© 2019 by Elsevier GmbH

Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.

Willkommen

Mehr Informationen

B978-3-437-41883-9.00002-5

10.1016/B978-3-437-41883-9.00002-5

978-3-437-41883-9

Price-Jones-Kurve. Normalverteilung (blau), Makrozytose (rot) und Mikrozytose (gelb). Häufig finden sich bei pathologischen Veränderungen breitbasige Kurven (gestrichelt). Die einzelnen Erythrozytendurchmesser streuen dann breiter um den Mittelwert.

Regulation der Erythrozytenbildung. Ein Abfall des Partialdrucks von O2 im Blut führt über eine vermehrte Erythropoetinbildung in den Nieren zu einer gesteigerten Erythropoese und einem Anstieg des Erythrozytengehalts im Blut. Dadurch wird die O2-Transportkapazität des Blutes wieder angehoben.

Elektrophoresekurve.

Nach [2]

Thrombozytenadhäsion und -aggregation. Thrombozyten binden an freiliegendes Kollagen in der Gefäßwand: direkt über GP-Ia/IIa-Rezeptoren (1) und indirekt über GPIb-Rezeptoren und den von-Willebrand-Faktor (vWF) (2): Thrombozytenadhäsion. Anschließend vernetzen sich die Thrombozyten über Fibrinogenbrücken zwischen ihren GP-IIb/IIIa-Rezeptoren: Thrombozytenaggregation (3).

Nach [2]

Blutgerinnung und Fibrinolyse. Die Gerinnungsfaktoren werden mit römischen Zahlen bezeichnet. Der Index „a“ steht für die aktivierte Form des Gerinnungsfaktors.

Verarbeitung und Präsentation von Antigenen durch Makrophagen. Das phagozytierte Antigen wird in der Zelle in Peptidfragmente zerlegt, die an MHC-I-Moleküle der Zelloberfläche binden. Eine zytotoxische T-Zelle (TC) bindet mit ihrem T-Zell-Rezeptor (TCR) und ihrem CD8-Rezeptor an den Komplex aus MHC-I-Molekül und antigenem Peptidfragment.

Nach [5]

Klassische und alternative Aktivierung des Komplementsystems. Auf beiden Wegen wird eine C3-Konvertase (C3-K) gebildet, die C3 zu C3b umwandelt und die Schlussreaktionen mit Bildung des Membrane Attack Complex (MAC) aus C5–C9 auslöst.

Nach [5]

Membranangriffskomplex (Membrane Attack Complex, MAC) des Komplementsystems: Durch Einbau einer „Pore“ in die Zellmembran wird die Auflösung der Zielzelle eingeleitet.

Nach [5]

Primär- und Sekundärantwort.

Nach [2]

Grundstruktur eines Immunglobulinmoleküls der IgG-Klasse.

VL = variabler Anteil der leichten Ketten

VH = variabler Anteil der schweren Ketten

CL = konstanter Anteil der leichten Ketten

CH1–3 = konstante Anteile der schweren Ketten

Fab = antigenbindendes Fragment

Fc = crystallizable Fragment (s. Text)

Blutgruppenbestimmung im AB0-System. Die gepunkteten Felder stehen für Hämagglutination, d. h. eine Antigen-Antikörper-Reaktion.

Aufteilung des Gesamtblutvolumens

Tab. 2.1
Blutplasma 55 Vol.-% Blutzellen 45 Vol.-%
  • Erythrozyten: 44 Vol.-%

  • Leukozyten: 0,5 Vol.-%

  • Thrombozyten: 0,5 Vol.-%

Normbereiche wichtiger Blutbestandteile

Tab. 2.2
Parameter Männer Frauen
Hb-Konzentration (g/100ml Blut) 14–18 12–16
Erythrozyten (106 pro μl Blut) 4,6–6,2 4,0–5,4
Thrombozyten (pro μl Blut) 1,5–3 × 105
Leukozyten (pro μl Blut) 4.000–9.000

Einteilung der Anämien

Tab. 2.3
Anämieform Erythrozytenmaßzahl Mögliche Ursache
Normochrome Anämien MCH normal Akuter Blutverlust
Hypochrome Anämien MCH < 27 pg Eisenmangelanämie
Hyperchrome Anämien MCH > 34 pg Vitamin-B12-Mangel; Folsäuremangel
Mikrozytäre Anämien MCV < 80 μm3 Eisenmangel, Thalassämie
Makrozytäre Anämien MCV > 96 μm3 Vitamin-B12-Mangel; Folsäuremangel

Mittlere Konzentration wichtiger Plasmabestandteile

Tab. 2.4
Bestandteile g/l mval/l
Elektrolyte: Kationen
Natrium 3,28 143
Kalium 0,18 4,5
Calcium 0,10 5
Magnesium 0,02 2
Elektrolyte: Anionen
Bicarbonat 0,61 25
Chlorid 3,65 104
Sulfat 0,02 1
Phosphat 0,04 2
Organische Säuren 6
Eiweiß 65–80 16
Nichtelektrolyte
Glucose 0,9 5,0
Harnstoff 0,3 5,1
Kreatinin 0,009 0,08

Eiweißfraktionen des Blutes

Tab. 2.5
Elektrophorese Anteil am Gesamteiweiß (%) Immunelektrophorese g/l Funktion
Albumin 55–65 Präalbumin 0,3 Thyroxinbindung
Albumin 40,0 Kolloidosmotischer Druck, Trägerfunktion (Ca2+, freie Fettsäuren, Bilirubin), Reserveeiweiß
α1-Globuline 2,5–4 Saures α1-Glykoprotein 0,8 Gewebeabbauprodukt
α1-Lipoprotein 3,5 Lipidtransport (Phospholipide), High-Density-Lipoproteine
α2-Globuline 5–10 Coeruloplasmin 0,3 Kupfertransport
α2-Makroglobulin 2,5 Proteinaseinhibitor
α2-Haptoglobin 1,0 Hämoglobintransport
Antithrombin III 0,3 Thrombinhemmung
β-Globuline 8–12 Transferrin 3,0 Eisentransport
β-Lipoprotein 5,5 Lipidtransport (Cholesterin), Low-Density-Lipoproteine
Fibrinogen 3,0 Blutgerinnung
γ-Globuline (Antikörper) 15–20 IgG 12 Immunglobuline
IgA 2,4
IgM 1,2
IgE 0,0003

Gerinnungsfaktoren

Tab. 2.6
Faktor Bezeichnung Bildungsort
I Fibrinogen Leber
II Prothrombin Leber, Vitamin-K-abhängig
III Thrombokinase bzw. Thromboplastin mit Faktor V und X Gewebe
IV Calcium
V Proakzelerin Leber
VI = Aktivierter Faktor V
VII Prokonvertin Leber, Vitamin-K-abhängig
VIII Antihämophiles Globulin A
IX Antihämophiles Globulin B, Christmas-Faktor∗∗ Leber, Vitamin-K-abhängig
X Stuart-Prower-Faktor Leber, Vitamin-K-abhängig
XI Plasma thromboplastin antecedent, PTA
XII Hageman-Faktor
XIII Fibrin stabilisierender Faktor, FSF Megakaryozyten

vermindert bei Hämophilie A

∗∗

vermindert bei Hämophilie B

Leukozytensubpopulationen bei gesunden Erwachsenen: Differenzialblutbild

Tab. 2.7
Leukozytentyp Prozent der Leukozyten
Neutrophile Granulozyten
  • Stabkernige

  • Segmentkernige

2–5
50–70
Eosinophile Granulozyten 2–4
Basophile Granulozyten 0–1
Lymphozyten 20–40
Monozyten 2–6

Zytokine im Überblick

Tab. 2.8
Gruppe Abkürzung Beispiele
Interleukine IL IL-1, IL-2, zurzeit bis IL-29
Interferone IFN IFNα, IFNβ, IFNγ
Tumornekrosefaktoren TNF TNFα, TNFβ
Wachstumsfaktoren GF NGF, EGF, VEGF, IGF-1 u. a.
Kolonien stimulierende Faktoren CSF M-CSF, G-CSF, Erythropoetin
Chemokine MCP-1, MIP-1α, IL-8 u. a.

NGF = Nerve Growth Factor, EGF = Epidermal Growth Factor; VEGF = Vascular Endothelial Growth Factor; IGF = Insulin-like Growth Factor; M-CSF = Macrophage Colony Stimulating Factor; G-CSF = Granulocyte Colony Stimulating Factor; MCP-1 = Macrophage Chemotactic Protein; MIP-1α = Macrophage Inflammatory Protein 1α.

T4- und T8-Lymphozyten

Tab. 2.9
Bezeichnung Oberflächenprotein MHC-Bindung Funktionelle Klasse Funktion
T4 CD4 MHC-II T-Helferzellen Förderung des Wachstums von B-Lymphozyten, Stimulierung von Makrophagen und anderen Lymphozyten
T8 CD8 MHC-I Zytotoxische T-Zellen Direkte Zerstörung von Zellen mit „fremden“ Oberflächenstrukturen

Immunglobuline: Untergruppen, Eigenschaften und Funktion

Tab. 2.10
Immunglobulinklasse Molekülmasse
(Dalton)
Chemische
Struktur
Funktion Plazentagängigkeit
IgG 150.000 Monomer
  • Opsonierung

  • Späte Abwehrphase

  • Komplementaktivierung (klassischer Weg)

  • Überwiegendes Ig im Plasma

  • Rhesusantikörper

+
IgM 900.000 Pentamer
  • Agglutination

  • Neutralisierung

  • Frühe Abwehrphase

  • Komplementaktivierung (klassischer Weg)

  • Antikörper des AB0-Systems

  • Oberflächenrezeptor von B-Lymphozyten

IgA 160.000 oder 320.000 Monomer im Plasma, Dimer in Sekreten
  • Neutralisierung

  • Lokale Abwehr an Schleimhäuten

IgE 170.000 Monomer
  • Bindung an Mastzellen und Basophile

  • Allergische Reaktionen

  • Abwehr von Wurm- und Parasitenerkrankungen

IgD 160.000 Monomer
  • Oberflächenrezeptor von B-Lymphozyten

AB0-Blutgruppen, prozentuale Verteilung für MitteleuropaBlutgruppen

Tab. 2.11
Blutgruppe (= Antigene) Genotyp Antikörper Anteil der Bevölkerung (%)
A 0A oder AA Anti-B 45
B 0B oder BB Anti-A 10
AB AB Keine 5
0 (keine) 00 Anti-A und Anti-B 40

Blut und Immunsystem

  • 2.1

    Wegweiser19

  • 2.2

    Blut19

    • 2.2.1

      Blutvolumen20

    • 2.2.2

      Aufgaben des Blutes20

    • 2.2.3

      Blutbestandteile20

  • 2.3

    Erythrozyten20

    • 2.3.1

      Grundlagen20

    • 2.3.2

      Erythrozytenbildung21

    • 2.3.3

      Anämien22

    • 2.3.4

      Osmotische Phänomene23

    • 2.3.5

      Blutkörperchensenkungs-geschwindigkeit24

  • 2.4

    Blutplasma24

    • 2.4.1

      Plasmaproteine24

    • 2.4.2

      Pathophysiologie26

  • 2.5

    Hämostase und Fibrinolyse27

    • 2.5.1

      Thrombozyten27

    • 2.5.2

      Hämostase27

    • 2.5.3

      Fibrinolyse34

  • 2.6

    Abwehrsysteme und zelluläre Identität35

    • 2.6.1

      Unspezifisches Abwehrsystem35

    • 2.6.2

      Zytokine40

    • 2.6.3

      Spezifisches Abwehrsystem41

    • 2.6.4

      Blutgruppen46

    • 2.6.5

      Pathophysiologie48

IMPP-Hits

  • Hämostase und Fibrinolyse. Schwerpunkt: Gerinnungstests

  • Anämien und ihre Ursachen, vor allem: Eisenmangelanämie

  • Blutgruppen und Blutgruppenbestimmungen

Wegweiser

Blut besteht aus Blutplasma (Kap. 2.4) und zellulären Bestandteilen, die im Blutplasma suspendiert sind: Erythrozyten (Kap. 2.3) dienen vor allem dem Sauerstofftransport, Thrombozyten der Blutstillung (Hämostase, Kap. 2.5) und Leukozyten der Abwehr von Infektionen (Kap. 2.6). Hauptträger der unspezifischen Abwehr (Kap. 2.6.1) sind Granulozyten und Monozyten. Die spezifische Immunabwehr (Kap. 2.6.3), ist Aufgabe von T- und B-Lymphozyten. Kenntnisse der immunologischen Eigenschaften des Blutes (Blutgruppensystem, Kap. 2.6.4) sind zur Vermeidung von Transfusionszwischenfällen unverzichtbar.

Blut

Blut ist eine Suspension Blutvon Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten (zelluläre Bestandteile) in einer eiweiß- und elektrolythaltigen Lösung, dem Blutplasma. Von Fibrin befreites, ungerinnbares Plasma wird auch als Serum bezeichnet.

Blutvolumen

Beim Erwachsenen beträgt der Anteil des Blutes am Körpergewicht etwa 6–8 %, das entspricht einem Blutvolumen von 4–6 l. Der Volumenanteil aller Zellen am Gesamtblutvolumen wird Hämatokrit genannt und liegt bei etwa 45 Vol.-% (Tab. 2.1).

Die Volumina von Blut und Plasma können mit der Indikatorverdünnungsmethode bestimmt werden. Eine bekannte Menge Testsubstanz wird in das zu ermittelnde Volumen injiziert. Weil die Menge der Testsubstanz (= Konzentration × Volumen) dabei unverändert bleibt, lässt sich durch die Bestimmung der neuen Konzentration der Testsubstanz im zu ermittelnden Volumen dieses Volumen berechnen:

Minj=injizierte Farbstoffmenge
Mpla=im Plasma verteilte Farbstoffmenge
Vinj=injiziertes Volumen
Vpla=Lösungsvolumen des Farbstoffs im Plasma
Kinj=Konzentration des Farbstoffs im Injektionsvolumen
Kpla=Konzentration des Farbstoffs im Plasma

Zur Bestimmung des Plasmavolumens nach oben angeführter Formel hat sich der Farbstoff Evans Blue bewährt, der im Plasma an kleinmolekulare Eiweißkörper bindet. Er verteilt sich gleichmäßig im Plasmaraum, tritt nicht in andere Körperkompartimente (Kap. 9.2.1) wie etwa das interstitielle Gewebe über und wird nicht zu rasch über die Nieren ausgeschieden.

Blut:Blutvolumen

Aufgaben des Blutes

Blut ist in erster Blut:AufgabenLinie ein Transportmedium für Atemgase (O2 und CO2, Kap. 5.6), Wasser, Nährstoffe sowie für Stoffwechselprodukte und Wärme. Zudem sind wesentliche Aufgaben des Abwehrsystems an das Blut gebunden. Blut hat die Fähigkeit, seinem Verlust bei Gewebeverletzungen durch den Verschluss kleinerer verletzter Gefäße und durch die Blutgerinnung entgegenzuwirken.

