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B978-3-437-43285-9.00009-0

10.1016/B978-3-437-43285-9.00009-0

978-3-437-43285-9

Elsevier GmbH

Synthese der Steroidhormone – vereinfachte Darstellung

Regulation der Kortisolsynthese

Zirkadianer Rhythmus der Kortisolkonzentration

Angriffspunkte von Pharmaka zur Beeinflussung der Estrogenfunktion. Hemmstoffe der Estrogenfunktion sind am Stoppschild erkennbar. Substanzen, die Estrogenwirkungen haben, sind mit grünem Pfeil dargestellt. SERM (selektive Estrogenrezeptormodulatoren) sind in einigen Geweben Antagonisten und in anderen Geweben Agonisten.

Angriffspunkte von Pharmaka zur Beeinflussung der Androgenfunktion. Hemmstoffe der Androgenfunktion sind am Stoppschild erkennbar. Substanzen, die Testosteronwirkungen haben, sind mit grünem Pfeil dargestellt.

Angriffspunkte von Pharmaka zur Beeinflussung der Gestagenfunktion. Hemmstoffe der Gestagenfunktion sind am Stoppschild erkennbar. Substanzen, die Gestagenwirkungen haben, sind mit grünem Pfeil dargestellt. SPRM (selektive Progesteronrezeptormodulatoren) sind in einigen Geweben Antagonisten und in anderen Geweben Agonisten.

Wirkungen von Glukokortikoiden bei therapeutischer Anwendung

Tab. 9.1
Effekt	Auswirkung
Mineralokortikoid	Natrium-/Wasserretention ↑, Kaliumsekretion ↑, H⁺-Sekretion ↑ → Hypernatriämie, Hypokaliämie und Alkalose
Antiphlogistisch	Hemmung der Phospholipase A₂, der Cyclooxygenase 2 (Abb. 10.1), verminderte Zytokinbildung
Immunsuppressiv	u. a. Inhibition der Interleukin-1-Bildung (Kap. 25.2.1), wodurch die Aktivierung von T-Lymphozyten gehemmt wird (Lymphozytopenie)
Antiproliferativ	Hemmung der Fibroblastenaktivität und der Kollagensynthese
Antiallergisch	Hemmung der Histaminfreisetzung und Abnahme der Eosinophilenzahl
Prokonvulsiv	Abnahme der Krampfschwelle
Prokoagulatorisch	u. a. Erhöhung der Thrombozytenzahl
Psychotrop	Depression, Dysphorie
Antigonadotrop	Hemmung der LH- und FSH-Freisetzung
Laborchemische Veränderungen	Leukozyten ↑, Erythrozyten ↑, Thrombozyten ↑, Eosinophile ↓, Lymphozyten ↓, Lipide ↑, Glukose ↑, Natrium ↑, Kalium ↓, Kalzium ↓, Alkalose

Vergleich verschiedener Kortikoide hinsichtlich ihrer antiphlogistischen und mineralokortikoiden Wirkung. Kortisol wird dabei als Referenz verwendet und der Wert 1 zugeordnet.Cushing-Schwelle

Tab. 9.2
Kortikoid	Wirkstoff	relative antiphlogistische Wirkung	relative mineralokortikoide Wirkung	Cushing-Schwelle(mg/d)
Glukokortikoid	Kortisol	1	1	30
	Prednison, Prednisolon	4	0,6	7,5
	Methylprednisolon	5	0	6
	Triamcinolon	6	0	5
	Dexamethason, Betamethason	30	0	1
	Beclometason, Budesonid, Flunisolid	> 1.000	0	(nur lokal wirksam)
Mineralokortikoid	Aldosteron	0	> 1.000	–
Mineralokortikoid	Fludrokortison	10	100	–

Genitale und extragenitale Estrogenwirkungen

Tab. 9.3
	Wirkungen
Genital	• geringe Suppression der Gonadotropine • Entwicklung der weiblichen Geschlechtsorgane • Endometriumproliferation, Dickenwachstum des Myometriums • Sekretion des Zervikalschleims ↑, Spinnbarkeit des Sekrets, Öffnung des Muttermundes • Wachstum des Brustdrüsengewebes
Extragenital	• Zunahme des subkutanen Fettgewebes • LDL ↓, HDL ↑ • Hemmung des Knochenabbaus • Natrium-/Wasserretention • peripherer Gefäßwiderstand ↓ • prokoagulatorische Wirkung

Nutzen und Risiken einer langfristigen Hormontherapie im Klimakterium

Tab. 9.4
Nutzen	kein Nutzen/erhöhtes Risiko
• Minderung vasomotorischer Beschwerden (Hitzewallungen, Schweißausbrüche) im Klimakterium • Besserung einer vaginalen Atrophie • osteoprotektive Wirkung (Knochendichte ↑, Frakturhäufigkeit ↓) bei Langzeitanwendung • Risiko für kolorektale Karzinome ↓	• KHK: Je nach Studie ergab sich kein protektiver Effekt durch Hormontherapie bzw. ein erhöhtes Risiko für kardiale Ereignisse • thromboembolische Ereignisse ↑ • Schlaganfälle ↑ • Risiko für Endometriumkarzinome ↑ (Bei einer Kombination von Estrogenen + Gestagenen ist das Risiko nicht erhöht.) • Risiko für Mammakarzinome ↑

Wirkmechanismus der selektiven Estrogenrezeptormodulatoren Tamoxifen und Raloxifen sowie deren Indikation. Bezüglich des Agonismus/Antagonismus ist die Wirkung am Estrogenrezeptor im genannten Gewebe gemeint.

Tab. 9.5
	Tamoxifen	Raloxifen
Agonismus	Uterus, Knochen	Knochen (hemmt Konchenabbau)
Antagonismus	Brustgewebe (antitumorale Wirkung)	Brustgewebe, Uterus
Indikation	bei postmenopausalen Frauen Mittel der ersten Wahl zur Langzeittherapie als adjuvante Therapie nach Primärbehandlung des Mammakarzinoms bzw. bei metastasiertem Mammakarzinom	Prophylaxe und Therapie der postmenopausalen Osteoporose

Wichtige Progesteronwirkungen

Tab. 9.6
Progesteronwirkungen
Förderung der Sekretionsphase des Endometriums
Erhöhung der Festigkeit des Zervixschleims
Förderung des Wachstums der Uterusmuskulatur
Entwicklung des Milchgangsystems der Brustdrüsen
Erhalt der Schwangerschaft
Anstieg der Körpertemperatur in der zweiten Zyklushälfte (0,6–1 °C)
antimineralokortikoide Wirkung (vermehrte renale Ausscheidung von Natrium und Wasser)
antiandrogene Wirkung

Genitale und extragenitale Androgenwirkungen

Tab. 9.7
	Wirkungen
Genital	• Entwicklung der männlichen Sexualorgane und der sekundären männlichen Geschlechtsmerkmale • Reifung von Samenzellen • Libido und Potenz ↑
Extragenital	• Eiweißsynthese ↑ • Knochenaufbau, Längenwachstum • Stimulation der Hämatopoese • verstärkte Talgproduktion

Wirkstoffe zur Beeinflussung der Sexualhormonfunktion und ihre CyproteronacetatIndikationen

