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B978-3-437-43285-9.00011-9

10.1016/B978-3-437-43285-9.00011-9

978-3-437-43285-9

Regulation der Insulinsekretion in der B-Zelle des Pankreas und Angriffspunkt der Sulfonylharnstoffe

Hauptfunktionen der Pankreashormone

Tab. 11.1
Pankreashormon Hauptfunktion
Insulin Blutglukosespiegel ↓
Glukagon Blutglukosespiegel ↑
Somatostatin Insulin ↓, Glukagon ↓Somatostatin wird übrigens auch vom Hypothalamus freigesetzt: Wachstumshormon ↓; Kap. 8.2.2
Pankreatisches Polypeptid Pankreassaftsekretion ↓, Darmmotilität ↓

Regulation der Insulinfreisetzung

Tab. 11.2
Insulinfreisetzung Insulinfreisetzung
Hyperglykämie, Anstieg freier Fettsäuren und bestimmter Aminosäuren im Blut, Inkretine, Vagusreizung, β2-Rezeptoren, Glukagon in hoher Dosierung α2-Rezeptoren, Somatostatin

Pharmakokinetik verschiedener NormalinsulinAltinsulinInsulinpräparate

Tab. 11.3
Insulin Wirkungseintritt Wirkungsmaximum Wirkdauer
Normalinsulin
(= Altinsulin)
15–30 min (Spritz-Ess-Abstand notwendig) 2–3 h 5–7 h
Insulin aspart,glulisin, lispro < 10 min (kein Spritz-Ess-Abstand) ½–1 h 4 h
NPH-Insulin 1–3 h 6–10 h bis 12 h
Insulin detemirInsulin glargin 2–4 h 10–14 h 20 h (detemir)> 24 h (glargin)

Strukturen der Insulinanaloga im Vergleich zum Normalinsulin (Humaninsulin)Insulinanaloga

Tab. 11.4
Insulinanalogon Veränderte Struktur im Vergleich zum Normalinsulin
Insulin aspart Statt Prolin (Position 28) wurde Asparaginsäure in die B-Kette eingebaut (das „aspart“ weist auf die Asparaginsäure hin).
Insulin glulisin Statt Lysin (Position 29) und Asparagin (Position 3) wurden Glutamat und Lysin in die B-Kette eingebaut (daher der Name glu-lis-in).
Insulin lispro Die beiden benachbarten Aminosäuren Prolin und Lysin (Positionen 28 und 29) in der B-Kette des Insulins wurden gegeneinander ausgetauscht, sodass Lysin „vor“ Prolin steht (also lys-pro, oder lispro).
Insulin detemir trägt eine Fettsäure-Seitenkette an der B-Kette, worüber es an Albumin im Gewebe und Blut bindet
Insulin glargin trägt zusätzlich Arginin in der B-Kette und Glycin statt Asparagin (Position 21) in der A-Kette (also glycin-arginin). Es bildet langsam resorbierbare Präzipitate.

Regulation der Insulinfreisetzung

Tab. 11.5
Glukagonfreisetzung Glukagonfreisetzung
  • Hypoglykämie

  • Anstieg glukoplastischer Aminosäuren im Blut

  • Stress und körperliche Aktivität

  • Vagusreiz

  • β-Rezeptoren

  • Hyperglykämie

  • α-Rezeptoren

  • Insulin

  • Inkretine

  • Somatostatin

Vergleich von Inkretinmimetika und VildagliptinSitagliptinGliptinen

Tab. 11.6
Inkretinmimetika Gliptine
Wirkstoffe Exenatide, Liraglutid, Lixisenatid Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin
Wirkmechanismus GLP-1-Rezeptoragonismus DPP-4-Hemmung: GLP-1 ↑
Hauptwirkung vermitteln GLP-1-Wirkungen: Anstieg der glukoseabhängigen Insulinsekretion und Insulinsynthese
Indikation Typ-II-Diabetes-mellitus in Kombination mit oralen Antidiabetika oder Basalinsulin; Gliptine auch als Monotherapie möglich
Anwendung s. c. oral
Unerwünschte Wirkungen Magen-Darm-Beschwerden, Kopfschmerzen
Kontraindikation Schwangerschaft, Stillzeit

Wirkungen und Wirkmechanismen der Antidiabetika im VildagliptinTolbutamidSitagliptinNateglinidGlimepiridGlibenclamidVergleich

Tab. 11.7
Antidiabetikum Wirkung Wirkmechanismus
Insulin, -analogonNormalinsulin, NPH-Insulin, Insulin aspart, glulisin, lispro, detemir, glargin ersetzt endogenes Insulin wie endogenes Insulin
Sulfonylharnstoff, -analogonGlibenclamid, Tolbutamid, Glimepirid, Nateglinid, Repaglinid steigert Insulinsekretion (glukoseunabhängig) Hemmung ATP-abhängiger Kaliumkanäle in der B-Zelle
InkretinmimetikumExenatide, Liraglutid, Lixisenatid steigert Insulinsekretion (glukoseabhängig) GLP-1-Rezeptoragonismus
DPP-4-HemmerSaxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin steigert Insulinsekretion (glukoseabhängig) Hemmung des Abbaus von GLP-1 via DPP-4
BiguanidMetformin verbessert periphere Insulinempfindlichkeit, hemmt intestinale Glukoseresorption vielfältig, u. a. Hemmung der hepatischen Glukosefreisetzung und der intestinalen Glukoseresorption, Verbesserung der Glukoseaufnahme in Muskulatur
ThiazolidindionPioglitazon verbessert periphere Insulinempfindlichkeit PPARγ-Agonismus
α-GlukosidasehemmerAcarbose, Miglitol hemmt intestinale Glukoseresorption Hemmung der intestinalen α-Glukosidase
SGLT-2-InhibitorDapagliflozin erhöht renale Glukoseausscheidung Hemmung des renalen Glukostransporters SGLT-2

Einteilung der Antidiabetika hinsichtlich der Nebenwirkung Hypoglykämie

Tab. 11.8
Hypoglykämie als Nebenwirkung Keine Hypoglykämie als Nebenwirkung
Insulin
Sulfonylharnstoffe, -analoga
Biguanid, Thiazolidindion, Inkretinmimetikum, DPP-4-Hemmer, α-Glukosidasehemmer, SGLT-2-Inhibitor

Es ist zu beachten, dass die Medikamente, die keine Hypoglykämie in der Monotherapie bewirken (rechte Spalte), bei Kombination mit einem Insulin oder Sulfonylharnstoff/-analogon (linke Spalte) durchaus Hypoglykämien hervorrufen können. Dies ist dann aber die Folge einer besseren Wirkung von Insulin oder Sulfonylharnstoff/-analogon, weshalb die Dosis dieser Präparate u. U. gesenkt werden muss.

