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B978-3-437-43285-9.00012-0

10.1016/B978-3-437-43285-9.00012-0

978-3-437-43285-9

Vereinfachte Darstellung der Synthese von Schilddrüsenhormonen in Thyreozyten und Angriffspunkte von Thyreostatika

Kalzium- und Knochenstoffwechsel mit Darstellung wichtiger Wirkungen der kalziotropen Hormone

Pharmaka zur Beeinflussung der Schilddrüsenfunktion und des Kalzium- und Knochenstoffwechsels

  • 12.1

    Wegweiser167

  • 12.2

    Schilddrüsenhormone168

    • 12.2.1

      Physiologie168

    • 12.2.2

      Schilddrüsenhormone zur Therapie169

    • 12.2.3

      Jodid169

  • 12.3

    Thyreostatika170

    • 12.3.1

      Einteilung der Thyreostatika170

    • 12.3.2

      Perchlorat – Hemmung der Jodidaufnahme170

    • 12.3.3

      Carbimazol, Thiamazol, Propylthiouracil – Hemmstoffe der Hormonsynthese170

    • 12.3.4

      Jodid (hoch dosiert) – Hemmstoff der Hormonfreisetzung171

    • 12.3.5

      Lithium – Hemmstoff der Hormonfreisetzung172

    • 12.3.6

      Radiojod zur Zerstörung von Schilddrüsengewebe172

  • 12.4

    Kalziotrope Hormone172

    • 12.4.1

      Physiologie172

    • 12.4.2

      Kalziotrope Hormone zur Therapie175

  • 12.5

    Weitere Pharmaka zur Beeinflussung des Kalzium- und Knochenstoffwechsels176

    • 12.5.1

      Kalzium176

    • 12.5.2

      Bisphosphonate177

    • 12.5.3

      Strontiumranelat177

    • 12.5.4

      Denosumab178

    • 12.5.5

      Selektive Estrogenrezeptor-modulatoren (SERM)178

    • 12.5.6

      Estrogene179

    • 12.5.7

      Fluorid179

    • 12.5.8

      Kalzimimetika179

  • 12.6

    Zu guter Letzt179

IMPP-Hits

Die Pharmaka zur Beeinflussung der Schilddrüsenfunktion und des Kalzium- und Knochenstoffwechsels werden insgesamt nicht besonders häufig abgefragt.

Bei den Schilddrüsenmedikamenten wurden in absteigender Häufigkeit Fragen gestellt zu:

  • 1.

    Thyreostatika (dabei ¾ der Fragen zu Thiamazol)

  • 2.

    L-Thyroxin

Von den Pharmaka zur Beeinflussung des Knochenstoffwechsels wurden am häufigsten Fragen gestellt zu:

  • 3.

    Bisphosphonaten

  • 4.

    deutlich seltener zu: selektiven Estrogenrezeptormodulatoren, Teriparatid, Kalzitriol

Wegweiser

In diesem Kapitel werden sowohl hormonelle als auch nichthormonelle Pharmaka behandelt, die die Schilddrüsenfunktion (Kap. 12.2 und Kap. 12.3) und den Kalzium- und Knochenstoffwechsel (Kap. 12.4 und Kap. 12.5) beeinflussen.

Schilddrüsenhormone

Physiologie

SchilddrüsentherapeutikaSchilddrüsenhormoneVon der Schilddrüse werden täglich produziert:
  • 10 μg T3 (TrijodthyroninTrijodthyronin, LiothyroninLiothyronin)

  • 90 μg T4 (LevothyroxinLevothyroxin)

  • Kalzitonin (wichtig für den Kalziumstoffwechsel, Kap. 12.4.1.2)

Wenn nachfolgend von Schilddrüsenhormonen die Rede ist, sind T3 und T4 gemeint, nicht Kalzitonin.
Synthese
Die Synthese der Schilddrüsenhormone läuft in folgenden Teilschritten ab (Abb. 12.1):
  • 1.

    aktive Aufnahme von Jodid in die Thyreozyten (JodinationJodination)

  • 2.

    Oxidation von Jodid und Einbau an Tyrosinreste des Thyreoglobulins unter Einwirkung der Peroxidase (JodisationJodisation) mit Ausbildung von Mono- und Dijodtyrosinresten

  • 3.

    Verbindung von Jodtyrosinmolekülen zu T3 und T4 (gebunden an ThyreoglobulinThyreoglobulin) unter Einwirkung der Peroxidase

  • 4.

    Speicherung im Follikel

  • 5.

    bei Bedarf an Schilddrüsenhormonen: endozytotische Aufnahme von Thyreoglobulin zurück in die Thyreozyten und Abbau durch lysosomale Enzyme

  • 6.

    Freisetzung vonT3T3 undT4T4 und Abgabe ins Blut

  • 7.

    > 99 % werden an thyroxinbindendes thyreoxinbindendes GlobulinGlobulin (TBGTBG), Albumin und Präalbumin gebunden (nur die freie Form ist wirksam)

  • 8.

    Transport zur Peripherie

  • 9.

    Dejodierung von T4 zum wirksameren T3 (> 5× stärker wirksam als T4)

  • 10.

    Bindung an intrazelluläre (nukleäre) Rezeptoren in den Zielzellen

  • 11.

    Beeinflussung der Genexpression und Proteinsynthese (z. B. vermehrte Synthese der Na+-/K+-ATPase und mitochondrialer Proteine)

Regulation
Die Synthese der Schilddrüsenhormone wird hypothalamisch-hypophysär gesteuert (Abb. 8.1). Der Hypothalamus stimuliert über TRH die Hypophyse zur Freisetzung von TSHTSH. TSH hat folgende Wirkungen auf die Schilddrüse:
  • Jodaufnahme ↑

  • Synthese und Sekretion von T3 und T4

  • Hypertrophie (und Hyperplasie) der Thyreozyten ↑

  • Durchblutung der Schilddrüse ↑

T3 und T4 bewirken ein negatives Feedback auf die Hypophyse.
Wirkungen
Schilddrüsenhormone steigern den Grundumsatz:
  • Glukoneogenese ↑, Glykogenolyse ↑, Lipolyse ↑

  • Thermogenese ↑, Aktivität der Na+-/K+-ATPase ↑, O2-Verbrauch ↑

  • Wachstumshormone ↑, Knochenwachstum ↑, ZNS-Entwicklung ↑

  • Verstärkung der Wirkung von Katecholaminen (β-Rezeptorzahl ↑)

Kinetik
Die Halbwertszeiten der Schilddrüsenhormone liegen:
  • für T3 bei 1 Tag,

  • für T4 bei 1 Woche.

