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B978-3-437-43285-9.00001-6

10.1016/B978-3-437-43285-9.00001-6

978-3-437-43285-9

Übersicht über die Pharmakokinetik (blau) und Pharmakodynamik (lila)

Ionisationsgrad und Grad der Diffusion einer Base (a) und einer Säure (b) in Abhängigkeit vom pH-Wert

Arzneistoff-relevante Cytochrom-P450-Enzyme

Area under the curve (AUC) nach i. v.- und p. o.-Gabe eines Medikaments. Bei 100 % oraler Bioverfügbarkeit sind beide AUC gleich groß.

Schematische Darstellung der Eliminationskinetik. (a) Kinetik 1. Ordnung, (b) Kinetik 0. Ordnung

Kinetik nach wiederholter Medikamenteneinnahme. (a) Stark schwankender Plasmaspiegel, (b) Kumulation

Die therapeutische Breite eines Pharmakons: Zusammenhang zwischen der erwünschten (therapeutischen) Wirkung und der letalen Wirkung

Vergleich verschiedener Pharmaka bezüglich ihrer Potenz und intrinsischen Aktivität

Wirkung eines kompetitiven Antagonisten auf die Dosis-Wirkungs-Kurve des Agonisten

Wirkung eines nichtkompetitiven Antagonisten auf die Dosis-Wirkungs-Kurve des Agonisten

Rezeptformular der gesetzlichen Krankenkasse in Deutschland (sogenanntes Muster-16-Formular)

Betäubungsmittel-Rezeptformular in Deutschland (ab 2013)

Verteilungsräume (KG = Körpergewicht)VerteilungsräumeGesamtkörperwasserGesamtkörpermasse

Tab. 1.1
Gesamtkörpermasse Verteilung des Gesamtkörperwassers
Gesamtkörperwasser: ⅔ des KG
(Männer 65 %, Frauen 55 %)
extrazellulär: ca. 20 % des KG
(⅓ des Gesamtwassers)
transzellulär: 1 % des KG
Plasma: 5 % des KG
Interstitium: 15 % des KG
intrazellulär: ca. 40 % des KG
(⅔ des Gesamtwassers)
Trockenmasse: ⅓ des KG

Vergleich zwischen kompetitiven und nichtkompetitiven AntagonistenEC50

Tab. 1.2
Kompetitiver Antagonist Nichtkompetitiver Antagonist
verdrängt den Agonisten vom Rezeptor (Konkurrenz) wirkt allosterisch am Rezeptor, z. B. kann durch eine Konformationsänderung des Rezeptors der Agonist nicht mehr wirksam werden (kein Konkurrenzprinzip)
bewirkt eine Parallelverschiebung der Dosis-Wirkungs-Kurve des Agonisten nach rechts (Abb. 1.9) bewirkt eine Abflachung der Dosis-Wirkungs-Kurve des Agonisten (Abb. 1.10)
hat keinen Einfluss auf die maximale Wirkung des Agonisten (Emax bleibt gleich, Abb. 1.9) bewirkt eine Verminderung der maximalen Wirkung des Agonisten (Emax ↓, Abb. 1.10)
erhöht die EC50 des Agonisten (Abb. 1.9) die EC50 des Agonisten bleibt gleich (Abb. 1.10)
Wirkung des Antagonisten lässt sich durch eine höhere Dosis des Agonisten wieder aufheben Agonist kann nicht die Wirkung des Antagonisten aufheben

Klinische Phasen der Arzneimittelprüfung

Tab. 1.3
Phase Anwendung Ziel der Anwendung
I erste Anwendung an wenigen gesunden Probanden (10–50); Ausnahme: keine Prüfung von gefährlichen Arzneimitteln wie Zytostatika an Gesunden Informationen über Verträglichkeit, Dosis-Wirkungs-Kurve, Pharmakokinetik etc.
II erste Anwendung an kleiner homogener Patientengruppe (bis 300) Nachweis der therapeutischen Wirkung, Ungefährlichkeit, Bestimmung der therapeutischen Dosis
III Anwendung an großer Patientengruppe (> 1.000) meist in multizentrischen randomisierten Doppelblindstudien bei längerer Behandlungsdauer Bestimmung der Wirksamkeit, Sicherheit und Überlegenheit gegenüber bisherigen Therapien, Erfassung von unerwünschten Wirkungen
Zulassung zunächst für 5 Jahre, Verschreibungspflicht für die Substanz
IV Nachbeobachtungsphase bei allen Patienten, die das Medikament einnehmen wissenschaftliche Langzeitbetreuung, breite Erfassung unerwünschter Wirkungen, Einfluss auf Lebensdauer, Prüfung zusätzlicher Indikationen

Grundlagen der Pharmakologie

  • 1.1

    Wegweiser3

  • 1.2

    Pharmakokinetik4

    • 1.2.1

      Resorption4

    • 1.2.2

      Verteilung5

    • 1.2.3

      Elimination6

    • 1.2.4

      Wichtige pharmakokinetische Begriffe7

    • 1.2.5

      Eliminationskinetik8

  • 1.3

    Pharmakodynamik10

    • 1.3.1

      Wichtige pharmakodynamische Begriffe10

  • 1.4

    Pharmakogenetik11

    • 1.4.1

      Unterschiede in der Metabolisierung (Pharmakokinetik)12

    • 1.4.2

      Unterschiede in der Enzymexpression12

    • 1.4.3

      Unterschiede in der Wirkung (Pharmakodynamik)13

  • 1.5

    Neuzulassung von Arzneimitteln13

    • 1.5.1

      Phasen der Arzneimittelentwicklung13

    • 1.5.2

      Generika und Homöopathika14

  • 1.6

    Arzneiformen14

  • 1.7

    Rezeptieren15

    • 1.7.1

      Grundregeln des Rezeptierens15

    • 1.7.2

      Sonderfall: Betäubungsmittel-Rezept (BtM-Rezept)15

IMPP-Hits

In den älteren Examina (2001–2006) wurden vom IMPP gern folgende Themen abgefragt:

  • Definitionen für pharmakokinetische Parameter inkl. Formeln

  • Definitionen für pharmakodynamische Parameter

  • Phasen der Arzneimittelprüfung

  • Arzneiformen

Seit 2006 liegt der Fokus eher auf Fragen zu Cytochrom-P450-Enzymen und den Phasen der Arzneimittelprüfung. Weiterhin wurden Fragen gestellt zum Rezeptieren (BtM-Rezept) und zur Berechnung der Number Needed to Treat.

