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B978-3-437-43285-9.00013-2

10.1016/B978-3-437-43285-9.00013-2

978-3-437-43285-9

Elsevier GmbH

Lipoproteinstoffwechsel und Angriffspunkte bzw. Wirkungen verschiedener Fettsenker

Synthese und Abbau der Purinbasen und Angriffspunkte von Allopurinol

Vergleich der verschiedenen Statine

Tab. 13.1
	Atorvastatin	Fluvastatin	Lovastatin	Pitavastatin	Pravastatin	Rosuvastatin	Simvastatin
Indikation	• primäre Hypercholesterinämie, kombinierte Hyperlipidämie, heterozygote familäre Hypercholesterinämie • homozygote familiäre Hypercholesterinämie: nur Atorvastatin, Rosuvastation, Simvastatin • Primär- und Sekundärprophylaxe der KHK (alle außer Pitavastatin)
Eigenschaft	lipophil	hydrophil	lipophil	lipophil	hydrophil	hydrophil	lipophil
Durch Nahrungsaufnahme beeinflusste Resorption	Resorption nimmt ab	Resorption nimmt ab	Resorption nimmt zu	Ø	Resorption nimmt ab	Ø	Ø
Orale Bioverfügbarkeit	niedrig, außer bei Pitavastatin (> 50 %)
Plasmaeiweißbindung	hoch, außer bei Pravastatin ca. 50 %
Prodrug	nein	nein	ja	nein	nein	nein	ja
Hepatische Metabolisierung	hoch, außer bei Rosuvastatin
CYP-abhängig	ja, CYP3A4	ja, CYP2C9	ja, CYP3A4	kaum	nein	(gering CYP2C9)	CYP3A4
Plasmaeiweißbindung	hoch, außer bei Pravastatin (ca. 50 %)
Halbwertszeit	kurz, außer bei Atorvastatin und Rosuvastatin

Vergleich der Wirkung verschiedener Lipidsenker auf den Cholesterin- und Triglyzeridspiegel (Senkung ↓; Steigerung ↑)

Tab. 13.2
Substanzklasse	Cholesterin	Triglyzeride
HMG-CoA-Reduktasehemmer	↓ 20–40 %	↓ 10–30 %
Ezetimib	↓ 15–20 %	↓ 10 %
Anionenaustauscher	↓ 10–30 %	↑ 0–20 %
Fibrate	↓ 10–20 %	↓ 25–60 %

Pharmaka zur Senkung erhöhter Lipid- und Harnsäurewerte

13.1

Wegweiser181
13.2

Lipoproteinstoffwechsel181
13.3

Fettsenker183
- 13.3.1
  HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine)183
- 13.3.2
  Cholesterinresorptionshemmer186
- 13.3.3
  Anionenaustauscher186
- 13.3.4
  Fibrate187
- 13.3.5
  Nikotinsäure188
- 13.3.6
  Neuartige Lipidsenker188
- 13.3.7
  Zusammenfassung Lipidsenker189
13.4

Harnsäurestoffwechsel189
13.5

Pharmaka zur Senkung erhöhter Harnsäurespiegel190
- 13.5.1
  Urikostatika190
- 13.5.2
  Urikosurika191
- 13.5.3
  Urikolytikum192
13.6

Pharmaka zur Behandlung des akuten Gichtanfalls192
- 13.6.1
  Colchicin192
- 13.6.2
  Analgetika und Antiphlogistika193
13.7

Zu guter Letzt193

IMPP-Hits

Fragen zu Lipidsenkern wurden deutlich häufiger gestellt als zu den Pharmaka des Harnsäurestoffwechsels. Wenn man dann die beiden Gebiete getrennt betrachtet, so wurden in absteigender Häufigkeit vom IMPP Fragen zu folgenden Themenkomplexen gestellt:

Lipidsenker:

1.
HMG-CoA-Reduktasehemmer (¾ aller Lipidsenker-Fragen).
2.
Der Rest verteilt sich auf Fibrate und Anionenaustauscher.

Pharmaka für den Harnsäurestoffwechsel:

1.
Allopurinol (insbes. Wechselwirkungen) und NSAID (für die Akuttherapie)
2.
Colchicin und Urikosurika
3.
Rasburicase

13.1

Wegweiser

In diesem Kapitel werden Pharmaka vorgestellt, die zur Behandlung erhöhter Fett- und Harnsäurewerte verwendet werden. Zunächst werden die physiologischen Abläufe im Fettstoffwechsel (Kap. 13.2) und Harnsäurestoffwechsel (Kap. 13.4) kurz erläutert und mögliche Angriffspunkte zur pharmakologischen Beeinflussung genannt. In dem jeweilig folgenden Kapitel (Kap. 13.3 und Kap. 13.5) werden dann die einzelnen Wirkstoffklassen zur Senkung erhöhter Lipidspiegel und erhöhter Harnsäurewerte ausführlich beschrieben.

13.2

Lipoproteinstoffwechsel

LipoproteinstoffwechselNahrungsfette (Triglyzeride, Cholesterin, Cholesterinester, Phospholipide) werden vom Darm resorbiert (Abb. 13.1). Cholesterin wird dabei in die Enterozyten über den Steroltransporter, dem Niemann-Pick-C1-like-1-Niemann-Pick-C1-like-1-ProteinProtein (kurz NPC1L1NPC1L1) aufgenommen und dort durch die Acyl-Coenzym-A-Cholesterol-Acyltransferase Typ Acyl-Coenzym-A-Cholesterol-Acyltransferase Typ 22 (ACAT-ACAT-22) verestert. Vom Enterozyten werden die Fette als ChylomikronenChylomikronen über die Lymphe an das Blut abgegeben. Die LipoproteinlipaseLipoproteinlipase (LPLLPL) des Kapillarendothels spaltet aus den Chylomikronen FettsäurenFettsäuren ab, die von der Muskulatur und vom Fettgewebe aufgenommen werden. Übrig bleiben RemnantsRemnants, die in die Leber gelangen.