Schilddrüsenhormone sind nicht plazentagängig.

Schilddrüsenhormone zur Therapie

Wirkstoffe

Thyroxin (= Levothyroxin, L-L-ThyroxinThyroxin, T4) · Trijodthyronin (= Liothyronin, T3)

Wirkmechanismus und Indikationen
Der Wirkmechanismus und die Wirkungen entsprechen den physiologischen Effekten der Schilddrüsenhormone (Kap. 12.2.1). Sie sind indiziert:
  • bei Hypothyreose

  • zur Rezidivprophylaxe nach Strumaoperation

  • bei Struma diffusa (ohne Autonomie)

  • evtl. als Zusatzmedikation bei einer thyreostatischen Therapie (Kap. 35.4.2)

  • bei Z. n. Thyreoidektomie bei Schilddrüsenkarzinom: in TSH-suppressiver (hoher) Dosierung, um jeglichen Wachstumsstimulus von TSH auf noch vorhandene maligne Zellen zu unterdrücken (Ziel ist TSH < 0,1 mU/l).

Cave

Üblicherweise wird wegen der längeren Halbwertszeit und damit konstanteren Spiegeln L-Thyroxin zur Substitution/Therapie verwendet. T3 wird eigentlich nur angewandt, wenn es eine Konversionsstörung gibt, also die Umwandlung von T4 in T3 in der Peripherie gestört ist.

Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen
Bei richtiger Dosierung mit dem Ziel der Euthyreose gibt es keine Nebenwirkungen und bei richtiger Indikation auch keine Kontraindikation. Relativ kontraindiziert ist die Anwendung bei Angina-pectoris-Beschwerden und Herzrhythmusstörungen. Bei einer Überdosierung entsteht eine sog. Hyperthyreosis Hyperthyreosis factitiafactitia mit den üblichen Symptomen einer Schilddrüsenüberfunktion: Tremor, Adynamie, Unruhe, Schlaflosigkeit, Gewichtsverlust trotz des gesteigerten Appetits, Schwitzen, Palpitationen, Sinustachykardie, Vorhofflimmern, Angina pectoris, Diarrhö, Osteoporose, Hyperglykämie.

Jodid

Wirkmechanismus und Indikation
Jodid wird zur Synthese der Schilddrüsenhormone benötigt. Behandelt wird mit Kaliumjodid zur Jodsubstitution bei:
  • Struma diffusa, insbesondere bei jungen Patienten

  • Strumaprophylaxe bei jungen Patienten, Schwangeren und nach einer Strumaoperation

  • in hoher Dosierung: kurzfristige Anwendung als Thyreostatikum (Kap. 12.3.4)

  • hoch dosiert bei radioaktiven Unfällen: Vermeidung einer Anreicherung von radioaktivem Jod in der Schilddrüse

Pharmakokinetik
Jodid wird gut resorbiert. Die Ausscheidung erfolgt renal. Es wird in der Schilddrüse gespeichert, sodass die Halbwertszeit sehr lang ist (7 Wochen).
Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
Unerwünschte Wirkungen Kontraindikationen
  • praktisch keine, außer bei Jodallergie

  • bei bestehender Autonomie kann evtl. eine Hyperthyreose ausgelöst werden

  • Schilddrüsenautonomie

  • Hyperthyreose (außer bei präoperativer Anwendung, sog. Plummern, Kap. 12.3.4)

  • Autoimmunthyreoiditis: Jod hat einen stimulierenden Einfluss auf die Autoimmunität der Schilddrüse

  • Jodallergie

  • Dermatitis herpetiformis Duhring (Exazerbation unter Jodtherapie)

Thyreostatika

Thyreostatika

Wirkstoffe

Perchlorat · Carbimazol · Thiamazol · Propylthiouracil · Jodid (hoch dosiert) · Lithium · Radiojod

Einteilung der Thyreostatika

Im Prinzip kann man Thyreostatika einteilen nach ihrer Wirkung in:
  • Hemmstoffe der Jodidaufnahme: Perchlorat

  • Hemmstoffe der Hormonsynthese: Carbimazol, Thiamazol, Propylthiouracil

  • Hemmstoffe der Hormonfreisetzung: Jodid, Lithium

  • Zerstörung von Schilddrüsengewebe: Radiojod

Perchlorat – Hemmung der Jodidaufnahme

Wirkmechanismus
PerchloratPerchlorat ist ein JodinationshemmerJodinationshemmer, d. h. es hemmt kompetitiv die Aufnahme von Jodid in die Thyreozyten (Abb. 12.1).
Indikationen
Perchlorat wird als Alternative zur medikamentösen Behandlung einer Hyperthyreose bei Unverträglichkeit anderer Thyreostatika (Thiamazol/Carbimazol bzw. Propylthiouracil) eingesetzt.
Die häufigste Anwendung ist aber die prophylaktische Gabe bei Patienten, bei denen durch eine Untersuchung mit jodhaltigen Kontrastmitteln eine thyreotoxische Krise ausgelöst werden kann, z. B. aufgrund einer lang bestehenden Jodmangelstruma.

Cave

Für diese prophylaktische Indikation eignet sich Perchlorat ideal, da es die Aufnahme von Jodid (aus dem jodhaltigen Kontrastmittel) in die Schilddrüse hemmt. Allerdings: Perchlorat wirkt auch nach Absetzen noch für mehrere Wochen, da die Elimination vom Wirkort verzögert ist. Sollte bei diesen Patienten dann eine Therapie z. B. mit Radiojod oder Jod notwendig werden, so muss diese Behandlung erst einmal verschoben werden oder eine alternative Behandlung mit nicht jodhaltigen Präparaten erfolgen.

