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B978-3-437-43285-9.00025-9

10.1016/B978-3-437-43285-9.00025-9

978-3-437-43285-9

Angriffspunkte wichtiger Immunsuppressiva. Die Signalkaskaden wurden soweit vereinfacht, wie zur Darstellung der Wirkmechanismen der Immunsuppressiva nötig ist. Der Signalweg auf der rechten Hälfte der Abbildung via Calcineurin führt zur gesteigerten Interleukin-2-Synthese. Die Signalwege links via Nukleotidsynthese bzw. Interleukin-2-Rezeptor-Stimulation und mTOR fördern die Zellproliferation. Anmerkung: Glukokortikoide wurden nicht dargestellt, da sie einen sehr komplexen Wirkmechanismus aufweisen. Abkürzungen: IL-2: Interleukin 2, TZR: T-Zellrezeptor, weitere Abkürzungen sind im Text erläutert.

Indikationen von Interferonen

Tab. 25.1
Wirkstoff Indikationen
Interferon alfa-2a chronische Hepatitis B und C, Haarzellleukämie, CML, follikuläres NHL, malignes Melanom, Kaposi-Sarkom bei AIDS, kutane T-Zell-Lymphome, fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom
Interferon alfa-2b chronische Hepatitis B und C, Haarzellleukämie, CML, follikuläres NHL, malignes Melanom, multiples Myelom, Karzinoidsyndrom
Peginterferon alfa-2a chronische Hepatitis B und C
Peginterferon alfa-2b chronische Hepatitis C
Interferon beta-1a und -1b Multiple Sklerose (Kap. 42.7)
Interferon gamma-1b septische Granulomatose (= seltene Erbkrankheit, Immunschwäche durch Funktionsstörung der Granulozyten)

Synthese und Funktion einiger koloniestimulierender Faktoren (CSF)TPOThrombopoetinM-CSFMakrophagen-CSFGranulozyten-Makrophagen-CSFGranulozyten-CSFGM-CSFG-CSFErythropoetinEPO

Tab. 25.2
Wachstumsfaktor Synthese in Stimulation des Wachstums von
Granulozyten-CSF (G-CSF) Makrophagen, Fibroblasten, Endothelzellen Vorläufern neutrophiler Granulozyten
Makrophagen-CSF (M-CSF) Lymphozyten, Makrophagen, Fibroblasten, Endothelzellen Vorläufern von Monozyten
Granulozyten-Makrophagen-CSF (GM-CSF) T-Zellen, Makrophagen, Fibroblasten, Endothelzellen Vorläufern von Granulozyten und Monozyten
Erythropoetin (EPO) Leber, Niere erythrozytären Vorläufern
Thrombopoetin (TPO) Leber, Niere, Muskel, Knochenmark Megakaryozyten

Antikörper zur Immunsuppression und -UstekinumabTocilizumabPalivizumabNatalizumabIpilimumabInfliximabGolimumabEculizumabCertolizumabBelimumabBasiliximabAdalimumabmodulation

Tab. 25.3
Antikörper Gerichtet gegen Indikation
Adalimumab TNF-α rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Morbus Crohn
Basiliximab Interleukin-2-Rezeptor Nierentransplantation
Belimumab BLys (= Stimulator von B-Lymphozyten) Lupus erythematodes
Certolizumab TNF-α rheumatoide Arthritis
Eculizumab C5-Komplement paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)
Golimumab TNF-α rheumatoide Arthritis, Psoriasis
Infliximab TNF-α rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa
Ipilimumab CTLA-4 auf T-Lymphozyten (hebt die negative Kostimulation von CTLA-4 auf: Aktivierung von T-Lymphozyten) malignes Melanom
Natalizumab leukozytäre Oberflächenantigene (Integrine) Multiple Sklerose
Palivizumab F-Protein von RSV (respiratory syncytial virus) Prophylaxe einer RSV-Infektion bei immungeschwächten Säuglingen
Tocilizumab IL-6-Rezeptor rheumatoide Arthritis
Ustekinumab IL-12, IL-23 Plaque-Psoriasis

Pharmakologische Beeinflussung des Immunsystems

  • 25.1

    Wegweiser375

  • 25.2

    Immunsuppressiva375

    • 25.2.1

      Glukokortikoide377

    • 25.2.2

      Calcineurininhibitoren377

    • 25.2.3

      Zytostatika378

    • 25.2.4

      Mycophenolatmofetil380

    • 25.2.5

      TOR-Inhibitoren380

    • 25.2.6

      Antikörper gegen den Interleukin-2-Rezeptor381

    • 25.2.7

      Kostimulationsblocker381

    • 25.2.8

      Antilymphozytenglobuline381

  • 25.3

    Immunmodulierende Zytokine382

    • 25.3.1

      Interferone382

    • 25.3.2

      Interleukine383

    • 25.3.3

      Koloniestimulierende Faktoren383

    • 25.3.4

      Tumornekrosefaktoren (TNF)384

  • 25.4

    Übersicht von Antikörpern zur Modulation und Suppression der Immunreaktion385

  • 25.5

    Zu guter Letzt385

IMPP-Hits

Immunsuppressiva und Immunmodulatoren werden hinsichtlich der allgemeinen Pharmakologie selten abgefragt. In absteigender Häufigkeit wurden vom IMPP Fragen zu folgenden Themen gestellt:

  • 1.

