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B978-3-437-43285-9.00003-X

10.1016/B978-3-437-43285-9.00003-X

978-3-437-43285-9

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System: Synthese und Wirkungen. Anmerkung: Es ist zu beachten, dass die aufgelisteten Effekte durch Angiotensin II hervorgerufen werden; ein Inhibitor hebt somit die genannten Wirkungen auf.

Wirkmechanismus der ACE-Hemmer. Es sind die Haupteffekte für Angiotensin II und Bradykinin aufgeführt sowie der Angriffspunkt der ACE-Hemmer. Die ACE-Hemmer reduzieren die Wirkungen von Angiotensin II und verstärken die von Bradykinin. Für weitere Details zum Angiotensin II wird auf Abb. 3.1 verwiesen.

Wirkmechanismus der Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten

Pharmakokinetik verschiedener ACE-Hemmer

Tab. 3.1
Wirkstoff Prodrug Wirkdauer Elimination
Captopril kein Prodrug, direkt wirksam schnell & kurz renal
Enalapril Prodrug verzögert & lang renal
Fosinopril Prodrug verzögert & lang renal & biliär
Lisinopril kein Prodrug, direkt wirksam verzögert & lang renal
Ramipril Prodrug verzögert & besonders lang renal

Hemmstoffe im RAAS

Tab. 3.2
Wirkstoffklasse ACE-Hemmer Angiotensin-II-Rezeptorantagonist Renin-Inhibitor
Wirkstoff Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinoprol, Ramipril und andere „-prile“ Candesartan, Losartan, Valsartan und andere „Sartane“ Aliskiren
Wirkmechanismus Hemmung des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE), sodass weniger Angiotensin II aus Angiotensin I gebildet wird Antagonismus am AT1-Rezeptor, über den Angiotensin II seine meisten Wirkungen vermittelt direkte Hemmung der Serinprotease Renin, sodass weniger Angiotensin I aus Angiotensinogen gebildet wird. Folge: Angiotensin II ↓
Wirkungen
  • Vasodilatation → peripherer Widerstand ↓, Blutdruck ↓

  • Nierendurchblutung ↑ (Dilatation der efferenten Arteriolen)

  • Aldosteronkonzentration ↓: Diurese ↑, Na+-/H2O-Retention ↓, K+-Retention ↑

  • Hemmung des Remodelings am Myokard

  • ADH-Freisetzung ↓

  • Sympathikotonus ↓

Plasmareninaktivität ↑ (kompensatorisch) Plasmareninaktivität ↓
Indikationen arterielle Hypertonie
  • KHK

  • Herzinsuffizienz

  • diabetische und nichtdiabetische Nephropathie mit Proteinurie/Albuminurie

Pharmakokinetik
  • Prodrugs (Aktivierung durch Esterspaltung); außer Captopril, Lisinopril

  • lang wirksam; außer Captopril (kurz)

  • direkt wirksam

  • lang wirksam

  • direkt wirksam

  • sehr lang wirksam

Unerwünschte Wirkungen
  • Hypotonie

  • Verschlechterung der Nierenfunktion

  • Hyperkaliämie

  • Reizhusten

  • angioneurotisches Ödem

Diarrhö
Kontraindikationen
  • beidseitige Nierenarterienstenose, Nierenarterienstenose bei Einzelniere

  • Niereninsuffizienz (Kreatinin > 3 mg/dl)

  • Z. n. Nierentransplantation

  • Schwangerschaft, Stillzeit

Wechselwirkungen
  • Hyperkaliämie verstärkt durch kaliumsparende Diuretika

  • antihypertensive Wirkung abgeschwächt durch NSAID

  • keine Kombination der drei Substanzklassen miteinander, da dabei vermehrt unerwünschte Wirkungen auftreten

Pharmakologische Beeinflussung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

  • 3.1

    Wegweiser45

  • 3.2

    Bildung und Funktion der RAAS-Komponenten46

  • 3.2.1

    Renin46

    • 3.2.2

      Angiotensin II46

    • 3.2.3

      Rezeptoren für Angiotensin II47

    • 3.2.4

      Folgen der Inhibition der RAAS-Komponenten47

  • 3.3

    ACE-Hemmer47

  • 3.4

    Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (AT1-Rezeptorantagonisten, „Sartane“)50

  • 3.5

    Renin-Inhibitor51

  • 3.6

    Zusammenfassung: Hemmstoffe im RAAS52

  • 3.7

    Zu guter Letzt53

IMPP-Hits

Renin-Angiotensin-Aldosteron-SystemVom IMPP wurden bislang fast ausschließlich Fragen zu den ACE-Hemmern gestellt. Wenn man die absolute Anzahl an Fragen zu ACE-Hemmern im Vergleich zu den Wirkstoffen aus Kap. 2 sieht, dann sind jedoch ACE-Hemmer nur „halb“ so interessant für das IMPP wie β-Blocker.

