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B978-3-437-43285-9.00037-5

10.1016/B978-3-437-43285-9.00037-5

978-3-437-43285-9

Stufenplan zur medikamentösen Behandlung des Typ-II-Diabetes-mellitus.

Modifiziert nach der Nationalen Versorgungsleitlinie zur „Therapie des Typ-II-Diabetes“, 2013

Wirkstoffe, die bei der Behandlung des Diabetes mellitus angewandt werden mit dazugehörigem Wirkmechanismus und Verweis auf vorherige Kapitel. Außerdem wird angegeben, ob die Wirkstoffe als Nebenwirkung eine Hypoglykämie (+) oder eine Gewichtszunahme (+) auslösen können.

Tab. 37.1
Klasse Wirkstoffe Wirkmechanismus Hypoglykämierisiko Gewichtszunahme Kapitel
Insulin
  • kurz wirksam: Normalinsulin, Insulin aspart, Insulin glulisin, Insulin lispro

  • Verzögerungsinsulin: NPH-Insulin, Insulin detemir, Insulin glargin

ersetzen endogenen Insulinmangel + + Kap. 11.2.2
Orale Antidiabetika Metformin u. a. Hemmung Glukosefreisetzung aus Leber, Verbesserung Glukoseaufnahme in Muskel Ø Ø Kap. 11.4.1
Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid, Glimepirid), -analoga Steigerung der Insulinsekretion durch Hemmung des ATP-abhängigen K+-Kanals + + Kap. 11.4.2
Pioglitazon (Thiazolidindion) Insulinsensitizer über PPARγ-Agonismus Ø + Kap. 11.4.3
Acarbose (α-Glukosidasehemmer) Verzögerung der Kohlenhydratresorption durch Hemmung der intestinalen α-Glukosidase Ø Ø Kap. 11.4.4
DPP-4-Inhibitoren („Gliptine“) Steigerung der glukoseabhängigen Insulinsekretion durch Hemmung des Inkretinabbaus Ø Ø Kap. 11.5.2.2
Dapagliflozin (SGLT-2-Inhibitor) vermehrte renale Glukosausscheidung durch Hemmung von SGLT-2 Ø Ø Kap. 11.6.2
Weitere Antidiabetika GLP1-Rezeptoragonisten (Inkretinmimetikum) Steigerung der glukoseabhängigen Insulinsekretion durch GLP1-Rezeptoragonismus Ø Ø Kap. 11.5.2.1
Glukagon Erhöhung des Blutzuckerspiegels Ø Ø Kap. 11.3

Zielwerte/-korridore bestimmter Parameter bei Typ-II-Diabetikern

Tab. 37.2
Parameter Zielwert/Zielkorridor
HbA 1c 6,5–7,5 % (48–58 mmol/mol)
Nüchternblutzucker (venös) 5,6–6,9 mmol/l (100–125 mg/dl)
LDL-Cholesterin < 2,6 mmol/l (< 100 mg/dl)
Blutdruck < 140/80 mmHg
Gewichtsabnahme bei BMI 27–35 kg/m2: 5 %; bei BMI > 35 kg/m2: > 10 %

Nach der Nationalen Versorgungsleitlinie zur „Therapie des Typ-2-Diabetes“, 2013.

Die Leitlinie zur „Dyslipidämie“ der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie empfiehlt bei Typ-II-Diabetikern strengere LDL-Cholesterinwerte < 1,8 mmol/l (< 70 mg/dl).

Formen der Insulintherapie bei Typ-II-Insulintherapie:Diabetes mellitus Typ 2Diabetes

Nach der Versorgungsleitlinie „Therapie des Typ-II-Diabetes“ 2013

Tab. 37.3
Art der Insulintherapie Erklärung
Basal unterstützte orale Therapie Basalinsulin (Verzögerungsinsulin) zur Nacht; orale Antidiabetika beibehalten
Konventionelle Insulintherapie meist zwei Injektionen eines Mischinsulins mit individueller Anpassung (Blutzuckerselbstmessung meist 1–2× tgl); Nachteil: geringe Flexibilität; Mahlzeiten dürfen nicht ausgelassen werden
Supplementäre Insulintherapie kurz wirkende Insuline zu den Mahlzeiten
Intensivierte konventionelle Insulintherapie Basis-Bolus-Prinzip (Kap. 37.2.2.1 und Kap. 37.2.2.2)
Basal unterstützte orale Therapie mit GLP1-Rezeptoragonist und ggf. mit Metformin Verzögerungsinsulin zur Nacht, sonst GLP-1-Rezeptoragonist (beides wird subkutan angewandt) + ggf. orale Antidiabetika

Therapie des Diabetes mellitus

  • 37.1

    Wegweiser497

  • 37.2

    Diabetes mellitus Typ I497

    • 37.2.1

      Diagnostik und Therapieziele497

    • 37.2.2

      Therapieprinzip499

  • 37.3

    Diabetes mellitus Typ II501

    • 37.3.1

      Diagnostik und Therapieziele501

    • 37.3.2

      Therapieprinzip501

  • 37.4

    Gestationsdiabetes503

    • 37.4.1

      Definition503

    • 37.4.2

      Therapieprinzip504

  • 37.5

    Akute Komplikationen504

    • 37.5.1

      Hyperglykämie504

    • 37.5.2

      Hypoglykämie505

  • 37.6

    Zu guter Letzt506

IMPP-Hits

Dies ist ein prüfungsrelevantes Kapitel. In absteigender Häufigkeit wurden vom IMPP Fragen zu folgenden Themen gestellt:

  • 1.