    Ciclosporin

  • 2.

    Interferone und Azathioprin

  • 3.

    Selten Cyclophosphamid und Methotrexat (nur Fragen als Immunsuppressivum, nicht berücksichtigt wurden Fragen hinsichtlich Zytostatikum bzw. Methotrexat als Basistherapeutikum bei der rheumatoiden Arthritis)

Wegweiser

ImmunsystemDas Immunsystem hat die komplexe Aufgabe, schädliche Stoffe, Mikroorganismen und andere Krankheitserreger zu eliminieren. Dafür stehen eine Vielzahl an Mechanismen zur Verfügung: unspezifische und spezifische Abwehrmechanismen, humorale und zelluläre Prozesse. Für die pharmakologische Beeinflussung des Immunsystems kommen Immunsuppressiva und Immunmodulatoren zu Anwendung. Immunsuppressiva (Kap. 25.2) haben den Zweck, körpereigene Immunreaktionen zu unterdrücken. Dies wird notwendig bei pathologisch gesteigerten Immunreaktionen im Rahmen von Autoimmunkrankheiten. Außerdem wird das Immunsystem nach Organtransplantationen supprimiert, um Abstoßungsreaktionen zu vermeiden. Immunmodulatoren (Kap. 25.3) dienen der Stimulation oder Inhibierung bestimmter immunologischer Reaktionen. Genutzt werden sie bei manchen Tumorerkrankungen, chronischen Virushepatitiden und der Multiplen Sklerose, und sie dienen auch der gezielten Stimulation bestimmter hämatopoetischer Zelllinien. In Kap. 25.4 erhalten Sie noch einmal einen Überblick über Antikörper, die zur Immunsuppression und -modulation klinisch angewandt werden.

Immunsuppressiva

Immunsuppressiva

Wirkstoffe

Glukokortikoide · Calcineurininhibitoren · Zytostatika · Mycophenolatmofetil · TOR-Inhibitoren · Interleukin-2-Rezeptor-Antikörper · Kostimulationsblocker · Antilymphozytenglobulin

Immunsuppressiva unterdrücken die körpereigene Immunreaktion und sind indiziert:
  • zur Unterdrückung einer Transplantatabstoßung

  • bei Autoimmunerkrankungen.

Immunreaktionen sind sehr komplexe Vorgänge mit einer bedeutenden Rolle für die Lymphozyten. Für die spezifische zelluläre Abwehr sind T-Lymphozyten verantwortlich, die Antigene erkennen, die ihnen in Verbindung mit MHC-MolekülenMHC-Moleküle von verschiedenen Zellen präsentiert werden. Dadurch werden die T-Lymphozyten aktiviert und zur Bildung zahlreicher Zytokine angeregt, die zu einer Stimulation der eigenen Zelle und vieler anderer Zellen (T-Zellen, B-Zellen, Makrophagen, Neutrophile, Eosinophile, Endothelzellen) führen. Eine besondere Rolle spielt dabei Interleukin 2Interleukin 2, ein essenzieller Wachstumsfaktor von T-Lymphozyten. Die meisten derzeit verfügbaren Immunsuppressiva greifen in die Bildung und Wirkung von Interleukin 2 ein (Abb. 25.1).
  • Glukokortikoide und Calcineurininhibitoren hemmen die Bildung von Interleukin 2. Dadurch fehlt dieser für T-Lymphozyten wichtige Wachstumsfaktor. Die Zellen arretieren in der G0-Phase des Zellzyklus.

  • Die für die Immunsuppression verwendeten Zytostatika, Mycophenolatmofetil und TOR-Inhibitoren hemmen die Interleukin-2-abhängige Zellproliferation. Dadurch wird der Übergang der Zellen von der G1- in die S-Phase gehemmt.

  • Basiliximab ist ein Antikörper gegen den Interleukin-2-Rezeptor, der somit die Stimulation von T-Lymphozyten durch Interleukin-2 verhindert.

  • Belatacept ist nicht direkt mit dem Interleukin-2-Weg verbunden. Es hebt aber die positive Kostimulation von CD28 auf, was eine wichtige Voraussetzung ist, damit T-Lymphozyten überhaupt aktiviert werden können.

Glukokortikoide

Wirkmechanismus
Glukokortikoide:ImmunsuppressionGlukokortikoide wirken über verschiedene Mechanismen immunsuppressiv zu einem sehr frühen Zeitpunkt der Immunreaktion. Sie hemmen die Synthese verschiedener Zytokine u. a. von Interleukin 1, 2, 6. Dadurch wird die Aktivierung von T-Lymphozyten gehemmt, die Entwicklung von Makrophagen aus Monozyten vermindert und die Phagozytoseaktivität der Makrophagen reduziert.
Auf molekularer Ebene erreichen Glukokortikoide diese Wirkungen nach Bindung an ihren intrazellulären Rezeptor, der dann als Komplex in den Zellkern transloziert. Dort bindet der Komplex an den Transkriptionsfaktor NF-κB, der die Expression verschiedener proinflammatorischer Zytokine steuert. Glukokortikoide können NF-κB inaktivieren, sodass weniger proinflammatorische und immunmodulierende Proteine gebildet werden.
Indikationen
Glukokortikoide werden als Immunsuppressiva eingesetzt bei
  • Autoimmunkrankheiten, insbesondere in der akut entzündlichen Phase und

  • der Prophylaxe einer Abstoßungsreaktion bei Z. n. Transplantation in Kombination mit anderen Immunsuppressiva.

