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B978-3-437-43285-9.00024-7

10.1016/B978-3-437-43285-9.00024-7

978-3-437-43285-9

Angriffspunkte von Zytostatika. Anmerkung: es werden nicht alle Wirkstoffgruppen und Wirkstoffe aus Kapitel 24 dargestellt.

Indikationen von Stickstofflost-Derivaten

Tab. 24.1
Zytostatikum Indikationen
Cyclophosphamid
  • breites Spektrum: Lymphome, Plasmozytom, Bronchial-, Mammakarzinom

  • Hochdosischemotherapie vor Knochenmarktransplantation zur Konditionierung

  • Immunsuppressivum nach Transplantationen und bei Autoimmunkrankheiten

Chlorambucil CLL, Morbus Hodgkin (zytotoxisch bevorzugt auf lymphatische Zellen)
Melphalan Plasmozytom, Melanom (wie Chlorambucil stark myelotoxisch)
Bendamustin Lymphome, Leukämie, Mammakarzinom

Indikationen und Besonderheiten weiterer alkylierender TemozolomidProcarbazinNitroseharnstoffeLomustinDacarbazinCarmustinBusulfanZytostatika

Tab. 24.2
Zytostatikum Indikationen Besonderheit
Busulfan CML, Konditionierung (Hochdosischemotherapie) vor Knochenmarktransplantation (wirkt eher auf myeloische Zellen) spezifische Nebenwirkung: interstitielle Lungenfibrose, venöse Verschlusskrankheit der Leber
Pro-, Dacarbazin Lymphome
Temozolomid Hirntumoren sehr lipophil und ZNS-gängig
Nitroseharnstoffe (Carmustin, Lomustin) Hirntumoren sehr lipophil und ZNS-gängig; Nadir tritt sehr spät ein (nach 4–6 Wochen) und ist lang anhaltend

Wirkmechanismus und Indikationen von mTORKinasehemmstoffen

Tab. 24.3
Wirkstoff Wirkmechanismus Indikation
Imatinib Hemmstoff der Proteintyrosinkinase Bcr-Abl. Bei der CML besteht eine erhöhte Aktivität dieser Proteintyrosinkinase (Fusion von Chromosom 9 (Abl-Gen) mit Chromosom 22 (Bcr-Gen) zum Philadelphia-Chromosom). Imatinib hemmt die Bindung von ATP an die Tyrosinkinase und somit ihre Aktivierung. Die Tumorzellproliferation wird gehemmt, es kommt zur Apoptose. CML
Sunitinib Multikinasehemmstoff (d. h. Hemmung verschiedener Rezeptortyrosinkinasen) mit antiproliferativen und antiangiogenen Eigenschaften fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom, maligne gastrointestinale Stromatumoren
Erlotinib, Gefitinib Hemmstoff der Tyrosinkinase von EGFR (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor) fortgeschrittenes EGFR-positives Lungenkarzinom
Vemurafenib Hemmstoff der BRAF-Serin-Threonin-Kinase mit einer bestimmten Mutation, die zu einer dauerhaften Aktivierung dieser Kinase führt, sodass die Zellen wachstumsfaktorunabhängig proliferieren. Diese Mutation kommt beim malignen Melanom häufig vor. malignes Melanom im fortgeschrittenen Stadium
Temsirolimus Hemmstoff der Serin-Threonin-Kinase mTOR, einem wichtigen Regulator der Proteinsynthese und des Zellzyklus fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom, refraktäres Mantelzell-Lymphom

Hormone und Hormonantagonisten zur zytostatischen FlutamidCyproteronacetatAbirateronacetatTherapie

Tab. 24.4
Wirkstoff Wirkmechanismus Indikation
Tamoxifen ( Kap. 9.4.1.4 ) selektiver Estrogenrezeptormodulator: Antagonist am Estrogenrezeptor im Brustgewebe und Agonist am Estrogenrezeptor in Uterus und Knochen Mammakarzinom
Fulvestrant ( Kap. 9.4.1.5 ) Estrogenrezeptorantagonist estrogenrezeptorpositives lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom
Aminoglutethimid, Anastrozol, Letrozol ( Kap. 9.4.1.6 ) Aromatasehemmer (Estrogensynthese ↓) fortgeschrittenes Mammakarzinom
Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat Gestagen (besitzt u. a. antiestrogene Wirkungen) fortgeschrittenes Mamma-, Endometriumkarzinom
Buserelin, Goserelin ( Kap. 8.2.1.1 ) GnRH-Analoga (Down-Regulation des GnRH-Rezeptors: LH ↓, FSH ↓ → Sexualhormone ↓) fortgeschrittenes Prostata-, Mammakarzinom
Abarelix, Ganirelix ( Kap. 8.2.1.2 ) GnRH-Antagonisten (LH ↓, FSH ↓ → Sexualhormone ↓) fortgeschrittenes Prostatakarzinom
Cyproteronacetat, Flutamid ( Kap. 9.4.3.3 ), Bicalutamid Androgenrezeptorantagonisten fortgeschrittenes Prostatakarzinom
Abirateronacetat ( Kap. 9.4.3.5 ) Androgen-Biosynthese-Inhibitor metastasiertes Prostatakarzinom
Prednisolon, Dexamethason ( Kap. 9.2 ) Glukokortikoide (haben u. a. antiproliferative Wirkung, die bei der Therapie von Tumoren ausgenutzt wird)
  • Prednisolon: zur zytostatischen Kombinationstherapie von Leukämien

  • Dexamethason: antiödematöse Therapie bei der Bestrahlung von Hirnmetastasen; außerdem antiemetische Therapie

Mitotan Hemmung verschiedener Steroidbiosyntheseenzyme und oxidative Schädigung der Nebennierenzellen → Zellnekrose Nebennierenrindenkarzinom

Lernkontrolle: Zytostatika, die vom IMPP in den letzten Jahren geprüft wurden sowie die Zuordnung zur Wirkstoffklasse und dem Angriffspunkt ihrer Wirkung. Die Sortierung der Wirkstoffe erfolgte willkürlich.

Tab. 24.5
Wirkstoff Wirkstoffklasse Angriffspunkt
Idarubicin Anthrazyklin (Kap. 24.7.1) DNA (Interkalation, Strangbrüche), Zellmembranschäden
Paclitaxel Taxan (Kap. 24.4.2) Mitosehemmung (Hemmung des Abbaus des Spindelapparats)
Melphalan Stickstofflost-Derivat (Kap. 24.3.1) DNA (Alkylierung)
Hydroxyurea (Kap. 24.8) Hemmung DNA-Synthese
Daunorubicin Anthrazyklin (Kap. 24.7.1) DNA (Interkalation, Strangbrüche), Zellmembranschäden
Cyclophosphamid Stickstofflost-Derivat (Kap. 24.3.1) DNA (Alkylierung)
Bleomycin zytostatisches Antibiotikum (Kap. 24.7.2) DNA (Interkalation, Strangbrüche)
Doxorubicin Anthrazyklin (Kap. 24.7.1) DNA (Interkalation, Strangbrüche), Zellmembranschäden
Vincristin Vinca-Alkaloid (Kap. 24.4.1) Mitosehemmung (Hemmung des Aufbaus des Spindelapparats)
Etoposid Topoisomerase-II-Inhibitor (Kap. 24.5) DNA (Doppelstrangbrüche)
Cisplatin Platinkomplex (Kap. 24.3.2) DNA (Alkylierung)
Vinblastin Vinca-Alkaloid (Kap. 24.4.1) Mitosehemmung (Hemmung des Aufbaus des Spindelapparats)
Temozolomid Alkylans (Kap. 24.3.3) DNA (Alkylierung)
Actinomycin D zytostatisches Antibiotikum (Kap. 24.7.3) DNA (Interkalation)
Mitotan Hormonantagonist (Kap. 24.12) Hemmung der Steroidbiosynthese, Schädigung der Nebennierenzellen
Capecitabin Antimetabolit (Kap. 24.6.3) Prodrug von 5-FU, Hemmung der Thymidinsynthese
Imatinib Kinaseinhibitor (Kap. 24.10) Inhibitor der Proteintyrosinkinase Bcr-Abl
Tamoxifen Antihormon (Kap. 24.12) selektiver Estrogenrezeptormodulator mit antagonistischer Wirkung im Brustgewebe
Carboplatin Platinkomplex (Kap. 24.3.2) DNA (Alkylierung)

