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Angriffspunkte von Zytostatika. Anmerkung: es werden nicht alle Wirkstoffgruppen und Wirkstoffe aus Kapitel 24 dargestellt.

Indikationen von Stickstofflost-Derivaten
Zytostatikum | Indikationen |
Cyclophosphamid |
|
Chlorambucil | CLL, Morbus Hodgkin (zytotoxisch bevorzugt auf lymphatische Zellen) |
Melphalan | Plasmozytom, Melanom (wie Chlorambucil stark myelotoxisch) |
Bendamustin | Lymphome, Leukämie, Mammakarzinom |
Indikationen und Besonderheiten weiterer alkylierender TemozolomidProcarbazinNitroseharnstoffeLomustinDacarbazinCarmustinBusulfanZytostatika
Zytostatikum | Indikationen | Besonderheit |
Busulfan | CML, Konditionierung (Hochdosischemotherapie) vor Knochenmarktransplantation (wirkt eher auf myeloische Zellen) | spezifische Nebenwirkung: interstitielle Lungenfibrose, venöse Verschlusskrankheit der Leber |
Pro-, Dacarbazin | Lymphome | – |
Temozolomid | Hirntumoren | sehr lipophil und ZNS-gängig |
Nitroseharnstoffe (Carmustin, Lomustin) | Hirntumoren | sehr lipophil und ZNS-gängig; Nadir tritt sehr spät ein (nach 4–6 Wochen) und ist lang anhaltend |
Wirkmechanismus und Indikationen von mTORKinasehemmstoffen
Wirkstoff | Wirkmechanismus | Indikation |
Imatinib | Hemmstoff der Proteintyrosinkinase Bcr-Abl. Bei der CML besteht eine erhöhte Aktivität dieser Proteintyrosinkinase (Fusion von Chromosom 9 (Abl-Gen) mit Chromosom 22 (Bcr-Gen) zum Philadelphia-Chromosom). Imatinib hemmt die Bindung von ATP an die Tyrosinkinase und somit ihre Aktivierung. Die Tumorzellproliferation wird gehemmt, es kommt zur Apoptose. | CML |
Sunitinib | Multikinasehemmstoff (d. h. Hemmung verschiedener Rezeptortyrosinkinasen) mit antiproliferativen und antiangiogenen Eigenschaften | fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom, maligne gastrointestinale Stromatumoren |
Erlotinib, Gefitinib | Hemmstoff der Tyrosinkinase von EGFR (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor) | fortgeschrittenes EGFR-positives Lungenkarzinom |
Vemurafenib | Hemmstoff der BRAF-Serin-Threonin-Kinase mit einer bestimmten Mutation, die zu einer dauerhaften Aktivierung dieser Kinase führt, sodass die Zellen wachstumsfaktorunabhängig proliferieren. Diese Mutation kommt beim malignen Melanom häufig vor. | malignes Melanom im fortgeschrittenen Stadium |
Temsirolimus | Hemmstoff der Serin-Threonin-Kinase mTOR, einem wichtigen Regulator der Proteinsynthese und des Zellzyklus | fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom, refraktäres Mantelzell-Lymphom |
Hormone und Hormonantagonisten zur zytostatischen FlutamidCyproteronacetatAbirateronacetatTherapie
Wirkstoff | Wirkmechanismus | Indikation |
Tamoxifen ( Kap. 9.4.1.4 ) | selektiver Estrogenrezeptormodulator: Antagonist am Estrogenrezeptor im Brustgewebe und Agonist am Estrogenrezeptor in Uterus und Knochen | Mammakarzinom |
Fulvestrant ( Kap. 9.4.1.5 ) | Estrogenrezeptorantagonist | estrogenrezeptorpositives lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom |
Aminoglutethimid, Anastrozol, Letrozol ( Kap. 9.4.1.6 ) | Aromatasehemmer (Estrogensynthese ↓) | fortgeschrittenes Mammakarzinom |
Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat | Gestagen (besitzt u. a. antiestrogene Wirkungen) | fortgeschrittenes Mamma-, Endometriumkarzinom |
Buserelin, Goserelin ( Kap. 8.2.1.1 ) | GnRH-Analoga (Down-Regulation des GnRH-Rezeptors: LH ↓, FSH ↓ → Sexualhormone ↓) | fortgeschrittenes Prostata-, Mammakarzinom |
Abarelix, Ganirelix ( Kap. 8.2.1.2 ) | GnRH-Antagonisten (LH ↓, FSH ↓ → Sexualhormone ↓) | fortgeschrittenes Prostatakarzinom |
Cyproteronacetat, Flutamid ( Kap. 9.4.3.3 ), Bicalutamid | Androgenrezeptorantagonisten | fortgeschrittenes Prostatakarzinom |
Abirateronacetat ( Kap. 9.4.3.5 ) | Androgen-Biosynthese-Inhibitor | metastasiertes Prostatakarzinom |
Prednisolon, Dexamethason ( Kap. 9.2 ) | Glukokortikoide (haben u. a. antiproliferative Wirkung, die bei der Therapie von Tumoren ausgenutzt wird) |
|
Mitotan | Hemmung verschiedener Steroidbiosyntheseenzyme und oxidative Schädigung der Nebennierenzellen → Zellnekrose | Nebennierenrindenkarzinom |
Lernkontrolle: Zytostatika, die vom IMPP in den letzten Jahren geprüft wurden sowie die Zuordnung zur Wirkstoffklasse und dem Angriffspunkt ihrer Wirkung. Die Sortierung der Wirkstoffe erfolgte willkürlich.