Pankreashormone und orale Antidiabetika

  • 11.1

    Wegweiser153

  • 11.2

    Insulin154

    • 11.2.1

      Physiologie154

    • 11.2.2

      Insulin zur Therapie154

  • 11.3

    Glukagon157

    • 11.3.1

      Physiologie157

    • 11.3.2

      Glukagon zur Therapie157

  • 11.4

    Orale Antidiabetika157

    • 11.4.1

      Biguanide157

    • 11.4.2

      Sulfonylharnstoffe und -Analoga158

    • 11.4.3

      Thiazolidindione160

    • 11.4.4

      α-Glukosidasehemmer161

    • 11.4.5

      Guar161

  • 11.5

    Inkretine161

    • 11.5.1

      Physiologie161

    • 11.5.2

      Therapie zur Beeinflussung der Inkretinfunktion161

    • 11.5.3

      Zusammenfassung: Pharmaka zur Beeinflussung der Inkretinfunktion163

  • 11.6

    SGLT-2163

    • 11.6.1

      Physiologie163

    • 11.6.2

      SGLT-2-Inhibitoren163

  • 11.7

    Zusammenfassung Antidiabetika164

  • 11.8

    Zu guter Letzt165

IMPP-Hits

In absteigender Häufigkeit wurden vom IMPP Fragen zu folgenden Themenkomplexen gestellt:

  • 1.

    Auf einem geteilten ersten Platz stehen: Insulin und Metformin

  • 2.

    Sulfonylharnstoffe

  • 3.

    Acarbose

  • 4.

    Glitazone

Wegweiser

PankreashormoneDas Pankreas synthetisiert in den Langerhans-Inseln:
  • Insulin in den B-Zellen (machen 70 % der Inselzellen aus)

  • Glukagon in den A-Zellen (machen 20 % der Inselzellen aus)

  • Somatostatin in den D-Zellen und

  • pankreatisches Polypeptid in den F-Zellen (PP-Zellen).

Die Hauptfunktionen dieser Hormone sind in Tab. 11.1 zusammengefasst.
Dieses Kapitel beschäftigt sich mit den zur Diabetestherapie verwendeten Insulinen (Kap. 11.2), Anwendung von Glukagon (Kap. 11.3) und vor allem mit den oralen Antidiabetika (Kap. 11.4) und den neuartigen Wirkstoffen (Kap. 11.5, Kap. 11.6). Abschließend wird Ihnen im Kap. 11.7 eine Zusammenfassung aller Antidiabetika hinsichtlich Wirkung, Wirkmechanismus und der Nebenwirkung Hypoglykämie angeboten.

Insulin

Physiologie

Synthese
InsulinInsulin ist ein Polypeptidhormon, bestehend aus einer A-Kette mit 21 Aminosäuren und einer B-Kette mit 30 Aminosäuren. Beide Ketten sind über zwei Disulfidbrücken miteinander verbunden. Die Synthese erfolgt in den B-Zellen (= β-Zellen) des Pankreas.

Der tägliche Insulinbedarf liegt bei ca. 40 IE (ca. 0,67 IE/kg/d).

  • Dabei entfallen in etwa 50 % des Insulintagesbedarfs auf den basalen Insulinbedarf (ca. 0,36 IE/kg/d) zur Abdeckung des Ruhestoffwechsels.

  • Der Rest wird prandial sezerniert, um alimentäre Blutzuckerspitzen zu senken.

Die Halbwertszeit von Insulin beträgt ca. 5 min. Es wird v. a. in Leber und Nieren inaktiviert.

Regulation

Merke

Die Sekretion von Insulin aus den B-Zellen erfolgt in Abhängigkeit von der mit der Nahrung aufgenommenen GlukoseGlukose (Abb. 11.1):

  • 1.

    Mit der Nahrungsaufnahme kommt es zum Glukoseanstieg im Blut und zur Glukoseaufnahme in die B-Zelle über den GLUT2-Transporter.

  • 2.

    Glukose wird in der B-Zelle verstoffwechselt (Glykolyse). Es entsteht ATP, wodurch der ATP-abhängige Kaliumkanal gehemmt wird.

  • 3.

    Dadurch steigt intrazellulär die Kaliumkonzentration an und es kommt zur Depolarisation, in deren Folge sich spannungsabhängige Kalziumkanäle öffnen.

  • 4.

    Kalzium strömt in die Zelle ein und führt zur Exozytose von Insulingranula, sodass Insulin ins Blut freigesetzt wird.

Weitere Regulatoren der Insulinfreisetzung sind in Tab. 11.2 aufgelistet.
Wirkungen

Insulin

  • wirkt hauptsächlich auf Leber, Muskulatur und Fettgewebe,

  • bindet an membranständige Insulinrezeptoren der Zielzellen und bewirkt eine Aktivierung zahlreicher Stoffwechselenzyme,

  • steigert u. a. die Synthese von Glykogen, Proteinen und Fettsäuren und hemmt deren Abbau,

  • fördert die Glukoseaufnahme in Fett- und Muskelzellen.

In der Folge werden der Blutglukosespiegel gesenkt, der Fettsäurespiegel gesenkt, die Proteinsynthese gesteigert.

