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B978-3-437-43285-9.00040-5

10.1016/B978-3-437-43285-9.00040-5

978-3-437-43285-9

Elsevier GmbH

Therapiealgorithmus der rheumatoiden Arthritis. Es wird nur die Standardtherapie dargestellt. Bezüglich Alternativpräparate wird auf den Text verwiesen.

(modifiziert nach der S1-Leitlinie zur Medikamentösen Therapie der rheumatoiden Arthritis der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie, 2012)

Therapie verschiedener rheumatischer Wegenersche GranulomatoseSpondylarthritisSLESklerodermieSjögren-SyndromRiesenzellarteriitisrheumatisches FieberPolymyalgia rheumaticaPanarteriitis nodosaLupus erythematodesDermatomyositisArteriitis temporalis HortonErkrankungen

Tab. 40.2
Erkrankung	Definition	Therapie
Akutes rheumatisches Fieber	postinfektiöse Zweiterkrankung nach Infektion mit β-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A	Penicillin, ASS, Glukokortikoide (Kap. 41.5)
SeronegativeSpondylarthritis	Arthritis, Spondylitis, Iritis bei: Morbus Bechterew, Reiter-Syndrom, Psoriasis, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen	NSAID, Glukokortikoide, bei Psoriasisarthritis auch Methotrexat, Sulfasalazin, Biologika
Systemischer Lupus erythematodes	generalisierte Kollagenose mit Ablagerung von Immunkomplexen und Ausbildung einer Vaskulitis in multiplen Organen	• leichter Verlauf: Hydroxychloroquin, NSAID • schwerer Verlauf: Glukokortikoide, Cyclophosphamid
Dermatomyositis	Kollagenose mit entzündlicher Infiltration von Haut und Muskulatur, z. T. tumorassoziiert	Glukokortikoide, ggf. Azathioprin, Methotrexat, Cyclophosphamid, Immunglobuline, evtl. Tumorentfernung
Sklerodermie	Kollagenose mit Fibrosierung von Haut und inneren Organen	geringe therapeutische Möglichkeiten: Glukokortikoide, D-Penicillamin, Cyclophosphamid
Sjögren-Syndrom	Kollagenose mit entzündlicher Infiltration der Tränen- und Speicheldrüsen	künstlicher Tränen- und Speichelersatz, NSAID, Glukokortikoide
Polymyalgia rheumatica mit Arteriitis temporalis Horton	Riesenzellarteriitis vor allem in Ästen der A. carotis, hohe BSG	sofort Glukokortikoide (rasche und gute Wirkung), sonst droht Erblindungsgefahr
Panarteriitis nodosa	Arteriitis der kleinen und mittleren Arterien in multiplen Organen	Glukokortikoide, Cyclophosphamid
Granulomatöse Polyangiitis (früher Morbus Wegener)	Vaskulitis mit ulzerierenden Granulomen, insbesondere im Respirationstrakt, mit Nierenbeteiligung	• lokal begrenztes Initialstadium: Co-trimoxazol, Glukokortikoide • Akutphase generalisiert: Glukokortikoide, Cyclophosphamid • Erhaltungstherapie: ggf. Umstellung auf Methotrexat, Azathioprin

Therapie rheumatischer Erkrankungen

40.1

Wegweiser521
40.2

Rheumatoide Arthritis522
- 40.2.1
  Definition522
- 40.2.2
  Therapieprinzip522
40.3

Weitere rheumatische Erkrankungen525
40.4

Zu guter Letzt526

IMPP-Hits

Dieses Kapitel beinhaltet bei der Beschreibung der Basistherapeutika nochmals einen „allgemeinen“ Pharmakologieaspekt. Und dazu wurden vom IMPP besonders häufig Fragen gestellt:

1.
Basistherapeutika (Immunsuppressiva, die bereits im Kap. 25 enthalten sind, wurden nicht berücksichtigt): > 50 % der Fragen
2.
Therapie der rheumatoiden Arthritis
3.
Therapie des Morbus Wegener
4.
Therapie der Polymyalgia rheumatica mit Arteriitis temporalis
5.
selten: Dermatomyositis, systemischer Lupus erythematodes