Wegweiser

Die Pharmakologie ist die Lehre von den Wechselwirkungen zwischen Stoffen und Lebewesen oder enger gefasst: die Wechselwirkung eines Pharmakons mit einem gesunden oder kranken Organismus.
In diesem Kapitel werden wichtige Grundlagenbegriffe der Pharmakologie erläutert:
  • Pharmakokinetik (Kap. 1.2): Aufnahme, Verteilung und Ausscheidung eines Pharmakons

  • Pharmakodynamik (Kap. 1.3): Wirkmechanismus, Wirkqualität und Wirkstärke eines Pharmakons

  • Pharmakogenetik (Kap. 1.4): Einfluss der genetischen Veranlagung auf die individuelle Reaktion eines Menschen auf bestimmte Arzneimittel

Des Weiteren werden die Arzneimittelentwicklung (Kap. 1.5) abgehandelt, einige Arzneiformen (Kap. 1.6) beschrieben und das Rezeptieren (Kap. 1.7) erläutert.

Pharmakokinetik

PharmakokinetikNach dem „In-Kontakt-Bringen“ von Pharmakon und Organismus (= ApplikationApplikation) beginnt die Pharmakokinetik (Abb. 1.1).

Merke

Die Pharmakokinetik beschreibt Resorption, Verteilung und Elimination eines Pharmakons: „Was macht der Organismus mit dem Pharmakon?“

Resorption

ResorptionDamit ein Pharmakon wirken kann, muss es zunächst von seinem Applikationsort (z. B. Haut, Konjunktiva, Mund-, Magen- oder Darmschleimhaut, Bronchien, Muskelgewebe) in das Blut oder das Lymphsystem aufgenommen werden. Dieser Schritt entfällt bei direkter intravasaler Injektion des Pharmakons, z. B. ins Blut (intravenös) oder in den Liquorraum (intrathekal).
Bei der Resorption muss das Pharmakon als wichtigste Barriere die Zellmembran überwinden. Es bestehen folgende Transportmechanismen:
  • Diffusion (einfache Diffusion sowie carriervermittelter Transport)

  • aktiver Transport

  • vesikulärer ResorptionTransport

Diffusion
DiffusionEine Substanz diffundiert entlang des Konzentrationsgradienten vom Ort höherer Konzentration zum Ort geringerer Konzentration durch die Zellmembran. Es handelt sich also um einen passiven, nicht-energieverbrauchenden Transport. Die Diffusion ist u. a. abhängig von:
  • der Lipophilie des Pharmakons: Je lipophiler, umso besser ist die Resorption.

  • dem Konzentrationsgefälle für die Substanz: Je stärker die Durchblutung, umso schneller wird das Pharmakon abtransportiert und umso größer ist der Konzentrationsgradient. Deshalb ist die Resorption nach i. m.-Injektion (gute Durchblutung der Muskulatur) schneller als nach s. c.-Injektion (schlechtere Durchblutung im subkutanen Fettgewebe).

  • dem IonisationsgradIonisationsgrad: Ionisierte Substanzen sind polar und können die Lipidmembran nicht überwinden. Der Ionisationsgrad ist abhängig vom pH-Wert und der Dissoziationskonstante pKa (Abb. 1.2).

Man unterteilt die Diffusion in:
  • einfache Diffusion direkt durch die Membran, z. B. bei Wasser und einigen lipophilen Substanzen. Diese Art der Resorption kann pharmakologisch nicht beeinflusst werden.

  • carriervermittelte Diffusion (= erleichterte Diffusion) über Transporter und Kanäle, aber ebenfalls passiv entlang dem Konzentrationsgradienten, z. B. bei hydrophilen Substanzen, deren einfache Diffusion viel zu lange dauern würde (z. B. Fruktose). Das Transportsystem weist eine Sättigung auf und kann pharmakologisch beeinflusst werden, z. B. durch Kanalblocker.

Aktiver Transport
Transport:aktiverBeim aktiven Transport gelangt eine Substanz unter Energieverbrauch entgegen dem Konzentrationsgefälle durch die Membran. Dieser Mechanismus kann pharmakologisch beeinflusst werden. Es wird unterschieden zwischen:
  • primär aktivem Transport: Die Energie wird direkt aus der Hydrolyse von ATP gewonnen, z. B. über die Na+-K+-Pumpe.

  • sekundär aktivem Transport: Die Aufnahme, z. B. von Zuckern oder Aminosäuren, ist mit dem passiven Transport von Na+-Ionen gekoppelt, deren Gradient die treibende Kraft für den Transport liefert. Die Aufrechterhaltung des Konzentrationsgradienten für Na+ ist dabei der energieverbrauchende Prozess.

Vesikulärer Transport
Transport:vesikulärerHierbei wird eine Substanz durch VesikelVesikelbildung in die Zelle aufgenommen. Es handelt sich ebenfalls um einen energieverbrauchenden Transportmechanismus. Dieser Prozess kann spezifisch über bestimmte Rezeptoren vermittelt werden (rezeptorvermittelte EndozytoseEndozytose).

Verteilung

VerteilungNach der Aufnahme des Pharmakons in die Blutbahn verteilt es sich in Abhängigkeit von den Verteilungsparametern in den verschiedenen Stoffwechselräumen (KompartmentKompartments) des Körpers (Tab. 1.1).
Die Verteilung einer Substanz im Körper ist abhängig von:
  • physikochemischen Eigenschaften: Lipophilie versus Hydrophilie:

    • Lipophile Substanzen reichern sich im Fettgewebe an.

    • Kleine hydrophile Moleküle (z. B. Ethanol) verteilen sich im Gesamtkörperwasser.

    • Große hydrophile Moleküle (z. B. Mannit) verteilen sich nur extrazellulär.

  • Durchblutung des Gewebes: Je intensiver die Durchblutung eines Organs, umso stärker die initiale Verteilung. Bsp.: Injektionsnarkotika reichern sich zuerst im gut durchblutetem ZNS an (Kap. 17.2.3). Nach Erreichen des Verteilungsgleichgewichts ist die Verteilung unabhängig von der Durchblutung. Bsp.: Injektionsnarkotika werden später in andere Gewebe umverteilt (Kap. 17.2.3).