Blutbestandteile

Einen Blut:BlutbestandteileÜberblick der wichtigsten Blutbestandteile gibt Tab. 2.2.

Erythrozyten

Grundlagen

Hämatokrit
ErythrozytenErythrozyten stellen Hämatokritmit etwa 99 Volumenprozent den größten Anteil am Gesamtzellvolumen des Blutes. Damit entspricht allein ihr Volumenanteil praktisch dem Hämatokritwert (Tab. 2.1). Bei Neugeborenen ist der Hämatokrit höher als bei Erwachsenen, bei Kleinkindern niedriger. Einen physiologischen Anstieg des Hämatokrits beobachtet man bei
  • längerem Höhenaufenthalt: kompensatorisch gesteigerte Erythropoese (Kap. 5.8.1.3),

  • körperlicher Arbeit: Flüssigkeitsverlust.

Morphologie

Erythrozyten sind flache, runde, bikonkave Scheiben mit einem mittleren Durchmesser von 7,5μm und einer Randdicke von 2μm. Reife Erythrozyten haben weder Zellkern noch Mitochondrien oder endoplasmatisches Retikulum. Der ATP-Bedarf wird über die anaerobe Glykolyse gedeckt.

Price-Jones-Kurve
Die Erythrozyten:MorphologiePrice-Jones-KurveDurchmesser der Erythrozyten folgen beim Gesunden einer Normalverteilung mit einem Mittelwert von 7,5 μm (Abb. 2.1). Erythrozyten lassen sich durch Einwirkung äußerer Kräfte leicht verformen, sodass sie auch Kapillargefäße passieren können, deren Durchmesser kleiner als 7,5 μm ist.
Makro- und Mikrozytose
MikrozytoseIst der MakrozytoseErythrozytendurchmesser auf über 8 μm vergrößert, spricht man von einer Makrozytose. Sie tritt z. B. beim Vitamin-B12-Mangel auf: perniziöse Anämie. Sinkt der mittlere Erythrozytendurchmesser unter 6 μm, handelt es sich um eine Mikrozytose, wie sie z. B. bei Eisenmangelanämie zu beobachten ist (Abb. 2.1).
Funktion
Erythrozyten:FunktionHauptaufgabe der Erythrozyten ist der Atemgastransport. Vor allem Sauerstoff wird fast ausschließlich mithilfe des im Inneren der Erythrozyten lokalisierten Hämoglobins transportiert. Der größte Anteil des CO2 liegt dagegen als HCO3 physikalisch im Plasma gelöst vor (Kap. 5.6.2.1, Kap. 5.6.3.1).

Merke

  • Erythrozytendurchmesser: 7,5 μm

  • Erythrozytenzahl:

    • 4,0–5,4 × 106/μl (♀)

    • 4,6–6,2 × 106/μl (♂)

  • Hb-Konzentration:

    • 12–16 g/100 ml (♀)

    • 14–18 g/100 ml (♂)

Erythrozytenbildung

Reifung
Erythrozyten:BildungTäglich Erythrozyten:Reifungwerden etwa 2 × 1011 Erythrozyten neu gebildet. Die Erythrozyten reifen im Knochenmark aus den Stammzellen, den Hämozytoblasten, innerhalb von 6–9 Tagen heran. Zunächst entwickeln sich aus Pro-Erythroblasten die Eisen aufnehmenden Erythroblasten. Aus diesen entstehen Normoblasten, die bereits Hämoglobin enthalten, ihren Kern abstoßen und sich zu Erythrozyten entwickeln.
RetikulozytenAls Retikulozyten bezeichnet man im peripheren Blut nachweisbare, noch nicht vollständig ausgereifte Erythrozyten. Sie enthalten lichtmikroskopisch sichtbare RNA-Reste, die Substantia granulofilamentosa.

Klinik

Finden sich im peripheren Blut vermehrt Retikulozyten (normal 0,5–1% der roten Blutzellen), ist dies ein Indikator für eine gesteigerte Erythropoese, z.B. bei chronischem Blutverlust oder einer Hämolyse.

Regulation

Der entscheidende Stimulus für die Regulation der Erythrozytenbildung ist eine Änderung des Sauerstoffpartialdrucks in der Nierenrinde (Abb. 2.2). Bei einem Abfall des O2-Partialdrucks wird in den Nieren vermehrt Erythropoetin (EPO) gebildet, das die Erythropoese steigert. Daher ist bei einem Höhenaufenthalt (niedriger O2-Partialdruck in der Luft), aber auch bei pathologischen Zuständen, die mit einem geringeren O2-Gehalt im Blut einhergehen (Anämien, Lungenerkrankungen) vermehrt Erythropoetin im Plasma nachweisbar. EPO ist ein hauptsächlich in den Nieren gebildetes Glykoproteinhormon (Kap. 10.8.3), das in geringem Umfang jedoch auch von anderen Geweben wie z.B. der Leber synthetisiert wird.

Erythrozyten:Regulation
Lebensdauer
Die Erythrozyten:Lebensdauermittlere Lebensdauer der Erythrozyten beträgt rund 120 Tage. Makrophagen in Leber, Milz und Knochenmark bauen die gealterten Erythrozyten ab.

Merke

  • Zeichen einer gesteigerten Erythrozytenbildung: Retikulozyten↑, Erythropoetin↑

  • Mittlere Lebensdauer der Erythrozyten: 120 Tage

Anämien

Als Anämie bezeichnet Anämienman das Absinken der Konzentration von Hämoglobin (Hb) unter 14 g/100 ml beim Mann oder unter 12 g/100 ml bei der Frau (Tab. 2.2).

Klinik

Cave: Bei einer akuten Blutung (z.B. postoperativ) bleiben Hämoglobinkonzentration und Hämatokrit zunächst normal! Erst 24–48 h später, wenn Flüssigkeit aus dem Gewebe in die Blutbahn geströmt ist, um den Volumenverlust auszugleichen, spiegelt der durch die Verdünnung dann erniedrigte Hb-Wert das ganze Ausmaß des Blutverlusts wieder. Früher Hinweis auf einen akuten Blutverlust ist dagegen ein Anstieg der Pulsfrequenz. Auf diese Weise versucht das Kreislaufsystem, die Durchblutung trotz des Volumenverlusts konstant zu halten (Kap. 4.3.3.5).

Maßzahlen und Einteilung

Die Anämien lassen sich nach dem Hämoglobingehalt und dem Volumen der einzelnen Erythrozyten einteilen. Dabei werden die folgenden Maßzahlen verwendet:

MCHAls mittleres korpuskuläres Hämoglobin (MCH) bezeichnet man die Hämoglobinmasse in einem einzelnen Erythrozyten (Färbekoeffizient). Der Normwert beträgt 27–34pg (Pikogramm, 10–12g).

MCVDas mittlere korpuskuläre Volumen (MCV) bezeichnet das Volumen des Einzelerythrozyten. Der Normwert liegt zwischen 80 und 96 μm3 (= Femtoliter, fl).

MCHCAuch die Berechnung der mittleren korpuskulären (= intraerythrozytären) Hämoglobinkonzentration (MCHC = MCH/MCV) ist möglich, klinisch aber weniger wichtig Der Normwert liegt bei 30–36 g/100 ml Erythrozyten.

Die Einteilung der Anämieformen nach MCH und MCV zeigt Tab. 2.3.

Anämien:Einteilung
Hämolytische Anämie
Ursachen
Anämien:HämolytischeAnämieformen, bei denen eine Auflösung von Erythrozyten zur Anämie führt, werden als hämolytische Anämien bezeichnet. Für die Hämolyse können verschiedene Ursachen verantwortlich sein:
  • Vergiftungen

  • Transfusion von blutgruppenunverträglichem Blut (Kap. 2.6.4.3)

  • Infektionskrankheiten (Malaria)

  • Verbrennungskrankheit

  • Mechanische Schädigungen von Erythrozyten (z. B. an künstlichen Herzklappen)

Pathophysiologie

Bei einer Zerstörung der Erythrozyten durch Hämolyse wird Hämoglobin ins Blut freigesetzt. Auch die Plasmakonzentration des Hämoglobinabbauprodukts Bilirubin im Blut steigt bei Hämolyse an. Bilirubin ist wasserunlöslich und wird im Plasma an Albumin gebunden transportiert. Erst die Leber wandelt dieses an Albumin gebundene Bilirubin (unkonjugiertes Bilirubin) in das wasserlösliche Bilirubindiglucuronid um (konjugiertes Bilirubin), das mit der Galle ausgeschieden wird (Kap. 7.4.5.2).

Klinik

Bei vermehrter Hämolyse lagert sich das freigesetzte Bilirubin vor allem in fetthaltigem Gewebe ein (Subkutis, Gehirn). An den Konjunktiven, später auch an der Haut wird eine Gelbfärbung sichtbar, sobald der Gesamtbilirubingehalt des Plasmas über 2mg/dl steigt: hämolytischer Ikterus. Auch bei einer nachhaltigen Schädigung des Lebergewebes (z.B. durch Hepatitisviren oder chronischen Alkoholabusus) kommt es zu einem Ikterus: hepatozellulärer Ikterus. Hierbei kann das durch den normalen Hämoglobinabbau entstehende Bilirubin von der geschädigten Leber nicht mehr hinreichend glucuronidiert werden. Dadurch wird die notwendige Ausscheidung von Bilirubin mit der Galle reduziert.

Lerntipp

Anämieursachen sind wichtig! Nicht nur im Physikum, auch in der Klinik werden Sie damit immer wieder konfrontiert.

Eisenmangel:MCV, MCH
Transferrin-Sättigung
(Kap. 2.4.1.1)↓, Ferritin↓
Vitamin-B12-Mangel:MCV, MCH
Mangel an Intrinsic-Faktor oder Ileumresektion (Kap. 7.4.3.5)
Zusätzlich neurologische Symptome
Folsäuremangel:MCV, MCH
Keine neurologischen Symptome
EPO-Mangel, Blutverlust:MCV und MCH normal
Hämolyse:MCV und MCH normal
Haptoglobin↓ (Kap. 2.4.1.1), unkonjugiertes Bilirubin↑, Retikulozyten↑

Osmotische Phänomene

Physiologische Verhältnisse
Erythrozyten:Osmotische PhänomeneDer kolloidosmotische Druck (Kap. 1.3.3) im Inneren des Erythrozyten ist durch die intraerythrozytären Eiweißmoleküle (hauptsächlich Hämoglobin) höher als der des Blutplasmas. Diese Druckdifferenz wird durch einen aktiven Auswärtstransport von Elektrolyten über die Erythrozytenmembran ausgeglichen.

SphärozytoseBei Blockade dieser Membranpumpen (etwa durch Stoffwechselgifte) oder bei Hämoglobinopathien strömt Wasser, dem kolloidosmotischen Druckgefälle folgend, in den Erythrozyten ein. Dies führt zu einem kugelförmigen Anschwellen des Erythrozyten (Sphärozyt) und schließlich zum Platzen der Zelle.

StechapfelformAuf der anderen Seite führt eine erhöhte Osmolarität der extrazellulären Flüssigkeit zum Wasserverlust und zur Schrumpfung der Zellen.

Merke

  • Hämoglobinopathien → Erythrozytenschwellung: Sphärozyten

  • Erhöhte Plasmaosmolarität → Erythrozytenschrumpfung: Stechapfelform

Osmotische Resistenz
Die osmotische Resistenz von Erythrozyten wird ermittelt, indem diese in einer NaCl-Lösung suspendiert werden, deren osmotischer Druck schrittweise verringert wird. Die minimale osmotische Resistenz bezeichnet den Beginn der Hämolyse durch Wassereinstrom und anschließendes Platzen der Zelle. Sie liegt bei normalen Erythrozyten bei etwa 0,5 g NaCl/dl. Die vollständige Hämolyse, die maximale osmotische Resistenz, aller Erythrozyten tritt bei ca. 0,25 g/dl ein.

Klinik

Bei der Kugelzellanämie, einer autosomal-dominant erblichen Anämieform, ist die osmotische Resistenz der kugelförmigen Erythrozyten (= Sphärozyten) verringert. Die Sphärozyten bleiben aufgrund ihrer kugeligen Form in den engen Maschen der Milzsinus hängen. Dadurch ist die Milz vergrößert und die Erythrozytenüberlebenszeit verkürzt.

Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit

Prinzip
BlutkörperchensenkungsgeschwindigkeitEine klinische Routineuntersuchung ist die Bestimmung der Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG oder BKS) nach Westergren. Sie nutzt die Eigenschaft von Erythrozyten aus, aufgrund ihres höheren spezifischen Gewichts gegenüber dem Plasma im ungerinnbar gemachten Blut abzusinken.
Durchführung
Man mischt 0,4 ml Natriumcitratlösung (zur Gerinnungshemmung) mit 1,6 ml Venenblut und zieht das Gemisch in 200 mm langen Glasröhrchen auf. Nach einer Stunde hat sich das Blut in 2 Phasen getrennt: Über den abgesunkenen Blutkörperchen steht eine bis zu 10 mm lange Plasmasäule. Nach 2 Stunden ist die Plasmasäule etwa 20 mm lang.

Klinik

Eine erhöhte Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit, d.h. eine längere Plasmasäule nach 1 bzw. 2 Stunden, kann ein wichtiger Hinweis auf entzündliche Prozesse, Gewebezerfall oder Tumoren sein. Verursacht wird diese Senkungsbeschleunigung durch Plasmaproteine, die zu einer vermehrten Haufenbildung und damit zu einem schnelleren Absinken der Erythrozyten führen: Agglomerine, BlutAgglomerine. Auch ein verminderter Hämatokrit führt zu erhöhten BSG-Werten.

Merke

Mögliche Ursachen einer erhöhten BSG:

  • Entzündung

  • Tumor

  • Anämie

Blutplasma

Blutplasma besteht zu ca. 90% aus Wasser und zu etwa 10% aus festen Bestandteilen, d.h. Proteinen, Elektrolyten, Kohlenhydraten, Lipiden, Vitaminen und Enzymen (Tab. 2.4).

Plasmaproteine

Plasmaproteine BlutplasmaPlasmaproteinesind Eiweiße, deren Molekülmasse zwischen 44.000 und 1.300.000 Dalton (Da) liegt. Der gesamte Eiweißgehalt beträgt 65–80 g/l Plas-ma.
Funktionen
Die Plasmaeiweißkörper erfüllen verschiedene Funktionen.
Nährfunktion
Die etwa 200 g Protein, die im Plasma gelöst sind, bilden einen schnell verfügbaren Energiespeicher (Kap. 7.2.1.3).
Träger- und Transportfunktion

Der Transport zahlreicher kleinmolekularer Stoffe (Nährstoffe, Vitamine, Spurenelemente, Stoffwechselprodukte, Ausscheidungsprodukte, Hormone, Enzyme) findet mithilfe spezifischer Plasmaproteine statt. Die Bindung lipophiler, wasserunlöslicher Stoffe an lipophile Anteile von Proteinen ermöglicht ihre Lösung im Plasma.

