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B978-3-437-43285-9.00014-4

10.1016/B978-3-437-43285-9.00014-4

978-3-437-43285-9

Einteilung der β2-Mimetika

Einteilung der Anticholinergika

Wirkstoffklassen zur Behandlung von obstruktiven Atemwegserkrankungen

Tab. 14.1
Bronchodilatatoren (Kap. 14.2) Antiphlogistika (Kap. 14.3)
β2-Mimetika
Anticholinergika
Theophyllin
Antileukotriene
Glukokortikoide
Mastzellstabilisatoren
Antileukotriene
Omalizumab
PDE4-Hemmer

Pharmaka zur Behandlung von Lungenerkrankungen

  • 14.1

    Wegweiser195

  • 14.2

    Bronchodilatatoren196

    • 14.2.1

      β2-Mimetika196

    • 14.2.2

      Anticholinergika197

    • 14.2.3

      Theophyllin198

  • 14.3

    Antiphlogistika199

    • 14.3.1

      Glukokortikoide199

    • 14.3.2

      Mastzellstabilisatoren (Cromone)200

    • 14.3.3

      Antileukotriene201

    • 14.3.4

      Omalizumab201

    • 14.3.5

      PDE4-Hemmer202

  • 14.4

    Orphan Drugs zur Behandlung seltener Lungenerkrankungen202

    • 14.4.1

      CFTR-Potentiator (Mukoviszidose)202

    • 14.4.2

      Pirfenidon (idiopathische Lungenfibrose)203

  • 14.5

    Zu guter Letzt203

IMPP-Hits

In absteigender Häufigkeit wurden vom IMPP Fragen zu folgenden Themenkomplexen gestellt:

  • 1.

    inhalative β2-Mimetika

  • 2.

    inhalative Glukokortikoide

  • 3.

    Theophyllin

  • 4.

    Cromoglicinsäure

  • 5.

    Antileukotriene und Anticholinergika

Wegweiser

Die in diesem Kapitel besprochenen Pharmaka dienen hauptsächlich der Behandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen. Dazu zählen das Asthma bronchiale, die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) und das Lungenemphysem. Bei der Behandlung dieser Erkrankungen wird grundsätzlich unterschieden zwischen Pharmaka zur Bronchodilatation und Pharmaka mit antiphlogistischer Wirkung. Die dazugehörigen Wirkstoffklassen sind in Tab. 14.1 aufgelistet. Bei der Anwendung wiederum wird unterschieden zwischen Inhalativa mit hauptsächlich lokaler Wirkung in der Lunge und systemisch anwendbaren und damit auch systemisch wirksamen Substanzen.
Abgesehen von diesen häufig verwendeten Pharmaka werden in Kap. 14.4 neue Wirkstoffe vorgestellt, die zu den Orphan Drugs gehören und für die Behandlung seltener Lungenerkrankungen (Mukoviszidose, idiopathische Lungenfibrose) zugelassen sind.

Bronchodilatatoren

β2-Mimetika

Bronchodilatatoren <03B2>2-Mimetika:Asthmatherapie

Wirkstoffe

Fenoterol · Salbutamol · Terbutalin · Terbutalin:Asthma bronchialeSalbutamol:Asthma bronchialeFormoterolFenoterol:Asthma bronchialeFormoterol · SalmeterolSalmeterol · IndacaterolIndacaterol

Wirkmechanismus
Die allgemeinen Wirkungen der β2-Mimetika sind ausführlich in Kap. 2.4.2.3 erläutert. In diesem Kapitel werden nur die bronchodilatativen Aspekte betrachtet.

Merke

Keiner ist so schnell wie β2-Mimetika. Es sind die stärksten und schnellsten Bronchodilatatoren.