Insulin zur Therapie

Wirkstoffe

  • kurz wirksame Insuline: NormalinsulinNormalinsulin · Insulin Insulin lisprolispro · Insulin Insulin aspartaspart · Insulin glulisinInsulin glulisin

  • Verzögerungsinsuline: NPH-NPH-InsulinInsulin · Insulin Insulin detemirdetemir · Insulin Insulin glarginglargin

Wirkmechanismus und Indikationen
Bei den zur Therapie eingesetzten Insulinen handelt es sich heutzutage fast ausschließlich um gentechnisch hergestelltes HumaninsulinHumaninsulin und Humaninsulin-Analoga. Letztere besitzen eine veränderte Pharmakokinetik, um entweder sehr kurz und schnell oder auch sehr lang wirksame Insuline zu erhalten. Abgesehen von der Pharmakokinetik weisen die therapeutisch verwendeten Insuline natürlich die gleiche Pharmakodynamik, also die gleichen Wirkungen, wie endogenes Insulin auf. Die Therapie mit Insulin ist indiziert bei:
  • Diabetes mellitus Typ I (Kap. 37.2)

  • Diabetes mellitus Typ II bei Versagen der oralen Therapie (Kap. 37.3)

  • Diabetes mellitus in der Schwangerschaft (Kap. 37.4)

  • perioperative Einstellung von Diabetikern

  • Coma diabeticum (Kap. 37.5.1)

  • schwere Hyperkaliämie (als Glukose-Insulin-Infusion, Kap. 31.3.2)

Anwendung
Insulin muss parenteral angewandt werden, üblicherweise bei der Diabetestherapie subkutan. Nur bei akuten Stoffwechselentgleisungen (z. B. hyperosmolares, ketoazidotisches Koma) erfolgt eine intravenöse Gabe, üblicherweise mit Normalinsulin. Es wurde auch bereits Insulin zur inhalativen Anwendung eingesetzt, um die s. c.-Injektion zu vermeiden, jedoch wurde dieses Produkt 2007 wieder vom Markt genommen. Grund dafür seien neben einer geringen Akzeptanz des Produkts bei den Patienten auch schwankende Resorptionsraten und unklare Langzeitfolgen in der Lunge gewesen.

Merke

Alle Insuline dürfen s. c. angewandt werden. Aber nur kurz wirksame Insuline können auch i. v. verwendet werden.

Mit den Insulinen wird versucht, die physiologischen Verhältnisse mit einem Basalinsulin für den Ruhestoffwechsel und einem Bolusinsulin für die prandialen Blutzuckerspitzen zu imitieren. Folgende Möglichkeiten stehen dafür zur Verfügung (ausführlich in Kap. 37.2.2 und Kap. 37.3.2.4Kap. 37.2.2Kap. 37.3.2.4 beschrieben):
  • konventionelle Insulintherapie (CT): Nach starrem Schema werden Mischinsuline mit kurz wirksamem Insulin und Verzögerungsinsulin meist zweimal täglich injiziert.

  • intensivierte konventionelle Therapie (ICT): Für den basalen Insulinbedarf wird ein Verzögerungsinsulin meist ein- bis zweimal täglich verwendet und zu den Mahlzeiten wird jeweils eine vom aktuellen Blutzuckerwert und von weiteren Faktoren abhängige Dosis eines kurz wirksamen Insulins gespritzt.

  • kontinuierliche subkutane Insulininfusion (CSII; Insulinpumpentherapie): Es erfolgt die kontinuierliche subkutane Infusion des Basalanteils mit Gabe zusätzlicher Dosen zu den Mahlzeiten über tragbare Infusionspumpen, die mit Normalinsulin oder den schnell wirksamen Insulinanaloga bestückt sind.

Pharmakokinetik
Die zur Therapie verwendeten Insuline können hinsichtlich des Eintritts und der Dauer der Wirkung unterschieden werden in (Tab. 11.3):
  • kurz wirksam: Normalinsulin

  • sehr schnell und kurz wirksam: Insulin aspart, glulisin, lispro

  • intermediär wirksam: NPH-Insulin

  • lang wirksam: Insulin detemir, Insulin glargin

Normalinsulin (auch als Altinsulin bezeichnet)
weist einen verzögerten Wirkungseintritt auf. Grund dafür ist, dass Normalinsulin als Hexamer in der Lösung vorliegt und nach der s. c.-Injektion erst zu Monomeren dissoziieren muss. Das dauert etwas. Deshalb muss ein Spritz-Ess-Abstand von 15–30 min eingehalten werden.
Kurz wirksame Insulinanaloga
sind gentechnisch verändertes Insulin. Durch den Austausch bestimmter Aminosäuren (Tab. 11.4) bilden sich Monomere viel schneller (praktisch sofortiger Wirkungseintritt), sodass kein Spritz-Ess-Abstand notwendig ist. Die Insulinwirkung hält jedoch nicht so lange an und der Blutzuckerspiegel kann früher wieder ansteigen als bei Normalinsulin.
Verzögerungsinsuline
Verzögerungsinsulineweisen durch bestimmte Veränderungen eine verzögerte Resorption und eine lange Wirkdauer auf. Beim IntermediärinsulinIntermediärinsulin besteht eine Suspension aus Kristallen, die sich aus dem (saurem) Insulin und dem (basischem) Protamin gebildet haben und die nach s. c.-Injektion erst langsam wieder in Lösung gehen (Neutrales Protamin-Insulin Hagedorn bzw. NPH-Insulin; Herr Hagedorn hat übrigens das NPH-Insulin entwickelt). Bei den lang wirksamen Insulinanaloga wurden gentechnische Veränderungen am Insulin vorgenommen (Tab. 11.4), die die Wirkungsverzögerung verursachen. Vorteile gegenüber den kristallinen Verzögerungsinsulinen (insbes. den früher verwendeten Insulin-Zink-Suspensionen) sind das bessere und gleichmäßigere Wirkprofil, weniger intraindividuelle Schwankungen und seltener Hypoglykämien als Nebenwirkungen.

