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MedizinweltMedizinstudenten ChariteKurzlehrbuch PharmakologieBuchkapitelTherapie von Hyperlipoproteinämien und der Gicht

B978-3-437-43285-9.00038-7

10.1016/B978-3-437-43285-9.00038-7

978-3-437-43285-9

Elsevier GmbH

Pharmaka zur Senkung erhöhter Lipid- und Harnsäurewerte mit Angabe des Wirkmechanismus und Verweis auf vorangegangene Kapitel

Tab. 38.1
Wirkstoffklasse und Wirkstoffe Wirkmechanismus Kapitel
Statine (z. B. Atorvastatin, Rosuvastatin) HMG-CoA-Reduktasehemmer; erhöhen die Expression der LDL-Rezeptoren in der Leber: senken insbesondere LDL-Cholesterin Kap. 13.3.1
Ezetimib Cholesterinresorptionshemmer: senkt insbesondere LDL-Cholesterin Kap. 13.3.2.1
Anionenaustauscher (Colestyramin, Colesevelam) binden irreversibel Gallensäuren, sodass die Leber vermehrt Gallensäure aus Cholesterin bilden muss: senken insbesondere LDL-Cholesterin Kap. 13.3.3
Fibrate (z. B. Fenofibrat, Gemfibrozil) PPARα-Agonisten; Beeinflussung der Expression von Genen des Fettstoffwechsels: senken insbesondere Triglyzeride Kap. 13.3.4
NSAID (Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin) unselektive COX-Hemmer: Analgetika und Antiphlogistika für den akuten Gichtanfall Kap. 16.3.3.3
Etoricoxib selektiver COX-2-Hemmer: Analgetikum und Antiphlogistikum für den akuten Gichtanfall Kap. 16.3.3.5
Colchicin Mitosehemmstoff: hemmt die Phagozytose von Uratkristallen Kap. 13.6.1
Prednisolon Glukokortikoid: Antiphlogistikum Kap. 9.2.2
Allopurinol, Febuxostat Urikostatika; Hemmung der Xanthinoxidase Kap. 13.5.1
Benzbromaron, Probenecid Urikosurika; Erhöhung der renalen Harnsäureausscheidung Kap. 13.5.2
Natriumhydrogenkarbonat, Kalium-Natrium-Hydrogenzitrat Alkalisierung des Urins: Verbesserung der Harnsäureausscheidung

Einteilung des kardiovaskulären Gesamtrisikos in vier Risikogruppen mit Angabe der Ziel-LDL-Cholesterinwerte

Tab. 38.2
Risikogruppe Kriterien Ziel-LDL-Cholesterin
Sehr hoch 10-Jahres-Score: ≥ 10 % sowie KHK, Z. n. Schlaganfall, pAVK, Typ-II-Diabetika, Typ-I-Diabetiker mit Endorganschäden < 1,8 mmol/l (< 70 mg/dl)
Hoch 10-Jahres-Score: ≥ 5 % und < 10 % sowie familiäre Dyslipidämie, Hypertonie < 2,5 mmol/l (< 100 mg/dl)
Mittel 10-Jahres-Score: ≥ 1 % und < 5 % sowie Adipositas, positive Familienanamnese für vorzeitige KHK < 3 mmol/l (< 115 mg/dl)
Niedrig 10-Jahres-Score: < 1 %

Differenzialtherapeutische Überlegungen bei Anwendung von Pharmaka bei der Behandlung des akuten Gichtanfalls

Tab. 38.3
Pharmakon zur Therapie des Gichtanfalls Bemerkung
NSAID/Eterocoxib nicht: bei Ulkus, gastrointestinaler Blutung, NSAID-induziertem Asthma, Nierenfunktionsstörungen
Colchicin nicht: bei Nieren- und Leberfunktionsstörungen. Verursacht häufig Nebenwirkungen (Diarrhö).
Glukokortikoide In der Akuttherapie sind Nebenwirkungen kontrollierbar (z. B. Verschlechterung einer diabetischen Stoffwechsellage). Nicht geeignet für Langzeittherapie.