40.1

Wegweiser

rheumatische ErkrankungenIn diesem Kapitel wird die Therapie rheumatischer Erkrankungen erläutert. Der Fokus liegt dabei eindeutig auf der medikamentösen Therapie der rheumatoiden Arthritis (Kap. 40.2). Alle für die Therapie infrage kommenden Basistherapeutika sind mit Wirkmechanismus in Kap. 40.2.2.1 kurz beschrieben. Ein Teil dieser Wirkstoffe wurde bereits in vorigen Kapiteln behandelt. Andere Wirkstoffe, die ihren Einsatz (fast) nur bei der rheumatoiden Arthritis haben, werden hier erstmalig erläutert. In Kap. 40.3 ist die Therapie weiterer rheumatischer Erkrankungen in Tab. 40.2 aufgelistet.

Wirkstoffklassen, die bei der Therapie von rheumatischen Erkrankungen zum Einsatz kommen

Tab. 40.1
Wirkstoffgruppe	Wirkstoffe	Kapitel
Basistherapeutika	ausführlich erläutert in	Kap. 40.2.2.1
Immunsuppressiva	Cyclophosphamid, Azathioprin, Ciclosporin	Kap. 25.2.3, Kap. 25.2.2
Glukokortikoide	z. B. Prednisolon	Kap. 9.2.2
NSAID	z. B. Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, ASS	Kap. 16.3.3.3, Kap. 16.3.3.4
Analgetika	Paracetamol, Opioidanalgetika	Kap. 16.3.3.1, Kap. 16.2
Co-trimoxazol	Antibiotikum	Kap. 23.2.18

40.2

Rheumatoide Arthritis

40.2.1

Definition

rheumatoide ArthritisBei der rheumatoiden Arthritis handelt es sich um eine chronisch-entzündliche systemische Autoimmunerkrankung mit destruktiver Arthritis und extraartikulären Manifestationen.

40.2.2

Therapieprinzip

Abgesehen von physikalischen Maßnahmen (Krankengymnastik, Elektro-, Kälte-, Wärmetherapie), die die Grundlage zum Erhalt der Gelenkmobilität darstellen, spielt die Pharmakotherapie eine große Rolle. Man unterscheidet zwischen den Basistherapeutika für die langfristige Therapie, die nachweislich eine Gelenkdestruktion aufhalten können, und der medikamentösen symptomatischen Therapie bei akuten Beschwerden.

40.2.2.1

Basistherapeutika

Basistherapeutika:rheumatoide Arthritis

Wirkstoffe

Basistherapeutika ( DMARD:rheumatoide Arthritis DMARD):

•

klassische DMARDs: Methotrexat:rheumatoide ArthritisMethotrexat · Leflunomid:rheumatoide ArthritisLeflunomid · Sulfasalazin:rheumatoide ArthritisSulfasalazin · Chloroquin:rheumatoide ArthritisChloroquin · Hydroxychloroquin:rheumatoide ArthritisHydroxychloroquin · Goldpräparate:rheumatoide ArthritisGoldpräparate
•

neuartige DMARDs (Biologika:rheumatoide ArthritisBiologika): Adalimumab:rheumatoide ArthritisAdalimumab · Certolizumab:rheumatoide ArthritisCertolizumab · Golimumab:rheumatoide ArthritisGolimumab · Infliximab:rheumatoide ArthritisInfliximab · Etanercept:rheumatoide ArthritisEtanercept · Abatazept:rheumatoide ArthritisAbatazept · Tocilizumab:rheumatoide ArthritisTocilizumab · Anakinra:rheumatoide ArthritisAnakinra

Sobald die Diagnose einer rheumatoiden Arthritis gestellt wurde, wird die Therapie mit einem Basistherapeutikum eingeleitet. Diese Basistherapeutika tragen den Namen Disease-modifying anti-rheumatic Drug (DMARD). Durch einen frühzeitigen Beginn mit einem DMARD kann zügig eine Remission oder zumindest eine sehr niedrige Krankheitsaktivität erreicht werden. Eine Verzögerung hingegen geht mit einem schlechteren Langzeitverlauf einher.