Zytostatika

  • 24.1

    Wegweiser358

  • 24.2

    Allgemeine Aspekte358

    • 24.2.1

      Exkurs: Molekularbiologie358

    • 24.2.2

      Zellzyklus359

    • 24.2.3

      Angriffspunkte von Zytostatika359

    • 24.2.4

      Chemotherapie359

  • 24.3

    Alkylierende Zytostatika361

    • 24.3.1

      Cyclophosphamid und weitere Stickstofflost-Derivate361

    • 24.3.2

      Platinkomplexe362

    • 24.3.3

      Weitere alkylierende Substanzen362

  • 24.4

    Mitosehemmer362

    • 24.4.1

      Vinca-Alkaloide363

    • 24.4.2

      Taxane363

  • 24.5

    Topoisomerasehemmer363

  • 24.6

    Antimetaboliten364

    • 24.6.1

      Folsäureantagonisten364

    • 24.6.2

      Purinanaloga365

    • 24.6.3

      Pyrimidinanaloga365

  • 24.7

    Zytostatische Antibiotika366

    • 24.7.1

      Anthrazykline366

    • 24.7.2

      Bleomycin367

    • 24.7.3

      Weitere zytostatische Antibiotika367

  • 24.8

    Hydroxyharnstoff (Hydroxycarbamid)368

  • 24.9

    Enzyme und Differenzierungsinduktoren368

    • 24.9.1

      Asparaginase368

    • 24.9.2

      Tretinoin (All-trans-Retinsäure)368

    • 24.9.3

      Thalidomid368

  • 24.10

    Hemmstoffe von Tumorsignalwegen369

  • 24.11

    Proteasominhibitor369

  • 24.12

    Hormone und Hormonantagonisten370

  • 24.13

    Antikörper zur Tumortherapie371

  • 24.14

    Zu guter Letzt372

IMPP-Hits

Zytostatika werden zwar nicht so häufig abgefragt, allerdings sind die Fragen dann doch sehr speziell. In absteigender Häufigkeit wurden vom IMPP Fragen zu folgenden Wirkstoffgruppen gestellt, wobei der Fokus eindeutig auf den ersten drei Plätzen liegt, die fast 80 % der Zytostatikafragen ausmachen:

  • 1.

    zytostatische Antibiotika

  • 2.

    alkylierende Zytostatika

  • 3.

    Mitosehemmer

  • 4.

    Hormone bzw. Antihormone

  • 5.

    Hydroxyurea

  • 6.

    Topoisomerasehemmer, Antimetaboliten, Kinaseinhibitoren

Wenn man allerdings die Fragen der über letzten 10 Jahre durchsieht, dann fällt schon auf, dass sich das IMPP auf bestimmte Wirkstoffe „spezialisiert“ hat. Häufiger abgefragt wurden folgende Wirkstoffe:

Vincristin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Bleomycin, Hydroxyurea und Temozolomid.

Wegweiser

Die Therapie mit Zytostatika unterliegt einem ständigen Wandel, neue Medikamente werden verwendet, viele befinden sich noch in experimentellen Phasen. Insofern kann man mit solch einem Kapitel nie ganz aktuell sein und auch nie umfassend alle Wirkstoffe darstellen. Nach einem kurzen allgemeinen Überblick (Kap. 24.2) werden wichtige Zytostatika sortiert nach Wirkmechanismus vorgestellt (Kap. 24.3 bis Kap. 24.13). Dabei liegt der Schwerpunkt beim Vermitteln des Wirkmechanismus, während die Anwendungsgebiete meist nur sehr knapp aufgezählt sind. Bei den unerwünschten Wirkungen wurden häufig nur die substanzspezifischen Nebenwirkungen vorgestellt; während allgemeine Nebenwirkungen bereits im Übersichtskapitel (Kap. 24.2.4.3) zusammengefasst sind.
Wegen der Komplexität der antitumoralen Therapie wurde in diesem Buch bewusst auf ein klinisches Kapitel zur Chemotherapie maligner Erkrankungen verzichtet. Dies würde nicht nur den Rahmen dieses Kurzlehrbuchs sprengen, sondern auch über das Ziel des Fachs Pharmakologie für Medizinstudenten hinausgehen. Damit Sie aber trotzdem bestimmte Therapiepläne zuordnen können, wurden einige ausgewählte Schemata zur Behandlung bestimmter Tumoren in diesem Kapitel hier in Form von Praxistipps integriert.

Allgemeine Aspekte

Zytostatika führen zu einer Schädigung von Tumorzellen. Die meisten Wirkstoffe lösen jedoch keine tumorspezifische Wirkung aus, sondern können auch zur Schädigung teilungsaktiver körpereigener Zellen führen, insbesondere des Knochenmarks, der Gonaden und der Schleimhäute, wodurch schwere unerwünschte Wirkungen auftreten. Zytostatika sind nicht die einzige antitumorale therapeutische Maßnahme: Eine operative Therapie steht – wenn möglich – immer an erster Stelle.

Exkurs: Molekularbiologie

Zum besseren Verständnis der Wirkmechanismen von Zytostatika folgt ein kleiner Exkurs durch die Molekularbiologie – reduziert auf ein Minimum.Molekularbiologie
DNA und RNA sind Nukleinsäuren. Nukleinsäuren bestehen aus:
  • einer organischen Base,

  • einem Zucker (Pentose) und

  • Phosphat.

Aufbau der DNA/RNA
Bei der DNA ist der Zucker Desoxyribose und bei der RNA Ribose. Daher die Namen RNADNADesoxyribonukleinsäureDesoxyribonukleinsäure und RibonukleinsäureRibonukleinsäure.
Bei den Basen handelt es sich um Purine oder Pyrimidine.
  • Purine bestehen aus zwei Ringen: einem 6-gliedrigen und einem 5-gliedrigen. PurinbasenPurinbasen sind: Adenin und Guanin.

  • Pyrimidine bestehen aus einem Ring: einem 6-gliedrigen. PyrimidinbasenPyrimidinbasen sind Cytosin und Thymin. Bei der RNA wird Uracil statt Thymin verwendet.