Wirkstoff | Wirkstoffklasse | Angriffspunkt |
Idarubicin | Anthrazyklin (Kap. 24.7.1) | DNA (Interkalation, Strangbrüche), Zellmembranschäden |
Paclitaxel | Taxan (Kap. 24.4.2) | Mitosehemmung (Hemmung des Abbaus des Spindelapparats) |
Melphalan | Stickstofflost-Derivat (Kap. 24.3.1) | DNA (Alkylierung) |
Hydroxyurea | (Kap. 24.8) | Hemmung DNA-Synthese |
Daunorubicin | Anthrazyklin (Kap. 24.7.1) | DNA (Interkalation, Strangbrüche), Zellmembranschäden |
Cyclophosphamid | Stickstofflost-Derivat (Kap. 24.3.1) | DNA (Alkylierung) |
Bleomycin | zytostatisches Antibiotikum (Kap. 24.7.2) | DNA (Interkalation, Strangbrüche) |
Doxorubicin | Anthrazyklin (Kap. 24.7.1) | DNA (Interkalation, Strangbrüche), Zellmembranschäden |
Vincristin | Vinca-Alkaloid (Kap. 24.4.1) | Mitosehemmung (Hemmung des Aufbaus des Spindelapparats) |
Etoposid | Topoisomerase-II-Inhibitor (Kap. 24.5) | DNA (Doppelstrangbrüche) |
Cisplatin | Platinkomplex (Kap. 24.3.2) | DNA (Alkylierung) |
Vinblastin | Vinca-Alkaloid (Kap. 24.4.1) | Mitosehemmung (Hemmung des Aufbaus des Spindelapparats) |
Temozolomid | Alkylans (Kap. 24.3.3) | DNA (Alkylierung) |
Actinomycin D | zytostatisches Antibiotikum (Kap. 24.7.3) | DNA (Interkalation) |
Mitotan | Hormonantagonist (Kap. 24.12) | Hemmung der Steroidbiosynthese, Schädigung der Nebennierenzellen |
Capecitabin | Antimetabolit (Kap. 24.6.3) | Prodrug von 5-FU, Hemmung der Thymidinsynthese |
Imatinib | Kinaseinhibitor (Kap. 24.10) | Inhibitor der Proteintyrosinkinase Bcr-Abl |
Tamoxifen | Antihormon (Kap. 24.12) | selektiver Estrogenrezeptormodulator mit antagonistischer Wirkung im Brustgewebe |
Carboplatin | Platinkomplex (Kap. 24.3.2) | DNA (Alkylierung) |
Zytostatika
-
24.1
Wegweiser358
-
24.2
Allgemeine Aspekte358
-
24.3
Alkylierende Zytostatika361
-
24.4
Mitosehemmer362
-
24.5
Topoisomerasehemmer363
-
24.6
Antimetaboliten364
-
24.7
Zytostatische Antibiotika366
-
24.8
Hydroxyharnstoff (Hydroxycarbamid)368
-
24.9
Enzyme und Differenzierungsinduktoren368
-
24.10
Hemmstoffe von Tumorsignalwegen369
-
24.11
Proteasominhibitor369
-
24.12
Hormone und Hormonantagonisten370
-
24.13
Antikörper zur Tumortherapie371
-
24.14
Zu guter Letzt372
IMPP-Hits
Zytostatika werden zwar nicht so häufig abgefragt, allerdings sind die Fragen dann doch sehr speziell. In absteigender Häufigkeit wurden vom IMPP Fragen zu folgenden Wirkstoffgruppen gestellt, wobei der Fokus eindeutig auf den ersten drei Plätzen liegt, die fast 80 % der Zytostatikafragen ausmachen:
1.
zytostatische Antibiotika
2.
alkylierende Zytostatika
3.
Mitosehemmer
4.
Hormone bzw. Antihormone
5.
Hydroxyurea
6.
Topoisomerasehemmer, Antimetaboliten, Kinaseinhibitoren
Wenn man allerdings die Fragen der über letzten 10 Jahre durchsieht, dann fällt schon auf, dass sich das IMPP auf bestimmte Wirkstoffe „spezialisiert“ hat. Häufiger abgefragt wurden folgende Wirkstoffe:
Vincristin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Bleomycin, Hydroxyurea und Temozolomid.