  • Transportmolekül des Hämoglobins im Plasma ist das HaptoglobinHaptoglobin.

  • Fe3+-Ionen werden im Plasma an TransferrinTransferrin gebunden transportiert. Die Transferrin-Sättigung ist das Verhältnis der Konzentration von Fe3+-Ionen zur Konzentration von Transferrin im Plasma. Sie ist ein Kennwert für den Füllungszustand der Eisenspeicher im Organismus. Ursache einer erniedrigten Transferrin-Sättigung kann z. B. ein Eisenmangel sein. Plasmaproteine:Träger- und Transportfunktion

Klinik

Bei gesteigerter intravaskulärer Hämolyse wird das frei werdende Hämoglobin an Haptoglobin gebunden und zur Glucuronidierung in die Leber transportiert. Dadurch sinkt die Konzentration an freiem Haptoglobin im Plasma. Eine Verminderung des freien Haptoglobins weist daher auf eine Hämolyse hin.

Auch bei der Blutentnahme kann es durch falsche Abnahmetechnik (zu dünne Kanülen, forcierte Aspiration, heftiges Schütteln) zu einer Hämolyse der Erythrozyten kommen. Das freie Bilirubin im Blut wird in diesem Fall fälschlich zu hoch bestimmt, der Haptoglobinspiegel ist jedoch normal.

  • Medikamente finden sich häufig an Trägerproteine (meist Albumin) gebunden.

  • Kationen gehen unspezifische Bindungen mit Plasmaproteinen ein. So sind etwa zwei Drittel des Calciums an Proteine gebunden und damit physiologisch unwirksam.

Klinik

Sinkt das freie Calcium stark ab, kommt es zu einer erhöhten neuromuskulären Reizbarkeit mit Muskelkrämpfen. Ein solcher Abfall des freien Calciums kann durch eine Alkalose ausgelöst werden. Bei einer Alkalose, die z.B. durch eine unwillkürlich gesteigerte Atmung (Hyperventilation) entstehen kann, ist die H+-Konzentration im Plasma vermindert (Kap. 5.10.2.2). Dadurch werden Bindungsstellen an Plasmaproteinen frei, die von Calcium-Ionen besetzt werden, sodass sich der Anteil an physiologisch unwirksamem, proteingebundenem Calcium erhöht.

Pufferfunktion
Plasmaproteine:Pufferfunktion\t \"Siehe BlutplasmaEiweiße binden pH-abhängig H+- und OH-Ionen und tragen damit zu einem konstanten pH-Wert bei (Kap. 5.10.1.2).
Weitere Funktionen
  • Erzeugung des kolloidosmotischen Drucks (Kap. 1.3.3, Kap. 4.5.1.4)

  • Schutz vor Blutverlusten (Kap. 2.5)

  • Abwehrfunktion (Kap. 2.6)

  • Indirekte Steigerung des Plasmavolumens im Dienste der Wärmeakklimatisation

Auftrennung durch Elektrophorese
Die Eiweißfraktion des Blutes lässt sich durch Elektrophorese in ihre Bestandteile zerlegen. Elektrophorese ist die Wanderung elektrisch geladener, in einer Flüssigkeit gelöster Teilchen in einem elektrischen Feld.
  • Eiweißelektrophorese: Elektrophorese:EiweißEiweißmoleküle tragen aufgrund ihrer verschiedenen Amino- (-NH2) und Carboxylgruppen (-COOH) unterschiedliche elektrische Ladungen. Sie lassen sich daher nach Anlegen eines elektrischen Feldes auf einem Papierstreifen in verschiedene Fraktionen auftrennen (Abb. 2.3).

  • Immunelektrophorese: Elektrophorese:ImmunEine noch genauere Differenzierung der Proteine ist mit der Immunelektrophorese möglich. Diese nutzt antikörperhaltige Sera zur zusätzlichen Auftrennung der Eiweiße nach ihren unterschiedlichen Oberflächenantigenen.

Eiweißfraktionen
Plasmaproteine:EiweißfraktionenEinen Überblick der Plasmaproteine nach elektrophoretischer und immunelektrophoretischer Auftrennung mit den Funktionen der einzelnen Bestandteile gibt Tab. 2.5.

Merke

  • Eiweißgehalt im Plasma: 65–80 g/l

  • Ca2+ im Plasma: zu zwei Dritteln proteingebunden (inaktiv)

  • Haptoglobin transportiert Hämoglobin

  • Transferrin transportiert Fe3+

Pathophysiologie

Hypoproteinämie
Nimmt die HypoproteinämieProteinkonzentration im Plasma ab, verlässt Wasser aus osmotischen Gründen die Gefäße und strömt in den umgebenden Gewebsraum ein. Durch die Hypoproteinämie entsteht ein interstitielles Ödem. Zu einem solchen Abfall der Plasmaproteinspiegel mit der Folge von Ödemen kommt es bei
  • chronischen Hungerzuständen (Kap. 7.2.2.2),

  • reduzierter Proteinsynthese in der Leber bei schweren Leberschädigungen,

  • vermehrter Albuminausscheidung bei Nierenerkrankungen (Schädigung des Glomerulusfilters, Kap. 9.3.3.1).

Hyperproteinämie
Bei HyperproteinämieEntzündungen oder malignen Erkrankungen sind die Plasmaproteine im Blut oft vermehrt. Zusätzlich ist auch die Elektrophorese charakteristisch verändert. Entzündungen gehen z. B. häufig mit einer Vermehrung der α2-Globulin-Fraktion einher.

Hämostase und Fibrinolyse

Thrombozyten

Thrombozyten sind Thrombozytenflache, unregelmäßig rund geformte, kernlose Zellbruchstücke mit einem Durchmesser von etwa 1–4 μm und einer Dicke von 0,5–0,75 μm.
Anzahl
Die Thrombozyten:AnzahlThrombozytenkonzentration im Blut liegt zwischen 150.000 und 300.000/μl. Fällt die Zahl der Blutplättchen unter 100.000 pro μl, spricht man von einer Thrombozytopenie. Ein Thrombozytopeniesolcher Abfall kann zu einer erhöhten Blutungsneigung führen, die sich klinisch als punktförmige Blutungen aus den Kapillaren äußert: Petechien. Ist die Zahl Petechiender Blutplättchen über 300.000 vermehrt, handelt es sich um eine Thrombozytose.
Bildung und Abbau
ThrombozytoseThrombozyten:BildungThrombozyten Thrombozyten:Abbauentstehen unter dem Einfluss des hauptsächlich in der Leber, aber auch in der Niere und im Knochenmark gebildeten Glykoproteinhormons Thrombopoetin aus den ThrombopoetinMegakaryozyten des Knochenmarks. Ihre Verweildauer im Blut liegt bei etwa 10 Tagen. Abgebaut werden sie in Leber, Lunge und Milz.
Funktion
Thrombozyten:FunktionHauptaufgabe der Thrombozyten ist die Mitwirkung bei der Blutgerinnung (Kap. 2.5.2).

Klinik

Bei der idiopathischen thrombozytopenischen Purpura (ITP), die häufig bei jungen Kindern auftritt, kommt es meist 1–3 Wochen nach einem viralen Infekt zu einer Thrombopenie. Diese beruht auf einer Autoimmunreaktion gegen Thrombozyten. Symptome sind petechiale Blutungen, Nasenbluten und eine verlängerte Blutungszeit. Die Krankheit klingt in über 90% der Fälle innerhalb von 2–6 Wochen spontan ab. Bei Thrombozytenzahlen unter 30.000/μl (stärkere Blutungsgefahr) können Medikamente gegeben werden, welche die Autoimmunreaktion unterdrücken oder modifizieren: Corticoide, Immunsuppressiva oder Immunglobuline.

Hämostase

Ablauf der Blutstillung
HämostaseBei Blutstillung, Hämostaseeiner Verletzung werden kleine Blutgefäße eröffnet. Um dem Blutverlust entgegenzuwirken, aktiviert der Organismus den Prozess der Blutstillung (Hämostase), der in 3 Schritten abläuft:
  • Gefäßkontraktion und

  • Thrombusbildung führen nach 1–3 Minuten zu einer vorläufigen Blutstillung: primäre Hämostase.

  • Hämostase:primäreDie Fibrinbildung bewirkt nach 6–9 Minuten die endgültige Blutstillung: sekundäre Hämostase.

Klinik

Eine besondere klinische Bedeutung erhält die Hämostase dadurch, dass bei vielen Erkrankungen (z.B. Herzinfarkt, Schlaganfall) pathologisch veränderte Gerinnungsprozesse eine zentrale Rolle spielen. Es bilden sich Thrombozytenaggregate, die wichtige Gefäße verschließen. Die daraus folgende Minderdurchblutung der betroffenen Gewebe führt zum Zelluntergang und damit zu Funktionsstörungen in den betroffenen Organen.Hämostase:sekundäre

Gefäßkontraktion
Hämostase:GefäßkontraktionKleinere Gefäße kontrahieren sich nach Verletzungen, sodass der Blutfluss zum Erliegen kommt. Hierbei führt schon die Endothelläsion selbst zur Vasokonstriktion. Zusätzlich werden Serotonin und Thromboxan-A2 aus den Thrombozyten freigesetzt. Beide Substanzen wirken ebenfalls vasokonstriktorisch.
Thrombusbildung
Thrombozytenadhäsion
ThrombusbildungThrombozytenadhäsionThrombozyten binden an die zerstörten Endothelien verletzter Gefäßwände. Diese Thrombozytenadhäsion wird über 2 Mechanismen vermittelt (Abb. 2.4):
  • Thrombozyten binden mit dem auf ihrer Oberfläche gelegenen GP-Ia/IIa-Glykoproteinrezeptor-Komplex direkt an das durch die Verletzung in den Gefäßwänden freigelegte Kollagen.

  • Thrombozyten binden mit ihrem GP-Ib-Glykoproteinrezeptor-Komplex zunächst an den Von-Willebrand-Faktor (vWF). Dieser kommt subendothelial, in den Blutplättchen selbst und im Plasma an Faktor VIII gebunden vor. Der vWF bildet dann eine Brücke zwischen den durch die Verletzung freigelegten Kollagenfasern und dem GP-Ib-Rezeptor auf der Thrombozytenoberfläche.

Klinik

Die häufigste angeborene Gerinnungsstörung (0,8%) ist das mit variabler Penetranz autosomal-dominant vererbte Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom, bei dem der Von-Willebrand-Faktor (vWF) vermindert oder funktionsgestört ist. Typisch sind petechiale Schleimhautblutungen durch Störung der Thrombozytenadhäsionsfähigkeit. Da der vWF außerdem das Trägerprotein für den Faktor VIII darstellt, ist zusätzlich oft auch die Aktivität des Faktors VIII reduziert (hämophiler Blutungstyp, s.u.). Die Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern (z.B. Acetylsalicylsäure) ist bei diesen Patienten kontraindiziert!

Thrombozytenaktivierung

SubstanzfreisetzungDie Anlagerung an das Kollagen stimuliert Stoffwechselvorgänge in den Thrombozyten. Bei dieser Thrombozytenaktivierung werden aus den α-Granula der aktivierten Thrombozyten Substanzen freigesetzt, die über 4 Teilwirkungen die primäre Hämostase fördern:

  • Vasokonstriktion: Serotonin, Thromboxan-A2

  • Wachstumsstimulation: PDFG (Platelet-derived Growth Factor), FGF (Fibroblast Growth Factor)

  • Thrombozytenadhäsion: von-Willebrand-Faktor, Fibronectin

  • Thrombozytenaggregation: Adenosindiphosphat (ADP), Fibrinogen, Gerinnungsfaktoren V und VIII, Thrombospondin

Thrombozytenaktivierung\t \"Siehe HämostaseThrombozytenkontraktionAls Folge der Thrombozytenaktivierung kontrahieren sich die in den Thrombozyten liegenden Mikrofilamente des Zytoskeletts (Kap. 1.4.3.2). Die in Ruhe linsenförmigen Thrombozyten ziehen sich dabei zu einer sphärischen Form zusammen und bilden Zellausläufer (Pseudopodien) aus. Dadurch wird ihre Adhäsions- und Vernetzungsfähigkeit verstärkt.
Thrombozytenaggregation
GP-IIb/IIIa-RezeptorDie ThrombozytenaggregationThrombozytenaggregation wird über GP-IIb/IIIa-Rezeptoren auf der Thrombozytenmembran vermittelt, die durch die Thrombozytenaktivierung aktiviert werden. GP-IIb/IIIa-Rezeptoren binden Fibrinogen und bilden so Brücken zwischen den Thrombozyten aus, die für den Zusammenhalt des neu gebildeten Thrombus sorgen (Abb. 2.4).
ThrombospondinDas aus den α-Granula der Thrombozyten frei werdende Thrombospondin stabilisiert die Fibrinogenbrücken zwischen den Blutplättchen.
PAFAuch Leukozyten und Makrophagen sezernieren einen Plättchen aktivierenden Faktor (PAF), der in Entzündungsgebieten die Thrombozytenaggregation fördert.

Merke

Primäre Hämostase: 1–3 Minuten → Thrombozytenthrombus (weißer Thrombus).

Klinik

Die ADP-Wirkung auf die Blutplättchenaggregation wird über die Bindung von ADP an den purinergen ADP-Rezeptor P2Y12 vermittelt. Eine Blockierung des ADP-Rezeptors P2Y12 durch entsprechende Antagonisten (z.B. Clopidogrel) führt zur Hemmung der Thrombusbildung. Dieser Effekt wird zur Behandlung des akuten Koronarsyndroms oder zur Thrombusprophylaxe bei Eingriffen an den Herzkrankgefäßen eingesetzt.

Merke

Die Aktivierung von Thrombozyten ist durch folgende Substanzen möglich:

  • Kollagen

  • ADP

  • Calcium

  • Adrenalin

  • Serotonin

  • PAF

  • Thrombinc

Fibrinbildung
Damit eine Blutung Fibrinbildungdauerhaft zum Stillstand kommt, ist nach der Gefäßkontraktion und der Thrombozytenaggregation noch eine sekundäre Hämostase erforderlich, in der das Blut gerinnt. Der hierbei entstehende Thrombus enthält ein Netzwerk aus Fibrinfäden, das auch Erythrozyten einschließt und daher roter Thrombus genannt wird. Dieses mechanisch stabile Fibrinnetzwerk entsteht durch die Bildung von festem Fibrin aus seinem flüssigen Vorläufer, dem Fibrinogen. Die Fibrinbildung steht am Ende der Gerinnungskaskade, einer Abfolge von Reaktionen, an denen verschiedene Gerinnungsfaktoren beteiligt sind. Gerinnungsfaktoren sind zumeist proteolytische Enzyme, die im Plasma in inaktiver Form vorliegen (Abb. 2.5, Tab. 2.6).
Die zur Fibrinbildung führende sekundäre Hämostase wird in 3 Phasen eingeteilt:
  • 1.

