. 10.3
Rezeptor Wirkungen
5-HT1A Anxiolyse, RR ↓
5-HT1D Vasokonstriktion bestimmter Gefäße, z. B. Hirngefäße
5-HT2A Vasokonstriktion, Thrombozytenaktivierung
5-HT2B Vasodilatation zerebraler Gefäße (NO-vermittelt)
5-HT3 Nausea, Emesis
5-HT4 Stimulation der Acetylcholinfreisetzung im Gastrointestinaltrakt → Motilität ↑, außerdem positive Inotropie und Chronotropie am Herzen

Serotoninrezeptoragonisten und -antagonisten und ihre klinische Anwendung

Tab. 10.4
Rezeptor Agonist Antagonist Anwendung
5-HT1A Buspiron Anxiolytikum
Urapidil Antihypertensivum
5-HT1B/D Triptane, Ergotamin Migräneanfall
5-HT2A Risperidon Neuroleptikum
5-HT2A/2B Methysergid Migräneprophylaxe
Cyproheptadin Appetitmangel
5-HT3 Setrone, Metoclopramid Antiemetikum
5-HT4 Metoclopramid, Prucaloprid Prokinetikum

Wirkmechanismus und Indikationen verschiedener MethysergidMethylergometrinLSDDihydroergotaminBromocriptinErgotamine

Tab. 10.5
Substanz Wirkmechanismus Indikation
Bromocriptin Dopaminrezeptoragonismus Morbus Parkinson (Kap. 22.4.1)
Ergotamin 5-HT1B-, 5-HT1C-, 5-HT1D-Agonismus (Vasokonstriktion zerebraler Gefäße) Migräneanfall (Kap. 39.3.2.1)
Dihydroergotamin α-Agonismus (Vasokonstriktion insbes. der Venen) Orthostasestörungen (Kap. 26.5), Migräneprophylaxe (Kap. 39.3.2.2), i. v. beim Migräneanfall (Kap. 39.3.2.1)
LSD 5-HT2A-Agonismus sowie weitere Serotoninrezeptoren (Halluzinogen) missbräuchliche Anwendung als Droge
Methysergid 5-HT2A/B/1D-Antagonismus Migräneprophylaxe, Karzinoidsyndrom; wegen Nebenwirkungen in Deutschland nicht mehr auf dem Markt
Methylergometrin α-Agonismus (Uteruskontraktionen) postpartale Blutung, verzögerte Plazentalösung, Störung der Uterusrückbildung (Gabe nur in der Nachgeburtsphase oder im Wochenbett bei nicht stillenden Frauen wegen der Gefahr von Nebenwirkungen beim Kind; Kap. 45.2.2)

Wirkmechanismus und Indikation von 5-HT-Antagonisten. Abkürzungen: D steht für Dopaminrezeptor und HT für Serotoninrezeptor.TropisetronSetroneGranisetron

Tab. 10.6
Wirkstoff Wirkmechanismus Indikation Besonderheiten
Risperidon
Details: Kap. 19.4.3
5-HT2A- > D2-, D4-Antagonist Neuroleptikum wirkt insbesondere auf Minussymptome
Setrone (Ondansetron, Granisetron, Tropisetron)
Details: Kap. 15.3.5
5-HT3-Antagonist Erbrechen bei Chemotherapie, Strahlentherapie, nach Operationen gut wirksam bei frühem Erbrechen bei Chemotherapie
Cyproheptadin 5-HT2A-, 5-HT2B-Antagonist Appetitmangel zur Appetitsteigerung, z. B. bei Tumorerkrankungen, AIDS

Angriffspunkte zur Beeinflussung der Wirkung von ZileutonProstazyklinderivateProstaglandinderivateNSAIDMontelukastMesalazinCoxibeASS5-ASAEikosanoiden