Für weitere Details wird auf Kap. 9.2 verwiesen.

Calcineurininhibitoren

Calcineurininhibitoren

Wirkstoffe

Ciclosporin (Cyclosporin Cyclosporin AA) · Tacrolimus · Pimecrolimus

Ciclosporin
Wirkmechanismus
Ciclosporin

Merke

Der wesentliche Wirkmechanismus von Ciclosporin ist die Hemmung der Interleukin-2-Synthese durch Inaktivierung von Calcineurin (Abb. 25.1).

Dafür bindet Ciclosporin in T-Lymphozyten an einen zytosolischen Rezeptor (Cyclophilin). Dieser Komplex hemmt dann CalcineurinCalcineurin. Calcineurin ist eine Phosphatase, die den Transkriptionsfaktor NFAT (nukleärer Faktor aktivierter T-Zellen) aktiviert, der im Zellkern die Transkription z. B. von Interleukin 2 steigert. Durch Hemmung von Calcineurin infolge einer Behandlung mit Ciclosporin bleibt die Stimulation auf die Interleukin-2-Synthese aus. Da NFAT praktisch nur in T-Lymphozyten vorkommt, wirkt Ciclosporin sehr selektiv. Die Antikörpersynthese (B-Zellfunktion) und die bakterielle Abwehr des Organismus bleiben erhalten.
Indikationen
  • Prophylaxe einer Abstoßungsreaktion bei Z. n. Transplantation (unterdrückt sehr gut die Abstoßungsreaktion, ohne stark myelotoxisch zu wirken)

  • rheumatoide Arthritis (Kap. 40.2) und einige Hauterkrankungen (Kap. 44.2)

Pharmakokinetik
Ciclosporin wird oral angewandt trotz der geringen (und zudem stark schwankenden) oralen Bioverfügbarkeit (eine intravenöse Anwendung ist aber auch möglich). Es unterliegt einer sehr starken Metabolisierung (u. a. über CYP3A4). Ciclosporin hemmt allerdings auch selbst das Cytochrom CYP3A4 und den Multidrug-Efflux-Transporter P-Glykoprotein, sodass es das Potenzial für zahlreiche Medikamenteninteraktionen hat. Die Halbwertszeit liegt bei 24 h.

Merke

Ciclosporin besitzt eine geringe therapeutische Breite, sodass auch aufgrund der schwankenden Bioverfügbarkeit zur Therapiekontrolle ein Drug monitoring erfolgt.

Unerwünschte Wirkungen
Ciclosporin ist nephrotoxisch (!), kardio-, hepatotoxisch, verursacht Hypertonie, Ödeme, Hypomagnesiämie und Gingivahyperplasie. Bei langfristiger Anwendung können sich auch eine Hyperlipidämie und ein Diabetes mellitus entwickeln.
Wechselwirkungen

Cave

Wegen der Nephrotoxizität sollte möglichst keine Kombination mit anderen nephrotoxischen Substanzen erfolgen.

Andere CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Konzentration (und Toxizität) von Ciclosporin wie z. B. Ketoconazol, Itraconazol und andere Azolderivate, Makrolidantibiotika, Doxycyclin, orale Kontrazeptiva.

Andererseits erhöht Ciclosporin die Toxizität anderer hepatisch metabolisierter Medikamente, wie z. B. einiger Statine.

Lerntipp

Ciclosporin ist in diesem Kapitel der absolute IMPP-Liebling: gefragt wurden der Wirkmechanismus, die Nebenwirkungen und Medikamenteninteraktionen (Azole, Erythromycin).

Tacrolimus
Wirkmechanismus
Tacrolimus

Merke

Der wesentliche Wirkmechanismus von Tacrolimus ist die Hemmung der Interleukin-2-Synthese durch Inaktivierung von Calcineurin (Abb. 25.1).