    Typ-II-Diabetes: insbesondere Therapie der ersten Wahl

  • 2.

    Insulintherapie (sowohl für Typ-I- als auch Typ-II-Diabetes)

  • 3.

    Hyperglykämie und ketoazidotisches Koma

  • 4.

    Hypoglykämie

  • 5.

    Gestationsdiabetes

Wegweiser

Als Diabetes mellitus bezeichnet man Stoffwechselerkrankungen, die durch eine Hyperglykämie infolge eines relativen oder absoluten Insulinmangels gekennzeichnet sind. Die chronische Hyperglykämie führt zu Langzeitschäden, insbesondere an Augen, Nieren, Nerven und im kardiovaskulären System. Aus ätiologischer Sicht werden vier Kategorien unterschieden:Diabetes mellitus
  • Typ I (Kap. 37.2): Es besteht ein absoluter Insulinmangel infolge einer Zerstörung der insulinproduzierenden B-Zellen im Pankreas, meist aufgrund eines Autoimmunprozesses.

  • Typ II (Kap. 37.3): Es besteht eine Insulinresistenz in Verbindung mit einem eher relativen als absoluten Insulinmangel

  • andere spezifische Typen: z. B. Diabetes durch Endokrinopathien, medikamenteninduziert, Infektionen. Auf diese Erkrankungen wird nicht weiter eingegangen.

  • Gestationsdiabetes (Kap. 37.4)

Abschließend wird die Behandlung akuter Komplikationen (Hyperglykämie, Hypoglykämie) in Kap. 37.5 beschrieben.
Wie gewohnt finden Sie zunächst eine Übersicht über alle Wirkstoffe, die in diesem Kapitel verwendet werden (Tab. 37.1).

Diabetes mellitus Typ I

Diagnostik und Therapieziele

Diabetes mellitus:Typ 1Der Typ-I-Diabetes ist die häufigste Stoffwechselerkrankung im Kindesalter. 90 % der Diabetesfälle bei den unter 25-Jährigen gehören dem Typ I an. Die Diagnose wird meist rasch gestellt, wenn die klassischen Symptome auftreten (Polyurie, Polydipsie, Ketoazidose, Gewichtsverlust) und durch Bestimmung von Blutglukosewerten, HbA1c und Feststellung von Autoantikörpern bestätigt.
Das Therapieziel ist das Vermeiden einer diabetesbedingten Minderung der Lebensqualität. Das bedeutet, dass schwere Stoffwechselentgleisungen (sowohl Hypo- als auch Hyperglykämie mit Ketoazidose und Coma diabeticum) und das Entwickeln von mikro- und makroangiopathischen Komplikationen verhindert werden sollen. Dementsprechend sollen für das jeweilige Kind/Erwachsenen mit Typ-I-Diabetes individualisierte Therapieziele formuliert werden. Als Richtwert gilt dennoch, den HbA1c-Wert auf < 7,5 % (58 mmol/mol) zu halten, ohne dass schwere Hypoglykämien auftreten.

Therapieprinzip

Wirkstoffe

Intensivierte intensivierte InsulintherapieInsulintherapieInsulintherapie (ggf. Sonderform: Insulinpumpentherapie): Humaninsulin · Insulinanaloga

Merke

Einzige medikamentöse Option beim Typ-I-Diabetes ist die Insulintherapie. Diese soll bei allen Typ-I-Diabetikern (also auch bei Kindern) als intensivierte Insulintherapie erfolgen. Die Insulintherapie beginnt direkt mit der Diagnosestellung, da sich die Stoffwechselsituation rapide verschlechtern kann. Verwendet werden Humaninsuline und Insulinanaloga (Kap. 11.2.2).

Die intensivierte Therapie ermöglicht dem Patienten die individuelle Festlegung des Zeitpunkts und der Größe der Mahlzeit. Blutglukosekorrekturen und Insulindosierungen müssen eigenverantwortlich vom Patienten durchgeführt werden. Die Durchführung der intensivierten Insulintherapie setzt eine umfangreiche Schulung des Patienten (und ggf. von Angehörigen) voraus. Sie ermöglicht aber die bestmöglichste Stoffwechselkontrolle auch aus langfristiger Sicht.
Die intensivierte Insulintherapie kann unterteilt werden in:
  • intensivierte konventionelle Insulintherapie

  • Insulinpumpentherapie

Lerntipp

Neben der intensivierten Insulintherapie gibt es noch die konventionelle Insulintherapie, die allerdings für junge Typ-I-Diabetiker nur nachrangig in Betracht kommt, wenn z. B. die intensivierte Therapie nicht umsetzbar ist. Die konventionelle Insulintherapie findet aber häufig bei älteren Typ-II-Diabetikern Anwendung und wird deshalb in Kap. 37.3 erläutert.