24.1
Wegweiser
24.2
Allgemeine Aspekte
24.2.1
Exkurs: Molekularbiologie
•
einer organischen Base,
•
einem Zucker (Pentose) und
•
Phosphat.
Aufbau der DNA/RNA
•
Purine bestehen aus zwei Ringen: einem 6-gliedrigen und einem 5-gliedrigen. PurinbasenPurinbasen sind: Adenin und Guanin.
•
Pyrimidine bestehen aus einem Ring: einem 6-gliedrigen. PyrimidinbasenPyrimidinbasen sind Cytosin und Thymin. Bei der RNA wird Uracil statt Thymin verwendet.
Chromosomen und Zellteilung
Transkription und Translation
24.2.2
Zellzyklus
•
M-M-PhasePhase: Mitosephase: Bildung zweier diploider Tochterzellen
•
G1-G1-PhasePhase: Wachstumsphase 1, Synthese der RNA und von Proteinen
•
S-S-PhasePhase: DNA-Synthesephase, Reduplikation der DNA
•
G2-G2-PhasePhase: Wachstumsphase 2
•
G0-G0-PhasePhase: Ruhephase
24.2.3
Angriffspunkte von Zytostatika
•
Antimetaboliten, die die Purin- und Pyrimidinsynthese hemmen
•
alkylierende Zytostatika, die die DNA schädigen
•
Topoisomerasehemmstoffe, die die DNA-Replikation hemmen
•
Enzyme, die essenzielle Substanzen der Tumorzellen abbauen
•
Hormone und Hormonantagonisten, die hormonabhängiges Tumorwachstum hemmen
•
Mitosehemmer, die die Mikrotubuli-Funktion hemmen
•
Antikörper, die die Aktivierung von Rezeptoren durch Wachstumsfaktoren hemmen
•
Kinasehemmer, die das Wachstum durch Beeinflussung von intrazellulären Signalmolekülen hemmen
•
Proteasominhibitoren, die durch Störung des Proteinabbaus zur Apoptose führen
•
phasenunspezifisch: Alkylanzien, zytostatische Antibiotika
•
phasenspezifisch: Mitosehemmer, Antimetaboliten, Topoisomerasehemmer
24.2.4
Chemotherapie
24.2.4.1
Ziele
•
kurative primäre Chemotherapie: primär heilende Chemotherapie, z. B. bei malignen Lymphomen
•
palliative Chemotherapie: zur Verbesserung der Lebensqualität
•
adjuvante Chemotherapie: im Anschluss an eine operative Tumorresektion zur Abtötung möglicher Restzellen in kurativer Absicht, evtl. auch in Kombination mit einer Radiatio
•
neoadjuvante Chemotherapie: zur präoperativen Tumorverkleinerung (= Downstaging) eines Tumors.
24.2.4.2
Anwendung
•
die Resistenzbildung vermindern,
•
die Wirkung und die Erfolgsquote der Therapie steigern,
•
ohne die Rate unerwünschter Wirkungen zu erhöhen.
24.2.4.3
Unerwünschte Wirkungen
•
Frühreaktion: Erbrechen, Fieber
•
Spätreaktion:
–
gastrointestinale Beschwerden: Diarrhö, Emesis
–
Thrombo-, Leukopenie → erhöhte Blutungs- und Infektionsgefahr
–
Anämie
–
Haarausfall
–
Hepatotoxizität
–
Entstehung von Zweittumoren
–
Infertilität, Teratogenität
–
Hyperurikämie durch die Zytolyse
•
Resistenzbildung: verursacht z. B. durch Mutationen und Selektion von Tumorzellen, geringe Anreicherung der Substanz im Tumorgewebe, enzymatische Inaktivierung des Zytostatikums, Bildung von Proteinen, die das Zytostatikum aus der Zelle transportieren.
24.2.4.4
Nadir
24.2.4.5
Zytostatikainduzierte Emesis
•
5-HT3-Antagonist (Ondansetron, Granisetron, Palonosetron, jeweils oral und i. v. verfügbar Kap. 15.3.5): gute Wirkung auf akute Emesis
•
NK1-Rezeptor-Antagonist (Aprepitant p. o., Fosaprepitant i. v.; Kap. 15.3.6): Anwendung bei akuter und verzögerter Emesis
•
Dexamethason: Anwendung bei akuter und verzögerter Emesis (Kap. 9.2)
•
D2-Antagonist (Metoclopramid): Anwendung bei geringer akuter Emesis (Kap. 15.3.4)
Merke
Zu den hoch emetogenen Zytostatika zählen Cisplatin (Alkylans), Cyclophosphamid in hoher Dosis (Alkylans), Dacarbazin (Alkylans), Carmustin (Alkylans) sowie die Kombination aus Cyclophosphamid + Anthrazyklin (zytostatisches Antibiotikum).