Wird an die Base (AdeninAdenin, GuaninGuanin, CytosinCytosin, ThyminThymin, UracilUracil) der Zucker angehängt, entstehen NukleosideNukleoside (AdenosinAdenosin, GuanosinGuanosin, CytidinCytidin, ThymidinThymidin, UridinUridin).
Werden die Nukleoside mit einer oder mehreren Phosphatgruppen verbunden entstehen die NukleotideNukleotide (z. B. Adenosinmonophosphat, Adenosindiphosphat, Adenosintriphosphat, usw.)
DNA besteht also aus Nukleotiden und weist eine DoppelhelixstrukturDoppelhelixstruktur auf, die mehrfach um HistoneHistone gewickelt und spiralisiert ist.
Chromosomen und Zellteilung
Ein ganzer in kompakter Form vorliegender DNA-Strang wird als ZellteilungChromosomChromosom bezeichnet. Menschliche Zellen tragen einen diploiden Chromosomensatz bestehend aus 46 Chromosomen (2 × 23 Chromosomenpaare bzw. 44 Autosomen und 2 Gonosomen [XY]). Bei der Zellteilung (MitoseMitose) wird das gesamte Genmaterial an zwei erbgleiche Tochterzellen weitergegeben (Ausnahme Keimzellen: Meiose führt zum haploiden Chromosomensatz). Für die Zellteilung ist die Ausbildung eines SpindelapparatSpindelapparats wichtig. Dieser besteht aus Mikrotubuli und wird für die Trennung der Schwesterchromatiden benötigt.
Bevor sich jedoch Körperzellen teilen können, muss in der S-Phase der DNA-Gehalt verdoppelt werden (ReplikationReplikation). Dafür muss die DNA-Doppelhelix aufgetrennt werden. Die Einzelstränge dienen dann als Matrize zur Bildung komplementärer Stränge. An der Replikation ist ein Multienzymkomplex beteiligt. Das Entspiralisieren der DNA wird durch TopoisomerasenTopoisomerasen übernommen, das Aufspalten des Doppelstrangs durch HelicasenHelikasen und das Verknüpfen von Nukleotiden sowie die Korrektur und Reparatur von DNA durch DNA-DNA-PolymerasenPolymerasen.
Transkription und Translation
DNA-Abschnitte, die für ein bestimmtes Protein codieren, nennt man GeneGene. Damit ein Protein gebildet werden kann, wird die DNA zunächst umgeschrieben (TranskriptionTranskription). Ein DNA-Strang dient dabei als Matrize zur Bildung eines komplementären RNA-Strangs (mRNAmRNA, messenger-RNA). Der Vorgang findet im Zellkern unter Beteiligung von DNA-abhängigen RNA-Polymerasen statt.
Im Zytoplasma findet dann an den Ribosomen das Umschreiben der mRNA-Sequenz in eine Aminosäuresequenz statt (TranslationTranslation). Drei Nukleotidbasen codieren dabei für eine Aminosäure (Codon). Die tRNAtRNA (transfer-RNA) besitzt das komplementäre Anticodon und transportiert die dazugehörige Aminosäure zum Ribosom, sodass dort die Bildung von Polypeptiden erfolgen kann. Einige Proteine müssen dann bis zur endgültigen biologisch aktiven Form die posttranslationale Modifikation durchlaufen. Es werden also noch abschließende Veränderungen vorgenommen, z. B. Glykosylierung, Proteolyse, Methylierung.

Zellzyklus

Die Zellphasen werden eingeteilt in:Zellzyklus
  • M-M-PhasePhase: Mitosephase: Bildung zweier diploider Tochterzellen

  • G1-G1-PhasePhase: Wachstumsphase 1, Synthese der RNA und von Proteinen

  • S-S-PhasePhase: DNA-Synthesephase, Reduplikation der DNA

  • G2-G2-PhasePhase: Wachstumsphase 2

  • G0-G0-PhasePhase: Ruhephase

Schnell wachsende Zellen befinden sich überwiegend in der S-Phase, wenig wachsende Zellen in der G0- und G1-Phase. Die Zellen sind in der G0- und G1-Phase besonders unempfindlich gegenüber Zytostatika.

Angriffspunkte von Zytostatika

Heutzutage wird eine Vielzahl an Angriffspunkten für eine zytostatische Therapie ausgenutzt. Dementsprechend lassen sich nach dem Wirkmechanismus die Zytostatika unterteilen in (Abb. 24.1):Zytostatika:Angriffspunkte
  • Antimetaboliten, die die Purin- und Pyrimidinsynthese hemmen

  • alkylierende Zytostatika, die die DNA schädigen

  • Topoisomerasehemmstoffe, die die DNA-Replikation hemmen

  • Enzyme, die essenzielle Substanzen der Tumorzellen abbauen

  • Hormone und Hormonantagonisten, die hormonabhängiges Tumorwachstum hemmen

  • Mitosehemmer, die die Mikrotubuli-Funktion hemmen

  • Antikörper, die die Aktivierung von Rezeptoren durch Wachstumsfaktoren hemmen

  • Kinasehemmer, die das Wachstum durch Beeinflussung von intrazellulären Signalmolekülen hemmen

  • Proteasominhibitoren, die durch Störung des Proteinabbaus zur Apoptose führen

Zytostatika können phasenunspezifisch (d. h. in allen Phasen) oder phasenspezifisch wirken:
  • phasenunspezifisch: Alkylanzien, zytostatische Antibiotika

  • phasenspezifisch: Mitosehemmer, Antimetaboliten, Topoisomerasehemmer

Chemotherapie

Ziele
Es gibt unterschiedliche Ziele, die mit einer Chemotherapie erreicht werden sollen:Chemotherapie
  • kurative primäre Chemotherapie: primär heilende Chemotherapie, z. B. bei malignen Lymphomen

  • palliative Chemotherapie: zur Verbesserung der Lebensqualität

  • adjuvante Chemotherapie: im Anschluss an eine operative Tumorresektion zur Abtötung möglicher Restzellen in kurativer Absicht, evtl. auch in Kombination mit einer Radiatio

  • neoadjuvante Chemotherapie: zur präoperativen Tumorverkleinerung (= Downstaging) eines Tumors.

Anwendung
Heute wird meist eine Polychemotherapie durch Kombination mehrerer Zytostatika durchgeführt. Die Kombination soll:
  • die Resistenzbildung vermindern,

  • die Wirkung und die Erfolgsquote der Therapie steigern,

  • ohne die Rate unerwünschter Wirkungen zu erhöhen.

Unerwünschte Wirkungen
Allgemeine Nebenwirkungen einer zytostatischen Therapie sind:
  • Frühreaktion: Erbrechen, Fieber

  • Spätreaktion:

    • gastrointestinale Beschwerden: Diarrhö, Emesis

    • Thrombo-, Leukopenie → erhöhte Blutungs- und Infektionsgefahr

    • Anämie

    • Haarausfall

    • Hepatotoxizität

    • Entstehung von Zweittumoren

    • Infertilität, Teratogenität

    • Hyperurikämie durch die Zytolyse

  • Resistenzbildung: verursacht z. B. durch Mutationen und Selektion von Tumorzellen, geringe Anreicherung der Substanz im Tumorgewebe, enzymatische Inaktivierung des Zytostatikums, Bildung von Proteinen, die das Zytostatikum aus der Zelle transportieren.

Nadir
Als Nadir bezeichnet man den tiefsten Leukozytenwert, der meist 6–10 d nach Therapiebeginn erreicht wird. Wegen der Leukozytopenie besteht eine hohe Infektionsgefahr.Nadir
Zytostatikainduzierte Emesis
Die Emesis führt zu einem hohen Leidensdruck, insbesondere zu Beginn der Zytostatikatherapie. Man unterscheidet sog. frühes (akutes) Erbrechen von verzögert auftretendem Erbrechen.Emesis:zytostatikainduziert
Folgende Wirkstoffe können prinzipiell zum Einsatz kommen:
  • 5-HT3-Antagonist (Ondansetron, Granisetron, Palonosetron, jeweils oral und i. v. verfügbar Kap. 15.3.5): gute Wirkung auf akute Emesis

  • NK1-Rezeptor-Antagonist (Aprepitant p. o., Fosaprepitant i. v.; Kap. 15.3.6): Anwendung bei akuter und verzögerter Emesis

  • Dexamethason: Anwendung bei akuter und verzögerter Emesis (Kap. 9.2)

  • D2-Antagonist (Metoclopramid): Anwendung bei geringer akuter Emesis (Kap. 15.3.4)

Für die Auswahl des am besten geeigneten Antiemetikums ist es wichtig, die Einteilung der Zytostatika entsprechend ihres emetogen Potenzials zu berücksichtigen und, ob es notwendig ist, frühes und spätes Erbrechen zu behandeln.

Merke

Zu den hoch emetogenen Zytostatika zählen Cisplatin (Alkylans), Cyclophosphamid in hoher Dosis (Alkylans), Dacarbazin (Alkylans), Carmustin (Alkylans) sowie die Kombination aus Cyclophosphamid + Anthrazyklin (zytostatisches Antibiotikum).