Mit der intensivierten Insulintherapie wird die physiologische Insulinsekretion imitiert (Kap. 11.2.1.1). Das Basis-Bolus-Basis-Bolus-PrinzipPrinzip bedeutet, dass das Insulin aufgeteilt wird in einen basalen Anteil, um den Ruheinsulinbedarf abzudecken, und einen prandialen Anteil als Bolus, um dem alimentären Glukoseanstieg entgegenzuwirken. Bei gewichtserhaltender Ernährung verteilen sich beide Anteile in etwa 1 : 1.
„Basisanteil“ der intensivierten konventionellen Insulintherapie
Insulintherapie:Diabetes mellitus Typ 1

Wirkstoffe

NPH-NPH-InsulinInsulin · InsulinInsulin detemir · Insulin glargin

Der basale Insulinspiegel wird durch ein Verzögerungsinsulin abgedeckt. Verwendet werden NPH-Insulin, Insulin detemir und Insulin glargin. Insulin glargin hat die längste Wirkdauer von > 24 h, es kann einmal täglich injiziert werden. NPH-Insulin und Insulin detemir müssen mehrmals täglich injiziert werden (2–4×/d bei NPH-Insulin und 1–2×/d bei Insulin detemir).
Ob die verwendete Dosis optimal ist, kann man am Nüchternblutzucker feststellen oder durch Auslassen von Mahlzeiten überprüfen. Nach der Ersteinstellung wird deshalb ein Fastentag eingelegt und der Blutzucker über 24 h regelmäßig gemessen. Ziel ist eine Konstanz der Blutglukosewerte im Fastenzustand. Während der normale Nüchternblutzucker bei 3,6–5,6 mmol/l (65–100 mg/dl) liegt, wird bei Typ-I-Diabetikern für eine gute Einstellung ein Wert von 5–8 mmol/l (90–145 mg/dl) akzeptiert.
„Bolusanteil“ der intensivierten konventionellen Insulintherapie

Wirkstoffe

NormalinsulinNormalinsulin · Insulin aspart · Insulin glulisin · Insulin lispro

Der prandiale Insulinspiegel wird als „Bolusinjektion“ üblicherweise vor dem Essen durch kurz wirksame Insuline abgedeckt: Normalinsulin, Insulin aspart, glulisin oder lispro. Bei Kindern kann ggf. auch eine postprandiale Injektion erfolgen, da bei ihnen die Nahrungsaufnahme schlechter planbar ist.
Dosierung
Um die richtige Insulindosis für den Bolus festzulegen, muss der Patient folgende Aspekte berücksichtigen:
  • Höhe des aktuellen Blutzuckerspiegels (Blutzuckermessung vor der Mahlzeit notwendig).

  • Kohlenhydrateinheiten (KHE) der Mahlzeit: Es werden 1,0–1,5 IE Insulin für 1 KHE benötigt, in Abhängigkeit von der Tageszeit (früh 1–2 IE/KHE, mittags 0,5–1 IE/KHE, abends 1–1,5 IE/KHE).

  • Besonderheiten: geplante sportliche Aktivität, Fieber etc.

Außerdem muss berücksichtigt werden, dass bei Normalinsulin die Wirkung etwas verzögert eintritt (und länger anhält), sodass ein Spritz-Ess-Abstand von 15–30 min eingehalten werden muss. Die kurz wirksamen Insulinanaloga wirken schneller, sodass direkt nach der Injektion mit der Mahlzeit begonnen werden kann.

Praxistipp

Die Korrekturen im Tagesverlauf erfolgen nach der „30-er-Regel“ oder „40-er-Regel“ (gilt für Erwachsene): 1 IE Insulin (Normalinsulin oder kurz wirksames Analogon) senkt den Blutzucker um 30–40 mg/dl (ca. 2 mmol/l). Umgekehrt hebt 1 KHE (also 10 g Kohlenhydrate) den Blutzucker um 30–40 mg/dl (ca. 2 mmol/l).

Will man im Tagesverlauf, abgesehen von den prandialen Injektionen, den Blutzuckerspiegel anpassen, so darf man das frühestens 2–3 h nach der Injektion von kurz wirksamen Insulinanaloga und 4–6 h nach dem Normalinsulin machen. Frühere Injektionen haben ein hohes Hypoglykämierisiko.