Merke

Eine Kombination aus NPH-Insulin mit Normalinsulin oder schnell wirksamen Insulinanaloga ist möglich bzw. ist bereits in einem festen Mischverhältnis für die konventionelle Insulintherapie erhältlich.

Unerwünschte Wirkungen

Die wichtigste und gefährlichste Nebenwirkung ist das Auftreten von Hypoglykämien. Die Ursachen dafür können vielfältig sein: z. B. keine Nahrungsaufnahme nach Bolusinjektion, verstärkte körperliche Aktivität, falsche Berechnung der IE, Alkoholaufnahme (Therapie: Kap. 37.5.2). An der Injektionsstelle kann es zur Lipodystrophie kommen, weshalb die Injektionsstelle regelmäßig gewechselt werden soll. Allergische Reaktionen (bis hin zur Urtikaria) treten selten auf. Ein Problem ist das Auftreten einer Insulinresistenz. Ursachen dafür können sein: Adipositas, Infektionen, Stress, Bildung zirkulierender Antikörper.

Schließlich können morgendliche Hyperglykämien auftreten. Auch deren Ursachen sind vielfältig:

  • Bei einmaliger morgendlicher Injektion eines Verzögerungsinsulins ist evtl. die Wirkung zu kurz. Therapie: Injektion eines Verzögerungsinsulins morgens und abends

  • abendliche Dosis zu hoch → nächtliche Hypoglykämie → morgendliche reaktive Hyperglykämie (Somogyi-Effekt). Therapie: abendliche Dosis Somogyi-Effektreduzieren

  • erhöhter nächtlicher Insulinbedarf durch hohe STH-Spiegel, insbesondere bei Jugendlichen (Dawn-Phänomen). Therapie: Erhöhen der abendlichen Dosis des Verzögerungsinsulins oder Einsatz einer Insulinpumpe.Dawn-Phänomen

Bei i. v.-Anwendung, z. B. zur Behandlung des diabetischen Komas, können Hypokaliämien auftreten (Kap. 37.5.1).

Glukagon

Physiologie

Synthese
GlukagonGlukagon ist ebenfalls ein Polypeptidhormon, bestehend aus nur einer Kette mit 29 Aminosäuren. Die Synthese erfolgt in den A-Zellen des Pankreas. Die Halbwertszeit beträgt wie beim Insulin ca. 5 min aufgrund rascher Hydrolyse in Leber, Nieren und Blut.
Regulation

Merke

Glukagon wird freigesetzt, wenn der Blutzuckerspiegel abfällt!

Insulin wird freigesetzt, wenn der Blutzuckerspiegel ansteigt!

Weitere Faktoren, die die Glukagonfreisetzung beeinflussen, sind in Tab. 11.5 aufgeführt.
Wirkungen
Glukagon ist ein Gegenspieler vom Insulin:
  • Es bindet an membranständige Glukagonrezeptoren der Zielzellen und steuert über eine gesteigerte Synthese von cAMP verschiedene Stoffwechselprozesse.

  • Es steigert den Glykogenabbau und die Glukoneogenese in der Leber und erhöht dadurch den Blutzuckerspiegel.

  • Es stimuliert Lipolyse, Proteolyse und Ketogenese.

  • Es fördert die Bildung von Harnstoff aus Ammoniak.

Glukagon zur Therapie

Wirkmechanismus und Indikation
Es wird gentechnisch hergestelltes Glukagon verwendet, das dieselben Wirkungen wie endogenes Glukagon besitzt. Die wichtigste Anwendung besteht in der Therapie schwerer Hypoglykämien unter einer Insulinbehandlung. Glukagon wirkt aber nur, wenn die Glykogenreserven noch nicht aufgebraucht sind, wie es z. B. bei Nüchternheit und alkoholinduzierter Hypoglykämie der Fall sein kann.
Anwendung
Glukagon kann i. v., s. c. oder i. m. angewandt werden und eignet sich damit ideal für Notfallsituationen (Kap. 37.5.2).

Orale Antidiabetika

orale Antidiabetika Antidiabetika:orale

Wirkstoffe

Biguanide · Sulfonylharnstoffe · Thiazolidindione · Acarbose/Miglitol · Guar

Anmerkung: Neue orale Antidiabetika werden in Kap. 11.5 und Kap. 11.6 besprochen.

Biguanide

Biguanide

Wirkstoffe

MetforminMetformin

Wirkmechanismus

Metformin:

  • hemmt die Glukosefreisetzung aus der Leber, vor allem durch Hemmung der Glukoneogenese.

  • vermindert die intestinale Glukoseresorption.

  • verbessert die Glukoseaufnahme in die Muskulatur, nicht aber ins Fettgewebe; senkt zudem den Appetit, so dass insgesamt die Gewichtsreduktion gefördert wird: günstig bei Adipositas.

  • verursacht keine Hypoglykämie.

  • weitere Effekte: VLDL ↓, HDL ↑, antithrombotische Wirkung.

Merke

Metformin vermindert die Insulinresistenz vorwiegend in der Leber und zusätzlich in der Muskulatur. Es verursacht keine Hypoglykämie.

Indikationen
Metformin ist Mittel der ersten Wahl bei diätetisch nicht einstellbarem Typ-II-Diabetes-mellitus, insbesondere bei Adipositas.
Pharmakokinetik
Metformin wird gut resorbiert, hat eine Halbwertszeit von 3 h und wird unverändert renal eliminiert. Daher besteht die Gefahr der Akkumulation bei Niereninsuffizienz.
Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen

Merke

Das Auftreten einer Laktatazidose ist zwar selten, allerdings besteht ein Mortalitätsrisiko von 50 %. Deshalb müssen alle Kontraindikationen beachtet werden. Das sind allgemein gesagt alle Erkrankungen, die zu Azidose oder Hypoxie führen können.

