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B978-3-437-41883-9.00001-3

10.1016/B978-3-437-41883-9.00001-3

978-3-437-41883-9

Osmose. Die Wassermoleküle () wandern ihrem Konzentrationsgefälle folgend über die semipermeable Membran in die Glucoselösung ein. Die größeren Glucosemoleküle () können die Membran nicht passieren.

Aufbau einer Plasmamembran.

Permeabilität einer typischen Lipiddoppelmembran. Die Membrandurchlässigkeit ist für H2O am größten und für Na+ und K+ am niedrigsten.

Abhängigkeit der Transportrate von der extrazellulären Konzentration des zu transportierenden Moleküls. a: Lineare Transportcharakteristik bei einfacher Diffusion durch die Membran. b: Sättigungscharakteristik bei erleichterter Diffusion oder bei aktiven Transportvorgängen durch Pumpen. Gestrichelt ist die Ableitung der Michaelis-Menten-Konstante Km gezeigt (s. Text: Erleichterte Diffusion, Sättigungscharakter).

Transportmechanismen an Membranen. a: Passiver Transport von K+ durch Ionenkanäle. b: Primär aktiver Transport über eine Na+-K+-Pumpe. c: Sekundär aktiver Ca2+-Na+-Antiport. d: Sekundär aktiver Na+-Glucose-Symport.

Ligandengesteuerter Ionenkanal (= ionotroper Rezeptor); (1) Kanal geschlossen, aber aktivierbar. (2) Ligand (hier: ACh = Acetylcholin) bindet an Rezeptor, der Kanal öffnet sich, Ionen (hier: Na+) strömen in die Zelle. (3) Kanal geschlossen, aber nicht aktivierbar. Der ionotrope Rezeptor ist durch andauernde Bindung des Liganden blockiert.

ATP-Gewinnung in den Mitochondrien. Die energiereichen Elektronen aus dem Citratzyklus bauen einen H+-Gradienten über die innere Mitochondrienmembran auf. Hierdurch wird die ATP-Synthetase angetrieben.

Nach [7]

Bewegungen im Zytoskelett werden durch die molekularen Motoren Dynein (a) und Kinesin (b) ermöglicht. Dynein bewegt sich in der Regel auf dem Mikrotubulus vom Plus- zum Minus-Ende, Kinesin in die entgegengesetzte Richtung.

Nach [1]

cAMP-Kaskade. In 5 Schritten (1–5) wird die Information des First Messengers (des Hormons) über den Second Messenger (cAMP) in die Zelle übertragen; RS = stimulierender Rezeptor (z. B. β1-Rezeptoren), Ri = inhibierender Rezeptor (z. B. α2-Rezeptoren), GS = stimulierendes G-Protein, Gi = hemmendes G-Protein, AC = Adenylatcyclase, P-A = Proteinkinase A, P = Phosphat.

Nach [6]

IP3-Kaskade. R = Rezeptor, G = G-Protein, PLC = Phospholipase C, IP3 = Inositoltriphosphat, CK = C-Kinase, DG = Diacylglycerin, PIP2 = Phosphatidyl-Inosindiphosphat, PK = Proteinkinase, P = Phosphat.

Nach [6]

NO/cGMP als Second Messenger in Blutgefäßen.

Transportgeschwindigkeiten von Membranproteinen

Tab. 1.1
Protein Permeationsrate (Moleküle/Ionen pro Sekunde)
Pumpen 100–103
Carrier 102–104
Ionenkanal 107–108

Ionenkonzentrationen

Tab. 1.2
Ionen Intrazelluläre Konzentration
(mmol/l)
Extrazelluläre Konzentration
(mmol/l)
Na+ 12 143
K+ 150 4,5
Ca2+ 10–5–10–4 2,5
Cl 4 104
HCO3− 8 25
Große Anionen 155 5

cAMP-vermittelte Wirkungen

Tab. 1.3
Botenstoff Rezeptor
Wirkung über stimulierende Gs-Proteine
Adenosin A2A, A2B
Adiuretin (= Vasopressin) V2
Adrenalin/Noradrenalin β1, β2
Dopamin D1, D5
Histamin H2
Serotonin 5-HT4, 5-HT7
Calcitonin, FSH, Glucagon, Sekretin, VIP, TRH und TSH Verschiedene
Wirkung über inhibitorische G i -Proteine
Acetylcholin M2, M4
Adenosin A1, A3
Adrenalin/Noradrenalin α2
Dopamin D2, D3, D4
GABA GABAB
Wirkung über inhibitorische G i -Proteine
Glutamat mGLU2–4 und mGLU6–8
Serotonin 5-HT1
Angiotensin II, Melatonin, Neuropeptid Y, Opioide, Somatostatin Verschiedene

IP3-vermittelte Wirkungen

Tab. 1.4
Botenstoff Rezeptor
Wirkung über stimulierende G-Proteine
Acetylcholin M1, M3
Adiuretin (= Vasopressin) V1
Adrenalin/Noradrenalin α1
Glutamat mGLU1, mGLU5
Histamin H1
Serotonin 5-HT2
Bradykinin, CCK, Endothelin, Gastrin, Oxytocin, TRH und TSH Verschiedene

Allgemeine Physiologie und Zellphysiologie

  • 1.1

    Wegweiser1

  • 1.2

    Physiologische Maßeinheiten2

    • 1.2.1

      Druck, Arbeit, Leistung2

    • 1.2.2

      Stoffmenge und Konzentration2

  • 1.3

    Osmose3

    • 1.3.1

      Definition3

    • 1.3.2

      Osmotischer Druck3

    • 1.3.3

      Kolloidosmotischer Druck4

  • 1.4

    Stofftransport4

    • 1.4.1

      Stofftransport in Gasen und Flüssigkeiten4

    • 1.4.2

      Stofftransport durch Membranen4

    • 1.4.3

      Stofftransport in Zellen11

  • 1.5

    Zellorganisation13

    • 1.5.1

      Funktionelle Kompartimentierung13

    • 1.5.2

      Histokompatibilitätsantigene14

    • 1.5.3

      Zelluntergang: Apoptose und Nekrose14

  • 1.6

    Informationsübermittlung zwischen Zellen15

  • 1.7

    Signaltransduktion15

    • 1.7.1

      cAMP-System15

    • 1.7.2

      IP3-System17

    • 1.7.3

      Stickstoffmonoxid/cGMP18

IMPP-Hits

  • Osmotischer Druck

  • Ionenkonzentrationen intra- und extrazellulär (Tab. 1.2)

  • Passiver und aktiver Transport

  • Nekrose und Apoptose

Wegweiser

Die Physiologie erforscht mit experimentellen Methoden die Funktionen des gesunden Organismus. Seit dem französischen Physiologen Claude Bernard (1813–1878) ist die Physiologie Grundlage der wissenschaftlichen Medizin: „Durch die Kenntnis der Ursachen der Lebensphänomene im normalen Zustand können wir die normalen Bedingungen des Lebens aufrechterhalten und die Gesundheit bewahren.“
Die physiologischen Funktionen des Organismus werden in den Kapiteln 2 bis 20Kapitel. 2Kapitel. 3Kapitel. 4Kapitel. 5Kapitel. 6Kapitel. 7Kapitel. 8Kapitel. 9Kapitel. 10Kapitel. 11Kapitel. 12Kapitel. 13Kapitel. 14Kapitel. 15Kapitel. 16Kapitel. 17Kapitel. 18Kapitel. 19Kapitel. 20 im Zusammenhang der verschiedenen Organsysteme besprochen. Wichtige Grundphänomene wie Osmose (Kap. 1.3), aktiver und passiver Stofftransport an Membranen (Kap. 1.4) oder die Grundlagen von Zellorganisation (Kap. 1.5) und Zellidentität (Histokompatibilität, Kap. 1.5.2) sind jedoch für alle Organsysteme identisch. Das gilt auch für die Mechanismen der Informationsübermittlung zwischen Zellen (Kap. 1.5) und die Übertragung von Informationen ins Zellinnere (Kap. 1.6). Nach einem kurzen Überblick zu physiologisch wichtigen Maßeinheiten (Kap. 1.2) sollen diese elementaren physiologischen Mechanismen und Funktionen deshalb im folgenden Kapitel zusammenfassend besprochen werden.