Akutes Erbrechen
•
hoch emetogen: 5-HT3-Antagonist + NK1-Rezeptorantagonist + Dexamethason
•
moderat emetogen: Palonosetron + Dexamethason
•
gering emetogen: 5-HT3-Antagonist oder Dexamethason oder D2-Antagonist
•
minimal emetogen: keine Routineprophylaxe
Verzögertes Erbrechen
•
hoch emetogen: NK1-Rezeptorantagonist + Dexamethason
•
moderat emetogen: Dexamethason
•
gering emetogen und minimal emetogen: keine Routineprophylaxe
24.3
Alkylierende Zytostatika
Wirkstoffe
Stickstofflost-Derivate · Platinkomplexe · Busulfan · Pro-/Dacarbazin · Temozolomid · Nitroseharnstoffe
Wirkmechanismus
24.3.1
Cyclophosphamid und weitere Stickstofflost-Derivate
Wirkstoffe
Cyclophopsphamid · MelphalanMelphalan · ChlorambucilChlorambucil · BendamustinBendamustin
Indikationen
Pharmakokinetik
Unerwünschte Wirkungen
•
hämorrhagische Zystitis (vermeidbar durch MesnaMesna)
•
Kardiomyopathie
•
Emesis (Cyclophosphamid ist hoch emetogen)
24.3.2
Platinkomplexe
Wirkstoffe
Cisplatin · CisplatinCarboplatinCarboplatin · OxaliplatinOxaliplatin
Indikationen
•
Cis- und Carboplatin: Zervix-, Endometrium-, Prostata-, Hoden-, Blasen-, Bronchial- und Hautkarzinome
•
Oxaliplatin: Kolonkarzinom.
Pharmakokinetik
Unerwünschte Wirkungen
Merke
Platinkomplexe sind nephro- und ototoxische, hoch emetogene Zytostatika – diese Nebenwirkungen sind besonders ausgesprägt bei Cisplatin.
Cis- und Oxaliplatin sind zudem neurotoxisch. Carboplatin bewirkt eine starke Knochenmarkdepression.
24.3.3
Weitere alkylierende Substanzen
24.4
Mitosehemmer
Wirkstoffe
Vinca-Alkaloide · Taxane
Wirkmechanismus
•
Vinca-Alkaloide hemmen dabei den Aufbau des Spindelapparats.
•
Taxane hemmen den Abbau des Spindelapparats.
Lerntipp
Ein weiteres „SpindelgiftSpindelgift“ ist ColchicinColchicin. Es hemmt wie die Vinca-Alkaloide den Aufbau des Spindelapparats. Es wird jedoch nicht als Zytostatikum, sondern zur Therapie eines akuten Gichtanfalls angewandt. Durch seine Wirkung auf Leukozyten hemmt es deren Phagozytoseaktivität und greift somit in die Reaktionskette bei der Entstehung des akuten Gichtanfalls ein (Kap. 13.6.1).
24.4.1
Vinca-Alkaloide
Wirkstoffe
VinblastinVinblastin · VincristinVincristin · VinorelbinVinorelbin
Indikationen
Wirkstoff | Indikation |
Vinblastin | Lymphome, Karposi-Sarkom bei AIDS |
Vincristin | Lymphome, Leukämie, kleinzelliges Bronchialkarzinom, Mammakarzinom, Hirntumoren, Wilms-Tumor, Sarkome |
Vinorelbin | Bronchial-, Mammakarzinom |
Unerwünschte Wirkungen
Lerntipp
Vincristin und Vinblastin sind gern gefragte Wirkstoffe beim schriftlichen Examen. Das IMPP wollte bislang Wirkmechanismus, Indikationen und v. a. die Nebenwirkung periphere Polyneuropathie wissen.
24.4.2
Taxane
Wirkstoffe
PaclitaxelPaclitaxel · DocetaxelDocetaxel · CabazitaxelCabazitaxel
Indikationen
Unerwünschte Wirkungen
Praxistipp
Die Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom besteht aus Carboplatin (Alkylans) + Paclitaxel.
24.5
Topoisomerasehemmer
Wirkstoffe
Topoisomerase-I-Inhibitoren: IrinotecanIrinotecan · TopotecanTopotecan
Topoisomerase-II-Inhibitoren: EtoposidEtoposid
Wirkmechanismus
•
Die Topoisomerase I bindet an einen der beiden DNA-Stränge und führt zu DNA-Einzelstrangbrüchen (Voraussetzung für die Replikation).
•
Die Topoisomerase II bindet an beide DNA-Stränge und führt zu DNA-Doppelstrangbrüchen (Voraussetzung für die Rotation der DNA-Stränge).
•
Die Topoisomerase-I-Inhibitoren bewirken DNA-Einzelstrangbrüche.