    Aktivierungsphase: Bildung von Thrombin aus Prothrombin

  • 2.

    Koagulationsphase: Bildung von löslichen Fibrinmonomeren aus Fibrinogen

  • 3.

    Retraktionsphase: Stabilisierung und Kontraktion des Thrombus durch Fibronectin und Thrombosthenin.

Aktivierungsphase

Die Aktivierung der sekundären Hämostase kann über das extrinsische oder über das intrinsische System ausgelöst werden. Gemeinsame Endstrecke beider Systeme ist der Prothrombinaktivator, ein Enzymkomplex aus den Gerinnungsfaktoren Xa und Va in Verbindung mit Phospholipiden (aus Gewebezellen oder Thrombozyten) und ionisiertem Calcium. Dieser Prothrombinaktivator-Komplex wird auch als Thrombokinase bezeichnet.

Extrinsisches SystemAuslöser ist der in der verletzten Gefäßwand freigelegte Tissue Factor, der einen Komplex mit Phospholipiden eingeht: Gewebsthromboplastin. Dieser Komplex bindet den Faktor VII. Gewebsthromboplastin zusammen mit Faktor VIIa aktiviert dann Faktor X. In Verbindung mit Ca2+-Ionen entsteht hierdurch der Prothrombinaktivator-Komplex, der dann zur Thrombin- und Fibrinbildung führt. Das extrinsische System arbeitet schnell und kann Fibrinogen innerhalb von Sekunden zu Fibrin umwandeln.

Intrinsisches SystemAuslöser ist der Kontakt von Blut mit Oberflächen unphysiologischer Gefäßwände, z.B. durch Verletzungen freigelegte Kollagenfasern. Am Beginn der Gerinnungskaskade, die ihren Anfang im Blut selbst hat (intrinsisch), steht Faktor XII. Es folgt eine Enzymkaskade, die in den Prothrombinaktivator-Komplex mündet. Das intrinsische System ist langsamer als das extrinsische System und braucht mehrere Minuten bis zur vollständigen Aktivierung.

Klinik

Die Bluterkrankheit (Hämophilie) ist die zweithäufigste Gerinnungsstörung (Häufigkeit bei Männern 0,01%).

  • Hämophilie Hämophilie AA (85 % der Fälle): Fehlen oder Inaktivität des Gerinnungsfaktors VIII

  • Hämophilie Hämophilie BB (15 % der Fälle): Fehlen oder Inaktivität des Gerinnungsfaktors IX

Beide Hämophilien werden X-chromosomal-rezessiv vererbt, d. h., das defekte Gen, das für die Faktoren VIII oder IX kodiert, wird mit dem X-Chromosom weitergegeben. Bei Männern führt das kranke X-Chromosom zur manifesten Erkrankung (Bluter), während Frauen als Konduktorinnen das fehlerhafte X-Chromosom an ihre Söhne weitergeben, selbst aber bis auf eine etwas stärkere Blutungsneigung klinisch unauffällig bleiben. Ihr zweites X-Chromosom produziert meist genug Faktor VIII oder IX, um eine ausreichende Gerinnungsfunktion sicherzustellen.

Leitsymptome der Hämophilie sind:

  • Großflächige Blutungen

  • Einblutungen in Muskeln und Gelenke (vor allem Kniegelenk) mit sekundären Gelenkschädigungen (Arthrosen)

Fibrinbildung:AktivierungsphaseProthrombinaktivator-KomplexDer über das intrinsische oder das extrinsische System gebildete Prothrombinaktivator-Komplex fördert die Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin.
ThrombinThrombin hat in dieser Phase 2 Wirkungen:
  • Thrombin aktiviert den Faktor XIII zu Faktor XIIIa.

  • Thrombin leitet die irreversible Thrombozytenaggregation mit Strukturauflösung der Blutplättchen ein: Es phosphoryliert intrathrombozytäre Proteine und setzt Ca2+ frei. Hierdurch wird eine Cyclooxygenase aktiviert, die Arachidonsäure in Endoperoxide und Thromboxan-A2 umwandelt. Thromboxan-A2Thromboxan-A2 ist chemisch den Prostaglandinen verwandt und ein potenter Vasokonstriktor.

Plättchenfaktor 3Durch die Strukturauflösung der Thrombozyten wird ein thrombozytäres Lipoprotein, der Plättchenfaktor 3 (PF 3) freigesetzt. Er fördert im Rahmen des intrinsischen Systems der Gerinnung (Abb. 2.5) zusammen mit den Gerinnungsfaktoren IXa und VIIIa die Aktivierung von Faktor X.

Klinik

AcetylsalicylsäureAcetylsalicylsäure (ASS) führt zu einer irreversiblen Inaktivierung der Cyclooxygenase in den Thrombozyten. Dieses Wirkprinzip wird zur Reduktion thrombotischer Komplikationen, z.B. bei der Herzinfarktprophylaxe mit niedrig dosierter ASS (100mg/Tag), therapeutisch genutzt.

Koagulationsphase
Koagulationsphase\t \"Siehe HämostaseFibrinbildung:KoagulationsphaseThrombin spaltet jetzt aus dem Fibrinogen die vasokonstriktorisch wirkenden Fibrinopeptide A und B ab. Übrig bleiben Fibrinmonomere, die zunächst nur durch nichtkovalente Bindungen (Wasserstoffbrückenbindungen) zusammengehalten werden. Unter dem Einfluss von Faktor XIIIa werden dann diese noch löslichen Fibrinmonomere durch Ausbildung von kovalenten Bindungen zwischen Lysyl- und Glutaminylresten zu unlöslichem, vernetztem Fibrin verbunden.
Retraktionsphase
Retraktionsphase\t \"Siehe HämostaseFibrinbildung:RetraktionsphaseFibronectinDie Verbindung zwischen Thrombozyten, Fibrin und dem umgebenden Wundgewebe wird durch das Protein Fibronectin stabilisiert.
ThrombostheninDieses in den Thrombozyten enthaltene myosinähnliche Protein zieht das entstandene Fibrinnetz zusammen, nähert dadurch die Wundränder einander an und erleichtert die Reparationsvorgänge.

Merke

  • Extrinsisches System: Faktor VII → schnelle Aktivierung (Sekunden)

  • Intrinsisches System: Faktoren XII, XI, IX, VIII → langsame Aktivierung (Minuten)

Blutungs- und Gerinnungstests

  • Thrombozytär bedingte Störungen sind durch stecknadelkopfgroße Einblutungen in die Haut (Petechien) gekennzeichnet.

  • Blutungen durch Störungen der Gerinnungsfaktoren äußern sich klinisch durch Nachbluten, größere Blutergüsse und Gelenkblutungen, z. B. nach Verletzungen oder Prellungen.

Blutungszeit

Die Blutungszeit erfasst Veränderungen der primären Hämostase, die durch Störungen der Thrombozytenadhäsion und -aggregation verursacht sind. Sie ist die Zeit, die verstreicht, bis eine Blutung steht – z.B. nach einem Stich in die Fingerbeere, beim Gesunden zwischen 1 und 3 Minuten. Eine verlängerte Blutungszeit wird meist durch eine Thrombozytopenie verursacht.

Gerinnungszeit

Die Gerinnungszeit ist die Zeit zwischen Blutentnahme und der Gerinnung des Blutes in einem Glasröhrchen bei 37 °C. Sie beträgt normalerweise 5–7 Minuten. Mit der Gerinnungszeit wird das intrinsische System überprüft. Sie ist bei einem Mangel an Faktor VIII (Hämophilie A) pathologisch verlängert.

Thromboplastinzeit

Die Thromboplastinzeit (= Prothrombinzeit) wird durch den Quick-Test bestimmt. Der Quick-Test umgeht das intrinsische System, indem Blut, das zunächst durch Na+-Citrat-Zusatz ungerinnbar gemacht wurde, später bei 37 °C mit Gewebsthromboplastin und Calcium im Überschuss zusammengebracht wird. Besteht ein Mangel an Faktoren des extrinsischen Systems (Faktor VII) oder eine Störung der gemeinsamen Endstrecke ab Faktor X, ist die Thromboplastinzeit verlängert.

Quick-Wert

In der Klinik findet sich eine verlängerte Thromboplastinzeit unter Therapie mit Cumarinen (s.u.), nicht jedoch bei Hämophilie A oder B. Der Normwert beträgt etwa 13 Sekunden. Die Thromboplastinzeit wird auf Standardplasma bezogen. Ist die Thromboplastinzeit verlängert, wird das Standardplasma so lange verdünnt, bis es die gleiche Zeit zur Gerinnung benötigt wie das zu untersuchende Plasma. Das Maß der Verdünnung (z.B. 80%) wird dann als Quick-Wert angegeben. Mit steigender Thromboplastinzeit, d.h. mit langsamerer Gerinnung, nimmt also der Quick-Wert ab. Werte bis 70% gelten als normal.

INR-Wert

Da die Quick-Wert-Bestimmung zwischen verschiedenen Labors stark schwanken kann, wurde versucht, mit einem international standardisierten Reagens eine bessere Vergleichbarkeit zu erreichen. Der hierauf beruhende INR-Wert (INR = International Normalized Ratio) liegt bei Gesunden um 1. Eine verlangsamte Gerinnung ist durch höhere INR-Werte gekennzeichnet. Bei INR-Werten ≥ 7 (≙ Quick-Wert ≤ 10%) besteht die Gefahr von Spontanblutungen.

Partielle Thromboplastinzeit

Ein Test, mit dem man das intrinsische System und die gemeinsame Endstrecke ab Faktor X prüfen kann, ist die partielle Thromboplastinzeit (PTT). Mithilfe von partiellem Thromboplastin, dem sog. Plättchenfaktor 3, wird Citratblut unter Zusatz von Calcium zur Gerinnung gebracht. Dabei lassen sich Mängel der Gerinnungsfaktoren I, II, V und VIII bis XII feststellen, also auch eine Hämophilie A oder B. Der Normwert beträgt 40–50s.

Thrombinzeit

Die Thrombinzeit (TT) misst die Gerinnung nach Zugabe einer Testthrombinlösung zu Citratplasma. Diese Untersuchung wird eingesetzt, um einen Fibrinogenmangel zu diagnostizieren, z.B. bei einer Fibrinolysetherapie mit Streptokinase (Kap. 2.5.3). Normwert: 17–24s.

Merke

  • Quick-Test: testet das schnelle extrinsische System (Faktor VII); normal bei Hämophilie A oder BBlutungszeitGerinnungszeitThromboplastinzeitQuick-WertINR-WertPartielle Thromboplastinzeit

  • PTT-Zeit: prüft das langsamere intrinsische System (Faktoren XII, XI, IX, VIII); verlängert bei Hämophilie A oder B

Lerntipp

Das IMPP liebt die Abfrage von Gerinnungstests!

Blutungszeit ↑:Throbozytopenie, Thrombozytopathie, ASS-Einnahme, vWF-Mangel
PTT ↑:Cumarin-Therapie, Vitamin-K-Mangel, Heparin-Therapie, Hämophilie, vWF-Mangel
Quick ↑:Cumarin-Therapie, Vitamin-K-Mangel, Leberzirrhose

Physiologische Gerinnungshemmung
Antithrombin III

Antithrombin III (AT-III) ist der wichtigste physiologische Inhibitor der Blutgerinnung. Es hemmt Thrombin (IIa) und die Faktoren IXa, Xa, XIa und XIIa, indem es sich mit den Faktoren zu Enzym-Inhibitor-Komplexen verbindet. Die Affinität von Antithrombin III zu Thrombin wird durch Heparin, das sich auf der Oberfläche von Endothelzellen befindet, um den Faktor 1.000 gesteigert. Es resultiert eine deutliche Beschleunigung der gerinnungshemmenden Aktivität von Antithrombin III, was durch die medikamentöse Gabe von Heparin (Kap. 2.5.2.4) therapeutisch genutzt werden kann.

Thrombomodulin und Protein C

Das auf der Endothelmembran gelegene Rezeptorprotein Thrombomodulin bindet Thrombin und verlangsamt so den Gerinnungsprozess. Der hierdurch entstehende Thrombomodulin-Thrombin-Komplex aktiviert dann das im Plasma vorkommende Protein C (PC), das als aPC seinerseits hemmend auf die Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa wirkt. Im Komplex mit einem weiteren Plasmaprotein, dem Protein S, wird seine gerinnungshemmende Wirkung verstärkt. Außerdem fördert Protein C die Freisetzung des Gewebsplasminogenaktivators tPA (Kap. 2.5.3).

Andere körpereigene gerinnungshemmende Stoffe sind α2-Makroglobulin, α1-Antitrypsin und der C1-Inaktivator.ThrombinzeitGerinnungshemmungGerinnungshemmung:PhysiologischeAntithrombin III

Klinik

Eine erhöhte Gerinnungsneigung des Blutes (Thrombophilie) mit der Folge von Thrombosen und Embolien kann durch erbliche Defekte im Gerinnungssystem begünstigt werden.

Eine Mutation des für den Faktor V kodierenden Gens führt zu einer modifizierten Form dieses Faktors (Faktor V „Leiden“), der sich durch aktiviertes Protein C (aPC) nicht mehr inaktivieren lässt. Diese Mutation tritt mit einer Häufigkeit von 3–6 % (!) in der Bevölkerung auf und ist damit der häufigste genetische Risikofaktor für die Entwicklung einer Thrombose.

Auch ein Protein-S- oder Protein-C-Mangel (Häufigkeit je 0,1–0,5 %) oder ein Antithrombin-III-Mangel (Häufigkeit 0,02–0,05 %) erhöhen die Thromboseneigung.

Therapeutische Gerinnungshemmung
Heparin

Heparin, das auch physiologisch in der Leber vorkommt, wird therapeutisch eingesetzt, um die Aktivierung von Faktor X zu hemmen. Zusammen mit Antithrombin III hemmt es außerdem die Bildung und Wirkung von Thrombin. Daneben ist Heparin ein Aktivator der Fibrinolyse.