Tacrolimus (FK 506) hemmt über einen ähnlichen Wirkmechanismus wie Ciclosporin die Aktivierung der T-Lymphozyten – darüber hinaus aber auch die Aktivierung von B-Zellen. Tacrolimus wirkt insgesamt stärker immunsuppressiv als Ciclosporin.
Es bindet an einen anderen zytosolischen Rezeptor als Ciclosporin (nämlich FKBP-12). Der FKBP-12-Tacrolimus-Komplex hemmt wie der Cyclophilin-Ciclosporin-Komplex die Phosphatase Calcineurin und verhindert dadurch die Interleukin-2-Synthese.
Indikationen
Tacrolimus dient der Prophylaxe einer Abstoßungsreaktion bei Z. n. Transplantation. Lokal wird es zur Behandlung der Neurodermitis und off-label bei der Psoriasis (Kap. 44.2.2 und Kap. 44.2.4Kap. 44.2.2Kap. 44.2.4) angewandt.
Pharmakokinetik und unerwünschte Wirkungen
Auch Tacrolimus hemmt CYP3A4 und P-Glykoprotein, sodass sich die gleichen Interaktionsmöglichkeiten wie bei Ciclosporin ergeben. Ein Drug monitoring wird zur Therapiekontrolle empfohlen. Auch die Nebenwirkungen sind ähnlich: nephrotoxisch, Blutdruckanstieg, Herzinsuffizienz, Arrhythmien.
Pimecrolimus
Wirkmechanismus
PimecrolimusPimecrolimus wirkt wie Tacrolimus über FKBP-12 und Calcineurin hemmend auf die Interleukin-2-Synthese.
Indikationen
Es wird nur lokal angewandt bei der Therapie der Neurodermitis und off-label bei der Psoriasis (Kap. 44.2.2 und Kap. 44.2.4Kap. 44.2.2Kap. 44.2.4).

Zytostatika

Zytostatika:Immunsuppression

Wirkstoffe

Cyclophosphamid · Methotrexat · Azathioprin

Cyclophosphamid
Wirkmechanismus
CyclophosphamidCyclophosphamid ist ein alkylierendes Zytostatikum, das zur Quervernetzung von DNA-Strängen und fehlerhaften Basenpaarungen führt. Dadurch werden die Replikation blockiert und letztendlich die Zellteilung gehemmt (Kap. 24.3, Abb. 25.1). Besonders empfindlich reagieren Lymphozyten auf Cyclophosphamid. Somit bewirkt Cyclophosphamid eine Lymphozytopenie, und zwar von B- und T-Lymphozyten, sodass sowohl die humorale (Antikörperbildung durch B-Zellen) als auch die zelluläre (T-Zellen) Immunantwort gehemmt werden (→ starke immunsuppressive Wirkung).
Indikationen
Cyclophosphamid wird verwendet:
  • zur Prophylaxe einer Abstoßungsreaktion bei Z. n. Transplantation

  • zur medikamentösen Induktion einer Knochenmarkaplasie vor einer Knochenmarktransplantation

  • in hoher Dosierung als Zytostatikum

  • in niedrigerer Dosierung bei Autoimmunkrankheiten.

Für weitere Details wird auf Kap. 24.3.1 verwiesen.
Azathioprin
Wirkmechanismus
AzathioprinAzathioprin wird fast vollständig durch die Thiopurinmethyltransferase zum 6-Mercaptopurin6-Mercaptopurin metabolisiert und ist somit ein Purinanalogon (Kap. 24.6.2). Die Purinbiosynthese wird gehemmt, wodurch Purine für die DNA- und RNA-Synthese fehlen. Außerdem erfolgt ein Einbau in die DNA als falscher Baustein, wodurch die DNA zusätzlich geschädigt wird (Abb. 25.1). Azathioprin scheint aber auch unabhängig von seinem Metaboliten 6-Mercaptopurin zusätzliche immunsuppressive Wirkungen zu entfalten.
Die Wirkungen von Azathioprin sind stärker auf die T- als B-Lymphozyten ausgerichtet, sodass bevorzugt die zelluläre Abwehr gehemmt wird.
Indikationen
Azathioprin dient der Prophylaxe einer Abstoßungsreaktion, z. B. nach Nieren-, Leber-, Herztransplantation in Kombination mit anderen Immunsuppressiva. Außerdem wird es bei vielen Autoimmunkrankheiten (z. B. rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, multiple Sklerose) meist in Kombination mit Glukokortikoiden verwendet.

Lerntipp

Azathioprin ist zwar vom Wirkmechanismus her den Zytostatika zugeordnet, therapeutisch genutzt wird es aber nicht für die Tumortherapie, sondern als Immunsuppressivum bei Organtransplantationen und zahlreichen Autoimmunerkrankungen.

Unerwünschte Wirkungen
An Nebenwirkungen kommt es zu Störungen der Hämatopoese (Thrombozyto-, Leukopenie). Außerdem können gastrointestinale Beschwerden auftreten (Nausea, Erbrechen) und sich eine cholestatische Hepatitis entwickeln.
Wechselwirkungen

Cave

Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin werden über die XanthinoxidaseXanthinoxidase metabolisiert. Die Hemmung der Xanthinoxidase durch Allopurinol (Kap. 13.5.1) erhöht die Toxizität von Azathioprin.

Lerntipp

Zu Azathioprin will das IMPP ziemlich viele Details wissen, z. B. Metabolisierung über die Thiopurinmethyltransferase, Hemmung der Purinbiosynthese, Interaktionen mit Allopurinol und die Indikationen.