•
Die Topoisomerase-II-Inhibitoren bewirken DNA-Doppelstrangbrüche.
Indikationen
-
•
Die Topoisomerase-I-Inhibitoren werden zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms, des Ovarialkarzinoms und des kleinzelligen Bronchialkarzinoms eingesetzt.
-
•
Die Topoisomerase-II-Inhibitoren haben ein breites Anwendungsgebiet: Lymphome, AML, Bronchial-, Hoden-, Chorionkarzinom.
Praxistipp
-
•
Bei der Chemotherapie des kleinzelligen Bronchialkarzinoms ist die erste Wahl eine Kombination aus Cisplatin (Alkylans) + Etoposid (sog. PE).
-
•
Für das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom liegen die meisten Erfahrungen mit Vinorelbin (Mitosehemmer) + Cisplatin (sog. VC) vor.
Unerwünschte Wirkungen
24.6
Antimetaboliten
Wirkstoffe
Folsäureantagonisten · Purinanaloga · Pyrimidinanaloga
Wirkmechanismus
24.6.1
Folsäureantagonisten
Wirkstoffe
MethotrexatMethotrexat
Wirkmechanismus
Merke
Zum zusätzlichen Schutz der normalen Körperzellen vor der Methotrexatwirkung wird Folinsäure substituiert (Rescue-Rescue-TherapieTherapie): FolinsäureFolinsäure (= die aktive Form der Folsäure) konkurriert mit Methotrexat um denselben Membrantransport-Carrier. Die Aufnahme von Folinsäure in Tumorzellen wird durch Methotrexat gehemmt, während Methotrexat selbst bei hoher Konzentration direkt in die Tumorzelle diffundieren kann. In gesunden Zellen hingegen hemmt Folinsäure die Wirkung von Methotrexat. Die Rescue-Therapie erfolgt zeitlich versetzt zum Methotrexat, da vermutlich Methotrexat zunächst die Tumorzellen angreift und erst später in Körperzellen gelangt.
Lerntipp
Die Hemmung der Dihydrofolatreduktase wird auch in einem anderen Bereich therapeutisch genutzt – bei den Antibiotika. Diaminopyrimidine (Trimethoprim, Pyrimethamin) haben genau diesen Wirkmechanismus mit allerdings höherer Affinität zum Enzym der Bakterien und Protozoen (Kap. 23.2.17).
Indikationen
Pharmakokinetik
Unerwünschte Wirkungen
24.6.2
Purinanaloga
Wirkstoffe
6-6-MercaptopurinMercaptopurin · 6-6-ThioguaninThioguanin · FludarabinFludarabin · CladribinCladribin
Wirkmechanismus
Indikationen
Wirkstoffe | Indikationen |
6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin | akute und chronische Leukämien |
Fludarabin | CLL |
Cladribin | Haarzellleukämie, niedrigmaligne NHL, CLL, akute Leukämie |
Pharmakokinetik und Wechselwirkungen
Cave
Wichtig ist die Metabolisierung von 6-Mercaptopurin in inaktive Metaboliten über die XanthinoxidaseXanthinoxidase. Bei Hem-mung der Xanthinoxidase – z. B. durch gleichzeitige Gabe von Allopurinol – wird der Abbau von 6-Mercaptopurin gehemmt → die Toxizität des Zytostatikums steigt also an. Deshalb muss bei gleichzeitiger Anwendung beider Wirkstoffe die Dosis von 6-Mercaptopurin um 75 % reduziert werden (Kap. 13.5.1).
24.6.3
Pyrimidinanaloga
Wirkstoffe
5-5-FluorouracilFluorouracil (5-5-FUFU) · TegafurTegafur · CapecitabinCapecitabin · CytosinarabinosidCytosinarabinosid · GemcitabinGemcitabin
Wirkmechanismus
Praxistipp
•
FOLFOX stellt ein Protokoll zur Behandlung des kolorektalen Karzinoms dar und besteht aus Folinsäure (FOL), 5-FU (F; Pyrimidinanalogon) und Oxaliplatin (OX; alkylierendes Zytostatikum).
•
FOLFIRI stellt ein weiteres Protokoll zur Behandlung des kolorektalen Karzinoms dar und besteht aus Folinsäure (FOL), 5-FU (F; Pyrimidinanalogon) und Irinotecan (IRI; Topoisomerase-I-Hemmstoff).
Praxistipp
Die Induktionstherapie der AML erfolgt nach dem sog. DA-Schema (3+7): 3 Tage Anthrazyklin (z. B. Daunorubicin) + 7 Tage Ara-C. Die Erhaltungstherapie erfolgt mit Ara-C.