Sie bewirken eine Stimulation von β2-Rezeptoren:
  • der glatten Muskulatur der Bronchien: Bronchorelaxation

  • auf Mastzellen: Mastzellstabilisation (Degranulationshemmung)

  • des Flimmerepithels: Zilienschlagfrequenz ↑ → mukoziliäre Clearance

Einteilung

β2-Mimetika werden nach ihrer Wirkdauer und der Schnelligkeit des Eintritts der Wirkung unterteilt (Abb. 14.1). Dazu werden die englischen Akronyme verwendet:

  • RABARABA: rapid-acting beta-agonist – schnell! Fenoterol, Salbutamol, Terbutalin, Formoterol

  • SABASABA: short-acting beta-agonist – kurz! Fenoterol, Salbutamol, Terbutalin

  • LABALABA: long-acting beta-agonist – lang! Formoterol, Salmeterol

  • ULABAULABA: ultralong-acting beta-agonist – sehr lang! Indacaterol

Lerntipp

Die kurz wirksamen Substanzen (SABA) sind auch schnell wirksam (RABA): Fenoterol, Salbutamol, Terbutalin.

Die lang wirksamen Substanzen (LABA) können schnell wirksam sein (RABA): Formoterol; müssen es aber nicht sein (Salmeterol).

Indikationen

Merke

Nur die schnell wirksamen Substanzen (RABA) dienen der Behandlung einer akuten Bronchialobstruktion. Somit sind RABAs die besten Medikamente zum Kupieren eines Asthmaanfalls.

  • Inhalative RABAs (Fenoterol, Salbutamol, Terbutalin, Formoterol) dienen der Bedarfstherapie von akuter Dyspnoe bei Asthmaanfällen und COPD. Gelegentlich werden sie auch prophylaktisch eingesetzt, z. B. vor Belastungssituationen.

  • Inhalative LABAs (Formoterol, Salmeterol) dienen der Langzeitbehandlung bei nächtlichen und häufigen Beschwerden bei Asthma und bei COPD. Indacaterol als ULABA hat bislang nur die Zulassung für die COPD-Dauertherapie, nicht für Asthma.

  • Die i. v.- oder s. c.-Gabe von β2-Mimetika erfolgt bei schwerem Asthmaanfall und schwerer Dyspnoe bei exazerbierter COPD. Wegen der Nebenwirkungen werden β2-Mimetika zur Dauertherapie p. o. nur ausnahmsweise bei Versagen anderer Therapien (insbes. der inhalativen Therapie) angewandt.

  • Abgesehen von der Anwendung zu therapeutischen Zwecken werden β2-Mimetika (bevorzugt Salbutamol) auch bei der Diagnostik obstruktiver Atemwegserkrankungen im Rahmen der Lungenfunktion (sog. Reversibilitätsprüfung) eingesetzt.

  • Weitere Indikationen für β2-Mimetika finden Sie in Kap. 2.4.2.3.

Cave

Bei der Asthmatherapie dürfen LABAs nie zur Monotherapie eingesetzt werden, sondern nur in Kombination mit inhalativen Glukokortikoiden, da unter einer LABA-Monotherapie von erhöhten Todesraten berichtet wurde.

Pharmakokinetik
Nur 20 % der inhalierten Dosis erreichen die Bronchien, wo sie eine lokale Wirkung entfalten. 80 % hingegen gelangen in den Darm, haben aber eine geringe orale Bioverfügbarkeit und somit geringe systemische Wirkung.
Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
Die genannten unerwünschten Wirkungen treten v. a. bei systemischer Anwendung oder bei Überdosierung der Inhalativa auf.
Unerwünschte WirkungenKontraindikationen
  • Tachykardie, Arrhythmie, pektanginöse Beschwerden: Stimulation kardialer β1-Rezeptoren bei hoher Dosierung

  • Tremor, Abnahme des Gefäßwiderstands (Blutdruckabfall): Stimulation von β2-Rezeptoren der Skelettmuskulatur

  • selten Hypokaliämie: verstärkte K+-Aufnahme in Muskelzellen durch die Stimulation von β2-Rezeptoren, tritt bei i. v.-Anwendungen auf

  • Hyperglykämie

Tachyarrhythmie, schwere Hyperthyreose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie

Lerntipp

Abschließend sollen noch einmal die IMPP-Hits zu den β2-Mimetika zusammengefasst werden:

  • unerwünschte Wirkungen (Tremor, Hypokaliämie, Blutdruckabfall, Tachykardie, Hyperglykämie)

  • Indikation: Kupieren eines Asthmaanfalls, Bedarfsmedikation

  • Zuordnung von einzelnen Substanzen zu den RABAs und LABAs.