Tab. 9.8
Generelle Wirkung	Wirkstoffklasse	Wirkstoff	Indikation
Estrogen	Estrogene/-derivate	Estradiol, Estradiolvalerat, konjugierte Estrogene, Ethinylestradiol, Mestranol	• Kontrazeption in Kombination mit Gestagenen (Kap. 45.2.1) • Estrogenmangel bei Hypoplasie der Ovarien, nach Ovarektomie • Zyklusregulierung • Zystenprophylaxe bei rezidivierenden Ovarialzysten • (Hormonersatztherapie)
Antiestrogen	selektive Estrogenrezeptormodulatoren (SERM)	Raloxifen,Tamoxifen	• postmenopausale Osteoporose (Raloxifen; Kap. 36.3.2) • Mammakarzinom (Tamoxifen)
	Estrogenrezeptorantagonisten	Clomifen,Fulvestrant	• Ovulationsinduktion bei unerfülltem Kinderwunsch (Clomifen) • Mammakarzinom (Fulvestrant)
	Aromataseinhibitoren	Anastrazol, Letrozol, Aminoglutethimid	• Mammakarzinom • Cushing-Syndrom (Aminoglutethimid)
Gestagen	Gestagenderivate	Norethisteron Levonorgestrel, Cyproteronacetat, Dienogest, Drospirenon	• hormonelle Kontrazeption (Kap. 45.2.1) • Notfallkontrazeption (Levonorgestrel) ≤ 72 h nach Koitus (Kap. 45.2.1) • Dysmenorrhö, Endometriose, Menstruationsverschiebung, sekundäre Amenorrhö • Mamma- und Endometriumkarzinom
Antigestagen	Progesteronrezeptorantagonist	Mifepriston	Schwangerschaftsabbruch bis zum 49. Schwangerschaftstag
Antigestagen	selektiver Progesteronrezeptormodulator (SPRM)	Ulipristalacetat	• Notfallkontrazeption ≤ 120 h nach Koitus • präoperative Behandlung von Myomen
Androgen	Testosteron/-derivate	Testosteron, Testosteronenantat, Testosteronundecanoat	• primärer und sekundärer Hypogonadismus des Mannes, Oligozoospermie • Substitutionstherapie beim „Klimakterium virile“ • übermäßiges Längenwachstum bei Jugendlichen
Antiandrogen	Androgenrezeptorantagonist	Cyproteronacetat, Flutamid	• bei Frauen: Hirsutismus, Akne, androgenetische Alopezie, polyzystische Ovarien, hormonelle Kontrazeption (Kap. 45.2.1) • bei Männern: Prostatakarzinom, Triebdämpfung bei Sexualdeviation
	5α-Reduktasehemmer	Finasterid	• benigne Prostatahyperplasie (Kap. 45.3.1) • androgenetische Alopezie
	Androgen-Biosynthese-Inhibitor	Abirateronacetat	Prostatakarzinom

Steroidhormone

9.1

Wegweiser125
9.2

Glukokortikoide126
- 9.2.1
  Physiologie126
- 9.2.2
  Therapie126
9.3

Mineralokortikoide130
- 9.3.1
  Physiologie130
- 9.3.2
  Therapie130
9.4

Sexualhormone131
- 9.4.1
  Estrogene131
- 9.4.2
  Gestagene136
- 9.4.3
  Androgene137
- 9.4.4
  Zusammenfassung Sexualhormone139
9.5

Zu guter Letzt141

IMPP-Hits

In absteigender Häufigkeit wurden vom IMPP Fragen zu folgenden Themenkomplexen gestellt:

1.
Glukokortikoide (61 % aller Fragen)
2.
Sexualhormone (33 % aller Fragen; ohne orale Kontrazeption: im Kap. 45.2.1 berücksichtigt)
3.
Mineralokortikoide (6 % aller Fragen)

9.1

Wegweiser

SteroidhormoneSteroidhormone werden aus CholesterolCholesterol gebildet (Abb. 9.1) und haben ein Sterangrundgerüst, bestehend aus drei sechsgliedrigen und einem fünfgliedrigen Kohlenstoffring. Steroidhormone vermitteln ihre Wirkungen durch Bindung an intrazelluläre Rezeptoren. Die inaktive, nichtsteroidhormongebundene Form des Rezeptors befindet sich im Zytosol der Zielzelle. Nach Bindung des Steroidhormons an seinen Rezeptor kommt es zur Konformationsänderung und Translokation des Komplexes in den Zellkern. Dort wird die Transkription von Genen beeinflusst und somit die Synthese verschiedener Proteine gesteuert.

Nach ihrer Funktion können Steroidhormone unterschieden werden in:

•
Glukokortikoide (Kap. 9.2)
•
Mineralokortikoide (Kap. 9.3)
•
Sexualhormone (Kap. 9.4)

9.2

Glukokortikoide

9.2.1

Physiologie

GlukokortikoideGlukokortikoide werden in der Nebennierenrinde in der Zona fasciculata gebildet. KortisolKortisol (= HydrokortisonHydrokortison) ist das wichtigste physiologische Glukokortikoid. Die Synthese wird hypothalamisch-hypophysär gesteuert (Abb. 9.2):

•
Der Hypothalamus sezerniert das Corticotropin-Releasing-Corticotropin-Releasing-HormonHormon (CRHCRH), das die Hypophyse zur Freisetzung von ACTHACTH (adrenokortikotropes Adrenocorticotropes HormonHormon) stimuliert.
•
ACTH bewirkt eine gesteigerte Kortisolsynthese in der Nebennierenrinde.
•
Kortisol übt ein negatives Feedback auf den Hypothalamus und die Hypophyse aus.

Die höchste ACTH-Sekretion findet sich in den frühen Morgenstunden. Dadurch ist die Kortisolfreisetzung zwischen 6 und 9 Uhr am höchsten, gegen Mitternacht am niedrigsten (Abb. 9.3). Pro Tag werden 15–60 mg Kortisol gebildet. In Stresssituationen können > 200 mg/d freigesetzt werden.

9.2.2

Therapie

Wirkstoffe

Kortisol/KortisonKortison · PrednisonPrednison/PrednisolonPrednisolon · MethylprednisolonMethylprednisolon · TriamcinolonTriamcinolon · DexamethasonDexamethason · BetamethasonBetamethason · BeclomethasonBeclometason · BudesonidBudesonid · FlunisolidFlunisolid

Wirkmechanismus und Wirkungen

Glukokortikoide binden, wie bereits erwähnt, an intrazelluläre Glukokortikoidrezeptoren und beeinflussen die Synthese verschiedener Proteine. Sie haben eine Vielzahl an Wirkungen, wobei zwischen solchen bei physiologischer Konzentration und solchen bei supraphysiologischen (und damit meist therapeutischen) Konzentrationen unterschieden werden muss.

Glukokortikoide zeigen bei physiologischer Konzentration folgende Wirkungen:

•
Eiweißkatabolismus → Muskelatrophie
•
gesteigerte Glukoneogenese → Blutglukosespiegel ↑
•
Sensibilisierung gegenüber Katecholaminen → Lipolyse.
•
Vitamin-D-Antagonismus: Kalziumkonzentration ↓, Knochenabbau. Glukokortikoide hemmen die renale und enterale Kalzium- und Phosphatresorption und reduzieren die Osteoblastenaktivität.

Bei der therapeutischen Anwendung von Glukokortikoiden mit supraphysiologischen Konzentrationen treten zusätzlich die in Tab. 9.1 genannten Effekte auf.