Learntipp

Dieses erste Kapitel zu wichtigen physiologischen Grundbegriffen ist gerade für den Anfang ein hartes, mitunter trockenes Brot. Die Grundlagen erleichtern dann aber das Verständnis der physiologischen Abläufe in den einzelnen Organsystemen, die in den nachfolgenden Kapiteln dargestellt werden.

Physiologische Maßeinheiten

Für die quantitative Beschreibung physiologischer Vorgänge im Organismus sind die folgenden physikalischen Maßeinheiten besonders wichtig:

Druck, Arbeit, Leistung

Druck
DruckDer Druck (P) ist definiert als Kraft (F) pro Fläche (A):
Die Einheit des Drucks ist das Pascal (Pa), die Kraft wird in Newton (N), die Fläche in Quadratmetern (m2) angegeben. Als ältere Druckeinheiten werden in der Physiologie noch mmHg (Quecksilber) und cmH2O verwendet. Dabei gilt:
Arbeit
ArbeitDie Arbeit (W) ist definiert als Kraft (F) mal Weg (s). Im physikalischen Sinne sind Energie und Wärmemenge mit der Arbeit identisch:
Die Einheit von Energie, Arbeit oder Wärmemenge ist das Joule (J). Für die Umrechnung aus der älteren Energieeinheit Kalorie (cal) gilt:

Merke

Das Produkt aus Druck [N/m2] und Volumen [m3] ergibt ebenfalls Arbeit [N × m], nämlich die Druck-Volumen-Arbeit. Die Arbeit des Herzens ist unter physiologischen Bedingungen hauptsächlich eine Druck-Volumen-Arbeit (Kap. 3.4.5).

Klinik

Ein plötzlicher Blutdruckanstieg führt zu einem raschen Anstieg der Druck-Volumen-Arbeit des Herzens. Um diese Mehrarbeit leisten zu können, ist das Herz auf eine Steigerung der Energieversorgung durch Sauerstoff angewiesen. Der gesteigerte Sauerstoffbedarf wird über eine Erhöhung der Koronardurchblutung sichergestellt. Ist dies z.B. bei arteriosklerotisch verengten Koronararterien nicht möglich, entsteht ein Sauerstoffmangel im Myokardgewebe. Der Patient verspürt ein Engegefühl in der Brust: Angina Angina pectorispectoris.

Leistung
LeistungDie Leistung (P) ist definiert als Arbeit (W) pro Zeit (t):
Die Einheit der Leistung ist das Watt (W), das einem Joule Arbeit (J) pro Sekunde (s) entspricht (Kap. 8).

Stoffmenge und Konzentration

Stoffmenge
StoffmengeDie Stoffmenge einer Substanz wird in Mol (Symbol: mol) angegeben. Dabei gilt:
Will man bei einer Stoffmenge die Wertigkeit der Substanz berücksichtigen, empfiehlt sich die Angabe in val:
Beispiel1 val zweiwertiger Ca2+-Ionen entspricht 0,5 mol Ca2+.
Konzentration
KonzentrationDie Konzentration einer Substanz kann auf 3 verschiedene Weisen ausgedrückt werden:
  • Die Konzentration:MassenkonzentrationMassenkonzentration [g/l] gibt die Masse eines Stoffs pro Volumeneinheit an. So beträgt z. B. die Massenkonzentration von Hämoglobin im Blut beim Mann 15–16 g/100 ml.

  • Die Konzentration:StoffmengeStoffmengenkonzentration [mol/l], auch als Konzentration:molaremolare Konzentration bezeichnet, ist die Stoffmenge pro Volumeneinheit. Die Stoffmengenkonzentration von K+-Ionen z. B. im Blutplasma liegt bei 5 mmol/l.

  • Die Konzentration:molalemolale Konzentration [mol/kg] ist die Stoffmenge pro Masseneinheit eines Lösungsmittels. Molale Konzentrationsangaben sind – im Gegensatz zu volumenbezogenen molaren Konzentrationsangaben – von Temperaturschwankungen und den hieraus resultierenden Volumenschwankungen unabhängig. Deshalb werden vor allem die Konzentrationen osmotisch wirksamer Substanzen besser in molalen und nicht in molaren Einheiten angegeben (Kap. 1.3.2.2). In physiologischen Flüssigkeiten wie dem Blutplasma machen zudem die gelösten Bestandteile (vor allem Salze und Eiweiße) bis zu etwa 7 % des Gesamtvolumens der Lösung aus. Molare Konzentrationsangaben, die sich auf dieses Gesamtvolumen beziehen, geben daher die Anzahl der tatsächlich in einer definierten Stoffmenge gelösten und damit für eine chemische Reaktion zur Verfügung stehenden Teilchen nicht exakt an. Auch deswegen sind molale Konzentrationsangaben, die sich auf die Masse des Lösungsmittels beziehen, für physiologische Flüssigkeiten präziser.

Osmose

Definition

Osmose Osmose:Definition

Die Diffusion von Lösungsmittel durch eine Membran:semipermeablesemipermeable (= halb durchlässige) Membran wird als Osmose bezeichnet. Semipermeable Membranen sind nur für das Lösungsmittel, nicht aber für die in ihm gelösten Substanzen durchlässig.

Wird z. B. eine Zuckerlösung von einer Wasserlösung durch eine semipermeable Membran getrennt, strömen die Wassermoleküle entlang dem Konzentrationsgefälle in die Zuckerlösung ein. Die größeren Zuckermoleküle werden dagegen an der semipermeablen Membran zurückgehalten. Durch diesen Wasserzustrom steigt das Volumen der Zuckerlösung an (Abb. 1.1).

Osmotischer Druck

Druck:Osmotischer\t \"Siehe Osmose

Das über die semipermeable Membran in die Zuckerlösung einströmende Wasser erzeugt einen osmotischen Druck, der dem hydrostatischen Druck der Wassersäule entgegenwirkt: Anstieg des Wasserspiegels im rechten Schenkel des Gefäßes in Abb. 1.1. Dieser osmotische Druck hängt nur von der Anzahl der gelösten Teilchen ab, nicht von ihrer chemischen Beschaffenheit.

Van't-Hoff-Gleichung
Van't-Hoff-Gleichung

Ist die Anzahl (n) der Teilchen bekannt, kann der an einer semipermeablen Membran entstehende osmotische Druck (Posmol) nach van't Hoff analog zur allgemeinen Gasgleichung (Kap. 5.3) berechnet werden:

Der osmotische Druck (Posmol) steigt also

  • proportional zur Anzahl n der in einem Volumen V gelösten Teilchen und

  • proportional zur Temperatur T.

R ist die allgemeine Gaskonstante.

Reflexionskoeffizient
Reflexionskoeffizient

Im strengen Sinne semipermeabel ist eine Membran nur, wenn sie für gelöste Substanzen völlig undurchlässig ist. Trifft dies nicht ganz zu, muss die Van't-Hoff-Gleichung durch einen Reflexionskoeffizienten σ ergänzt werden:

Der Reflexionskoeffizient liegt zwischen 0 (Membran völlig durchlässig) und 1 (Membran völlig undurchlässig).

Solvent Drag
Solvent DragIn manchen Fällen reißt der osmotische Lösungsmittelstrom auch kleinere gelöste Teile (z. B. Elektrolyte) mit sich und transportiert sie durch die semipermeable Membran. Durch diesen Solvent-Drag-Effekt werden z. B. im proximalen Nierentubulus Na+-Ionen aus dem Primärharn wiederaufgenommen (Kap. 9.3.4.1).
Osmolarität und Osmolalität
Osmolarität Osmolalität Osmose:Osmolarität und Osmolalität

Man unterscheidet:

  • Die Osmolarität einer Lösung bezeichnet die osmotische wirksame Stoffmenge pro Liter Lösung: osmol/l.

  • Die Osmolalität einer Lösung gibt entsprechend die osmotisch wirksame Stoffmenge pro Kilogramm Lösungsmittel an: osmol/kg.

Osmolarität und Osmolalität einer Lösung sind (nach der Van't Hoff-Gleichung) direkt proportional zu dem durch die Osmose an semipermeablen Membranen entstehenden osmotischen Druck.