  • Durchlässigkeit der Barriere Gefäßwand–Endothel: Je dichter die Barriere, umso geringer die Durchlässigkeit für hydrophile Substanzen. Eine hohe Abdichtung besteht bei der Blut-Hirn-Schranke (dichte Gliazellschicht und lückenloses Endothel).

  • PlasmaeiweißbindungPlasmaeiweißbindung: Das wichtigste Plasmaeiweiß ist Albumin. Nur die freien, nicht gebundenen Pharmaka sind pharmakologisch wirksam. Je lipophiler ein Pharmakon, desto höher die Plasmaeiweißbindung.

Elimination

EliminationZiel der Elimination ist es, Substanzen in weniger toxische Stoffwechselprodukte zu überführen (Metabolismus) und ihre Ausscheidung zu verbessern.
Metabolismus
MetabolismusDie Metabolisierung einer Fremdsubstanz nennt man BiotransformationBiotransformation. Sie verläuft in zwei Phasen, wobei die Einführung funktioneller Gruppen (Phase-I-Reaktion) häufig die Voraussetzung für die nachfolgende Konjugation (Phase-II-Reaktion) ist:
  • Phase-I-Phase-I-ReaktionReaktion: Biotransformation des Pharmakons durch Oxidation, Reduktion (seltener), Hydrolyse, Hydratisierung

  • Phase-II-Phase-II-ReaktionReaktion: KonjugationKonjugation des Pharmakons u. a. mit Glukuronsäure, Sulfat, Glycin, Glutathion. Ziel: Steigerung der Hydrophilie und Verbesserung der Ausscheidung sowie Inaktivierung der Substanzen.

Cytochrom-P450-Enzyme

Cytochrom-P450-Cytochrom P450Enzyme sind mischfunktionelle MonooxygenasenMonooxygenasen und häufig an der Biotransformation beteiligt. Es handelt sich dabei um Enzyme der Membran des endoplasmatischen Retikulums. Es gibt viele Subfamilien, die überwiegend in der Leber vorkommen und von denen viele am Arzneimittelstoffwechsel beteiligt sind. Die häufigste Isoform, die für den Metabolismus von 60 % aller Arzneistoffe verantwortlich ist, ist CYP3A4CYP3A4. Die Enzyme unterliegen einem großen genetischen Polymorphismus, der für die interindividuelle Varianz bei der Metabolisierung von Medikamenten (Kap. 1.4) verantwortlich ist.

Merke

Cytochrom-P450-Enzyme sind:

  • induzierbar durch Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Griseofulvin, Zigarettenbestandteile

  • hemmbar durch Makrolidantibiotika, Chloramphenicol, Cimetidin, Azolderivate, GrapefruitsaftGrapefruitsaft.

Lerntipp

Für den Arzneistoffwechsel sind zwölf Cytochrom-Cytochrom-IsoformenIsoformen relevant (Abb. 1.3). Es ist sicherlich schwierig, für jede Isoform die entsprechenden pharmakologischen Substrate zu lernen. Das IMPP hat in der Vergangenheit gezielt nach den folgenden Substanzen gefragt:

  • Ciclosporin und Simvastatin: Abbau über CYP3A4.

    • Dieser Abbau kann gehemmt werden (der Wirkstoffspiegel steigt also) bei gleichzeitiger Einnahme von Inhibitoren wie Itraconazol (ein Azolderivat und Antimykotikum) oder Erythromycin (einem Makrolidantibiotikum).

    • Der Abbau wird beschleunigt (der Spiegel sinkt also) durch den Induktor Rifampicin (Antibiotikum). Ein weiterer Induktor ist Carbamazepin (Antikonvulsivum).

  • Phenprocoumon (Antikoagulanz) und hormonale Kontrazeptiva werden über Cytochrom P450 abgebaut. Unter Rifampicin (Induktor) nimmt deren Wirkung ab.

  • Haloperidol: Abbau über verschiedene Cytochromisoformen (CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6), wobei die Abbaugeschwindigkeit genetisch unterschiedlich ist, sodass die Dosierung individuell sehr verschieden sein kann, um wirksame Haloperidolspiegel zu erreichen.

Effekte der Biotransformation
  • Ein ProdrugProdrug ist ein Pharmakon, das als Ausgangssubstanz unwirksam ist und erst durch die Metabolisierung in die aktive Form umgewandelt wird (z. B. zahlreiche ACE-Hemmer).

  • Im Rahmen der Biotransformation kann es zur Bildung aktiver Metabolite kommen:

    • Phenacetin (wirksam) → Paracetamol (wirksam)Paracetamol

    • Parathion (E 605, nicht wirksam) → Paraoxon (wirksam).

  • Es können sich aber auch durch die Biotransformation toxische Substanzen bilden, sog. „GiftungGiftung“. So entsteht z. B. bei der Metabolisierung von Paracetamol ein toxisches Zwischenprodukt, das dann erst durch Konjugation entgiftet wird (Kap. 16.3.3.1).

Ausscheidung
AusscheidungDie meisten Pharmaka werden über die Niere (renal), die Leber (biliär) und den Darm (fäkal) ausgeschieden, seltener über die Lunge (z. B. Inhalationsnarkotika) und durch die Haut.
Die renale EliminationElimination:r∗enal∗ wird bestimmt durch:
  • glomeruläre Filtration: gut bei kleinmolekularen Substanzen und geringer Bindung an Plasmaproteine

  • tubuläre Sekretion: z. B. über den Säuresekretionsmechanismus bei Penicillin

  • tubuläre Rückresorption: Lipophile Substanzen werden passiv rückresorbiert und daher kaum renal eliminiert. Bei Säuren und Basen ist die Ausscheidung pH-abhängig. Im alkalischen Harn liegen Säuren wie ASS protoniert vor und werden dann verstärkt ausgeschieden, da protonierte Substanzen schlecht rückresorbiert werden können (Abb. 1.2). Im sauren Harn liegen Basen wie Morphin protoniert vor und werden verstärkt ausgeschieden.