Pharmakokinetik
  • rascher Wirkungseintritt

  • unverändert renale Elimination

  • plazentagängig

Unerwünschte Wirkungen
Schwere Nebenwirkungen von Perchlorat sind Agranulozytose (deshalb Blutbildkontrollen unter Therapie), aplastische Anämie, nephrotisches Syndrom.

Carbimazol, Thiamazol, Propylthiouracil – Hemmstoffe der Hormonsynthese

ThiamazolPTUPropylthiouracilCarbimazolEs handelt sich um schwefelhaltige Substanzen; alle haben einen Thioharnstoffrest. Propylthiouracil (PTU) ist ein – wie der Name sagt – Thiouracil. Carbimazol und sein aktiver Me Thiamazol sind Mercaptoimidazole.
Wirkmechanismus
Carbimazol, Thiamazol und Propylthiouracil sind JodisationshemmerJodisationshemmer. Sie hemmen also die PeroxidasePeroxidase (Abb. 12.1) und dadurch die Umwandlung von Jodid zu Jod, den Einbau von Jod in Tyrosin-Reste und schließlich die Verbindung der Jodtyrosine zu thyreoglobulingebundenem T3/T4. Zudem soll eine gewisse zusätzliche immunsuppressive Wirkung bestehen.
  • Thiamazol, Carbimazol sind stärker thyreostatisch wirksam als PTU.

  • PTU hemmt zusätzlich in der Peripherie die Umwandlung von T4 in T3; allerdings ist die klinische Bedeutung dieser Hemmung umstritten.

Lerntipp

  • Perchlorat hemmt die Jodination, also die Jodidaufnahme.

  • Die schwefelhaltigen Thyreostatika (Carbimazol, Thiomazol, PTU) hemmen die Jodisation (via Peroxidase), also die Oxidation von Jodid und dessen Einbau an Tyrosinreste des Thyreoglobulins.

Indikationen
Thyreostatika sind Mittel der ersten Wahl zur medikamentösen Therapie der Hyperthyreose:
  • bei Morbus Basedow

  • bei Schilddrüsenautonomie

  • vor einer Struma-OP zur Einstellung einer Euthyreose

  • zu Beginn einer Radiojodtherapie zur Einstellung einer Euthyreose, da die Wirkung der Radiojodtherapie erst nach mehreren Wochen einsetzt

Anwendung
Gelegentlich erfolgt eine Kombination von Thyreostatika mit L-Thyroxin zur Stabilisierung der Stoffwechsellage und Vermeidung eines Strumawachstums.

Cave

Anwendung bei Hyperthyreose in der Schwangerschaft:

  • Eine thyreostatische Therapie ist bei einer Hyperthyreose in der Schwangerschaft notwendig, da sonst ein erhöhtes Abortrisiko besteht.

  • Thyreostatika sind plazentagängig, sodass sich beim Fetus eine Struma und Hypothyreose (Kretinismus) entwickeln können. Deshalb müssen Thyreostatika so niedrig wie möglich dosiert werden.

  • Es darf keine Kombination mit T4 erfolgen. T4 ist nämlich nicht plazentagängig. Zur Unterdrückung der hyperthyreoten Symptome bei der Mutter wäre dann bei einer Kombination mit T4 eine höhere Thyreostatikadosis nötig, die wiederum den Fetus stärker schädigen würde.

Pharmakokinetik
Thyreostatika werden vollständig resorbiert (100 %). Carbimazol ist ein Prodrug und wird zum aktiven Metaboliten Thiamazol umgewandelt. Die thyreostatische Wirkung tritt verzögert ein (1–4 Wochen), da keine Wirkung auf bereits synthetisierte Schilddrüsenhormone besteht und die Schilddrüse noch ihre Speicher leeren kann. Die Halbwertszeiten liegen für PTU bei 1,5 h und für die Mercaptoimidazole bei 3 h. Da Thiamazol sich aber in der Schilddrüse anreichert, besteht die biologische Wirkdauer für ca. 24 h. Die Elimination erfolgt via Metabolismus (Oxidation, Glukuronidierung). Wie bereits erwähnt, sind Thyreostatika plazentagängig.
Unerwünschte Wirkungen

Merke

Die zwar seltene, aber gefährlichste Nebenwirkung ist eine Agranulozytose.

Bei der Therapie mit Thiamazol, Carbimazol, PTU und Perchlorat müssen die Patienten auf Symptome der

Agranulozytose hingewiesen werden (Fieber, Infekte der oberen Luftwege, Halsschmerzen) und in diesem Fall ihr Blutbild untersuchen lassen.

Weitere Nebenwirkungen sind:
  • allergische Reaktionen

  • Anstieg der Leberenzyme, Cholestase

  • selten: Thrombozytopenie, Geschmacksstörungen

Jodid (hoch dosiert) – Hemmstoff der Hormonfreisetzung

Wirkmechanismus
JodidHoch dosiert mit > 5 mg/d bewirkt Jodid eine Hemmung der T3-/T4-Freisetzung. Der genaue Mechanismus dieser ja eigentlich paradoxen Wirkung ist noch nicht ganz geklärt. Auf alle Fälle hat er aber seinen eigenen Namen: Wolff-Chaikoff-EffektWolff-Chaikoff-Effekt. Vermutlich wird durch die Inhibition lysosomaler Enzyme (Abb. 12.1) der Abbau von Thyreoglobulin gehemmt, sodass letztendlich weniger Schilddrüsenhormone ins Blut freigesetzt werden. Die Wirkung ist besonders gut bei hyperthyreoten Patienten, weniger gut bei Euthyreose. Da die Hormonfreisetzung gehemmt wird, tritt die Wirkung bereits innerhalb von 24 h ein und damit schneller als bei den zuvor genannten Thyreostatika. Sie hält dafür aber nur 1–2 Wochen an. Anschließend kann sich eine Hyperthyreose entwickeln.
Indikationen
Klassische Indikation für hoch dosiertes Jodid ist die präoperative Anwendung bei Patienten mit einer Hyperthyreose.

Cave

Eine Schilddrüsenoperation sollte immer im euthyreoten Zustand erfolgen! Zunächst Behandlung des Patienten mit Thyreostatika. Circa 5–10 d vor der OP kann dann die Gabe von hoch dosiertem Jodid erfolgen („PlummerungPlummerung“).