Tab. 10.7
Substanz Wirkmechanismus Wirkung
NSAID, Coxibe COX-Hemmer: Prostaglandinsynthese ↓ analgetisch, antipyretisch, antiphlogistisch, Kap. 16.3.3.3, Kap. 16.3.3.5
ASS (niedrig dosiert) COX-Hemmer: Thromboxansynthese in Thrombozyten ↓ Thrombozytenfunktionshemmung, Kap. 6.3.1
Prostaglandin-/-zyklinderivate imitieren physiologische Prostaglandinwirkungen Tab. 10.8
Montelukast Leukotrienrezeptorantagonismus: Leukotrienwirkung ↓ antiobstruktiv, antiphlogistisch (Asthmatherapie), Kap. 14.3.3
Mesalazin (5-ASA) 5-Lipoxygenasehemmer: Leukotriensynthese ↓ Die Hemmung der Leukotriensynthese scheint eine der antiphlogistischen Wirkungen von Mesalazin bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen zu sein (Kap. 34.7.2)
Zileuton 5-Lipoxygenasehemmer: Leukotriensynthese ↓ antiobstruktiv, antiphlogistisch (Asthmatherapie, jedoch in Deutschland nicht zugelassen)

Indikationen verschiedener Prostaglandin-/zyklinderivate

Tab. 10.8
Wirkstoff Prostaglandinderivat Indikation
Alprostadil Prostaglandin-E1-Derivat pAVK (Kap. 29.6), passageres Offenhalten des Ductus arteriosus, erektile Dysfunktion (Schwellkörper-Autoinjektionstherapie, SKAT)
Misoprostol Prostaglandin-E1-Derivat NSAID-induziertes Ulkus (Kap. 34.5.2.2), Abortauslösung (Kap. 9.4.2.3)
Gemeprost, Dinoproston Prostaglandin-E2/F-Derivat Geburtseinleitung, Uterusatonie, Abortauslösung in Frühschwangerschaft, Blasenmole (Kap. 45.2.2)
Latanoprost Prostaglandin-F-Derivat Weitwinkelglaukom (Kap. 44.3.1)
Iloprost Prostazyklinderivat pulmonale Hypertonie (Kap.26.3.2), Thrombangitis obliterans

Gewebehormone

  • 10.1

    Wegweiser143

  • 10.2

    Histamin143

    • 10.2.1

      Physiologie143

    • 10.2.2

      H1-Antagonisten („Antihistaminika“)144

    • 10.2.3

      H2-Antagonisten146

  • 10.3

    Serotonin146

    • 10.3.1

      Physiologie146

    • 10.3.2

      Pharmakologische Bedeutung der 5-HT-Rezeptoren146

    • 10.3.3

      5-HT-Agonisten146

    • 10.3.4

      5-HT-Antagonisten149

  • 10.4

    Eikosanoide150

    • 10.4.1

      Physiologie150

    • 10.4.2

      Pharmakologische Bedeutung der Eikosanoide151

    • 10.4.3

      Prostaglandin- und Prostazyklinderivate151

  • 10.5

    Zu guter Letzt152

IMPP-Hits

In absteigender Häufigkeit wurden vom IMPP Fragen zu folgenden Themenkomplexen gestellt, wobei die ersten beiden genannten fast 85 % aller Fragen ausmachten:

  • 1.

    Serotoninrezeptoragonisten und -antagonisten

  • 2.

    Histaminrezeptorantagonisten

  • 3.

    Prostaglandine/-zykline (wobei allerdings Hemmstoffe der Cyclooxygenase und Antileukotriene nicht berücksichtigt wurden, da diese in Kap. 16.3 und Kap. 14.3.3Kap. 16.3Kap. 14.3.3 bei den IMPP-Fragen gezählt wurden)

Wegweiser

Als Gewebehormone bezeichnet man Mediatoren, die von Zellen bzw. Geweben freigesetzt werden und hauptsächlich parakrine Wirkungen erzielen, d. h. auf benachbarte Zellen Einfluss nehmen. Dazu zählen die in diesem Kapitel besprochenen und pharmakologisch bedeutsamen Mediatoren:

Histamin

Physiologie

Vorkommen
HistaminHistamin wird hauptsächlich in Mastzellen, in geringeren Mengen auch in basophilen Granulozyten und Thrombozyten gebildet. In der Magenmukosa wird Histamin zudem in enterochromaffin-ähnlichen Zellen gespeichert. Im ZNS dient es als Transmitter in histaminergen Neuronen.