Unerwünschte Wirkungen Kontraindikationen
  • Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Geschmacksveränderungen: insbesondere bei Therapiebeginn (einschleichend dosieren)

  • selten: Laktatazidose, z. T. letal, bei Beachten der Kontraindikationen ist dieses Risiko aber gering

alle azidotischen oder hypoxischen Zustände wie:
  • Herz-, Nieren-, Leberinsuffizienz

  • hohes Alter (Kreatinin ↑)

  • Schwangerschaft

  • Alkoholismus

  • perioperativ (48 h vor einer OP Metformin absetzen, bei Bedarf dann Insulingabe)

  • jodhaltige Kontrastmittel bei radiologischen Untersuchungen → Gefahr einer Niereninsuffizienz: deshalb Metformin pausieren, wenn die Gabe von jodhaltigem Kontrastmittel geplant ist

Sulfonylharnstoffe und -Analoga

Sulfonylharnstoffe

Wirkstoffe

  • Sulfonylharnstoffe: GlibenclamidGlibenclamid · TolbutamidGlimepiridGlimepirid

  • Sulfonylharnstoff-Analoga: NateglinidNateglinid · RepaglinidRepaglinid

Lerntipp

Eines der ältesten Sulfonylharnstoffe war Tolbutamid, das bei uns nicht mehr im Handel ist. Abgesehen von Glibenclamid und Glimepirid gibt es aber noch weitere Vertreter; sie beginnen alle mit Gli-.

Die Sulfonylharnstoff-Analoga enden auf -glinid und werden deshalb auch gern als GlinideGlinide bezeichnet.

Wirkmechanismus
Sulfonylharnstoffe und -Analoga hemmen den ATP-abhängigen Kaliumkanal in den B-Zellen des Pankreas (Abb. 11.1). Dadurch steigt intrazellulär die Kaliumkonzentration an. Es kommt zur Depolarisation der Zelle und Öffnung von Kalziumkanälen. Dadurch wird der Einstrom von Kalzium in die Zellen ermöglicht, was wiederum die Exozytose der Insulingranula triggert.
Durch die gesteigerte Insulinsekretion fällt der Blutzucker ab. Gelegentlich werden den Sulfonylharnstoffen extrapankreatische Wirkungen zugeschrieben, diese sind jedoch klinisch ohne Relevanz.
Zumindest für Glibenclamid konnte in der UKPD-Studie (United Kingdom Prospective Diabetes Study, 1998) gezeigt werden, dass es das Risiko für mikrovaskuläre Komplikationen bei Typ-II-Diabetikern vermindert.

Merke

Sulfonylharnstoffe und -Analoga hemmen also direkt den ATP-abhängigen Kaliumkanal und steigern dadurch die Insulinsekretion unabhängig vom Blutglukosespiegel! Deshalb können unter einer Therapie schwere Hypoglykämien entstehen.

Lerntipp

Das ist wieder was fürs IMPP:

  • Sulfonylharnstoffe/-Analoga hemmen Kaliumkanäle → Diabetestherapie.

  • Minoxidil öffnet Kaliumkanäle → Relaxation von Gefäßmuskelzellen → Blutdrucktherapie.

  • Diazoxid öffnet Kaliumkanäle → Verminderung der Insulinsekretion → Therapie von Hypoglykämien bei Insulinomen (Kap. 4.4).

Indikation
Sulfonylharnstoffe und -analoga werden zur Therapie des Typ-II-Diabetes-mellitus verwendet:
  • zur Monotherapie bei Kontraindikation gegen Metformin

  • zur Kombinationstherapie bei unzureichender Blutzuckereinstellung unter Metformin

Anwendung
Sulfonylharnstoffe
Es muss mit einer einschleichenden Dosierung begonnen werden, um die optimale Dosis für den Patienten zu finden. Nach einer mehrjährigen Therapie kann ein Sekundärversagen wegen zunehmender Erschöpfung der B-Zellen auftreten. Dann wird zusätzlich zu den Sulfonylharnstoffen Insulin in geringer Dosierung injiziert.
Sulfonylharnstoff-Analoga
Sie wirken rasch und kurz und sollen deshalb das „Bolusprinzip“ übernehmen. Angewandt werden sie zu den Mahlzeiten bei Typ-II-Diabetikern. Der Nutzen ist jedoch umstritten, ein Vorteil gegenüber anderen Sulfonylharnstoffen ist bislang nicht belegt.
Pharmakokinetik
Die Substanzen werden schnell und gut resorbiert. Sie weisen eine hohe Plasmaeiweißbindung von bis zu 99 % auf und können zur Verdrängung anderer proteingebundener Substanzen und damit zu Interaktionen führen. Die Elimination erfolgt in Form von Metaboliten, die z. T. noch wirksam sind. Deutliche und therapeutisch wichtige Unterschiede bestehen in der Wirkdauer der einzelnen Substanzen:
  • lang wirksam: Glibenclamid, Glimepirid

  • schnell und kurz wirksam: Nateglinid, Repaglinid

Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen

Cave

Wechselwirkungen:

  • Verstärkung der antidiabetischen Wirkung durch: Alkohol, β-Blocker, ASS, Cumarine

  • Verminderung der antidiabetischen Wirkung durch: Glukokortikoide, Thiaziddiuretika, Adrenalin, Schilddrüsenhormone

Jede weitere Medikation bei Patienten mit einer Sulfonylharnstofftherapie muss auf „Verträglichkeit“ überprüft werden (Kontrolle der Stoffwechsellage und ggf. Anpassung der Dosierung).