Anticholinergika

Wirkstoffe

IpratropiumbromidIpratropiumbromid · TiotropiumbromidTiotropiumbromid · AclidiniumbromidAclidiniumbromid

Anticholinergika Parasympatholytika:Asthmatherapie
Wirkmechanismus

Bei den Anticholinergika handelt es sich um Muskarinrezeptorantagonisten (Kap. 2.3.3), die die vagusstimulierte Bronchokonstriktion aufheben. Insbesondere über M3-Rezeptoren vermittelt der Parasympathikus eine Kontraktion glatter Muskelzellen, die in den Bronchien zur Obstruktion führt (Kap. 2.3.1.2). Somit bewirkt ein Antagonismus an den M3-Rezeptoren der glatten Bronchialmuskulatur eine Bronchodilatation.

  • Ipratropiumbromid ist nicht subtypselektiv, bindet also alle Muskarinrezeptorsubtypen (M1–M5). Bei inhalativer Anwendung wirkt es aber bevorzugt in der Lunge an den M3-Rezeptoren antagonistisch.

  • Aclidiniumbromid und Tiotropiumbromid haben zwar auch ungefähr gleiche Affinitäten zu allen fünf Muskarinrezeptorsubtypen (M1–M5). Jedoch dissoziieren sie deutlich langsamer vom M3-Rezeptor – insbesondere im Vergleich zum wichtigen M2-Rezeptor, der für die kardialen Nebenwirkungen verantwortlich ist. Deshalb handelt es sich um sog. kinetisch selektive M3-Antagonisten. Die langsame Dissoziation vom Rezeptor beschert auch eine lange Wirkdauer, die beim Tiotropium besonders lang ist.

Merke

Die bronchodilatatorische Wirkung der Anticholinergika ist schwächer als die der β2-Mimetika.

Einteilung
Auch Anticholinergika kann man nach ihrer Wirkdauer und der Schnelligkeit des Eintritts der Wirkung unterteilen (Abb. 14.2). Dazu werden die englischen Akronyme verwendet:
  • SAAC: SAACshort-acting anticholinergic agents – kurz! Ipratropiumbromid

  • LAAC: LAAClong-acting anticholinergic agents – lang! Tiotropiumbromid, Aclidiniumbromid

Indikationen
Ipratropiumbromid
Das schnell wirksame Ipratropiumbromid dient der Bedarfsmedikation bei der COPD sowie der Behandlung des schweren Asthmaanfalls, wenn durch andere Medikamente keine ausreichende Wirkung erzielt wird.
Tiotropium-, Aclidiniumbromid
Zur Dauertherapie der COPD werden die lang wirksamen Anticholinergika verwendet (Tiotropium-, Aclidiniumbromid) – nicht aber bei Asthmapatienten.
Pharmakokinetik
Es handelt sich um quartäre Ammoniumverbindungen, die schlecht resorbiert werden. Insbesondere beim Aclidiniumbromid gibt es auch noch eine sehr schnelle präsystemische (Lunge) und systemische Hydrolyse in inaktive Metaboliten, sodass nur ein minimaler Anteil der Anticholinergika den Systemkreislauf erreicht und somit bei lokaler Anwendung auch nur lokale Wirkungen erzielt werden.
Unerwünschte Wirkungen
Unerwünschte Wirkungen sind bei inhalativer Anwendung selten. Durch die Anwendung kann evtl. Husten auftreten und eine lokale (anticholinerge) Wirkung ist die Mundtrockenheit.

Theophyllin

Wirkmechanismus
TheophyllinTheophyllin ist ein Xanthinderivat. XanthinderivateDer genaue Mechanismus vom Theophyllin ist noch nicht ganz geklärt. Vermutlich wirkt Theophyllin über verschiedene Angriffspunkte durch einen Antagonismus an Adenosinrezeptoren und Hemmung von Phosphodiesterasen. Dadurch steigt intrazellulär die cAMP-Konzentration an. cAMP ist ein wichtiger Second-Messenger, der eine Vielzahl an Funktionen vermittelt.