Isotone, hypotone und hypertone Lösungen
Osmose:Isotone, hypotone und hypertone LösungenIsotonhypotonhypertonLösungen, die den gleichen osmotischen Druck wie Plasma aufweisen, werden als isotone Lösungen bezeichnet. Bei hypotonen Lösungen ist der osmotische Druck niedriger, bei hypertonen Lösungen höher als im Plasma.
Blutplasma hat einen osmotischen Druck von 280–295 mosmol/kg (Kap. 2.4.1). Dies entspricht der osmotischen Wirksamkeit einer 0,9-prozentigen NaCl-Lösung, die daher als isotone oder physiologische Kochsalzlösung bezeichnet wird.

Kolloidosmotischer Druck

Druck:Kolloidosmotischer\t \"Siehe Osmose

Als kolloidosmotischen Druck (KOD) bezeichnet man den Anteil des osmotischen Drucks in einer Flüssigkeit, für den Makromoleküle wie die Plasmaproteine verantwortlich sind. Albumine stellen mit etwa 60% den größten Anteil an den Plasmaproteinen und erzeugen etwa 80% des kolloidosmotischen Drucks.

Der KOD beträgt 25 mmHg und macht damit weniger als 1 % des gesamten osmotischen Drucks des Plasmas aus. Dennoch ist er zusammen mit dem hydrostatischen Druck verantwortlich für den Flüssigkeitsaustausch in den Kapillaren und für die Wasserverteilung zwischen Plasma und Interstitium (Kap. 4.5.1.4).

Im Unterschied zu kleinmolekularen Stoffen können die Plasmaeiweißkörper wegen ihrer Molekülgröße die Kapillarwände nicht passieren. Im Interstitium fehlen zudem kolloidosmotisch wirksame Teilchen. Der KOD liegt dort bei 8 mmHg. Es besteht also ein kolloidosmotisches Druckgefälle zwischen Plasma und Interstitium in Höhe von etwa 17 mmHg.

Merke

  • Osmotischer Druck im Plasma: 280–295 mosmol/kg

  • Kolloidosmotischer Druck: 25 mmHg (Plasma), 8 mmHg (Interstitium)

Klinik

Lösungen, die in den Blutkreislauf infundiert werden, müssen normalerweise zum Plasma isoton sein, damit keine Flüssigkeitsverschiebungen zwischen den Gefäßen und dem umgebenden Gewebe auftreten. In bestimmten Fällen ist es jedoch erwünscht, Flüssigkeit aus dem Gewebe in den Blutkreislauf zu überführen, z.B. bei starken Blutverlusten. Als solche Plasmaexpander werden meist Lösungen verwendet, die Hydroxyethylstärke (HAES) enthalten. Die HAES-Moleküle sind zu groß, um die Blutgefäße zu verlassen, erhöhen dadurch den intravasalen kolloidosmotischen Druck und „saugen“ so auf osmotischem Weg Flüssigkeit aus dem Gewebe in die Blutbahn.

Stofftransport

Stofftransport in Gasen und Flüssigkeiten

Stofftransport\t \"Siehe TransportStofftransport:GaseStofftransport:FlüssigkeitIn Gasen und Flüssigkeiten können sich Moleküle frei bewegen. Der Stofftransport folgt hierbei 2 Kräften:
  • Konzentrationsunterschiede sind die treibende Kraft beim Stofftransport durch Diffusion.

  • Temperatur- oder Druckdifferenzen sind die treibende Kraft der Konvektion, d. h. des Stoffaustauschs durch Strömung eines Gases oder einer Flüssigkeit.

Stofftransport durch Membranen

Aufbau der Zellmembran
Zellmembran\t \"Siehe MembranenZellmembran:AufbauStofftransport:MembranenMembranen stellen für den freien Stofftransport ein Hindernis dar. Sie bestehen aus einer 4–5 nm dicken Doppelschicht von Phospholipiden (Abb. 1.2).
  • Die hydrophoben Fettsäurereste der Phospholipide bilden im Membraninneren eine lipophile Ölphase.

  • Die hydrophilen Kopfgruppen der Phospholipide ragen auf der Innenseite der Membran ins Zellinnere und auf der Außenseite der Membran in die Umgebung der Zelle.

Membranproteine
Integrale Membranproteine
MembranproteineMembranproteine:IntegraleIn die Lipiddoppelschicht eingelassen sind Membranproteine, die mit der Lipiddoppelschicht fest verbunden sind (Abb. 1.2). Durchziehen diese integralen Membranproteine die komplette Membran, spricht man von transmembranären Proteinen.
Integrale Membranproteine haben hauptsächlich die folgenden Aufgaben:
  • Rezeptorfunktion: Wasserlösliche Hormone binden an den extrazellulären Anteil eines transmembranären Membranproteins und bewirken so eine Konformationsänderung des Proteins. Hierdurch werden im intrazellulären Anteil des Membranproteins Enzyme aktiviert oder eine Interaktion mit zytoplasmatischen Proteinen ausgelöst: Signaltransduktion (Kap. 1.7).

  • Haftfunktion: Integrale Membranproteine verbinden die Zelle mit ihren Nachbarzellen oder der extrazellulären Gewebematrix und können Informationen über die eingegangenen Bindungen ins Zellinnere weiterleiten. Solche Haftmoleküle sind u. a. für die Steuerung des Immunsystems oder die Entwicklung des Nervensystems verantwortlich. Eine gestörte Haftfunktion mit „rücksichtslosem“ Wachstum ist typisch für metastasierende Tumorzellen.

  • Transportfunktion (Kap. 1.4.2.3): Spezialisierte transmembranäre Proteine übernehmen Transportaufgaben: Kanäle gestatten es Ionen oder Wasser passiv die Doppelmembran zu durchqueren. Carrier erleichtern den Membrantransport für bestimmte Moleküle. Pumpen befördern Substanzen unter Energieverbrauch in die Zelle hinein oder aus der Zelle heraus.

  • Enzymatische Funktion: In den Epithelzellen des Magen-Darm-Kanals sind integrale Membranproteine an der enzymatischen Zerlegung von Nahrungsbestandteilen beteiligt (Kap. 7.5).

  • Mitwirkung bei der intrazellulären Signalverarbeitung: Zum Zellinneren hin gelegene integrale Membranproteine haben eine wichtige Funktion bei der Weiterverarbeitung der über die Rezeptorproteine empfangenen Signale (Kap. 1.7, G-Proteine).

Periphere Membranproteine
Membranproteine:PeripherePeriphere Membranproteine sind mit der Doppelmembran von außen oder innen lose verbunden. Sie haben enzymatische Funktionen oder sind intrazellulär am Aufbau des Zytoskeletts beteiligt.
Passiver Transport
Einfache Diffusion
Fick-Diffusionsgesetz
Transport\t \"Siehe Stofftransport Transport:Passiver Diffusion Diffusion:Einfache Fick-Diffusionsgesetz

Frei durch die Plasmamembran diffundieren können gelöste Gase und kleine lipophile Substanzen (z.B. Harnstoff). Die Diffusion folgt den Gesetzmäßigkeiten des Fick-Diffusionsgesetzes. Danach ist die pro Zeiteinheit durch Diffusion transportierte Stoffmenge J [mol/s] direkt proportional zur Diffusionsfläche A [m2] und zur Konzentrationsdifferenz über der Membran Δc [mol/m3]. Zur Dicke der Membran d [m] ist der Diffusionsfluss umgekehrt proportional:

Dabei ist D der Diffusionskoeffizient. Seine Größe hängt von der diffundierenden Substanz, dem Lösungsmittel und der Temperatur ab.

Klinik

Bei bestimmten Lungenerkrankungen (z.B. Lungenfibrosen) kommt es zu einer Verdickung der Alveolarmembran. Dadurch wird nach der obigen Gleichung die Sauerstoffdiffusion über diese Membran behindert, da die Dicke der Diffusionsmembran zugenommen hat. Laborchemisch ist die Sauerstoffsättigung des arteriellen Blutes vermindert. Klinisch leidet der Patient unter Atemnot (Kap. 5.5.2).