Unerwünschte Wirkungen Kontraindikationen
  • Hypoglykämie, insbesondere bei lang wirksamen Substanzen

  • Hyperinsulinämie und Gewichtszunahme, besonders ungünstig bei Patienten mit metabolischem Syndrom

  • gastrointestinale Störungen

  • selten allergische Reaktionen: Kreuzallergie mit Sulfonamidantibiotika und Thiaziddiuretika wegen chemischer Verwandtschaft möglich

  • Knochenmarkdepression

  • Typ-I-Diabetes-mellitus

  • alle akuten diabetischen Stoffwechselentgleisungen

  • Schwangerschaft, Stillzeit

  • schwere Niereninsuffizienz

  • perioperativ (Absetzen am OP-Tag, bei Bedarf Insulingabe)

  • schwere diabetische Spätkomplikationen (Indikation für eine Insulintherapie)

Thiazolidindione

Wirkstoffe

PioglitazonPioglitazon

Thiazolidindione
Es handelt sich um relativ neue orale Antidiabetika zur Therapie des Typ-II-Diabetes-mellitus. Der erste Wirkstoff, der in der USA auf den Markt kam, war Troglitazon,Troglitazon das jedoch in Deutschland wegen der später beobachteten Hepatotoxizität nicht eingeführt wurde. Rosiglitazon Rosiglitazonwurde 2010 in Deutschland wieder vom Markt genommen wegen kardiovaskulärer unerwünschter Wirkungen (z. B. Herzinfarkt). Somit verbleibt mit Pioglitazon in Deutschland nur noch eine zugelassene Substanz.

Lerntipp

Synonyme: Der Name „Thiazolidindione“ ist ja fast unaussprechlich. Ob nun der vom Wirkmechanismus abgeleitete Terminus PPARγ-PPAR<03B3>-AgonistAgonist besser ist, darf bezweifelt werden. Deshalb haben die Kliniker schnell die Substanzen als GlitazoneGlitazone bezeichnet, denn darauf enden sie alle.

Wirkmechanismus
Glitazone sind Agonisten am Kernrezeptor PPARγ (Peroxisomal proliferator activated receptor γ), über den die Transkription verschiedener Gene gesteuert wird. Die PPARγ-Expression ist besonders in Geweben zur Regulation von Stoffwechselprozessen wie Leber, Fettgewebe und Muskulatur ausgeprägt. Am besten ist PPARγ aus Adipozyten bekannt, wo es die Differenzierung aus Präadipozyten fördert. Die einzelnen Mechanismen, die letztendlich zur Verbesserung der diabetischen Stoffwechsellage führen, sind noch unbekannt. Folgende Wirkungen treten aber ein:
  • Senkung des Blutglukose-, Insulin- und Triglyzeridspiegels

  • HDL ↑, freie Fettsäuren ↓

Merke

Thiazolidindione greifen in die pathogenetischen Mechanismen des Typ-II-Diabetes-mellitus ein:

  • durch Verminderung der peripheren Insulinresistenz

  • durch Verbesserung der Glukoseverwertung, z. B. durch die vermehrte Expression von Glukosetransportern

Sie bewirken aber keine Erhöhung der Insulinsekretion. Man bezeichnet sie deshalb auch als InsulinsensitizerInsulinsensitizer“. Sie verursachen keine Hypoglykämie.

Indikationen
Diabetes mellitus Typ II (Mono- oder Kombinationstherapie):
  • Medikament der zweiten Wahl, wenn Metformin kontraindiziert ist bzw. unzureichend wirkt

  • mögliche Kombinationen mit: Metformin und/oder Sulfonylharnstoff, Insulin

Pharmakokinetik
Pioglitazon besitzt eine gute orale Bioverfügbarkeit (> 99 %, unabhängig von der Nahrungsaufnahme) und hohe Plasmaeiweißbindung (> 99 %). Die Halbwertszeit liegt bei 3–4 h. Es unterliegt einer starken hepatischen Metabolisierung (Demethylierung, Hydroxylierung, Konjugation). Es bestehen jedoch keine Interaktionen mit anderen oralen Antidiabetika. Aufgrund des Wirkmechanismus mit Beeinflussung der Gentranskription setzt die Wirkung verzögert ein; maximal ist sie erst nach ca. 8 Wochen.
Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
Unerwünschte Wirkungen Kontraindikationen
  • Erhöhung des Plasmavolumens → Ödeme, Anämie, Herzinsuffizienz

  • Gewichtszunahme

  • Abnahme der Knochendichte (erhöhtes Frakturrisiko)

  • Leberfunktionsstörungen

  • Herz- und schwere Niereninsuffizienz

  • Typ-I-Diabetes-mellitus

  • Schwangerschaft/Stillperiode

α-Glukosidasehemmer

Wirkstoffe

AcarboseAcarbose · MiglitolMiglitol

<03B1>-Glukosidasehemmer
Wirkmechanismus
Durch Hemmung der intestinalen α-Glukosidase wird der Abbau von Stärke und Saccharose vermindert. Dadurch wird die Resorption von Kohlenhydraten verzögert und es treten weniger postprandiale Blutzuckerspitzen auf. Entsprechend dem Wirkmechanismus treten keine Hypoglykämien auf.
Indikation
α-Glukosidasehemmer sind zwar geeignet zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ I und II, die bevorzugte Anwendung liegt jedoch bei Typ-II-Diabetikern.
Pharmakokinetik
Acarbose wird praktisch nicht intestinal resorbiert. Miglitol wird zwar resorbiert, aber unverändert renal wieder ausgeschieden; da der Wirkort im Darm liegt, treten auch beim Miglitol keine systemischen Effekte auf.
Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
Unerwünschte Wirkungen Kontraindikationen
Meteorismus, Diarrhö (bakterieller Abbau der Kohlenhydrate im Kolon) → einschleichende Dosierung, sonst sehr schlechte Compliance chronische Darmerkrankungen

Guar

GuarGuar ist ein nichtresorbierbares pflanzliches Kohlenhydrat, das die intestinale Resorption von Glukose verzögert und dadurch Blutzuckerspitzen „glättet“. Es ist geeignet für Typ-I- und Typ-II-Diabetiker. Auf ausreichend Flüssigkeitszufuhr ist zu achten, sonst droht ein Darmverschluss aufgrund der eindickenden Wirkung

Inkretine

Physiologie

InkretineInkretine sind Hormone, die bei Nahrungsaufnahme aus dem Gastrointestinaltrakt ins Blut freigesetzt werden und die glukoseabhängige Insulinsekretion fördern. Entdeckt wurden sie, als man festgestellt hatte, dass orale Glukoseaufnahme zu einer stärkeren Insulinfreisetzung führt als die intravenöse Glukosegabe (sog. Inkretineffekt).
Bislang kennt man zwei Inkretine:
  • GIP:GIP Gastric inhibitory polypeptide, das in den K-Zellen im Duodenum und proximalen Jejunum gebildet wird

  • GLP-1:GLP-1 Glucagon-like peptide 1, das in den L-Zellen im distalen Jejunum und Ileum gebildet wird.