Differenzialtherapeutische Aspekte bei der Anwendung von harnsäuresenkenden Wirkstoffen

Tab. 38.4
Therapeutika Bemerkung
Allopurinol (Urikostatika) Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz; Medikamenteninteraktionen (z. B. mit Azathioprin und 6-Mercaptopurin, Kap. 13.5.1); selten Hypersensitivitätsreaktionen (mit fatalem Ausgang möglich); im Vergleich zu anderen Wirkstoffen geringer wirksam auf den Harnsäurespiegel
Benzbromaron, Probenecid (Urikosurika) keine Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion; Lebertoxizität; Benzbromaron besonders gut wirksam auf Harnsäurespiegel
Harnalkalisierung häufige Messung des Urin-pH-Wertes notwendig

Therapie von Hyperlipoproteinämien und der Gicht

  • 38.1

    Wegweiser507

  • 38.2

    Hyperlipoproteinämien507

    • 38.2.1

      Einteilung507

    • 38.2.2

      Therapieziel508

    • 38.2.3

      Therapieprinzip508

  • 38.3

    Gicht510

    • 38.3.1

      Definition und Einteilung510

    • 38.3.2

      Therapieziel510

    • 38.3.3

      Akuter Gichtanfall510

    • 38.3.4

      Langzeittherapie511

  • 38.4

    Zu guter Letzt512

IMPP-Hits

Für die IMPP-Prüfungen ein eher untergeordnetes Kapitel, da vom IMPP eher Fragen zur allgemeinen Pharmakologie von Lipid- und Harnsäuresenkern gestellt werden (bereits in Kap. 13 berücksichtigt). Wenn Sie Kapitel 13 gut gelernt haben, so sollte Ihnen das folgende Kapitel mit den dazugehörigen Fragen keine Probleme machen.

Fragen zur Therapie der Hyperlipoproteinämie und der Gicht waren gleich häufig. Bei den Fragen zur Hyperlipoproteinämie wurden die Medikamente der ersten Wahl zur Behandlung erhöhter LDL-Werte und Triglyzeridwerte gefragt sowie nach der Kombinationstherapie, wenn Statine nicht ausreichend wirksam sind. Bei der Behandlung der Gicht wurde ausnahmslos der akute Gichtanfall abgefragt.

38.1

Wegweiser

In diesem Kapitel werden Ihnen die Pharmaka für die Behandlung von Hyperlipoproteinämien und der Hyperurikämie, die in Kap. 13 ausführlich beschrieben sind, noch einmal aus einer anderen Blickrichtung dargestellt. Bei der Hyperlipoproteinämie (Kap. 38.2) liegt der Fokus auf der Anwendung der Fettsenker zur Senkung des kardiovaskulären Risikos – dem Haupteinsatzgebiet dieser Wirkstoffe. Die pharmakologische Behandlung seltener familiärer Fettstoffwechselstörungen wird hier nicht berücksichtigt. In Kap. 13 sind allerdings Wirkstoffe für diese Indikation bereits vorgestellt. In Kap. 38.3 wird Ihnen das Vorgehen bei der Behandlung der Gicht näher gebracht.
Wirkstoffe, die in diesem Kapitel zum Einsatz kommen, sind in Tab. 38.1 zusammengefasst.

38.2

Hyperlipoproteinämien

38.2.1

Einteilung

HyperlipoproteinämieEntsprechend dem Lipidprofil können Hyperlipoproteinämien eingeteilt werden in:

  • •

    HypercholesterinämieHypercholesterinämie

  • •

    HypertriglyzeridämieHypertriglyzeridämie

  • •

    kombinierte Hyperlipidämie

Entsprechend der Ursache werden Hyperlipoproteinämien eingeteilt in:

  • •

    primäre Hyperlipoproteinämie

  • •

    sekundäre Hyperlipoproteinämie: hervorgerufen z. B. durch Diabetes mellitus, Hypothyreose, Alkoholismus, nephrotisches Syndrom, Cushing-Syndrom, Therapie mit Glukokortikoiden, Immunsuppressiva