Cave

Einmal destruierte Gelenke können nicht wiederhergestellt werden, nur die Progredienz kann aufgehalten werden! Die Gelenkdestruktion schreitet in den ersten Krankheitsmonaten am schnellsten voran und lässt sich in diesem Zeitraum am stärksten durch Basistherapeutika hemmen.

Das primäre Therapieziel ist die Remission und dadurch eine Gelenkprotektion. Ist eine Remission nicht realistisch erreichbar, so muss zumindest eine sehr niedrige Krankheitsaktivität angestrebt werden. Das Behandlungsziel soll innerhalb von 3 Monaten, aber spätestens nach 6 Monaten erreicht sein.

Bei den DMARDs unterscheiden wir zwischen den klassischen und den neuartigen DMARDs. Letzteres sind die Biologika. Sie modulieren die immunologischen und inflammatorischen Prozesse.

Merke

Unter den Biologika ist die Infektneigung erhöht, mit der Gefahr der Reaktivierung einer Tbc oder Hepatitis. Deshalb müssen vor Therapiebeginn diese Erkrankungen ausgeschlossen werden.

Zunächst werden alle Basistherapeutika, die bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis angewandt werden können, mit Wirkmechanismus und wichtigen Nebenwirkungen beschrieben. Danach wird der Therapiealgorithmus erläutert (Kap. 40.2.2.2).

Methotrexat

Methotrexat wirkt als Folsäureantagonist durch kompetitive Hemmung der Dihydrofolatreduktase (im Detail: Kap. 25.2.3.3, Kap. 24.6.1). Zu den Nebenwirkungen zählen: Nephro- und Hepatotoxizität, Panzytopenie, gastrointestinale Ulzerationen, Diarrhö, Haarausfall. Um die Rate an Nebenwirkungen zu vermindern, erfolgt die wöchentliche Gabe von Folsäure – am Tag nach der Methotrexateinnahme. Cave: Sollte eine symptomatische Therapie der rheumatoiden Arthritis mit einem NSAID erfolgen (Kap. 40.2.2.3), so wird dadurch die tubuläre Sekretion von Methotrexat reduziert und der Methotrexatspiegel steigt an!

Leflunomid

Leflunomid hemmt die De-Novo-Pyrimidinsynthese. Besonders betroffen sind aktive Zellen, die auf eine De-novo-Synthese der Pyrimidine angewiesen sind (weniger aktive Zellen gewinnen die Pyrimidine per „Recycling“). Dadurch wird die DNA- und RNA-Synthese überwiegend in aktivierten T-Lymphozyten gehemmt, die eine wichtige Rolle bei der rheumatoiden Arthritis spielen. An Nebenwirkungen können auftreten: Diarrhö, Allergie, Blutdruckanstieg, Leberschädigung, Agranulozytose (engmaschige Labor- und Blutdruckkontrollen notwendig).

Sulfasalazin

Der genaue Wirkmechanismus von Sulfasalazin ist unklar. Wahrscheinlich handelt es sich um eine Kombination aus antibakteriellen, immunsuppressiven und antiphlogistischen Wirkungen. Sulfasalazin ist eigentlich ein Sulfonamidantibiotikum. 10 % werden im Dünndarm resorbiert, 90 % im Dickdarm werden bakteriell in 5-Aminosalicylsäure (= 5-ASA; aktiver Metabolit) und Sulfapyridin gespalten und resorbiert (20 % von 5-ASA, 60 % von Sulfapyridin). Zu den relativ häufigen Nebenwirkungen zählen gastrointestinale Beschwerden, allergische Reaktionen bis hin zum Lyell-Syndrom, Kreuzallergie mit anderen Sulfonamidderivaten, wie Sulfonylharnstoffen und Thiaziddiuretika, Phototoxizität (Sonnenlicht meiden), Nephro-, Hepato-, Neuro-, Hämatotoxizität.