Indikationen

Glukokortikoide werden zur Substitution bei einer Nebennierenrindeninsuffizienz eingesetzt. Bevorzugt wird dafür Kortisol verwendet.

Davon abzugrenzen ist die Anwendung in höherer Dosierung, um die antiallergischen, antiinflammatorischen und/oder immunsuppressiven Wirkungen bei einer ganzen Reihe von Erkrankungen zu nutzen. Dazu zählen:

•
chronisch-entzündliche Erkrankungen, z. B. rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn
•
akut-entzündliche Erkrankungen, z. B. akutes rheumatisches Fieber mit Herzklappenbeteiligung
•
Hauterkrankungen, z. B. Psoriasis, Ekzeme
•
Schock
•
allergische Reaktionen, z. B. Asthma bronchiale, allergischer Schock, exogen-allergische Alveolitis
•
Immunsuppression bei Z. n. Transplantation, bei Autoimmunerkrankungen
•
maligne Tumoren, z. B. Leukämien, zytostatikainduziertes Erbrechen (insbes. wirksam bei verzögert auftretendem Erbrechen, Kap. 34.4.2), Adjuvans zur Schmerztherapie bei Tumorschmerzen (Kap. 39.2)
•
Hirnödem
•
drohende Frühgeburt (zwischen 24. und 33. + 6. Schwangerschaftswoche) zur Lungenreifung mit Betamethason i. m.

Anwendung

Substitutionstherapie

Bei der Substitution soll der physiologische Kortisolspiegel imitiert werden. Deshalb wird Kortisol nach folgendem Dosierschema verwendet: Tagesdosierung (in mg): 20–0–10 oder 15–10–5. Beachtet werden muss, dass in Stresssituationen eine Dosiserhöhung (bis zu 300 mg/d) notwendig ist.

Pharmakodynamische Therapie

Während die kurzfristige Anwendung selbst bei hoher Dosierung keine schweren Nebenwirkungen verursacht, müssen bei der langfristigen Anwendung von Glukokortikoiden allgemeine Therapieempfehlungen beachtet werden:

•
Zirkadiane Gabe der Gesamtdosis morgens: Dadurch wird die ACTH-Freisetzung weniger starkgehemmt und die Ausbildung einer Nebennierenrindeninsuffizienz soll vermindert werden. Noch besser wäre die alternierende Gabe jeden 2. Tag morgens, wobei weniger Nebenwirkungen auftreten, aber auch eine geringere Effektivität besteht.
•
Um eine lebensbedrohliche NNR-Insuffizienz zu vermeiden, müssen Glukokortikoide nach einer mehrwöchigen Therapie langsam ausgeschlichen werden.

Praxistipp

Das Ausschleichen kann mehrere Monate dauern und sollte zunächst mit einer Dosisreduktion von ca. 2,5–5 mg PrednisolonäquivalentPrednisolonäquivalent alle 1–2 Wochen erfolgen. Dann im niedrigeren Dosisbereich sogar nur um 0,5–1 mg alle 2–4 Wochen.

Merke

Ist eine langfristige Anwendung von Glukokortikoiden notwendig, so sollte möglichst unterhalb der Cushing-Cushing-SchwelleSchwelle dosiert werden. Die Cushing-Schwelle ist die Dosis, die bei dauerhaftem Überschreiten zu typischen Symptomen eines Cushing-Syndroms führt. Sie liegt für Kortisol bei 30 mg/d, bei Prednisolon entspricht das einer Äquivalenzdosis von 7,5 mg/d (Tab. 9.2). Allerdings bestehen interindividuelle Schwankungen hinsichtlich der „persönlichen“ Cushing-Schwelle.

Die zur Therapie verwendeten Präparate unterscheiden sich in ihrer antiphlogistischen und mineralokortikoiden Wirkstärke (Tab. 9.2).

Bei der Therapie mit Glukokortikoiden werden Prednison/Prednisolon besonders häufig angewandt, z. B. bei rheumatischen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, malignen Tumoren. Sie sind in etwa viermal stärker antiphlogistisch wirksam als Kortisol. Gegenüber anderen Präparaten besitzen sie aber noch eine geringe mineralokortikoide Wirkung. Methylprednisolon und Triamcinolon werden wie Prednison/Prednisolon angewandt, allerdings fehlt ihnen die mineralokortikoide Wirkung. Kristallsupsensionen können als Depotpräparate (z. B. Triamcinolonacetonid) zur (lokalen) intraartikulären Injektion verwendet werden. Beta- und Dexamethason besitzen eine sehr lange Halbwertszeit, eine Anpassung an den zirkadianen Rhythmus ist somit nicht möglich. Sie sind daher nicht zur Langzeittherapie geeignet und werden nur in Akutsituationen wie Schock, Hirnödem, Verbrennungen eingesetzt. Nur lokal wirken Beclometason, Budesonid, Flunisolid, da sie sofort in der Leber und bei inhalativer Anwendung auch in der Lunge metabolisiert werden. Sie haben quasi keine orale Bioverfügbarkeit, sodass systemische Nebenwirkungen kaum auftreten. Inhalative Präparate werden bei der Asthmatherapie verwendet (Kap. 33.2.5.1). Budesonid wird auch zur oralen antiphlogistischen Therapie bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa eingesetzt (Kap. 34.7.2), wobei die Wirkung auf den Darm beschränkt bleibt (keine systemische Wirkung). Schließlich gibt es noch Glukokortikoide zur Anwendung auf der Haut, die entsprechend ihrer Wirkstärke in vier Gruppen (schwach, mittelstark, stark, sehr stark wirksam) eingeteilt werden. Diese werden genauer in Kap. 44.2.1 besprochen.

Pharmakokinetik

Glukokortikoide weisen eine hohe Plasmaeiweißbindung an CBGCBG (= kortikosteroidbindendes Globulin) und an Albumin auf. Sie werden in der Leber metabolisiert und inaktiviert. Die orale Bioverfügbarkeit ist ganz unterschiedlich. Für Beclometason, Budesonid, Flunisolid ist sie sehr niedrig, sodass die Präparate der lokalen Anwendung dienen. Selbst wenn die Substanzen resorbiert werden, so werden sie in der Leber bei der ersten Passage nahezu vollständig metabolisiert und inaktiviert. Für die anderen Präparate besteht eine hohe orale Bioverfügbarkeit, sodass sie bei oraler Einnahme der systemischen Therapie dienen. Die Halbwertszeit der meisten Präparate ist kurz, jedoch hält die biologische Wirkung aufgrund der Beeinflussung der Gentranskription lange an.

Lerntipp

Ein absoluter IMPP-Hit: Beclometason, Budesonid, Flunisolid weisen einen sehr hohen First-pass-Metabolismus auf und haben daher eine sehr geringe orale Bioverfügbarkeit.

Und Vorsicht Falle: Beclometason und Betamethason klingen sehr ähnlich, zum Verwechseln ähnlich. Das denkt sich auch das IMPP. Deshalb noch einmal zur Erinnerung: Beclometason ist das mit dem hohen First-pass-Effekt und inhalativer Anwendung. Betamethason ist neben Dexamethason das stärkste systemisch wirksame Glukokortikoid und hat daher keinen ausgeprägten First-pass-Effekt.