Folgende Wirkungen werden durch Theophyllin in den Bronchien hervorgerufen:

  • Bronchospasmolyse

  • Mastzellstabilisation

  • Zilienschlagfrequenz ↑ → mukoziliäre Clearance

  • zentrale Atemstimulation

Weitere – lungenferne – Wirkungen von Theophyllin sind: erhöhte Krampfbereitschaft, Erhöhung der GFR und Steigerung der Diurese, erhöhter Widerstand zerebraler Gefäße, erhöhte Magensaftsekretion.
Übrigens ist Koffein ebenfalls ein Xanthinderivat – und neben der zentral erregenden Wirkung (Stichwort: Wachmacher) fördert Koffein die Diurese („häufiges Kaffee-Wegbringen“) und wirkt eben auch bronchodilatatorisch (das hat man beim Genuss des Kaffees gar nicht wahrgenommen).
Indikationen
Wegen der engen therapeutischen Breite ist die Anwendung von Theophyllin deutlich zurückgegangen. Wenn andere Therapieoptionen versagen, kann es bei Asthma und COPD im mittelschweren bis schwerem Stadium (p. o.) eingesetzt werden sowie intravenös zur Behandlung akuter Dyspnoe beim Status asthmaticus und exazerbierter COPD.
Anwendung
Bei der oralen Anwendung werden Retardpräparate eingesetzt, um Schwankungen der Plasmakonzentration zu vermeiden.
Pharmakokinetik

Merke

Theophyllin hat eine sehr schwierige Pharmakokinetik und eine enge therapeutische Breite.

  • Wirkungseintritt: 15 min, Wirkmaximum: 30 min, Wirkdauer: > 6 h

  • vollständige Resorption, hohe orale Bioverfügbarkeit

  • Elimination: Metabolisierung durch Cytochrom P450 mit großen inter- und intraindividuellen Schwankungen, sodass Plasmaspiegelkontrollen notwendig sind!

Cave

  • Enzyminduktion durch Rauchen, Rifampicin, Barbiturate: Halbwertszeit von Theophyllin ↓

  • Enzymhemmung durch Makrolidantibiotika, Gyrasehemmer, Cimetidin, orale Kontrazeptiva: Halbwertszeit von Theophyllin ↑

Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
Unerwünschte Wirkungen Kontraindikationen
  • Unruhe, Tremor, Übelkeit, Erbrechen, Schlafstörungen, Tachykardie

  • bei Intoxikation: Tod durch Krämpfe, Atemlähmung

Epilepsie, Hyperthyreose, Z. n. frischem Herzinfarkt, Tachyarrhythmie, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie

Lerntipp

Denken Sie an den Kaffee, der evtl. gerade neben Ihnen auf dem Tisch steht, und das darin befindliche Koffein, das übrigens einen Trockenmasseanteil von nur 1–2 % in der Kaffeebohne hat. Koffein verursacht bei hoher „Dosierung“ Unruhe, Tremor, Schlafstörungen, Tachykardie. Beim Theophyllin ist das alles schlimmer ausgeprägt.

Antiphlogistika

Insbesondere bei der Asthmatherapie spielen antiphlogistisch wirksame inhalativ anwendbare Medikamente eine wichtige Rolle.

Glukokortikoide

Wirkstoffe

  • inhalativ: Budesonid · Beclometason · Fluticason · Mometason · Ciclesonid Mometason:Asthma bronchialeFluticason:Asthma bronchialeCiclesonid:Asthma bronchialeBudesonid:Asthma bronchialeBeclomethason:Asthma bronchiale

  • systemisch: Prednisolon:Asthma bronchialePrednisolon

Wirkmechanismus

Merke

Glukokortikoide sind die am stärksten antiinflammatorisch wirksamen Medikamente im Rahmen der Asthmatherapie. Sie erzielen aber keine akute Wirkung.

Der grundlegende Wirkmechanismus der Glukokortikoide ist in Kap. 9.2 erläutert.
Als Antiphlogistika unterdrücken sie in den Bronchien die entzündliche Reaktion. Sie verbessern die mukoziliäre Clearance. Außerderm haben sie einen β-permissiven Effekt, erhöhen also die Zahl der β-Rezeptoren, über die bei Stimulation eine Bronchodilatation hervorgerufen wird.
Indikationen
Inhalative Glukokortikoide
inhalative GlukokortikoideGlukokortikoide:inhalativeInhalativ angewandte Glukokortikoide stellen die Basistherapie bei der Langzeitbehandlung des Asthma bronchiale dar.

