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B978-3-437-41883-9.00010-4

10.1016/B978-3-437-41883-9.00010-4

978-3-437-41883-9

Mechanismus der Hormonwirkung von Steroidhormonen. Nach Bindung an intrazelluläre Rezeptoren erreicht der Hormon-Rezeptor-Komplex durch Kernporen die DNA des Zellkerns, wo er die Transkription der mRNA beeinflusst.

Regelkreis von hypothalamischen Releasing-Hormonen, glandotropen Hormonen der Hypophyse und glandulären Hormonen. Durch zumeist negative Rückkopplung entsteht ein dynamisches Gleichgewicht.

Regulation der Prolaktinsekretion. PIF = Prolaktin inhibierender Faktor = Dopamin, GnRH = Gonadotropin-Releasing-Hormon, PRH = Prolaktin-Releasing-Hormon.

Regulation und Wirkungen des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems. Niedriger Blutdruck, Blutdruckabfall, Salzmangel, Stimulation durch Sympathomimetika oder Abfall von ANP (atriales natriuretisches Peptid) fördern die Freisetzung von Renin. Dies setzt eine Kaskade von enzymatischen Umwandlungen in Gang, die schließlich durch die Hormone Angiotensin II, Aldosteron und Adiuretin blutdrucksteigernd wirken. Angiotensin II begrenzt diese reaktive Blutdrucksteigerung durch ein negatives Feedback auf Renin. ACE = Angiotensin-Converting-Enzym; GFR = glomeruläre Filtrationsrate.

Regulation des Calciumspiegels im Blut durch Calcitonin, Parathormon und Calcitriol (1,25(OH)2-Vitamin-D3).

Steuerung der Inselzellen. Die parakrin inhibierende Wirkung von Somatostatin auf A- und B-Zellen wird über die Aktivierung eines hemmenden G-Proteins und eine cAMP-Kaskade vermittelt (Kap. 1.7.1).

Regulation der Insulinsekretion in der B-Zelle.

Eicosanoidstoffwechsel.

Wichtige Transportproteine

Tab. 10.1
Transportiertes Hormon Transportprotein
T3, T4 TBG (Thyroxin bindendes Globulin), TBPA (Thyroxin bindendes Präalbumin, Transthyretin)
Cortisol, Aldosteron, Progesteron CBG (corticosteroidbindendes Globulin, Transcortin)
Androgene, Östrogene SHBG (Sexualhormon-bindendes Globulin)
Wachstumshormon (GH) GHBP (Growth-Hormon-bindendes Protein)
Calcitriol DBP (Vitamin D bindendes Protein, Transcalciferin)
Vitamin A RBP (Retinol bindendes Protein)
Steroidhormone, T3, T4, Calcitriol Albumin

Hormone des Hypothalamus: Nomenklatur und Funktion

Tab. 10.2
Name Abkürzung Wirkung
Releasing-Hormone
Corticotropin-RH/Corticoliberin CRH Adrenocorticotropes Hormon (ACTH)↑
Thyreotropin-RH/Thyreoliberin TRH Thyreotropin (= Thyreoidea-stimulierendes Hormon, TSH)↑Prolaktin (PRL)↑
Gonadotropin-RH/Gonadoliberin GnRH Luteinisierendes Hormon (LH)↑Follikelstimulierendes Hormon (FSH)↑
Growth-Hormon-RH/Somatoliberin GHRH Wachstumshormon (GH)↑
Inhibiting-Hormone
Somatostatin (Growth-Hormon-Inhibiting-Hormon) SMS, GHIH Wachstumshormon (GH)↓
Dopamin (Prolaktin-Inhibiting-Hormon) PIH, PIF Prolaktin (PRL)↓
Effektorhormone
Adiuretin ADH Wasserreabsorption in der Niere↑
Oxytocin OT Kontraktionen der Uterusmuskulatur↑

↑ = Stimulation der Sekretion in der Hypophyse

↓ = Hemmung der Sekretion in der Hypophyse

ebenfalls gebräuchlich ist die Bezeichnung luteinisierendes-Hormon-Releasing-Hormon (LHRH); RH = Releasing-Hormon