Lerntipp

IMPP-Stolperfalle:

  • Histamin ist ein Neurotransmitter, wie u. a. auch Serotonin, Glutamat, GABA, Glycin.

  • HistidinHistidin wird zwar zum Histamin abgebaut. Histidin selbst ist kein Neurotransmitter, sondern eine Aminosäure.

Regulation
Die Histaminfreisetzung aus den Mastzellen wird durch IgE und HistaminliberatorenHistaminliberatoren wie Morphin, Muskelrelaxanzien und jodhaltige Röntgenkontrastmittel induziert. In der Darmmukosa steigern der Parasympathikus und Gastrin die Histaminfreisetzung.
Rezeptoren
Histamin vermittelt seine Wirkungen über verschiedene Rezeptoren (Tab. 10.1)Histaminrezeptoren.

Merke

Pharmakologisch genutzt werden die H1- und H2-Rezeptoren:

  • Antagonisten am H1-Rezeptor wirken antiallergisch und antiemetisch. Sie werden Antihistaminika genannt.

  • Antagonisten am H2-Rezeptor hemmen die Magensäuresekretion.

H1-Antagonisten („Antihistaminika“)

Histaminrezeptor-antagonisten H1-Antagonisten Antihistaminika

Wirkstoffe

  • ZNS-gängig: ClemastinClemastin · DiphenhydraminDiphenhydramin · DimenhydrinatDimenhydrinat · DoxylaminDoxylamin · Ketotifen · PromethazinPromethazin Ketotifen

  • nicht ZNS-gängig: Azelastin · CetirizinCetirizin · LoratadinLoratadin · TerfenadinAzelastinTerfenadin

Wirkmechanismus
Antihistaminika sind Antagonisten am H1-Rezeptor. Je nach Substanz besteht ein zusätzlicher Antagonismus an muskarinergen Acetylcholinrezeptoren und an Natriumkanälen. Ketotifen hemmt zusätzlich die Histaminfreisetzung aus den Mastzellen (sog. Mastzellstabilisator).

Merke

Antihistaminika können folgende vier Wirkungen haben: antiallergisch, sedativ-hypnotisch, antiemetisch und lokalanästhetisch.

  • Die Antiallergikaantiallergische Wirkung wird über den Antagonismus an peripheren H1-Rezeptoren vermittelt. Dadurch kommt es zur Rückbildung von allergisch bedingten Ödemen und der Juckreiz nimmt ab.

  • Antihistaminika sind sedativ-hypnotisch über einen Antagonismus an zentralen H1-Rezeptoren und zentralen muskarinergen Acetylcholinrezeptoren.

  • Der antiemetische Effekt wird über einen Antagonismus an zentralen H1-Rezeptoren und zentralen muskarinergen Acetylcholinrezeptoren bewirkt.

  • Die lokalanästhetische Wirkung ist Folge der Hemmung von Natriumkanälen.

Cave

Bei einer allergisch bedingten Bronchokonstriktion wirken Antihistaminika nicht gut! Grund dafür ist, dass beim Asthma bronchiale andere Mediatoren, z. B. Leukotriene (statt Histamin), eine Rolle spielen.

Praxistipp

ZNS-gängige Antihistaminika wirken sedierend und beeinträchtigen somit die Fahrtüchtigkeit. Werden Antihistaminika als Antiallergika eingesetzt, so sollen die nicht ZNS-gängigen Präparate (z. B. Cetirizin, Loratadin) verwendet werden, denn dann darf der Patient auch noch Auto fahren.

Indikationen
Die Hauptdomäne der Antihistaminika ist die Prophylaxe und Therapie allergischer Erkrankungen. Aber auch die anderen Wirkungen werden therapeutisch genutzt (Tab. 10.2).

Merke

Es gibt zwar kein wirklich zugelassenes Antiemetikum für die Schwangerschaft, allerdings gilt Dimenhydrinat als Mittel der Wahl bei behandlungsbedürftigem Schwangerschaftserbrechen.