Bevorzugte IMPP-Schwerpunkte bei den ACE-Hemmern sind: ⅓ der Fragen zur Nicht-Anwendbarkeit der ACE-Hemmer in der Schwangerschaft und ebenfalls ⅓ zu den Nebenwirkungen; der Rest verteilt sich auf Indikationen und Kontraindikationen.

Wegweiser

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAASRAAS) ist wie das katecholaminerge System wichtig für die Blutdruckregulation. Pharmakologisch lässt sich das RAAS auf verschiedenen Ebenen hemmen (Abb. 3.1):
  • Hemmung von Renin (Renin-Inhibitor)

  • Hemmung der Bildung von Angiotensin II (ACE-Hemmer)

  • Hemmung der Bindung von Angiotensin II an den Rezeptor AT1 (Angiontensin-II-Rezeptor-Antagonisten)

Die drei genannten Wirkstoffklassen werden in diesem Kapitel besprochen. Bereits in Kap. 2.4.4.2 wurde beschrieben, dass β-Blocker die Renin-Freisetzung hemmen, was vermutlich die wichtigste Komponente der antihypertensiven Wirkung dieser Substanzen darstellt.
Die Aktivierung des RAAS führt zur Freisetzung weiterer Hormone (Katecholamine, Aldosteron, ADH), sodass pharmakologisch auch darüber die RAAS-Funktion beeinflusst werden kann:
  • Die Wirkung von Aldosteron kann durch Aldosteronrezeptorantagonisten gehemmt werden. Diese Substanzen werden auch zu den Diuretika gezählt und deshalb in Kap. 7.6.1 näher erläutert.

  • Die Wirkung des RAAS auf die ADH-Freisetzung kann durch ADH-Agonisten bzw. -Antagonisten beeinflusst werden. Diese Substanzen werden in Kap. 8.3.4 besprochen.

Bildung und Funktion der RAAS-Komponenten

Renin

ReninRenin wird in den juxtaglomerulären Zellen des Glomerulums gebildet. Die Reninsynthese wird beeinflusst durch:

  • den Sympathikus1-Rezeptoren auf den juxtaglomerulären Zellen): Reninfreisetzung ↑ (Kap. 2.2, Tab. 2.1)

  • den Perfusionsdruck im Vas afferens des Glomerulums (niedriger Druck → Renin ↑)

  • die NaCl-Konzentration im distalen Tubulus (niedriges NaCl → Renin ↑)

Renin ist eine Protease und spaltet aus dem von der Leber gebildetem AngiotensinogenAngiotensinogen das weitgehend inaktive Angiotensin Angiotensin II ab (Abb. 3.1).

Merke

Renin selbst hat keine Wirkung auf die Gefäße.

Angiotensin II

Angiotensin IIAus Angiotensin I wird durch das Angiotensin-Converting-Angiotensin-Converting-EnzymEnzym (ACE) Angiotensin II abgespalten. ACEACE ist also wie Renin eine Protease, die aber bevorzugt in Endothelzellen lokalisiert ist und im Plasma vorkommt. Angiotensin II ist einer der stärksten Vasokonstriktoren überhaupt (10–40× stärker wirksam als Noradrenalin). Der Abbau von Angiotensin II erfolgt über das schwächer wirksame Angiotensin III in inaktive Peptide.
Die Wirkungen von Angiotensin II sind:
  • Vasokonstriktion → peripherer Widerstand ↑, Blutdruck ↑

  • Abnahme der Nierendurchblutung

  • Steigerung der Resorption von Na+ und Sekretion von H+ im proximalem Tubulus

  • Hemmung der Reninfreisetzung

  • Erhöhung der Aldosteronfreisetzung aus der Nebennierenrinde. Aldosteron fördert die Na+-/H2O-Resorption und führt zur Myokardfibrose.