Merke

Der Unterschied zwischen Kortisol – Kortison bzw. Prednisolon – Prednison ist pharmakokinetisch begründet: Kortison bzw. Prednison sind (inaktive) Prodrugs, die in der Leber fast vollständig zu Kortisol bzw. Prednisolon metabolisiert und aktiviert werden. Erst dann sind sie wirksam. D. h. bei der Anwendung tritt die Wirkung von Kortison und Prednison im Vergleich zu Kortisol bzw. Prednisolon mit bis zu 1 h verzögert ein.

Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen

Lerntipp

Die unerwünschten Wirkungen sind ein absolutes Muss zum Lernen. Das IMPP fragt die Nebenwirkungen in alle Richtungen ab.


Unerwünschte Wirkungen	Kontraindikationen
• Ödeme, Hypernatriämie mit Hypertonie, hypokaliämische Alkalose • Steroiddiabetes, Stammfettsucht • Osteoporose bis hin zur Hüftkopfnekrose; auch bei niedriger Dosierung unterhalb der Cushing-Schwelle möglich • Muskelatrophie, Wachstumshemmung bei Kindern • bei Frauen: Amenorrhö, Hirsutismus, Virilisierung • Auge: trockenes Auge, Glaukom, Katarakt • Pergamenthaut, Hautblutungen • erhöhtes Thromboserisiko • Infektionen, Reaktivierung einer Tbc möglich • gestörte Wundheilung • gastrointestinale Ulzera, insbesondere bei Kombination mit NSAID • psychische Veränderungen, v. a. Dysphorie	• Es gibt keine absoluten Kontraindikationen für die Anwendung von Glukokortikoiden. Ihr akuter Nutzen übersteigt bei weitem das Risiko. Außerdem treten bei kurzfristiger Anwendung auch in hoher Dosierung keine schweren unerwünschten Wirkungen auf. Erst bei langfristiger Therapie, insbesondere oberhalb der Cushing-Schwelle, ist mit ausgeprägten Nebenwirkungen zu rechnen. • relative Kontraindikationen: gastrointestinale Ulzera, Glaukom, Osteoporose, Epilepsie, Psychosen, Z. n. Thromboembolie, Infektionen

Merke

Bei langfristiger Therapie mit Glukokortikoiden muss immer eine Osteoporoseprophylaxe mit Kalzium und Vitamin D erfolgen, da auch bei niedrigen Dosierungen unterhalb der Cushing-Schwelle die Gefahr der Entwicklung einer Osteoporose besteht (Glukokortikoide haben eine Vitamin-D-antagonistische Wirkung).

Cave

Folgende Wechselwirkungen können unter einer Therapie mit Glukokortikoiden auftreten:

•
Verminderung der Wirkung von Antidiabetika
•
Verstärkung der Wirkung von Herzglykosiden durch die Hypokaliämie
•
erhöhtes Risiko für gastrointestinale Ulzera bei Kombination mit NSAID

9.3

Mineralokortikoide

9.3.1

Physiologie

Synthese

MineralokortikoideMineralokortikoide werden in der Nebennierenrinde in der Zona glomerulosa gebildet.

AldosteronAldosteron ist das wichtigste physiologische Mineralokortikoid. Die Synthese und Sekretion werden hauptsächlich über das RAAS (Abb. 3.1) und die intravasale Natrium- und Kaliumkonzentration reguliert. ACTH hat nur einen geringen Einfluss auf die Aldosteronsynthese.

Rezeptor

Merke

Der Mineralokortikoidrezeptor kann durch Mineralokortikoide und durch Glukokortikoide stimuliert werden. Im Gegensatz dazu wird der Glukokortikoidrezeptor nur durch Glukokortikoide aktiviert.

Mineralokortikoide erreichen an ihrem Rezeptor im spätdistalen Tubulus und im Sammelrohr der Niere dennoch eine selektive Wirkung durch ein spezielles Enzym: 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase11<03B2>-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (Typ II). Das Enzym wird besonders in Mineralokortikoid-Zielzellen exprimiert, z. B. in der Niere.

•
Glukokortikoide werden durch das Enzym inaktiviert, noch bevor sie an den Mineralokortikoidrezeptor überhaupt binden können. Deshalb haben Glukokortikoide erst in hoher Konzentration mineralokortikoide Effekte.
•
Aldosteron wird durch das Enzym nicht inaktiviert, da es als Halbacetal kein Substrat für das Enzym ist.

Cave

Lakritze hemmt das Enzym 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (Typ II): dann wirkt Kortisol verstärkt mineralokortikoid. Es kommt zur Natrium-/Wasserretention und zur Ausbildung einer Hypertonie bei chronischem Lakritzabusus.

9.3.2

Therapie

Wirkstoffe

FludrokortisonFludrokortison

Wirkmechanismus

Fludrokortison bindet an intrazelluläre Mineralokortikoidrezeptoren im spätdistalen Tubulus und in Sammelrohren der Niere und stimuliert dort die Synthese aldosteronabhängiger Proteine, z. B. von Natriumkanälen, Na⁺-Protonen-Antiportern, Na⁺-/K⁺-ATPasen. Dadurch steigt die Resorption von Na⁺ und die Sekretion von K⁺ und H⁺. Bei überschießender Wirkung kommt es zu Hypernatriämie, Hypokaliämie und Alkalose.

Chemisch gesehen ist Fludrokortison dem Kortisol sehr ähnlich, lediglich in der 9α-Position wurde Fluor eingeführt. Somit ist verständlich, dass Fludrokortison auch glukokortikoide Effekte aufweist. Da es jedoch durch die 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (Typ II) nur sehr schlecht umgewandelt wird, besitzt Fludrokortison quasi ungehinderten Zugang zum Mineralokortikoidrezeptor und kann therapeutisch als Mineralokortikoid eingesetzt werden.

Indikationen

Fludrokortison dient der Substitution von Mineralokortikoiden bei primärer Nebennierenrindeninsuffizienz (Morbus Addison) und beim adrenogenitalen Syndrom (AGS) mit Salzverlust – immer in Kombination mit Kortisol. Zudem kann es bei sonst schwer therapierbaren Hypotonien angewandt werden.

Cave

Bei der Behandlung mit Fludrokortison in Kombination mit Kortisol muss die glukokortikoide Wirkung vom Fludrokortison mit berücksichtigt werden. Wie Glukokortikoide muss in Stresssituationen die Dosis von Fludrokortison erhöht werden.

Unerwünschte Wirkungen

Nebenwirkungen treten eigentlich nur bei Überdosierung auf: Hypertonie, Ödeme, hypokaliämische Alkalose.

9.4

Sexualhormone

SexualhormoneWeibliche Sexualhormone sind Estrogene und Gestagene, männliche Sexualhormone sind Androgene. Sie werden alle aus Cholesterol gebildet (Abb. 9.1) und vermitteln ihre Wirkung nach Bindung an intrazelluläre Hormonrezeptoren. Die Funktion der Sexualhormone kann auf unterschiedlichen Ebenen beeinflusst werden. Zur Übersicht sind in Abb. 9.4, Abb. 9.5 und Abb. 9.6 die Angriffspunkte der Pharmaka zur Beeinflussung der Estrogen-, Gestagen- und Androgenfunktionen schematisch dargestellt.