Eine Hypercholesterinämie mit Vermehrung von LDL-Cholesterin im Plasma begünstigt das Entstehen atherosklerotischer Plaques und z. B. die Entwicklung einer KHK.
Ein genereller Zusammenhang zwischen Hypertriglyzeridämie und Atherosklerose ist nicht so eindeutig. Geht die Hypertriglyzeridämie mit erniedrigten HDL und erhöhten VLDL einher, können ebenfalls Gefäßschäden auftreten.
Extrem hohe Triglyzeridwerte (> 1.000 mg/dl; > 11,4 mmol/l) können zudem zu einer akuten Pankreatitis und Mikrozirkulationsstörungen führen.

38.2.2

Therapieziel

Ziel der lipidsenkenden Therapie ist die Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Die Therapieziele richten sich dabei am Globalrisiko des Patienten aus. Entsprechend dem Globalrisiko wird ein Zielwert festgelegt. Bei der Beurteilung des Globalrisikos gehen folgende Risikofaktoren ein: Alter, Geschlecht, Rauchverhalten, Gesamtcholesterin, Blutdruck. Anhand dieser Risikofaktoren schätzt man das 10-Jahres-Risiko für eine tödliche kardiovaskuläre Erkrankung in Tabellen ab. Dieser Wert sowie das Vorliegen weiterer Erkrankungen oder Risikofaktoren führt dann zur Zuordnung in die Risikogruppen: sehr hoch, hoch, mittel, niedrig (Tab. 38.2).

38.2.3

Therapieprinzip

Wirkstoffe

Lebensstilmodifikation · medikamentöse Therapie

38.2.3.1

Lebensstilmodifikation
Basis jeder fettsenkenden Therapie und Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren ist eine Modifikation des Lebensstils mit gesunder Ernährungsweise, körperlicher Aktivität, Eliminierung anderer Risikofaktoren (Rauchstopp, Blutdrucktherapie etc.).
Bei Erhöhung von LDL-Cholesterin ist eine kaloriengerechte Ernährung und Reduktion der Cholesterinzufuhr besonders wirksam. Bei einer Hypertriglyzeridämie steht die Alkoholkarenz im Vordergrund.
Bei einem erhöhten Gesamtrisiko (Score ≥ 5 %) und bei LDL-Cholesterinwerten oberhalb der Zielwerte trotz dreimonatiger Basistherapie ist zusätzlich eine medikamentöse Therapie notwendig.

38.2.3.2

Medikamentöse Therapie

Wirkstoffe

Statine · Ezetimib · Anionenaustauscher · Fibrate

Mittel der ersten Wahl zum Erreichen der Ziel-LDL-Cholesterinwerte sind StatineStatine (HMG-CoA-HMG-CoA-ReduktasehemmerReduktasehemmer, Kap. 13.3.1). Sie sind die am stärksten wirksamen Fettsenker in Bezug auf den LDL-Cholesterinspiegel. Die einzelnen Wirkstoffe unterscheiden sich jedoch im Ausmaß der Cholesterinsenkung. Am stärksten wirksam sind RosuvastatinRosuvastatin und AtorvastatinAtorvastatin. Um das therapeutische Ziel zu erreichen, wird bis zur höchsten empfohlenen Dosis bzw. tolerablen Dosis gesteigert. Bei unzureichender Wirkung erfolgt eine Kombination mit dem Cholesterinabsorptionshemmer EzetimibEzetimib (Kap. 13.3.2) oder einem AnionenaustauscherAnionenaustauscher (ColestyraminColestyramin, ColesevelamColesevelam; Kap. 13.3.3). Beide Wirkstoffklassen dienen auch als Alternative, wenn Statine nicht verträglich sind.
Auch eine Hypertriglyzeridämie (Triglyzeride > 2,3 mmol/l bzw. > 200 mg/dl) wird bei hohem und sehr hohem Gesamtrisiko behandelt. Am wirksamsten zum Senken der Triglyzeride sind FibrateFibrate (Kap. 13.3.4). Wenn möglich, sollte eine Kombination von Fibraten mit Statinen vermieden werden, da dann das Risiko für eine Rhabdomyolyse deutlich erhöht ist. Das trifft insbesondere für das Fibrat GemfibrozilGemfibrozil zu.