Indikationen
Wirkstoffe | Indikationen |
5-FU | kolorektales Karzinom, Mamma-, Ovarial-, Pankreas- und Magenkarzinom |
Tegafur, Capecitabin | kolorektales Karzinom, Magenkarzinom, Capecitabin auch bei fortgeschrittenem Mammakarzinom |
Cytosinarabinosid | Leukämie, Lymphome |
Gemcitabin | Pankreaskarzinom |
Unerwünschte Wirkungen
Wechselwirkungen
Cave
Wie schon erwähnt, ist für den C1-Transfer auf Thymidin Tetrahydrofolsäure notwendig. Durch Gabe von FolinsäureFolinsäure wird also die Toxizität von 5-FU erhöht (die Toxizität von Methotrexat wurde verringert; Kap. 24.6.1)! Therapeutisch wird diese Kombination genutzt, um die Erfolgsquote unter 5-FU zu erhöhen.
24.7
Zytostatische Antibiotika
Wirkstoffe
Anthrazykline · Bleomycin · Actinomycin · Mitomycin
24.7.1
Anthrazykline
Wirkstoffe
DoxorubicinDoxorubicin · DaunorubicinDaunorubicin · IdarubicinIdarubicin · EpirubicinEpirubicin
Lerntipp
Wenn von Adriamycin gesprochen wird, dann ist Doxorubicin gemeint. Leider kam es schon vor, dass das IMPP in seinen Fragen den Handelsnamen (Adriamycin) benutzte, statt den Wirkstoffnamen.
Wirkmechanismus
•
Interkalation der DNA → Hemmung der DNA- und RNA-Synthese
•
Interaktion mit der Topoisomerase II → Doppelstrangbrüche der DNA
•
Schädigung der Zellmembran.
Indikationen
Unerwünschte Wirkungen
Merke
Zur Therapieüberwachung der Toxizität von Anthrazyklinen ist unbedingt die echokardiografische Beurteilung der Herzfunktion notwendig.
24.7.2
Bleomycin
Wirkmechanismus
•
BleomycinInterkalation der DNA
•
Strangbrüche der DNA.
Indikationen
Unerwünschte Wirkungen
Merke
Zur Therapieüberwachung der Toxizität von Bleomycin ist unbedingt das Durchführen einer Lungenfunktion notwendig.
Praxistipp
Je nach Stadium erfolgt beim Hodgkin-Lymphom eine Polychemotherapie mit:
•
ABVD: Doxorubicin (= Adriamycin; Anthrazyklin) + Bleomycin + Vinblastin (Mitosehemmstoff) + Dacarbazin (Alkylans)
•
BEACOPP: Bleomycin + Etoposid (Topoisomerase-II-Hemmstoff) + Doxorubicin (= Adriamycin; Anthrazyklin) + Cyclophosphamid (Alkylans) + Vincristin (= Oncovin; Mitosehemmstoff) + Procarbazin (Alkylans) + Prednison (Glukokortikoid)
24.7.3
Weitere zytostatische Antibiotika
Wirkstoffe
Actinomycine · Mitomycine MitomycinActinomycin· MitoxantronMitoxantron · AmsacrinAmsacrin
Wirkmechanismus
-
•
Actinomycine (angewandter Wirkstoff ist Dactinomycin = Actinomycin D) interkalieren mit der DNA (bevorzugt mit den Guanin-Cytosin-Basenpaaren) und hemmen die RNA-Synthese und folglich die Proteinsynthese.
-
•
Auch Mitoxantron und Amsacrin bewirken eine Interkalation der DNA sowie eine Hemmung der Topoisomerase II.
-
•
Mitomycine (angewandter Wirkstoff ist Mitomycin C) sind zytotoxisch durch Alkylierung und somit Quervernetzung der DNA-Stränge.
Indikationen
Wirkstoffe | Indikationen |
Actinomycine | Hoden-, Chorionkarzinom, Wilms-Tumor, Ewing-Sarkom, Rhabdomyosarkom |
Mitomycine | Pankreas-, Magen-, Ösophagus-, Harnblasenkarzinom, CML |
Mitoxantron | Leukämie, Lymphome, Mamma-, Prostatakarzinom |
Amsacrin | akute Leukämien |
Unerwünschte Wirkungen
-
•
Actinomycin ist lungentoxisch und kann eine venöse Verschlusskrankheit der Leber verursachen.
-
•
Mitomycin ist schwer nephro- und lungentoxisch (interstitielle Pneumonitis).
-
•
Mitoxantron und Amsacrin sind kardiotoxisch.
Lerntipp
IMPP-Lerntipp: Die zytostatischen Antibiotika werden bevorzugt abgefragt – und zwar fast ausschließlich zu den Nebenwirkungen. Nochmals zur Erinnerung: Doxorubicin und Daunorubicin sind kardiotoxisch, Bleomycin verursacht Pneumonitis und Lungenfibrose.