9.4.1

Estrogene

9.4.1.1

Physiologie

EstrogeneWichtigste natürliche Estrogene sind EstradiolEstradiol (am stärksten wirksam), EstronEstron und EstriolEstriol. Sie werden aus Cholesterol über die Androgene Androstendion und Testosteron unter dem Einfluss von LH und FSH gebildet.

Merke

Estrogene entstehen aus Androgenen unter Einwirkung der AromataseAromatase (Abb. 9.1 und Abb. 9.4).

Über 90 % der Estrogene der Frau werden im Ovar (Granulosazellen, Theca-interna-Zellen) synthetisiert; der Rest in der Nebennierenrinde und durch Aromatisierung von Androgenen im Fettgewebe. In der Schwangerschaft synthetisiert die Plazenta Estrogene. Beim Mann werden Estrogene im Hoden gebildet.

Die Synthese wird hypothalamisch-hypophysär gesteuert (Kap. 8.2.1.1 und Kap. 8.3.1.1). Estrogene erzielen die in Tab. 9.3 aufgelisteten genitalen und extragenitalen Wirkungen.

9.4.1.2

Therapie

Wirkstoffe

EstradiolEstradiol · EstradiolvaleratEstradiolvalerat · konjugierte konjugierte EstrogeneEstrogene · EthinylestradiolEthinylestradiol · MestranolMestranol

Wirkmechanismus und Indikationen

Die zur Therapie verwendeten Estrogene wirken wie natürliches Estrogen über intrazelluläre Estrogenrezeptoren. Entsprechend ihrer Wirkungen (Tab. 9.3) werden sie für folgende Indikationen angewandt:

•
Hormonsubstitutionstherapie bei klimakterischen Beschwerden mit Estradiol, Estradiolvalerat oder konjugierten Estrogenen
•
Estrogenmangel bei Hypoplasie der Ovarien oder nach Ovarektomie
•
Kontrazeption mit Ethinylestradiol oder Mestranol kombiniert mit Gestagenen (Kap. 45.2.1)
•
Zyklusregulierung
•
Zystenprophylaxe bei rezidivierenden Ovarialzysten
•
(Osteoporoseprophylaxe, Kap. 36.3: Anwendung nur bei frakturgefährdeten Patientinnen, bei denen eine Kontraindikation gegen andere Medikamente zur Osteoporoseprophylaxe besteht)
•
(Prostatakarzinom: Estrogene hemmen die Testosteronsynthese über die Inhibition der Gonadotropinfreisetzung aus der Hypophyse. Heute werden jedoch besser verträgliche Substanzen wie Antiandrogene und GnRH-Analoga/-Antagonisten verwendet, Kap. 9.4.3.3, Kap. 9.4.3.5 und Kap. 8.2.1)

Cave

Natürliche Estrogene hemmen die Gonadotropine nur gering, sodass sie sich nicht zur Kontrazeption und Ovulationshemmung eignen. Die synthetischen Estrogene, die zur Kontrazeption verwendet werden, bewirken hingegen eine Suppression der Gonadotropine und damit eine Ovulationshemmung.

Hormontherapie im Klimakterium

KlimakteriumHormontherapieDer Einsatz von Estrogenen bei der Hormontherapie im Klimakterium hat sich in den letzten Jahren aufgrund neuer Studienergebnisse geändert (u. a. Women's Health Initiative [WHI-Studie] 2002, Heart and Estrogen-Progestin Replacement Study [HERS] 2002). Dabei wurde z. T. gezeigt, dass das Risiko einer Langzeittherapie größer ist als die positiven Effekte (Tab. 9.4).

Cave

Der frühere eher großzügige Einsatz von Hormonpräparaten im Klimakterium ist aufgrund der z. T. schweren Nebenwirkungen nicht mehr gerechtfertigt. Es gilt:

•
strenge Indikationsstellung, Estrogene so niedrig und kurz wie möglich dosieren
•
nichthysterektomierte Frauen: Kombination Estrogen + Gestagen (Senkung des Risikos für Endometriumkarzinome)
•
hysterektomierte Frauen: Monotherapie mit Estrogenen
•
Die Hormontherapie ist zwar zur Prävention der Osteoporose geeignet, jedoch wegen der schweren Nebenwirkungen keine Option bei der Langzeitanwendung.
•
Die Hormontherapie eignet sich nicht zur Prävention einer KHK oder eines Schlaganfalls.

Pharmakokinetik

Estradiol hat eine kurze Halbwertszeit und unterliegt einem starken hepatischen Metabolismus. Abbauprodukte sind die schwächer wirksamen Estrogene Estron und Estriol. Zudem erfolgen Konjugationen mit Sulfat und Glucuronsäure. Die Ausscheidung erfolgt biliär. Es besteht ein ausgeprägter enterohepatischer Kreislauf, sodass Estrogene bei oraler Gabe 20- bis 40-fach höher dosiert sein müssen, als bei transdermaler Anwendung, bei der die Leberpassage umgangen wird. Veränderungen in der Struktur der Estrogene führten zu einer verbesserten Pharmakokinetik. Ethinylestradiol und Mestranol – die Hauptestrogene der Pille – werden gut resorbiert und weisen eine geringe hepatische Metabolisierung auf. Estradiolvalerat kann als Depotpräparat i. m. angewandt werden.

Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen


Unerwünschte Wirkungen	Kontraindikationen
• Ödeme, Gewichtszunahme, Leberzelladenome • venöse Thromboembolien, Schlaganfall, Myokardinfarkt • Mamma-, Endometriumkarzinom	Uterus- und Mammatumoren, Leberinsuffizienz, Thrombophilie, Z. n. Thromboembolie, ungeklärte vaginale Blutung, Schwangerschaft

9.4.1.3

Tibolon

Wirkmechanismus und Indikation

TibolonTibolon hat estrogene, gestagene und androgene Wirkungen. Nach Resorption wird Tibolon in drei Metaboliten metabolisiert. Zwei davon haben estrogene Wirkungen, der dritte besitzt gestagene und androgene Effekte. Es besitzt die Zulassung zur Behandlung von Estrogenmangelsymptomen bei postmenopausalen Frauen. Da die Behandlung mit Hormonen für klimakterische Beschwerden aufgrund der schwerwiegenden Nebenwirkungen jedoch deutlich zurückgegangen ist, ist sicherlich auch bei Tibolon gewisse Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Auch für Tibolon sind wie für andere Hormonpräparate schwere Nebenwirkungen beschrieben: erhöhtes Schlaganfallrisiko, erhöhtes Risiko für Endometriumkarzinom. Das Brustkrebsrisiko wird zwar noch kontrovers diskutiert, es gibt aber Daten, die für ein erhöhtes Risiko unter Tibolon sprechen, insbesondere gehäufte Rezidive bei Z. n. Mammakarzinom.

9.4.1.4

Selektive Estrogenrezeptormodulatoren (SERM)

Estrogenrezeptormodulatoren selektive Estrogenrezeptormodulatoren SERM

Wirkstoffe

RaloxifenRaloxifen · TamoxifenTamoxifen (· ClomifenClomifen)

Lerntipp

Selektive Estrogenrezeptormodulatoren enden auf -fen.

Wirkmechanismus und Indikationen

Selektive Estrogenrezeptormodulatoren (SERM, Abb. 9.4) haben gewebespezifisch agonistische und antagonistische Wirkungen an Estrogenrezeptoren (Tab. 9.5). Clomifen wird wegen seiner hauptsächlich antagonistischen Wirkung in Kap. 9.4.1.5 bei den Estrogenrezeptorantagonisten dargestellt.