Permeabilität
Permeabilität,MembranenDiffusionskoeffizient (D) und Membrandicke (d) werden oft zur Permeabilität (P) für eine Substanz an einer bestimmten Membran zusammengefasst. Die Permeabilität P [m/s] gibt an, wie rasch eine bestimmte Substanz eine Membran passieren kann (Abb. 1.3).
Transportcharakteristik
Einfache Diffusionsvorgänge folgen einer linearen Transportcharakteristik: Mit zunehmender Konzentration des zu transportierenden Moleküls steigt auch die Transportrate linear an (Abb. 1.4a).
Erleichterte Diffusion
Diffusion:ErleichterteWird der Stoffaustausch durch in der Zellmembran gelegene Transportproteine gefördert, spricht man von erleichterter Diffusion. Man unterscheidet Poren, Ionenkanäle und Carrier.
Poren
Transport:PorenProteine, die dauerhafte Öffnungen in der Zellmembran bilden, werden als Poren bezeichnet. Poren finden sich z. B. in der äußeren Mitochondrienmembran. Das Abwehrsystem des Körpers kann Poren in die Zellmembran körperfremder Zellen (z. B. Bakterien) einbauen und diese dadurch auflösen (Kap. 2.6.1.3).
Kanäle
Transport:KanäleKanäle sind durch Membranproteine gestaltete Verbindungen zwischen Extra- und Intrazellularraum, die sich öffnen oder schließen lassen. Vor allem Substanzen wie z. B. Na+- oder K+-Ionen, die wegen ihrer elektrischen Ladung trotz geringer Größe die Lipiddoppelmembran kaum passieren können, sind für die Diffusion auf Ionenkanäle angewiesen (Abb. 1.5a).
Treibende KräfteZwei über die Membran wirkende Kräfte treiben den Ionentransport durch diese Kanäle:
  • Elektrochemische Potenzialdifferenzen: elektrische Triebkraft

  • Konzentrationsgradienten: chemische Triebkraft

Die Ionenkanäle haben einen Durchmesser von weniger als 1 nm und sind durch die Molekülstrukturen ihrer Wände relativ spezifisch für bestimmte Ionen. So lassen sich Kalium-, Natrium- und Calciumkanäle unterscheiden. Durch das Aktivieren (= Öffnen) von Ionenkanälen ändern sich die elektrischen Eigenschaften der Zellen. Diese Änderungen bilden die Grundlage für die Signalübertragung zwischen Zellen (Kap. 12.4).
Öffnen und SchließenIonenkanäle können auf verschiedene Weisen geöffnet oder geschlossen werden (engl.: gating):
  • Spannungsaktivierung: Spannungsaktivierte Kanäle öffnen und schließen sich bei einer Änderung der über die Zellmembran wirkenden elektrischen Spannung. Beispiel: Na+- und K+-Kanäle an Nervenzellen (Kap. 12.2.2.2).

  • Ligandensteuerung: Ligandengesteuerte Ionenkanäle werden durch die Bindung von Transmittern (= Liganden) an ihren Rezeptor aktiviert (Abb. 1.6). Sie können 3 verschiedene Zustände einnehmen:

    • geschlossen, aber aktivierbar (1),

    • offen und aktiviert (2) und

    • geschlossen und inaktiviert (3).

    Im dritten Fall ist der geschlossene Kanal durch den Transmitter nicht aktivierbar, z. B. weil der Transmitter den Rezeptor noch nicht wieder freigegeben hat: Desensitisierung. Ligandengesteuerte Ionenkanäle werden auch als ionotrope Rezeptoren bezeichnet. Beispiele: Acetylcholin an nicotinergen Synapsen (Kap. 14.3.2.1), Glutamat an NMDA-Rezeptoren (Kap. 20.5.2.3).

  • Physikalische Faktoren: Das Gating von Ionenkanälen kann auch durch physikalische Einflüsse ausgelöst werden. So gibt es Ionenkanäle, die auf Wärme, Kälte oder einen Anstieg der Osmolarität mit einer Aktivierung reagieren. Mechanosensitive Kanäle in den Sinneszellen des Innenohrs oder den Berührungssensoren der Haut reagieren auf Zugkräfte.

Ionenkanäle sind nicht ständig geöffnet, sondern wechseln in rascher Folge zwischen offenem und geschlossenem Zustand. Die Offenwahrscheinlichkeit eines Ionenkanals ist der zeitliche Anteil, zu dem der Kanal geöffnet ist: Liegt sie bei 0, ist der Kanal immer geschlossen, eine Offenwahrscheinlichkeit von 1 entspricht einem dauerhaft geöffneten Kanal.

Klinik

Bei der MukoviszidoseMukoviszidose, einer autosomal-rezessiv vererbten Stoffwechselerkrankung (Häufigkeit 1 : 2.000!), ist die Synthese des CFTR-Proteins (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) gestört, das in der Zellmembran einen Chloridkanal bildet. Dadurch verbleiben vermehrt Chlorid-Ionen in den Epithelzellen aller exokrinen Drüsen, sodass der Wassergehalt in deren Sekreten aus osmotischen Gründen vermindert ist. In der Lunge führt das hierdurch entstehende zähere Bronchialsekret, das vom Flimmerepithel der Bronchien nur schwer abtransportiert werden kann, zu wiederkehrenden Infektionen und schließlich zu einer fortschreitenden Zerstörung des Lungengewebes mit respiratorischer Insuffizienz. Die Lebenserwartung der Betroffenen liegt bei optimaler Therapie für Neugeborene heute bei 40–50 Jahren.

Carrier
Transport:Carrier

Carrier-Proteine erleichtern den Transport von Teilchen über die Zellmembran. Sie sind substanzspezifisch, d.h., jedes Carrier-Protein kann nur bestimmte Substanzen oder Substanzgruppen transportieren. Im Gegensatz zu Ionenkanälen verändern die Carrier-Proteine bei jedem Stofftransport ihre Konfiguration. Der Transportvorgang ist daher wesentlich langsamer als bei den Ionenkanälen.

Treibende KräfteTreibende Kraft des Stofftransports ist wie bei der einfachen Diffusion ein Konzentrationsgradient. Der Organismus muss also keine Transportenergie aufwenden.

TypenCarrier können einzelne Substanzen oder eine Kombination von 2 oder 3 Substanzen transportieren. Man unterscheidet:

  • UniporterUniporter sind Carrier, die nur eine Substanz transportieren. Typisches Beispiel für einen solchen Uniporter sind die Glucose-Transportproteine (GLUT, Kap. 10.7.1), durch die Glucose z. B. in Fettzellen oder Leberzellen gelangt.

  • SymporterSymporter (= Kotransporter) transportieren 2 Substanzen in die gleiche Richtung. Dabei wird die eine Substanz entlang ihrem Konzentrationsgradienten („bergab“) und die andere entgegen ihrem Konzentrationsgradienten („bergauf“) transportiert. Der Energiegewinn aus dem Bergabtransport muss dabei höher sein als der Energieverbrauch des Bergauftransports. Beispiel: Na+-Glucose-Symporter (Abb. 1.5d) in Dünndarmepithelzellen (Kap. 7.6.2) oder Nierentubuluszellen (Kap. 9.3.4). Auch Aminosäuren werden über solche Symport-Mechanismen im Verbund mit Na+-Ionen in die Darmschleimhaut aufgenommen (Kap. 7.6.3).

  • AntiporterAntiporter (= Countertransporte) transportieren 2 Substanzen in entgegengesetzte Richtungen. Auch hier liefert der Transport der einen Substanz entlang ihrem Konzentrationsgradienten die Energie für den Transport der zweiten Substanz entgegen ihrem Gradienten. Das wichtigste Antiport-System ist der Ca2+-Na+-Antiport der Zellmembranen. Dabei liefern 3 einströmende Na+-Ionen die Energie für den Auswärtstransport eines Ca2+-Ions (Abb. 1.5c). Auf diese Weise wird die hohe Konzentrationsdifferenz für Ca2+-Ionen über der Zellmembran (innen 10–5 mmol/l, außen 2,5 mmol/l) aufrechterhalten.

Sättigungscharakteristik
Die erleichterte Diffusion ist auf Transportproteine angewiesen, die nur in begrenzter Zahl zur Verfügung stehen. Sie weist daher eine Sättigungscharakteristik nach der Michaelis-Menten-Kinetik Michaelis-Menten-Kinetikauf: Mit zunehmender extrazellulärer Konzentration (c) des zu transportierenden Stoffs nähert sich die Transportrate JA einem nicht überschreitbaren Maximalwert Jmax (Abb. 1.4, Kurve b):
Die Michaelis-Konstante Km gibt die Affinität des zu transportierenden Stoffs zu seinem Carrier wieder: Sie ist definiert als diejenige extrazelluläre Konzentration des Stoffs, bei der die Hälfte der Maximalgeschwindigkeit Jmax des Transportvorgangs erreicht ist.

Merke

Ein hoher Km-Wert bedeutet eine geringe Affinität des Stoffs zu seinem Carrier!