Pharmakokinetik
Antihistaminika haben ganz unterschiedliche pharmakokinetische Parameter, die für die Therapie von Bedeutung sind.
  • unterschiedliche ZNS-Gängigkeit: ältere Substanzen sind ZNS-gängig und wirken sedierend

  • unterschiedliche Halbwertszeiten: Azelastin > 20 h, Diphenhydramin 5 h: Neuere Substanzen haben meist eine längere Halbwertszeit und müssen nur einmal täglich genommen werden.

  • Bei den meisten Substanzen besteht eine ausgeprägte Metabolisierung in der Leber; dabei können aktive Metaboliten gebildet werden. Bei Azelastin und Terfenadin ist CYP3A4 daran beteiligt, mit der Möglichkeit von Wechselwirkungen.

Unerwünschte Wirkungen
Nebenwirkungen treten insbesondere bei den älteren Substanzen durch die anticholinergen und sedativen Wirkungen auf:
  • anticholinerge Wirkungenanticholinerge Symptome (Kap. 2.3.5): Mundtrockenheit, trockene Haut, Mydriasis, Akkommodationslähmung, Tachykardie, Harnverhalt, Obstipation, Halluzinationen, Krämpfe

  • Sedation: Vorsicht bei der Anwendung von H1-Antagonisten bei Allergie, Kinetosen und Emesis (Fahrtüchtigkeit ↓)

Darüber hinaus können folgende gefährliche Nebenwirkungen auftreten:
  • epileptischer Anfall bei Prädisposition

  • Herzrhythmusstörungen (Torsades de pointes), insbesondere beim Terfenadin, wenn gleichzeitig die hepatische Metabolisierung, z. B. durch eine Leberschädigung oder durch die Gabe von Makrolidantibiotika (Hemmung von CYP3A4), reduziert ist.

Intoxikation

Lerntipp

Die Intoxikation mit Antihistaminika ähnelt sowohl hinsichtlich der Symptome als auch der Therapie einer Atropinvergiftung (Kap. 2.3.5).

Bei Überdosierung treten folgende Symptome auf: Mundtrockenheit, Mydriasis, Halluzination, Krämpfe, Atemlähmung. Der Tod erfolgt durch Atemlähmung oder Herz-Kreislauf-Versagen.

Allgemein therapeutisch werden folgende Maßnahmen ergriffen: Resorptionshemmung, Diazepam, Beatmung.

Zur Behandlung der anticholinergen Wirkungen wird Physostigmin als Antidot gegeben.

Lerntipp

Abschließend sei noch einmal darauf hingewiesen, was dem IMPP bei den Antihistaminika am wichtigsten ist:

  • 1.

    47 % der Fragen zu sedierenden oder nichtsedierenden Wirkungen: Dabei werden die stark sedierenden Substanzen Diphenhydramin, Dimenhydrinat, Doxylamin gern abgefragt und die schwach/nichtsedierenden Substanzen Cetirizin, Loratadin

  • 2.

    26 % der Fragen zu Indikationen Allergie, Kinetose, Erbrechen (nicht jedoch wirksam bei zytostatika-induziertem Erbrechen)

  • 3.

    Jeweils 11 % der Fragen zur Intoxikation (Symptome abgefragt) und Wirkmechanismus

  • 4.

    5 % der Fragen zu Anwendbarkeit von Dimenhydrinat als Antiemetikum in der Schwangerschaft.

H2-Antagonisten

Wirkstoffe

CimetidinCimetidin · RanitidinRanitidin

H2-Antagonisten

Lerntipp

Es gibt noch weitere H2-Antagonisten: Sie enden alle auf -tidin.

Wirkmechanismus
Durch einen kompetitiven Antagonismus am H2-Rezeptor hemmen diese Substanzen die histamininduzierte Säuresekretion in den Belegzellen (Abb. 15.1). Alles Weitere zu diesen Substanzen wird in Kap. 15.2.3 besprochen.