Praxistipp

Vor Beginn einer lipidsenkenden Therapie sind folgende Laborwerte zu bestimmen: Lipidstatus, Leberenzyme (ALT), Muskelenzym (CK). Für den Verlauf werden Lipidwerte und Leberenzyme 8 Wochen nach Therapiebeginn bzw. nach Dosisänderung kontrolliert.

Bislang wurde bei unzureichender Wirkung der o. g. Therapien oder zur Erhöhung von HDL-Cholesterin die Einnahme von Nikotinsäure empfohlen. Allerdings ist Nikotinsäure schlecht verträglich und wurde vom Markt genommen.

Merke

Zusammenfassung: Therapie der ersten Wahl:

  • •

    Hypercholesterinämie: Statine

  • •

    Hypertriglyzeridämie: Fibrate

  • •

    gemischte Dyslipidämie: Statine, ggf. + Fibrate (aber nicht Gemfibrozil)

Bei einer Therapie mit Statinen und Fibraten sind zahlreiche Medikamenteninteraktionen möglich, die bereits ausführlich in Kap. 13.3.1 und Kap. 13.3.4Kap. 13.3.1Kap. 13.3.4 erläutert wurden.

38.3

Gicht

38.3.1

Definition und Einteilung

GichtAls Gicht bezeichnet man eine in akuten Schüben oder primär chronisch verlaufende Stoffwechselstörung mit Hyperurikämie (Harnsäure > 6,4 mg/dl = 380 μmol/l). Die Hyperurikämie kann unterteilt werden in eine primäre (genetische) und sekundäre Form.
Ursachen der primären Hyperurikämie sind:

  • •

    gestörte renale Harnsäureausscheidung

  • •

    gesteigerte Harnsäuresynthese bei Enzymopathien.

Ursachen der sekundären Hyperurikämie sind:

  • •

    vermehrte Anhäufung von Purinbasen durch Zytolyse bei Leukämien, Polycythaemia vera oder unter einer Zytostatikatherapie

  • •

    verminderte Ausscheidung von Harnsäure durch Diuretika, Laktat- und Ketoazidose.

Ein Gichtanfall entsteht, wenn die Löslichkeitsgrenze der Harnsäure überschritten ist. Trigger ist meist ein übermäßiger Anstieg der Serum-Harnsäure durch Nahrungs- und Alkoholexzesse. Dann kommt es zur Ausfällung von Uratkristallen, die von Granulozyten phagozytiert werden und eine Entzündungsreaktion auslösen, insbesondere in bradytrophen Geweben, wie z. B. im Knorpel. Die Folge ist eine plötzlich, meist nachts auftretende stark schmerzhafte Monarthritis, meist als Podagra. Der Anfall heilt spontan aus, jedoch erst nach Tagen bis Wochen.

38.3.2

Therapieziel

Therapieziel beim akuten Gichtanfall ist eine rasche Schmerzlinderung und Entzündungshemmung. Längerfristig sollen durch eine konsequente Harnsäuresenkung weitere Gichtanfälle verhindert und einer Gelenkzerstörung vorgebeugt werden. Um dies zu erreichen, sollten bei Patienten mit rezidivierenden Gichtanfällen Serum-Harnsäurewerte möglichst unter 360 μmol/l (6,0 mg/dl) vorliegen.