Cave

Früher wurde in Broteinheiten (BE) gerechnet, heute in Kohlenhydrateinheiten (KHE). 1 KHE = 10 g Kohlenhydrate (im Unterschied zur Broteinheit wird dabei der Ballaststoffanteil herausgerechnet), 1 BE = 12 g Gesamtkohlenhydrate ≈ ½ Scheibe Brot. Durchschnittlich nimmt man mit der Nahrung 20 KHE/d auf.

Klinisches Beispiel einer intensivierten konventionellen Insulintherapie
Beispiel: 70 kg schwerer Patient mit Typ-I-Diabetes-mellitus:
  • berechneter Insulinbedarf: ≈ 48 IE (0,67 IE/kg/d) (Kap. 11.2.1.1)

  • davon ca. 50 % basal (24 IE), der Rest als Bolus

  • drei Hauptmahlzeiten

TageszeitBasal: 24 IE Insulin glarginBolus: 24 IE Insulin lispro
Morgens10 IEin Abhängigkeit von der Tageszeit, der KHE der Mahlzeit, dem Blutzuckerwert und der geplanten körperlichen Aktivität
Mittags8 IE
Abends6 IE
Nachts24 IE
Verabreichung
Bekanntermaßen erfolgt die Insulintherapie durch subkutane Injektion (Ausnahme: akute Stoffwechselentgleisung: i. v.). Die Resorption des Insulins ist von der Injektionsstelle abhängig:
  • Bauch: schnelle Resorption → kurz wirksames Insulin in Bauch spritzen

  • Oberschenkel: langsame Resorption → Verzögerungsinsulin in Oberschenkel spritzen

Das Massieren der Injektionsstelle erhöht die Resorption und wird nicht generell empfohlen (zu große Schwankungen von Tag zu Tag, wenn nur manchmal massiert wird). Die Injektionsstellen sind regelmäßig zu wechseln, um Lipodystrophien zu vermeiden.
Sonderform: Insulinpumpentherapie

Wirkstoffe

Normalinsulin · Insulin aspart · Insulin glulisin · Insulin lispro

InsulinpumpentherapieAus pathophysiologischer Sicht erscheint die Insulinpumpentherapie die beste Option zur Imitation der physiologischen Insulinsekretion zu sein. Durch eine Pumpe wird Normalinsulin oder ein kurz wirksames Insulinanalogon kontinuierlich subkutan in die Bauchhaut infundiert (= basaler Insulinspiegel). Vor jeder Mahlzeit bestimmt der Patient den Blutzuckerspiegel und stellt dann über die Pumpe die Bolusinjektion ein (dasselbe Insulin wie zur Dauerinfusion).

Cave

Kein Verzögerungsinsulin bei der Insulinpumpentherapie!

Tatsächlich kann durch eine Insulinpumpentherapie der HbA1c-Wert weiter gesenkt werden, sodass die wesentliche Indikation persistierend erhöhte HbA1c-Werte trotz intensivierter Insulintherapie ist.
Ansonsten konnte (in den jedoch nur wenigen Studien) nicht eindeutig gezeigt werden, dass die Insulinpumpentherapie die Hypoglykämierate vermindert (wie es oft behauptet wird), die Lebensqualität verbessert, vorteilhaft bei Schwangeren oder bei Erwachsenen mit Dawn-Phänomen wäre. Bei Kindern und Jugendlichen mit Dawn-Phänomen (Kap. 11.2.2) kann hingegen eine Insulinpumpentherapie eingesetzt werden. Die Verordnung einer Insulinpumpentherapie muss jedoch wohl überlegt werden und setzt eine noch intensivere Schulung des Patienten voraus.

Diabetes mellitus Typ II

Diagnostik und Therapieziele

Diabetes mellitus:Typ 2Der Typ-II-Diabetes-mellitus beruht auf einer genetisch bedingten, multifaktoriellen Krankheitsbereitschaft. Dabei stellt das Vorliegen des metabolischen Syndroms einen wesentlichen manifestationsfördernden Risikofaktor dar. Die Prävalenz liegt bei den Erwachsenen in Deutschland bei ca. 7–9 %. Die Erkrankung verläuft initial meist symptomarm. Die Diagnose Diabetes kann gestellt werden, wenn der Nüchternplasmaglukosewert (venös) ≥ 7,0 mmol/l (≥ 126 mg/dl) liegt oder der HbA1c-Wert ≥ 48 mmol/l (≥ 6,5 %). Als Therapieziele zählen u. a. Erhalt oder Verbesserung der Lebensqualität, Verhindern von mikro- und makroangiopathischen Komplikationen, Reduktion von Morbidität und Mortalität. Auch beim Typ-2-Diabetiker werden heute individualisierte Therapieziele vereinbart. Das betrifft Lebensstil, Glukosestoffwechsel, Lipidwerte, Körpergewicht und Blutdruckwerte (Tab. 37.2).