Beim Tamoxifen wird die antiestrogene Wirkung auf das Brustgewebe genutzt zur Behandlung des estrogenabhängigen Mammakarzinoms. Außerdem bestehen zelluläre antitumorale Effekte unabhängig vom Estrogen, daher ist es auch bei estrogenrezeptornegativem Mammakarzinom wirksam. Der antiresorptive Effekt am Knochen in der Postmenopause wirkt einer Osteoporose entgegen und ist als günstig zu bewerten.

Beim Raloxifen wird dieser antiresorptive Effekt auf den Knochen therapeutisch zur Prophylaxe und Therapie der Osteoporose genutzt. Der Antagonismus an den Estrogenrezeptoren von Uterus und Brustgewebe ist als positiv zu bewerten, da das Krebsrisiko in diesen Geweben nicht erhöht wird. Ganz im Gegenteil sinkt sogar das Brustkrebsrisiko unter Raloxifen.

Unerwünschte Wirkungen

Da Tamoxifen stimulierende Effekte auf das Endometrium besitzt, können Endometriumhyperplasien, -polypen und sogar -karzinome auftreten. Weitere Nebenwirkungen sind nachfolgend aufgelistet.


Wirkstoff	Unerwünschte Wirkungen
Tamoxifen	Hitzewallungen, Endometriumhyperplasien, -polypen, -karzinome, kardiovaskuläres Risiko ↑
Raloxifen	Thromboembolie- und Schlaganfallrisiko ↑, Hitzewallungen

9.4.1.5

Estrogenrezeptorantagonisten

Wirkstoffe

ClomifenClomifen · FulvestrantFulvestrant

Lerntipp

Clomifen ist vom Wirkmechanismus ein SERM (endet auch auf -fen), funktionell verhält es sich jedoch als Antiestrogen, da die agonistische Wirkung nur sehr gering ausgeprägt ist.

Estrogenrezeptorantagonisten

Wirkmechanismus

Clomifen

Clomifen ist funktionell ein Estrogenrezeptorantagonist (Abb. 9.4), der nur eine geringe partielle agonistische Wirkung besitzt, weshalb Clomifen auch den SERMs zugeordnet werden kann.

Estrogene hemmen die GnRH-Freisetzung aus dem Hypothalamus über ein negatives Feedback. Durch Clomifen wird das negative Feedback aufgehoben → GnRH-Freisetzung ↑ → LH- und FSH-Freisetzung ↑ → Ovulationsauslösung.

Fulvestrant

Fulvestrant ist ein reiner kompetitiver Estrogenrezeptorantagonist (ohne partiell agonistische Wirkung) und bewirkt eine vollständige Deaktivierung des Rezeptors, vermehrten Rezeptorabbau und Down-Regulation der Estrogenrezeptoren. Fulvestrant hat dadurch antitumorale Wirkungen bei estrogenrezeptorpositivem Mammakarzinom.

Indikationen

Clomifen

Clomifen wird verwendet zur Ovulationsinduktion bei unerfülltem Kinderwunsch bei Frauen mit Ovarialinsuffizienz bei intakter Hypothalamus-Hypophysen-Regulation (Sterilität infolge ausbleibender Ovulation).

Cave

Da Mehrfachovulationen ausgelöst werden können, können Mehrlingsschwangerschaften auftreten.

Fulvestrant

Bei Fulvestrant wird die antitumorale Wirkung bei estrogenrezeptorpositivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom bei postmenopausalen Frauen bei unzureichender Wirkung anderer Antiestrogene ausgenutzt.

Unerwünschte Wirkungen

Clomifen kann bei Überstimulation zu Zystenbildung, Aszites führen.

9.4.1.6

Aromataseinhibitoren

Wirkstoffe

AminoglutethimidAminoglutethimid · AnastrazolAnastrazol · LetrozolLetrozol

Wirkmechanismus

Durch die Hemmung der Aromatase (Abb. 9.1, Abb. 9.4) wird die Estrogensynthese aus Androgenen inhibiert. Dadurch heben Aromataseinhibitoren die Wachstumsstimulation der Estrogene auf und besitzen antitumorale Wirkungen.Aromataseinhibitoren

•
Aminoglutethimid hemmt außerdem Enzyme der Glukokortikoidsynthese.
•
Neue Aromatasehemmer (Anastrozol, Letrozol) wirken selektiv auf die Estrogenbildung.

Indikationen

Die antitumorale Wirkung wird zur Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms in der Postmenopause oder nach Ovarektomie genutzt. Die neuen Aromataseinhibitoren werden auch zur Anschlussbehandlung nach einer 2- bis 3-jährigen Tamoxifentherapie eingesetzt. Bei Aminoglutethimid wird zudem die hemmende Wirkung auf die Glukokortikoidsynthese bei der Behandlung des Cushing-Syndroms genutzt.

9.4.2

Gestagene

9.4.2.1

Physiologie

GestageneEinziges physiologisches Gestagen ist Progesteron, Progesterondas im Gelbkörper, der Plazenta, der Nebennierenrinde und im Hoden gebildet wird. Ausgangspunkt der Synthese ist Cholesterol. Die Synthese wird hypothalamisch-hypophysär gesteuert, hauptsächlich über LH. Progesteron unterliegt einer starken hepatischen Metabolisierung, weshalb es eine sehr kurze Halbwertszeit (5 min) aufweist und nach oraler Einnahme eine geringe Bioverfügbarkeit aufgrund eines First-pass-Effekts hat. Wie andere Steroidhormone wirkt Progesteron über intrazelluläre Rezeptoren. Wichtige Progesteronwirkungen sind in Tab. 9.6 aufgelistet.

9.4.2.2

Therapie mit Gestagenen

Wirkstoffe

Gestagene mit androgener Wirkung: z. B. NorethisteronNorethisteron · LevonorgestrelLevonorgestrel

Gestagene mit antiandrogener Wirkung: CyproteronacetatCyproteronacetat · DienogestDienogest · DrospirenonDrospirenon

Wirkmechanismus

Von therapeutischer Bedeutung sind die kontrazeptiven (gestagenen) Wirkungen, die u. a. durch eine Hemmung der LH-Freisetzung und Veränderung des Zervixschleims hervorgerufen werden.

Darüber hinaus wirken einige synthetische Gestagene androgen (z. B. Norethisteron, Levonorgestrel). Antiandrogen hingegen sind die Gestagene Cyproteronacetat, Dienogest, Drospirenon. Letzteres wirkt zusätzlich antimineralokortikoid.

Indikationen

Hauptanwendungsgebiet ist die hormonelle Kontrazeption, entweder allein oder in Kombination mit Estrogenen (Kap. 45.2.1). Bei Androgenisierungserscheinungen der Frau werden Gestagene mit antiandrogenem Wirkprofil bevorzugt (Cyproteronacetat, Dienogest, Drospirenon). Eine „Sonderform“ stellt die postkoitale Kontrazeption dar, bei der durch die Einnahme von hoch dosiertem Gestagen (2 Tabl. à 750 μg Levonorgestrel) das Eintreten einer Schwangerschaft bis zu 72 h nach dem Koitus verhindert werden kann.