Aktiver Transport: Pumpen
Transport:Aktiver

Stoffe, für die kein elektrisches oder chemisches Konzentrationsgefälle über die Membran besteht oder die entgegen einem bestehenden Konzentrationsgefälle transportiert werden müssen, sind auf aktive, Energie verbrauchende Transportvorgänge angewiesen. Dieser Transport wird durch Pumpen als spezialisierte Carrier geleistet. Ein aktiver Transport unterscheidet sich von einfachen passiven Diffusionsprozessen durch 4 Charakteristika:

  • Strukturspezifität: Jedes Transportsystem ist auf bestimmte Substanzen spezialisiert und kann nur diese transportieren.

  • Hemmbarkeit: Stoffe mit ähnlicher Struktur wie die zu transportierenden Substanzen können die Transportproteine besetzen und so den Stofftransport blockieren.

  • Sättigung: Wegen der begrenzten Zahl der Transportproteine gibt es für die Transportrate einen Maximalwert.

  • Energieverbrauch: Pumpen sind ATPasen und beziehen ihre Energie aus der Spaltung von ATP.

Strukturspezifität, Hemmbarkeit und Sättigung sind auch für Carrier charakteristisch.

Die Geschwindigkeit des Transports durch Pumpen ist nochmals langsamer als die Transportgeschwindigkeit von Carriern (Tab. 1.1).
Man unterscheidet den primär aktiven Transport von einem sekundär und einem tertiär aktiven Transport.
Primär aktiver Transport
Na+-K+-Pumpe

KonzentrationsunterschiedeDer wichtigste primär aktive Transportprozess ist die Na+-K+-Pumpe. In den Zellen liegt die Konzentration von K+-Ionen mit 150mmol/l deutlich über der extrazellulären Kaliumkonzentration von 4,5mmol/l. Umgekehrt ist extrazellulär die Konzentration von Na+-Ionen mit 143mmol/l größer als ihre intrazelluläre Konzentration von 12mmol/l (Tab. 1.2). Die Konzentrationsunterschiede würden sich ohne aktive Gegenmaßnahmen in kurzer Zeit ausgleichen. Die Aufrechterhaltung der Konzentrationsdifferenzen ist jedoch für die Funktion der Zellen unverzichtbar: Homöostase des inneren Milieus. Deshalb ist ein aktiver und Energie verbrauchender Ionentransport über die Zellmembran erforderlich, der diese Konzentrationsunterschiede stabilisiert.

Learntipp

Die Ionenkonzentrationen in Tab. 1.2 sind für das IMPP und die Klinik wichtig.

ATPaseDie Na+-K+-Pumpe ist ein spezialisiertes Membranprotein, das in allen Plasmamembranen zu finden ist und durch die Lipiddoppelschicht hindurchreicht. Biochemisch ist die Na+-K+-Pumpe eine ATPase, d.h. ein Enzym, das unter Energieverbrauch ATP in ADP und Phosphat spaltet. Diese ATPase ist an der Innenseite der Zellmembran lokalisiert. Durch die ATP-Spaltung werden auf der Innenseite der Na+-K+-Pumpe Bindungsstellen für 3 Na+-Ionen aktiviert. Diese 3 Na+-Ionen werden entgegen dem Na+-Konzentrationsgradienten aus der Zelle heraustransportiert. Im Gegenzug gelangen 2 K+-Ionen, ebenfalls gegen ihren Konzentrationsgradienten, ins Innere der Zelle (Abb. 1.5b).

ElektrogenitätPro gespaltenem ATP-Molekül werden 3 positive Ladungen aus der Zelle entfernt, während nur 2 positive Ladungen in die Zelle gelangen. Die Na+-K+-Pumpe ist daher elektrogen, d. h., sie baut durch ihre Arbeit nicht nur einen Konzentrationsgradienten, sondern auch einen elektrischen Gradienten über die Zellmembran auf.Transport:Primär aktivNa+-K+-Pumpe

Energiebedarf und SauerstoffmangelDer Energieaufwand für die Na+-K+-Pumpe ist beträchtlich. Er beträgt ein Drittel des gesamten Energieumsatzes der Zelle.

Bei Sauerstoffmangel und einem darauf folgenden ATP-Mangel kommt die Na+-K+-Pumpe rasch zum Erliegen: Na+-Ionen und Cl-Ionen strömen entlang ihres Konzentrationsgradienten in die Zelle ein. Aus osmotischen Gründen folgt Wasser nach. Die Zelle schwillt an. Besteht diese Situation über längere Zeit, platzt die Zellmembran. Es kommt zum Zelluntergang: Nekrose (Kap. 1.5.3.1).

Protonenpumpen
ProtonenpumpenProtonenpumpen (H+-K+-ATPasen) Protonenpumpen (H+-K+-ATPasen)transportieren unter ATP-Verbrauch H+-Ionen über eine Membran. Sie sind z. B. die Protonenlieferanten für die Bildung der Salzsäure des Magens (Kap. 7.4.3.2).
Calciumpumpen

Calciumpumpen (Ca2+-ATPasen) können hohe Calciumkonzentrationsgradienten aufbauen. Sie finden sich z.B. im sarkoplasmatischen Retikulum (dem Calciumspeicher der Muskelzelle) oder in der Zellmembran von Herzmuskelzellen (Kap. 3.2.3.2).

Klinik

Die primär aktiven Transporter sind Ansatzpunkte für Medikamente:

  • Durch Calciumpumpen (Ca2+-ATPasen)HerzglykosideHerzglykoside (Digitalis) wird die Na+-K+-ATPase blockiert. Über Zwischenschritte (Kap. 3.2.3.2) kommt es zu einem intrazellulären Calciumanstieg und einer kräftigeren Herzmuskelkontraktion.

  • Protonenpumpeninhibitoren (Protonenpumpeninhibitoren (PPI)PPI) blockieren die H+-K+-ATPase, was zu einer verminderten Magensäureproduktion führt und die Abheilung von Magengeschwüren begünstigt (Kap. 7.4.3.2).

Sekundär aktiver Transport
Der CalciumpumpenTransport:Sekundär aktivdurch die Na+-K+-Pumpe unter Energieverbrauch aktiv aufgebaute elektrochemische Natriumkonzentrationsgradient dient als Motor für weitere Transportmechanismen. Diese Transportmechanismen, die keine eigene Energiezufuhr benötigen und also ohne ATP-Spaltung auskommen, werden als sekundär aktive Transportmechanismen bezeichnet. Die hierfür verantwortlichen Transportproteine sind Carrier, die als Symporter oder Antiporter arbeiten können.
Tertiär aktiver Transport
Ein Transport:Tertiär aktivtertiär aktiver Transport ist ein Transportvorgang, der seine Energie von einem sekundär aktiven Transportprozess erhält. So wird ein H+-Dipeptid-Kotransporter im Dünndarm, der H+-Ionen und Di- oder Tripeptide aus dem Darmraum aufnimmt, von einem sekundär aktiven Na+-H+-Antiport angetrieben, der H+-Ionen ins Darmlumen sezerniert. Der hierdurch entstehende, ins Zellinnere gerichtete H+-Gradient ist die treibende Kraft dieses tertiär aktiven H+-Dipeptid-Transportsystems. Der sekundär aktive Na+-H+-Antiport wiederum wird von einer an der Blutseite der Darmzelle gelegenen primär aktiven Na+-K+-ATPase angetrieben.
Endozytose und Exozytose
Endozytose
EndozytoseStoffe, die nicht durch die Plasmamembran diffundieren können und für die keine Transportproteine existieren, können durch Endozytose in die Zelle aufgenommen werden. Solche Stoffe sind z. B. Cholesterin oder bestimmte Proteine. Bei der Endozytose stülpt sich zuerst die Plasmamembran ein und umschließt die aufzunehmende Substanz. Diese Einstülpung vertieft sich und es entsteht ein Vesikel, das sich von der Plasmamembran abschnürt. So wird die endozytotisch aufgenommene Substanz mit einer aus der Plasmamembran gebildeten Lipiddoppelschicht umhüllt. Oft verfügt die Zellmembran über Rezeptorproteine für eine in die Zelle aufzunehmende Substanz, z. B. für Insulin (Kap. 10.7.1) oder für Antigene. Die Bindung der Substanz an das Rezeptorprotein löst dann den Vorgang der Endozytose aus.
Exozytose
ÜberExozytose den umgekehrten Vorgang der Exozytose werden Stoffe aus der Zelle entfernt. Hierbei kann es sich z. B. um Hormone oder um Enzyme handeln. Die Vesikelmembran verschmilzt mit der Zellmembran und entlässt so die im Vesikel gespeicherten Substanzen in den Extrazellularraum.