Hypophysäre Hormone: Nomenklatur und wichtigste Wirkungen

Tab. 10.3
Name Abkürzung Wirkung
Glandotrope Hormone
Adrenocorticotropes Hormon/Adrenocorticotropin ACTH Glucocorticoide↑, Androgene der Nebenniere↑
Thyreoidea-stimulierendes Hormon/Thyreotropin TSH Thyroxin↑, Triiodthyronin↑, Iodaufnahme + Wachstum der Schilddrüse↑
Follikelstimulierendes Hormon/Follitropin FSH Frau: Follikelreifung, Östrogene↑Mann: Spermatogenese↑
Luteinisierendes Hormon/Lutropin LH Frau: Ovulation, Progesteron↑Mann: Testosteron↑
Nichtglandotrope, peripher wirkende Effektorhormone
Prolaktin PRL Milchbildung↑
Somatotropes Hormon/Soma(to)tropin/Wachstumshormon (Growth-Hormon) STH/GH Wachstum↑, Blutzucker↑, Lipolyse↑, Insulin-like Growth-Faktor (IGF-1)↑
Melanozytenstimulierende Hormone/Melanotropine α-MSH, u. a. Melaninsynthese der Melanozyten↑

Wichtige Melanocortinrezeptoren (MCR)

Tab. 10.4
Rezeptor Ligand Vorkommen Funktion
MCR1 α-MSH Melanozyten Melaninsynthese
MCR2 ACTH Nebenniere Steroidogenese
MCR4 α-MSH Nuclei paraventriculares des Hypothalamus Nahrungsaufnahme ↓
Stoffwechselaktivität↑

Wirkungen der 3 wichtigsten Regulatoren der Calciumhomöostase

Tab. 10.5
Hormon Blutspiegel Renale Reabsorption Freisetzung aus Knochen Enterale Resorption
Ca2+ Phosphat Ca2+ Phosphat Ca2+ Phosphat Ca2+ Phosphat
Calcitonin (↑) (↑)
Parathormon ↓/= Ø
Calcitriol

Indirekte Wirkung durch Stimulierung der 1α-Hydroxylase mit vermehrter Bildung von Calcitriol

Steuerung der Insulinausschüttung (in Auswahl)

Tab. 10.6
Stimulation Hemmung
  • GLP-1 (Glucagon-like Peptid-1)

  • GIP (Glucose-dependent Insulin-releasing Peptid)

  • β2-Adrenozeptoren (Catecholamine)

  • M3-Rezeptoren (Acetylcholin)

  • Glucagon

  • Andere gastrointestinale Hormone wie VIP, Cholecystokinin oder Sekretin

  • Leptin

  • Somatostatin

  • α2-Adrenozeptoren (Catecholamine)

Hormonelle Regulation des Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsels

Tab. 10.7
Hormon Blutzucker Gluconeogenese Glucoseaufnahme Glykogensynthese Glykogenolyse Lipolyse Lipidsynthese
Insulin
Insulinantagonisten
Glucagon
Catecholamine
Glucocorticoide
Wachstumshormon
Schilddrüsenhormone (T3, T4)

Wichtige Prostaglandine

Tab. 10.8
Prostaglandin Organ Wirkung
PGA 1 Hirngefäße Vasokonstriktion
PGA 2 Nierengefäße Vasodilatation
PGD 2 Bronchialmuskulatur Bronchokonstriktion
PGE 1 Uterus Erschlaffung der Zervixmuskulatur
Niere Reninsekretion
PGE 2 Uterus Erschlaffung der Zervixmuskulatur
Eileiter Kontraktion der Muskulatur
Gefäße Steigerung von Bradykinin und Histaminwirkungen
Hypothalamus Fieber
Magen Schleimproduktion
Tubulussystem der Niere Na+-Reabsorption
Bronchialmuskulatur Erschlaffung
Ductus arteriosus Botalli Vasodilatation
Gewebe Senkung der Schwelle von Nozizeptoren: erhöhte Schmerzempfindlichkeit
PGF Bronchialmuskulatur Kontraktion
Niere Gefäßdilatation, Reninsekretion
Uterus Kontraktion des Myometriums
PGI2 (= Prostacyclin) Gefäße Vasodilatation
Thrombozyten Hemmung der Aggregation
Niere Reninsekretion
TXA 2 Thrombozyten Förderung der Aggregation
Gefäße (inkl. Nierengefäße) Vasokonstriktion