Die Leber selbst synthetisiert Triglyzeride und Cholesterin und gibt sie als VLDLVLDL (Very-Low-Density-Very-Low-Density-LipoproteinLipoprotein) ins Blut ab. Auch aus den VLDL werden durch die LPL Fettsäuren abgespalten, es entstehen IDLIDL (Intermediate-Density-Intermediate-Density-LipoproteinLipoprotein), die entweder von der Leber aufgenommen werden oder nach Abspaltung von Triglyzeriden zu LDLLDL (Low-Density-Low-Density-LipoproteinLipoprotein) umgewandelt werden.

LDL werden von Leberzellen oder peripheren Zellen über LDL-Rezeptoren aufgenommen (rezeptorvermittelte Endozytose). In der Zelle wird das LDL in Cholesterin und Fettsäuren gespalten, der LDL-Rezeptor wird zur erneuten Verwendung wieder an die Zelloberfläche geschleust. Das Cholesterin wird entweder verbraucht (z. B. zum Membranaufbau) oder als Ester gespeichert. Folgen der LDL-Cholesterinaufnahme sind:

•
Hemmung der Neusynthese der HMG-CoA-HMG-CoA-ReduktaseReduktase: dadurch sinkt die De-novo-Synthese von Cholesterin
•
Hemmung der Neusynthese von LDL-Rezeptoren: dadurch nimmt die LDL-Aufnahme aus dem Blut ab

Die Leber gibt außerdem HDLHDL (High-Density-High-Density-LipoproteinLipoprotein) ab, die in der Peripherie Cholesterin aufnehmen und entweder nach Veresterung auf IDL übertragen oder selbst wieder von der Leber aufgenommen werden.

Aus Cholesterin synthetisiert die Leber u. a. GallensäurenGallensäuren, die in den Darm abgeben werden. Dort unterliegen sie einem enterohepatischen Kreislauf bzw. werden mit dem Fäzes ausgeschieden (< 10 % der Gallensäuren).

13.3

Fettsenker

LipidsenkerFettsenkerTherapeutisch werden erhöhte Lipidwerte durch folgende Angriffspunkte vermindert:

•
Steigerung der LDL-Cholesterinaufnahme in die Leber (HMG-CoA-Reduktasehemmer)
•
Hemmung der Cholesterinresorption aus dem Darm (Ezetimib, β-Sitosterin)
•
Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs von Gallensäuren und dadurch bedingte vermehrte Cholesterinaufnahme in die Leber zur Gallensäuresynthese (Anionenaustauscher)
•
beschleunigter Abbau triglyzeridreicher Lipoproteine und verminderte Freisetzung von Triglyzeriden aus der Leber (Fibrate)
•
Hemmung der hepatischen VLDL-Sekretion und intestinalen Chylomikronenfreisetzung (MTP-Inhibitoren)
•
Hemmung der Apo-B100-Translation, dem Hauptapolipoprotein von LDL und VLDL (Antisense Oligonukleotide gegen Apolipoprotein B100)

Die beiden letztgenannten Wirkstoffklassen sind in Deutschland (noch) nicht verfügbar und werden aufgrund der Nebenwirkungen allenfalls die „Nische“ der seltenen homozygoten familiären Hypercholesterinämie besetzen.

13.3.1

HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine)

Statine HMG-CoA-Reduktasehemmer CSE-Hemmer

Wirkstoffe

SimvastatinPravastatinAtorvastatinAtorvastatin · FluvastatinFluvastatin · Lovastatin · PitavastatinPitavastatin · Pravastatin · RosuvastatinRosuvastatin · Simvastatin Lovastatin

Lerntipp

HMG-CoA-Reduktasehemmer enden üblicherweise auf -statin. Deshalb nennt man gleich die gesamte Wirkstoffklasse so.

Lerntipp

Statine sind für das IMPP ein wichtiges Prüfungsgebiet. Am häufigsten wurden die Nebenwirkungen (Muskelschmerzen, CK-Anstieg) abgefragt. Oft wurden auch Fragen zum Wirkmechanismus und zu Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten gestellt. Etwas seltener gab es noch Fragen zur Pharmakokinetik, die dann aber sehr genau, z. B. mit Namen der Cytochrom-Isoform waren. Man könnte am Ende fast denken, dass Statine in Anbetracht dieser vielen IMPP-Fragen zu Wechselwirkungen und Myopathierisiko alles Mögliche sind, nur nicht gut verträglich. Merken Sie sich aber, dass Statine von den Patienten gut vertragen werden und dass sie im Gegensatz zu anderen Medikamenten wie Antidiabetika oder Blutverdünnern nicht perioperativ abgesetzt werden müssen.

HMG-CoA-Reduktasehemmer (= Statine) sind gut verträgliche, stark wirksame und die am häufigsten eingesetzten Lipidsenker. Atorvastatin (Sortis^®, Lipitor^®) war für einige Jahre während der Patentschutzzeit sogar das weltweit umsatzstärkste Medikament überhaupt.

Die Wirksamkeit der Statine bei der Reduktion des koronarvaskulären Risikos wurde in vielen Studien demonstriert.

•
Die WOS-Studie WOS-Studie(West of Scotland Coronary Prevention Study, 1995) zeigte, dass mit Pravastatin die Zahl der koronaren Ereignisse bei Patienten mit einer Hypercholesterinämie ohne vorbestehende KHK um ca. 30 % gesenkt wird (Primärprävention).
•
Die 4S-Studie 4S-Studie[Sa](Scandinavian Simvastatin Survival Study, 1994) zeigte eine Reduktion schwerer koronarer Ereignisse um ca. 30 % und eine Verminderung der koronaren Mortalität um 42 % unter einer Therapie mit Simvastatin bei Patienten mit klinisch manifester KHK (Sekundärprophylaxe).

Wirkmechanismus

Statine hemmen die HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-Coenzym-A-Reduktase, Abb. 13.1), das Schrittmacherenzym der endogenen Cholesterinsynthese. Sie werden deshalb auch als CSE-Hemmer (Cholesterin-Synthese-Enzym-Hemmer) bezeichnet. Die Hemmung des Enzyms in den Hepatozyten hat aber nur einen kurzfristigen Effekt auf die Cholesterinsynthese: denn bei sinkendem Cholesterinspiegel wird die Neubildung der HMG-CoA-Reduktase induziert und somit würde die Cholesterinbildung wieder ansteigen.