Methotrexat
Wirkmechanismus
MethotrexatMethotrexat ist ein weiterer zytostatischer Antimetabolit, der zur Immunsuppression verwendet wird. Er wirkt als Folsäureantagonist Folsäureantagonistdurch kompetitive Hemmung der Dihydrofolatreduktase.Dihydrofolatreduktase Dadurch können wichtige Bausteine für die DNA- und RNA-Synthese nicht mehr gebildet werden (Kap. 24.6.1; Abb. 25.1). B-Lymphozyten scheinen auf Methotrexat empfindlicher zu reagieren als T-Lymphozyten, sodass die humorale Abwehr (Antikörperbildung) stärker beeinträchtigt wird als die zelluläre. Dabei sind die Wirkungen von Methotrexat dosisabhängig:
  • hohe Dosis: zytostatisch

  • mittlere Dosis: immunsuppressiv

  • niedrige Dosis: antiinflammatorisch (es werden bevorzugt Entzündungszellen gehemmt, nicht Lymphozyten)

Indikationen
Methotrexat hat gemäß seines Wirkungsspektrums drei wichtige Indikationen:
  • Zytostatikum

  • Prophylaxe einer Abstoßungsreaktion bei Z. n. Transplantation

  • Basistherapeutikum bei rheumatoider Arthritis

Unerwünschte Wirkungen
Unter Methotrexat kommt es zur Panzytopenie. Es ist nephro- und hepatotoxisch und verursacht gastrointestinale Ulzerationen und Diarrhö.

Mycophenolatmofetil

Wirkmechanismus
MycophenolatmofetilMycophenolatmofetil ist ein Prodrug, das zur Mycophenolsäure (Mycophenolat) metabolisiert wird. Dieser Metabolit hemmt die Inosinmonophosphat-Dehydrogenase, ein Schlüsselenzym bei der De-novo-Synthese von Purinen. (Wenn Sie es ganz genau wissen wollen, nehmen Sie sich Abb. 13.2 zur Hand: die Inosinmonophosphat-Dehydrogenase ist dort zwar nicht eingezeichnet, da sie für die Allopurinolwirkung nicht von Bedeutung ist. Sie katalysiert aber die Umwandlung von Inosinmonophosphat [IMP] zu einem Zwischenprodukt [Xanthosinmonophosphat], aus dem dann Guanosinmonophosphat [GMP] entsteht.) Mycophenolatmofetil hemmt also wie Azathioprin die Purinbiosynthese.
T- und B-Lymphozyten sind auf die Neusynthese der Purine angewiesen, während andere Zellen Purine wiederverwerten können (salvage pathway). Dadurch hemmt Mycophenolsäure selektiv die DNA-Synthese in B- und T-Lymphozyten und dadurch die Proliferation dieser Zellen (Abb. 25.1).
Indikationen
Mycophenolatmofetil wird zur Prophylaxe einer Abstoßungsreaktion bei Z. n. Transplantation von Nieren, Leber oder Herz in Kombination mit Ciclosporin und Glukokortikoiden eingesetzt.
Unerwünschte Wirkungen
An Nebenwirkungen kann es zu Diarrhö, Leuko- und Thrombozytopenie, Anämie und Hypertonie kommen.

TOR-Inhibitoren

Wirkstoffe

SirolimusSirolimus (RapamycinRapamycin) · EverolimusEverolimus

TOR-Inhibitoren
Wirkmechanismus
Everolimus ist ein Sirolimus-Derivat. Beide Wirkstoffe haben die gleiche Pharmakodynamik und unterscheiden sich nur hinsichtlich einiger pharmakokinetischer Parameter. Sie bewirken eine Hemmung der intrazellulären Signaltransduktion, die für die Proliferation von T- und B-Lymphozyten verantwortlich ist.
Die beiden Substanzen weisen chemisch eine Ähnlichkeit zum Tacrolimus auf und binden an denselben intrazellulären Rezeptor (FKBP-12) (Abb. 25.1). Dieser Komplex hemmt dann aber nicht Calcineurin, sondern die multifunktionelle Serin/Threoninkinase mTOR (mammalian Target Of Rapamycin). Diese Kinase ist für die Transduktion des Interleukin-2-Signals auf die Zellproliferation wichtig.
Außerdem hemmen die Substanzen auch das Wachstum von Nicht-Immunzellen, Tumorwachstum und Angiogenese. Insbesondere Everolimus ist ein starker Wachstums- und Proliferationsinhibitor von Tumorzellen, Endothelzellen, Fibroblasten und Gefäßmuskelzellen.
Indikationen
TOR-Inhibitoren werden bei der Prophylaxe einer Abstoßungsreaktion nach Nieren-, Herz-, Lebertransplantationen eingesetzt. Everolimus wird außerdem als Zytostatikum bei fortgeschrittenem hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom, neuroendokrinen Tumoren und Nierenzellkarzinomen verwendet.
Die antiproliferative Wirkung auf andere Zellen wie Gefäßzellen macht man sich in der Kardiologie durch die Beschichtung von Koronarstents mit diesen Wirkstoffen zunutze, um die Restenosierung eines Gefäßes zu verhindern.
Anwendung
Bei der Anwendung als Immunsuppressiva erfolgt zunächst eine Kombination mit Ciclosporin und Glukokortikoiden. Ciclosporin wird dann langsam ausgeschlichen. Vorteil von Sirolimus/Everolimus: fehlende Nephro- und Neurotoxizität im Vergleich zu Ciclosporin.
Unerwünschte Wirkungen und Wechselwirkungen
Nebenwirkungen sind Hyperlipidämie, Ödeme, Anämie, Infektionen insbesondere der Harnwege und Wundheilungsstörungen. Da die TOR-Inhibitoren über CYP3A4 fast vollständig metabolisiert werden, bieten sich mit CYP3A4-Hemmern und -Induktoren zahlreiche Medikamenteninteraktionen.