Inkretine wirken hauptsächlich auf das Pankreas und steigern dort die glukoseabhängige Insulinsekretion, die Insulinsynthese und die B-Zellproliferation. GLP-1 hemmt außerdem die Glukagonfreisetzung und verzögert die Magenentleerung.
Inkretine haben eine sehr kurze Halbwertszeit von 2 min und werden durch die Dipeptidyl-Peptidase-4 Dipeptidyl-Peptidase-4(DPP-4)DPP-4 abgebaut. DPP-4 findet sich auf der Oberfläche von Endothelzellen in Blutgefäßen des Gastrointestinaltrakts.
Pharmakologisch wird die Inkretinfunktion beeinflusst durch:
  • GLP-1-Rezeptoragonisten – auch Inkretinmimetika genannt

  • DPP-4-Inhibitoren – auch Gliptine genannt

Therapie zur Beeinflussung der Inkretinfunktion

Inkretinmimetika

Wirkstoffe

ExenatideExenatide · LiraglutidLiraglutid · LixisenatidLixisenatid

Inkretinmimetika
Wirkmechanismus

Inkretinmimetika sind GLP-1-GLP1-RezeptoragonistenRezeptoragonisten und ahmen die physiologische Wirkung von GLP-1 nach. Somit steigern sie in der B-Zelle des Pankreas die glukoseabhängige Insulinsekretion und die Insulinsynthese. Inkretinmimetika steigern nur die Insulinsekretion bei hohen Blutglukosespiegeln, nicht bei Normoglykämie.

Es handelt sich um synthetische Substanzen, die dem Polypeptid Exendin-4 ähneln. Exendin-4 kommt im Speichel der nordamerikanischen Krustenechse vor und hat GLP-1-Eigenschaften inkl. der Fähigkeit, den GLP-1-Rezeptor zu binden. Exendin-4 wird jedoch nicht von DPP-4 abgebaut.
Indikation
Inkretinmimetika sind zur Therapie des Typ-II-Diabetes mellitus in Kombination mit oralen Antidiabetika oder Basalinsulin zugelassen.
Da die Wirkung abhängig ist von der Fähigkeit, Insulin zu sezernieren, eignen sie sich nicht zur Behandlung von Typ-I-Diabetikern.
Pharmakokinetik
Alle Substanzen müssen parenteral – s. c. – angewandt werden. Sie unterscheiden sich in der Wirkdauer:
  • kurz wirksam: Exenatide und Lixisenatid haben eine Halbwertszeit von ca. 2,5 h. Sie senken besser postprandial erhöhte Blutzuckerwerte. Grund ist vermutlich, dass sich unter den lang wirksamen Substanzen eine Tachyphylaxie bei Dauerstimulation der GLP-1-Rezeptoren, die für die Magenentleerung verantwortlich sind, entwickelt. Bei den kurz wirksamen Substanzen bleibt der Effekt auf die Verzögerung der Magenentleerung erhalten, wodurch die postprandialen Blutzuckerspitzen „geglättet“ werden.

  • lang wirksam: Exenatide-Depotpräparat und Liraglutid senken besser den Nüchternblutzucker und damit effektiver den HbA1c.

Unerwünschte Wirkungen
Typisch sind zu Beginn der Therapie Magen-Darm-Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall). Weiterhin können Kopfschmerzen auftreten. Zudem wird diskutiert, ob Inkretinmimetika im Zusammenhang mit dem Auftreten von Pankreatitiden stehen.

Merke

Inkretinmimetika verursachen keine Hypoglykämie.

Cave

Keine Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit.

Gliptine

Wirkstoffe

SaxagliptinSaxagliptin · SitagliptinSitagliptin · VildagliptinVildagliptin

Gliptine

Lerntipp

Die DPP-4-DDP-4-HemmerHemmer enden alle auf -gliptin. Dieser Begriff wurde deshalb gleich für die gesamte Wirkstoffklasse übernommen („Gliptine“).

Wirkmechanismus

Durch Hemmung des Enzyms Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4) wird der Abbau der Inkretine gehemmt. Somit steigt der Spiegel von GLP-1 an, wodurch dieselben Effekte wie bei den GLP-1-Rezeptoragonisten auftreten: Steigerung der glukoseabhängigen Insulinsekretion und Insulinsynthese in der B-Zelle des Pankreas. DPP-4-Hemmer steigern nur die Insulinsekretion bei hohen Blutglukosespiegeln, nicht bei Normoglykämie.

Es scheint, dass die Wirkung der DPP-4-Hemmer sich nicht allein auf GLP-1 zurückführen lässt, sondern noch weitere (bislang unbekannte) insulinotrope Mediatoren eine Rolle spielen.
Indikation
DPP-4-Hemmer sind zugelassen zur Therapie des Typ-II-Diabetes-mellitus in Kombination mit oralen Antidiabetika/Basalinsulin oder zur Monotherapie bei Unverträglichkeit von Metformin.
Da die Wirkung abhängig ist von der Fähigkeit, Insulin zu sezernieren, eignen sie sich nicht zur Behandlung von Typ-I-Diabetikern.
Pharmakokinetik
DPP-4-Hemmer haben eine ausreichend gute orale Bioverfügbarkeit, sodass diese Präparate als Tabletten verwendet werden und somit zu den oralen Antidiabetika gezählt werden können.
Unerwünschte Wirkungen
Als Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden, Kopfschmerzen und Infektionen der oberen Atemwege und der Harnwege sowie Gastroenteritis beschrieben. Es besteht außerdem der V. a. Zunahme von Pankreatitis und Pankreastumoren.