Therapieprinzip

Wirkstoffe

Basistherapie · orale Antidiabetika · Insulin

Die Therapie erfolgt nach einem Stufenschema (Abb. 37.1).
Stufe 1: Basistherapie
Die Basistherapie umfasst alle nichtmedikamentösen, lebensstilmodifizierenden Maßnahmen und soll auf jeder weiteren Stufe begleitend erfolgen. Dazu gehören neben Schulungen eine Ernährungstherapie, Steigerung der körperlichen Aktivität, Nichtrauchen, Einschränkung des Alkoholkonsums. Außerdem müssen begleitende Risikofaktoren mitbehandelt werden (z. B. Hypercholesterinämie, Hypertonus).
Greifen diese Maßnahmen innerhalb einer Zeitspanne von 3–6 Monaten nicht, wird auf die nächste Stufe übergegangen. Dies trifft natürlich nur auf Patienten mit kompensierter Stoffwechsellage zu. Bei Dekompensation muss direkt mit einer Pharmakotherapie begonnen werden.
Stufe 2: medikamentöse Monotherapie
Mittel der ersten Wahl ist zunächst eine Monotherapie mit Metformin (Kap. 11.4.1). Metformin Metforminweist eine gute Wirksamkeit hinsichtlich der Stoffwechseleinstellung auf, reduziert das makrovaskuläre Risiko, fördert die Gewichtsabnahme und verursacht keine Hypoglykämien. Wichtigste Nebenwirkung ist das Auftreten einer Laktatazidose, Laktatazidoseweshalb alle Kontraindikationen unbedingt beachtet werden müssen: Herz-, Nieren-, Leberinsuffizienz, hohes Alter, Schwangerschaft, Alkoholismus, perioperativ, Exposition von jodhaltigem Kontrastmittel. Bei Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegen Metformin kann eines der nachfolgend genannten Antidiabetika ausgewählt werden:
  • Sulfonylharnstoff/-Sulfonylharnstoffanaloga (Kap. 11.4.2) senken effektiv den Blutzuckerspiegel und HbA1c-Wert. Einige Vertreter (z. B. Glibenclamid) Glibenclamidverringern auch das mikrovaskuläre Risiko. Größte Gefahr unter einer Therapie mit Sulfonylharnstoffen ist das Auftreten einer Hypoglykämie. Außerdem kommt es häufiger zu Gewichtszunahmen. Über die Jahre nimmt die Wirksamkeit der Sulfonylharnstoffe ab („Erschöpfung der B-Zellen“).

  • α-Glukosidasehemmer (<03B1>-GlukosidasehemmerKap. 11.4.4) haben eine schwache blutzuckersenkende Wirkung. Gehäuft treten gastrointestinale Beschwerden auf, was durch eine einschleichende Dosierung verhindert werden kann. α-Glukosidasehemmer verursachen keine Hypoglykämien.

  • DPP-4-Inhibitoren (DPP-4-InhibitorenGliptine; Kap. 11.5.2.2) sind relativ neue Wirkstoffe. Sie verursachen keine Hypoglykämien, da ihre Wirkung glukose-abhängig ist. Es besteht eine gesteigerte Infektneigung unter DPP-4-Inhibitoren.

  • Der SGLT-2-Inhibitor (SGLT-2-InhibitorKap. 11.6.2) Dapagliflozin Dapagliflozinsenkt effektiv den Blutzucker und fördert die Gewichtsabnahme und die Blutdrucksenkung. Eine Hypoglykämie tritt nicht auf. Aufgrund der gesteigerten renalen Glukoseausscheidung treten gehäuft urogenitale Infekte auf. Bei eingeschränkter Nierenfunktion und bei Anwendung von Schleifendiuretika darf es nicht eingenommen werden.

  • Pioglitazon (PioglitazonKap. 11.4.3) ist eigentlich nur noch Reservemedikament, wenn andere Wirkstoffe nicht verwendet werden können. Es führt zwar zu einer guten Blutzucker- und HbA1c-Senkung, allerdings ist die Therapie nebenwirkungsreich und die Wirksamkeit hinsichtlich klinischer Endpunkte unzureichend. Hypoglykämien treten nicht auf. Herz-, Leber- und Niereninsuffizienz sind Kontraindikationen.

  • Insulin (Insulinmeist Verzögerungsinsulin; Kap. 11.2.2) ist das effektivste Medikament zur Blutzuckersenkung, aber mit dem Risiko von Hypoglykämien behaftet. Die Indikation zur Insulintherapie bei Typ-II-Diabetes besteht, wenn trotz Basistherapie und oraler Antidiabetika das Therapieziel nicht erreicht wurde oder Kontraindikationen gegen orale Antidiabetika bestehen. Es wird immer mit der niedrigsten wirksamen Dosis begonnen und langsam gesteigert, bis das Therapieziel erreicht ist („go slow“). Ausführliches zu den Insulin-Therapieformen bei Typ-II-Diabetes: Kap. 37.3.2.4. Außerdem wird Insulin bei akuten Stoffwechselentgleisungen eingesetzt. Eine weitere Indikation für Insulin besteht bei Typ-II-Diabetikerinnen in der Schwangerschaft bzw. beim Gestationsdiabetes (Kap. 37.4).