Merke

Inhalative Glukokortikoide sind erste Wahl zur Langzeittherapie des Asthma bronchiale.

Bei COPD-Patienten werden inhalative Glukokortikoide nur bei mehr als zwei Exazerbationen pro Jahr verwendet und wenn sich unter dieser Therapie eine Besserung der Symptomatik und der Lungenfunktion ergibt.
Systemisch angewandte Glukokortikoide
  • Die längerfristige systemische Anwendung von Glukokortikoiden ist wegen der Nebenwirkungen die Ausnahme: z. B. bei einer Verschlechterung der Asthmasymptomatik trotz Erhöhung der inhalativen Dosis und Steigerung der Bronchodilatatoren. Dann wird meist Prednisolon p. o. angewandt.

  • Bei Notfällen – akute Dyspnoe bei Status asthmaticus und exazerbierter COPD – wird Prednisolon intravenös gegeben. Dabei überwiegt der Nutzen bei Weitem die möglichen Nebenwirkungen von Glukokortikoiden.

Pharmakokinetik
Inhalative Glukokortikoide

Nur 10–30 % der inhalierten Dosis erreichen die Bronchien und erzielen dort ihre lokale Wirkung. Der Hauptteil verbleibt somit im Mund-Rachen-Raum, wird verschluckt und gelangt in den Darm, wo die Glukokortikoide resorbiert werden. Sie unterliegen aber einer ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (hoher First-pass-Effekt), sodass bereits in der ersten Leberpassage die Substanzen fast vollständig inaktiviert sind.

Auf diese Weise liegt die orale Bioverfügbarkeit für Mometason und Fluticason bei < 1 %. Beclomethason und Budesonid haben eine orale Bioverfügbarkeit von 10–20 %. Ciclesonid ist ein Prodrug und wird erst in der Lunge durch Esterasen aktiviert. Somit ist der Anteil, der im Mund-Rachen-Raum verbleibt bzw. in den Magen-Darm-Trakt gelangt, inaktiv. Die orale Bioverfügbarkeit von Ciclesonid und seinem aktiven Metaboliten liegt < 1 %.

Cave

Während man zunächst annahm, dass inhalative Glukokortikoide wegen des hohen First-pass-Effekts gar keine systemischen Wirkungen erzielen, so wissen wir heute, dass eine „fast vollständige Inaktivierung“ eben doch keine 100-prozentige Inaktivierung ist und ein kleiner Anteil systemisch wirksam wird und Nebenwirkungen verursachen kann – aber eben deutlich weniger, als bei oraler Anwendung von Glukokortikoiden.

Glukokortikoide weisen einen verzögerten Wirkungseintritt auf – frühestens nach 4 h – sodass keine akute Wirkung erzielt werden kann.
Systemisch angewandte Glukokortikoide
Bezüglich der Pharmakokinetik der systemisch angewandten Glukokortikoide wird auf Kap. 9.2.2 verwiesen.
Unerwünschte Wirkungen
Inhalative Glukokortikoide
Da bei der Inhalation die Substanzen den Mund- Rachen-Raum passieren müssen, wirken sie auch dort (außer Ciclesonid) und können somit als lokale Nebenwirkungen Soor und Heiserkeit durch Stimmbandatrophie verursachen. Wie bereits erwähnt, können jedoch auch systemische unerwünschte Wirkungen auftreten, insbesondere bei hoher Dosierung der inhalativen Glukokortikoide. Dazu zählen Glaukom, Katarakt (regelmäßige augenärztliche Kontrollen!), Osteoporose, Suppression der Nebennierenrindenfunktion und Wachstumsstörungen bei Kindern.
Systemisch angewandte Glukokortikoide
Unerwünschte Wirkungen treten insbesondere bei einer Dauerdosis oberhalb der Cushing-Schwelle auf. Details: Kap. 9.2.2.