Weitere Einsatzgebiete sind: Dysmenorrhö, Endometriose, Menstruationsverschiebung, sekundäre Amenorrhö, Palliativbehandlung des metastasierten Mamma- und Endometriumkarzinoms.

9.4.2.3

Progesteronrezeptorantagonist

Wirkstoffe

RU 486MifepristonMifepriston

Wirkmechanismus

Mifepriston ist ein Antagonist am Progesteronrezeptor (Abb. 9.5). Pharmakologisch genutzt wird die abortive Wirkung: Progesteron ist zur Aufrechterhaltung einer Schwangerschaft unabdingbar. Mifepriston hebt die Progesteronwirkung auf und erhöht die Empfindlichkeit des Uterus für Prostaglandine → künstlich ausgelöste Blutung (Abort). Um die Ausstoßung der Frucht zu garantieren, wird nach 2 d ein Prostaglandin, z. B. Misoprostol (Kap. 10.4.3), verabreicht, das u. a. Uteruskontraktionen und das Öffnen des Muttermundes auslöst.Progesteronrezeptorantagonist

Indikation

Mifepriston (RU 486, Mifegyne^®) ist seit 1999 in Deutschland zum Schwangerschaftsabbruch bis zum 49. Schwangerschaftstag zugelassen. Die Anwendung erfolgt nur in speziell dafür zugelassenen Kliniken/Arztpraxen.

Unerwünschte Wirkungen/Kontraindikationen


Unerwünschte Wirkungen	Kontraindikationen
schwere Blutungen (Dauer 8–12 d), Übelkeit, Erbrechen, schmerzhafte Uteruskontraktionen	Hypertonus, KHK, Magen-, Darm- und Lebererkrankungen, starker Nikotinabusus, Frauen > 35 Jahre, Asthma bronchiale (Prostaglandine können einen Asthmaanfall auslösen)

9.4.2.4

Selektiver Progesteronrezeptormodulator

Wirkstoffe

UlipristalacetatUlipristalacetat

Wirkmechanismus

Ulipristalacetat ist strukturverwandt mit Mifepriston und ein Progesteronrezeptormodulator (Abb. 9.5). D. h. es besitzt sowohl antagonistische als auch partiell agonistische Wirkungen. Es verzögert bzw. hemmt die Ovulation über eine Hemmung der FSH-Freisetzung aus der Hypophyse und bewirkt endometriale Veränderungen, die die Nidation beeinträchtigen. Außerdem führt es zu einer Größenabnahme von Myomen durch Hemmung der Zellteilung und Auslösung der Apoptose.selektiver ProgesteronrezeptormodulatorProgesteronrezeptormodulator

Indikation

Ulipristalacetat kann zur Notfallkontrazeption innerhalb von 120 h (5 Tagen) nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr bzw. Versagen der Kontrazeption angewandt werden. Außerdem wird es zur präoperativen Behandlung von Myomen verwendet.

Unerwünschte Wirkungen

Nebenwirkungen sind Bauchschmerzen und Menstruationsstörungen sowie Übelkeit und Kopfschmerzen.

9.4.3

Androgene

9.4.3.1

Physiologie

AndrogeneWichtigste Androgene sind Testosteron, Testosterondas in den Leydig-Zwischenzellen gebildet wird, und 5α-Dihydrotestosteron (=5<03B1>-Dihydrotestosteron DHT), DHTder hochaktive Metabolit von Testosteron, der in peripheren Geweben durch die 5α-Reduktase aus Testosteron gebildet wird (Abb. 9.6). Die in der Nebennierenrinde gebildeten Androgene wie Dehydroepiandrosteron spielen unter physiologischen Bedingungen beim Mann (nicht aber bei der Frau) nur eine untergeordnete Rolle. Die Synthese der Androgene wird hypothalamisch-hypophysär gesteuert, wobei insbesondere LH die Testosteronsynthese stimuliert. Androgene erzielen beim Mann die in Tab. 9.7 aufgelisteten genitalen und extragenitalen Wirkungen. Bei der Frau führt eine verstärkte Androgenproduktion bzw. Behandlung mit Testosteron zu Virilisierungserscheinungen.

9.4.3.2

Therapie mit Androgenen

Wirkstoffe

Testosteron · TestosteronenantatTestosteronenantat · TestosteronundecanoatTestosteronundecanoat

Wirkmechanismus und Indikationen

Die zur Therapie verwendeten Testosterone bzw. Testosteronderivate wirken wie natürliches Testosteron über intrazelluläre Androgenrezeptoren. Entsprechend ihrer Wirkungen (Tab. 9.7) werden sie für folgende Indikationen angewandt:

•
primärer und sekundärer Hypogonadismus des Mannes, Oligozoospermie
•
Substitutionstherapie beim „Klimakterium virile“
•
übermäßiges Längenwachstum bei Jugendlichen

Pharmakokinetik

Wie bei den Estrogenen besitzt Testosteron eine kurze Halbwertszeit und einen starken hepatischen Metabolismus, sodass die orale Bioverfügbarkeit gering ist. Therapeutisch kann es deshalb nur als transdermales Pflaster oder Gel angewandt werden, sodass die Leberpassage umgangen wird. Durch Veresterung von Testosteron konnten länger wirksame Präparate entwickelt werden. Testosteronenantat wird alle 2–4 Wochen i. m. injiziert, Testosteronundecanoat kann sowohl zur i. m.-Injektion (alle 3 Monate) sowie p. o. verwendet werden.

Kontraindikationen

•

Prostatakarzinom
•

Schwangerschaft, wegen Virilisierung des Fetus

9.4.3.3

Androgenrezeptorantagonisten

Wirkstoffe

Cyproteronacetat · FlutamidCyproteronacetatFlutamid

Wirkmechanismus

Durch kompetitiven Antagonismus am Androgenrezeptor (Abb. 9.6) werden die Androgenwirkungen aufgehoben.Androgenrezeptorantagonisten

•
Cyproteronacetat ist gleichzeitig ein Progesteronderivat mit starker gestagener Wirkung. Dadurch hemmt es die LH-Freisetzung und auch die Testosteronproduktion.
•
Flutamid hat keine gestagene Wirkung.

Indikationen

•

Bei Frauen wird Cyproteronacetat bei Hirsutismus, Akne, androgenetischer Alopezie, polyzystischen Ovarien meist in Kombination mit einem niedrig dosierten Estrogen angewandt. Zur hormonellen Kontrazeption wird Cyproteronacetat als Gestagen mit antiandrogener Wirkung in Kombination mit Ethinylestradiol verwendet.
•

Bei Männern dienen Androgenrezeptorantagonisten zur Behandlung des Prostatakarzinoms und zur Triebdämpfung bei Sexualdeviation.

Unerwünschte Wirkungen

Libidoverlust ist bei der Behandlung der krankhaft gesteigerten sexuellen Aktivität die erwünschte Wirkung; sonst eine unerwünschte. Zudem kann eine Gynäkomastie auftreten.