Serotonin

Physiologie

Synthese und Metabolisierung
SerotoninSerotonin (5-HT 5-HT= 5-Hydroxytryptamin)5-Hydroxytryptamin wird im Organismus aus Tryptophan synthetisiert. Metabolisiert wird es zur 5-Hydroxyindolessigsäure und dann renal ausgeschieden. An der Metabolisierung ist die Monoaminooxidase Monoaminooxidase– bevorzugt die Isoform MAO-A MAO– beteiligt.
Vorkommen
Serotonin kommt in der Peripherie in enterochromaffinen Zellen (APUD-Zellen) des Darms sowie in Thrombozyten vor. Im ZNS wirkt es als Neurotransmitter, insbesondere im Hypothalamus, in den Raphe-Kernen und im Mittelhirn.
Rezeptoren
Die Wirkungen von Serotonin sind vielseitig und hängen von den verschiedenen 5-HT-Rezeptor-Subtypen 5-HT-Rezeptoren[HT-Rezeptoren](Tab. 10.3) ab.

Pharmakologische Bedeutung der 5-HT-Rezeptoren

Aus den physiologischen Wirkungen, die über die 5-HT-Rezeptoren vermittelt werden, ergibt sich die Anwendung pharmakologischer Substanzen, die die einzelnen Rezeptortypen stimulieren oder hemmen können (Tab. 10.4).

5-HT-Agonisten

5-HT-Agonisten[HT-Agonisten] Serotoninrezeptoragonisten

Wirkstoffe

Buspiron · Urapidil · Triptane · Ergotamin · Metoclopramid · Prucaloprid

Da sich die 5-HT-Agonisten hinsichtlich Wirkmechanismus, Indikationen und Pharmakodynamik deutlich unterscheiden, werden die Substanzen nachfolgend einzeln erklärt.
Buspiron
Wirkmechanismus und Indikation
BuspironBuspiron ist ein zentraler 5-HT1A-Agonist, worüber es (selektiv) anxiolytisch wirkt und deshalb als Tranquilizer angewandt wird. Außerdem ist es ein Antagonist am Dopamin-D2-Rezeptor.
Unerwünschte Wirkungen
Durch den D2-Antagonismus treten extrapyramidal-motorische Störungen auf.
Urapidil
Wirkmechanismus und Indikation
UrapidilUrapidil ist Agonist am 5-HT1A-Rezeptor und außerdem Antagonist an α1-Rezeptoren. Über den α1-Antagonismus hemmt Urapidil die Vasokonstriktion und über den 5-HT1A-Agonismus senkt es den Sympathikotonus. Deshalb wird es zur Behandlung der arteriellen Hypertonie angewandt (Kap. 2.4.4.1).
Triptane

Wirkstoffe

SumatriptanSumatriptan · NaratriptanNaratriptan · RizatriptanRizatriptan · ZolmitriptanZolmitriptan

Triptane

Lerntipp

Wer hätte es gedacht? Triptane enden auf -triptan.

Wirkmechanismus und Indikationen
Triptane sind Agonisten an 5-HT1B- und 5-HT1D-Rezeptoren. Darüber bewirken sie eine Vasokonstriktion der Hirngefäße. Außerdem hemmen sie die Neurotransmitterfreisetzung und nehmen so Einfluss auf die Schmerzentstehung und die lokale Entzündungsreaktion. Triptane dienen der Therapie von Migräneattacken und Clusterkopfschmerz.

Merke

Triptane dienen der Therapie der Migräne, nicht jedoch der Prophylaxe.

Anwendung
Die Anwendung der meisten Triptane kann als Tablette, Zäpfchen, Nasenspray oder s. c. erfolgen.
Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
Unerwünschte Wirkungen Kontraindikationen
  • durch die Vasokonstriktion in anderen Gefäßen: Blutdruckanstieg; in den Koronararterien: pektanginöse Beschwerden bis hin zum Myokardinfarkt

  • Schwindel, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen

  • Hypertonie

  • Angina pectoris/KHK

  • Es darf keine Kombination mit Ergotaminpräparaten erfolgen.