Ziele des „Plummern“ sind:
  • Schilddrüsenverkleinerung

  • Verminderung der Schilddrüsendurchblutung

  • Euthyreose

  • Verbesserung der Operabilität

Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
Unerwünschte Wirkungen Kontraindikationen
Hautreizung, Konjunktivitis, Bronchitis, Schnupfen, Reaktivierung einer Tbc, thyreotoxische Krise Tbc, Jodallergie

Lithium – Hemmstoff der Hormonfreisetzung

Wirkmechanismus und Indikation
Lithium:HyperthyreoseLithium verlängert die Verweildauer von Jodid in der Schilddrüse und vermindert die Hormonfreisetzung aus der Schilddrüse. Es wird eher selten bei einer Hyperthyreose eingesetzt, eignet sich aber zur Behandlung einer thyreotoxischen Krise infolge einer Jodkontamination.
Alles weitere zum Lithium wie Pharmakokinetik und unerwünschte Wirkungen finden Sie in Kap. 19.5.

Radiojod zur Zerstörung von Schilddrüsengewebe

Wirkmechanismus
RadiojodtherapieRadiojod (131J) ist ein β- (90 %) und γ-Strahler (10 %). 131J wird in der Schilddrüse wie normales Jodid gespeichert und führt beim Zerfall zu einer Zerstörung des Gewebes und somit zur Verkleinerung der Schilddrüse und Verminderung der Hormonsynthese.
Bei einer Hyperthyreose durch ein autonomes Areal reichert sich 131J TSH-unabhängig im Adenom an, denn wegen der TSH-Suppression (durch die Hyperthyreose) nimmt normales Gewebe kein 131J auf – das Adenom aber schon. Somit lässt sich der autonome Herd durch die β-Strahlen, die eine geringe Reichweite von nur 1 mm haben, selektiv zerstören.
Indikationen
Die Radiojodtherapie dient der Behandlung von:
  • Schilddrüsenautonomie

  • Rezidiv eines Morbus Basedow

  • Z. n. Strumektomie bei Schilddrüsenkarzinom: Direkt nach der Strumektomie erhält der Patient noch keine T4-Substitution, damit der TSH-Spiegel ansteigt, um die Aufnahme von 131J in noch vorhandene Zellen zu verbessern und diese selektiv zu zerstören. Anschließend erfolgt dann die T4-Gabe in TSH-suppressiver Dosis.

  • Rezidivstruma

Anwendung
Da die Wirkung der Radiojodtherapie erst nach Wochen einsetzt, ist am Anfang einer Radiojodtherapie bei Hyperthyreose eine medikamentöse thyreostatische Behandlung notwendig (z. B. mit Thiamazol). Zudem erfolgt die Radiojodtherapie in Deutschland nur stationär – zur Isolierung des Patienten wegen der abgegebenen Strahlung.
Pharmakokinetik
Die Halbwertszeit von radioaktivem Jod beträgt 8 d.
Unerwünschte Wirkungen
Im Rahmen einer Radiojodtherapie kann eine lokale Entzündung (Bestrahlungsthyreoiditis) auftreten und sich eine Späthypothyreose entwickeln, die sich allerdings durch L-Thyroxin problemlos behandeln lässt. Ansonsten können eine Gastritis und eine Sialadenitis (Entzündung der Speicheldrüsen) auftreten. Das Risiko für genetische Schäden oder ein Karzinom ist nicht erhöht.

Kalziotrope Hormone

Physiologie

kalziotrope HormoneKalzium und Phosphat sind für den Knochenstoffwechsel wichtig. Sie werden im Darm resorbiert, hauptsächlich im Knochen gespeichert und über die Nieren ausgeschieden. Dieser Kreislauf unterliegt einer engen endokrinen Kontrolle durch Parathormon, Kalzitonin und Vitamin D3.
Parathormon
ParathormonParathormon (PTHPTH) ist ein Polypeptidhormon der Nebenschilddrüse, das aus 84 Aminosäuren besteht. Für die biologische Funktion sind jedoch nur die ersten (N-terminalen) 34 Aminosäuren wichtig.
Funktion
Parathormon erhöht den Kalziumspiegel und senkt den Phosphatspiegel im Blut.
Wirkungen auf die Niere
PTH steigert die Kalziumresorption im distalen Tubulus der Niere und erhöht die Phosphatausscheidung im proximalen Tubulus. Außerdem stimuliert es die Synthese von Vitamin D3.
Wirkungen auf den Darm
Über Vitamin D3 erhöht es die Resorption von Kalzium und Phosphat im Darm (indirekter PTH-Effekt).
Wirkungen auf den Knochen
Im Knochen hat PTH sowohl knochenabbauende Wirkungen, indem es die Osteoklasten aktiviert und Kalzium freisetzt, als auch knochenaufbauende Wirkungen über eine Stimulation von Osteoblasten und Hemmung der Apoptose von Osteoblasten. Insgesamt überwiegt die knochenaufbauende Wirkung.
Regulation
Niedrige Kalziumspiegel führen zur vermehrten PTH-Freisetzung, hohe Kalziumspiegel hemmen die PTH-Sekretion.
Kalzitonin
KalzitoninKalzitonin ist ein Polypeptidhormon, das in den C-Zellen der Schilddrüse gebildet wird.
Funktion
Kalzitonin ist für gewisse Wirkungen ein „Antagonist“ von Parathormon. Es senkt den Kalziumspiegel im Blut. Wie Parathormon senkt es aber auch den Phosphatspiegel.
Abgesehen von der Wirkung auf den Kalzium- und Knochenstoffwechsel hat Kalzitonin analgetische Wirkungen, was therapeutisch bei Knochenschmerzen genutzt wird.
Wirkungen auf die Niere
Kalzitonin fördert die Ausscheidung von Kalzium und Phosphat über die Nieren.
Wirkungen auf den Darm
Auf den Darm hat es keine Wirkungen.
Wirkungen auf den Knochen
Im Knochen hemmt es die Freisetzung von Kalzium und Phosphat und fördert deren Einbau in den Knochen, u. a. durch Hemmung der Osteoklastenaktivität.
Regulation
Die Kalzitoninsekretion wird durch hohe Kalziumspiegel gesteigert und durch niedrige Kalziumspiegel gehemmt. Außerdem fördert Nahrungsaufnahme über gastrointestinale Hormone (Gastrin, Cholezystokinin) die Kalzitoninfreisetzung, sodass das mit der Nahrung aufgenommene Kalzium rasch im Knochen eingebaut wird.
Vitamin D3
Vitamin D∗[3]∗Vitamin D3 wird heutzutage mit zu den Steroidhormonen gezählt, da es in Haut, Leber und Niere synthetisiert wird, ins Blut abgegeben wird und auf den Knochen wirkt (sozusagen endokrine Wirkungen hat). Wie andere Steroidhormone bindet Vitamin D3 an intrazelluläre Rezeptoren und beeinflusst die Gentranskription, wobei mittlerweile über 6.000 Zielgene bekannt sind. Das lässt bereits vermuten, dass Vitamin D3 nicht nur für den Knochen- und Kalziumstoffwechsel von Bedeutung ist. So scheint es andere chronische Erkrankungen wie z. B. KHK, Atemwegserkrankungen und Malignome zu beeinflussen, sodass das Risiko, an den genannten Erkrankungen zu versterben, bei sehr niedrigen Vitamin-D3-Spiegeln erhöht ist.
Synthese
Vitamin D3 kann vom Körper selbst gebildet werden. Die endogene Synthese deckt sogar den Hauptteil des Vitamin-D-Bedarfs ab (80–90 %). Zusätzlich werden Vitamin-D-Formen aus der Nahrung aufgenommen.
Grundbaustein vom Vitamin D3 ist Cholesterol, das über Zwischenstufen in der Haut unter Einwirkung von UV-Strahlen zu CholekalziferolCholekalziferol umgewandelt wird. Nachfolgend wird es in der Leber hydroxyliert zum 25-Hydroxy-Cholekalziferol (Kalzidiol). Das ist weitestgehend inaktiv und stellt die Speicherform von Vitamin D3 dar. Erst in der Niere wird der biologisch aktive Metabolit 1,25-Dihydroxycholekalziferol1,25-Dihydroxycholekalziferol (KalzitriolKalzitriol) gebildet.