Wird nach 3–6 Monaten der angestrebte HbA1c-Wert nicht erreicht, wird auf die nächste Stufe übergegangen.
Stufe 3: medikamentöse Zweifachtherapie oder Insulin-Monotherapie
Jetzt werden zwei unterschiedliche Antidiabetika miteinander kombiniert oder es wird eine alleinige Insulintherapie durchgeführt.
Im Prinzip sind sämtliche o. g. oralen Antidiabetika miteinander kombinierbar; meist wird Metformin als einer der beiden Kombinationspartner verwendet. Neben den in Kap. 37.3.2.2 genannten Antidiabetika stehen zusätzlich noch die GLP1-Rezeptoragonisten (GLP1-RezeptoragonistenKap. 11.5.2) zur Verfügung, die nur eine Zulassung für die Kombinationstherapie haben. Sie senken ebenfalls gut Blutzucker und HbA1c-Wert. Ihre Wirksamkeit hinsichtlich klinischer Endpunkte ist bislang nicht belegt. Sie werden subkutan angewandt. Eine Hypoglykämie tritt nicht auf.
Die Kombinationstherapie ist insofern meist vorteilhaft, da die einzelnen Wirkstoffe niedriger dosiert werden können und weniger Nebenwirkungen auftreten:
  • Die Kombination aus Metformin + GLP1-Rezeptoragonist oder SGLT-2-Inhibitor ist vorzugsweise bei adipösen Patienten und Neigung zu Hypoglykämien günstig.

  • Für die Kombination aus Metformin und Sulfonylharnstoff (Glibenclamid) gibt es Hinweise auf eine erhöhte kardiovaskuläre Mortalität.

Nur in begründeten Ausnahmefällen kann auch eine orale Dreifachkombination erfolgen, dann sollten aber nur Substanzen ohne Hypoglykämierisiko kombiniert werden. Üblicherweise wird aber bei Versagen der Zweifachkombination nach 3–6 Monaten auf die 4. Stufe übergegangen.
Stufe 4: intensivierte Insulin- und Kombinationstherapie
Auf dieser Stufe wird entweder die Insulintherapie begonnen oder verstärkt. Bevorzugter Kombinationspartner von Insulin insbesondere bei adipösen Patienten ist Metformin. Andere Kombinationen sind Insulin + DDP4-Inhibitor oder + SGLT-2-Inhibitor oder + GLP-1-Rezeptoragonist.
Für die Insulintherapie werden fast nur noch Humaninsuline (Normalinsulin, NPH-Insulin) und Insulinanaloga (kurz, lang wirksam) verwendet. Zudem finden Mischinsuline Anwendung (fast ausschließlich bei der konventionellen Insulintherapie), die aus Normal- + NPH-Insulin bestehen oder aus kurz wirksamem Insulinanalogon + NPH-Insulin; d. h. also eine fertige Mischung aus kurz wirksamem Insulin + Verzögerungsinsulin.
Bei Typ-II-Diabetikern werden folgende Therapieformen angewandt (Tab. 37.3).

Lerntipp

Achtung, IMPP-Stolperfalle: Es gibt die intensivierte konventionelle Insulintherapie (Form der intensivierten Insulintherapie; Kap. 37.2.2.1 und Kap. 37.2.2.2), die nach dem Basis-Bolus-Prinzip vorgeht. Und es gibt die konventionelle Insulintherapie (Tab. 37.3), die Mischinsuline nach festem Schema injiziert, sodass die Nahrungsaufnahme sich diesem Schema anpassen muss.

Gestationsdiabetes

Definition

Insulintherapie:SchwangerschaftEin Gestationsdiabetes zählt zu den häufigsten Schwangerschaftserkrankungen und beschreibt einen Diabetes oder eine Glukosetoleranzstörung, die erstmals in der Schwangerschaft aufgetreten sind. Die Stoffwechselstörung entwickelt sich typischerweise nach der 20. Schwangerschaftswoche. Der Schwangerschaftsdiabetes wird anhand des Nüchternglukosewerts (≥ 5,1 mmol/l bzw. ≥ 92 mg/dl) und/oder dem oralen Glukosetoleranztest mit 75 g Glukose in der 24.–28. Schwangerschaftswoche (Blutglukosewert im venösen Plasma nach 1. Stunde > 10,0 mmol/l bzw. > 180 mg/dl und nach 2. Stunde > 8,5 mmol/l bzw. > 153 mg/dl) gestellt. Liegt der Nüchternglukosewert schon bei ≥ 7,0 mmol/l (≥ 126 mg/dl) besteht vermutlich bereits ein manifester Typ-I- oder Typ-II-Diabetes.
Der Gestationsdiabetes geht mit einem erhöhten maternalen und fetalen Risiko einher (Präeklampsie, Hydramnion, Frühgeburt, Makrosomie).
Abgesehen von dem sich neu entwickelten Diabetes gibt es natürlich auch Schwangere mit präexistentem Diabetes mellitus. Die Therapie während der Schwangerschaft ist dieselbe wie beim Gestationsdiabetes. Wichtig ist zudem, dass bereits präkonzeptionell eine optimale Stoffwechsellage vorliegt.