38.3.3

Akuter Gichtanfall

Gicht:akuter Anfall

Wirkstoffe

NSAID (Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin) · Coxibe (Etoricoxib) · Colchicin · Glukokortikoide (Prednisolon)

Neben Allgemeinmaßnahmen wie Ruhigstellung, Hochlagerung und Kühlung des betroffenen Gelenks werden zur Analgesie und Entzündungshemmung als erste Wahl nichtsteroidale nichtsteroidale Antiphlogistika:G∗icht∗Antiphlogistika (Kap. 16.3.3.3) eingesetzt. Ausgenutzt wird dabei der entzündungshemmende und analgetische Effekt dieser Substanzen. NSAID wirken sehr gut bei einem akuten Gichtanfall, jedoch sind meist hohe Dosierungen notwendig. Üblicherweise finden Diclofenac:G∗icht∗Diclofenac (bis 250 mg/d), Ibuprofen (bis 2.400 mg/d) und Indometacin:G∗icht∗Indometacin (bis 150 mg/d) Anwendung. Phenylbutazon hat zwar auch eine gute Wirkung beim Gichtanfall, allerdings viele Nebenwirkungen, sodass es nur noch in Ausnahmefällen benutzt wird. NSAID dürfen nur bei normaler Nierenfunktion eingesetzt werden (Nebenwirkung: Nierenschädigung).

Cave

ASS ist zwar auch ein NSAID, aber es darf nicht beim Gichtanfall angewandt werden. ASS bewirkt eine Harnsäureretention durch Konkurrenz um den Säuresekretionstransporter!

Von den selektiven COX-2-Hemmern hat Etoricoxib:G∗icht∗Etoricoxib die Zulassung zur Behandlung des akuten Gichtanfalls (Kap. 16.3.3.5). Bei positiver Anamnese für gastrointestinale Ulzera oder Blutung in der Vorgeschichte sollen bei NSAID und Etoricoxib Protonenpumpeninhibitoren mit verordnet werden.
Alternativ zu den NSAID kann bei normaler Nierenfunktion ColchicinColchicin eingesetzt werden (Kap. 13.6.1). Es wirkt spezifisch in der Reaktionskette des akuten Gichtanfalls, hat aber keine analgetische Wirkung und verursacht häufig Nebenwirkungen, insbesondere Diarrhö und Übelkeit. Mit Colchicin kann man bei 80 % der Patienten innerhalb eines Tages die Symptomatik beherrschen. Auch Colchicin darf nicht bei einer Niereninsuffizienz eingesetzt werden.
Bei Kontraindikation gegen NSAID und Colchicin (z. B. Niereninsuffizienz) oder protrahiertem Gichtanfall, der sich durch NSAID oder Colchicin nicht ausreichend behandeln lässt, werden Glukokortikoide:G∗icht∗Glukokortikoide (20–40 mg Prednisolon/d) eingesetzt (Kap. 9.2.2). Sie wirken nicht analgetisch und müssen deshalb ggf. mit Analgetika kombiniert werden.
Überlegungen zur differenzialtherapeutischen Anwendung der Pharmaka bei der Akuttherapie sind in Tab. 38.3 zusammengefasst.

38.3.4

Langzeittherapie

Wirkstoffe

Lebensstilmodifikation · Allopurinol · Benzbromaron · Probenecid · Harnalkalisierung

Nach einem Gichtanfall sollten alle Patienten Allgemeinmaßnahmen zur Senkung des Harnsäurespiegels umsetzen. Im Wesentlichen bedeutet das eine Reduktion von purinreicher Kost und des Alkoholkonsums sowie eine ausreichende Hydrierung. Diese Maßnahmen schaffen es allerdings meist nicht, den Harnsäurespiegel um mehr als 15 % zu senken.
Eine medikamentöse Langzeittherapie ist daher empfohlen, wenn ein zweiter Gichtanfall (trotz Allgemeinmaßnahmen) innerhalb eines Jahres auftritt und bei Komplikationen wie Uratnephropathie und Gelenkdestruktion.

Merke

Auf keinen Fall die Langzeittherapie während eines akuten Gichtanfalls beginnen, da diese Therapie das Risiko für zusätzlich Gichtanfälle erhöht. Am besten im Anfall die Antiphlogistika verordnen und 2–3 Wochen später den Harnsäurewert kontrollieren und das weitere Prozedere planen.