Der initiale intrazelluläre Cholesterinmangel bewirkt jedoch auch eine Induktion der Synthese von LDL-Rezeptoren. Dadurch wird vermehrt LDL-Cholesterin aus dem Blut in die Leber aufgenommen, was als eigentlicher Mechanismus bei der Senkung des Cholesterinspiegels durch Statine gilt. Endergebnis ist eine Abnahme des Plasma-LDL-Cholesterins.

Merke

HMG-CoA-Reduktasehemmer bewirken eine verstärkte Expression von LDL-Rezeptoren, sodass vermehrt LDL-Cholesterol aus dem Blut in die Leber aufgenommen wird.

Wirkungen:

•
LDL-Cholesterin ↓
•
HDL-Cholesterin ↑
•
Triglyzeride ↓

Praxistipp

Statine sind die stärksten LDL-Cholesterinsenker, die derzeit bei uns auf dem Markt sind. Zwischen den einzelnen Substanzen gibt es aber erhebliche Unterschiede hinsichtlich der Wirkstärke, also dem Ausmaß der LDL-Cholesterinsenkung. Die Spanne reicht dabei von Senkung um ca. 60 % (40 mg Rosuvastatin) bis zu ca. 30 % (80 mg Fluvastatin).

Außerdem haben Statine antioxidative, antithrombotische und vaskuloprotektive Wirkungen (sog. pleiotrope Effekte). Diese Wirkungen scheinen zunächst unabhängig von der Senkung des LDL-Cholesterins zu sein, lassen sich aber doch über den Wirkmechanismus erklären. Auf dem Weg zum Cholesterin entstehen aus der Mevalonsäure noch mehrere Zwischenprodukte (nicht detailliert dargestellt in Abb. 13.1), u. a. Geranyl- und Farnesylpyrophosphate. Sie dienen der posttranslationalen Modifikation verschiedener Signalmoleküle, die u. a. Zellwachstum, Thrombolyse und Zellmotilität beeinflussen. Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase hat somit auch Auswirkungen auf die genannten Prozesse. Klinisch führen die pleiotropen Wirkungen der Statine bei einer KHK zu einer Stabilisierung vulnerabler Plaques und Verbesserung der endothelialen Dysfunktion. In ausreichend hoher Dosierung (Senkung des LDL-Cholesterins < 100 mg/dl) können sie die Progression der Atherosklerose verzögern.

Indikationen

Statine dienen der Therapie der Hypercholesterinämie, der kombinierten Hyperlipidämie und der familiären heterozygoten Hypercholesterinämie (Atorvastatin, Rosuvastatin und Simvastatin haben auch eine Zulassung bei der familiären homozygoten Hypercholesterinämie). Zudem und insbesondere sehr häufig werden Statine zur Primär- und Sekundärprophylaxe der KHK und anderer atherosklerotischer Erkrankungen eingesetzt.

Pharmakokinetik

Die einzelnen Statine weisen große Unterschiede in der Pharmakokinetik auf, die in Tab. 13.1 zusammengefasst sind. Einige pharmakokinetische Besonderheiten bedürfen aber ausführlicherer Erläuterungen.

Die orale Bioverfügbarkeit ist niedrig. Dies hängt im Wesentlichen mit einem ausgeprägten First-pass-Metabolismus in der Leber zusammen, wodurch nur ein geringer Anteil der aufgenommenen Dosis den Systemkreislauf erreicht. Dies ist insofern vorteilhaft, da das primäre Zielorgan (die Leber) von den Statinen direkt nach Resorption aus dem Darm erreicht wird, während der systemisch verfügbare Anteil z. B. für Nebenwirkungen in der Muskulatur verantwortlich ist.

Die Aufnahme in die Leberzelle erfolgt über OATP (organische Anionen transportierende Polypeptide). Lipophile Substanzen können aber auch direkt in die Zelle diffundieren. Genetische Varianten von OATP bzw. Hemmer von OATP können zur veränderten Pharmakokinetik führen.

Statine werden in der Leber metabolisiert – und das sehr extensiv. Nur Rosuvastatin weist eine geringe hepatische Metabolisierung von 10 % auf. Lovastatin und Simvastatin sind Prodrugs und werden erst durch Metabolisierung aktiviert.

Die Metabolisierung der meisten Statine ist abhängig von Cytochromen:

•
CYP3A4CYP3A4: Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin
•
CYP2C9CYP2C9: Fluvastatin, (gering: Rosuvastatin, Pitavastatin)
•
nicht CYP-abhängig: Pravastatin

Die Elimination erfolgt überwiegend fäkal. Nur Pravastatin wird immerhin zu 20 % zusätzlich renal ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit der meisten Substanzen ist kurz (wenige Stunden). Die Einnahme erfolgt üblicherweise abends, da nachts die Cholesterinsynthese am höchsten ist. Lediglich Atorvastatin und Rosuvastatin haben eine Halbwertszeit von ca. ≥ 1 Tag und können somit auch morgens eingenommen werden.

Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen

Im Allgemeinen sind Statine sehr gut verträglich. Schwerwiegendste Nebenwirkung ist die Myopathie, die zur Rhabdomyolyse führen kann. Sie tritt zum Glück selten auf und wenn, dann hauptsächlich als Folge von Medikamenteninteraktionen. CerivastatinCerivastatin (Lipobay^®) wurde 2001 wegen gehäufter Myolysen, die in Kombination mit dem Fibrat Gemfibrozil auftraten, vom Markt genommen.


Unerwünschte Wirkungen	Kontraindikationen
• gastrointestinale Störungen: Diarrhö, Obstipation • Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen • Transaminasen ↑ • Myalgie, Myositis (CK-Anstieg): Eine Rhabdomyolyse tritt selten und insbesondere bei einer Kombination mit Fibraten, Erythromycin, Ciclosporin und Antimykotika vom Azoltyp auf.	aktive Lebererkrankungen, Myopathie, Schwangerschaft

Cave

Das Myopathierisiko steigt

•
bei Kombination von Statinen mit Gemfibrozil. Gemfibrozil hemmt OATP und CYP2C9. Die übrigen Fibrate haben ein etwas geringeres Myopathierisiko.
•
bei Kombination von Statinen mit Ciclosporin. Ciclosporin hemmt OATP und CYP3A4.
•
bei Kombination von Statinen mit CYP3A4-Hemmern (Erythromycin, Azolantimykotika, Verapamil, Amiodaron, Grapefruitsaft). In diesen Fällen Statine bevorzugen, die nicht über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Rosuvastatin, Pravastatin).