  • Erhöhung der Adrenalinfreisetzung aus dem Nebennierenmark und der Noradrenalinfreisetzung aus den sympathischen Nervenendigungen

  • Hypertrophie der Herzmuskulatur

  • Erhöhung der Freisetzung von Vasopressin (= ADH) aus dem Hypophysenhinterlappen

  • Durst

Zudem gibt es lokale Renin-Angiotensin-Systeme in Myokard, Gehirn und den Gefäßwänden, die lokal Angiotensin II bilden können und somit auch lokale Wirkungen – unabhängig vom systemischen RAAS – ausüben. Ein Beispiel ist das vom Myokard gebildete Angiotensin II, das die Hypertrophie und Fibrosierung des Herzens fördert.

Rezeptoren für Angiotensin II

Es gibt mindestens zwei Rezeptoren für Angiotensin II, die sich in ihrer Verteilung und Wirkung unterscheiden. Die o. g. Wirkungen werden durch die prädominanten AT1-AT1-RezeptorenRezeptoren vermittelt. AT2-Rezeptoren sind hauptsächlich in der Fetalperiode bedeutsam, danach nimmt die Expression ab. Die Wirkungen der beiden Rezeptoren sind z. T. gegensätzlich, wobei aber berücksichtigt werden muss, dass die AT2-AT2-RezeptorenRezeptoren (außerhalb der Fetalzeit) vermutlich nur eine untergeordnete Rolle spielen.
  • AT1-Rezeptoren: Wachstumsstimulation, Vasokonstriktion

  • AT2-Rezeptoren: Wachstumshemmung, Vasodilatation

Merke

Zusammenfassend führt Angiotensin II zur Vasokonstriktion und Blutdrucksteigerung, Flüssigkeitsretention und Myokardhypertrophie/-hyperplasie. Diese Wirkungen werden hauptsächlich über AT1-Rezeptoren ausgelöst.

Folgen der Inhibition der RAAS-Komponenten

Egal auf welcher Ebene im RAAS eingegriffen wird, sind die folgenden Wirkungen von Renin-Inhibitoren, ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Antagonisten identisch:
  • Aufhebung der Angiotensin-II-vermittelten Vasokonstriktion → peripherer Widerstand ↓, Blutdruck

  • Nierendurchblutung ↑ durch Dilatation der efferenten Arteriolen

  • Aldosteron ↓ → leichte Diurese, Abnahme der Na+- und H2O-Retention, Hemmung der aldosteroninduzierten Myokardfibrose

  • Hemmung des Angiotensin-II-induzierten Remodelings am Myokard → Vermeidung einer Myokardhypertrophie und Ventrikeldilatation, Verbesserung der Pumpfunktion

  • Hemmung der ADH-Freisetzung → Diurese

  • Hemmung der Angiotensin-II-induzierten Katecholaminfreisetzung → Senkung des Sympathikotonus

Merke

Bei ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Antagonisten kommt es kompensatorisch zu einer Erhöhung der PlasmareninaktivitätPlasmareninaktivität. Beim Renininhibitor ist die Plasmareninaktivität erniedrigt.

ACE-Hemmer

ACE-Hemmer

Wirkstoffe

Die Liste der verfügbaren ACE-Hemmer ist lang. Es sind deshalb hier nur einige aufgeführt: CaptoprilCaptopril · EnalaprilEnalapril · LisinoprilLisinopril · FosinoprilFosinopril · RamiprilRamipril

Lerntipp

ACE-Hemmer enden auf -pril.

Wirkmechanismus
Wie der Name sagt, inhibieren ACE-Hemmer das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE; Abb. 3.1). Dadurch wird die Umwandlung von Angiotensin I in II gehemmt. Es kommt zur:

  • Vasodilatation → peripherer Widerstand ↓, Blutdruck

  • Steigerung der Nierendurchblutung durch Dilatation der efferenten Arteriolen

  • Abnahme der Aldosteronkonzentration und somit zur Diurese, Abnahme der Na+- und

  • H2O-Retention und Hemmung der aldosteroninduzierten Myokardfibrose

  • Hemmung des Remodelings am Myokard

  • Hemmung der ADH-Freisetzung (Förderung der Diurese)