Mittel der Wahl in Deutschland ist AllopurinolAllopurinol (Kap. 13.5.1). Es wird langsam hoch titriert. Übliche Dosierungen sind 100–300 mg/d. Allopurinol darf auch bei eingeschränkter Nierenfunktion eingesetzt werden – aber dann unbedingt in reduzierter Dosis, da sonst der Metabolit Oxipurinol kumuliert und zum gefährlichen Hypersensitivitätssyndrom (in 20 % letal) führen kann. Auf zahlreiche Medikamenteninteraktionen ist zu achten (Kap. 13.5.1).
Seit Kurzem steht mit FebuxostatFebuxostat eine Alternative zu Allopurinol für die Langzeittherapie zur Verfügung, das ebenfalls die Xanthinoxidase hemmt und die Harnsäurebildung sogar effektiver als Allopurinol reduziert (Kap. 13.5.1).
Bei Allopurinolunverträglichkeit oder ungenügender Wirksamkeit können die UrikosurikaUrikosurika BenzbromaronBenzbromaron und ProbenecidProbenecid verwendet werden (Kap. 13.5.2). Hinsichtlich der Effektivität bei der Harnsäuresenkung sind die Urikosurika sogar dem Allopurinol überlegen (Benzbromaron > Probenecid > Allopurinol). Sie dürfen aber nur bei normaler Nierenfunktion und unter Kontrolle der Leberwerte eingesetzt werden.
Zur Nierensteinprophylaxe unter Urikosurika und zur zusätzlichen Verbesserung der Harnsäureausscheidung wird bei niedrigem Urin-pH-Wert eine Harnalkalisierung:GichtHarnalkalisierung mit Natriumhydrogencarbonat:H∗arnalkalisierung∗Natriumhydrogenkarbonat oder Kalium-Natrium-Kalium-Natrium-Hydrogenzitrat:H∗arnalkalisierung∗Hydrogenzitrat durchgeführt, mit dem Ziel, den Urin-pH auf 6,5–7,0 einzustellen. Bei diesem pH-Wert wird das Auftreten von Uratsteinen vermindert, da Harnsäure besonders im sauren pH-Bereich ausfällt.
Die Therapie mit einem der harnsäuresenkenden Medikamente ist meist über viele Jahre oder sogar lebenslang notwendig. Tritt unter einer harnsäuresenkenden Therapie ein Gichtanfall auf, so soll die Medikation (meist Allopurinol) nicht gestoppt werden.
Tab. 38.4 zeigt noch einmal differenzialtherapeutische Aspekte, die beim Verordnen der harnsäuresenkenden Medikation berücksichtigt werden müssen.

38.4

Zu guter Letzt

Klinischer Fall

  • 1.

    Sie haben einen Patienten mit erhöhten LDL-Cholesterinwerten, der nach Beurteilung der Risikofaktoren zur Hochrisikogruppe gehört. Trotz einer bereits sechsmonatigen Therapie mit Atorvastatin und „gesunder Lebensführung“ ist der Ziel-LDL-Cholesterinwert von < 2,5 mmol/l (< 100 mg/dl) nicht erreicht. Was tun Sie als Nächstes?

  • 2.

    Ein schmerzgeplagter Patient mit geschwollenem und gerötetem Großzehengelenk kommt zu Ihnen in die Praxis. Sie diagnostizieren den ersten Gichtanfall bei dem Mann. Wie behandeln Sie ihn? Was müssen Sie berücksichtigen, wenn der Patient gleichzeitig eine Niereninsuffizienz hat?

Anworten:

  • 1.

    Kombination mit einem Anionenaustauscher (z. B. Colestyramin, Colesevelam) oder Ezetimib.

  • 2.

    Analgesie und Antiinflammation mit NSAID: Diclofenac, Ibuprofen oder Indometacin. Bei Niereninsuffizienz sind NSAID (und auch Colchicin) kontraindiziert. Dann gibt man Glukokortikoide, ggf. zusätzlich ein Analgetikum (z. B. Metamizol).

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