Das Blutungsrisiko steigt bei Kombination von Statinen (insbes. Fluvastatin) mit Phenprocoumon: Beide werden über CYP2C9 metabolisiert.

13.3.2

Cholesterinresorptionshemmer

13.3.2.1

Ezetimib

Wirkmechanismus

EzetimibCholesterinresorptionshemmerEzetimib ist ein selektiver Cholesterinresorptionshemmer. Es lagert sich an den Bürstensaum des Dünndarms an (Abb. 13.1) und hemmt dort selektiv den für die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen verantwortlichen SteroltransporterSteroltransporter NPC1L1NPC1L1.

Wirkungen:

•

LDL-Cholesterin ↓
•

HDL-Cholesterin ↑
•

Triglyzeride ↓

Ezetimib und Statine haben komplementäre Wirkung, sodass in der Kombination eine zusätzliche Senkung von Gesamtcholesterin um 20 % erreicht wird.

Indikation

Mit Ezetimib kann jede Form der Hypercholesterinämie behandelt werden, inkl. der familiären homozygoten Hypercholesterinämie, da die Wirkung unabhängig von LDL-Rezeptoren ist.

Anwendung

Ezetimib wird häufig in Kombination mit einem Statin angewandt.

Cave

Ezetimib hemmt die Cholesterinresorption aus dem Darm, Statine fördern die hepatische Cholesterinaufnahme aus dem Blut (duales Wirkprinzip).

Pharmakokinetik

Ezetimib wird rasch resorbiert und im Dünndarm und in der Leber zum aktiveren Ezetimib-Glukuronid metabolisiert. An der Metabolisierung sind keine Cytochrome beteiligt, sodass keine Interaktionen mit Statinen auftreten. Ezetimib zirkuliert im enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit ist lang (22 h), die Plasmaeiweißbindung ist hoch. Ezetimib wird überwiegend fäkal eliminiert.

Unerwünschte Wirkungen

Nebenwirkungen sind selten, bei Kombination mit Statinen kann es zum Anstieg der Transaminasen kommen.

13.3.2.2

β-Sitosterin

Wirkmechanismus

Sitosterin<03B2>-Sitosterinβ-Sitosterin ist ein pflanzliches Sterol (Cholesterin-Analogon), das durch Kompetition mit Cholesterin am Steroltransporter NPC1L1 die Aufnahme von Cholesterin aus dem Dünndarm hemmt (Abb. 13.1).

Wirkungen:

•

LDL-Cholesterin ↓ (mäßiger Effekt)
•

keine Wirkung auf Triglyzeride

Anwendung

Als Arzneimittel werden pflanzliche Sterole nicht mehr angewandt, aber z. B. als Zusatz zu Margarine verwendet, die dann gern als cholesterinsenkende Margarine propagiert wird.

Pharmakokinetik/unerwünschte Wirkungen

Es besteht nur eine geringe Resorption (5 %), sodass praktisch keine systemischen Nebenwirkungen beschrieben sind. Evtl. können gastrointestinale Beschwerden auftreten.

13.3.3

Anionenaustauscher

Wirkstoffe

Colestyramin · ColestyraminColestipolColesevelamColesevelam

Anionenaustauscher sind mit die ältesten Fettsenker. Ein weiteres Präparat (Colestipol) ist allerdings nicht mehr auf dem Markt.

Wirkmechanismus

Anionenaustauscher binden irreversibel Gallensäuren im Dünndarm (Abb. 13.1) und verhindern dadurch die Zirkulation der Gallensäuren im enterohepatischen Kreislauf. Aus diesem Grund muss die Leber kompensatorisch vermehrt Gallensäuren aus Cholesterin synthetisieren. In der Folge muss die Expression von LDL-Rezeptoren zunehmen, um vermehrt LDL-Cholesterin aus dem Blut aufnehmen zu können.

Wirkungen:

•

LDL-Cholesterin ↓
•

keine Wirkung auf HDL-Cholesterin
•

Triglyzeride↑: vermehrte VLDL-Produktion durch die Leber

Indikationen

Anionenaustauscher dienen der Mono- oder Kombinationstherapie der Hypercholesterinämie.

Cave

Anionenaustauscher sind nicht wirksam bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, da keine funktionsfähigen LDL-Rezeptoren vorhanden sind. Im Gegensatz dazu ist bei der heterozygoten Form die Anzahl der LDL-Rezeptoren vermindert, sie kann durch Anionenaustauscher gesteigert werden.

Colestyramin kann außerdem bei chologener Diarrhö eingesetzt werden, da es durch Bindung der Gallensäuren Durchfälle vermindert. Ebenso wirkt es bei Pruritus und Ikterus bei partiellem Gallengangsverschluss.

Pharmakokinetik

Anionenaustauscher werden nicht resorbiert. Es treten daher keine systemischen unerwünschten Wirkungen auf.

Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen


Unerwünschte Wirkungen	Kontraindikationen
Obstipation bis hin zum mechanischen Ileus möglich: dosisabhängig, deshalb einschleichend dosieren und mit ausreichend Flüssigkeit einnehmen	Hypertriglyzeridämie, Steatorrhö, totaler Gallengangsverschluss

Cave

•

Anionenaustauscher hemmen die Resorption anderer Medikamente: besonders genannt seien Schilddrüsenhormone, Penicillin G, Tetrazykline. Andere Medikamente sollten deshalb optimalerweise in zeitlichem Abstand (1 h vor oder 4 h nach dem Anionenaustauscher) eingenommen werden bzw. bei Therapie mit L-Thyroxin sollte die Schilddrüsenfunktion im Verlauf überprüft werden.
•

Anionenaustauscher unterbrechen den enterohepatischen Kreislauf bestimmter Medikamente (Digitoxin, Cumarine, Estrogene), selbst, wenn ein zeitlicher Abstand eingehalten wird. Somit wird die Wirkung von Digitoxin, Vitamin-K-Antagonisten und hormonellen Kontrazeptiva abgeschwächt. Andersherum kann es beim Absetzen der Anionenaustauscher zu einer verstärkten Wirkung der genannten Blutverdünner kommen. Also engmaschige Kontrolle der Blutgerinnung.
•

Anionenaustauscher hemmen die Resorption fettlöslicher Vitamine: Mangelzustände sind jedoch bei normaler Leber- und Darmfunktion selten.