  • Abnahme der Katecholaminfreisetzung

Nur bei den ACE-Hemmern besteht zudem eine Wirkung auf Kinine und Substanz P. ACE ist nämlich nicht spezifisch für Angiotensin I. Als sog. Kininase IIKininase II spaltet und inaktiviert es auch BradykininBradykinin (Abb. 3.2), KallidinKallidin und die Substanz PSubstanz P. Diese Substanzen bewirken über eine Freisetzung von Prostaglandinen und NO eine Vasodilatation, die die blutdrucksenkende Wirkung der ACE-Hemmer verstärkt. Zudem hemmen sie die Thrombozytenaggregation und vermindern das Remodeling am Herzen.
Kardio-/Nephroprotektion
Nephroprotektion

Merke

ACE-Hemmer haben eine protektive Wirkung am Herzen. In vielen großen Studien konnte eine Senkung der Mortalität bei Herzinsuffizienz, Hypertonie und KHK durch ACE-Hemmer überzeugend nachgewiesen werden.

Unter anderem sind folgende Mechanismen der ACE-Hemmer an der KardioprotektionKardioprotektion beteiligt:
  • Abnahme der Katecholaminfreisetzung und Sympathikusaktivität.

  • Diurese und Na+-Ausscheidung: dadurch reduzieren sich das Blutvolumen und die Vorlast am Herzen. Die Abnahme des peripheren Widerstands senkt die Nachlast.

  • Hemmung von Aldosteron und Angiotensin II: Dadurch wird das sog. Remodeling, also Hypertrophie und Fibrosierung am Herzen, vermindert.

Darüber hinaus besteht ein nephroprotektiver Effekt: die Progression einer Proteinurie/Albuminurie bei diabetischer und nichtdiabetischer Nephropathie und das Fortschreiten einer Niereninsuffizienz werden vermindert.
Indikationen

Lerntipp

Die Indikationen werden gern vom IMPP abgefragt, meist in Fälle eingebaut, wie z. B.: Patient mit Hypertonus – welches der genannten Medikamente eignet sich zur Therapie der ersten Wahl?

Es gibt drei klassische kardiologische Indikationen, die sich aus den soeben genannten Wirkungen – Blutdrucksenkung und Kardioprotektion – ableiten lassen:
  • arterielle Hypertonie (geeignet zur Mono- und Kombinationstherapie; Mittel der ersten Wahl)

  • KHK: frühzeitig bei akutem Myokardinfarkt

  • Herzinsuffizienz

Zudem wird der nephroprotektive Effekt bei der Behandlung der diabetischen und nichtdiabetischen Nephropathie mit Proteinurie/Albuminurie genutzt.
Pharmakokinetik
Die meisten ACE-Hemmer sind Prodrugs und werden in der Leber durch Esterspaltung aktiviert; Ausnahmen sind Captopril und Lisinopril, die direkt wirksam sind. Die Elimination der ACE-Hemmer erfolgt renal; Ausnahme bildet Fosinopril, das zusätzlich biliär ausgeschieden wird. Captopril wirkt schnell (15 min) und „relativ“ kurz (8–12 h), die anderen Substanzen weisen eine längere Wirkdauer von 12–24 h auf; Ramipril wirkt sogar bis zu 48 h. In Tab. 3.1 sind noch einmal wichtige pharmakokinetische Daten zu ausgewählten ACE-Hemmern aufgeführt.
Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
ACE-Hemmer werden von den meisten Patienten sehr gut vertragen. Dennoch gibt es fünf wichtige Nebenwirkungen, auf die man während und insbesondere zu Beginn einer Therapie achten muss.
Unerwünschte WirkungenKontraindikationen
  • Hypotonie

  • Verschlechterung der Nierenfunktion

  • Hyperkaliämie

  • Reizhusten

  • angioneurotisches Ödem

  • beidseitige Nierenarterienstenose bzw. Nierenarterienstenose bei Einzelniere

  • Niereninsuffizienz (Kreatinin > 3 mg/dl)

  • Z. n. Nierentransplantation

  • Schwangerschaft und Stillzeit

Reizhusten Angioneurotisches Ödem

Lerntipp

Die wichtigsten Nebenwirkungen der ACE-Hemmer sind ein absoluter IMPP-Hit:

  • Die Hypotonie ergibt sich aus der blutdrucksenkenden Wirkung der ACE-Hemmer. Sie tritt aber insbesondere bei Patienten mit sekundär aktiviertem RAAS auf, die z. B. gleichzeitig an einer Herzinsuffizienz leiden oder unter einer Diuretikatherapie stehen. Deshalb muss die Dosierung langsam einschleichend begonnen werden.