Lerntipp

Achtung Stolperfalle:

  • Kalzitriol ist Vitamin D3: erhöht Kalziumspiegel

  • Kalzitonin ist das Hormon der Schilddrüse: senkt Kalziumspiegel

Funktion
Die Hauptfunktion von Vitamin D3 besteht in der Erhöhung der Kalziumkonzentration im Blut.
Wirkungen auf die Niere
In der Niere fördert Vitamin D3 die Rückresorption von Kalzium und hemmt die Phosphatresorption.
Wirkungen auf den Darm
Es steigert die intestinale Kalzium- und Phosphatresorption.
Wirkungen auf den Knochen
Im Knochen aktiviert es zwar die Osteoklastenaktivität, um die Kalziummobilisation aus dem Knochen zu unterstützen, durch die Erhöhung der Kalziumkonzentration im Blut gewährleistet Vitamin D3

Wirkungen der kalziotropen Hormone

Tab. 12.1
HauptfunktionNiereDarmKnochen
ParathormonCa2+-Spiegel ↑, P-Spiegel ↓Ca2+-Resorption ↑
P-Resorption ↓
Vitamin-D3-Synthese ↑
indirekte Wirkung über Vitamin D3Ca2+-Freisetzung ↑, Knochenumbau (Aufbau>Abbau)
KalzitoninCa2+-Spiegel ↓, P-Spiegel ↓Ca2+-Resorption ↓
P-Resorption ↓
ØCa2+-Einbau ↑, Hemmung der Osteoklasten
Vitamin D3Ca2+-Spiegel ↑Ca2+-Resorption ↑
P-Resorption ↓
Ca2+-Resorption ↑
P-Resorption ↑
Ca2+-Freisetzung ↑, Knochenumbau (Aufbau>Abbau)
aber eine ausreichende Mineralisation des Knochens und die Knochenneubildung. Insgesamt überwiegen daher die knochenaufbauenden Effekte.
Regulation
Parathormon und niedrige Kalzium-/Phosphatspiegel stimulieren die 25-Hydroxylase in der Niere, die 1,25-Dihydroxycholekalziferol (Kalzitriol) bildet.

Kalziotrope Hormone zur Therapie

Parathormon und Teriparatid

Wirkstoffe

ParathormonParathormon Teriparatid·Teriparatid

Wirkmechanismus
Die Funktion des Parathormons kann imitiert werden durch:
  • gentechnisch hergestelltes Parathormon, das mit dem natürlichen PTH identisch ist und alle 84 Aminosäuren umfasst

  • Teriparatid, das ebenfalls gentechnisch hergestellt ist und die aktive Sequenz vom Parathormon (Aminosäuren 1–34) umfasst

Wie endogenes Parathormon haben die Präparate osteoanabole Wirkungen. Sie führen zwar über eine Aktivierung der Osteoklasten zu einer Knochenresorption und Kalziumfreisetzung. Schließlich ist die Hauptaufgabe von PTH die Steigerung der Blutkalziumkonzentration. Allerdings stimuliert PTH auch die Proliferation und Differenzierung von Osteoblasten und aktiviert sie. Es überwiegen diese osteoanabolen Wirkungen, daher kommt es zur Knochenneubildung. In Studien wurden eine Erhöhung der Knochendichte und eine Reduktion von Wirbelkörperfrakturen gezeigt.
Indikation
Zur subkutanen Anwendung bei der Therapie der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen (Parathormon, Teriparatid) und Männern mit hohem Frakturrisiko (nur Teriparatid).
Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
Unerwünschte Wirkungen Kontraindikationen
Hyperkalzämie, Übelkeit Niereninsuffizienz, Hyperkalzämie, metabolische Knochenerkrankungen (z. B. Morbus Paget)
Kalzitonin
Wirkmechanismus und Indikationen
KalzitoninKalzitonin vermindert den Knochenabbau durch Hemmung der Osteoklasten. Außerdem senkt es die Kalziumkonzentration im Blut. Unabhängig davon hat es analgetische Effekte, die sich bei osteoporotischen oder osteolytischen Knochenschmerzen nutzen lassen. Aus diesen Wirkungen ergeben sich die Indikationen:
  • Osteoporose: Kalzitonin ist dabei ein Reservemedikament, wenn Kontraindikationen gegen Bisphosphonate oder Raloxifen bestehen