13.3.4

Fibrate

Wirkstoffe

Bezafibrat · Fenofibrat · GemfibrozilFenofibratBezafibratGemfibrozil

Wirkmechanismus

Im Detail ist der Wirkmechanismus noch nicht ganz aufgeklärt. Bekannt ist aber, dass Fibrate Agonisten an PPARαPPAR<03B1> (Peroxisomal Proliferator-Activated Receptor α) sind.

•
PPARα ist ein Kernrezeptor, der nach Aktivierung als Transkriptionsfaktor fungiert und bestimmte Gene im Fettstoffwechsel reguliert. PPARα kommt hauptsächlich in der Leber und Muskulatur vor.
•
Über PPARα wird eine Aktivierung lipolytischer Enzyme (z. B. Lipoproteinlipase) und mitochondrialer Enzyme der β-Oxidation bewirkt → beschleunigter Abbau triglyzeridreicher Lipoproteine (VLDL), verminderte Sekretion der Triglyzeride aus der Leber, Anstieg von HDL (Abb. 13.1)

Lerntipp

PPARα-PPAR<03B1>-AgonistenAgonisten: Fibrate (Behandlung von Fettstoffwechselstörungen)

PPARγ-PPAR<03B3>-AgonistenAgonisten: Glitazone (Behandlung des Diabetes mellitus Typ II, Kap. 11.4.3)

Wirkungen:

•

Triglyzeride ↓
•

LDL-Cholesterin↓, insbesondere bei Fenofibrat
•

HDL-Cholesterin ↑
•

(Fibrinogen ↓, Plasmaviskosität ↓, Thrombozytenaggregation ↓)

Indikationen

Die Wirkung der Fibrate ist stärker auf die Triglyzeride. Daher dienen sie bevorzugt der Therapie der Hypertriglyzeridämie. Bei der kombinierten Hyperlipoproteinämie und familiären Hypercholesterinämie sind sie nur bei Kontraindikation gegen Statine indiziert.

Pharmakokinetik

Fibrate werden gut resorbiert und haben eine hohe Plasmaeiweißbindung. Die Elimination erfolgt nach meist CYP-abhängiger Metabolisierung überwiegend renal, sodass sie bei Niereninsuffizienz kumulieren können.

Von Bedeutung für Wechselwirkungen ist die Hemmung verschiedener Cytochrome und von OATP durch Gemfibrozil.

Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen


Unerwünschte Wirkungen	Kontraindikationen
• gastrointestinale Beschwerden, Kopfschmerzen, allergische Reaktionen der Haut, Transaminasen ↑ • Myalgie, Myositis, Rhabdomyolyse • Clofibrat (nicht mehr verfügbar): lithogene Wirkung ↑ (Gallensteinrisiko ↑), bei neueren Fibraten besteht ein geringeres lithogenes Risiko	schwere Leber-, Niereninsuffizienz, Myopathie, Schwangerschaft, (Cholelithiasis)

Cave

•

Erhöhte Rhabdomyolyserisiko bei Kombination mit HMG-CoA-Reduktasehemmern. Also möglichst diese Kombination vermeiden.
•

Wirkungsverstärkung von Cumarinderivaten und Sulfonylharnstoffen. Also engmaschige Kontrolle der INR- und Blutzuckerwerte bei entsprechender Kombination.

13.3.5

Nikotinsäure

NikotinsäureBis vor Kurzem konnte man mit Nikotinsäure Hypertriglyzeridämien und Hypercholesterinämien behandeln, insbesondere bei schweren Verlaufsformen, wenn andere Präparate zur Monotherapie nicht mehr ausreichen. Allerdings ist Nikotinsäure schlecht verträglich. Wegen der Flush-Symptomatik, die durch eine vermehrte Freisetzung von gefäßerweiterndem Prostaglandin D2 (PGD2) bedingt ist, erfolgte seit 2009 eine Kombination mit Laropiprant, einem Rezeptorantagonisten von PGD2. Zudem wurde für dieses Kombinationspräparat eine große kardiovaskuläre Endpunktstudie aufgelegt, wobei allerdings Nikotinsäure/Laropiprant in Kombination mit Simvastatin nicht besser war als Simvastatin allein, allerdings mehr, z. T. schwere, Nebenwirkungen auftraten. Deshalb wurde das Präparat 2013 vom Markt genommen, da der Nutzen die Risiken nicht mehr überwog. Somit ist derzeit kein Nikotinsäurepräparat verfügbar. Aus diesem Grund erfolgt keine ausführliche Darstellung dieses Fettsenkers.

13.3.6

Neuartige Lipidsenker

13.3.6.1

MTP-Inhibitoren

Wirkstoffe

LomitapidLomitapid

Wirkmechanismus

Lomitapid ist ein Hemmstoff des Mikrosomalen Triglyzerid-TransferproteinsMikrosomales Triglyzerid-Transferprotein, kurz MTPMTP. Dieses Protein ist für die hepatische Sekretion von VLDL und die intestinale Sekretion von Chylomikronen zuständig. Wenn weniger Cholesterin in Chylomikronen und VLDL freigesetzt wird, sinken somit der Cholesterin- und der LDL-Spiegel.

Merke

MTP-Hemmer sind derzeit die stärksten Cholesterinsenker überhaupt.

Indikation

Wegen erheblicher Nebenwirkungen ist die einzige Indikation die familiäre homozygote Hypercholesterinämie; dafür erhielt das Medikament 2012 die Zulassung der FDA (der amerikanischen Zulassungsbehörde, und zwar als Orphan Drug, Kap. 1.5.1). Bei Patienten mit einer familiären homozygoten Hypercholesterinämie sind die medikamentösen Behandlungsmethoden sehr limitiert, sodass eine Apherese regelmäßig notwendig ist. Durch MTP-Hemmer kann bei diesen Patienten das LDL-Cholesterin halbiert werden. Bei uns ist die Substanz allerdings noch nicht zugelassen.