Ergotamine (Mutterkornalkaloide)
MutterkornalkaloideErgotamineZu den Ergotaminen gehören die im Mutterkorn natürlich vorkommenden Alkaloide (Ergotamin) sowie chemisch veränderte bzw. synthetisch hergestellte Substanzen (Dihydroergotamin, Methysergid, Bromocriptin, Lysergsäurediethylamid = LSD). Als Mutterkorn bezeichnet man übrigens einen parasitären Pilz, der insbesondere in feuchten Jahren auf Getreideähren vorkommt. Das Essen von verunreinigtem Getreide führte vor allem im Mittelalter zu Massenvergiftungen (Ergotismus; sog. Antoniusfeuer).
Mutterkornalkaloide haben eine Vielzahl an Wirkungen (nicht alle über Serotoninrezeptoren vermittelt) und ganz unterschiedliche Indikationen (Tab. 10.5).
Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
Mutterkornalkaloide verursachen viele unerwünschte Wirkungen und sind deshalb bei den meisten Indikationen nur zweite Wahl.
Unerwünschte WirkungKontraindikationen
  • Übelkeit, Erbrechen (dopaminerger Effekt), Gefäßspasmen

  • bei Langzeitanwendung mit Ergotamin und Methysergid: Lungen-, Retroperitonealfibrose

  • Gefäßerkrankungen, schwere KHK, Hypertonie

  • schwere Leber- und Nierenerkrankungen

Ergotismus
ErgotismusAls Ergotismus bezeichnet man eine Ergotaminvergiftung, die im Wesentlichen durch die Vasokonstriktion geprägt ist.
  • Symptome: Gangrän der Akren (Gefäßspasmen), Parästhesien, Zyanose, Krämpfe, Herzstillstand

  • Therapie: resorptionsvermeidende Maßnahmen, Diazepam bei Krämpfen, Vasodilatatoren

Metoclopramid
Wirkmechanismus und Indikationen
MetoclopramidMetoclopramid ist ein Agonist an 5-HT4-Rezeptoren. Darüber steigert es die Acetylcholinfreisetzung in der Peripherie und wirkt prokinetisch durch eine motilitätssteigernde Wirkung im oberen Gastrointestinaltrakt. Diese Wirkung ist durch Atropin antagonisierbar. Außerdem ist Metoclopramid ein Antagonist an Dopamin-D2- und 5-HT3-Rezeptoren. Darüber wirkt es antiemetisch. Aus dem Wirkprofil ergeben sich die Indikationen:
  • gastrointestinale Motilitätsstörungen (z. B. Gastroparese bei diabetischer Neuropathie), Reizmagen

  • (gastroösophagealer Reflux: der Nutzen von Metoclopramid dafür ist jedoch nicht gut belegt und daher auch nicht mehr empfehlenswert)

  • Übelkeit, Erbrechen

Unerwünschte Wirkungen
Als D2-Antagonist ruft Metoclopramid extrapyramidal-motorische Störungen hervor. Besonders bei Kindern können diese Erscheinungen auftreten.Antiemetika
Prucaloprid
Wirkmechanismus
PrucalopridPrucaloprid ist ein neuer hoch selektiver 5-HT4-Agonist mit prokinetischer Wirkung: d. h. Steigerung der Kinetik von Magen und insbesondere Kolon. Zugelassen ist es für die chronische Obstipation bei Frauen.
Unerwünschte Wirkungen
Gastrointestinale Beschwerden sind als Nebenwirkungen beschrieben.
Die „Vorgänger“ Cisaprid und Tegaserod wurden wegen Herzrhythmusstörungen durch QT-Zeit-Verlängerung vom Markt genommen. Beim Prucaloprid wurde das bisher nicht beschrieben.

Lerntipp

An dieser Stelle seien noch einmal die IMPP-Lieblinge erwähnt: von den 5-HT-Agonisten wurden ausschließlich Fragen zu Metoclopramid und Sumatriptan gestellt:

  • bei Metoclopramid waren dabei besonders interessant die extrapyramidal-motorischen Störungen als Nebenwirkung, der Wirkmechanismus und die prokinetische Wirkung,

  • bei den Triptanen der Wirkmechanismus (bis hin zum Subrezeptor 5-HT1B/D), die Indikation (Therapie des Migräneanfalls, nicht zur Prophylaxe) und die Kontraindikation (KHK).