  • Morbus Paget

  • Morbus Sudeck

  • Knochenmetastasen

  • schwere Hyperkalzämie

Anwendung
Verwendet wird synthetisches Lachs-Kalzitonin, das länger und stärker wirkt als humanes Kalzitonin. Da Kalzitonin ein Polypeptidhormon ist, muss es parenteral angewandt werden. Es eignet sich die intranasale, intramuskuläre, intravenöse und subkutane Applikation (also ziemlich alles außer oral und transdermal).
Unerwünschte Wirkungen
Vom Wirkmechanismus lässt sich die Hypokalzämie erklären, die jedoch vermieden werden sollte. Ansonsten können lokale allergische Reaktionen sowie gastrointestinale Beschwerden und Flush auftreten.
Vitamin D3
Vitamin DDie Vitamin-D3-„Versorgung“ ist in Deutschland sicherlich nicht optimal, auch wenn bei der Mehrheit der Bevölkerung kein echter Vitamin-D3-Mangel vorliegt (definiert als 25-Hydroxyvitamin D < 30 nmol/l bzw. 12 ng/ml). Die optimalen Blutkonzentrationen (≥ 50 nmol/l bzw. 20 ng/ml) zur Nutzung der präventiven Wirkungen von Vitamin D3 werden jedoch bei fast 60 % der Deutschen nicht erreicht – und zwar insbesondere in den Wintermonaten.
Wirkmechanismus
Vitamin D3 fördert die Knochenmineralisation und den Knochenumbau (Knochenaufbau > Knochenabbau). Es erhöht die Kalziumkonzentration im Blut. Darüber hinaus scheint Vitamin D3 weitreichende Wirkungen auf Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems, der Atemwege und bei der Tumorbildung zu besitzen.
Indikation
Vitamin D3 stellt die Basis der Prophylaxe und Therapie der Osteoporose dar. Die prophylaktische Gabe ist aber nur bei Risikogruppen notwendig, da durch ausreichende Sonnenexposition (s. u. „Anwendung“) endogen genügend Vitamin D3 synthetisiert wird.
Risikopatienten sind Säuglinge, ältere Personen (≥ 65 Jahre), Personen, die z. B. aus religiösen Gründen nur mit gänzlich bedecktem Körper ins Freie gehen.
Anwendung
Um optimale Vitamin-D3-Spiegel aufrechtzuerhalten, ist nach den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung in den Monaten März bis Oktober eine tägliche Sonnenexposition von 5–25 min (je nach Hauttyp) auf Gesicht, Hände und Unterarme ausreichend (ohne natürlich Sonnenbrand auszulösen!). In den Wintermonaten wird von den Vitamin-D3-Speichern gelebt, da in Deutschland dann die Sonnenbestrahlung nicht stark genug ist, um ausreichend Vitamin D zu bilden.
Die orale Einnahme von Vitamin D3 wird nur bei Risikogruppen empfohlen. Die generelle Substitution von Vitamin D3, die derzeit en vogue ist und Parallelen zu vielen Vitaminsupplementationen in der Vergangenheit aufweist (z. B. Vitamin E), um „vorsorglich“ allen möglichen Erkrankungen von Herzinfarkt bis Krebs vorzubeugen, wird nicht empfohlen und ist wissenschaftlich nicht belegt. Nach derzeitigem Stand der Wissenschaft hat Vitamin D3 überzeugende präventive Wirkungen (nur) auf den Knochenstoffwechsel und vermeidet Frakturen.
Unerwünschte Wirkungen
Ein „Zuviel“ an Vitamin D3 gibt es nur bei überhöhter oraler Zufuhr. Selbst Sonnenanbeter werden endogen keine Vitamin-D3-Überdosierung selbst synthetisieren. Bei Einnahme hoher Dosen von Vitamin D3 können Nierensteine und Nierenverkalkungen auftreten.

Weitere Pharmaka zur Beeinflussung des Kalzium- und Knochenstoffwechsels

Wirkstoffe

Kalzium · Bisphosphonate · Strontiumranelat · Denosumab · selektive Estrogenrezeptormodulatoren · Estrogene · Fluorid · Kalzimimetika

Kalzium

Wirkmechanismus
KalziumKalzium besitzt im Körper vielfältige Funktionen (z. B. Kontraktion von Muskelzellen, Blutgerinnung, Freisetzung von sekretorischen Vesikeln). Zudem ist es mit Phosphat Hauptbestandteil von Knochen (und Zähnen; Abb. 12.2). Kalzium im Blut vermindert die Knochenresorption durch Reduktion des PTH-Spiegels.
Indikation
Kalzium stellt wie Vitamin D3 dieKalzium zur Osteoporosetherapie Grundlage jeder Osteoporosetherapie und -prophylaxe dar.
Weitere Indikationen sind:
  • Ernährungs- oder malabsorptionsbedingter Kalziummangel

  • Hypoparathyreoidismus

Anwendung
Bei der Osteoporoseprophylaxe/-therapie sollte eine kalziumreiche Diät eingehalten werden. Empfohlen werden 1.000 mg Kalzium pro Tag, das mit der Nahrung aufgenommen werden kann. Mehr als 1.500 mg sollten es aber nicht sein. Derzeit gibt es einen Trend zur Zurückhaltung bezüglich der Gabe von Kalziumpräparaten, denn höhere Kalziumdosierungen (ohne Vitamin D3) waren in einigen Studien mit einem erhöhten Risiko für Herzinfarkte verbunden, u. U. infolge einer vermehrten Kalzifikationen der Gefäße

Bisphosphonate

Bisphosphonate

Wirkstoffe

Etidronat · EtidronatAlendronatAlendronat · RisedronatRisedronat · ZoledronatZoledronat

Lerntipp

Es gibt noch weitere Bisphosphonate, sie enden typischerweise alle auf -dronat. Gern wird auch statt der Endung -dronat von -dronsäure gesprochen (z. B. Risedronsäure).