24.8
Hydroxyharnstoff (Hydroxycarbamid)
Wirkmechanismus
Indikationen
24.9
Enzyme und Differenzierungsinduktoren
Wirkstoffe
Asparaginase · Tretinoin · Thalidomid
24.9.1
Asparaginase
Wirkmechanismus
Indikationen
Praxistipp
Die Induktionstherapie der ALL erfolgt mit: Vincristin (Mitosehemmer) + Dexamethason (Glukokortikoide) + Anthrazyklin (z. B. Daunorubicin) + Asparaginase. Zur Vermeidung eines Tumorlysesyndroms wird vorbehandelt mit Dexamethason und Cyclophosphamid (Alkylans).
24.9.2
Tretinoin (All-trans-Retinsäure)
Wirkmechanismus
Indikationen
Praxistipp
Zur Induktionstherapie der akuten Promyelozytenleukämie erfolgt eine Kombination mit All-trans-Retinsäure (ATRA) + Anthrazyklin ± Ara-C (= Cytosinarabinosid, Pyrimidinanalogon).
Unerwünschte Wirkungen
Merke
Unter Tretinoin kann das RetinsäuresyndromRetinsäuresyndrom auftreten, das durch Fieber, Dyspnoe, Ödeme, Pleura- und Perikardergüsse, Hypotonie, Leber- und Nierenversagen gekennzeichnet ist.
24.9.3
Thalidomid
Wirkmechanismus
Indikation
Unerwünschte Wirkungen
24.10
Hemmstoffe von Tumorsignalwegen
Wirkstoffe
ImatinibImatinib · SunitinibSunitinib · ErlotinibErlotinib · GefitinibGefitinib · VemurafenibVemurafenib · TemsirolimusTemsirolimus
Praxistipp
Die Erstlinientherapie der CML besteht aus: Hydroxyurea + Proteintyrosinkinaseinhibitor (z. B. Imatinib).
24.11
Proteasominhibitor
Wirkstoffe
BortezomibBortezomib
Wirkmechanismus
Indikation
Praxistipp
Je nach Stadium werden zur Behandlung des multiplen Myeloms folgende Kombinationschemotherapien eingesetzt: Bortezomib (Proteasominhibitor) + Cyclophosphamid (Alkylans) + Dexamethason (Glukokortikoid). Oder statt Cyclophosphamid auch Doxorubicin (Anthrazyklin) oder Thalidomid (Differenzierungsinduktor) oder Melphalan (Alkylans).
24.12
Hormone und Hormonantagonisten
Unerwünschte Wirkungen
24.13
Antikörper zur Tumortherapie
Wirkstoffe
AlemtuzumabAlemtuzumab · BevacizumabBevacizumab · CetuximabCetuximab · RituximabRituximab · TrastuzumabTrastuzumab
Wirkmechanismus
-
•
Antikörper gegen CD52, das auf Lymphozyten und Monozyten lokalisiert ist, nicht jedoch auf Vorläufer- und Stammzellen.
-
•
Die genaue Funktion von CD52 ist noch nicht geklärt.
-
•
Durch Bindung von Alemtuzumab an CD52 kommt es zur Lyse der Zellen. Es werden also bevorzugt Lymphozyten abgetötet – dementsprechend treten auch häufig als Nebenwirkungen Infektionen auf.
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Aus kommerziellen Gründen wurde Alemtuzumab 2012 in Europa vom Markt genommen.
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Antikörper gegen VEGF (vascular endothelial growth factor).
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VEGF ist ein Gefäßwachstumsfaktor und Schlüsselfaktor der Vaskulo- und Angiogenese.
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Die Bindung des Antikörpers an VEGF verhindert die Interaktion von VEGF mit seinen Rezeptoren auf Endothelzellen und neutralisiert somit die biologische Aktivität des Wachstumsfaktors. Die Vaskularisierung von Tumoren nimmt ab, wodurch das Wachstum gehemmt wird.
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Antikörper gegen EGFR (epidermal growth factor receptor)
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EGFR-Signalwege sind an der Steuerung der Überlebensfähigkeit der Zellen, der Regulation des Zellzyklus, der Angiogenese, Migration, Invasion und Metastasierung beteiligt. Eines der am häufigsten aktivierten Onkogene bei Krebserkrankungen (K-ras) ist dem EGFR nachgeschaltet. Mutationen des K-ras-Gens bewirken eine dauerhafte Aktivierung von K-ras, sodass die Zellen unabhängig von EGFR proliferieren. In diesem Fall ist die Behandlung mit dem EGFR-Antikörper nutzlos bzw. andersherum: Cetuximab wirkt nur bei Patienten mit der K-ras-Wildtypform.
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Durch Bindung an den Rezeptor wird einerseits die Bindung der endogenen Liganden an den Rezeptor verhindert, andererseits kommt es zur Endozytose des Rezeptors (Down-Regulation), sodass die rezeptorvermittelte Wachstumsaktivierung vermindert wird. Außerdem induziert der Antikörper eine Aktivierung des Immunsystems. Diese zelluläre Zytotoxizität führt zum Abtöten von antikörpergebundenen Tumorzellen.