Heparin wirkt schnell. Es kann allerdings ebenso rasch mit Protaminsulfat antagonisiert werden. Heparin hemmt die Gerinnung auch außerhalb des Organismus (in vitro).Protein CThrombomodulin

Cumarine

Außer Heparin werden zur langfristigen Antikoagulation (= gerinnungshemmende Therapie) Cumarine eingesetzt. Sie hemmen die Aktivität von Vitamin K. Vitamin K ist für die Produktion der Gerinnungsfaktoren VII, IX, X und II in der Leber notwendig. Fibrinogen (Faktor I) wird Vitamin-K-unabhängig in der Leber gebildet.

Die therapeutische Wirkung der Cumarine ist erst nach Tagen nachweisbar. Sie hält lange an und kann mithilfe des Quick-Tests kontrolliert werden. Falls notwendig, lässt sich durch Gabe von Vitamin K die Cumarinwirkung (langsam) wieder antagonisieren. Cumarine hemmen die Gerinnung ausschließlich in vivo.HeparinGerinnungshemmung:Therapeutische

Klinik

Eine therapeutische Gerinnungshemmung mit dem Cumarin Phenprocoumonen (Marcumar®) wird zur Prophylaxe von Thrombosen und Embolien eingesetzt. Je nach Grunderkrankung liegt der therapeutisch angestrebte Bereich einer Cumarin-Therapie bei INR-Werten zwischen 2,0 und 3,0 (tiefe Venenthrombosen) oder zwischen 3,0 und 4,5 (akuter Herzinfarkt, Vorhofflimmern).

Merke

  • Heparin: Faktor X ↓ → Thrombin ↓

  • Cumarine: Vitamin K ↓ → Faktoren II, VII, IX, X ↓

Gerinnungshemmung in vitro
In vitro CumarineGerinnungshemmung:in vitrowird die Gerinnung am einfachsten durch die Inaktivierung von Calcium (Faktor IV) gehemmt. Natriumcitrat, Natriumoxalat oder der Chelatbildner EDTA binden Calcium und blockieren so den Gerinnungsprozess.

Fibrinolyse

Im intakten FibrinolyseOrganismus herrscht ein Gleichgewicht zwischen der Fibrinbildung aus Fibrinogen und der Fibrinolyse. Durch dieses dynamische Gerinnungsgleichgewicht wird z. B. nach lokalen Gerinnungsvorgängen eine überschießende Gerinnung verhindert (Abb. 2.5).
Prinzip
Bei der Fibrinolyse wird Fibrin durch das proteolytische Enzym Plasmin gespalten. Hierzu muss das Plasmaglobulin Plasminogen durch Gewebe- und Blutfaktoren aktiviert und in Plasmin umgewandelt werden. Plasmin löst Fibrin auf, hemmt die weitere Thrombinwirkung. Es spaltet darüber hinaus Fibrinogen, Prothrombin sowie die Faktoren V, VIII, IX, XI und XII.
Aktivierung

Wichtigster Gewebsaktivator der Fibrinolyse ist der tPAtPA (Tissue Plasminogen Activator). Er wird aus Endothelzellen freigesetzt und wandelt Plasminogen direkt in Plasmin um. Die Fibrinolyse durch Blutaktivatoren beginnt mit dem Faktor XIIa. Er setzt aus Präkallikrein Kallikrein frei. Kallikrein überführt Prourokinase in UrokinaseUrokinase, die dann Plasminogen zu fibrinolytisch wirksamem Plasmin umwandelt (Abb. 2.5).

Therapeutisch genutzt wird der Fibrinolyseaktivator StreptokinaseStreptokinase, ein Enzym aus hämolytischen Streptokokken.

Klinik

Mit Streptokinase oder gentechnisch hergestelltem rekombinantem tPA (= rtPA) lassen sich Thrombosen (z.B. in Beinvenen, Lungenarterien oder Koronargefäßen) auflösen. Solche Thrombosen entstehen bei verlangsamtem Blutfluss (Stase), Endothelschädigung und erhöhter Blutgerinnbarkeit: Virchow-Virchow-TriasTrias.

Inhibitoren

Gehemmt wird die Fibrinolyse in vivo vor allem durch α2-Antiplasmin, das die Plasminwirkung vermindert. Ein (seltener) hereditärer α2-Antiplasmin-Mangel führt daher zu einer starken Blutungsneigung durch vermehrte Fibrinolyse. Therapeutisch kann die Fibrinolyse mit synthetischen Proteasehemmstoffen, z.B. ε-Aminocapronsäure, verlangsamt werden.

Abwehrsysteme und zelluläre Identität

Das Abwehrsystem des Körpers dient der Neutralisierung von Krankheitserregern. Man unterscheidet das unspezifische vom spezifischen Abwehrsystem:Fibrinolyse:AktivierungFibrinolyse:Inhibitoren
  • Die unspezifische Abwehr dient der allgemeinen Verteidigung gegen eine Vielzahl von Krankheitserregern.

  • Die spezifische Abwehr dagegen erkennt selektiv die Oberflächenstruktur von Erregern und kann dadurch gezielter reagieren. Sie verfügt zudem über ein immunologisches Gedächtnis.

Unspezifisches Abwehrsystem

Abwehrsystem:UnspezifischesHauptträger der Abwehrsystemzellulären unspezifischen Abwehr sind Granulozyten und Makrophagen (Monozyten). Beide sind Subpopulationen der Leukozyten. Die humoralen Bestandteile des unspezifischen Abwehrsystems werden durch Komplementsystem, Lysozym und C-reaktives Protein gebildet.
Leukozyten
Leukozyten sind Leukozytenkernhaltige Zellen, bei denen verschiedene Typen unterschieden werden können (Tab. 2.7).
LeukozytenzahlNormal sind 4.000–10.000 Leukozyten pro μl Blut. Steigt ihre Zahl auf über 10.000 pro μl, spricht man von Leukozytose, fällt sie unter 4Leukozytose.000, von Leukopenie. Der größte Teil Leukopenieder Leukozyten (> 50 %) hält sich im extravasalen interstitiellen Raum auf.

Klinik

Die unkontrollierte Vermehrung von Vorläuferzellen der Leukozyten führt zur Leukämie (wörtlich: weißes Blut, „Blutkrebs“). Unter diesem Begriff werden sehr viele, ganz unterschiedliche Erkrankungen zusammengefasst. Gemeinsames Symptom ist eine Beeinträchtigung der normalen Blutbildung, weil sich ungebremst vermehrende Zellgruppen („Klone“) andere Blut bildende Zellen im Knochenmark verdrängen. Typische Symptome sind daher Anämie (Mangel an Erythrozyten) und Infektanfälligkeit (Mangel an funktionstüchtigen Leukozyten).

Granulozyten
Neutrophile Granulozyten
GranulozytenGranulozyten:NeutrophileVorkommen50–70 % der Leukozyten sind neutrophile Granulozyten. Im peripheren Blut halten sich die Neutrophilen nur 7–10 Stunden auf. Etwa 50 % nehmen nicht an der Zirkulation teil, sondern haften an Endothelwänden, insbesondere der Lunge und der Milz. Diese Population ist, wenn notwendig, rasch mobilisierbar.
FunktionenNeutrophile sind die wichtigste Säule im unspezifischen Abwehrsystem des Blutes. Sie können mit Antikörpern markierte (opsonierte) Antigene phagozytieren. Zur Auflösung der phagozytierten Fremdkörper bilden sie lysosomale Enzyme (Myeloperoxidase, Lysozym, Elastasen, Hydrolasen).
Außerdem können sie auch in sauerstoffarmem Gewebe durch Glykolyse Energie gewinnen und dort überleben. So können sie ihre Abwehraufgabe auch in entzündeter, schlecht durchbluteter Umgebung (Eiter!) wahrnehmen. Die aus ihnen freigesetzten Stoffe wie Sauerstoffradikale, Leukotriene, Thromboxane und Prostaglandine steuern die Entzündungsreaktionen. Sie sind starke Schmerzinduktoren und wirken auch bei der Regulation der Gefäßweite und -permeabilität sowie der Blutgerinnung mit.
ChemotaxisAngelockt werden Neutrophile durch chemotaktisch wirksame Interleukine (z. B. IL-8, Kap. 2.6.2) und Fragmente des Komplementsystems (C5a, Kap. 2.6.1.3). Auf ihrer Zelloberfläche tragen sie Chemokinrezeptoren (z. B. für IL-8).
ReifungDie meisten Neutrophilen sind ausgereift. Bei ihnen ist der Kern segmentiert: Segmentkernige. Junge Neutrophile sind dagegen durch einen stabförmigen Kern gekennzeichnet: Stabkernige. Deshalb findet man bei akuten Infektionen, die zu einer gesteigerten Ausschüttung von (jüngeren) Neutrophilen aus dem Knochenmark führen, im Blut vermehrt solche Stabkernigen.

Klinik

Unter einer Linksverschiebung des Differenzialblutbildes versteht man das vermehrte Auftreten von nicht ausgereiften Neutrophilen (Stabkernige, Myelozyten) im peripheren Blut. Sie ist meist Zeichen einer Infektion. Kommen zusätzlich neutrophile Stammzellen (Promyelozyten und Myeloblasten) im peripheren Blut vor, ist an eine myeloproliferative Erkrankung (Leukämie) zu denken.

Eosinophile Granulozyten
Granulozyten:EosinophileVorkommenEosinophile machen 2–4 % der Blutleukozyten aus.
FunktionIn ihrem Zytoplasma finden sich rötliche, kugelige Granula, die Peroxidasen, Katalasen und Proteasen enthalten. Auch die eosinophilen Granulozyten sind zur Phagozytose befähigt.

Klinik

Einen Anstieg von Eosinophilen sieht man bei allergischen Reaktionen, bei Befall des Organismus mit Parasiten (z.B. Würmern) sowie bei Autoimmunerkrankungen.

Basophile Granulozyten

VorkommenUngefähr 1% der Blutleukozyten sind basophil.

FunktionBasophile Granula enthalten Heparin und Histamin. Sie spielen eine Rolle bei der Serumlipolyse sowie bei allergischen Reaktionen. An Rezeptoren auf ihrer Oberfläche können sich IgE-Antikörper heften, die bei Kontakt mit einem Antigen eine Ausschüttung der basophilen Granula auslösen. Die Freisetzung des Histamins führt dann zu Hautrötungen, Quaddelbildung und Gefäßerweiterungen sowie zu einer Engstellung der Bronchien (Bronchospastik, asthmoide Reaktion).

Merke

Inhaltsstoffe der Granulozyten:

  • Neutrophile: Myeloperoxidase, Sauerstoffradikale, Elastase, Leukotriene, Thromboxane, Prostaglandine

  • Eosinophile: Peroxidasen, Katalasen, Proteasen

  • Basophile: Heparin, Histamin

Lymphozyten
VorkommenZwischen 20 und Granulozyten:BasophileLymphozyten40 % der Leukozyten sind Lymphozyten. Ihren Ursprungsort haben die Lymphozyten wie die anderen Blutzellen im Knochenmark, ihre Reifung (Lymphozytenprägung) erfahren sie in den sekundären lymphatischen Organen (Lymphknoten, Tonsillen, Peyer-Plaques, Appendix, Milz, Thymus) und auch im Knochenmark selbst.
FunktionLymphozyten sind überwiegend für die spezifische Abwehr verantwortlich (Kap. 2.6.3). Dieser größere Anteil der Lymphozyten wird nach Oberflächenstruktur und Funktion in B- und T-Lymphozyten unterteilt:
  • B-Lymphozyten (B-Zellen, Kap. 2.6.3.4) bilden Antikörper.

  • T-Lymphozyten (T-Zellen, Kap. 2.6.3.3) dienen der Steuerung dieser Antikörpersynthese sowie der direkten zellulären Immunabwehr.

NK-ZellenEine Subpopulation von Lymphozyten (10–15 %) wird jedoch zum unspezifischen Abwehrsystem gerechnet, da sie nicht, wie B- und T-Lymphozyten über antigenspezifische Rezeptoren verfügen. Diese Lymphozyten werden als NK-Zellen bezeichnet: Natural Killer Cells. NK-Zellen greifen vorwiegend Tumorzellen oder mit Viren infizierte Zellen an. Auf die Hilfe von Antikörpern sind sie dabei nicht angewiesen: antikörperunabhängige Zytotoxizität. Auch die Expression von MHC-I-Antigenen an der Zelloberfläche ist für eine Killerwirkung nicht erforderlich (Kap. 2.6.3.3). Dadurch können NK-Zellen (im Gegensatz zu den zytotoxischen T-Zellen des spezifischen Abwehrsystems) auch solche mit Viren befallene Körperzellen vernichten, bei denen die Expression von MHC-I-Antigenen durch die Viren selbst unterdrückt wurde. Eine Stimulierung der NK-Zellen mit IL-2 oder mit Interferon α oder β verstärkt ihre toxische Wirkung. NK-Zellen zerstören ihre Zielzellen, indem sie mithilfe des Proteins Perforin die Zellmembran durchbohren und anschließend eine Apoptose (Kap. 1.5.3.2) der Zielzellen auslösen.
Monozyten
VorkommenDie MonozytenMonozyten stellen etwa 4–8 % der Leukozyten. Monozyten im interstitiellen Gewebe sowie in Lymphknoten, Alveolarwänden, Leber, Milz und Knochenmark werden als Histiozyten oder Makrophagen bezeichnet. Monozyten, Histiozyten und Makrophagen bilden zusammen das monozytäre Phagozytosesystem.
FunktionIhre Hauptaufgabe ist die Phagozytose, weshalb sie viele unspezifische Esterasen enthalten. Über die Bildung freier Sauerstoffradikale in Phagolysosomen können die Monozyten bakterielle Zellmembranen zersetzen. Die von aktivierten Monozyten gebildeten Stoffe wie Leukotriene, Interleukin-1 (IL-1) und Interferone steuern Entzündungen und spezifische Abwehrfunktionen. Das von den Makrophagen sezernierte IL-1 bindet an die IL-1-Rezeptoren von T-Lymphozyten und stimuliert diese zur Ausschüttung von IL-2 (Kap. 2.6.2).
Antigenpräsentation
T-Zellen Antigenpräsentationerkennen virale oder bakterielle Antigene erst, nachdem diese von Makrophagen verarbeitet und ihnen „präsentiert“ werden. Deshalb werden die Makrophagen auch als Antigen presenting Cells bezeichnet: APC.
AntigenaufnahmeDie Makrophagen nehmen das Antigen zunächst über Phagozytose auf. In intrazellulären Lysosomen wird das Antigen dann in verschiedene Peptidfragmente von weniger als 30 Aminosäuren zerlegt. Die Phagozytose von Antigen-Antikörper-Komplexen wird dadurch gefördert, dass Makrophagen auch über FC-Rezeptoren (Kap. 2.6.1.2) auf ihrer Zellmembran verfügen. An diese Rezeptoren kann die FC-Komponente von Antikörpern binden, was die Aufnahme des Antigen-Antikörper-Komplexes erleichtert.
PräsentationDie Peptidfragmente gelangen zusammen mit Histokompatibilitätsantigenen (MHC-Antigene, Kap. 1.5.2) an die Zelloberfläche der Makrophagen (Abb. 2.6). Dadurch werden
  • T-Helferzellen (TH-Zellen, Kap. 2.6.3.3) aktiviert, wenn ein bakterielles oder virales Peptidfragment mit einem MHC-Molekül der Klasse II kombiniert wird, während

  • zytotoxische T-Zellen (TC-Zellen, Kap. 2.6.3.3) vorwiegend Antigene erkennen, die in Verbindung mit MHC-Molekülen der Klasse I präsentiert werden.