Lerntipp

Abschließend seien noch einmal die IMPP-Hits der inhalativen Glukokortikoide genannt:

  • Pharmakokinetik (2⁄3 der Fragen zum hohen First-pass-Effekt bzw. der niedrigen oralen Bioverfügbarkeit)

  • Indikationen (Dauertherapie beim Asthma, exazerbierte COPD)

  • Nebenwirkungen (Soor, Heiserkeit)

Mastzellstabilisatoren (Cromone)

Wirkstoffe

CromoglicinsäureCromoglicinsäure

Wirkmechanismus
Cromoglicinsäure hemmt die Mediatorfreisetzung aus Mastzellen. Der genaue Mechanismus ist allerdings noch nicht vollständig aufgeklärt; wahrscheinlich kommt es zur Hemmung von Kalzium- und Chloridkanälen aktivierter Mastzellen und dadurch zur Hemmung der Mastzelldegranulation. Das Ergebnis ist ein antiinflammatorischer Effekt.MastzellstabilisatorenCromone

Merke

Cromoglicinsäure ist in ihrer antiphlogistischen Wirkstärke den Glukokortikoiden unterlegen. Die Wirkung tritt zudem noch „verzögerter“ ein, als bei den Glukokortikoiden und zwar erst nach ein- bis mehrwöchiger Therapie. Cromoglicinsäure eignet sich also nicht zur Therapie akuter Asthmaanfälle.

Indikationen
Bisher wurde Cromoglicinsäure als Alternative zu inhalativen Glukokortikoiden bei leichten Asthmabeschwerden empfohlen. Bei Erwachsenen hat sich gezeigt, dass die alleinige oder zusätzliche Gabe keinen Nutzen bringt, sodass es beim Asthma von erwachsenen Patienten nicht mehr angewandt werden soll. Bei Kindern mit rein allergischem Asthma wird es gelegentlich noch eingesetzt, ist aber auch bei den Kindern aus dem Stufenplan der Leitlinien verschwunden.
Somit verbleibt als Indikation die Anwendung bei allergischer Rhinitis als Nasenspray und bei Konjunktivitis als Augentropfen.
Pharmakokinetik
Cromoglicinsäure wird kaum resorbiert und erzielt keine systemischen Wirkungen.
Unerwünschte Wirkungen
  • lokale Reizerscheinung (Husten) durch Reflexbronchokonstriktion bei Pulverinhalation, deshalb lieber Aerosole verwenden

  • keine systemischen Nebenwirkungen

Antileukotriene

Wirkstoffe

MontelukastMontelukast

Wirkmechanismus
Leukotriene entstehen im Arachidonsäuremetabolismus unter Einwirkung der 5-Lipoxygenase (Abb. 10.1). Sie werden beim Asthma u. a. von Mastzellen und eosinophilen Granulozyten freigesetzt und binden an Leukotrienrezeptoren. Die Folgen sind:
  • Bronchokonstriktion

  • Steigerung der Schleimsekretion und der Gefäßpermeabilität

  • Einwandern von eosinophilen Granulozyten

Die Wirkung der Leukotriene kann gehemmt werden durch:
  • 5-Lipoxygenaseinhibition (5-LipoxygenaseinhibitorenZileuton, Zileutonin Deutschland nicht zugelassen)

  • Leukotrienrezeptorantagonismus (Cysteinyl-Leukotrien-1-RezeptorantagonistenMontelukast).

Montelukast bindet an den Cysteinyl-Leukotrien-1-Rezeptor und hebt die leukotrienvermittelten Wirkungen wie die Bronchokonstriktion auf. Es wirkt gleichermaßen antiphlogistisch.

Merke

Die Wirkung tritt verzögert ein – nach 1 Tag. Montelukast eignet sich also nicht zur Therapie akuter Asthmaanfälle.