Stofftransport in Zellen

AuchStofftransport:Zellen innerhalb der Zellen finden aktive Transportvorgänge statt. Analog zu den Transportvorgängen an der äußeren Zellmembran werden diese auch an den inneren Membranen des Zytosols beobachtet. Außerdem werden in der Zelle Syntheseprodukte in Form von Vesikeln transportiert. Für diesen Transport sind kontraktile Vorgänge im Zytoskelett von Bedeutung.
Mitochondriale ATP-Synthetase
Ein ATP-Synthetase, mitochondrialebesonders wichtiger intrazellulärer Transportmechanismus auf Membranebene existiert in den Mitochondrien. Die an der inneren Mitochondrienmembran lokalisierten Enzyme der Atmungskette transportieren H+-Ionen vom mitochondrialen Matrixraum in den Spalt zwischen innerer und äußerer Mitochondrienmembran und bauen so einen Protonengradienten über die innere Mitochondrienmembran auf. Dieser Protonengradient treibt eine in der inneren Mitochondrienmembran lokalisierte ATP-Synthetase an und ermöglicht so die Synthese von ATP aus ADP. Die protonengetriebene ATP-Synthetase der Mitochondrien kann als rückwärts laufende Protonenpumpe aufgefasst werden (Abb. 1.7).

Klinik

Bei einer Blausäurevergiftung (z.B. durch Kaliumzyanid) werden Enzyme der Atmungskette inaktiviert, was zu einer Blockade des Sauerstoff- und Elektronentransports führt: Es kommt zur „inneren“ Erstickung. Da das Gewebe durch die Blockade den Sauerstoff nicht mehr aufnehmen kann, weist das venöse Blut einen dem arteriellen Blut vergleichbar hohen O2-Gehalt auf. Dies erklärt die typische Rotfärbung der Haut.

Zytoskelett
Bestandteile des Zytoskeletts
ZytoskelettZytoskelett:BestandteileDas Zytoskelett besteht aus Aktinfilamenten, Mikrotubuli und Intermediärfilamenten.
  • AktinfilamenteZytoskelett:Aktinfilamente (=Aktinfilamente Mikrofilamente, Ø 5–8 nm) sind für die Form der Zelle verantwortlich. Zusammen mit den Motorproteinen (s. u.) ermöglichen sie Zellbewegungen.

  • IntermediärfilamenteZytoskelett:IntermediärfilamenteIntermediärfilamente 8–10 nm) verstärken Zellbereiche, die unter besonderer Zugbelastung stehen. In Epithelzellen binden sie an die Desmosomen, die den Kontakt zu den Nachbarzellen herstellen. Als Keratine sind sie ein wichtiger Bestandteil von Nägeln, Haaren und Hornhaut.

  • MikrotubuliZytoskelett:MikrotubuliMikrotubuli 25 nm) dienen dem Transport, z. B. entlang der Axone von Nervenzellen. Außerdem bilden sie das Gerüst für die Membranen des endoplasmatischen Retikulums, des Golgi-Apparats und die mitotische Spindel bei der Zellteilung. In gebündelter Form finden sie sich in den Zilien (z. B. an der Oberfläche des Bronchialepithels). Mikrotubuli bestehen aus polymerisierten Tubulineinheiten und sind räumlich orientiert: Als Plus-Ende wird das Ende bezeichnet, an dem sich bei der Tubulusbildung bevorzugt neue Tubulineinheiten anlagern.

Molekulare Motoren: Dynein und Kinesin
KinesinDyneinZelluläre Bewegungen setzen an den Mikrotubuli an und bedienen sich der beiden „molekularen Motoren“ Dynein und Kinesin. Kinesin ähnelt in seiner Struktur dem Muskelmyosin (Kap. 13.2.1.2). Dynein und Kinesin ermöglichen unter ATP-Verbrauch Bewegungen wie z. B. den Transport von Vesikeln, Veränderungen der Zellform oder Zilienschläge (Abb. 1.8). Der molekulare Mechanismus der Bewegung von Dynein und Kinesin verläuft ähnlich wie die Aktin-Myosin-Wechselwirkung in Muskelzellen (Kap. 13.2.3.1, Kap. 13.3.3.1): Die Kopfregion des Motors bindet ATP. Bei der anschließenden Hydrolyse des ATP ändert sich die Konformation des Kopfes, was die Bewegung entlang eines Filaments oder eines Mikrotubulus gestattet. An den Schwanz der Motoren binden die zu transportierenden Stoffe (z. B. Vesikel, andere Filamente).

Klinik

Die zur Therapie der GichtGicht eingesetzte Substanz Colchicin hemmt die Bewegung der Mikrotubuli. Ihre Wirkung beim Gichtanfall erklärt sich dadurch, dass diese Bewegungshemmung die Phagozytosefähigkeit der Makrophagen (Kap. 2.6.1) im entzündeten Gelenk beeinträchtigt. Die Phagozytose der Harnsäurekristalle in der Gelenkflüssigkeit ist Auslöser der schmerzhaften Entzündungsreaktionen im Gelenk.

Auch viele in der Krebstherapie eingesetzte Chemotherapeutika hemmen die Bewegungen des Zytoskeletts. Krebszellen teilen sich schneller als normale Zellen und sind daher auf rasche Umbauvorgänge angewiesen. Wenn diese Umbauvorgänge gehemmt werden, sind die sich schnell teilenden Krebszellen besonders stark betroffen. Allerdings werden auch körpereigene Zellen, die eine hohe Teilungsrate haben, geschädigt, vor allem Haarzellen, Zellen der Darm- und Mundschleimhaut, Knochenmarkzellen (Immunsuppression) und Keimzellen.

Axonaler Transport
Schneller axonaler Transport
Transport:Schneller axonalerIntrazelluläre Transportvorgänge über lange Strecken finden in den bis über einen Meter langen Zellfortsätzen (Axonen) der Nervenzellen statt.
  • Der schnelle anterograde axonale Transport schreitet mit einer Geschwindigkeit von bis zu 400 mm/Tag vom Zellkörper in Richtung Peripherie voran.

  • Der schnelle retrograde axonale Transport bewegt sich mit etwa der Hälfte dieser Geschwindigkeit von der Peripherie zum Zellkörper hin.

Die schnellen axonalen Transporte bedienen sich als Transportmedium der Vesikel und Organellen der Zelle (z. B. der Mitochondrien). Antriebskräfte des Energie verbrauchenden Transports sind die molekularen Motoren Dynein und Kinesin, die sich entlang von Mikrotubuli bewegen (Abb. 1.8).

Klinik

Durch retrograde axonale Transportmechanismen gelangen z.B. Herpes- oder Poliomyelitisviren von ihrer peripheren Infektionsstelle in die Zellkörper der Nervenzellen. So wandern z.B. Herpes-1-Viren, die Herpesinfektionen im Gesicht verursachen, in das Trigeminusganglion und verbleiben dort lebenslang. Bei einer Schwächung des Immunsystems oder anderen Einflüssen, wie Fieber, UV-Licht, psychischen Belastungen oder hormonellen Veränderungen, wandern die Viren von den Ganglien zurück ins Gesicht, wo sie die typischen Infektionszeichen hervorrufen: Herpesbläschen.

Das Tollwutvirus erreicht über retrograden Transport das ZNS und breitet sich anschließend durch anterograden Transport in die Organe (z. B. Speicheldrüsen, Nieren) aus.

Auch das bei einer Wundinfektion mit Clostridium tetani gebildete TetanustoxinTetanustoxin wird von den peripheren Axonen im Wundgebiet aufgenommen und retrograd zu den Renshaw-Zellen des Rückenmarks transportiert, wo es die Freisetzung des hemmenden Transmitters Glycin blockiert. Es resultiert eine Überaktivität der Motoneurone mit typischen Muskelkrämpfen: Kieferklemme, Risus sardonicus (Teufelsgrinsen) und Opisthotonus (Überstreckung der Rückenmuskulatur).