Akutes Erbrechen
Therapiemöglichkeiten in Abhängigkeit vom emetogenen Potenzial der Zytostatika:
  • hoch emetogen: 5-HT3-Antagonist + NK1-Rezeptorantagonist + Dexamethason

  • moderat emetogen: Palonosetron + Dexamethason

  • gering emetogen: 5-HT3-Antagonist oder Dexamethason oder D2-Antagonist

  • minimal emetogen: keine Routineprophylaxe

Verzögertes Erbrechen
Therapiemöglichkeiten in Abhängigkeit vom emetogenen Potenzial der Zytostatika:
  • hoch emetogen: NK1-Rezeptorantagonist + Dexamethason

  • moderat emetogen: Dexamethason

  • gering emetogen und minimal emetogen: keine Routineprophylaxe

Alkylierende Zytostatika

alkylierende Zytostatika

Wirkstoffe

Stickstofflost-Derivate · Platinkomplexe · Busulfan · Pro-/Dacarbazin · Temozolomid · Nitroseharnstoffe

Wirkmechanismus
Alkylierende Zytostatika vernetzen DNA-Stränge (sog. Cross-link-Bildung) und führen zu fehlerhaften Basenpaarungen. Dadurch werden die Nukleinsäuresynthese und die Zellteilung gestört. Sie sind in allen Zellphasen wirkungsvoll (zellphasenunspezifisch).

Cyclophosphamid und weitere Stickstofflost-Derivate

Stickstofflost-Derivate

Wirkstoffe

Cyclophopsphamid · MelphalanMelphalan · ChlorambucilChlorambucil · BendamustinBendamustin

Bei dem Begriff Stickstofflost handelt es sich keineswegs um die englische Übersetzung eines „verlorenen Stickstoffs“. Lost ist der chemische Name für DichlordiethylsulfidDichlordiethylsulfid. Bei Stickstofflost ist das Sulfid durch Stickstoff ersetzt.
Indikationen
Der bekannteste Vertreter mit breitem Anwendungsgebiet ist dabei Cyclophosphamid (Tab. 24.1).
Pharmakokinetik
Cyclophosphamid ist ein Prodrug und wird zu mehreren aktiven Metaboliten biotransformiert. Dabei entsteht u. a. Acrolein → verursacht hämorrhagische Zystitis als Nebenwirkung. Durch die Gabe von Mesna Mesna(= 2-Mercapto-Ethansulfonat) wird Acrolein gebunden und als nichttoxisches Produkt renal eliminiert.
Unerwünschte Wirkungen
Wichtigste substanzspezifische Nebenwirkungen von Cyclophosphamid sind:
  • hämorrhagische Zystitis (vermeidbar durch MesnaMesna)

  • Kardiomyopathie

  • Emesis (Cyclophosphamid ist hoch emetogen)

Platinkomplexe

Platinkomplexe

Wirkstoffe

Cisplatin · CisplatinCarboplatinCarboplatin · OxaliplatinOxaliplatin

Die Platinkomplexe besitzen als Zentralatom zweiwertiges Platin.
Indikationen
Platinkomplexe haben ein breites Spektrum:
  • Cis- und Carboplatin: Zervix-, Endometrium-, Prostata-, Hoden-, Blasen-, Bronchial- und Hautkarzinome

  • Oxaliplatin: Kolonkarzinom.

Pharmakokinetik
Platinkomplexe sind Prodrugs, die intrazellulär in die eigentliche Wirkform umgewandelt werden.
Unerwünschte Wirkungen

Merke

Platinkomplexe sind nephro- und ototoxische, hoch emetogene Zytostatika – diese Nebenwirkungen sind besonders ausgesprägt bei Cisplatin.

Cis- und Oxaliplatin sind zudem neurotoxisch. Carboplatin bewirkt eine starke Knochenmarkdepression.

Um die Nephrotoxizität insbesondere von Cisplatin zu reduzieren, muss auf eine ausreichende Hydratration geachtet werden. Außerdem kann Amifostin eingesetzt werden. Amifostin selbst ist ein Prodrug und wird in gesunden Zellen durch alkalische Phosphatasen zu einem Metabolit umgewandelt, der gesundes Gewebe vor der Wirkung von Platinkomplexen schützt.

Weitere alkylierende Substanzen

Weitere alkylierende Zytostatika werden nur stichpunktartig vorgestellt (Tab. 24.2).

Mitosehemmer

Mitosehemmer

Wirkstoffe

Vinca-Alkaloide · Taxane

Wirkmechanismus
Wie der Name schon sagt, wird die Mitose und damit der Zellzyklus gehemmt durch Beeinflussung des Spindelapparats:
  • Vinca-Alkaloide hemmen dabei den Aufbau des Spindelapparats.

  • Taxane hemmen den Abbau des Spindelapparats.

Vom Wirkmechanismus her ist es verständlich, dass Mitosehemmer eine phasenspezifische Wirkung in der Mitosephase (M-Phase) aufweisen.

Lerntipp

Ein weiteres „SpindelgiftSpindelgift“ ist ColchicinColchicin. Es hemmt wie die Vinca-Alkaloide den Aufbau des Spindelapparats. Es wird jedoch nicht als Zytostatikum, sondern zur Therapie eines akuten Gichtanfalls angewandt. Durch seine Wirkung auf Leukozyten hemmt es deren Phagozytoseaktivität und greift somit in die Reaktionskette bei der Entstehung des akuten Gichtanfalls ein (Kap. 13.6.1).

Vinca-Alkaloide

Vinca-Alkaloide

Wirkstoffe

VinblastinVinblastin · VincristinVincristin · VinorelbinVinorelbin

Indikationen
Vinca-Alkaloide haben ein breites Anwendungsgebiet, allerdings sehr abhängig von der jeweiligen Substanz.
WirkstoffIndikation
VinblastinLymphome, Karposi-Sarkom bei AIDS
VincristinLymphome, Leukämie, kleinzelliges Bronchialkarzinom, Mammakarzinom, Hirntumoren, Wilms-Tumor, Sarkome
VinorelbinBronchial-, Mammakarzinom
Unerwünschte Wirkungen
Insbesondere Vincristin weist eine neurotoxische Wirkung auf, die zu neuromuskulären Störungen (Reflexausfall, Ataxie, Paresen) führen kann.

Lerntipp

Vincristin und Vinblastin sind gern gefragte Wirkstoffe beim schriftlichen Examen. Das IMPP wollte bislang Wirkmechanismus, Indikationen und v. a. die Nebenwirkung periphere Polyneuropathie wissen.

Taxane

Wirkstoffe

PaclitaxelPaclitaxel · DocetaxelDocetaxel · CabazitaxelCabazitaxel

Taxane kommen natürlich in der Eibe vor. Zur Therapie werden die Wirkstoffe partialsynthetisch hergestellt.
Indikationen
Taxane werden u. a. bei Mamma-, Ovarial- und Bronchialkarzinom eingesetzt.
Unerwünschte Wirkungen
Es können schwere allergische Reaktionen auftreten. Um dies zu vermeiden, erfolgt eine Vormedikation mit Dexamethason und einem H1- und H2-Antagonisten. Außerdem verursachen sie eine Knochenmarksuppression und eine periphere Neuropathie.

Praxistipp

Die Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom besteht aus Carboplatin (Alkylans) + Paclitaxel.

Topoisomerasehemmer

Wirkstoffe

Topoisomerase-I-Inhibitoren: IrinotecanIrinotecan · TopotecanTopotecan

Topoisomerase-II-Inhibitoren: EtoposidEtoposid

Wirkmechanismus
Im Zellkern liegt die DNA verdrillt vor. Voraussetzung für die Replikation und somit für die Zellteilung ist die vorherige Entspiralisierung der DNA. Dafür gibt es Topoisomerasen, die sich an die DNA binden, die DNA-Stränge vorübergehend unterbrechen und nach Entspiralisierung und Replikation die DNA-Stränge wieder verschließen.
  • Die Topoisomerase I bindet an einen der beiden DNA-Stränge und führt zu DNA-Einzelstrangbrüchen (Voraussetzung für die Replikation).

  • Die Topoisomerase II bindet an beide DNA-Stränge und führt zu DNA-Doppelstrangbrüchen (Voraussetzung für die Rotation der DNA-Stränge).