Unerwünschte Wirkungen

Der Wirkmechanismus ist auch für die wichtigste Nebenwirkung verantwortlich: es kommt sozusagen zum „Fettstau“ in der Leber, da die Fette nicht abgegeben werden. Die Leberwerte und der Fettgehalt der Leber steigen an.

13.3.6.2

Antisense-Oligonukleotide gegen Apolipoprotein B100

Apolipoprotein B100

Wirkstoffe

MipomersenMipomersen

Wirkmechanismus

Mipomersen ist ein Antisense-Oligonukleotid, das an die ApoB100-mRNA in der Leber bindet und die Translation von ApoB100ApoB100 hemmt. ApoB100 ist das Hauptapolipoprotein von LDL und VLDL. Mipomersen senkt somit VLDL/LDL-und Gesamtcholesterin.

Indikation

Es gilt dasselbe wie bei Lomitapid: Anwendung bei familiärer homozygoter Hypercholesterinämie. Es besteht dafür ebenfalls eine FDA-Zulassung.

Unerwünschte Wirkungen

Wie bei Lomitapid: Hepatotoxizität.

13.3.7

Zusammenfassung Lipidsenker

Abschließend wird die Wirkung der einzelnen Substanzen auf die Lipide gegenübergestellt (Tab. 13.2).

Je nach Profil der Hyperlipoproteinämien werden folgende Substanzen eingesetzt:

•
Hypercholesterinämie: HMG-CoA-Reduktasehemmer, Ezetimib, Anionenaustauscher
•
Hypertriglyzeridämie: Fibrate
•
kombinierte Hyperlipidämie: HMG-CoA-Reduktasehemmer, Ezetimib, Fibrate

13.4

Harnsäurestoffwechsel

HarnsäurestoffwechselHarnsäureHarnsäure (UratUrat) entsteht beim Abbau der Purinbasen AMPAMP (AdenosinmonophosphatAdenosinmonophosphat) und GMPGMP (GuanosinmonophosphatGuanosinmonophosphat) (Abb. 13.2). Ausgangspunkt der PurinbasenPurinbasen wiederum ist Ribose-5-PhosphatRibose-5-Phosphat. Drei Enzyme des Harnsäurestoffwechsels spielen aus pathologischer und therapeutischer Sicht eine wichtige Rolle:

1.
Phosphoribosylpyrophosphat-Synthetase (PRPP-Synthetase)PRPP-Synthetase: sie metabolisiert Ribose-5-Phosphat zu Phosphoribosylpyrophosphat.
2.
Hypoxanthin-Guanin-PhosphoribosyltransferaseHypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HG-PRTHG-PRT): sie senkt die Harnsäuresynthese, da die Zwischenprodukte beim Abbau von AMP und GMP „wiederverwertet“ werden (salvage pathway).
3.
Xanthinoxidase:Xanthinoxidase sie ist am Abbau von AMP und GMP über Xanthin zur (schlecht löslichen) Harnsäure beteiligt.

Merke

•
Eine gesteigerte Aktivität der PRPP-Synthetase führt zur vermehrten Synthese von AMP und GMP und somit zur verstärkten Anhäufung von Harnsäure (primäre Gichtform).
•
Ein Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase bewirkt eine erhöhte De-novo-Synthese der Purinbasen und somit eine verstärkte Anhäufung von Harnsäure (Lesch-Nyhan-Syndrom, primäre Gichtform).

13.5

Pharmaka zur Senkung erhöhter Harnsäurespiegel

Therapeutisch werden erhöhte Harnsäurewerte durch folgende Angriffspunkte vermindert:

•
Hemmung der Harnsäurebildung durch Urikostatika über eine Hemmung der Xanthinoxidase
•
Erhöhung der Harnsäureausscheidung durch Urikosurika über eine Hemmung der tubulären Rückresorption
•
Abbau der schlecht löslichen Harnsäure in besser lösliche Metaboliten durch Urikolytika.

13.5.1

Urikostatika

Wirkstoffe

AllopurinolAllopurinol · FebuxostatFebuxostat

Wirkmechanismus

Allopurinol und Febuxostat sind Hemmstoffe der Xanthinoxidase (Abb. 13.2). Dadurch wird weniger Harnsäure aus Xanthin gebildet, bzw. die besser wasserlöslichen Metaboliten Hypoxanthin und Xanthin werden vermehrt renal ausgeschieden. Darüber hinaus wird beim Allopurinol die De-novo-Synthese der Purinbasen aus PRPP gehemmt. Das führt zu einer verstärkten Nutzung des Salvage pathway, wodurch der Harnsäurespiegel zusätzlich gesenkt wird.

Febuxostat ist übrigens erst seit 2010 auf dem Markt. Es unterscheidet sich von Allopurinol hinsichtlich des Wirkmechanismus darin, dass Febuxostat selektiv die Xanthinoxidase hemmt und keine weiteren Enzyme des Purin- oder Pyrimidinstoffwechsels beeinflusst.

Indikationen

Allopurinol

Allopurinol ist das Mittel der Wahl zur Intervalltherapie bei chronischer Hyperurikämie, da es sehr gut wirksam und verträglich ist. Außerdem wird es prophylaktisch bei einer Zytostatikatherapie eingesetzt, wo es infolge des vermehrten Zellzerfalls zur Hyperurikämie kommt.

Cave

Allopurinol hemmt den Abbau bestimmter Zytostatika wie Azathioprin und 6-Mercaptopurin, sodass diese Zytostatika kumulieren und verstärkt wirken, mit der Gefahr einer Knochenmarksaplasie. Deshalb müssen diese Zytostatika um etwa 75 % in der Dosis reduziert werden, wenn Allopurinol eingesetzt wird. Gleiches trifft auch für Febuxostat als Xanthinoxidasehemmer zu.

Febuxostat

Das neuere Präparat Febuxostat hat bislang nur die Zulassung zur Intervalltherapie der chronischen Hyperurikämie mit Uratablagerungen.

Anwendung

Unter Therapie normalisieren sich die Harnsäurespiegel nach 1–3 Wochen.