Wichtige pharmakokinetische Begriffe

Bioverfügbarkeit
BioverfügbarkeitUnter der Bioverfügbarkeit versteht man die Verfügbarkeit eines extravasal applizierten Medikaments für seine Wirkung; also den Anteil der applizierten Dosis, der den systemischen Kreislauf und damit den Wirkort erreicht.
  • Bei oraler Gabe liegt die sog. orale Bioverfügbarkeit meist bei < 100 % in Abhängigkeit von der Galenik (= Art der Arzneiform), der Resorption oder dem First-Pass-Effekt.

  • Bei i. v.-Gabe ist die Bioverfügbarkeit 100 %.

Area under the curve (AUC)
AUCArea under the curveDabei handelt es sich um die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (Abb. 1.4), die die bioverfügbare Menge eines Arzneistoffs zeitlich widerspiegelt. Sie ist:
  • proportional der ins systemische Blut gelangten Menge des Pharmakons und damit proportional der bioverfügbaren Menge

  • umgekehrt proportional zur Clearance (je höher die Clearance [s. u.], umso kleiner die AUC)

Es gilt somit der Zusammenhang: AUC = in den Kreislauf gelangte Dosis ÷ Clearance
Die orale Bioverfügbarkeit ist also dann 100 %, wenn die AUC nach oraler Gabe einer bestimmten Menge einer Substanz genauso groß ist wie die AUC nach i. v.-Gabe der gleichen Menge dieser Substanz (Abb. 1.4).
First-Pass-Effekt
First-Pass-EffektSo bezeichnet man die präsystemische Eliminierung eines Pharmakons durch die Metabolisierung der Substanz in der Darmmukosa und der Leber bei der ersten Leberpassage. Die Folge ist eine Reduktion der oralen Bioverfügbarkeit (oBV) auf < 100 %.
Verteilungsvolumen
Als reales Verteilungsvolumen (VD) bezeichnet man das Volumen, in dem sich das Pharmakon verteilt (Verteilungsräume Tab. 1.1). Verteilungsvolumen

Es entspricht dem Verhältnis zwischen Menge (M in g) eines Pharmakons im Körper zu seiner Plasmakonzentration (c in g/l) bezogen auf das Körpergewicht: VD(l/kg)=M÷cjekgKG

Demnach gilt:
  • verteilt sich ein Pharmakon nur im Plasma → VD = 0,05 l/kg KG (entsprechend 5 % des Körpergewichts)

  • verteilt es sich im Gesamtkörperwasser → VD = 0,6 l/kg KG (entsprechend 60 % des Körpergewichts).

Reichert sich eine Substanz im Gewebe an oder wird sie an Plasmaproteine gebunden, so spricht man von apparentem (scheinbarem) Verteilungsvolumen (VDa):
  • VDa > VD: Das Pharmakon wird im Gewebe angereichert → nur ein geringer Anteil der Substanz ist im Plasma vorhanden (VDa = M ÷ c ist hoch).

  • VDa < VD: Das Pharmakon ist an Plasmaproteine gebunden.

Clearance
Clearance

Die Clearance entspricht dem Plasmavolumen, das pro Zeiteinheit von einer Substanz befreit wird (in ml/min).

Sättigungsdosis
SättigungsdosisDie SättigungsdosisSättigungsdosis ist die Dosis, die zum Erzielen einer initialen therapeutischen Konzentration notwendig ist. Sie ist:
  • abhängig vom Verteilungsvolumen

  • unabhängig von der Elimination

Sättigungsdosis = V D × C 0

(C0 = initiale Plasmakonzentration)

Erhaltungsdosis
ErhaltungsdosisDie Erhaltungsdosis Erhaltungsdosisist die Dosis, die zum Aufrechterhalten einer therapeutisch wirksamen Konzentration notwendig ist. Sie ist:
  • abhängig von der Elimination

  • unabhängig vom Verteilungsvolumen

Halbwertszeit
HalbwertszeitUnter der Halbwertszeit (t1/2) versteht man die Zeit, in der die Plasmakonzentration einer Substanz auf die Hälfte reduziert wird. Sie ist:
  • abhängig von der Elimination: hohe Elimination = kurze t1/2

  • abhängig vom Verteilungsvolumen: kleines VD = kurze t1/2

t 1 / 2 = ln 2 × V D ÷ Clearance
Drug monitoring
Drug monitoringBei Medikamenten mit einer geringen therapeutischen Breite (Kap. 1.3.1) können bereits bei leichten Überschreitungen des therapeutischen Plasmaspiegels schwere unerwünschte Wirkungen auftreten. Deshalb wird im Rahmen des Drug monitoring der Plasmaspiegel der Substanz regelmäßig bestimmt, um die individuelle Pharmakokinetik zu kontrollieren und die Dosis darauf abstimmen zu können. Beispiele sind Antiepileptika, Vancomycin, Aminoglykoside oder Theophyllin.

Eliminationskinetik

Kinetik 1. Ordnung
Eliminationskinetik Kinetik:1. Ordnung

Die meisten Pharmaka werden nach einer Kinetik 1. Ordnung eliminiert. D. h. pro Zeiteinheit wird immer ein gleicher Anteil der Ausgangskonzentration ausgeschieden (sog. lineare Kinetik).

Bsp.: Bei einer t1/2 von 3 h und einer aktuellen Konzentration der Substanz X von 100 mg/dl liegen nach 3 h noch 50 mg/dl vor, nach weiteren 3 h noch 25 mg/dl, nach weiteren 3 h noch 12,5 mg/dl usw. (Abb. 1.5a). Das bedeutet:
  • Die absolute Menge, die ausgeschieden wird, ist abhängig von der aktuellen Plasmakonzentration.

  • t1/2 ist konstant und dosisunabhängig.

Praxistipp

Nach 4–5 Halbwertszeiten ist eine Substanz praktisch vollständig eliminiert. Diese Regel ist z. B. wichtig, wenn man wissen will, wie lange es dauert, bis die (toxische) Wirkung eines überdosierten Medikaments verschwindet, bzw. wie lange in diesem Fall Gegenmaßnahmen zu ergreifen sind.