Topoisomeraseinhibitoren Topoisomeraseinhibitorenverhindern ein Ablösen der an die DNA gebundenen Topoisomerasen, sodass es zu DNA-Strangbrüchen und letztendlich zum Zelltod kommt.
  • Die Topoisomerase-I-Inhibitoren bewirken DNA-Einzelstrangbrüche.

  • Die Topoisomerase-II-Inhibitoren bewirken DNA-Doppelstrangbrüche.

Topoisomeraseinhibitoren hemmen den Zellzyklus in der S- und G2-Phase (phasenspezifisch).
Indikationen
  • Die Topoisomerase-I-Inhibitoren werden zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms, des Ovarialkarzinoms und des kleinzelligen Bronchialkarzinoms eingesetzt.

  • Die Topoisomerase-II-Inhibitoren haben ein breites Anwendungsgebiet: Lymphome, AML, Bronchial-, Hoden-, Chorionkarzinom.

Praxistipp

  • Bei der Chemotherapie des kleinzelligen Bronchialkarzinoms ist die erste Wahl eine Kombination aus Cisplatin (Alkylans) + Etoposid (sog. PE).

  • Für das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom liegen die meisten Erfahrungen mit Vinorelbin (Mitosehemmer) + Cisplatin (sog. VC) vor.

Unerwünschte Wirkungen
Für Topoisomerase-I-Inhibitoren ist das verzögerte Auftreten einer schweren Diarrhö, meist am 5. Tag nach Therapiebeginn, typisch. Außerdem kann ein akutes cholinerges Syndrom auftreten (Therapie mit Atropin), da Topoisomerase-I-Inhibitoren auch eine Hemmung der Acetylcholinesterase bewirken.

Antimetaboliten

Antimetaboliten

Wirkstoffe

Folsäureantagonisten · Purinanaloga · Pyrimidinanaloga

Wirkmechanismus
Antimetaboliten behindern auf unterschiedliche Weise den Stoffwechsel und damit die Zellteilung. Sie wirken phasenspezifisch in der S-Phase. Im Detail werden die Wirkmechanismen nachfolgend bei den Wirkstoffgruppen erläutert.

Folsäureantagonisten

Wirkstoffe

MethotrexatMethotrexat

Wirkmechanismus
Methotrexat hemmt kompetitiv die Dihydrofolatreduktase. DihydrofolatreduktaseSomit kann Dihydrofolsäure nicht mehr ausreichend zur Tetrahydrofolsäure reduziert werden. Tetrahydrofolsäure wird zum C1-Transfer benötigt, d. h. Übertragung von Methylgruppen bei der Bildung von u. a. Thymidin und Purinbasen. Dadurch wird sowohl die DNA- als auch die RNA-Synthese gehemmt. Bei der Anwendung als Zytostatikum sind hauptsächlich die teilungsaktiven Tumorzellen von der Methotrexatwirkung betroffen, da sie einen hohen Bedarf an Dihydrofolsäure haben.

Merke

Zum zusätzlichen Schutz der normalen Körperzellen vor der Methotrexatwirkung wird Folinsäure substituiert (Rescue-Rescue-TherapieTherapie): FolinsäureFolinsäure (= die aktive Form der Folsäure) konkurriert mit Methotrexat um denselben Membrantransport-Carrier. Die Aufnahme von Folinsäure in Tumorzellen wird durch Methotrexat gehemmt, während Methotrexat selbst bei hoher Konzentration direkt in die Tumorzelle diffundieren kann. In gesunden Zellen hingegen hemmt Folinsäure die Wirkung von Methotrexat. Die Rescue-Therapie erfolgt zeitlich versetzt zum Methotrexat, da vermutlich Methotrexat zunächst die Tumorzellen angreift und erst später in Körperzellen gelangt.

Lerntipp

Die Hemmung der Dihydrofolatreduktase wird auch in einem anderen Bereich therapeutisch genutzt – bei den Antibiotika. Diaminopyrimidine (Trimethoprim, Pyrimethamin) haben genau diesen Wirkmechanismus mit allerdings höherer Affinität zum Enzym der Bakterien und Protozoen (Kap. 23.2.17).

Indikationen
Methotrexat wird als Zytostatikum zur Behandlung von Leukämien, Lymphomen, verschiedenen soliden und zerebralen Tumoren eingesetzt. Ferner wird es als Immunsuppressivum und zur Basistherapie der rheumatoiden Arthritis eingesetzt (Kap. 25.2.3.3 und Kap. 40.2.2.1Kap. 25.2.3.3Kap. 40.2.2.1).
Pharmakokinetik
Methotrexat wird oral gut resorbiert; bei einer Hochdosistherapie wird es allerdings i. v. verwendet, da dann die gastrointestinale Aufnahme nicht ausreichend ist. Methotrexat wird z. T. metabolisiert und z. T. unverändert renal mit einer Halbwertszeit von ca. 12 h ausgeschieden. Metabolisiertes und noch aktives Methotrexat kann jedoch in Niere, Leber und Dritträumen (Aszites oder Pleuraerguss) mehrere Wochen verweilen.
Unerwünschte Wirkungen
Dosislimitierend ist die Knochenmarksuppression und Panzytopenie. Methotrexat ist nephro- und hepatotoxisch. Es verursacht gastrointestinale Ulzerationen, Mukositis und Diarrhö.

Purinanaloga

Purinanaloga

Wirkstoffe

6-6-MercaptopurinMercaptopurin · 6-6-ThioguaninThioguanin · FludarabinFludarabin · CladribinCladribin

Wirkmechanismus
Zur Erinnerung: Purinbasen sind Adenin und Guanin.
6-Mercaptopurin und 6-Thioguanin
6-Mercaptopurin und 6-Thioguanin hemmen die Purin-De-novo-Synthese durch Inhibition verschiedener Enzyme; außerdem werden sie als falsche Bausteine in die DNA eingebaut. Die Folge ist eine Hemmung der DNA- und RNA-Synthese. 6-Mercaptopurin ist dabei ein Analogon vom Hypoxanthin – einem Zwischenprodukt im Purinbasenstoffwechsel (Abb. 13.2). 6-Thioguanin ist ein Analogon von Guanin.
Fludarabin und Cladribin
Fludarabin und Cladribin sind Adenosinanaloga, die nach intrazellulärer Phosphorylierung als falsche Bausteine in die DNA eingebaut werden und verschiedene Enzyme hemmen. Die Folge sind Strangbrüche der DNA und letztlich der Zelltod.
Indikationen
Wirkstoffe Indikationen
6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin akute und chronische Leukämien
Fludarabin CLL
Cladribin Haarzellleukämie, niedrigmaligne NHL, CLL, akute Leukämie
Pharmakokinetik und Wechselwirkungen

Cave

Wichtig ist die Metabolisierung von 6-Mercaptopurin in inaktive Metaboliten über die XanthinoxidaseXanthinoxidase. Bei Hem-mung der Xanthinoxidase – z. B. durch gleichzeitige Gabe von Allopurinol – wird der Abbau von 6-Mercaptopurin gehemmt → die Toxizität des Zytostatikums steigt also an. Deshalb muss bei gleichzeitiger Anwendung beider Wirkstoffe die Dosis von 6-Mercaptopurin um 75 % reduziert werden (Kap. 13.5.1).