Chloroquin/Hydroxychloroquin

Auch bei diesen Substanzen ist der genaue Wirkmechanismus unklar; wahrscheinlich beeinflussen sie den Bindegewebestoffwechsel. Eigentlich handelt es sich bei den Wirkstoffen um Antimalariamittel (Kap. 23.5.3). Bei langfristiger Anwendung können Hornhauttrübung, irreversible Retinopathie (regelmäßige Augenarztkontrollen), Neuro-, und Kardiomyopathie auftreten.

TNF-α-Inhibitoren

Wirkstoffe

•

Anti-TNF-α-Antikörper: Adalimumab · Certolizumab · Golimumab · Infliximab
•

TNF-α-Rezeptorantagonist: Etanercept

TNF-α (Kap. 25.3.4) ist ein dominantes Zytokin, das die Entzündungsreaktion bei der rheumatoiden Arthritis in Gang setzt und aufrechterhält. Adalimumab, Certolizumab, Golimumab und Infliximab sind Antikörper, die freies und membrangebundenes TNF-α binden und dadurch die proinflammatorische Wirkung des Zytokins verhindern. Etanercept hemmt kompetitiv die Bindung von TNF-α an seinen Rezeptor und inhibiert dadurch die biologische Aktivität des Zytokins. Wichtigste Nebenwirkungen sind erhöhte Infektionsneigung und allergische Reaktionen. Diskutiert wird, ob sich möglicherweise gehäuft Malignome unter dieser Therapie entwickeln, da TNF-α bei der Abwehr von Tumorzellen eine Rolle spielt.

Abatacept

Abatacept hemmt die T-Zell-Aktivierung durch Unterbrechung eines kostimulatorischen Signals.

Abatacept ist wie Belatacept (Kap. 25.2.7, Abb. 25.1) ein Fusionsprotein bestehend aus dem Fc-Fragment von humanem IgG und der extrazellulären Domäne von CTLA-4. Es weist denselben Wirkmechanismus wie Belatacept auf, wird allerdings nicht bei der Transplantatabstoßung, sondern der rheumatoiden Arthritis in Kombination mit Methotrexat verwendet. Auch unter dieser Therapie ist die Infektionsneigung erhöht. Ob gehäuft Malignome auftreten, ist bislang unklar.

Tocilizumab

Tocalizumab ist ein Antikörper gegen den Interleukin-6-Rezeptor. Interleukin 6 (IL-6) fördert die Entzündung im Gelenk und ist bei der Gelenkdestruktion von Bedeutung. Tocilizumab verhindert die Wirkung von IL-6 über seinen Rezeptor und greift somit in den Entzündungsprozess der rheumatoiden Arthritis ein. Unter der Therapie steigt die Infektionsneigung, und Infusionsreaktionen können auftreten.

Anakinra

Anakinra ist ein Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist. Interleukin 1 (IL-1) ist ein zentrales proinflammatorisches Zytokin, das als Mediator vieler zellulärer Antworten dient. Anakinra hemmt kompetitiv die Bindung von Interleukin-1α und -1β an den Interleukin-1-Typ-I-Rezeptor. Es ist aber geringer wirksam als andere Biologika und daher nur zweitrangiges Biologikum. Nebenwirkungen sind erhöhte Infektionsneigung und Neutropenie. Anakinra darf nicht mit TNF-α-blockierenden Substanzen kombiniert werden.

Goldsalze (z. B. Auranofin)

Die früher gelegentlich eingesetzten Goldsalze werden heute zunehmend von verträglicheren Substanzen abgelöst. Der Wirkmechanismus ist nicht ganz klar, vermutlich stören Goldsalze die Leukozytenmigration in den Entzündungsherd. Die Wirkung tritt sehr langsam ein. Nebenwirkungen: Dermatitis, Stomatitis, Nephro-, Hepatotoxizität, Leuko-, Thrombozytopenie.

Rituximab

Rituxmab ist ein Antikörper gegen das CD20-Protein auf B-Zellen. Die Bindung des Antikörpers an CD20 führt zur komplementvermittelten Lyse und Depletion von B-Zellen. Es stellt bei der rheumatoiden Arthritis ein Reservemedikament dar. Weitere Details: Kap. 24.13.