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Antikörper gegen CD20-Protein auf B-Zellen.
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CD20 ist ein transmembranöses Protein auf gesunden und malignen B-Zellen (> 95 % aller Zellen bei Non-Hodgkin-Lymphomen vom B-Zell-Typ), nicht jedoch auf Stammzellen.
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Die Bindung des Antikörpers an CD20 führt zur komplementvermittelten Lyse und Depletion von B-Zellen.
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Antikörper gegen das HER2-Onkoprotein (human epidermal growth factor receptor 2)
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HER2 ist ein Wachstumsfaktor, der auf 20–30 % der Mammakarzinomzellen exprimiert wird. Eine Überexpression findet sich auch bei bis zu 1⁄3 der Magenkarzinome.
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Die Bindung des Antikörpers führt zur Endozytose von HER2 und nachfolgendem Abbau dieses Wachstumsfaktors.
Indikationen
Wirkstoffe | Indikationen |
Alemtuzumab | CLL Außerdem als Immunmodulator bei allogener Stammzelltransplantation zur Reduktion einer Graft-versus-Host-Reaktion, bei Nierentransplantation zur Verhinderung einer Abstoßungsreaktion und bei Multipler Sklerose. |
Bevacizumab | metastasierte kolorektale Tumoren, Mamma-, nichtkleinzelliges Bronchial-, Nierenzell-, Ovarialkarzinom |
Cetuximab | EGFR-positives metastasierendes Kolonkarzinom mit K-ras-Wildtyp-Gen, Plattenepithelkarzinom in Hals-/Kopfbereich |
Rituximab | B-Zell-NHL, CLL;außerdem bei rheumatoider Arthritis, Wegener-Granulomatose, mikroskopischer Polyangiitis |
Trastuzumab | HER2-positives Mammakarzinom, metastasiertes HER2-positives Adenokarzinom des Magens |
Praxistipp
Folgende Protokolle finden u. a. Anwendung bei der Behandlung des Mammakarzinoms:
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FEC: 5-FU (Pyrimidinanalogon) + Epirubicin (Anthrazyklin) + Cyclophosphamid (Alkylans)
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TAC: Paclitaxel (Taxan, Mitosehemmer) + Doxorubicin (= Adriamycin; Anthrazyklin) + Cyclophosphamid (Alkylans)
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Trastuzumab simultan zu o. g. Protokollen bei HER2-positiven Tumoren
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Tamoxifen (Hormonantagonist), GnRH-Analoga oder Aromatasehemmer zur Anschlusstherapie
Bei der Therapie des hoch malignen B-Zell-Lymphoms wird R-CHOP eingesetzt: Rituximab (Antikörper gegen B-Zellen) + Cyclophosphamid (Alkylans) + Doxorubicin (Hydroxy-Doxorubicin; Anthrazyklin) + Vincristin (Handelsname: Oncovin; Vinca-Alkaloid, Mitosehemmer) + Prednison (Glukokortikoid).
Die Erstlinientherapie der CLL umfasst die Kombination aus: Fludarabin (Purinanalogon) + Cyclophosphamid (Alkylans) + Rituximab (Antikörper gegen B-Zellen).
Unerwünschte Wirkungen
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Alemtuzumab: Dyspnoe, Rigor, Hypotonie durch versärkte Zytokinfreisetzung (Prämedikation mit Antihistaminikum und Analgetikum)
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Trastuzumab: kardiotoxisch
24.14
Zu guter Letzt
Klinischer Fall
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1.
Nennen Sie Zytostatika, die typischerweise die nachfolgend genannten unerwünschten Wirkungen verursachen können: Kardio-, Nephro-, Neuro-, Ototoxizität, hämorrhagische Zystitis, Lungenfibrose.
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2.
Nachfolgend genannte Zytostatika sind die vom IMPP abgefragten Wirkstoffe der letzten Jahre. Ordnen Sie den Substanzen aus Tab. 24.5 die Wirkstoffklasse sowie den Angriffspunkt hinsichtlich ihrer Wirkungsweise zu.
Antworten:
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Kardiotoxizität: Anthrazykline (Doxorubicin, Daunorubicin, Idarubicin, Epirubicin), Mitoxantron, Amsacrin, Trastuzumab
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Nephrotoxizität: Platinkomplexe (Cis-, Carbo-, Oxaliplatin), Methotrexat, Mitomycin
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Neurotoxizität: Vinca-Alkaloide (insbes. Vincristin), Taxane (Paclitaxel), Platinkomplexe (Cis-, Oxaliplatin), Cytarabin
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Ototoxizität: Platinkomplexe (Cis-, Carbo-, Oxaliplatin)
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hämorrhagische Zystitis: Cyclophosphamid
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Lungenfibrose: Bleomycin, Busulfan
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▸ 2. Tab. 24.5