Pyrimidinanaloga

Pyrimidinanaloga

Wirkstoffe

5-5-FluorouracilFluorouracil (5-5-FUFU) · TegafurTegafur · CapecitabinCapecitabin · CytosinarabinosidCytosinarabinosid · GemcitabinGemcitabin

Wirkmechanismus
Zur Erinnerung: Pyrimidinbasen sind Cytosin, Thymin, Uracil. In der chemischen Struktur besonders ähnlich sind sich Thymin und Uracil, die sich nur an einer Position des Pyrimidinrings unterscheiden: Thymin ist an der 5er-Position methyliert.
5-FU
5-FU ist ein Analogon von Thymin bzw. Uracil. Nach Aktivierung hemmt 5-FU die Thymidilatreduktase, also das Enzym, das aus Uridin durch Hinzufügen der Methylgruppe Thymidin macht. Folglich wird durch 5-FU die Thymidinsynthese gehemmt und damit die Bildung eines Bausteins der DNA. Außerdem wird 5-FU als falscher Baustein in DNA und RNA eingebaut.
Klinisch im Einsatz sind neben 5-FU zwei Prodrugs von 5-FU, nämlich Tegafur und Capecitabin, die dann im Körper in 5-FU umgewandelt werden. Sie sollen im Vergleich zu 5-FU etwas besser wirksam sein bzw. weniger Nebenwirkungen verursachen und können oral angewandt werden.

Praxistipp

  • FOLFOX stellt ein Protokoll zur Behandlung des kolorektalen Karzinoms dar und besteht aus Folinsäure (FOL), 5-FU (F; Pyrimidinanalogon) und Oxaliplatin (OX; alkylierendes Zytostatikum).

  • FOLFIRI stellt ein weiteres Protokoll zur Behandlung des kolorektalen Karzinoms dar und besteht aus Folinsäure (FOL), 5-FU (F; Pyrimidinanalogon) und Irinotecan (IRI; Topoisomerase-I-Hemmstoff).

Cytosinarabinosid
Cytosinarabinosid (Syn. Cytarabin, Ara-C) ist, wie der Name vermuten lässt, ein Cytosinderivat. Es wird als falscher Baustein in die DNA eingebaut und hemmt u. a. die DNA-Polymerase. Dadurch wird die Replikation gestört, d. h. die DNA-Synthese gehemmt.

Praxistipp

Die Induktionstherapie der AML erfolgt nach dem sog. DA-Schema (3+7): 3 Tage Anthrazyklin (z. B. Daunorubicin) + 7 Tage Ara-C. Die Erhaltungstherapie erfolgt mit Ara-C.

Gemcitabin
Man kann es am Namen gerade noch erahnen, dass Gemcitabin ein Cytidinanalogon ist. Es wird selbst phosphoryliert und hemmt die Verknüpfung von Cytidindiphosphat mit seinem Zucker. Gemcitabin wird außerdem als „falsche“ Base in die DNA eingebaut und führt zum Abbruch der DNA-Synthese.
Indikationen
Wirkstoffe Indikationen
5-FU kolorektales Karzinom, Mamma-, Ovarial-, Pankreas- und Magenkarzinom
Tegafur, Capecitabin kolorektales Karzinom, Magenkarzinom, Capecitabin auch bei fortgeschrittenem Mammakarzinom
Cytosinarabinosid Leukämie, Lymphome
Gemcitabin Pankreaskarzinom
Unerwünschte Wirkungen
Erwähnenswert ist die myelosuppressive Wirkung von 5-FU.
Wechselwirkungen

Cave

Wie schon erwähnt, ist für den C1-Transfer auf Thymidin Tetrahydrofolsäure notwendig. Durch Gabe von FolinsäureFolinsäure wird also die Toxizität von 5-FU erhöht (die Toxizität von Methotrexat wurde verringert; Kap. 24.6.1)! Therapeutisch wird diese Kombination genutzt, um die Erfolgsquote unter 5-FU zu erhöhen.

Zytostatische Antibiotika

Zytostatische Antibiotika

Wirkstoffe

Anthrazykline · Bleomycin · Actinomycin · Mitomycin

Einige Antibiotika, die für eine antibakterielle Therapie zu toxisch sind, werden als Zytostatika verwendet. Sie haben ganz unterschiedliche Wirkmechanismen.

Anthrazykline

Syn.: Anthrachinone

Wirkstoffe

DoxorubicinDoxorubicin · DaunorubicinDaunorubicin · IdarubicinIdarubicin · EpirubicinEpirubicin

Lerntipp

Wenn von Adriamycin gesprochen wird, dann ist Doxorubicin gemeint. Leider kam es schon vor, dass das IMPP in seinen Fragen den Handelsnamen (Adriamycin) benutzte, statt den Wirkstoffnamen.

Wirkmechanismus
Anthrazykline haben eine komplexe Wirkung. Sie führen zu:AnthrazyklineAnthrachinone
  • Interkalation der DNA → Hemmung der DNA- und RNA-Synthese

  • Interaktion mit der Topoisomerase II → Doppelstrangbrüche der DNA

  • Schädigung der Zellmembran.

Anthrazykline wirken insbesondere in der S- und G2-Phase.
Indikationen
Anthrazykline sind sehr wichtige Zytostatika und werden bei Leukämien, Lymphomen und vielen verschiedenen soliden Tumoren eingesetzt. Die Anwendung erfolgt meist i. v.; Idarubicin kann auch oral eingesetzt werden.
Unerwünschte Wirkungen
Anthrazykline sind irreversibel kardiotoxisch (Linksherzinsuffizienz), vermutlich durch die eisenabhängige Bildung von freien Radikalen. Deshalb soll die empfohlene kumulative Gesamtdosis nicht überschritten werden. Wenn dies trotzdem notwendig ist, kann als „Entgiftungsmittel“ Dexrazoxan Dexrazoxaneingesetzt werden. Dexrazoxan wird von Kardiomyozyten aufgenommen und wirkt als EDTA-Analogon wie ein Chelatbildner, der Metallionen bindet und somit die eisenabhängige Radikalbildung verhindern soll. Es wird 30 min vor dem Anthrazyklin i. v. gegeben.

Merke

Zur Therapieüberwachung der Toxizität von Anthrazyklinen ist unbedingt die echokardiografische Beurteilung der Herzfunktion notwendig.

Bleomycin

Wirkmechanismus
Bleomycin ist in der Wirkweise den Anthrazyklinen ähnlich:
  • BleomycinInterkalation der DNA

  • Strangbrüche der DNA.

Es wirkt insbesondere in der G2- und M-Phase.
Indikationen
Bleomycin wirkt bei Plattenepithelkarzinom, Hodenkarzinom und Lymphomen.
Unerwünschte Wirkungen
Für Bleomycin typische Nebenwirkungen sind das Auftreten einer interstitiellen Pneumonie, Lungenfibrose (insbes. bei Kombination mit einer Bestrahlung) und Sklerodermie.

Merke

Zur Therapieüberwachung der Toxizität von Bleomycin ist unbedingt das Durchführen einer Lungenfunktion notwendig.

Praxistipp

Je nach Stadium erfolgt beim Hodgkin-Lymphom eine Polychemotherapie mit:

  • ABVD: Doxorubicin (= Adriamycin; Anthrazyklin) + Bleomycin + Vinblastin (Mitosehemmstoff) + Dacarbazin (Alkylans)

  • BEACOPP: Bleomycin + Etoposid (Topoisomerase-II-Hemmstoff) + Doxorubicin (= Adriamycin; Anthrazyklin) + Cyclophosphamid (Alkylans) + Vincristin (= Oncovin; Mitosehemmstoff) + Procarbazin (Alkylans) + Prednison (Glukokortikoid)

Weitere zytostatische Antibiotika

Wirkstoffe

Actinomycine · Mitomycine MitomycinActinomycin· MitoxantronMitoxantron · AmsacrinAmsacrin

Wirkmechanismus
  • Actinomycine (angewandter Wirkstoff ist Dactinomycin = Actinomycin D) interkalieren mit der DNA (bevorzugt mit den Guanin-Cytosin-Basenpaaren) und hemmen die RNA-Synthese und folglich die Proteinsynthese.

  • Auch Mitoxantron und Amsacrin bewirken eine Interkalation der DNA sowie eine Hemmung der Topoisomerase II.

  • Mitomycine (angewandter Wirkstoff ist Mitomycin C) sind zytotoxisch durch Alkylierung und somit Quervernetzung der DNA-Stränge.