9.4.3.4

5α-Reduktasehemmer

Wirkstoffe

FinasteridFinasterid

Wirkmechanismus

Finasterid ist ein Hemmstoff der 5α-Reduktase (Typ 2) und verhindert dadurch die Umwandlung von Testosteron in den aktiveren Metaboliten 5α-Dihydrotestosteron (DHT; Abb. 9.6). Der Typ 2 dieses Enzyms kommt in Prostata, Nebenhoden und Fibroblasten der Haarpapille vor. Die andere Isoform (Typ 1) kommt hingegen in Haut, Leber und Gehirn vor.Reduktasehemmer5<03B1>-Reduktasehemmer

•
Finasterid wirkt somit antiandrogen in der Prostata und hemmt dort das Wachstum des Drüsengewebes. Es verzögert außerdem das Fortschreiten des Haarverlusts bei androgenetischer Alopezie.
•
Auf andere Gewebe, wo Testosteron selbst direkte Wirkungen erzielt (nicht via DHT), hat Finasterid keine Effekte, sodass weniger Nebenwirkungen auftreten.

Indikation

Finasterid dient der Behandlung der benignen Prostatahyperplasie und androgenetischen Alopezie beim Mann.

Cave

Finasterid ist nicht geeignet zur Therapie des Prostatakarzinoms, da nur die Synthese von DHT gehemmt wird, nicht jedoch von Testosteron.

9.4.3.5

Androgen-Biosynthese-Inhibitor

Wirkstoffe

AbirateronacetatAbirateronacetat

Wirkmechanismus

Abirateronacetat hemmt die Androgensynthese durch selektive Inhibition des Enzyms 17α-Hydroxylase/C17,20-Lyase (kurz: CYP17; Abb. 9.6). CYP17 kommt in Hoden, Nebennieren und Prostatatumoren vor und katalysiert dort die Androgensynthese. Aus Pregnenolon und Progesteron entsteht durch 17α-Hydroxylierung zunächst 17-OH-Pregnenolon bzw. 17-OH-Progesteron. Nach Spaltung der 17,20-Bindung entsteht dann Dehydroepiandrosteron und Androstendion. Somit verhindert Abirateronacetat in den genannten Geweben die Bildung der Testosteronvorstufen und unterscheidet sich dadurch z. B. von GnRH-Analoga (Kap. 8.2.1.2), die nur auf den Hoden wirken. Abirateronacetat steigert außerdem in der Nebenniere die Synthese der Mineralokortikoide, denn das ist der einzige Weg in der Steroidsynthese, der nicht von der Substanz gehemmt wird (Abb. 9.1).Androgen-Biosynthese-Inhibitor

Indikationen

Abirateronacetat ist zur Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms nach Versagen einer Androgenentzugstherapie indiziert.

Unerwünschte Wirkungen

Wegen der Steigerung der Mineralokortikoide kommt es zur Flüssigkeitsretention, Hypokaliämie und Hypertonie. Zudem ist die Substanz hepatotoxisch.

9.4.3.6

Anabolika

AnabolikaAnabolika dienen der Förderung von Wachstumsprozessen. Neben Wachstumshormon und β₂-Sympathomimetika werden Testosteronderivate verwendet. Die Testosteronderivate wurden zwar so verändert, dass sie möglichst viel anabole Wirkung des Testosteron besitzen und möglichst wenig androgene Wirkungen. Dennoch treten androgene Effekte als Nebenwirkungen auf; bei Frauen sind das Virilisierungserscheinungen und bei Männern kann es zur Verkleinerung der Hoden und Verminderung der Spermienproduktion kommen. Anabolika werden missbräuchlich zum Muskelaufbau (Doping) verwendet.

9.4.4

Zusammenfassung Sexualhormone

Lerntipp

Da die vielen Wirkstoffe zur Beeinflussung der Sexualhormonfunktionen ganz unterschiedliche Indikationen haben, werden abschließend in Tab. 9.8 alle Substanzen mit ihren Indikationen zur Lernwiederholung aufgelistet.

9.5

Zu guter Letzt

Klinischer Fall

1.

Sie müssen einen stationären Patienten längerfristig mit hoch dosierten systemischen Glukokortikoiden behandeln. Welche medikamentösen Begleitmaßnahmen erwägen Sie, um welchen typischen Nebenwirkungen der Glukokortikoide entgegenzuwirken?
2.

Bewerten Sie die Hormonersatztherapie zur Behandlung klimakterischer Beschwerden!
3.

Eine junge gesunde Frau kommt am Montag Vormittag zu Ihnen in die Praxis, um sich die „Pille danach“ verschreiben zu lassen. Geschlechtsverkehr mit einem flüchtigen Bekannten hätte sie am Donnerstagabend gehabt – danach war verlängertes Feiertagwochenende. Sie klären die Patientin über das generelle Risiko des ungeschützten Geschlechtsverkehrs auf und über die nun bestehenden Optionen und deren Risiken, das Eintreten einer Schwangerschaft zu verhindern. Welches Medikament mit welchem Wirkmechanismus können Sie der Patientin als „Pille danach“ verordnen?

Antworten:

1.

Vitamin-D-Substitution und Kalziumgabe zur Prophylaxe einer Osteroporose; Protonenpumpenhemmer als Magenschutz zur Vermeidung gastrointestinaler Ulzera; niedermolekulares Heparin zur Thromboseprophylaxe.
2.

Klimakterische Beschwerden werden durch die Hormonersatztherapie effektiv behandelt, ebenso sinkt das Osteoporoserisiko. Allerdings können schwere Nebenwirkungen auftreten, sodass die langfristige Hormontherapie nicht mehr empfohlen wird, da das kardiovaskuläre Risiko erhöht wird, vermehrt Thromboembolien auftreten und das Risiko für Mamma- und Endometriumkarzinom ansteigt. Anmerkung: Das Risiko für Endometriumkarzinom ist nicht erhöht, wenn Estrogene mit Gestagenen kombiniert werden.
3.

Der Koitus liegt zwischen 72 und ca. 90 h zurück. Somit scheidet hoch dosiertes Gestagen (2 Tabl. à 750 μg Levonorgestrel) als „Notfallkontrazeption“ aus (muss ≤ 72 h angewandt werden). Es besteht die Möglichkeit, Ulipristalacetat zu verordnen. Das ist ein Progesteronrezeptormodulator, der über eine Hemmung der FSH-Freisetzung aus der Hypophyse die Ovulation verzögert bzw. hemmt und endometriale Veränderungen bewirkt, die die Nidation beeinträchtigen. Es darf bis zu 120 h nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr eingesetzt werden.

Lerntipp

Wenn Sie jetzt den klinischen Einsatz der in diesem Kapitel besprochenen Wirkstoffe lernen möchten, lesen Sie bitte weiter in folgenden Kapiteln:

•
Glukokortikoide: Hyperkalziämie (Kap. 31.3.4), obstruktive Atemwegserkrankungen (Kap. 33.2.5.1, Kap. 33.2.6.2, Kap. 33.4.5.2), allergische Rhinitis (Kap. 33.3.2.2), chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Kap. 34.7.2), thyreotoxische Krise (Kap. 35.6.2), akuter Gichtanfall (Kap. 38.3.3), Schmerztherapie (Kap. 39.2, Kap. 39.4.2.2), rheumatische Erkrankungen (Kap. 40.2.2.2, Kap. 40.3), akutes rheumatisches Fieber (Kap. 41.5), Myasthenia gravis (Kap. 42.5.2), Multiple Sklerose (Kap. 42.7.2), Hautkrankheiten (Kap. 44.2)
•
Sexualhormone: Osteoporose (Kap. 36.3.2), orale Kontrazeption (Kap. 45.2.1), benigne Prostatahyperplasie (Kap. 45.3.1)

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