D-Penicillamin

D-Penicillamin soll bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis wegen ungünstigem Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht mehr eingesetzt werden. Bei Sklerodermie ist es jedoch noch im Einsatz und deshalb hier aufgelistet.

D-Penicillamin bewirkt eine Spaltung von Rheumafaktoren und unterdrückt die Bindegewebebildung. Die Substanz verursacht häufige und schwerwiegende Nebenwirkungen mit Dermatitis, Stomatitis, Nephro-, Hepatotoxizität, Leuko-, Thrombozytopenie, medikamentösem Lupus erythematodes.

Lerntipp

Basistherapeutika wurden ziemlich häufig vom IMPP abgefragt, gerade auch in den letzten Prüfungen. Von den TNF-α-Inhibitoren waren meist Etanercept und Adalimumab von Interesse mit Wirkmechanismus und Nebenwirkungen (insbes. Infektneigung und Tbc-Reaktivierung). Ansonsten wurde häufig Methotrexat mit Nebenwirkungen gefragt (Leberwerterhöhung, Haarausfall; Gabe von Folsäure, um Nebenwirkungen gering zu halten).

40.2.2.2

Therapiealgorithmus

Die Therapie der rheumatoiden rheumatoide Arthritis:TherapiealgorithmusArthritis verläuft im Prinzip nach einem Stufenschema (Abb. 40.1).

Stufe: Monotherapie mit klassischem DMARD

Merke

Mittel der ersten Wahl ist Methotrexat. Es ist gut wirksam und weist das beste Nutzen-Risiko-Verhältnis auf, sodass es die Basis jeder Therapie darstellt. Zunächst wird mit einer Monotherapie begonnen.

Nur in Ausnahmefällen bei ungünstiger Prognose erfolgt bereits von Beginn an die Kombination von Methotrexat mit TNF-α-Inhibitoren.

Weitere Medikamente der ersten Wahl als Alternative, wenn Methotrexat kontraindiziert oder unverträglich ist, sind Leflunomid oder Sulfasalazin. Parenterale Goldpräparate sind zweite Wahl. Chloroquin und Hydroxychloroquin sind für die Monotherapie nur bei milden Formen der rheumatoiden Arthritis geeignet.

In der akuten Phase erfolgt eine Kombination mit Glukokortikoiden, initial höher dosiert mit 60 mg Prednisolon, dann zügig reduziert auf < 10 mg/d, bis die Wirkung der DMARDs eintritt.

Glukokortikoide werden wegen der Nebenwirkungen aber nicht zur langfristigen Therapie eingesetzt. Bei Anwendung von Glukokortikoiden > 3 Monate mit ≥ 7,5 mg Prednisolonäquivalent muss eine Osteoporoseprophylaxe erfolgen.

Stufe: Kombinationstherapie der klassischen DMARDs

Ist die Monotherapie trotz Optimierung von Methotrexat in maximaler Dosierung und vorübergehender Glukokortikoidtherapie nicht ausreichend wirksam, erfolgt die Kombinationstherapie zweier klassischer DMARDs mit Methotrexat als „Basis“. Bewährt haben sich folgende Kombinationen:

•
Methotrexat + Leflunomid
•
Methotrexat + Hydroxychloroquin + Sulfasalazin (sog. O'Dell-Schema)
•
als Alternative: Methotrexat + Ciclosporin

Bei ungünstigen Prognosefaktoren wird direkt auf die Kombination mit einem Biologikum eingestellt.