  • Es klingt paradox: ACE-Hemmer sind nephroprotektiv, dennoch können sie die Nierenfunktion verschlechtern. Insbesondere initial kann es zu einem leichten, meist passageren und klinisch nicht relevanten Anstieg des Kreatininwerts kommen. Deshalb muss der Kreatininwert unter einer Therapie kontrolliert werden. Langfristig sollte aber der nephroprotektive Effekt im Vordergrund stehen. Bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion ist allerdings die Anwendung der ACE-Hemmer kontraindiziert.

  • Die Hyperkaliämie ist zumeist nur dann ein Problem, wenn die Patienten gleichzeitig mit anderen kaliumretinierenden Medikamenten behandelt werden oder eine Niereninsuffizienz besteht. Deshalb muss auch der Kaliumwert kontrolliert werden.

  • Das Auftreten von Reizhusten wird von bis zu 10 % der Patienten beschrieben und ist wahrscheinlich Folge der verstärkten Bradykininbildung. In diesen Fällen wird der ACE-Hemmer durch einen Angiotensin-II-Antagonisten ersetzt.

  • Ein angioneurotisches Ödem ist zum Glück selten (< 0,1 %) und ebenfalls eine Folge der Wirkung auf das Kininsystem. Es kommt zu Schwellungen im Bereich von Gesicht, Lippen und Zunge. Bei Beteiligung des Kehlkopfs kann es tödlich verlaufen. Prinzipiell kann ein angioneurotisches Ödem zu jedem Zeitpunkt der Therapie auftreten, meist tritt es aber in den ersten Therapiewochen auf.

  • ACE-Hemmer sind fetotoxisch: sie führen zu einer verminderten Nierenfunktion des Fetus, Oligohydramnion, Anurie, verzögerter Schädelossifikation. Sie dürfen deshalb nicht in der Schwangerschaft verwendet werden. Gleiches gilt wegen ihres neonatal-toxischen Effekts für die Stillzeit (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie). Das trifft übrigens auch für Angiotensin-II-Hemmstoffe und den Renin-Inhibitor zu.

Merke

Hemmstoffe des RAAS dürfen nicht in der Schwangerschaft und Stillzeit verwendet werden.

Wechselwirkungen
Eine Hyperkaliämie verstärkt sich bei Kombination mit kaliumsparenden Diuretika.
Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID, Kap. 16.3.3.3) schwächen die antihypertensive Wirkung von ACE-Hemmern ab. Dies kann man sich vom Wirkmechanismus ableiten: ACE-Hemmer steigern über Bradykinin die Prostaglandinsynthese und bewirken u. a. darüber eine Vasodilatation. Bei gleichzeitiger Hemmung der Prostaglandinsynthese durch NSAID wird zumindest ein Teil der antihypertensiven ACE-Hemmerwirkung aufgehoben. Zudem können sowohl NSAIDs als auch ACE-Hemmer die Nierenfunktion verschlechtern, sodass eine Kombination beider Substanzen nicht empfohlen werden kann. Dies trifft nicht auf niedrig dosiertes ASS (zählt auch zu den NSAID) zu, welches üblicherweise in Kombination mit ACE-Hemmern bei KHK-Patienten verwendet wird.

Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (AT1-Rezeptorantagonisten, „Sartane“)

Sartane Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten AT1-Rezeptorantagonisten

Wirkstoffe

Die Liste der verfügbaren Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten ist zwar etwas kürzer als die der ACE-Hemmer. Es seien aber zur Vereinfachung nur drei Vertreter genannt: CandesartanCandesartan · LosartanLosartan · Valsartan.Valsartan

Lerntipp

Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten enden auf -sartan. Sie werden deshalb im Klinikjargon auch gern als „Sartane“ bezeichnet.