Langsamer axonaler Transport
Transport:Langsamer axonalerNeben diesen beiden schnellen axonalen Transportmechanismen gibt es langsame axonale Transporte mit einer Geschwindigkeit von nur ca. 1 mm/Tag. Die langsamen Transporte werden durch Tubulin- und Aktinbewegungen vermittelt. Über diesen Mechanismus können z. B. Enzyme und Proteine transportiert werden. Die Geschwindigkeit des langsamen axonalen Transports entspricht der Regenerationsgeschwindigkeit eines geschädigten Nervs.

Zellorganisation

Funktionelle Kompartimentierung

ZellorganisationDerFunktionelle KompartimentierungZellorganisation:Funktionelle Kompartimentierung Innenraum der Zelle enthält durch Membranen abgegrenzte Organellen. Dadurch können unterschiedliche biochemische Abläufe und Funktionen in voneinander getrennten Bereichen ablaufen. Physiologisch wichtig sind:
  • Endoplasmatisches Retikulum (inEndoplasmatisches Retikulum der Muskelzelle: sarkoplasmatisches Retikulum): Ort der Calciumspeicherung (Kap. 3.2.3.2, Kap. 13.2.1.2).

  • Mitochondrien: Mitochondrienaerobe Energiegewinnung durch die Enzyme der Atmungskette (Kraftwerke der Zelle).

  • Ribosomen: RibosomenProteinsynthese nach den Anweisungen der im Zellkern produzierten mRNA (messenger RNA).

  • Golgi-Apparat: Golgi-ApparatGlykosylierung der Proteine und Bereitstellung von Lipidmembranen für die Sekretvesikel.

  • Lysosomen: LysosomenAufbau eines sauren Milieus über Protonenpumpen; so erhalten die sauren Hydrolasen ein optimales Aktivitätsniveau zum Abbau der phagozytierten Proteine.

  • Peroxisomen: PeroxisomenOxidation und dadurch Zerstörung von phagozytierten Substanzen (z. B. Bakterien) mithilfe von Peroxiden. Zur Entgiftung dieser auch für die körpereigenen Zellstrukturen toxischen Peroxide dient das Enzym Katalase, Katalasedas Peroxide zu Wasser umwandeln kann.

Histokompatibilitätsantigene

Zellorganisation:HistokompatibilitätsantigeneHistokompatibilitätsantigeneZellen weisen charakteristische Oberflächenstrukturen auf, die auch antigen wirksam sein können. Diese Oberflächenstrukturen werden als Histokompatibilitätsantigene zusammengefasst. Histokompatibilitätsantigene werden durch einen speziellen Genkomplex kodiert, den Major Histocompatibility Complex (MHC), und daher auch als MHC-Antigene, beim Menschen auch als HLA-System (Human Leucocyte Antigens) bezeichnet.
PolymorphismusDer MHC-Genkomplex zeichnet sich durch eine große Vielfalt (Polymorphismus) der beteiligten Gene aus. Durch diese Vielfalt haben die MHC-Antigene bei jedem Individuum eine unterschiedliche Struktur. Genetisch verwandte Individuen stimmen in mehr MHC-Eigenschaften (MHC-Loci) überein als genetisch nicht verwandte. MHC-Antigene können daher zur Überprüfung von Verwandtschaftsbeziehungen eingesetzt werden.
KlassenMHC-Antigene lassen sich in 3 Klassen einteilen: MHC-I, -II und -III. Histokompatibilitätsantigene der Klasse II sind in die Zellmembran integrierte Proteine vorwiegend auf den Membranoberflächen von Phagozyten und B-Lymphozyten. Sie steuern u. a. die Interaktion der antigenpräsentierenden Makrophagen mit den T-Helfer-Lymphozyten (Kap. 2.6.1.1).

Klinik

Eine entscheidende Voraussetzung für den Erfolg von Transplantationen ist eine möglichst große Übereinstimmung der MHC-Antigene der Klasse I (Transplantationsantigene), die auf allen kernhaltigen Zellen des Organismus und auf Thrombozyten vorkommen.

Zelluntergang: Apoptose und Nekrose

NekroseApoptoseZellen können auf 2 Arten sterben: Nekrose und Apoptose.
Nekrose

Bei der Nekrose sind äußere Einflüsse (mechanische, thermische oder chemische Schädigungen) für den Zelltod verantwortlich: Die Zellmembran wird zerstört, Wasser und Elektrolyte strömen in die Zelle ein, die funktionelle Kompartimentierung der Zelle löst sich auf. Die dabei freigesetzten intrazellulären Proteine führen zu einer Entzündungsreaktion in der Umgebung.

Apoptose

Bei der Apoptose wird der Zelltod durch eine in der Zelle selbst ablaufende, Energie verbrauchende Selbstzerstörungssequenz bewirkt. Dieser Zellsuizid oder programmierte Zelltod kann auf 2 Weisen ausgelöst werden:

  • Äußere Reize (z. B. Zytostatika, UV-Licht) depolarisieren die Mitochondrien der Zelle, was zum Austritt von Cytochrom C ins Zytoplasma führt.

  • Aktivierung von Rezeptoren der Tumornekrosefaktor-Familie (z. B. CD95).

Auf beiden Wegen werden Apoptose:CaspasenCaspasen aktiviert, die als Schlüsselenzyme der Apoptose den programmierten Zelltod umsetzen. Die Caspase 3 als gemeinsame Endstrecke beider Wege spaltet durch ihre proteolytische Aktivität eine Vielzahl intrazellulärer Proteine. Im Ergebnis kommt es zu den folgenden Veränderungen:

  • Fragmentierung des Zellkerns und der DNA

  • Zellschrumpfung

  • Umlagerung von Phosphatidylserin von der Innen- zur Außenseite der Plasmamembran.

Diese an die Außenseite der apoptotischen Zelle verlagerten Phosphatidylserin-Reste ermöglichen es Makrophagen, abgestorbene Zellen zu erkennen und ohne Entzündungsreaktion „spurlos“ zu beseitigen.

Merke

  • Apoptose = programmierter, kontrollierter Zelltod: keine Entzündung

  • Nekrose = unkontrollierte Zerstörung der Zelle durch äußere Einflüsse: Entzündung

Informationsübermittlung zwischen Zellen

Eine Informationsübermittlung zwischen Zellen ist auf verschiedenen Wegen möglich:

  • Durch direkte Kommunikation über NexusNexus (= Gap Junctions): Diese bestehen aus feinen Kanälchen (Connexonen), welche die Zellmembranen zweier Nachbarzellen durchziehen und die Zellen so zu einem funktionellen Synzytium verbinden. Gap Junctions sind für Ionen und kleine wasserlösliche Moleküle bis etwa ein Kilodalton (kDa) durchlässig. Bei pH-Abfall oder Ca2+-Anstieg, z. B. bei Zellschädigung oder Sauerstoffmangel, sinkt die Offenwahrscheinlichkeit der Gap Junctions. Die geschädigte Zelle wird durch die geringere Permeabilität der Gap Junctions von ihrer Umgebung isoliert und ein Ausbreiten der Schädigung verhindert.

  • Zellen:InformationsübermittlungDurch Kommunikation über Nervenfasern (Kap. 12, Kap. 14, Kap. 15, Kap. 16 und Kap. 20).

  • Durch die Bildung von Botenstoffen, den Hormonen, die Information von der Senderzelle an spezifische Rezeptoren der Zielzelle übermitteln (Kap. 10).

Signaltransduktion

Die SignaltransduktionInformationsübermittlung von Rezeptoren zu intrazellulären Empfängern wird als Signaltransduktion bezeichnet.
  • Lipophile Hormone:LipophileHormone, wie z. B. die Steroidhormone, durchdringen die Plasmamembran und binden direkt an intrazelluläre Rezeptoren (Kap. 10.2.2.4).

  • Peptidhormone (z. Hormone:PeptidB. Adrenalin) sind hydrophil und können die Plasmamembran nicht durchdringen. Sie wirken daher auf membranständige Hormonrezeptoren, die spezifisch für die einzelnen Hormone sind. Durch die Bindung des Hormons an seinen Rezeptor wird eine Kette von biochemischen Prozessen in der Zellmembran und im Zellinneren ausgelöst. Dabei wird die Information des Hormons im Zellinneren über einen Botenstoff vermittelt. Dieser Botenstoff wird als Second Messenger bezeichnet, das Peptidhormon als First Messenger.