Stufe: klassisches DMARD + Biologikum

Bei unzureichender Wirkung zweier DMARDs der 2. Stufe (oder bei schlechter Prognose direkt nach Stufe 1) wird ein DMARD mit einem Biologikum kombiniert, üblicherweise mit Methotrexat als „Basis-DMARD“. Als Biologika kommen Abatacept, ein TNF-α-Inhibitor oder Tocilizumab infrage. Falls Methotrexat nicht eingesetzt werden kann, wird international Leflunomid als Ersatz empfohlen (in Deutschland ist man derzeit aus „wirtschaftlichen“ Gründen diesbezüglich zurückhaltend). Alternativ ist Tocilizumab das einzige Biologikum, das in der Monotherapie (auf der 3. Stufe) ähnlich wirksam ist wie in Kombination mit Methotrexat. Möglich ist als zweite Wahl auch die Kombination aus Anakinra und Methotrexat (geringere Wirksamkeit als andere Biologika).

Stufe: klassisches DMARD + anderes Biologikum

Nach unzureichender Wirkung oder wegen Nebenwirkungen wird im nächsten Schritt Methotrexat mit einem anderen Biologikum kombiniert. Es können wieder TNF-α-Inhibitoren, Abatacept, Tocilizumab oder der CD20-Antikörper Rituximab (Kap. 24.13) eingesetzt.

Stufe: therapierefraktär: weitere DMARDs und immunmodulierende Substanzen

Bei therapierefraktärem Verlauf können folgende Wirkstoffe eingesetzt werden: Azathioprin, Ciclosporin, Cyclophosphamid, parenterale Goldpräparate.

Remission

Hat man über 6–12 Monate eine Remission erreicht, so kann schrittweise in folgender Reihenfolge die Pharmakotherapie reduziert werden:

1.
Glukokortikoide ausschleichen,
2.
Biologika langsam reduzieren und beenden,
3.
DMARD langsam reduzieren, ggf. beenden: Rezidivrisiko ist dann aber erhöht. Bei erneutem Rezidiv kann wieder mit dem DMARD begonnen werden, was man zuvor beendet hatte.

40.2.2.3

Medikamentöse symptomatische Therapie

Üblicherweise werden NSAID (Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen) oder Coxibe (Celecoxib, Etoricoxib) wegen der analgetischen und antiphlogistischen Wirkung in akuten Phasen der Erkrankung eingesetzt. Sie wirken zwar akut, beeinflussen jedoch nicht langfristig den Krankheitsverlauf. Wegen vieler Nebenwirkungen sind sie nicht für die Langzeittherapie geeignet. Zum Magenschutz bei Patienten mit Risikofaktoren für ein Ulkus können Protonenpumpenhemmer, alternativ H₂-Blocker oder Misoprostol (allerdings schlecht verträglich) gegeben werden (Kap. 15.2). Die Kombination mit Glukokortikoiden birgt ein besonders hohes Ulkusrisiko.

In Ausnahmefällen kann für die Analgesie auch Paracetamol eingesetzt werden. Opioidanalgetika sollten gemieden werden (Mittel letzter Wahl).

40.3

Weitere rheumatische Erkrankungen

Die Therapie weiterer rheumatischer Erkrankungen ist in Tab. 40.2 wiedergegeben.

40.4

Zu guter Letzt

Klinischer Fall

1.

Ihr Patient wird seit 5 Monaten mit Methotrexat (maximal empfohlene Dosis) und in niedriger Dosierung mit Prednisolon behandelt. Weiterhin nimmt er Vitamin D ein und immer noch relativ häufig Celecoxib (verordnet für den Bedarf). Trotzdem ist er nicht beschwerdefrei. Was schlagen Sie zur Optimierung vor?
2.

An welche typischen Kontrollen (Laborwerte, klinische Untersuchungen) denken Sie, wenn Sie im Medikamentenplan eines Patienten folgende Wirkstoffe finden: Hydroxychloroquin, Methotrexat, Etanercept?

Antworten:

1.

Man sollte auf die nächste Stufe übergehen, d. h. zwei klassische DMARDs kombinieren. Ein Beispiel wäre Methotrexat + Leflunomid.
2.

Hydroxychloroquin: jährliche Augenuntersuchung, Methotrexat: Labor (Leber-, Nieren-, Blutbildwerte; Nebenwirkungen können reduziert werden durch zeitlich versetzte Gabe von Folsäure), Etanercept: Ausschluss einer Tuberkulose vor Therapie.

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