Indikationen
Wirkstoffe Indikationen
Actinomycine Hoden-, Chorionkarzinom, Wilms-Tumor, Ewing-Sarkom, Rhabdomyosarkom
Mitomycine Pankreas-, Magen-, Ösophagus-, Harnblasenkarzinom, CML
Mitoxantron Leukämie, Lymphome, Mamma-, Prostatakarzinom
Amsacrin akute Leukämien
Unerwünschte Wirkungen
  • Actinomycin ist lungentoxisch und kann eine venöse Verschlusskrankheit der Leber verursachen.

  • Mitomycin ist schwer nephro- und lungentoxisch (interstitielle Pneumonitis).

  • Mitoxantron und Amsacrin sind kardiotoxisch.

Lerntipp

IMPP-Lerntipp: Die zytostatischen Antibiotika werden bevorzugt abgefragt – und zwar fast ausschließlich zu den Nebenwirkungen. Nochmals zur Erinnerung: Doxorubicin und Daunorubicin sind kardiotoxisch, Bleomycin verursacht Pneumonitis und Lungenfibrose.

Hydroxyharnstoff (Hydroxycarbamid)

Wirkmechanismus
Hydroxyharnstoff (Hydroxyurea, Hydroxycarbamid) hemmt die Ribonukleotid-Reduktase, die für die Bildung von Desoxyribonukleotiden benötigt wird. Dadurch wird die DNA-Synthese inhibiert. Hydroxyharnstoff bewirkt eine Synchronisation der Tumorzellen und blockiert den Übergang von der G1- in die S-Phase.
Indikationen
Hydroxyharnstoff wird zur Therapie chronischer myeloproliferativer Erkrankungen eingesetzt, also CML, Polycythaemia vera.HydroxyharnstoffHydroxycarbamid

Enzyme und Differenzierungsinduktoren

Differenzierungsinduktoren

Wirkstoffe

Asparaginase · Tretinoin · Thalidomid

Asparaginase

Wirkmechanismus
Die Asparaginase ist ein Enzym, das die Hydrolyse von Asparagin zur Asparaginsäure steuert und dadurch den Asparaginspiegel senkt. Für bestimmte Tumoren stellt Asparagin eine essenzielle Aminosäure dar, für normale Körperzellen hingegen ist sie nicht essenziell und kann synthetisiert werden. Die Asparaginase hemmt somit die Proteinsynthese und das Wachstum der Tumorzellen.
Indikationen
Asparaginase wird bei akuten Leukämien und Lymphomen eingesetzt.Asparaginase

Praxistipp

Die Induktionstherapie der ALL erfolgt mit: Vincristin (Mitosehemmer) + Dexamethason (Glukokortikoide) + Anthrazyklin (z. B. Daunorubicin) + Asparaginase. Zur Vermeidung eines Tumorlysesyndroms wird vorbehandelt mit Dexamethason und Cyclophosphamid (Alkylans).

Tretinoin (All-trans-Retinsäure)

Wirkmechanismus
Tretinoin ist ein endogener Metabolit von Vitamin A. Es induziert die Zelldifferenzierung und hemmt die Zellproliferation. Bei der akuten promyeloischen Leukämie ist der Kernrezeptor für Tretinoin in Promyelozyten „unempfindlich“ für physiologische Tretinoinkonzentrationen. Erst hohe pharmakologische Konzentrationen aktivieren den Rezeptor und induzieren die Differenzierung und Hemmung der Proliferation.
Indikationen
Tretinoin wird bei der akuten promyeloischen Leukämie eingesetzt. Zudem kann es lokal in niedriger Dosierung bei der Therapie der Akne verwendet werden.TretinoinAll-trans-Retinsäure

Praxistipp

Zur Induktionstherapie der akuten Promyelozytenleukämie erfolgt eine Kombination mit All-trans-Retinsäure (ATRA) + Anthrazyklin ± Ara-C (= Cytosinarabinosid, Pyrimidinanalogon).

Unerwünschte Wirkungen

Merke

Unter Tretinoin kann das RetinsäuresyndromRetinsäuresyndrom auftreten, das durch Fieber, Dyspnoe, Ödeme, Pleura- und Perikardergüsse, Hypotonie, Leber- und Nierenversagen gekennzeichnet ist.

Tretinoin ist außerdem teratogen.

Thalidomid

Wirkmechanismus
Thalidomid hat immunmodulatorische und antiangiogenetische Wirkungen. Der genaue zytostatische Wirkmechanismus ist allerdings unklar, angenommen wird u. a. eine Hemmung der Zytokinproduktion und -signalübertragung.
Indikation
Thalidomid wird zur Behandlung des multiplen Myeloms eingesetzt, da Thalidomid neben der Inhibition der Angiogenese insbesondere verschiedene hämatopoetische Vorläuferzellen hemmt.Thalidomid
Unerwünschte Wirkungen
Müdigkeit: deshalb wurde Thalidomid in den 1960er Jahren als Schlafmittel verwendet (Contergan®). Wegen der Teratogenität musste es jedoch damals vom Markt genommen werden. Das S-Enantiomer ist teratogen, das R-Entantiomer wirkt schlafanstoßend. Allerdings bilden sich beide Formen spontan im Blut und eine Trennung ist nicht möglich.

Hemmstoffe von Tumorsignalwegen

Tumorsignalwege

Wirkstoffe

ImatinibImatinib · SunitinibSunitinib · ErlotinibErlotinib · GefitinibGefitinib · VemurafenibVemurafenib · TemsirolimusTemsirolimus

Die Wirkstoffe greifen in tumorspezifische Signalwege ein, sodass eine sehr gezielte zytostatische Therapie möglich ist. Die Liste der Kinasehemmstoffe ist Kinasehemmstoffemittlerweile sehr lang und es werden hier nur einige Wirkstoffe bzw. Wirkprinzipien exemplarisch vorgestellt (Tab. 24.3).

Praxistipp

Die Erstlinientherapie der CML besteht aus: Hydroxyurea + Proteintyrosinkinaseinhibitor (z. B. Imatinib).

Proteasominhibitor

Proteasominhibitor

Wirkstoffe

BortezomibBortezomib

Wirkmechanismus
Proteasomen sind für den Abbau vieler funktionell wichtiger Proteine verantwortlich. Bortezomib hemmt insbesondere das S26-Proteasom, einen großen Proteinkomplex, der ubiquitingebundene Proteine abbaut, was für die Metabolisierung bestimmter Proteine und die Homöostase der Zelle wichtig ist. Durch Hemmung des S26-Proteasoms kommt es nicht zur Proteolyse, was Auswirkungen auf eine Vielzahl von Signalwegen hat und letztendlich zur Apoptose der Tumorzelle führt.
Indikation
Bortezomib ist zur Behandlung des multiplen Myeloms zugelassen.

Praxistipp

Je nach Stadium werden zur Behandlung des multiplen Myeloms folgende Kombinationschemotherapien eingesetzt: Bortezomib (Proteasominhibitor) + Cyclophosphamid (Alkylans) + Dexamethason (Glukokortikoid). Oder statt Cyclophosphamid auch Doxorubicin (Anthrazyklin) oder Thalidomid (Differenzierungsinduktor) oder Melphalan (Alkylans).

Hormone und Hormonantagonisten

Bei der Therapie des hormonabhängigen Mamma-, Endometrium- und Prostatakarzinoms kann das Tumorwachstum durch Hormone und Hormonantagonisten gehemmt werden. Die meisten Wirkstoffe sind bereits ausführlich in Kap. 8 und Kap. 9 erläutert. Deshalb erfolgt jetzt nur eine kurze Zusammenfassung (Tab. 24.4).
Unerwünschte Wirkungen
Eine substanzspezifische Nebenwirkung von Tamoxifen sind Augenschäden, von Katarakt über Optikusneuritis und selten bis zur Erblindung. Deshalb sind augenärztliche Untersuchungen regelmäßig notwendig. Außerdem ist wegen der agonistischen Wirkung im Uterus das Risiko für Endometriumkarzinome erhöht.Hormone:TumortherapieHormonantagonisten

Antikörper zur Tumortherapie

Wirkstoffe

AlemtuzumabAlemtuzumab · BevacizumabBevacizumab · CetuximabCetuximab · RituximabRituximab · TrastuzumabTrastuzumab

Wirkmechanismus
Antikörper ermöglichen eine gezielte antitumorale Therapie, da sie gegen bestimmte Oberflächenantigene gerichtet sind, die von Tumorzellen exprimiert werden. Auch die Liste dieser Wirkstoffe ist lang und wird durch Neuentwicklungen immer länger. An dieser Stelle wird deshalb nur eine Auswahl von fünf Antikörpern zur zytostatischen Therapie vorgestellt.
Alemtuzumab
  • Antikörper gegen CD52, das auf Lymphozyten und Monozyten lokalisiert ist, nicht jedoch auf Vorläufer- und Stammzellen.