Wirkmechanismus
Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten wirken eine Ebene „tiefer“ als ACE-Hemmer. Sie wurden ursprünglich entwickelt, um die Hemmung im RAAS effektiver zu gestalten, da bei ACE-Hemmern ein sog. „Angiotensin-Escape-Phänomen“Angiotensin-Escape-Phänomen besteht: Angiotensin I kann nämlich auch unabhängig von ACE über andere Proteasen, z. B. der Chymase, in Angiotensin II umgewandelt werden. Diese Proteasen werden jedoch nicht von ACE-Hemmern erreicht, sodass unter einer Therapie mit ACE-Hemmern der Angiotensin-II-Spiegel im Verlauf wieder ansteigen kann. Durch Blockade der Endstrecke am Rezeptor wird dieser Effekt eliminiert.
Wie bereits erwähnt, gibt es für Angiotensin II mindestens zwei Rezeptorsubtypen, über die es seine Wirkungen ausüben kann. Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten weisen einen selektiven Antagonismus am AT1-Rezeptor auf, weshalb sie auch als AT1-Rezeptorantagonisten bezeichnet werden können (Abb. 3.3).

Lerntipp

Diese Begrifflichkeiten sind schon etwas verwirrend: mit AT1 ist der Rezeptor gemeint und nicht Angiotensin I, das die Vorstufe zum Angiotensin II ist, aber quasi keine biologische Aktivität besitzt. Es bleibt zu merken: Sartane hemmen am AT1-Rezeptor die Wirkung von Angiotensin II.

Damit heben Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (nur) die Wirkungen von Angiotensin II am AT1-Rezeptor auf. Theoretisch bleibt die Wirkung von Angiotensin II am AT2-Rezeptor erhalten, weshalb die vasodilatative Wirkung unterstützt und das Zellwachstum sowie das Remodeling Remodelingam Herzen gehemmt werden (Abb. 3.3). Klinisch hat sich jedoch daraus kein Vorteil ergeben, vermutlich aufgrund der untergeordneten Bedeutung dieses Rezeptors.
Im Prinzip kann man sich merken, dass die Wirkungen der Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten denen der ACE-Hemmer entsprechen. Es kommt also zur Hemmung der Vasokonstriktion und Blutdruckabnahme, Steigerung der Nierendurchblutung, Diurese und Hemmung des Remodelings am Myokard.
Allerdings haben Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten im Gegensatz zu ACE-Hemmern (Abb. 3.2) keine Wirkung auf das Kininsystem, was den Vorteil hat, dass die Bradykinin-vermittelten Nebenwirkungen (Reizhusten und angioneurotisches Ödem) ausbleiben.

Cave

Rein theoretisch bietet die Kombination von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten die Möglichkeit, das RAAS vollständig auszuschalten, allerdings auf Kosten vermehrter unerwünschter Wirkungen – insbesondere Nierenfunktionsstörungen und Hyperkaliämien. Die Kombination wird deshalb nicht mehr empfohlen.

Indikationen
Die Indikationen der Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten sind dieselben wie bei den ACE-Hemmern:
  • arterielle Hypertonie (gleichwertig gute antihypertensive Wirkung wie ACE-Hemmer)

  • KHK, Herzinsuffizienz, diabetische und nichtdiabetische Nephropathie mit Proteinurie/Albuminurie (bei Kontraindikation oder Unverträglichkeit von ACE-Hemmern)

Lerntipp

Zu den Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten kann man sich der Einfachheit merken, dass sie dieselben Indikationen wie die ACE-Hemmer besitzen, jedoch bevorzugt dann angewandt werden, wenn ACE-Hemmer nicht verträglich sind. Denn die typische ACE-Hemmer-Nebenwirkung „Reizhusten“ ist unter den Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten deutlich seltener.

Pharmakokinetik
Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten sind direkt wirksam (keine Prodrugs). Sie haben eine ausreichend lange Wirkdauer von ca. 24 h, sodass die einmal tägliche Gabe ausreichend ist. Sie werden hepatisch metabolisiert in z. T. noch aktive Metaboliten (bei Valsartan gering ausgeprägt).
Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen
Abgesehen von den bradykininvermittelten Effekten treten die gleichen Nebenwirkungen wie bei den ACE-Hemmern auf. Somit sind Reizhusten und angioneurotisches Ödem deutlich seltener unter einer Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten. Die Kontraindikationen und Wechselwirkungen entsprechen denen der ACE-Hemmer.

Renin-Inhibitor

Wirkstoffe

AliskirenAliskiren

Wirkmechanismus/Indikation
Aliskiren ist ein relativ neuer Wirkstoff, der erst seit 2007 in der Pharmakotherapie der arteriellen Hypertonie verfügbar ist. Es wirkt im RAAS ganz am Anfang.Renin-Inhibitor

Aliskiren ist ein direkter Hemmstoff der Protease Renin (Abb. 3.1).