Antikörper gegen den Interleukin-2-Rezeptor

Wirkstoffe

BasiliximabBasiliximab

Interleukin-2-Rezeptor-Antikörper
Wirkmechanismus
Basiliximab bindet an die α-Untereinheit des Interleukin-2-Rezeptors und verhindert dadurch die Bindung von Interleukin-2 an seinen Rezeptor auf aktivierten T-Lymphozyten (Abb. 25.1). Dadurch wird die IL-2-induzierte Proliferation der T-Lymphozyten verhindert. Basiliximab führt nicht zur Zerstörung der T-Zellen und bindet auch nicht an ruhende T-Lymphozyten, da die α-Untereinheit des Interleukin-2-Rezeptors nur auf aktivierten Zellen vorkommt.
Indikation
Basiliximab wird zur Prophylaxe einer akuten Abstoßungsreaktion nach einer Nierentransplantation in Kombination mit Ciclosporin und Glukokortikoiden eingesetzt. In Kombination mit anderen Immunsuppressiva darf es auch für eine immunsuppressive Dauertherapie eingesetzt werden.

Kostimulationsblocker

Wirkstoffe

BelataceptBelatacept

Kostimulationsblocker
Wirkmechanismus
Belatacept ist ein Fusionsprotein bestehend aus dem Fc-Fragment von humanem IgG und der extrazellulären Domäne von CTLA-4, einem zytotoxischen T-lymphozytenassoziierten Antigen.
Die Aktivierung von T-Lymphozyten ist mehrfach „abgesichert“, um eine überschießende Reaktion zu verhindern, d. h. zur Aktivierung sind mindestens zwei Signale notwendig (Abb. 25.1):
  • 1.

    Die T-Zelle erkennt ein Antigen in Verbindung mit MHC-Molekülen auf einer antigenpräsentierenden Zelle und bindet daran mit seinem T-Zell-Rezeptor. Noch ist die T-Zelle aber nicht aktiviert. Dafür benötigt es eine Kostimulation.

  • 2.

    CD28 ist einer dieser Kostimulatoren und wird auf der T-Zelle exprimiert und kann mit CD80 und CD86 auf der antigenpräsentierenden Zelle interagieren. Erst wenn dieser Schritt erreicht ist, werden T-Zellen aktiviert.

Der Gegenspieler von CD28 ist CTLA-4, das ebenfalls auf den T-Lymphozyten exprimiert wird und auch mit CD80 und CD86 interagiert, aber die T-Zell-Aktivierung unterdrückt (negative Kostimulation). Belatacept bindet wie endogenes CTLA-4 an CD80 und CD86. Dadurch wird CD28 verdrängt, die Kostimulation bleibt aus und der Transplantatabstoßung wird vorgebeugt. Deshalb nennt man Belatacept einen Kostimulationsblocker.
Indikation
Belatacept wird in Kombination mit anderen Immunsuppressiva bei der Prophylaxe einer Abstoßung nach Nierentransplantation eingesetzt.

Antilymphozytenglobuline

Wirkmechanismus
AntilymphozytenglobulinPolyklonale Antilymphozytenglobuline sind ein Gemisch von Antikörpern (z. B. aus immunisiertem Kaninchenserum isoliert), die gegen die meisten Moleküle gerichtet sind, die bei der T-Zell-Aktivierungskaskade eine Rolle spielen. Antikörpergebundene T-Zellen werden dann aus dem Kreislauf über das Komplementsystem und Monozyten-Phagozytensystem entfernt. Es kommt somit zu einer starken Lymphopenie.
Ein monoklonaler Antikörper (aus Mäusen) gegen spezifische Antigene auf T-Lymphozyten, nämlich gegen den CD3-Komplex auf T-Lymphozyten, war Muromonab-CD3, der zur Behandlung akuter Abstoßungsreaktionen nach Transplantation verwendet wurde. Allerdings steht er wegen erheblicher Nebenwirkungen (grippeähnliche Symptome mit Fieber, Schüttelfrost, Atemnot durch initiale Zytokinfreisetzung aus T-Lymphozyten) nicht mehr zur Verfügung.
Indikationen
Polyklonales Antilymphozytenglobulin wird bei der Prophylaxe und Therapie von Abstoßungsreaktionen nach Nieren-, Herz-, Leber- und Pankreastransplantation eingesetzt.