Wirkmechanismus
Bisphosphonate sind Analoga von Pyrophosphat. Sie binden spezifisch an Hydroxyapatitkristalle im Knochen und verhindern die Kristallauflösung. Die Osteoklastenaktivität wird durch Bisphosphonate gehemmt (antiresorptiver Effekt). Die Knochenneubildung wird nicht gehemmt, sodass es zum Zugewinn an Knochenmasse kommt und durch den Einbau von Kalzium die Blutkalziumkonzentration abnimmt.
Bisphosphonate stabilisieren und erhöhen die Knochendichte und reduzieren das Risiko osteoporotisch bedingter Frakturen.
Für Etidronat wurde in hoher Dosierung eine Hemmung der normalen Knochenmineralisation beschrieben.

Lerntipp

Vorsicht IMPP-Stolperfalle: Zur Behandlung der Osteoporose eignen sich Bisphosphonate, aber keine Phosphate.

Indikationen
Angewandt werden Bisphosphonate bei verschiedenen Knochenerkrankungen, allerdings haben die einzelnen Präparate meist nur die Zulassung für einen Teil der nachfolgend genannten Indikationen:
  • Therapie der Osteoporose

  • Morbus Paget

  • tumorinduzierte Hyperkalzämie

  • Knochenmetastasen

  • Plasmozytom

Anwendung

Merke

Bisphosphonate sollen frühmorgens 30–60 min vor der Nahrungsaufnahme in aufrechter Position und mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Grund: schlechte Resorption, wenn nicht nüchtern, und Schädigung der Ösophagusschleimhaut, wenn die Tablette im Ösophagus verweilt.

Pharmakokinetik
Bisphosphonate haben eine extrem schlechte orale Bioverfügbarkeit (bei einzelnen Substanzen sogar < 1 %), die nüchtern noch am besten ist. Das, was resorbiert wurde, wird zu 50 % in den Knochen eingebaut, der Rest wird unverändert renal eliminiert. Und das, was in den Knochen eingebaut wurde, bleibt dann dort für Jahre. Die biologische Halbwertszeit von Alendronat liegt z. B. bei > 10 Jahre. Somit wirken die Substanzen wahrscheinlich noch lange nach dem Absetzen.
Unerwünschte Wirkungen
Bisphosphonate sind starke Säuren, die die Schleimhäute schädigen können. Deshalb können gastrointestinale Beschwerden bis hin zu Ösophagusulzera auftreten. Außerdem kann es sehr selten zu Kiefernekrosen kommen.

Strontiumranelat

Wirkmechanismus
StrontiumranelatStrontiumranelat hemmt den Knochenabbau und stimuliert den Knochenaufbau (antiresorptiv + osteoanabol). Strontiumionen verhalten sich ähnlich wie Kalziumionen: sie reichern sich im Knochen an und stimulieren die Kalziumsensoren in der Nebenschilddrüse. Außerdem beeinflussen sie die Zelldifferenzierung. Bei postmenopausalen Frauen wird die Knochendichte erhöht und das Risiko für Wirbelkörperfrakturen gesenkt.
Indikation
Deshalb sind sie zur Therapie der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen indiziert.
Pharmakokinetik
Strontiumranelat wird nicht metabolisiert und unverändert über Niere und Magen-Darm-Trakt eliminiert.
Unerwünschte Wirkungen
Es besteht ein leicht erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien.

Denosumab

Wirkmechanismus
DenosumabDenosumab ist ein humaner Antikörper, der den sog. RANK-LigandenRANK-Ligand bindet und die Interaktion des RANK-Liganden mit seinem Rezeptor auf Osteoklasten verhindert (RANK steht für Receptor Activator of Nuclear Factor κB). Der RANK-Ligand wird von Osteoblasten gebildet und stimuliert die Differenzierung und Reifung von Osteoklasten. Denosumab hemmt dadurch die Reifung und Funktion der Osteoklasten und verkürzt deren Lebensdauer. Somit wird der Knochenabbau gehemmt (antiresorptiv).
Die antiresorptive Wirkung tritt schnell ein (3 d) und hält lange an (6 Monate), ist aber danach reversibel. Bei postmenopausalen Frauen wird die Knochendichte erhöht und das Risiko für Hüft- und Wirbelkörperfrakturen gesenkt.
Indikation und Anwendung
Denosumab wird zur Therapie der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei Männern mit Prostatakarzinom mit erhöhtem Frakturrisiko verwendet. Dafür wird Denosumab alle 6 Monate s. c. injiziert.
Pharmakokinetik
Denosumab ist ein Immunglobulin und wird unabhängig von Leber und Niere wieder in seine „einzelnen Bestandteile zerlegt“, d. h. degradiert zu Peptiden und Aminosäuren.
Unerwünschte Wirkungen
Es wird über das vermehrte Auftreten von Infektionen der Harn- und Atemwege berichtet.

Selektive Estrogenrezeptormodulatoren (SERM)

selektive Estrogenrezeptormodulatoren SERM

Wirkstoffe

RaloxifenRaloxifen · BazedoxifenBazedoxifen

Selektive Estrogenrezeptormodulatoren (SERM) sind ausführlich in Kap. 9.4.1.4 beschrieben. Raloxifen ist bereits seit über 10 Jahren auf dem Markt. Bazedoxifen ist ein neues Analogpräparat, das sich wie Raloxifen verhält.
Wirkmechanismus
Selektive Estrogenrezeptormodulatoren (SERM) haben gewebsspezifisch agonistische und antagonistische Wirkungen an Estrogenrezeptoren.

Merke

Für Raloxifen und Bazedoxifen bedeutet das, sie sind:

  • Estrogenrezeptoragonist im Knochen (antiresorptiv)

  • Estrogenrezeptorantagonist in Brustgewebe und Endometrium

Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose wird die Inzidenz vertebraler Frakturen vermindert, die Knochenmasse erhalten und die Knochendichte erhöht.
Indikation
Raloxifen wird zur Behandlung und Prävention der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen eingesetzt. Bazedoxifen hat eine Zulassung zur Osteoporosetherapie (nicht Prophylaxe).
Pharmakokinetik
Die Substanzen haben eine geringe orale Bioverfügbarkeit aufgrund eines starken First-pass-Metabolismus. Die Halbwertszeit liegt bei 30 h. Nach Metabolisierung erfolgt die biliäre Elimination.
Unerwünschte Wirkungen
Wie Estrogene erhöhen auch Raloxifen und Bazedoxifen das Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse. Zudem treten Hitzewallungen vermehrt auf. Da die Substanzen ein Antiestrogen auf Brustdrüse und Endometrium sind, ist das Krebsrisiko nicht erhöht (im Gegensatz zu einer Estrogentherapie).