•
Bei einer Niereninsuffizienz muss die Dosis reduziert werden, da Allopurinol und die Metaboliten renal ausgeschieden werden und sonst Kumulationsgefahr besteht.
•
Bei einer Leberinsuffizienz muss die Dosis reduziert werden, da Allopurinol hepatisch metabolisiert wird und sonst Kumulationsgefahr besteht.
•
Eine gute Hydrierung ist bei einer harnsäuresenkenden Therapie notwendig, um die Harnsäureausscheidung zu verbessern.

Cave

Bei Therapiebeginn besteht ein erhöhtes Risiko für Gichtanfälle, da das renale Transportsystem für Harnsäure durch die zusätzliche Ausscheidung von Allopurinol-Metaboliten initial überlastet ist. Deshalb muss einschleichend dosiert werden. Alternativ können prophylaktisch Colchicin (0,5–1 mg/d; Kap. 13.6.1) oder NSAID über 3 Monate gegeben werden, um einen akuten Gichtanfall zu vermeiden. Diese Maßnahme ist aber wegen mehr Nebenwirkungen klinisch weniger bedeutsam.

Pharmakokinetik

Allopurinol wird durch die Xanthinoxidase in den lang wirksamen aktiven Metaboliten OxipurinolOxipurinol umgewandelt. Allopurinol selbst hat daher eine kurze Halbwertszeit (40 min), Oxipurinol allerdings eine lange von > 20 h, sodass die einmal tägliche Gabe ausreichend ist. Nach Metabolisierung erfolgt die renale Ausscheidung, insbesondere Oxipurinol wird über die Nieren ausgeschieden.

Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen


Unerwünschte Wirkungen	Kontraindikationen
• initial akuter Gichtanfall möglich • selten: allergische Reaktionen, gastrointestinale Störungen, nephrotoxisch	• akuter Gichtanfall, Schwangerschaft • Nieren- und Leberinsuffizienz stellen keine absoluten Kontraindikationen dar, eine Dosisreduktion ist aber notwendig

Wechselwirkungen

Cave

•

Allopurinol hemmt den Lebermetabolismus → Wirkungsverstärkung von Cumarinen, Theophyllin, Azathioprin, 6-Mercaptopurin.
•

Allopurinol hemmt die Ausscheidung von Probenecid.
•

Benzbromaron beschleunigt die Ausscheidung von Oxipurinol (Kap. 13.5.2).
•

Verstärkung von Blutbildschäden bei gleichzeitiger Therapie mit Zytostatika
•

vermehrt allergische Reaktionen (Hautausschlag) bei gleichzeitiger Therapie mit Ampicillin oder Amoxicillin.

13.5.2

Urikosurika

Wirkstoffe

Benzbromaron Benzbromaron· ProbenecidProbenecid

Wirkmechanismus

Urikosurika verstärken die renale Harnsäureausscheidung, indem sie die tubuläre Rückresorption von Harnsäure hemmen. Die Wirkung ist an die Nierenfunktion gebunden und nimmt bei Niereninsuffizienz ab.

Indikationen

Urikosurika dienen der Intervalltherapie bei chronischer Hyperurikämie. Als Alternative bei einer Unverträglichkeit von Allopurinol werden sie auch prophylaktisch bei einer Zytostatikatherapie verwendet.

Anwendung

•

Es ist unbedingt auf eine ausreichende Hydrierung und Alkalisierung des Harns zu achten, da sonst die Gefahr einer Ausbildung von Uratsteinen besteht.
•

Es dürfen keine Uratkristalle in der Niere vorhanden sein, weil sonst die Harnsäure leichter ausfällt.
•

Wie bei Urikostatika besteht zu Beginn der Therapie die Gefahr von Gichtanfällen. Deshalb einschleichende Dosierung. Alternativ können auch prophylaktisch Colchicin oder NSAID über 3 Monate gegeben werden.

Cave

Die Dosis von Azathioprin oder 6-Mercaptopurin muss unter gleichzeitiger Therapie mit Urikosurika nicht reduziert werden (im Gegensatz zu Allopurinol), jedoch wurden gehäuft schwere Leberschädigungen bei Kombination mit Benzbromaron beobachtet.

Pharmakokinetik

Beide Substanzen unterliegen einer ausgeprägten Metabolisierung mit Bildung aktiver Metaboliten. Die Ausscheidung erfolgt dann renal, jedoch weniger über glomeruläre Filtration, sondern hauptsächlich durch tubuläre Sekretion über den Säuresekretionsmechanismus im proximalem Tubulus. Andere Säuren können die Ausscheidung hemmen. Die Halbwertszeit von Probenecid beträgt 5 h, von Benzbromaron 20 h.

Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen


Unerwünschte Wirkungen	Kontraindikationen
• initial akuter Gichtanfall • gastrointestinale Störungen • Benzbromaron: Leberschädigung insbesondere bei Kombination mit anderen hepatotoxischen Substanzen • allergische Reaktionen	• akuter Gichtanfall, Niereninsuffizienz, Schwangerschaft • Harnsäurenephrolithiasis, Uratnephropathie: Da Urikosurika die renale Harnsäureausscheidung steigern, dürfen sie nicht bei hyperurikämiebedingten Nierenschädigungen verwendet werden. Dann muss Allopurinol eingesetzt werden.

Cave

•

Probenecid: Hemmung der Ausscheidung von Penicillin, ASS, Diuretika (gemeinsame Verwendung des Säuresekretionsmechanismus).
•

Benzbromaron: Beschleunigung der Ausscheidung von Oxipurinol. Die Kombination mit Allopurinol ist zwar möglich, aber die Wirkung ist dann geringer als die Summe der Wirkungen der Einzelpräparate.

13.5.3

Urikolytikum

Wirkstoffe

RasburicaseRasburicase

Wirkmechanismus

Beim Menschen ist die Harnsäure das Endprodukt des Purinabbaus und wird renal ausgeschieden. Bei einigen Säugetieren wird Urat zum Allantoin oxidiert, das besser wasserlöslich ist. Rasburicase ist ein gentechnisch hergestelltes Enzym, das die Oxidation vom Urat zu Allantoin katalysiert. Allantoin wird renal ausgeschieden. Durch diese Reaktion fällt der Harnsäurespiegel im Blut sehr schnell ab.