Langerhans-Zellen
Teil des Langerhans-Zellenantigenpräsentierenden Makrophagensystems sind die in der Epidermis lokalisierten dendritischen Langerhans-Zellen. Die Langerhans-Zellen, die viele Klasse-II-MHC-Moleküle exprimieren, verarbeiten über die Haut eindringende Antigene und wandern dann entlang den Lymphwegen in die regionalen Lymphknoten. Dort nehmen sie intensiven Kontakt mit T-Helferzellen auf.

Merke

  • Aktivierung T-Helferzellen: Antigenfragment + Klasse-II-MHC-Molekül

  • Aktivierung zytotoxische T-Zellen: Antigenfragment + Klasse-I-MHC-Molekül

Zelluläre Rezeptoren der Abwehrzellen
Abwehrzellen:Zelluläre RezeptorenMakrophagen und neutrophile Granulozyten binden mithilfe von Rezeptoren, die unspezifisch auf eine Vielzahl von pathogenen, körperfremden Oberflächen reagieren, an eingedrungene Mikroorganismen. Durch die Bindung eines Pathogens an diese unspezifischen Rezeptoren wird die Abwehrzelle aktiviert. Aktivierte Abwehrzellen des unspezifischen Systems setzen dann weitere Botenstoffe frei und locken dadurch auch Zellen des spezifischen Immunsystems an, welche die weitere Immunabwehr übernehmen (Kap. 2.6.3). Auch eine Phagozytose kann nach Bindung an einen solchen unspezifischen Rezeptor ausgelöst werden. Wichtige Rezeptortypen des unspezifischen Abwehrsystems sind:
  • Scavenger-Rezeptoren: Sie binden an Zellwandbestandteile grampositiver oder gramnegativer Bakterien. Auch apoptotische Zellen (Kap. 1.5.3.2) werden über Scavenger-Rezeptoren gebunden.

  • Toll-like-Rezeptoren (TLR): Durch Bindung von bakteriellen Bestandteilen an TLR wird die Expression von Entzündungsproteinen und Zytokinen stimuliert. Lipopolysaccharide (LPS) aus bakteriellen Zellwänden können an einen speziellen LPS-Rezeptor binden (CD14), bevor sie in Kooperation mit einem TLR die Zellaktivierung der Abwehrzelle auslösen.

  • Komplementrezeptoren: Mit diesen Rezeptoren binden Abwehrzellen Bestandteile des Komplementsystems (Kap. 2.6.1.3). So können durch das Komplementsystem bereits erkannte Fremdorganismen einer Phagozytose zugeführt werden.

  • FC-Rezeptoren: Über FC-Rezeptoren erkennen Abwehrzellen den konstanten Abschnitt von Immunglobulinen. So sind sie in der Lage, sich mit Komplexen aus Mikroorganismen und Immunglobulinen zu verbinden (Antigen-Antikörper-Komplexe, Kap. 2.6.3.1). Auf diese Weise können die bereits durch Immunglobuline markierten Fremdorganismen phagozytiert und damit unschädlich gemacht werden.

Komplementsystem
Als Komplement wurde Komplementsystemvon Paul Ehrlich (1854–1915) ursprünglich eine Aktivität im Serum bezeichnet, welche die bakteriolytische Wirkung spezifischer Antikörper verstärkt. Das heute bekannte Komplementsystem ist ein komplexes Kaskadensystem, dessen zentraler Bestandteil aus 9 Plasmaproteinen besteht: C1–C9. Die im Verlauf der Kaskadenreaktionen entstehenden Spaltprodukte dieser Proteine werden mit Buchstaben näher bezeichnet, z. B. C3a (kleineres Fragment), C3b (größeres Fragment). Die Komplementfaktoren werden von Leberzellen, Darmepithelien und Makrophagen gebildet.
Aufgaben des Komplementsystems
  • Komplementsystem:AufgabenUnterscheidung zwischen Selbst und Nicht-Selbst: Der zentrale Komplementfaktor C3b, der in einer Konzentration von 1–2 mg/ml im Plasma zirkuliert, bindet selektiv an fremde Zelloberflächen oder Immunkomplexe, während körpereigene Zellen vor der Ablagerung von C3b geschützt sind.

  • Opsonierung: Bindung von Komplement an Oberflächen von Fremdzellen (z. B. Bakterien). Durch die Opsonierung mit Komplement können körperfremde Zellen leichter von Makrophagen aufgenommen werden, da Makrophagen über Komplementrezeptoren verfügen.

  • Chemotaxis von Leukozyten: Fragmente des Komplementsystems, besonders die Faktoren C3a und C5a, üben auf neutrophile Granulozyten und Makrophagen eine „anziehende“ Wirkung aus und beschleunigen dadurch die Immunabwehr.

  • Aktivierung von Leukozyten: Leukozyten, die über Rezeptoren für Komplementfragmente verfügen, werden durch die Bindung dieser Fragmente aktiviert.

  • Lyse der Zielzellen: Am Ende der Komplementkaskade wird ein „Loch“ in die Membran der Zielzelle eingebaut, was eine Auflösung (Lyse) der Zellen bewirkt.

Das Komplementsystem ist vor allem zur Abwehr von Bakterien unverzichtbar. Erbliche Defizite an Komplementfaktoren führen zu immer wiederkehrenden, schweren bakteriellen Infektionen, während virale Infekte bei Komplementmangel nicht gehäuft auftreten.
Aktivierung
Das Komplementsystem:AktivierungKomplementsystem kann auf 3 Wegen aktiviert werden:
  • Der klassische Aktivierungsweg wird durch die Bindung von C1q an Antigen-Antikörper-Komplexe ausgelöst.

  • Der Lektin-Aktivierungsweg entspricht dem klassischen Aktivierungsweg, allerdings bindet C1q hier direkt an bestimmte Mikroorganismen wie Mykoplasmen und Retroviren.

  • Beim alternativen Aktivierungsweg binden im Plasma zirkulierende C3b-Fragmente an die Oberfläche von Mikroorganismen.

Alle 3 Aktivierungswege bilden eine C3-Konvertase, die C3 zu C3b, dem zentralen Faktor des Komplementsystems, umwandelt. Dabei wird auch C3a, ein Entzündungsmediator, freigesetzt (Abb. 2.7).
C3b stößt dann die Bildung des Membrane Attack Complex (MAC) an, derMembrane Attack Complex (MAC) aus einer Zusammenlagerung der Faktoren C5–C9 entsteht. Dieser lytische Komplex formt eine künstliche Pore in der Zellmembran der Zielzellen (Abb. 2.8). Über diese Pore wird auf osmotischem Weg eine Auflösung der Zielzelle erreicht.
Nebenwirkungen
Die Komplementsystem:NebenwirkungenFragmente C3a und C5a, die sog. Anaphylatoxine, sind potente Stimulatoren von Entzündungsreaktionen, die bei übermäßiger Produktion den Körper schädigen können. Bei bakterieller Sepsis (Blutvergiftung) stimulieren die Faktoren C3a und C5a die Ausschüttung von vasoaktiven Substanzen aus Mastzellen und Basophilen (u. a. Histamin). Dies führt zu einer Erhöhung der Gefäßpermeabilität mit Volumenverlust ins Interstitium und zu einer Vasodilatation. Beide Effekte können zu einem kritischen Blutdruckabfall führen (Kap. 4.3.4.2).

Merke

Aufgaben des Komplementsystems:

  • Unterscheidung zwischen Selbst und Nicht-Selbst

  • Opsonierung

  • Chemotaxis

  • Leukozytenaktivierung

  • Zelllyse: C5–C9

Lysozym und C-reaktives Protein
Lysozym
In den Granula von LysozymGranulozyten und Makrophagen, in den Schleimhäuten des Nasen-Rachen-Raums und des Darms sowie im Konjunktivalsekret ist Lysozym zu finden. Lysozym ist eine Muraminidase, d. h., es spaltet selektiv Murein, den Hauptbestandteil bakterieller Zellmembranen. Damit ist Lysozym ein körpereigenes Antibiotikum.
C-reaktives Protein (CRP)

CRP findet sich bei bakteriellen Infektionen vermehrt im Plasma. Es fördert die Opsonierung und die Phagozytose von Bakterien. CRP gehört mit Serumamyloid A, Haptoglobin, Fibrinogen und den sog. Antiproteasen (u.a. α1-Antitrypsin, α1-Antichymotrypsin, α2-Makroglobulin) zu den Akute-Phase-Proteinen, die in der Leber synthetisiert werden. Bei akuten Entzündungen stimuliert Interleukin-6 die Synthese der Akute-Phase-Proteine, die dadurch in höheren Konzentrationen im Plasma nachweisbar sind.

Lerntipp

Cave: Serumamyloid A, Haptoglobin und Fibrinogen sind Akute-Phase-Proteine und steigen bei einer akuten Entzündung an.

Albumin, Präalbumin und Transferrin sind Anti-Akute-Phase-Proteine und sind bei einer akuten Entzündung vermindert.

Zytokine

Unter dem Begriff C-reaktives Protein (CRP)ZytokineZytokine werden Stoffe zusammengefasst, deren Aufgabe es ist, die an der Immunabwehr beteiligten Zellen durch Signalübermittlung zu koordinieren und die Immunantwort den Bedürfnissen des Organismus anzupassen.
Einteilung
Zytokine Zytokine:Einteilungsind Proteine, Glykoproteine oder Peptide. Es lassen sich 6 Gruppen unterscheiden (Tab. 2.8).
Wirkungen
Zytokine Zytokine:Wirkungenbinden an membranständige Rezeptoren, die für die einzelnen Substanzen spezifisch sind. Die Rezeptorbindung aktiviert intrazelluläre Signalproteine (STATs = Signal Transducers and Activators of Transcription), die an die DNA des Zellkerns binden und dort die genetische Transkription modifizieren. Das Netz der verschiedenen Zytokinwirkungen, die sich zudem gegenseitig beeinflussen, ist außerordentlich kompliziert. Die wichtigsten Einzelwirkungen auf dem Gebiet des Immunsystems sind im Folgenden zusammengefasst:

  • IL-1 wird von Makrophagen und B-Lymphozyten gebildet. Es stimuliert die meisten Leukozytenarten (B-Zellen, T-Helferzellen, NK-Zellen, neutrophile Granulozyten, Makrophagen), steigert die Endotheldurchlässigkeit und fördert die Adhäsion von Leukozyten am Endothel.

  • IL-2 wird von T-Zellen gebildet und fördert hauptsächlich die T-Zell-Bildung und -Differenzierung. Daneben aktiviert es auch B-Zellen (Umwandlung in Plasmazellen) sowie Makrophagen und NK-Zellen. Glucocorticoide hemmen die IL-2-Synthese und wirken so immunsuppressiv, was z. B. bei Autoimmunerkrankungen therapeutisch genutzt werden kann.

  • IL-6 stimuliert die Akute-Phase-Proteine (Kap. 2.6.1.4) und fördert die Differenzierung von B-Zellen zu Plasmazellen.

  • IL-8 dient der Chemotaxis und Aktivierung von Neutrophilen und Monozyten.

  • IL-10 und IL-12 regulieren die Produktion anderer Zytokine: IL-10 bremst die Zytokinproduktion und hemmt die Antigenpräsentation durch Makrophagen; IL-12 fördert die IFNγ-Freisetzung aus NK-Zellen.

  • IFNα und IFNβ werden von Zellen produziert, die mit Viren befallen sind: IFNα von Leukozyten, IFNβ von Fibroblasten. Beide Interferone wirken antiviral und schützen benachbarte Zellen vor einer Infektion.

  • IFNγ wird von aktivierten T-Zellen und NK-Zellen produziert. Es fördert vor allem die Antigenpräsentation durch Makrophagen, bei denen es die Expression von MHC-II-Molekülen verstärkt. Auch NK-Zellen werden durch IFNγ aktiviert.

  • TNFα und TNFβ werden von Makrophagen und Lymphozyten gebildet. Sie aktivieren Makrophagen, Neutrophile und NK-Zellen. Außerdem können sie bei exzessiver Produktion zu Abmagerung mit Kräfteverfall (Kachexie) und Fieber führen.

  • Chemokine kontrollieren die chemotaktische Bewegung von Leukozyten.