Indikationen
Montelukast ist für die Dauertherapie beim Asthma bronchiale geeignet, hat allerdings nicht die gleiche Bedeutung wie inhalative Glukokortikoide. Bei Erwachsenen wird es daher am ehesten zusätzlich zu inhalativen Glukokortikoiden verwendet, um die Dosis der Glukokortikoide einzusparen. Ganz gern wird es als Monotherapeutikum bei Kindern als Alternative zu inhalativen Glukokortikoiden verwendet. Zudem eignet sich Montelukast zur Langzeitprophylaxe von Belastungsasthma (als Monotherapie).
Pharmakokinetik
Im Gegensatz zu den bisher besprochenen inhalativen Asthmatherapeutika wird Montelukast p. o. angewandt und muss deshalb resorbiert werden. Es besitzt eine gute orale Bioverfügbarkeit und eine hohe Plasmaeiweißbindung (> 99 %). Montelukast wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert und dann biliär ausgeschieden.
Unerwünschte Wirkungen
Nebenwirkungen sind selten, es kann zu Husten, Diarrhö, Ruhelosigkeit, Halluzinationen kommen.

Omalizumab

Wirkmechanismus
OmalizumabOmalizumab ist ein rekombinanter, monoklonaler Anti-IgE-Antikörper, der die Bindung von IgE an seinen Rezeptor auf Basophilen verhindert. Dadurch kann die allergische Kaskade nicht ausgelöst werden.

Merke

Die antiallergische Wirkung von Omalizumab tritt erst nach mehreren Wochen ein.

Indikation
Omalizumab wird bei schwerem allergischem Asthma eingesetzt (subkutane Anwendung).
Unerwünschte Wirkung
Es können Überempfindlichkeitsrekationen gegenüber dem Antikörper auftreten bis hin zum anaphylaktischen Schock.

PDE4-Hemmer

Wirkstoffe

RoflumilastRoflumilast

PDE4-HemmerRoflumilast ist ein neues nichtsteroidales Antiphlogistikum zur Therapie der COPD. Es ist kein direkter Bronchodilatator!
Wirkmechanismus
Die Phosphodiesterase 4 (PDE4) ist beim Entzündungsgeschehen der COPD von Bedeutung. Roflumilast ist ein selektiver Phosphodiesterase-4-Inhibitor. Phosphodiesterase-4-InhibitorWird PDE4 PDE4gehemmt, steigt die intrazelluläre cAMP-Konzentration an. Wie bereits beim Theophyllin beschrieben, ist cAMP ein wichtiger Second-Messenger, der z. B. die Freisetzung von inflammatorischen Mediatoren wie Leukotrienen hemmt. Damit hat Roflumilast antiphlogistische Wirkungen.

Merke

Die Wirkung von Roflumilast setzt verzögert ein.

Indikation
Roflumilast wird nur bei der COPD (nicht Asthma) eingesetzt und zwar als Zusatztherapie zu Bronchodilatatoren bei schwerer COPD.
Pharmakokinetik
Roflumilast wird stark über Cytochrom P450 (CYP1A2, CYP3A4) metabolisiert – die Basis für viele Arzneimittelinteraktionen.
Unerwünschte Wirkung
An häufigen Nebenwirkungen treten gastrointestinale Störungen, Gewichtsabnahme, Schlafstörungen auf.
Wechselwirkungen

Cave

  • Keine Kombination von Roflumilast mit Theophyllin (Theophyllin ist selbst ein unspezifischer PDE-Inhibitor).

  • Cytochrom-Inhibitoren erhöhen den Roflumilastspiegel, Cytochrom-Induktoren erniedrigen ihn.

Orphan Drugs zur Behandlung seltener Lungenerkrankungen

CFTR-Potentiator (Mukoviszidose)