Somit wird weniger Angiostensinogen in Angiotensin I umgewandelt. Dementsprechend entsteht auch weniger Angiotensin II. Die Folgen sind dieselben wie bei ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten:
  • Hemmung der Vasokonstriktion und Blutdruckabnahme

  • Steigerung der Nierendurchblutung

  • Diurese und Hemmung des Remodelings am Myokard.

Allerdings ist im Gegensatz zu den ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten die Plasmareninaktivität unter Aliskiren erniedrigt (darin liegt schließlich der Wirkmechanismus). Zudem hat Aliskiren keinen Einfluss auf das Kininsystem, sodass die Bradykinin-vermittelten Nebenwirkungen der ACE-Hemmer (Reizhusten und angioneurotisches Ödem) deutlich seltener auftreten. Auch spielt das Angiotensin-Escape-Phänomen keine Rolle.

Cave

Aliskiren ist ein neues Antihypertensivum, das aufgrund seiner langen Wirkdauer gewisse Vorteile bei der Blutdruckeinstellung aufweist (anhaltende Wirkung bis in die frühen Morgenstunden). Ob es auch die umfangreichen positiven Effekte der ACE-Hemmer besitzt (Nephroprotektion, prognostische Effekte bei der KHK und Herzinsuffizienz) bleibt abzuwarten.

Bislang hat Aliskiren lediglich eine Zulassung zur Behandlung der arteriellen Hypertonie.
Pharmakokinetik/Unerwünschte Wirkungen
Aliskiren hat eine sehr niedrige orale Bioverfügbarkeit von nur 3 %, die jedoch anscheinend ausreichend für die antihypertensive Wirkung ist. Es ist direkt wirksam (kein Prodrug) und besitzt eine sehr lange Wirkdauer von 40 h. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend unverändert über den Darm.
Wie die anderen Substanzen im RAAS ist Aliskiren gut verträglich. Diarrhö ist die häufigste Nebenwirkung. Ansonsten treten dieselben unerwünschten Wirkungen wie bei den ACE-Hemmern auf, allerdings sind Reizhusten und angioneurotisches Ödem deutlich seltener. Auch Kontraindikationen und Wechselwirkungen sind wie bei den ACE-Hemmern. Es sei noch einmal darauf hingewiesen, dass eine Kombination von Aliskiren mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Antagonisten wegen gehäufter Nebenwirkungen nicht zu empfehlen ist.

Zusammenfassung: Hemmstoffe im RAAS

Zur besseren Übersicht sind die wichtigsten Aspekte der Renin-Inhibitoren, ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten in Tab. 3.2 zusammengefasst. Sie werden dort keine neuen Inhalte finden, sodass Sie die Tabelle auch überspringen können, wenn Sie bereits genug zu den genannten Wirkstoffklassen gelernt haben.

Zu guter Letzt

Klinischer Fall

Einer Ihrer Patienten hat seit Längerem erhöhte Blutdruckwerte und Sie entschließen sich, eine Monotherapie mit einem ACE-Hemmer einzuleiten und erklären dem Patienten, dass es sich dabei um sehr gut verträgliche Präparate handelt.

  • 1.

    Dennoch möchte der Patient wissen, ob und was für Nebenwirkungen auftreten können?

  • Tatsächlich kommt der Patient nach 4 Wochen wieder in die Praxis, nachdem er bereits die Dosis verdoppelt hatte, und klagt über trockenen Husten.

  • 2.

    Was machen Sie?

Antworten:

  • 1.

    Sehr selten können folgende Nebenwirkungen auftreten: Hypotonie, Verschlechterung der Nierenfunktion, Hyperkaliämie, Reizhusten, angioneurotisches Ödem

  • 2.

    Man stellt auf ein anderes Antihypertensivum um, z. B. einen Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten.

Lerntipp

Wenn Sie jetzt den klinischen Einsatz der in diesem Kapitel vorgestellten Wirkstoffe lernen möchten, lesen Sie bitte weiter in:

  • Kap. 26.2: arterielle Hypertonie

  • Kap. 27.2: chronische Herzinsuffizienz

  • Kap. 28.2.2.5, Kap. 28.3.1: KHK

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