Kinetik 0. Ordnung
Kinetik:0. OrdnungMan spricht von einer Kinetik 0. Ordnung (sog. nicht-lineare Kinetik), wenn pro Zeiteinheit immer die gleiche Menge der Substanz eliminiert wird. Bsp.: Bei Ethanol werden pro Stunde ca. 0,15 ‰ eliminiert, egal wie hoch der Ausgangsspiegel war (Abb. 1.5b). Grund ist die Sättigung des abbauenden Enzyms (Alkoholdehydrogenase). Die Kinetik 0. Ordnung ist bei Medikamenten die Ausnahme! Man findet sie bei hoher Dosierung von Phenytoin und ASS, auch hier wegen Sättigung der abbauenden Enzyme. Es gilt:
  • t1/2 ist nicht konstant, sondern dosisabhängig.

  • Die nichtlineare Kinetik erschwert eine korrekte Dosierung.

Kinetik bei wiederholter Gabe
Kinetik:wiederholte GabeDie oben beschriebene Kinetik (1. Ordnung) berücksichtigte nur die Einmalgabe eines Medikaments. Üblicherweise werden Pharmaka jedoch wiederholt angewandt. Die Plasmakonzentration ist dann abhängig von Dosis, Dosierungsintervall und Eliminationshalbwertszeit:
  • Ist das DosierungsintervallDosierungsintervall größer als die Halbwertszeit, wird die Substanz im Intervall immer wieder vollständig eliminiert. Der Plasmaspiegel weist große Schwankungen auf (Abb. 1.6a).

  • Ist das Dosierungsintervall kleiner als die Halbwertszeit, ist immer noch Restsubstanz vorhanden, bevor die nächste Dosis eingenommen wird. Es kommt zur Kumulation. Der Plasmaspiegel steigt, aber auch die eliminierte Menge, sodass sich ein Gleichgewichtszustand einstellt, der dann durch die Erhaltungsdosis aufrechterhalten werden kann (Abb. 1.6b). Um den Gleichgewichtszustand schneller zu erreichen, wird häufig initial die Sättigungsdosis gegeben und dann mit der Erhaltungsdosis fortgefahren.

Praxistipp

Nach 4–5 Halbwertszeiten stellt sich ein Gleichgewichtszustand bei wiederholter Einnahme eines Medikaments ein, wenn das Dosierungsintervall kürzer als die Eliminationshalbwertszeit ist.

Pharmakodynamik

Pharmakodynamik

Merke

Die Pharmakodynamik beschreibt den Wirkungsmechanismus, die Wirkqualität und die Wirkstärke eines Arzneimittels: „Was macht das Pharmakon mit dem Organismus?“

Wichtige pharmakodynamische Begriffe

ED50 (Effektivdosis50 bzw. EC50 für effective concentration)
ED50Die EffektivdosisEffektivdosis 50 ist die Dosis, bei der 50 % der Individuen eine bestimmte Wirkung zeigen.
LD50 (Letaldosis50)
∗[Letaldosis50]∗∗[LD50]∗Analog dazu ist die Letaldosis 50 die Dosis, bei der 50 % der Versuchstiere sterben.
Therapeutische Breite
therapeutische BreiteDie therapeutische Breite ist eine Maßzahl für die Sicherheit eines Pharmakons und entspricht dem Quotienten aus LD50/ED50.

Merke

Je größer die therapeutische Breite, umso sicherer ist ein Pharmakon (Abb. 1.7).

Number Needed to Treat (NNT)
Number Needed to TreatNNTDie Number Needed to Treat drückt den Erfolg einer Therapie aus und entspricht dem Kehrwert der absoluten Risikoreduktionabsolute Risikoreduktion (ARRARR).
NNT = 100 / ARR
Idealerweise hat die NNT den Wert 1, denn dann würde jeder Patient von der Behandlung profitieren.

Praxistipp

Reduziert ein Medikament das absolute Risiko, an einer bestimmten Erkrankung zu versterben von 8 % auf 5 %, so entspricht dies einer absoluten Risikoreduktion von 3 %. Die NNT beträgt 33 (100/3). Man muss also 33 Patienten behandeln, um ein Leben zu retten.

Analog wird gelegentlich auch von einer Number Needed to HarmNumber Needed to Harm (NNHNNH) gesprochen, die angibt, wie viele Patienten mit einem Medikament behandelt werden müssen, um einem Patienten zu schaden.
Potenz
PotenzDie Potenz entspricht der Wirkstärke und ist ein Maß für die Dosis eines Wirkstoffs, die einen definierten pharmakologischen Effekt erzeugt. Je kleiner die EC50, umso größer die Potenz (Abb. 1.8).
Intrinsische Aktivität
intrinsische AktivitätAls intrinsische Aktivität bezeichnet man die Fähigkeit eines Pharmakons, nach der Bindung an den Rezeptor eine bestimmte Wirkung auszulösen. Je höher die intrinsische Aktivität, umso größer die Wirksamkeit (Abb. 1.8).
Affinität
AffinitätDie Affinität eines Pharmakons zum Rezeptor wird durch die Dissoziationskonstante KD beschrieben. Je kleiner der KD-Wert, umso höher die Affinität.
Agonist
AgonistAls Agonisten bezeichnet man ein Pharmakon, das einen Rezeptor stimuliert und eine Wirkung erzielt. Es besitzt eine Affinität und intrinsische Aktivität. Man unterscheidet:

  • voller Agonist: volle Wirksamkeit (Substanz B und C in Abb. 1.8)

  • partieller Agonist: geringe Wirksamkeit: sowohl agonistisch als auch antagonistisch wirksam (Substanz A in Abb. 1.8), z. B. einzelne β-Blocker (Kap. 2.4.3.2). Ein partieller Agonist schwächt die maximale Wirkung eines vollen Agonisten ab.

SynergistenSynergist sind verschiedene Agonisten mit:
  • additiver Wirkung: Gesamtwirkung = Summe der Einzelwirkungen oder sogar

  • überadditiver Wirkung (Potenzierung): Gesamtwirkung > Summe der Einzelwirkungen.

Antagonist
AntagonistDer Antagonist bindet an den Rezeptor, ohne eine Wirkung zu erzielen. Er besitzt eine Affinität, aber keine intrinsische Aktivität. Man unterscheidet kompetitive und nichtkompetitive Antagonisten (Tab. 1.2)

Als funktionelle Antagonisten bezeichnet man Agonisten, die über unterschiedliche Rezeptoren entgegengesetzte Wirkungen auslösen. Bsp.: Histamin löst als Agonist über H1-Rezeptoren eine Bronchokonstriktion aus und Salbutamol als Agonist über β2-Rezeptoren eine Bronchodilatation. Ihr Antagonismus bezieht sich daher nicht auf ihre „Tätigkeit“ am Rezeptor, sondern auf ihre Wirkung.