Wirkstoffe

IvacaftorIvacaftor

Wirkmechanismus
Bei der Mukoviszidose (zystische Fibrose) liegt eine autosomal-rezessiv vererbte Mutation im CFTR-Gen (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) vor. Das Gen kodiert für ein Protein, das u. a. als Chloridkanal fungiert. Durch die Mutation wird von exokrinen Drüsen (insbes. im Pankreas und in der Lunge) weniger Chlorid sezerniert und dadurch mehr Natrium und Wasser zurückgehalten, sodass die Viskosität des Sekrets stark zunimmt. Die Folgen sind eine exokrine Pankreasinsuffizienz sowie Sekretstau, Atemwegsobstruktion und Infektionen in der Lunge.CFTR-Potentiator
Mit Ivacaftor besteht eine kausale Therapieoption. Ivacaftor ist ein selektiver Potentiator des CFTR-Proteins, d. h., es erhöht die Öffnungswahrscheinlichkeit des defekten Chloridkanals und bessert dadurch die Funktion der exokrinen Drüsen. Allerdings ist es bislang nur bei Patienten mit einer bestimmten Mutation (G551D) im CFTR-Gen zugelassen, die nur 4 % aller Mukoviszidosepatienten ausmachen.
Indikation
Ivacaftor dient der Behandlung der Mukoviszidose von Kindern und Erwachsenen, bei denen die G551D-Mutation im CFTR-Gen auf mindestens einem Allel nachgewiesen wurde.
Pharmakokinetik
Erwähnenswert ist die bessere Resorption bei Einnahme fettreicher Nahrung. Außerdem weist Ivacaftor einen ausgeprägten Cytochrom-P450-abhängigen Metabolismus auf, was viele Wechselwirkungen ermöglicht.
Unerwünschte Wirkungen
Insbesondere gastrointestinale Beschwerden, Reaktionen der oberen Atemwege und Kopfschmerzen treten auf.
Wechselwirkungen

Cave

Ivacaftor wird durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert. Es ist selbst ein schwacher Inhibitor dieser Isoformen sowie ein starker Inhibitor von CYP2C9 (darüber werden Vitamin-K-Antagonisten metabolisiert) und des Transportproteins P-Glykoprotein (P-gp).

Pirfenidon (idiopathische Lungenfibrose)

Wirkmechanismus
PirfenidonPirfenidon ist ein Immunsuppressivum mit antifibrotischen und antiinflammatorischen Wirkungen. Es hemmt die Synthese von TGF-β, einem Wachstumsfaktor, der bei der Fibrose von Bedeutung ist und TNF-α, einem Zytokin, dass bei Entzündungsprozessen eine Rolle spielt. Der genaue molekulare Wirkmechanismus ist allerdings nicht bekannt.
Indikationen
Pirfenidon dient der Behandlung Erwachsener mit leichter bis mittelschwerer idiopathischer Lungenfibrose.
Pharmakokinetik
Pirfenidon wird oral angewandt und zusammen mit Nahrung eingenommen, was zur Abnahme der Resorptionsgeschwindigkeit und damit besserer Verträglichkeit der Substanz führt. Es wird über CYP1A2 metabolisiert (s. u. „Wechselwirkungen“).
Unerwünschte Wirkungen
Als Nebenwirkung kann es zur Photosensibilisierung der Haut kommen, und gastrointestinale Beschwerden können auftreten.
Wechselwirkungen

Cave

Hemmstoffe von CYP1A2 (das Antidepressivum Fluvoxamin, Ciprofloxacin und Grapefruitsaft) erhöhen die Pirfenidonkonzentration. Die Induktion des Enzyms durch Rauchen schwächt die Wirkung von Pirfenidon ab.

Zu guter Letzt

Klinischer Fall

  • 1.

    Sie konnten mit Mühe eine junge Asthmatikerin davon überzeugen, dass eine längerfristige Therapie mit einem inhalativen Glukokortikoid notwendig ist. Sie entscheiden sich für Ciclesonid. Was ist bei Ciclesonid vorteilhaft?

  • 2.

    Nennen Sie schnell, kurz und lang wirksame β2-Mimetika!

Antworten:

  • 1.

    Ciclesonid ist ein Prodrug, das erst in der Lunge durch Esterasen aktiviert wird. Somit ist der Anteil, der im Mund und Rachen verbleibt bzw. verschluckt wird, inaktiv, sodass Mundsoor und Heiserkeit seltener auftreten. Außerdem liegt die orale Bioverfügbarkeit unter 1 %, sodass auch wenige systemische Nebenwirkungen auftreten.

  • 2.

    Schnell: Fenoterol, Salbutamol, Terbutalin, Formoterol. Kurz: Fenoterol, Salbutamol, Terbutalin. Lang: Formoterol, Salmeterol sowie sehr lang: Indacaterol.

Lerntipp

Wenn Sie jetzt den klinischen Einsatz der in diesem Kapitel besprochenen Pharmaka lernen möchten, lesen Sie bitte weiter in Kap. 33: Therapie von Atemwegserkrankungen.

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