Indikation

Rasburicase ist eine Alternative zu Allopurinol zur Prophylaxe und Therapie einer Hyperurikämie bei Tumorpatienten, die chemotherapeutisch behandelt werden.

Anwendung

Rasburicase wird i. v. infundiert und zwar zu Beginn der Chemotherapie und dann über 5–7 d.

Unerwünschte Wirkungen

•

Bronchospasmus, Allergie
•

Hämolyse (keine Anwendung bei Glukose-6-Phosphatdehydrogenase-Mangel)

13.6

Pharmaka zur Behandlung des akuten Gichtanfalls

13.6.1

Colchicin

Wirkmechanismus

ColchicinColchicin ist das Extrakt der Herbstzeitlosen. Es ist ein Mitosehemmstoff und hemmt die neutrophile Motilität und Aktivität. Dadurch wird die Phagozytose der Uratkristalle durch Granulozyten vermindert. Colchicin greift somit in die Reaktionskette bei der Entstehung des akuten Gichtanfalls ein.

Merke

Colchicin wirkt nur bei Gicht, sodass eine erfolgreiche Wirkung die Diagnose sichert!

Es hat keinen Einfluss auf den Harnsäurespiegel und wirkt auch nicht analgetisch.

Indikationen

Wegen erheblicher Nebenwirkungen ist Colchicin nur noch Mittel der zweiten Wahl. Indikationen sind:

•
akuter Gichtanfall: es wird initial 1 mg/h verabreicht, mit Dosisreduktion nach spätestens 4 h. Die maximale Tagesdosis liegt bei 6 mg.
•
prophylaktische Gabe in niedriger Dosierung bei Beginn einer Intervalltherapie mit Urikostatika oder Urikosurika.

Pharmakokinetik

Colchicin wird gut resorbiert und hat eine hohe Plasmaeiweißbindung. Es durchläuft den enterohepatischen Kreislauf. Die Elimination erfolgt durch hepatische Metabolisierung und renal. Die Halbwertszeit ist lang (mehrere Tage).

Unerwünschte Wirkungen

Cave

Colchicin ist eine stark toxische Substanz. Die letale Dosis liegt bei 20 mg, die maximale Tagesdosis bei 6 mg.

Bereits in therapeutischer Dosis klagen viele Patienten über Diarrhö (eine optimale Dosierung ist bei vielen Patienten aufgrund gastrointestinaler Nebenwirkungen nicht möglich). Bei chronischer Anwendung kann eine Agranulozytose auftreten.

Symptome einer Intoxikation sind Dysphagie, Koliken, Diarrhö, Dyspnoe, Nierenschädigung, Atemlähmung.

Kontraindikationen

Leber- und Niereninsuffizienz.

13.6.2

Analgetika und Antiphlogistika

Zur Behandlung des Gichtanfalls werden bevorzugt nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) eingesetzt. Glukokortikoide hingegen dienen Ausnahmefällen. Diese Wirkstoffklassen werden in anderen Kapiteln (Kap. 16.3.3.3, Kap. 9.2) beschrieben; ihr Einsatz beim akuten Gichtanfall in Kap. 38.3.3.

13.7

Zu guter Letzt

Klinischer Fall

Sie behandeln einen multimorbiden Patienten mit KHK, Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie (insbes. Hypertriglyzeridämie) und chronischer Niereninsuffizienz. Es besteht eine Medikation mit Phenprocoumon, Ramipril, Bisoprolol, Amiodaron, Gemfibrozil, Insulin.

1.
Nun wollen Sie zur Sekundärprophylaxe der KHK die Therapie mit einem Statin beginnen. Für welches Statin würden Sie sich entscheiden, um möglichst Medikamenteninteraktionen zu vermeiden?
2.
Für welches Medikament würden Sie sich entscheiden, wenn Sie dann noch eine ausgeprägte Hyperurikämie behandeln wollen?

Antworten:

1.

Wegen des Metabolismus über verschiedene Cytochrome sind Interaktionen mit vielen Medikamenten möglich. Von Bedeutung bei den o. g. Medikamenten sind: Amiodaron (CYP3A4), Phenprocoumon (CYP2C9), Gemfibrozil (CYP2C9, OATP). Zunächst sollte Gemfibrozil abgesetzt werden, da in Kombination mit einem Statin gehäuft Rhabdomyolysen auftreten können. Falls das Statin und eine entsprechende Diät nicht ausreichend sind, insbes. die Wirkung auf die Hypertriglyzeridämie, könnte im Verlauf mit einem anderen Fibrat (z. B. Fenofibrat) versucht werden, die Triglyzeride zu senken, unter Kontrolle von CK und Leberwerten. Unter Fenofibrat kommt es aber auch zur Wirkungsverstärkung des Vitamin-K-Antagonisten → häufige INR-Kontrollen notwendig. So ganz unproblematisch ist keines der möglichen Statine. Jedenfalls sollte keines verwendet werden, das über CYP3A4 metabolisiert wird. Wählt man eines, das CYP2C9-abhängig ist, so muss verstärkt der INR-Wert kontrolliert werden. Man könnte z. B. Pravastatin verwenden (das allerdings stärker als andere Substanzen renal ausgeschieden wird und bei Niereninsuffizienz somit kumulieren kann) oder Rosuvastatin (das nur gering über CYP2C9 metabolisiert wird). Pitavastatin hat übrigens für die Sekundärprophylaxe keine Zulassung.
2.

Wegen der Niereninsuffizienz scheiden Urikosurika aus. Verbleibt Allopurinol, das aber wegen der Niereninsuffizienz in der Dosis reduziert werden muss. Allopurinol führt zur Wirkungsverstärkung von Cumarinen, sodass wiederum der INR-Wert zu Therapiebeginn engmaschig kontrolliert werden muss.

Lerntipp

Wenn Sie jetzt etwas über den klinischen Einsatz der in diesem Kapitel besprochenen Pharmaka lernen möchten, dann lesen Sie bitte weiter in

•
Kap. 38.2: Therapie von Hyperlipoproteinämien und ▸ Kap. 28.2.25: zur Sekundärprophylaxe der KHK
•
Kap. 38.3: Therapie der Gicht

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