Toleranz
ToleranzUnter Toleranz versteht man die GewöhnungGewöhnung an ein Pharmakon bei wiederholter Applikation: Um die gleiche Wirkung zu erreichen, muss die Dosis immer wieder erhöht werden. Nach einer Pause ist die Empfindlichkeit wieder normal (die Gewöhnung ist also reversibel). Ursache:
  • pharmakokinetische Toleranz: beschleunigter Abbau des Pharmakons durch Enzyminduktion (z. B. Barbiturate, Kap. 17.2.3.1)

  • pharmakodynamische Toleranz: Abnahme der Bindungsstellen für den Agonisten (z. B. Benzodiazepine, Kap. 18.2) oder Down-Regulation der Rezeptoren

Tachyphylaxie
TachyphylaxieDie Tachyphylaxie beschreibt eine SchnellgewöhnungSchnellgewöhnung an ein Pharmakon. Die Empfindlichkeit des Organismus gegenüber dem Wirkstoff nimmt dabei innerhalb von Minuten bis Stunden ab (z. B. durch rasche Entleerung der Noradrenalinvesikel bei indirekten Sympathomimetika, Kap. 2.4.2).
Rebound-Effekt
Rebound-EffektBeim Rebound-Effekt tritt nach plötzlichem Absetzen eines Pharmakons eine Entzugssymptomatik auf (z. B. durch Up-Regulation der Rezeptoren während der Therapie mit β-Blockern, Kap. 2.4.3.2)

Pharmakogenetik

PharmakogenetikGenetische Veranlagung kann die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Arzneistoffen beeinflussen, sodass Medikamente interindividuell unterschiedlich stark wirken oder verstärkt Nebenwirkungen auftreten können. Dies kann durch unterschiedliche Metabolisierung, Enzymexpression oder Wirkung bedingt sein.

Unterschiede in der Metabolisierung (Pharmakokinetik)

Man unterscheidet „Schnell-MetabolisiererSchnell-Metabolisierer und „Langsam-MetabolisiererLangsam-Metabolisierer“, in Abhängigkeit davon, wie schnell ein Pharmakon biotransformiert wird. Inwiefern das pharmakologisch von Bedeutung ist, hängt von der therapeutischen Breite des Arzneistoffs und vom Umfang der Metabolisierung (z. B. Bildung aktiver Metaboliten) ab. Beispiele:
  • CYP2D6-PolymorphismusCYP2D6-Polymorphismus: Mutationen in den Allelen führen zu unterschiedlichen Varianten des Enzyms (bisher mehr als 50 bekannt). Die Folge können Funktionsverlust, Funktionseinschränkung aber auch Funktionssteigerung bei Duplikation des Gens sein:

    • Beispiel 1: Bei „Langsam-Metabolisierern“ wird aus dem Prodrug Codein der wenige aktive Metabolit Morphin gebildet: der analgetische Effekt ist geringer.

    • Beispiel 2: Da das Antiarrhythmikum Propafenon über CYP2D6 abgebaut wird, kumuliert es bei „Langsam-Metabolisierern“ (→ mehr Nebenwirkungen).

  • CYP3A4-ExpressionCYP3A4-Expression: Unterschiedliche Expressionsraten, aber auch Polymorphismen sind bei dieser Isoform, die für den Metabolismus von Medikamenten eine so wichtige Rolle spielt, für die interindividuelle Variabilität verantwortlich.

  • AcetylierungAcetylierung: Polymorphismus in der N-AcetyltransferaseN-Acetyltransferase führt zu „Schnell-Acetylierern“ und „Langsam-Acetylierern“. Bsp: Das Antituberkulosemittel Isoniazid kumuliert bei „Langsam-Acetylierern“ (→ mehr Nebenwirkungen).

Unterschiede in der Enzymexpression

EnzymexpressionBetroffen sind hier Enzyme, die nicht direkt an der Metabolisierung des Arzneistoffs beteiligt sind. Wichtige klinische Beispiele:
  • Ein genetisch bedingter Mangel an Glukose-6-Phosphat-DehydrogenaseGlukose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PDHG6PDH) bewirkt eine verminderte NADPH-Bildung, welches zur Regeneration von reduziertem GlutathionGlutathion benötigt wird, das für die Stabilität der Erythrozytenmembran notwendig ist. Bei einigen Medikamenten (Chloroquin, Metamizol), aber auch beim Verzehr grüner Bohnen (FavismusFavismus) steigt der Glutathionverbrauch. Bei G6PDH-Mangel steht nicht mehr ausreichend reduziertes Glutathion zur Verfügung und die Proteine der Erythrozytenmembran bilden vermehrt Disulfidbrücken aus: Es kommt zur Hämolyse. Der Defekt tritt gehäuft bei Schwarzafrikanern und im Mittelmeergebiet auf und wird X-chromosomal vererbt. Die Erkrankung tritt daher nur bei Männern und homozygoten Frauen auf.

  • Maligne Hyperthermiemaligne Hyperthermie: Hier handelt es sich um eine genetisch bedingte Störung des Ca2+-Kanals im sarkoplasmatischem Retikulum mit gesteigerter Kalziumfreisetzung bei Gabe von Inhalatationsnarkotika (Halothan) oder Muskelrelaxanzien (Suxamethonium). Infolge der Störung kommt es zu einer Hyperthermie und metabolischen Azidose (Kap. 17.4.2).

Unterschiede in der Wirkung (Pharmakodynamik)

Einige Substanzen wirken nur bei einem Teil der Patienten, die bestimmte Rezeptoren exprimieren. Damit kann eine individualisierte Arzneimitteltherapieindividualisierte Arzneimitteltherapie durchgeführt werden. Bsp.: Der Antikörper Trastuzumab (Kap. 24.13) ist gegen den Wachstumsfaktorrezeptor HER2/neu gerichtet, der nur bei etwa 25 % der Mamma-Karzinome nachweisbar ist und nur dann therapeutisch angewandt werden darf.