Merke

DPP-4-Hemmer verursachen keine Hypoglykämie.

Cave

Jedoch können bei einer Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin Hypoglykämien auftreten, weshalb die Dosis des Sulfonylharnstoffs bzw. des Insulins reduziert werden sollte.

Außerdem gilt wie bei den Inkretinmimetika: keine Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit.

Zusammenfassung: Pharmaka zur Beeinflussung der Inkretinfunktion

Abschließend sind in Tab. 11.6 die Inkretinmimetika und Gliptine gegenübergestellt. Beide Wirkstoffklassen haben viele Gemeinsamkeiten, sodass das Lernen anhand der Tabelle vereinfacht werden soll.

SGLT-2

Physiologie

SGLT-2Glukose wird in der Niere glomerulär filtriert und im proximalen Tubulus rückresorbiert. Diese Rückresorption erfolgt hauptsächlich über den natriumabhängigen Glukosekotransporter SGLT-2 (sodium-dependent glucose transporter). SGLT-2 wird nicht in anderen Geweben exprimiert.
Pharmakologische Bedeutung: Wird SGLT-2 gehemmt, so wird vermehrt Glukose über die Niere ausgeschieden. Seit 2012 ist in Deutschland der erste SGLT-2-Inhibitor zur Therapie des Diabetes mellitus Typ II zugelassen.

SGLT-2-Inhibitoren

Wirkstoffe

DapagliflozinDapagliflozin

Wirkmechanismus
Dapagliflozin ist ein selektiver und reversibler Inhibitor von SGLT-2. Dadurch wird weniger Glukose rückresorbiert. Es kommt somit zur Glukosurie und Senkung des Blutglukosespiegels, und zwar sowohl des Nüchtern- als auch des postprandialen Glukosespiegels. Die Wirkung ist unabhängig vom Insulin und verursacht keine Hypoglykämie. Allerdings ist die Wirkung abhängig von der Nierenfunktion.SGLT-2-Inhibitoren
Folgende weitere Effekte lassen sich beobachten:
  • Durch die Glukoseausscheidung wird die Gewichtsabnahme begünstigt.

  • Durch die Hemmung der Glukoserückresorption werden auch weniger Wasser und Natrium rückresorbiert. Es kommt somit zu einer leichten Diurese und Natriurese verbunden mit einem leichten Abfall des Blutdrucks.

Indikation
Dapagliflozin wird zur Mono- oder Kombinationstherapie des Typ-II-Diabetes mellitus verwendet. Die Anwendung erfolgt als Tablette.
Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen
Unerwünschte Wirkungen Kontraindikationen
  • Hypotonie, Volumenmangel, Elektrolytstörungen

  • vermehrte urogenitale Infektionen wegen der Glukosurie

  • Da die Wirkung von der Nierenfunktion abhängig ist, darf Dapagliflozin nicht bei Niereninsuffizienz verwendet werden.

  • keine Kombination mit Schleifendiuretika (synergistische Effekte).

  • keine Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit.

Cave

Bei einer Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin wurden Hypoglykämien beschrieben, weshalb die Dosis des Sulfonylharnstoffs bzw. des Insulins reduziert werden sollte.

Außerdem gilt: keine Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit.

Zusammenfassung Antidiabetika

Die vorgestellten Antidiabetika senken den Blutzucker über folgende Mechanismen:
  • Erhöhung der Insulinsekretion

  • Verbesserung der peripheren Insulinempfindlichkeit

  • Hemmung der Glukoseresorption

  • Steigerung der renalen Glukoseresorption

  • (Die direkte Insulingabe dient dem Ersatz von endogenem Insulin.)

Unter diesen Gesichtspunkten werden abschließend noch einmal alle Antidiabetika in Tab. 11.7 gegenübergestellt. Außerdem sind in Tab. 11.8 die Antidiabetika zusammengefasst, die eine Hypoglykämie auslösen bzw. diese Nebenwirkung nicht besitzen, da dies therapeutisch wichtig ist und auch in den Prüfungen gern gefragt wird.

Zu guter Letzt

Klinischer Fall

  • 1.

    Sie wollen einen Diabetiker zur CT-Angiografie einbestellen und schicken ihm ein Informationsblatt. Die Untersuchung muss nicht nüchtern erfolgen. Welchen Vermerk sollten Sie aber hinsichtlich einer antidiabetischen Therapie machen?

  • 2.

    Ein langjähriger Diabetiker möchte nun endlich auch mal mit einem dieser neuen Diabetesmedikamente behandelt werden – aber keines, was gespritzt werden muss. Was können Sie ihm empfehlen?

Antworten:

  • 1.

    Wegen der Kontrastmittelgabe sollte Metformin pausiert werden. Der Patient soll sich mit dem Hausarzt

  • in Verbindung setzen, ob ggf. mit Insulin überbrückt werden muss. Diese Empfehlung wird herausgegeben, da sich unter Metformin eine gefährliche Laktatazidose entwickeln kann.

  • 2.

    Möglich wäre ein Gliptin (z. B. Vildagliptin), das den Abbau von Inkretinen via DPP-4 hemmt und dadurch die glukoseabhängige Insulinsekretion steigert.

  • Alternativ ginge Dapagliflozin, das die renale Glukoseausscheidung steigert. Beide Präparate können zur Mono- und Kombinationstherapie eingesetzt werden. Ob aber eines dieser neuen Diabetesmedikamente notwendig ist, hängt von der bisherigen Einstellung des Diabetes ab. Erste Wahl bleibt Metformin.

Lerntipp

Wenn Sie jetzt den klinischen Einsatz der Antidiabetika lernen möchten, lesen Sie bitte weiter in Kap. 37 (Therapie des Diabetes mellitus) und zur Anwendung von Insulin bei Behandlung einer Hyperkaliämie in Kap. 31.3.2.

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