  • Die genaue Funktion von CD52 ist noch nicht geklärt.

  • Durch Bindung von Alemtuzumab an CD52 kommt es zur Lyse der Zellen. Es werden also bevorzugt Lymphozyten abgetötet – dementsprechend treten auch häufig als Nebenwirkungen Infektionen auf.

  • Aus kommerziellen Gründen wurde Alemtuzumab 2012 in Europa vom Markt genommen.

Bevacizumab
  • Antikörper gegen VEGF (vascular endothelial growth factor).

  • VEGF ist ein Gefäßwachstumsfaktor und Schlüsselfaktor der Vaskulo- und Angiogenese.

  • Die Bindung des Antikörpers an VEGF verhindert die Interaktion von VEGF mit seinen Rezeptoren auf Endothelzellen und neutralisiert somit die biologische Aktivität des Wachstumsfaktors. Die Vaskularisierung von Tumoren nimmt ab, wodurch das Wachstum gehemmt wird.

Cetuximab
  • Antikörper gegen EGFR (epidermal growth factor receptor)

  • EGFR-Signalwege sind an der Steuerung der Überlebensfähigkeit der Zellen, der Regulation des Zellzyklus, der Angiogenese, Migration, Invasion und Metastasierung beteiligt. Eines der am häufigsten aktivierten Onkogene bei Krebserkrankungen (K-ras) ist dem EGFR nachgeschaltet. Mutationen des K-ras-Gens bewirken eine dauerhafte Aktivierung von K-ras, sodass die Zellen unabhängig von EGFR proliferieren. In diesem Fall ist die Behandlung mit dem EGFR-Antikörper nutzlos bzw. andersherum: Cetuximab wirkt nur bei Patienten mit der K-ras-Wildtypform.

  • Durch Bindung an den Rezeptor wird einerseits die Bindung der endogenen Liganden an den Rezeptor verhindert, andererseits kommt es zur Endozytose des Rezeptors (Down-Regulation), sodass die rezeptorvermittelte Wachstumsaktivierung vermindert wird. Außerdem induziert der Antikörper eine Aktivierung des Immunsystems. Diese zelluläre Zytotoxizität führt zum Abtöten von antikörpergebundenen Tumorzellen.

Rituximab
  • Antikörper gegen CD20-Protein auf B-Zellen.

  • CD20 ist ein transmembranöses Protein auf gesunden und malignen B-Zellen (> 95 % aller Zellen bei Non-Hodgkin-Lymphomen vom B-Zell-Typ), nicht jedoch auf Stammzellen.

  • Die Bindung des Antikörpers an CD20 führt zur komplementvermittelten Lyse und Depletion von B-Zellen.

Trastuzumab
  • Antikörper gegen das HER2-Onkoprotein (human epidermal growth factor receptor 2)

  • HER2 ist ein Wachstumsfaktor, der auf 20–30 % der Mammakarzinomzellen exprimiert wird. Eine Überexpression findet sich auch bei bis zu 13 der Magenkarzinome.

  • Die Bindung des Antikörpers führt zur Endozytose von HER2 und nachfolgendem Abbau dieses Wachstumsfaktors.

Indikationen
Wirkstoffe Indikationen
Alemtuzumab CLL
Außerdem als Immunmodulator bei allogener Stammzelltransplantation zur Reduktion einer Graft-versus-Host-Reaktion, bei Nierentransplantation zur Verhinderung einer Abstoßungsreaktion und bei Multipler Sklerose.
Bevacizumab metastasierte kolorektale Tumoren, Mamma-, nichtkleinzelliges Bronchial-, Nierenzell-, Ovarialkarzinom
Cetuximab EGFR-positives metastasierendes Kolonkarzinom mit K-ras-Wildtyp-Gen, Plattenepithelkarzinom in Hals-/Kopfbereich
Rituximab B-Zell-NHL, CLL;außerdem bei rheumatoider Arthritis, Wegener-Granulomatose, mikroskopischer Polyangiitis
Trastuzumab HER2-positives Mammakarzinom, metastasiertes HER2-positives Adenokarzinom des Magens

Praxistipp

Folgende Protokolle finden u. a. Anwendung bei der Behandlung des Mammakarzinoms:

  • FEC: 5-FU (Pyrimidinanalogon) + Epirubicin (Anthrazyklin) + Cyclophosphamid (Alkylans)

  • TAC: Paclitaxel (Taxan, Mitosehemmer) + Doxorubicin (= Adriamycin; Anthrazyklin) + Cyclophosphamid (Alkylans)

  • Trastuzumab simultan zu o. g. Protokollen bei HER2-positiven Tumoren

  • Tamoxifen (Hormonantagonist), GnRH-Analoga oder Aromatasehemmer zur Anschlusstherapie

Bei der Therapie des hoch malignen B-Zell-Lymphoms wird R-CHOP eingesetzt: Rituximab (Antikörper gegen B-Zellen) + Cyclophosphamid (Alkylans) + Doxorubicin (Hydroxy-Doxorubicin; Anthrazyklin) + Vincristin (Handelsname: Oncovin; Vinca-Alkaloid, Mitosehemmer) + Prednison (Glukokortikoid).

Die Erstlinientherapie der CLL umfasst die Kombination aus: Fludarabin (Purinanalogon) + Cyclophosphamid (Alkylans) + Rituximab (Antikörper gegen B-Zellen).

Unerwünschte Wirkungen
Bei den meisten Antikörpern kann es zu Fieber und anaphylaktischen Reaktionen kommen. Weitere substanzspezifische Nebenwirkungen sind:
  • Alemtuzumab: Dyspnoe, Rigor, Hypotonie durch versärkte Zytokinfreisetzung (Prämedikation mit Antihistaminikum und Analgetikum)

  • Trastuzumab: kardiotoxisch

Zu guter Letzt

Klinischer Fall

  • 1.

    Nennen Sie Zytostatika, die typischerweise die nachfolgend genannten unerwünschten Wirkungen verursachen können: Kardio-, Nephro-, Neuro-, Ototoxizität, hämorrhagische Zystitis, Lungenfibrose.

  • 2.

    Nachfolgend genannte Zytostatika sind die vom IMPP abgefragten Wirkstoffe der letzten Jahre. Ordnen Sie den Substanzen aus Tab. 24.5 die Wirkstoffklasse sowie den Angriffspunkt hinsichtlich ihrer Wirkungsweise zu.

Antworten:

  • Kardiotoxizität: Anthrazykline (Doxorubicin, Daunorubicin, Idarubicin, Epirubicin), Mitoxantron, Amsacrin, Trastuzumab

  • Nephrotoxizität: Platinkomplexe (Cis-, Carbo-, Oxaliplatin), Methotrexat, Mitomycin

  • Neurotoxizität: Vinca-Alkaloide (insbes. Vincristin), Taxane (Paclitaxel), Platinkomplexe (Cis-, Oxaliplatin), Cytarabin

  • Ototoxizität: Platinkomplexe (Cis-, Carbo-, Oxaliplatin)

  • hämorrhagische Zystitis: Cyclophosphamid

  • Lungenfibrose: Bleomycin, Busulfan

  • ▸ 2. Tab. 24.5

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