Neuzulassung von Arzneimitteln

Neuzulassung von ArzneimittelnArzneimittelzulassungIn Deutschland müssen alle Arzneimittel vom Bundesinstitut für Arzneimittel und MedizinprodukteBundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArMBfArM) oder von der europäischen Zulassungsbehörde EMAEMA (European Medicines AgencyEuropean Medicines Agency) zugelassen werden. Impfstoffe und Sera erhalten die Zulassung vom Paul-Ehrlich-InstitutPaul-Ehrlich-Institut.
In den letzten 20 Jahren wurden jährlich ca. 30 neue Substanzen in Deutschland zugelassen; im Jahr 2012 waren es genau 24; allerdings waren nur vier davon echte Neuheiten (also Substanzen mit neuartigem Wirkmechanismus); bei den Übrigen handelt es sich um neue Wirkstoffe aus bereits bekannten Wirkstoffklassen.
Bevor ein Arzneimittel zugelassen wird, müssen vom Hersteller Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nachgewiesen werden. In Deutschland werden die gesetzlichen Rahmenbedingungen durch das Arzneimittelgesetz (AMG) geregelt.

Phasen der Arzneimittelentwicklung

Arzneimittelentwicklung

Lerntipp

Vom IMPP werden gern Ziele der einzelnen Phasen der Arzneimittelprüfung abgefragt.

Präklinische Phase
Diese Phase beträgt bis zu 6 Jahre. Die Substanzen werden u. a. bezüglich ihrer Toxizität inkl. Mutagenität und Teratogenität, Pharmakodynamik und Pharmakokinetik an Zellkulturen und Tieren getestet. Die anschließende klinische Prüfung des Pharmakons setzt die Zustimmung der Ethikkommission voraus.
Klinische Phase
Als Nächstes werden neue Wirkstoffe beim Menschen (Probanden) angewandt. Dies kann wieder bis zu 10 Jahre dauern und untergliedert sich in vier Phasen (Tab. 1.3). Ziel der klinischen Phase ist das Sammeln von Informationen über:
  • Langzeittoxikologie

  • pharmakokinetische und pharmakodynamische Parameter am Menschen

  • Dosierungen

  • Verträglichkeit

Wichtige Begriffe im Zusammenhang mit Arzneimittelstudien
  • Arzneimittelstudien Multizentrische randomisierte kontrollierte DoppelblindstudieDoppelblindstudie:

    • multizentrisch: mehrere Zentren sind an der Studiendurchführung beteiligt

    • randomisiert: die Zuordnung zu den Studiengruppen erfolgt nach dem Zufallsprinzip

    • kontrolliert: die Studiengruppe (auch Prüfgruppe oder Verumgruppe genannt) erhält die Prüfsubstanz und wird mit einer Kontrollgruppe verglichen, die entweder die Standardtherapie oder ein Placebo erhält

    • doppelblind: weder Patient noch Prüfarzt wissen, welche Behandlung der Patient erhält (Prüfpräparat oder Vergleichsubstanz bzw. Placebo).

  • PlaceboPlazebo: Scheinmedikament, das keinen pharmakodynamisch wirksamen Stoff enthält

  • PlaceboeffektePlazeboeffekte: positive physiologische oder psychische Effekte nach Einnahme eines Placebos (z. B. Abnahme des Blutdrucks in der Placebogruppe in einer Studie für ein neues Antihypertensivum)

  • NoceboeffekteNozeboeffekte: negative physiologische oder psychische Effekte nach Einnahme eines Placebos (z. B. Auftreten von Diarrhö in der Placebogruppe in einer Studie für ein neues Antihypertensivum)

  • Orphan DrugOrphan Drug: Medikamente gegen seltene Erkrankungen (Orphan Disease). In Europa spricht man von einer seltenen Erkrankung, wenn weniger als 2.000 EU-Bürger daran leiden.

Generika und Homöopathika

Generika
GenerikumWirkstoffe mit gleichem Wirkungsprofil wie die Originalsubstanz nennt man Generika. Sie müssen nicht die Phasen der Arzneimittelprüfung durchlaufen, sondern werden im BioäquivalenztestBioäquivalenztest geprüft.

Merke

Bioäquivalenztest = Test zum Nachweis, dass eine Dosis des Generikums die gleiche Wirkung wie eine Dosis der Originalsubstanz am gesunden Probanden besitzt und damit die gleichen Nebenwirkungen aufweist. Die AUC und der Zeitverlauf der Blutkonzentration sind bei Bioäquivalenz praktisch identisch.

Homöopathika
HomöopathikumIn der Homöopathie werden nach der Theorie von Samuel Hahnemann Substanzen eingesetzt, die beim Gesunden einen bestimmten Symptomkomplex hervorrufen. Beim Kranken sollen sie den entsprechenden Symptomkomplex nach starker Verdünnung durch Verschüttelung oder Verreibung (= PotenzierenPotenzieren) behandeln (similia similibus curentur). Sie benötigen keine Zulassung, da für sie eine bestimmte Wirksamkeit wissenschaftlich nicht nachgewiesen werden kann. Sie werden registriert.

Arzneiformen

ArzneiformenWir unterscheiden feste, halbfeste und flüssige Arzneiformen (▸ Tab. 1.4).

Lerntipp

Vom IMPP wurden bisher halbfeste Arzneiformen, Puder und Suspensionen abgefragt.

Puder Kapseln Filmtabletten Dragees
Feste Arzneiformen Tabletten
Kapseln Wirkstoff in Kapsel, deren Hülle aus Gelatine besteht
Dragees Tablette mit Zuckerschicht überzogen zum besseren Schlucken und Überdecken eines evtl. unangenehmen Geschmacks
Filmtabletten Tablette mit dünnen Lackschichten aus Polymeren überzogen, um den Ort und die Geschwindigkeit der Freisetzung zu beeinflussen; z. B. bei magensaftresistenten oder retardierten Präparaten
Puder pulverisierte streufähige Feststoffe, die frei von tastbaren Partikeln sind, hauptsächlich zur kutanen Anwendung
Halbfeste Arzneiformen Salben einphasige Mischungen aus lipophilen Grundlagen (z. B. Vaseline), in welche die Arzneistoffe eingearbeitet wurden
Cremes zweiphasige oder mehrphasige Emulsionen entweder als Öl-in-Wasser- oder als Wasser-in-Öl-Emulsion
Pasten Salben, in denen pulverförmige Bestandteile verteilt sind; Pasten sind relativ konsistent, aber noch streichfähig (z. B. weiche Zinkpaste)
Flüssige Arnzeiformen Lösung Wirkstoff in Flüssigkeit (z. B. Wasser, Alkohol) gelöst
Sirup süße, konzentrierte Lösung
Tinktur Auszüge aus getrockneten Pflanzenteilen, meist in Alkohol gelöst
Schüttelmixtur Suspension von Feststoffen als Puder (das selbst nicht löslich ist) in Flüssigkeit
Klistier Flüssigkeiten zur rektalen Anwendung
Sonstiges transdermale therapeutische Systeme (TTS, Pflaster): mit Wirkstoff in der Pflastermembran