Immunmodulierende Zytokine

immunmodulierende ZytokineZytokine sind endogene Glykoproteine, die das Wachstum und die Differenzierung von Zellen (insbes. des hämatopoetischen Systems) regulieren. Zu den Zytokinen zählen:
  • Interferone

  • Interleukine

  • koloniestimulierende Faktoren (CSF)

  • Tumornekrosefaktoren (TNF)

Interferone

Synthese und Funktion
InterferoneInterferone werden entsprechend ihrer Herkunft unterschieden in:
  • InterferoneInterferon α: gebildet von Lymphoblasten und Leukozyten

  • Interferon β: gebildet von Fibroblasten

  • Interferon γ: gebildet von T-Lymphozyten

Die Synthese von INF-α und -β wird insbesondere durch Viren ausgelöst, aber auch durch Bestandteile von Bakterien und Pilzen. INF-γ wird bei der Aktivierung von T-Lymphozyten gebildet.
Interferone wirken:
  • immunmodulierend (INF-α, -β und -γ): Verbesserung der Immunreaktion

  • antiviral (INF-α und -β): keine virusspezifische Wirkung, jedoch Verhinderung des Virusbefalls von noch nicht infizierten Zellen

  • antiproliferativ (INF-α und -β)

Therapie mit Interferonen

Wirkstoffe

  • Interferon alfa-2a · Interferon alfa-2b · PeginterferonePeginterferon alfa-2a · Peginterferon alfa-2b

  • Interferon beta-1a · Interferon beta-1b

  • Interferon gamma-1b

Wirkmechanismus
Die zur Therapie verwendeten Interferone entfalten die gleichen Wirkungen wie die endogenen: Immunmodulation, antivirale und antiproliferative Effekte.
Indikationen
Entsprechend ihrer Wirkungen werden Interferone bei der Therapie von bestimmten Tumorerkrankungen, Viruserkrankungen und Autoimmunerkrankungen eingesetzt (Tab. 25.1).
Pharmakokinetik
Da es sich um Proteine handelt, müssen sie parenteral angewandt werden (i. m., s. c.). Die Halbwertszeit der Interferone ist recht kurz (nach s. c.-Anwendung wenige Stunden), konnte aber durch kovalente Bindung mit Polyethylenglykol (= Pegylierung) verlängert werden (Peginterferone).
Unerwünschte Wirkungen

Merke

Typisch für eine Interferontherapie sind grippeähnliche Symptome (Fieber, Schüttelfrost, Abgeschlagenheit, Muskelschmerzen).

Weitere Nebenwirkungen sind:
  • Thrombo-, Leukozytopenie

  • Neurotoxizität: Depression, Polyneuropathie

  • Exazerbation einer Autoimmunerkrankung

Kontraindikationen
Entsprechend dem Nebenwirkungsspektrum sollen Interferone nicht angewandt werden bei Autoimmunerkrankungen, Immunschwäche, Blutbildstörungen sowie in der Schwangerschaft.

Lerntipp

Hinsichtlich Interferonen sind für das IMPP zwei Dinge wichtig: Indikation von Interferon alpha bzw. Peginterferon alpha (chronische Hepatitis C) und die Nebenwirkungen (grippeähnliche Symptome).

Interleukine

Synthese und Funktion
InterleukineEs sind über 70 Interleukine bekannt, die an dieser Stelle nicht aufgeführt werden sollen. Produziert werden sie hauptsächlich von Lymphozyten, Makrophagen, Monozyten, Fibroblasten und antigenpräsentierenden Zellen. Sie sind hauptsächlich für die Stimulation von Lymphozyten wichtig. Ein wichtiges Interleukin, das auch für die Therapie verwendet wird, ist Interleukin 2. Es wird von T-Zellen freigesetzt und aktiviert B- und T-Lymphozyten.
Therapie mit Interleukinen

Wirkstoffe

AldesleukinAldesleukin

Wirkmechanismus
Aldesleukin ist rekombinant hergestelltes Interleukin 2. Es hat die gleichen Wirkungen wie endogenes IL-2: also Wachstumsfaktor für T-Lymphozyten, Aktivierung von B-Zellen und NK-Zellen (natürliche Killerzellen).
Indikationen
Interleukin 2 wird bei der Therapie des metastasierenden Nierenkarzinoms verwendet. (Dabei greifen die durch Aldesleukin aktivierten T-Lymphozyten spezifisch das Tumorgewebe an.)
Unerwünschte Wirkungen
Es handelt sich um eine nebenwirkungsreiche Therapie mit Hautveränderungen, neurotoxischen Wirkungen, gastrointestinalen Komplikationen, Dyspnoe, Hypotonie, Tachykardie, Ödemen, Panzytopenie, Fieber, Schüttelfrost, Muskelschmerzen.