Spezifisches Abwehrsystem

Grundlage Abwehrsystem:Spezifischesdes spezifischen Abwehrsystems ist das Erkennen oder Wiedererkennen körperfremder Oberflächenstrukturen. Es dient der Abwehr von Krankheitserregern und der Erkennung und Zerstörung körperfremder sowie „entarteter“ körpereigener Zellen. Träger der spezifischen Immunabwehr sind T- und B-Lymphozyten. Bevor auf die physiologischen Funktionen dieser Lymphozyten eingegangen werden kann, sollen zunächst die grundlegenden immunologischen Begriffe von Antikörper und Antigen sowie die Prinzipien von Impfung und Immuntoleranz besprochen werden.
Antikörper und Antigene
Basis der spezifischen Immunreaktion ist die Bildung von Antikörpern, d. h. von AntikörperEiweißkörpern, die sich gegen die Oberflächenstrukturen von Fremdstoffen, die sog. Antigene, richten. Antigene bestehen aus einem Antigeneunspezifischen, hochmolekularen Trägermolekül und dem für die Spezifität entscheidenden Anteil (Determinante). Die vom Trägermolekül getrennte Determinante wird als Hapten bezeichnet. Ein Hapten kann für Haptensich alleine zwar mit dem passenden Antikörper reagieren, löst aber selbst keine Immunität, d. h. keine Bildung von neuen Antikörpern, aus. Dazu ist vielmehr die Verbindung von Hapten und Trägermolekül, d. h. ein komplettes Antigen, erforderlich.
Antigen-Antikörper-Komplexe
Die Bildung Antigen-Antikörper-Komplexeeines Antigen-Antikörper-Komplexes gehorcht dem Massenwirkungsgesetz (vgl. GK Chemie) und ist prinzipiell reversibel. Die spezifische Bindung von Antigen und Antikörper erfolgt über hydrophobe Wechselwirkungen und die Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen. Der Teil eines Antigens, der sich mit einem Antikörper verbindet, wird als Epitop bezeichnet, der Epitopkorrespondierende Teil des Antikörpers, der an das Antigen bindet, als Paratop.
Immunologisches Gedächtnis
Bei erneutem ParatopImmunologisches GedächtnisKontakt mit einem bekannten Antigen reagiert das Immunsystem stärker und rascher als beim Primärkontakt. Diese verstärkte Zweitreaktion beruht auf der Wiedererkennung der Antigene durch das Immunsystem. Immunität kann also durch Kontakt mit Antigenen erworben werden. Deshalb werden die meisten sog. Kinderkrankheiten im Leben nur einmal durchgemacht. Bei einem zweiten Kontakt mit dem Krankheitserreger verhindert das immunologische Gedächtnis eine Zweitinfektion.
Als immun wird ein Organismus bezeichnet, der in der Lage ist, mit einem Antigen ohne pathologische Reaktion fertigzuwerden (Abb. 2.9).
Impfung und Immuntoleranz
Aktive Immunisierung
Die ImpfungaktiveImpfung:Aktive Immunisierung Immunisierung (Impfung) beruht auf dem Prinzip der erworbenen Immunität. Bei Impfungen werden dem Organismus geringe, unschädliche Mengen eines Antigens oder antigenproduzierender Organismen zugeführt. Die Antigene sind so verändert, dass sie den Organismus nicht mehr schädigen können. Damit wird eine Primärreaktion hervorgerufen, die idealerweise keine Krankheitssymptomatik verursacht, aber zur Bildung von Gedächtniszellen führt. Beim erneuten Kontakt mit demselben Antigen kommt es dann sehr viel schneller zu humoralen und zellgebundenen Abwehrreaktionen, die eine Erkrankung verhindern.
Passive Immunisierung
Im Impfung:Passive ImmunisierungUnterschied zur aktiven Immunisierung werden bei der passiven Immunisierung Antikörper gegen das jeweilige Antigen gegeben.
Immuntoleranz
Als Immuntoleranz Immuntoleranzbezeichnet man das Ausbleiben von Antikörperproduktion und Immunabwehr nach Zufuhr eines Antigens. Eine solche Immuntoleranz führt zu einer höheren Infektanfälligkeit. Eine therapeutische Immunsuppression, also die medikamentöse Unterdrückung der Immunreaktion, ist manchmal notwendig, um z. B. nach einer Organtransplantation eine Abstoßungsreaktion des Körpers gegen körperfremde Antigene zu unterdrücken.

Merke

  • Aktive Immunisierung: Gabe von Antigenen → Organismus bildet Antikörper

  • Passive Immunisierung: Gabe von Antikörpern

T-Lymphozyten
Zelluläre Immunität
Klonale Expansion

T-Lymphozyten sind Träger der zellulären Immunität. Sie werden unter dem Einfluss von Wachstumsfaktoren im Thymus immunologisch geprägt und reagieren beim Kontakt mit einem durch Makrophagen präsentierten Antigen mit Zellteilung und Vermehrung. Alle aus dieser klonalen Expansion (Klon = Zellgruppe aus genetisch identischen Zellen) hervorgegangenen Zellen tragen auf ihrer Oberfläche den gleichen Antigenrezeptor, der das zellständige Äquivalent eines Antikörpermoleküls ist. Dieser T-Zell-Rezeptor gleicht in seinem Aufbau einem Arm des Fab-Teils von Immunglobulinen (Kap. 2.6.3.4, Abb. 2.10). Ziel der klonalen Expansion ist die Eliminierung des Antigens. Alle Zellen eines Klons reagieren spezifisch auf das Antigen, das die Entstehung des Klons ursprünglich getriggert hatte.

Gedächtniszellen
Einige dieser T-Lymphozyten persistieren im Körper und stehen bei erneutem Kontakt mit dem Antigen noch Jahre später als Gedächtniszellen für die schnellere und effektivere sekundäre Immunantwort zur Verfügung.T-LymphozytenT-Lymphozyten:Zelluläre Immunität
T-Zell-Typen
Nach ihrer T-Lymphozyten:T-Zell-TypenFunktion werden 3 Gruppen von T-Zellen unterschieden:
Zytotoxische T-Zellen

Zytotoxische T-Zellen (TC-Zellen) erkennen körperfremde Antigene, die ihnen von Makrophagen in Verbindung mit MHC-I-Molekülen präsentiert werden (Kap. 2.6.1.1). Die wichtigste Aufgabe von TC-Zellen ist die Eliminierung viral infizierter Zellen. Die Killerwirkung wird dabei über drei Mechanismen vermittelt:

  • Freisetzung von lytischen Enzymen aus Zellgranula: Das funktionell und strukturell dem Komplementfaktor 9 (Kap. 2.6.1.3) verwandte Enzym Perforin perforiert die Zellmembran der Zielzellen.

  • Rezeptorvermittelte Aktivierung eines Selbstzerstörungsprogramms in der Zielzelle: Apoptose (Kap. 1.5.3.2).

  • Freisetzung von zytotoxischen Zytokinen, z. B. TNFβ.

T-Helferzellen
Man T-Lymphozyten:ZytotoxischeT-Helferzellenunterscheidet 2 Arten von T-Helferzellen: TH1-Zellen, die vor allem die zellvermittelte Immunantwort stärken, und TH2-Zellen, welche die humorale Immunantwort unterstützen.
EntstehungBeide T-Helferzell-Subgruppen entstehen durch zytokinvermittelte Polarisierung im Rahmen der Antigenpräsentation:
  • TH1-Zellen entstehen, wenn vor allem durch Viren und einige intrazelluläre Bakterien stimulierte antigenpräsentierende Zellen IL-12 (Makrophagen) und IFNγ (NK-Zellen) sezernieren.

  • TH2-Zellen bilden sich, wenn die antigenpräsentierenden Zellen IL-4 und IL-6 ausschütten.

ZytokinproduktionTH1- und TH2-Zellen produzieren jeweils eine charakteristische Mischung von Zytokinen (Zytokinmuster):
  • TH1-Zellen sezernieren hauptsächlich IL-2 und IFNγ.

  • TH2-Zellen produzieren dagegen vor allem die Zytokine IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 und IL-13.

WirkungenDurch ihr unterschiedliches Zytokinmuster unterscheiden sich die Wirkungen von TH1-Zellen und TH2-Zellen in typischer Weise:
  • TH1-Zellen aktivieren Makrophagen und zytotoxische T-Zellen. Störungen des TH1-Zell-Systems sind z. B. an der Entstehung von autoimmunologischen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises beteiligt.

  • TH2-Zellen stimulieren vor allem B-Zellen, Mastzellen und eosinophile Granulozyten. Das von ihnen sezernierte IL-4 ist für den Antikörperswitch, d. h. den Wechsel von IgM-Antikörpern (frühe Abwehrphase) zu IgG-Antikörpern (späte Abwehrphase) verantwortlich. Störungen des TH2-Zell-Systems liegen allergischen Erkrankungen zugrunde.

Zwischen TH1- und TH2-Zellen besteht eine Kreuzhemmung: Die sezernierten Zytokine hemmen Proliferation und Aktivierung des jeweils anderen T-Helfer-Subtyps.
Regulatorische T-Zellen
T-Lymphozyten:RegulatorischeRegulatorische T-Zellen (= T-Suppressorzellen) sind in der Lage, die Immunantwort gegen Antigene zu unterdrücken, z. B. durch die Freisetzung von IL-10 und Hemmung der IL-2-Wirkungen (Kap. 2.6.2). Es resultiert eine Immuntoleranz durch Hemmung der Aktivität von T- und B-Zellen. Dadurch wird eine überschießende Immunantwort gegen Fremdantigene verhindert. Auch an der Aufrechterhaltung der Immuntoleranz gegenüber körpereigenen Antigenen sind regulatorische T-Zellen beteiligt (Kap. 2.6.5.2).
Oberflächeneigenschaften der T-Lymphozyten

T-Lymphozyten lassen sich hinsichtlich der von ihnen exprimierten Oberflächenproteine in 2 große Gruppen einteilen: CD4- und CD8-T-Lymphozyten. Die Verteilung der oben dargestellten funktionellen Klassen der T-Lymphozyten auf die beiden Oberflächentypen CD4 und CD8 zeigt Tab. 2.9.

Klinik

Die durch das HI-Virus verursachte Erkrankung ist u.a. durch eine virusinduzierte Zerstörung der T4-Helferzellen gekennzeichnet. Dadurch sinkt der Quotient von T4- zu T8-Zellen auf unter 1,2 ab (normal: 2). Folge ist eine vermehrte Infektneigung. Die Patienten sind gehäuft von parasitären, viralen und Pilzinfektionen betroffen.

B-Lymphozyten
B-Lymphozyten sind für T-Lymphozyten:OberflächeneigenschaftenB-Lymphozytendie humorale spezifische Abwehr verantwortlich.
Klonale Expansion
Sie werdenB-Lymphozyten:Klonale Expansion in den lymphatischen Anteilen des Knochenmarks immunologisch geprägt und reagieren wie die T-Zellen auf Antigenkontakt mit Vermehrung durch Zellteilung in Form einer klonalen Expansion. Dabei exprimieren B-Zellen den von ihnen produzierten Antikörper auf der Zelloberfläche als Antigenrezeptor. Solche B-Zell-Rezeptoren sind gering modifizierte Immunglobuline der Klasse IgM oder IgD. Bindet ein passendes Antigen an diesen Antigenrezeptor, werden Antigen und Rezeptor zusammen in die Zelle aufgenommen. Dadurch wird die B-Zelle zur Reifung und Proliferation angeregt.
Plasmazellen
Ein Teil der B-Lymphozyten:Plasmazellenantigenstimulierten B-Lymphozyten wandelt sich nach der Stimulation zu Plasmazellen um, die Antikörper produzieren. Alle Plasmazellen eines Klons sezernieren den gleichen Antikörper, der spezifisch für das auslösende Antigen ist. Sie stellen dem Organismus dadurch denjenigen Antikörper in großen Mengen zur Verfügung, der zur Bekämpfung dieses spezifischen Antigens besonders geeignet ist.
Unter normalen Bedingungen zirkulieren Plasmazellen nicht im Blut, sondern sind gewebsständig. Die von den Plasmazellen produzierten Antikörper zeigen die gleiche immunologische Beschaffenheit wie die zellständigen Antigenrezeptoren der T- und B-Lymphozyten, liegen jedoch zellunabhängig in Form von Immunglobulinen im Plasma vor (Abb. 2.10, Tab. 2.10).
Immunglobuline, die nur gegen ein bestimmtes Epitop eines Antigens gerichtet sind und von einem identischen Klon von B-Zellen abstammen, bezeichnet man als monoklonale Antikörper.
Gedächtniszellen
Auch bei B-Lymphozyten:Gedächtniszellenden B-Lymphozyten wandelt sich ein Teil der stimulierten Zellen nach Antigenkontakt in Gedächtniszellen um.

Klinik

Das Hodgkin-Lymphom ist ein bösartiges, monoklonales B-Zell-Lymphom, das zunächst lokal auf die Lymphknoten beschränkt ist, sich aber später zu einer systemischen Krankheit mit extralymphatischem Befall entwickelt. Neben der Lymphknotenschwellung kann eine sog. B-Symptomatik auftreten: Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust.

Immunglobuline
Antikörper sind chemisch Immunglobulinegesehen Immunglobuline (Ig) und finden sich in der Serumelektrophorese in der γ-Globulin-Fraktion: γ-Globuline. Sie bilden die Grundlage der humoralen Immunität, die sich im Rahmen der passiven Immunisierung deshalb auch zellfrei übertragen lässt.
Die Bindung eines Antikörpers an ein Antigen führt zur Aktivierung des Komplementsystems und zum Anlocken von Phagozyten und lymphozytären Killerzellen sowie schließlich zur Vernichtung des Antigens. Bereits die Bindung eines Antikörpers z. B. an einen Giftstoff kann das Antigen unschädlich machen.
Aufbau der Immunglobuline
AntikörperImmunglobuline:Aufbau sind Glykoproteine mit einer Molekülmasse zwischen 150.000 und 900.000 Dalton.
H- und L-Ketten
Immunglobuline:L-KettenImmunglobuline:H-KettenImmunglobuline bestehen in ihrer einfachsten Form aus 4 Ketten: 2 schweren (heavy, H-Ketten) und 2 leichten (light, L-Ketten, Abb. 2.10). Jede Kette besteht aus verschiedenen, durch Disulfidbrücken verbundenen Domänen. Am N-terminalen Ende der beiden Schenkel des Y-förmigen Immunglobulinmoleküls bilden je eine H- und eine L-Kette die beiden variablen Regionen des Immunglobulins. Diese beiden Schenkel mit ihren variablen Endstücken binden die Antigene. Bei chemischer Abspaltung dieser beiden Molekülschenkel erhält man die antigenbindenden Fragmente: Fab.
FC-Fragment
Der „Stiel“ des FC-FragmentAntikörpermoleküls wird auch als FC-Fragment bezeichnet (c = crystallizable). Das FC-Fragment ist die Bindungsstelle für Makrophagen, Komplement oder Lymphozyten.
Immunglobulinklassen
Die 5 ImmunglobulinklassenImmunglobulinklassen der Antikörper unterscheiden sich in ihrer Aminosäuresequenz und ihrem Kohlenhydratanteil, speziell in den konstanten Regionen ihrer schweren Ketten (CH-Regionen) sowie in ihrer räumlichen Konfiguration. Einen Überblick dieser Immunglobulinklassen, ihres Vorkommens und ihrer Funktion gibt Tab. 2.10.

Klinik

Plasmazellen können maligne entarten und sich dadurch unkontrolliert vermehren. Sie produzieren dann massenhaft den für sie spezifischen Antikörper, der in der Fraktion der γ-Globuline wandert. Diese monoklonale Gammopathie wird auch als Plasmozytom oder multiples Myelom bezeichnet. In der Elektrophorese wird das Plasmozytom durch eine abnorm hohe Zacke im Bereich der γ-Bande auffällig. Die klinischen Symptome beruhen vor allem auf der Erhöhung des Bluteiweißgehalts (Bluteindickung, Nierenschädigung) und der Verdrängung der normalen Blutbildung im Knochenmark (Anämie, Infektanfälligkeit, Knochenschmerzen, Frakturen).