Rezeptieren

TTStransdermale therapeutische SystemeTinkturSirupSchüttelmixturSalbenPflasterPastenLösungKlistierCremesRezeptierenVerschreibungspflichtige Medikamente dürfen Apotheker nur gegen ein gültiges Rezept ausgeben. Nichtverschreibungspflichtige Mittel dürfen sie auch ohne Rezept verkaufen („over the counter“). Wenn alle u. g. Angaben notiert sind, darf ein Rezept prinzipiell auf ein formloses Stück Papier geschrieben werden. Allerdings akzeptiert die gesetzliche Krankenkasse in Deutschland zur Abrechnung nur Rezepte auf dem „rosa“ Vordruck (Abb. 1.11). Für Privatpatienten werden häufig Formulare verwendet, die sich daran orientieren.

Grundregeln des Rezeptierens

Wer darf rezeptieren?
Arzt, Zahnarzt, Tierarzt in ihrem jeweiligen Tätigkeitsbereich. Fachärzte sind allerdings nicht an ihren Fachbereich gebunden.
Was muss auf einem Rezept stehen?
  • Name, RezeptAnschrift und Berufsbezeichnung des Arztes

  • Ausstellungsdatum

  • Name des Arzneimittels, Arzneiform (z. B. Kapseln, Tropfen etc.) und Wirkstoffmenge pro Einheit (z. B. Tablette, Ampulle etc.)

  • Stückzahl oder Packungsgröße

  • Vorname, Zuname und Geburtsdatum des Patienten

  • Gültigkeitsdauer (Kassenrezepte sind 30 Tage gültig, Privatrezepte ohne weiteren Vermerk 3 Monate)

  • Unterschrift (Signatur) des Arztes

Zusätzliche mögliche Angaben
  • Rp (recipe; RpLatein für „nimm“) als einleitende Formel auf dem Rezept.

  • Aut idem (Latein für Aut idem„oder ein Gleiches“): wird es nicht angekreuzt, so darf der Apotheker ein wirkstoffgleiches Medikament abgeben, also z. B. ein günstigeres Generikum, statt des Originalpräparats. Bei Rezepten der gesetzlichen Krankenkasse muss der Apotheker sogar ein Präparat von der Firma auswählen, mit dem die Krankenkasse des Patienten Rabattverträge ausgehandelt hat. Will man als Arzt verhindern, dass ein anderes (wirkstoffgleiches) Präparat abgegeben wird, als rezeptiert wurde, muss man in Deutschland aut idem ankreuzen (oder durchstreichen).

  • Aut simile (Latein für Aut simile„o. Ä.“): von Ärzten eher selten verwendet; der Apotheker darf ein wirkungsähnliches Medikament abgeben (z. B. anderer β-Blocker als notiert).

  • S (signa, Latein für „bezeichne“): Einnahmeverordnung durch den Arzt (z. B. 2-mal täglich); diese Angabe ist für Rezepturen, die der Apotheker anmischt, unbedingt zu machen; bei Fertigarzneimitteln ist es nicht zwingend erforderlich.

  • Noctu (Latein für Noctu„nachts“): Der Patient wird von der Nachttaxe befreit, da er das Medikament sofort benötigt.

Sonderfall: Betäubungsmittel-Rezept (BtM-Rezept)

Rezepte für BtM-RezeptBetäubungsmittel-RezeptBetäubungsmittel dürfen nur von Ärzten ausgestellt werden, die bei der Bundesopiumstelle registriert sind. Die Rezepte sind personenbezogen für den jeweiligen Arzt und dürfen nur im Vertretungsfall durch den Vertreter mit dem Vermerk „in Vertretung“ ausgestellt werden. Betäubungsmittel-Rezepte sind nur 8 Tage gültig. Ab 2013 werden in Deutschland neue Formulare verwendet, die in der Form dem Standardrezept ähnlich sind (Abb. 1.12). Sie sind jedoch 3-teilig (Teil I wird beim Apotheker für 3 Jahre aufbewahrt, Teil II geht an die Krankenkasse, Teil III wird vom Arzt 3 Jahre aufbewahrt). Prinzipiell müssen die gleichen Angaben wie beim Standardrezept gemacht werden. Weiterhin ist zu beachten:
  • Die Arzneimittelbezeichnung muss eindeutig mit genauer Menge und Dosis angegeben sein.

  • Angabe einer Einnahmeverordnung (oder Vermerk mit „laut schriftlicher Anordnung“, welche dem Patienten mitgegeben werden muss).

  • Ein Arzt darf maximal zwei Betäubungsmittel bis zur Höchstmenge für 30 Tage verordnen. Bei Überschreiten muss ein Vermerk (A, für Ausnahme) gemacht werden.

  • Neben dem Namen, Anschrift und Berufsbezeichnung des Arztes muss die Telefonnummer des Arztes angegeben sein.

  • Im Notfall darf ein Arzt ein Betäubungsmittel auf einem Normalrezept mit dem Vermerk N (für Notfall) ausstellen, muss aber ein Betäubungsmittel-Rezept nachreichen.

  • Auch bei BtM-Rezepten darf die Aut-idem-Regelung angewandt werden. Bei opioidhaltigen Pflastern müssen aber die gleiche Freisetzungsrate, Applikationsdauer, Beladungsmenge etc. beachtet werden.

  • Zu den BtM-rezeptpflichtigen Medikamenten zählen u. a.: Opioidanalgetika (Kap. 16.2) und Methylphenidat (Amphetamin zur Behandlung des ADHS, Kap. 2.4.2.2).

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