Koloniestimulierende Faktoren

Synthese und Funktion
koloniestimulierende FaktorenCSFEs handelt sich um Wachstumsfaktoren bestimmter hämatopoetischer Zelllinien, die von ganz unterschiedlichen Zellen und Organen gebildet werden (Tab. 25.2).
Therapie mit koloniestimulierenden Faktoren

Wirkstoffe

FilgastrimFilgastrim (G-CSF) · PegfilgastrimPegfilgastrim (G-CSF) · LenogastrimLenogastrim (G-CSF) · EpoetinEpoetin (EPO) · Darbepoetin Darbepoetin alfaalfa (EPO) · EltrombopagEltrombopag (TPO)

Wirkmechanismus
Es handelt sich um rekombinant hergestellte Formen von humanen G-CSF (Filgastrim, die pegylierte Form mit längerer Halbwertszeit Pegfilgastrim und die glykosylierte Form Lenogastrim) und von EPO (Epoetin, Darbepoetin), die dieselben Wirkungen wie die endogenen koloniestimulierenden Faktoren erzielen. Eltrombopag ist ein niedermolekularer Agonist am TPO-Rezeptor und stimuliert wie TPO das Wachstum von Megakaryozyten.
Indikationen
Filgastrim, Pegfilgastrim, Lenogastrim Leukopenie bei zytotoxischer Tumortherapie, Mobilisation von Stammzellen bei Spendern
Epoetin, Darbepoetin alfa renale Anämie, chemotherapieinduzierte Anämie
Eltrombopag chronische ITP (immunthrombozytopenische Purpura), bevorzugt bei splenektomierten Patienten
Unerwünschte Wirkungen
Für G-CSF-Präparate sind das Auftreten von Knochen-, Muskelschmerzen, Fieber und Blutdruckabfall typisch. Unter EPO-Präparaten können arterielle Hypertonie, Thrombozytose und thromboembolische Ereignisse auftreten. Eltrombopag kann Leberfunktionsstörungen verursachen.
Kontraindikationen
G-CSF-Präparate dürfen nicht bei einer chronisch-myeloischen Leukämie und myelodysplastischem Syndrom angewandt werden; EPO-Präparate nicht bei unkontrollierter arterieller Hypertonie.

Tumornekrosefaktoren (TNF)

TumornekrosefaktorenTNFTumornekrosefaktoren (TNF-α, TNF-β) haben vielfältige Funktionen, von der Wundheilung bis zur Tumornekrose. TNF-α wird von Makrophagen und T-Lymphozyten gebildet, TNF-β von B- und T-Lymphozyten. TNF-α ist nicht nur ein Apoptose-Induktor bei Tumorzellen, sondern auch ein wichtiger Entzündungsmediator. Bei der Tumortherapie haben sich die Tumornekrosefaktoren nicht bewährt. Für die antiinflammatorische Therapie bei rheumatoider Arthritis und Psoriasis werden aber TNF-α-blockierende Substanzen eingesetzt, die in Tab. 25.3 aufgelistet sind und näher im Kapitel zur Therapie der rheumatoiden Arthritis vorgestellt werden (Kap. 40.2).

Lerntipp

Die TNF-α-blockierenden Substanzen werden vom IMPP häufig abgefragt, werden aber nicht in diesem Kapitel berücksichtigt, sondern erst in Kap. 40.2.2.1.

Übersicht von Antikörpern zur Modulation und Suppression der Immunreaktion

AntikörperNeben den in diesem Kapitel ausführlich besprochenen Antikörpern, gibt es noch eine ganze Reihe weiterer Antikörper, die bei der Immunsuppression und -modulation eingesetzt werden. Einen Überblick soll Tab. 25.3 geben. Die Antikörper, die bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis, Psoriasis und Multipler Sklerose eingesetzt werden, werden in den entsprechenden Kapiteln im speziellen Teil dieses Buches ausführlicher vorgestellt.

Zu guter Letzt

Klinischer Fall

  • 1.

    Ein Patient mit einer Ciclosporindauertherapie kommt zur Therapiekontrolle in Ihre Praxis. Welche Laborparameter und welche klinischen Parameter erheben Sie, um Nebenwirkungen erfassen zu können?

  • 2.

    Nennen Sie Prinzipien der immunsuppressiven Therapie.

Antworten:

  • 1.

    Labor: Ciclosporinspiegel, Blutbild, Nierenretentionswerte (Kreatinin, Harnstoff, Kalium), Harnsäure, Magnesium, Leberwerte, Lipide, Glukose, ggf. HbA1c. Körperliche Untersuchung: Ödeme, Blutdruck, Zahnfleischinspektion.

  • 2.

    Die derzeit angewandten Immunsuppressiva wirken über Interleukin 2, einen essenziellen Aktivator von T-Lymphozyten, und hemmen darüber die spezifische zelluläre Immunreaktion. Erreicht wird das durch Hemmung der Interleukin-2-Synthese (Glukokortikoide, die Calcineurininhibitoren Ciclosporin, Tacrolimus, Pimecrolimus), Hemmung der Interleukin-2-abhängigen Zellproliferation (Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Mycophenolatmofetil, die TOR-Inhibitoren Sirolimus und Everolimus), durch Hemmung der Stimulation des Interleukin-2-Rezeptors durch Interleukin 2 (Basiliximab als Antikörper). Ein weiteres Prinzip ist die Aufhebung der positiven Kostimulation von CD28 durch Belatercept.

Lerntipp

Wenn Sie jetzt den klinischen Einsatz der Immunsuppressiva lernen möchten, lesen Sie bitte weiter in folgenden Kapiteln:

  • Kap. 32.5: Therapie der renalen Anämie

  • Kap. 40: Therapie rheumatischer Erkrankungen

  • Kap. 42.7: Therapie der multiplen Sklerose

  • Kap. 44.2: Pharmakotherapie in der Dermatologie

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