5-HT-Antagonisten

5-HT-Antagonisten[HT-Antagonisten] Serotoninrezeptorantagonisten

Wirkstoffe

MethysergidMethysergid · RisperidonRisperidon · OdansetronOdansetron · CyproheptadinCyproheptadin

Wirkmechanismus, Indikation
Auch die Serotoninrezeptorantagonisten haben ganz unterschiedliche Indikationen (Tab. 10.6). Methysergid ist ein Mutterkornalkaloid und wurde deshalb bereits bei den Ergotaminen in Kap. 10.3.3.4 in Tab. 10.5 aufgeführt.

Merke

Bei Übelkeit und Erbrechen infolge einer Kinetose sind Setrone unwirksam. Anders Antihistaminika: sie sind bei Kinetosen indiziert, aber bei zytostatikainduziertem Erbrechen unwirksam.

Eikosanoide

Physiologie

EikosanoideZu den Eikosanoiden zählen:
  • Prostaglandine

  • Thromboxan A2

  • Prostazyklin

  • Leukotriene

Synthese
EikosanoideEikosanoide sind mehrfach ungesättigte C20-Fettsäuren, die aus Arachidonsäure gebildet werden (Abb. 10.1). Arachidonsäure wird dafür durch die Phospholipase A2 aus den Phospholipiden der Zellmembran freigesetzt. Aus Arachidonsäure synthetisiert die Cyclooxygenase (COX) Prostaglandine, Thromboxan und Prostazyklin und die 5-Lipoxygenase die Leukotriene.
Cyclooxygenase (COX)
CyclooxygenaseCOXEs gibt zwei Subtypen des Enzyms: COX-1 und COX-2, die von verschiedenen Genen kodiert werden:
  • COX-1: Kommt konstitutiv vor und ist für die physiologische Synthese von Prostaglandinen, Thromboxan und Prostazyklin zuständig.

  • COX-2: Wird im Entzündungsgewebe u. a. durch Interleukin 1 induziert und hat pathophysiologische Funktionen.

Cave

ProstaglandinsynthesehemmerProstaglandinsynthesehemmer wie ASS und Diclofenac erreichen ihre analgetischen, antiphlogistischen und antipyretischen Wirkungen durch Inhibition von COX-2. Einige Nebenwirkungen, wie die Entstehung des Magenulkus, sind durch die Hemmung von COX-1 bedingt. Daher wurde vermutet, dass die neu entwickelten selektiven COX-2-Cyclooxygenasehemmer, selektiveCOX-2-HemmerHemmer besser zur Langzeittherapie chronischer Entzündungen geeignet sein könnten. Jedoch wurde wegen schwerer unerwünschter Wirkungen (insbesondere Herzinfarkt) der Einsatz der COX-2-Hemmer stark eingeschränkt (weitere Details: Kap. 16.3.3.5).

Pharmakologische Bedeutung der Eikosanoide

Der Arachidonsäuremetabolismus wird durch Pharmaka an verschiedenen Stellen beeinflusst (Tab. 10.7).

Prostaglandin- und Prostazyklinderivate

Wirkstoffe

  • Prostaglandin-E1-Derivat: AlprostadilAlprostadil · MisoprostolMisoprostol

  • Prostaglandin-E2/F-Derivat: GemeprostGemeprost · DienoprostDienoprost

  • Prostaglandin-F-Derivat: LatanoprostLatanoprost

  • Prostazyklinanalogon: IloprostIloprost

Wirkmechanismus und Indikationen
Wie aus Abb. 10.1 hervorgeht, haben Prostaglandine ein breites Wirkungsspektrum. Therapeutisch genutzt werden die vasodilatative und uteruskontrahierende Wirkung, die Verbesserung des uveoskleralen Kammerwasserabflusses am Auge und die Hemmung der Magensäuresekretion (Abb. 15.1). Beim Prostazyklin wird die selektive Senkung des pulmonalarteriellen Drucks genutzt.