Merke

  • IgM-Antikörper: frühe Abwehrphase, Plasmahalbwertszeit 5 Tage

  • IgG-Antikörper: späte Abwehrphase, Plasmahalbwertszeit 24 Tage

Genetische Basis der Antikörpervielfalt
Jede Antikörpervielfalt,genetische BasisPlasmazelle produziert jeweils nur einen bestimmten Antikörper. Die Vielfalt der dem Organismus zur Verfügung stehenden Antikörper beruht auf der genetischen Vielfalt der für die variablen Anteile der schweren und leichten Ketten (VL und VH) kodierenden Gensequenzen. Diese genetische Vielfalt der VL- und VH-Regionen wird durch 5 Faktoren sichergestellt:
  • Multiple Gene (V1–Vn) für jeweils eine Domäne der V-Region

  • Somatische Hypermutationen in den V-Genen

  • Rekombination von Gensegmenten der V-Gene (V-, J- und D-Segmente)

  • Genumwandlung (Gene Conversion) der V-Gene, d. h. die Einfügung von Gensequenzen aus benachbarten Pseudo-Genen (= DNA-Regionen, die kein Protein kodieren)

  • Einfügen neuer Nucleotide in die V-Gene bei der DNA-Aufspaltung.

Durch Kombination dieser Faktoren können mehr als 108 verschiedene Antikörper mit unterschiedlicher Bindungsspezifität produziert werden, sodass Antigene mit den unterschiedlichsten Oberflächenstrukturen erkannt und gebunden werden können.

Blutgruppen

Lerntipp

Klein, aber oho! Diese Kapitel ist erstaunlicherweise der Liebling des IMPP. Gut für Sie, denn wenn Sie das AB0- und Rhesussystem verstanden haben, können Sie ganz leicht punkten. Sehen Sie sich besonders die Vererbung und die Rhesus-Inkompatibilität an!

Die Zellmembran menschlicher Erythrozyten enthält Blutgruppenantigene. Bei einem ersten Kontakt zwischen dem eigenen Immunsystem und fremden Erythrozyten kann dies zur Bildung von Antikörpern gegen die fremden Blutgruppenantigene führen. Beim zweiten Kontakt binden dann die gebildeten Antikörper an die fremden Blutgruppenantigene und bewirken eine Agglutination der Fremderythrozyten mit nachfolgender Hämolyse.
AB0-System
Antigene

Antigene des AB0-Systems finden sich auf den Oberflächen von fast allen Körperzellen, so auch auf den Erythrozyten. Aus der Kombination der beiden Antigene A und B resultieren 4 verschiedene Blutgruppen (Tab. 2.11): A, B, AB und 0. 0 bedeutet, dass die Erythrozyten weder A- noch B-Antigene an der Oberfläche tragen. 0-Erythrozyten besitzen lediglich die Oberflächeneigenschaft H, die allen Blutzellen gemeinsam ist.

Antikörper

Die den beiden Antigenen zugeordneten Antikörper werden als Anti-A und Anti-B bezeichnet. Sie gehören überwiegend der IgM-Antikörperklasse an. Anti-A- und/oder Anti-B-Antikörper werden von Säuglingen der Blutgruppen A, B und 0 in den ersten Lebensmonaten auch ohne Kontakt mit fremden Erythrozyten gebildet. Ursache hierfür ist vermutlich eine immunologische Reaktion auf Oberflächenantigene von Darmbakterien, die den AB-Antigenen ähnlich sind.

Vererbung
Antigene:ABO-System AB0-System Antikörper:ABO-System

Die Blutgruppeneigenschaften des Organismus sind genetisch determiniert. Dabei kann jedes der beiden Allele eines Chromosomensatzes für A-Antigene, für B-Antigene oder für keines der beiden Antigene kodieren. Beim Zusammentreffen der Allele aus dem mütterlichen bzw. väterlichen Chromosomensatz ist A oder B gegenüber dem fehlenden Antigen (0) dominant. Deshalb kann der Phänotyp Blutgruppe 0 nur auftreten, wenn weder das mütterliche noch das väterliche Allel im Chromosomensatz für das A- oder B-Antigen kodiert. Umgekehrt resultiert aus der genetischen Kombination von A und 0 der Phänotyp Blutgruppe A, während aus dem Zusammentreffen von B und 0 die Blutgruppe B entsteht. Die Allele A und B sind kodominant, d.h., ihre Kombination führt zur Blutgruppe AB, welche die Oberflächeneigenschaften beider Antigene (A und B) aufweist.

Blutgruppentestung

Getestet werden die Blutgruppen mittels Testseren, die entweder Anti-A, Anti-B oder beide Antikörper beinhalten. Auf einer Testunterlage, ähnlich einem Objektträger, werden jeweils ein Tropfen des zu untersuchenden Blutes mit je einem Tropfen Anti-A-, Anti-B- und Anti-AB-Serum zusammengebracht. Nach Vermischen und Schwenken des Trägers kann das Ergebnis einige Minuten später abgelesen werden: Bedside-Test (Abb. 2.11). Blutgruppen:Vererbung

Rhesus-System

Eine weitere Antigeneigenschaft der Erythrozyten zeigt sich im sog. Rhesus-System. Den Namen hat dieses System vom Versuch, bei Kaninchen Antikörper gegen das Blut von Rhesus-Affen zu erzeugen. Das auf diese Weise gewonnene Kaninchenserum bewirkt bei den Erythrozyten von etwa 85% der europäischen Bevölkerung eine Hämagglutination, d.h. diese Erythrozyten reagieren Rhesus-positiv (Rh+).

Antigene

Die Rhesus-Eigenschaft der Erythrozytenoberfläche setzt sich aus einer Reihe einzelner Antigene zusammen. Es lassen sich 6 Antigene unterscheiden, die mit großen und kleinen Buchstaben als C, D, E, c, d und e bezeichnet werden. Die größte antigene Wirksamkeit hat das D-Antigen. Erythrozyten mit dem Antigen D sind Rh-positiv, solche mit dem Antigen d sind rh-negativ. Die Eigenschaft Rh-positiv ist gegenüber rh-negativ dominant.

Antikörper
Blutgruppen:Testung Rhesus-System Antigene:Rhesus-Sytem

Antikörper gegen den Rhesus-Faktor (D-Antigen) werden erst nach Exposition mit (Rh+)-Blut gebildet. Praktisch bedeutet dies, dass eine rh-negative Person erst nach Kontakt mit Rh-positivem Blut Anti-D-Antikörper bildet. Deshalb kommt es auch nicht gleich beim ersten Kontakt mit Blut einer anderen Rh-Gruppe zu einer Transfusionsreaktion, sondern erst bei weiteren Übertragungen, nachdem der Organismus die entsprechenden Antikörper gebildet hat.

Rhesus-Inkompatibilität

Außer bei Bluttransfusionen kann das Problem der Rhesus-Inkompatibilität auch bei rh-negativen Müttern auftreten, die ein Rh-positives Kind austragen. Da im Allgemeinen geringe Mengen des kindlichen, Rh-positiven Blutes während der Schwangerschaft und beim Geburtsvorgang in den mütterlichen Kreislauf gelangen, regen sie dort die Bildung von Anti-D-Antikörpern der Klasse IgG an. Diese IgG-Antikörper können bei der nächsten Schwangerschaft mit einem Rh-positiven Fetus aufgrund ihrer Struktur die Plazenta in Richtung des Kindes passieren. Die Folge ist eine Auflösung der kindlichen Erythrozyten durch die Anti-D-Antikörper der Mutter mit nachfolgender Anämie und Ikterus bis hin zum Absterben der Frucht. Um diesem Morbus haemolyticus neonatorum vorzubeugen, gibt man rh-negativen Müttern prophylaktisch Anti-D-Antikörper: Anti-D-Prophylaxe. Anti-D-Antikörper fangen die Rh-positiven kindlichen Erythrozyten im mütterlichen Kreislauf ab und zerstören sie, bevor sie im mütterlichen Organismus die Bildung von Antikörpern und entsprechenden Gedächtnis-B-Lymphozyten induzieren können.

Klinik

AB0-Inkompatibilität von Neugeborenen: Mütter der Blutgruppe 0 können in seltenen Fällen IgG-Antikörper gegen das Blutgruppenantigen A (seltener B) auf Erythrozyten bilden. So kann es bei der Konstellation Mutter mit Blutgruppe 0 und Neugeborenes mit Blutgruppe A (seltener B) zu einer Hämolyse der kindlichen Erythrozyten kommen, da die gebildeten IgG-Antikörper plazentagängig sind. In Ländern mit konsequenter Anti-D-Prophylaxe ist die AB0-Inkompatibilität eine der häufigsten Ursachen eines Morbus haemolyticus neonatorum.

Bluttransfusion
Für eine Antikörper:Rhesus-SystemRhesus-System:InkompatibilitätBluttransfusionBluttransfusion werden heute fast ausschließlich AB0- und Rhesus-kompatible Präparate benutzt. Bezüglich des Rhesus-Systems wird hauptsächlich das D-Antigen berücksichtigt, bei Frauen im gebärfähigen Alter oder bei Personen, die wiederholt Transfusionen benötigen, sollten auch die Rhesus-Untergruppen übereinstimmen, um Sensibilisierungen vorzubeugen.
Praktisch führt man die Blutgruppenbestimmung mit einer sog. Kreuzprobe durch: Man testet zuerst Spendererythrozyten mit Empfängerserum im Major-Test und Bluttransfusion:Major-Testanschließend Spenderserum mit Empfängererythrozyten im Minor-Test. Tritt in Bluttransfusion:Minor-Testeinem der beiden Tests eine Agglutination auf, darf die Transfusion nicht durchgeführt werden.

Klinik

Eine Transfusion mit gruppenungleichem Blut kann einen lebensbedrohlichen Transfusionszwischenfall mit Agglutination der Erythrozyten im Empfängerorganismus und anschließender Hämolyse auslösen. Ein solcher Transfusionszwischenfall zeigt sich klinisch zuerst als Fieber und Schüttelfrost. Im Verlauf kann er zu Nierenversagen, Kreislaufschock und Tod führen.

Merke

  • Major-Test: Spendererythrozyten mit Empfängerserum (Merkhilfe: Spendererythrozyten sind für die Transfusion „wichtiger“, daher „Major“)

  • Minor-Test: Spenderserum mit Empfängererythrozyten

Pathophysiologie

Überempfindlichkeitsreaktion (Allergie)
Als ÜberempfindlichkeitsreaktionAllergie (Überempfindlichkeitsreaktion)Überempfindlichkeitsreaktionen werden überschießende Antigen-Antikörper-Reaktionen bezeichnet. Sie sind Ausdruck einer gesteigerten Reaktionsbereitschaft (Allergie) des Organismus. 4 Reaktionstypen werden unterschieden:
Typ I: anaphylaktische Hypersensibilität

Ursache der Typ-I-Reaktion ist die Reaktion von Antigenen mit IgE-Antikörpern, die auf den Zellmembranen von basophilen Granulozyten und Mastzellen verankert sind. Dadurch kommt es u.a. zur Freisetzung von Heparin und Histamin. Diese Substanzen führen zu erhöhter Kapillarpermeabilität, Gefäßerweiterungen, vermehrter Durchblutung von Haut und Schleimhäuten, Quaddelbildungen auf der Haut und Bronchospasmen. Im Extremfall entwickelt sich ein anaphylaktischer Schock (Kap. 4.3.4.3). Auslöser dieser Art der Überempfindlichkeitsreaktion können Medikamente sein. Auch der Heuschnupfen und das allergische Asthma bronchiale beruhen auf einer Typ-I-Allergie.

Typ II: zytotoxische Hypersensibilität
HypersensibilitätHypersensibilität:anaphylaktischeanaphylaktische Hypersensibilitätzytotoxische HypersensibilitätBei einer Hypersensibilität:zytotoxischezytotoxischen Hypersensibilität reagieren zellständige Antigene und freie Antikörper miteinander. Dadurch wird Komplement aktiviert, was zur Zellauflösung führt. Transfusionsreaktionen oder der Morbus haemolyticus neonatorum folgen diesem Reaktionstyp.
Typ III: Hypersensibilität durch Immunkomplexbildung
Hier finden Hypersensibilität:Immunkomplexbildungsich Ablagerungen von Antigen-Antikörper-Komplexen in Kapillarwänden, die wiederum zur Komplementaktivierung und zu Zell- und Gefäßschädigungen führen können. Typisches Beispiel ist die Entzündung der Glomeruli der Niere: Glomerulonephritis.
Typ IV: Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ
Diese Überempfindlichkeitsreaktion:vom verzögerten TypSpätreaktion unterscheidet sich von den oben genannten Formen dadurch, dass sie an spezifisch sensibilisierte T4-Helfer-Lymphozyten gebunden ist und daher erst etwa 48 Stunden nach Antigenapplikation ihren Höhepunkt erreicht. Beispiele sind die Kontaktallergien gegen bestimmte Metalle (Nickel, Chrom), die Tuberkulin-Hautreaktion, aber auch die Abstoßungsreaktionen gegen Transplantate.

Lerntipp

Die Typ-I-Allergie wird besonders gerne abgefragt. Histamin erhöht die Gefäßpermeabilität, reizt Nozizeptoren (Kap. 16.4.1.2) und wirkt vasodilatierend!

Autoimmunerkrankungen
AutoimmunerkrankungenNormalerweise bildet ein Organismus gegen seine eigenen Strukturen keine Antikörper. Körpereigene Strukturen sind durch die genetisch festgelegten, für jedes Individuum charakteristischen Histokompatibilitätsantigene (MHC-Antigene, Kap. 1.5.2) gekennzeichnet. Es gibt jedoch Erkrankungen, die durch einen Zusammenbruch der Immuntoleranz des Körpers gegen das eigene Gewebe gekennzeichnet sind. Für die Entstehung solcher Autoimmunerkrankungen sind vor allem 3 Arten von pathologischen Veränderungen verantwortlich:
  • Körpereigene Zellen weisen nach einer Infektion mit Viren oder Bakterien oft eine veränderte Oberflächenstruktur auf. Dadurch werden sie vom Immunsystem als unbekanntes, fremdes Antigen erkannt und angegriffen.

  • Die Verbindung eines an sich nicht antigen wirksamen, körperfremden Haptens (z. B. Arzneimittel) mit einem körpereigenen Protein kann zu einem vollständigen, als körperfremd angesehenen Antigen führen.

  • Auch die mangelhafte Funktion regulatorischer T-Zellen kann die Ursache einer Autoimmunerkrankung sein.

Klinik

Folge einer solchen Fehlfunktion des Immunsystems ist eine Autoaggression mit Zerstörung körpereigener Zellen.

  • So entsteht z. B. der Diabetes mellitus Typ 1 durch eine über Autoantikörper ausgelöste Zerstörung der Inselzellen des Pankreas.

  • Beim Morbus Morbus BasedowBasedow werden Autoantikörper gegen den TSH-Rezeptor der Schilddrüsenzellen produziert, wodurch dieser aktiviert wird. Die Folge ist eine Schilddrüsenüberfunktion.

  • Bei der Myasthenia Myasthenia gravisgravis richten sich Autoantikörper gegen die Acetylcholinrezeptoren von Muskelzellen. Die Folge sind Muskelschwäche und Lähmungen.

Holen Sie sich die neue Medizinwelten-App!

Schließen