Therapieprinzip

Wirkstoffe

Normalinsulin · kurz wirksame Insulinanaloga · NPH-Insulin

Merke

In der Schwangerschaft muss die antidiabetische Therapie mit Insulin erfolgen, orale Antidiabetika und die subkutan applizierbaren GLP1-Rezeptoragonisten sind kontraindiziert.

Abgesehen davon ist eine konsequente Basistherapie wichtig (Ernährung, körperliche Aktivität).
Wegen des erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisikos für Mutter und Kind ist eine optimale Einstellung der Schwangeren unbedingt notwendig. Es wird die intensivierte Insulintherapie empfohlen, ggf. auch eine Insulinpumpentherapie. Bevorzugt werden Normalinsulin und NPH-Verzögerungsinsulin verwendet. Lang wirksame Insulinanaloga sollen nicht eingesetzt werden. Kurz wirksame Insulinanaloga können eingesetzt werden, wenn Normalinsulin nicht ausreichend wirksam ist.
Die Insulintherapie wird begonnen,
  • wenn über die Hälfte der Blutzuckerwerte oberhalb des Zielbereichs liegen; Zielbereich für Nüchternwerte: 3,6–5,3 mmol/l (65–95 mg/dl), 2 h postprandial < 6,7 mmol/l (< 120 mg/dl) oder,

  • wenn irgendein gemessener Nüchternwert ≥ 6,1 mmol/l (≥ 110 mg/dl) oder Nicht-Nüchternwert ≥ 9,0 mmol/l (≥ 162 mg/dl) liegt.

Die Zielwerte werden dann in Abhängigkeit vom fetalen Wachstum angepasst, wobei insbesondere der fetale Abdominalumfang berücksichtigt wird.

Die Insulindosis muss an die sich ändernde Insulinempfindlichkeit während der Schwangerschaft angepasst werden:

  • 1./2. Trimenon: Insulinsensitivität ↑ → Dosis reduzieren, sonst droht Hypoglykämie

  • 2./3. Trimenon: Insulinsensitivität ↓ → Dosis steigern, sonst droht Hyperglykämie

  • postpartal/Stillperiode: Insulinsensitivität ↑ → Dosis reduzieren, sonst droht Hypoglykämie

Akute Komplikationen

Hyperglykämie

Ursachen
HyperglykämieDurch mangelhafte Insulinzufuhr oder einen erhöhten Insulinbedarf können bei Diabetikern Hyperglykämien auftreten. Bei absolutem Insulinmangel entwickelt sich dabei bei Typ-I-Diabetikern typischerweise eine Ketoazidose. Bei Typ-II-Diabetikern ist meist noch genügend endogenes Insulin vorhanden, um Lipolyse und Ketogenese zu hemmen, nicht aber für den Glukosetransport in die Zellen, sodass diese Patienten typischweise stark hyperglykämisch (Blutzuckerwerte oft > 33,3 mmol/l bzw. > 600 mg/dl) und hyperosmolar sind.
Therapie

Wirkstoffe

Flüssigkeit i. v. · Normalinsulin i. v. · K+-Substitution i. v.

Flüssigkeitssubstitution

Höchste Priorität bei der schweren Hyperglykämie hat der Ausgleich der intrazellulären Dehydratation, bevorzugt mit isotoner Kochsalzlösung (0,9 % NaCl). Initial 1 l in der ersten Stunde (bei Erwachsenen), dann nach zentralvenösen Druck. Beim hyperosmolaren Koma können bis zu 6 l/12 h notwendig sein.

Insulingabe
Die Senkung des Blutzuckers erfolgt mit Normalinsulin i. v. – langsam! Der Blutzucker darf nicht mehr als 100 mg/dl (5,6 mmol/l) pro Stunde gesenkt werden. Ein zu schnelles Senken des Blutzuckers birgt die Gefahr einer Hypoglykämie, einer Hypokaliämie und eines Hirnödems.
Bereits die Flüssigkeitssubstitution senkt den Blutglukosespiegel.

Merke

1 IE Normalinsulin senkt den Blutzucker um ca. 30–40 mg/dl (ca. 2 mmol/l) bei einem Ausgangsblutzucker < 300 mg/dl (16,7 mmol/l).

Praxistipp

Initial kann ein Bolus von ca. 3–5 IE i. v. gegeben werden, dann ca. 3–6 IE/h kontinuierlich i. v., bis Blutzucker ≈ 200 mg/dl (11,1 mmol/l). Bei zu schnellem Senken des Blutzuckers oder bei Erreichen eines Blutzuckers von ca. 14 mmol/l (250 mg/dl) wird zusätzlich Glukose zur Infusion gegeben (5-prozentige Glukoselösung).