Estrogene

Östrogene:OsteoporoseprophylaxeEstrogene: OsteoporoseprophylaxeIn älteren Studien wurde zwar ein Nutzen der Estrogene bei der Reduktion osteoporotisch bedingter Frakturen gezeigt, dennoch stehen mittlerweile die Risiken einer Hormontherapie im Vordergrund: Mammakarzinom ↑, Endometriumkarzinom ↑ (deshalb Kombination mit Gestagenen), KHK-Risiko ↑, Schlaganfälle ↑, Thrombosen ↑.
Indikation
Estrogene werden nur noch für frakturgefährdete Patientinnen verwendet, bei denen eine Kontraindikation gegen Bisphosphonate oder Raloxifen/Bazedoxifen besteht. Bei nichthysterektomierten Frauen muss eine Kombination mit Gestagenen erfolgen. Alles Weitere in Kap. 9.4.1.

Fluorid

Wirkmechanismus
FluoridIm Knochen bilden sich unter einer Therapie mit Fluorid Fluorapatitkristalle, die stabiler sind als Hydroxyapatitkristalle. Die Aktivität der Osteoblasten wird stimuliert. Es wird neuer Knochen gebildet, und die Knochendichte erhöht sich, allerdings sind die Stabilität und Qualität des neu gebildeten Knochens vermindert. Die Wirkung tritt verzögert ein (Monate).
Die Wirksamkeit in Bezug auf die Erhöhung der Knochendichte und die Reduktion des Frakturrisikos sind allerdings umstritten.
Unerwünschte Wirkungen
Nebenwirkungen sind häufig (50 %):
  • gastrointestinale Beschwerden, Gelenkschmerzen

  • bessere Verträglichkeit durch Low-dose- und Retardpräparate

  • Nonresponder in 25 %

Kalzimimetika

Kalzimimetika

Wirkstoffe

CinacalcetCinacalcet

Wirkmechanismus
Cinacalcet greift in den Regulationskreis – niedrige Kalziumspiegel – PTH-Freisetzung aus der Nebenschilddrüse – ein. Bei einer Niereninsuffizienz ist dieser Mechanismus verstärkt, da die Blutkalziumspiegel infolge einer verminderten Vitamin-D3-Synthese durch die insuffizienten Nieren sinken. Dieser sekundäre Hyperparathyreoidismus führt zum Knochenabbau (um Kalzium zu mobilisieren). Cinacalcet bindet an die Kalziumsensoren der Nebenschilddrüse und „gaukelt“ eine höhere Kalziumkonzentration vor als tatsächlich vorhanden ist. Dadurch nimmt die Parathormonfreisetzung ab. In der Folge wird weniger Kalzium aus dem Knochen freigesetzt, da weniger Knochen abgebaut wird. Parallel zur Abnahme der PTH-Konzentration nimmt der Kalziumspiegel im Blut ab. Gleichzeitig wird auch weniger Phosphat aus dem Knochen freigesetzt, sodass mit Cinacalcet auch die Hyperphosphatämie bei terminaler Niereninsuffizienz behandelt wird.
Indikation
Cinacalcet wird zur Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus bei terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz verwendet. Außerdem dient es der Behandlung einer Hyperkalzämie bei Nebenschilddrüsenkarzinom und primärem Hyperparathyreoidismus.

Zu guter Letzt

Klinischer Fall

  • 1.

    Bei einem Patienten mit einer latenten Hyperthyreose ist die Gabe von jodhaltigem Kontrastmittel zur Diagnostik unbedingt notwendig. Wie würden Sie den Patienten zum Schutz vor einer thyreotoxischen Krise vorbehandeln?

  • 2.

    Ein gesunder Medizinstudent möchte von Ihnen Vitamin-D-Präparate rezeptiert bekommen, weil er gelesen hat, dass Vitamin D vor diversen chronischen Erkrankungen schützt? Was raten Sie dem jungen Mann?

Antworten:

  • 1.

    Mit Perchlorat: Dadurch kann die Jodidaufnahme (Jodinationshemmer) in die Schilddrüse gehemmt werden. Gegebenenfalls zusätzlich noch die Gabe eines Jodisationshemmers (z. B. Thiamazol), der durch Hemmung der Peroxidase die Umwandlung von Jodid zu Jod, den Einbau von Jod in Tyrosin-Reste und schließlich die Verbindung der Jodtyrosine zu thyreoglobulingebundenem T3/T4 verhindert.

  • 2.

    Es ist noch nicht bewiesen, dass die prophylaktische Einnahme von Vitamin Vitamin DD3 vor Erkrankungen wie Herzinfarkt und Krebs schützt und lebensverlängernd ist. Lediglich nachgewiesen ist die präventive Wirkung auf den Knochenstoffwechsel. Zudem ist ein echter Mangel an Vitamin Vitamin DD3 selten, obwohl die optimalen und empfohlenen Konzentrationen in Deutschland bei 60 % der Bevölkerung nicht erreicht werden. Da 90 % des Vitamin-Vitamin DD3-Bedarfs durch die endogene Synthese abgedeckt werden, ist eine ausreichende Sonnenexposition von 5–25 min täglich (je nach Hauttyp) auf Gesicht, Hände und Unterarme notwendig (und ausreichend). Die zusätzliche orale Einnahme von Vitamin Vitamin DD3 ist dann (bei dem gesunden jungen Mann) nicht notwendig.

Lerntipp

Wenn Sie jetzt den klinischen Einsatz der in diesem Kapitel abgehandelten Pharmaka lernen möchten, lesen Sie bitte weiter in

  • Kap. 35: Behandlung von Schilddrüsenerkrankungen

  • Kap. 36: Therapie der Osteoporose

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