Lerntipp

IMPP-Hits: von den Prostaglandinen interessierten bisher die Indikationen:

  • Behandlung einer Blasenmole

  • Abortauslösung in der Frühschwangerschaft

  • postpartale Uterusatonie (Prostaglandin-F)

  • erektile Dysfunktion (SKAT mit Prostaglandin-E1)

  • sowie Misoprostol im Detail: häufigste Nebenwirkung (Diarrhö), kontraindiziert in Schwangerschaft (außer bei Abortauslösung), orale Gabe, kein First-Pass-Effekt.

Unerwünschte Wirkungen
Es können Übelkeit, Diarrhö, Flush, Kopf- und Bauchschmerzen auftreten. Bei Alprostadil kann bei der Behandlung einer erektilen Dysfunktion Priapismus auftreten.

Zu guter Letzt

Klinischer Fall

Für eine Busreise benötigt ein Patient etwas gegen Reiseübelkeit.

  • 1.

    Was können Sie ihm empfehlen?

  • 2.

    Nennen Sie andere Antiemetika und deren Wirkmechanismus.

Antworten:

  • 1.

    Zur Behandlung von Kinetosen eignen sich zentral wirksame Antihistaminika (Dimenhydrinat), die über einen Antagonismus an zentralen H1-Rezeptoren und zentralen muskarinergen Acetylcholinrezeptoren antiemetisch wirken. Nebenwirkung ist Sedation, weshalb es sich bei dem Patienten nicht um den Busfahrer handeln sollte. Anmerkung: Scopolamin als Muskarinrezeptorantagonist kann auch zur Prophylaxe von Kinetosen verwendet werden (Kap. 2.3.3).

  • 2.

    Antihistaminika: Antagonismus an zentralen H1-Rezeptoren und zentralen muskarinergen Acetylcholinrezeptoren; Metoclopramid: Antagonismus an Dopamin-D2- und 5-HT3-Rezeptoren; Setrone: Antagonismus an 5-HT3-Rezeptoren

Lerntipp

  • Wenn Sie jetzt den klinischen Einsatz der Antihistaminika lernen möchten, lesen Sie bitte weiter in: Kap. 33.3: allergische Rhinitis; Kap. 34.4: Erbrechen; Kap. 43.5: Schlafstörungen

  • Wenn Sie den klinischen Einsatz der Serotoninrezeptoragonisten und -antagonisten lernen möchten, lesen Sie bitte weiter in: Kap. 26.2: arterielle Hypertonie (Urapidil); Kap. 26.5: Hypotonie (Dihydroergotamin); Kap. 34.2 und Kap. 34.4Kap. 34.2Kap. 34.4: Obstipation und Erbrechen (Setrone, Metoclopramid, Prucaloprid); Kap. 39.3: Migräne (Triptane, Ergotamin); Kap. 43.3: Schizophrenie (Risperidon); Kap. 42.3: idiopathisches Parkinson-Syndrom (Bromocriptin); Kap. 45.2.2: Pharmakotherapie in der Geburtshilfe (Methylergometrin)

  • Wenn Sie jetzt den klinischen Einsatz der Medikamente zur Beeinflussung der Wirkungen von Eikosanoiden lernen möchten, lesen Sie bitte weiter in: Kap. 26.3: pulmonale Hypertonie (Iloprost); Kap. 28: KHK (ASS); Kap. 29.6: pAVK (Alprostadil); Kap. 33.2: Asthmatherapie (Montelukast); Kap. 34.5.2.2: Ulkustherapie (Misoprostol); Kap. 34.7.2: chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Mesalazin); Kap. 39: Schmerztherapie (NSAID, Coxibe); Kap. 44.3.1: Glaukomtherapie (Latanoprost); Kap. 45.2.2: Pharmakotherapie in der Schwangerschaft/Geburtshilfe (Gemeprost, Dinoproston)

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