Zwei grundlegende Mechanismen der Signaltransduktion für Peptidhormone sind
  • das cAMP-System (cAMP-SystemcAMP = zyklisches Adenosinmonophosphat) und

  • das IP3-System (IP3IP3-System = Inositoltriphosphat).

cAMP-System

Im cAMP-SystemcAMP-System unterscheidet man die folgenden 5 Schritte (Abb. 1.9):
  • 1.

    Konformationsänderung des Rezeptors: Durch die Bindung des Hormons an seinen Rezeptor auf der Zellmembran ändert der Rezeptor seine räumliche Gestalt.

  • 2.

    Aktivierung des G-Proteins: Durch die Konformationsänderung des Rezeptors wird ein an der Innenseite der Zellmembran lokalisiertes G-Protein aktiviert, indem ein an das G-Protein gebundenes Molekül GDP (Guanosindiphosphat) durch seine energiereichere Triphosphatform GTP ersetzt wird.

  • 3.

    Aktivierung der Adenylatcyclase: Das durch GTP aktivierte G-Protein reagiert mit einer ebenfalls an der Innenseite der Membran lokalisierten Adenylatcyclase, die cAMP aus ATP bildet.

  • 4.

    Aktivierung der Proteinkinase A: Dieses cAMP ist der Second Messenger Er bindet an die im Zytosol gelegene Proteinkinase A und aktiviert sie dadurch.

  • 5.

    Proteinphosphorylierung: Der Komplex aus cAMP und Proteinkinase A ist das eigentliche ausführende Enzym der cAMP-Kaskade: Er phosphoryliert Proteine, die dann die jeweils spezifischen Hormonwirkungen in der Zelle vermitteln (im Falle des Peptidhormons Adrenalin z. B. die Freisetzung von Glucose durch Glykogenolyse).

Der Second Messenger cAMP wird durch die Spaltung der Phosphodiesterbindung deaktiviert, wobei einfaches 5'-AMP entsteht. Das für die Spaltung verantwortliche Protein, die Phosphodiesterase, wird durch Theophyllin und Koffein gehemmt.

Das G-Protein verfügt über eine GTPase-Aktivität, sodass es das GTP (2 in Abb. 1.9) in GDP und Phosphat aufspalten kann und dadurch wieder in seine inaktivierte Form übergeht. Die cAMP-Kaskade läuft bei den unterschiedlichsten hydrophilen Peptidhormonen (Kap. 10.2.1.2) in gleicher Weise ab. Die G-Proteine können dabei in 2 Varianten vorkommen:
  • Stimulierende G-Proteine (GS-Proteine) aktivieren die Adenylatcyclase und steigern damit die Hormonwirkung.

  • Hemmende G-Proteine (Gi-Proteine) bremsen die Adenylatcyclase und dadurch auch die Hormonwirkung (Tab. 1.3).

Klinik

Das CholeratoxinCholeratoxin verhindert die hydrolytische Inaktivierung des GTP-aktivierten stimulierenden G-Proteins. Es ribosyliert eine Untereinheit dieses G-Proteins und blockiert dadurch dessen GTPase. Hieraus resultiert eine Daueraktivierung der Adenylatcyclase. Der dadurch dauerhaft zu hohe cAMP-Spiegel führt zu einer anhaltenden Öffnung von Chloridkanälen in den luminalen Membranen des Ileums. Der pathologisch erhöhte Chloridausstrom zieht Wasser mit sich und bewirkt dadurch den enormen Wasserverlust von bis zu 20 Litern pro Tag: sekretorische Diarrhö.

Das PertussistoxinPertussistoxin blockiert in ähnlicher Weise ein hemmendes G-Protein. Auch hierdurch wird zu viel cAMP gebildet: Eine pathologisch vermehrte Sekretion von NaCl und H2O im Trachealepithel ist die Folge. Klinisch führt dies zu den typischen stakkatoartigen Hustenattacken mit nachfolgendem jauchzendem Einziehen der Luft: Keuchhusten. Die Letalität beträgt bei Säuglingen bis zu 1 %(!).

IP3-System

Ein IP3-Systemzweiter intrazellulärer Botenstoff, der von vielen Hormonen zur Signalübermittlung benutzt wird, ist das Inositoltriphosphat (IP3). Über IP3 vermittelt werden z. B. die Wirkungen von Adrenalin am α1-Rezeptor, Dopamin am D2-Rezeptor oder Acetylcholin an muscarinergen M-Rezeptoren. Auch hier läuft die Übermittlung der Hormonwirkung in Stufen ab (Abb. 1.10):
  • 1.

    Konformationsänderung des Rezeptors: Das Hormon bindet an den Hormonrezeptor, der daraufhin seine räumliche Gestalt ändert.

  • 2.

    Aktivierung des G-Proteins: Hierdurch wird ein G-Protein an der Innenseite der Plasmamembran durch Bindung von GTP aktiviert.

  • 3.

    Aktivierung der Phospholipase C: Phospholipase CDieses aktivierte G-Protein aktiviert seinerseits das ebenfalls an der Innenseite der Plasmamembran lokalisierte Enzym Phospholipase.

  • 4.

    Die Phospholipase C spaltet das in den Plasmamembranen enthaltene Phosphatidyl-Inosindiphosphat in IP3 und Diacylglycerin (DG).

  • 5.

    Aktivierung der Proteinkinase: IP3 setzt Ca2+ aus dem endoplasmatischen Retikulum frei und aktiviert hierdurch eine Proteinkinase.

  • 6.

    Aktivierung der C-Kinase: Diacylglycerin aktiviert eine in der Plasmamembran liegende C-Kinase.

  • 7.

    Proteinphosphorylierung: Die aktivierte Proteinkinase (durch IP3) und die aktivierte C-Kinase (durch DG) bilden die letzte Stufe der Kaskade. Sie phosphorylieren Funktionsproteine, welche die spezifische Hormonantwort auslösen.

Im Gegensatz zur cAMP-Kaskade gibt es in der IP3-Kaskade keine hemmenden G-Proteine (Tab. 1.4).

Stickstoffmonoxid/cGMP

Auch Stickstoffmonoxid/cGMPdas kurzlebige Radikal Stickstoffmonoxid (NO) mit einer Halbwertszeit von wenigen Sekunden dient in Verbindung mit cGMP der Signalübertragung (Abb. 1.11):
  • Aktivierung der NO-Synthetase: In Gefäßendothelzellen und in einigen Neuronen können bestimmte Reize (Ca2+-Anstieg, Erhöhung der Schubspannung im Endothel durch vorbeifließendes Blut) eine Aktivierung der NO-Synthase (NOS) auslösen. Auch Acetylcholin und Bradykinin können die NOS aktivieren.

  • Entstehung eines NO-Moleküls: Die NOS wandelt Arginin zu Citrullin um, wobei ein NO-Molekül entsteht. Das NO diffundiert aus der Endothelzelle und bewirkt im Gefäßlumen eine Hemmung der Thrombozytenaggregation.

  • Aktivierung der Guanylatcyclase: Im Zytosol von benachbarten glatten Gefäßmuskelzellen aktiviert NO eine dort vorhandene lösliche Guanylatcyclase, die GTP zu cGMP umbaut.

  • Aktivierung der Proteinkinase G: Hierdurch wird eine Proteinkinase G aktiviert, wodurch die intrazelluläre Ca2+-Konzentration abfällt.

Stickstoffmonoxid bewirkt also (1) eine Hemmung der Thrombozytenaggregation, wenn es aus der Endothelzelle ins Gefäßlumen herausdiffundiert, und (2) eine Vasodilatation (über die Verminderung der Ca2+-Konzentration), die besonders für die metabolische Kontrolle der Durchblutung wichtig ist (Kap. 4.5.2.4).

Klinik

Bei Angina Angina pectorispectoris oder einem Herzinfarkt werden zur Senkung der arteriellen Pumplast des Herzens Nitrate (z.B. Nitroglycerin) eingesetzt. Sie bewirken über die Freisetzung von NO eine Vasodilatation. Durch die geringere Pumplast reduziert sich der Sauerstoffverbrauch des Herzens (Kap. 3.5.2.1).

Merke

Nicht über die cAMP- oder IP3-Kaskade wirkt das Hormon Insulin. Die Bindung an den Insulinrezeptor löst unmittelbar – ohne zwischengeschalteten Second Messenger – die Aktivierung einer Proteinkinase aus.

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