K+-Substitution
Da Kalium gemeinsam mit Glukose in die Zelle gelangt, führt eine Insulininfusion zu einer verstärkten Kaliumaufnahme in die Zelle und zu einer Hypokaliämie. Deshalb muss mit Beginn der Insulininfusion Kalium substituiert werden.

Praxistipp

Bei K+ < 4 mmol/l: zunächst 20 mmol/h KCl i. v. Laborwerte kontrollieren! Gefahr der Hyperkaliämie bei Niereninsuffizienz.

Azidoseausgleich
Die o. g. Maßnahmen dienen bereits dem Ausgleich einer (Keto-)Azidose. Die zusätzliche Gabe von Natriumbikarbonat wird nicht empfohlen, da es zum Auftreten einer paradoxen ZNS-Azidose und zum Auftreten/zur Verschlechterung eines Hirnödems führen kann. Lediglich bei schwerer Hyperkaliämie oder Azidose mit pH < 6,9 darf vorsichtig Bikarbonat angewandt werden.

Hypoglykämie

Ursachen
HypoglykämieDie „Unterzuckerung“ ist die häufigste Akutkomplikation bei Diabetikern. Ursachen sind u. a. eine Therapie mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin, Alkohol in Kombination mit Antidiabetika, verstärkte Muskelarbeit, ausgelassene Mahlzeiten.

Cave

Lang anhaltende Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid, Glimepirid) können zu prolongierten Hypoglykämien führen (bis zu 72 h), insbesondere bei gleichzeitig bestehender Niereninsuffizienz.

Typische Symptome einer Hypoglykämie sind: Unruhe, Heißhunger, Tremor, Kaltschweißigkeit, Tachykardie, hypertensive Krisen, Bewusstseinsstörungen und Verwirrtheit, Krämpfe.
Therapie

Wirkstoffe

Traubenzucker p. o. · Glukose i. v. · Glukagon i. m.

Leichte Hypoglykämie

Bei Hypoglykämien mit erhaltenem Bewusstsein ist die Therapie der Wahl 20 g Traubenzucker (reine Glukose) p. o..

Merke

10 g Traubenzucker (1 KHE) heben den Blutzucker um ca. 30–40 mg/dl (ca. 2 mmol/l).

Alternativ eignen sich auch traubenzuckerhaltiges Wasser, Fruchtsäfte und Cola.

Cave

Steht ein Patient unter einer Therapie mit Acarbose, so muss die Hypoglykämie unbedingt mit Traubenzucker behandelt werden und nicht mit anderen Zuckern, wie z. B. dem in Haushalten üblichen Rohrzucker (= Saccharose: Disaccharid aus Glukose + Fruktose), da durch die Hemmung der α-Glukosidase Disaccharide oder andere Polysaccharide nicht gespalten werden.

Schwere Hypoglykämie
Bei Bewusstlosigkeit muss der Glukosespiegel durch intravenöse Injektion von 50–100 ml 40-prozentige Glukose (Cave: Venenreizung) angehoben werden. Danach folgt eine Infusion mit 5-prozentiger Glukose i. v. Angehörige können im Notfall 1 mg Glukagon iGlukagon. m. spritzen. Glukagon steigert die Glykogenolyse und Glukoneogenese in der Leber und hemmt die Glykogensynthese und Glykolyse → Blutzuckerspiegel ↑. Glukagon wirkt aber nur, wenn die Glykogenreserven noch nicht aufgebraucht sind.

Cave

Sulfonylharnstoffinduzierte Hypoglykämien dürfen nicht mit Glukagon therapiert werden, denn Glukagon fördert bei noch funktionierenden B-Zellen die Freisetzung von Insulin mit der Gefahr der Verstärkung der Unterzuckerung.

Zu guter Letzt

Klinischer Fall

  • 1.

    Der Notarzt bringt Ihnen einen älteren Patienten mit schwerer Hyperglykämie (Blutzucker am mobilen Messgerät nicht mehr angezeigt). Eine Infusion mit 0,9 % NaCl-Lösung läuft bereits tropfenweise. Was tun Sie?

  • 2.

    Trotz mehrmonatiger Diät liegt der HbA1c-Wert eines Ihrer adipösen Patienten bei 8,5 %. Metformin hat er bislang gut vertragen – es ist auch das einzige Antidiabetikum, das er einnimmt. Gegen Insulin ist er sehr ablehnend eingestellt. Was tun Sie jetzt?

Antworten:

  • 1.

    Flüssigkeitssubstitution verstärken über großlumigen venösen Zugang. Dann Insulin i. v. und Kalium i. v. Engmaschige Kontrolle von Kalium und Blutzucker. Blutzucker nicht zu schnell senken.

  • 2.

    Übergang zu Stufe 3: Kombination zweier oraler Antidiabetika, z. B. Metformin + Dapagliflozin (GLP1-Agonist). Beide fördern die Gewichtsabnahme und haben kein Hypoglykämiereisiko.

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