Hormonale Regulation

  • 10.1

    Wegweiser244

  • 10.2

    Grundlagen244

    • 10.2.1

      Einteilung der Hormone244

    • 10.2.2

      Hormonrezeptoren244

    • 10.2.3

      Hormontransport und Hormonabbau246

    • 10.2.4

      Regelkreise247

  • 10.3

    Hypothalamus und Hypophyse247

    • 10.3.1

      Neuroendokrines System247

    • 10.3.2

      Hypophysenvorderlappen (Adenohypophyse)248

    • 10.3.3

      Hypophysenhinterlappen (Neurohypophyse)254

  • 10.4

    Schilddrüse255

    • 10.4.1

      Wirkungen und Regulation255

    • 10.4.2

      Synthese und Transport der Schilddrüsenhormone256

  • 10.5

    Nebenniere257

    • 10.5.1

      Funktionelle Anatomie257

    • 10.5.2

      Mineralocorticoide257

    • 10.5.3

      Glucocorticoide259

    • 10.5.4

      Androgene der Nebenniere260

  • 10.6

    Calciumhaushalt260

    • 10.6.1

      Parathormon261

    • 10.6.2

      Calcitonin261

    • 10.6.3

      Calcitriol262

  • 10.7

    Endokrines Pankreas263

    • 10.7.1

      Insulin263

    • 10.7.2

      Glucagon266

    • 10.7.3

      Somatostatin266

  • 10.8

    Sonstige Hormone267

    • 10.8.1

      Diffuses neuroendokrines System267

    • 10.8.2

      Histamin, Serotonin268

    • 10.8.3

      Erythropoetin268

    • 10.8.4

      Natriuretische Peptide268

    • 10.8.5

      Prostaglandine269

    • 10.8.6

      Hormone der Fettgewebszellen270

    • 10.8.7

      Melatonin270

IMPP-Hits

  • Insulin: Wirkungen und Sekretionsmechanismus

  • Calciumhaushalt, vor allem Parathormonwirkungen

  • Renin-Angiotensin-Aldosteron-System

  • Schilddrüsenhormone

Wegweiser

Über das endokrine System steuert der Organismus seine Organe und Gewebe. Informationsträger des endokrinen Systems sind die Hormone. Sie lösen nach Bindung an Hormonrezeptoren bestimmte Zellantworten aus, werden nach der Informationsübermittlung abgebaut und durch Regelkreise gesteuert (Kap. 10.2). Übergeordnete Zentren des Hormonsystems sind Hypothalamus und Hypophyse (Kap. 10.3). Sie steuern die nachgeordneten Hormone von Schilddrüse (Kap. 10.4), Nebenniere (Kap. 10.5) und Gonaden (Kap. 11). Auch Calciumhaushalt und Knochenstoffwechsel werden von Hormonen gesteuert (Kap. 10.6). Kohlenhydrat-, Fett- und Eiweißstoffwechsel sind auf die Regulation durch die endokrinen Pankreashormone Insulin und Glucagon angewiesen (Kap. 10.7).
Neben den klassischen Hormonen werden immer mehr hormonähnliche Steuersubstanzen im Organismus entdeckt (Kap. 10.8), die wie z. B. Erythropoetin (Förderung der Erythrozytenbildung) auch klinisch-pharmakologische Bedeutung erlangt haben. Die Hormone des Magen-Darm-Trakts werden in Kap. 7.7 besprochen.

Lerntipp

Das IMPP fragt gerne und viel zu den Hormonen – kein Themengebiet ist mit mehr Fragen im Physikum vertreten. Ein guter Grund, jetzt richtig durchzustarten!

Grundlagen

Einteilung der Hormone

Einteilung nach Bildungsort
Glanduläre Hormone
HormoneHormone:GlanduläreGlanduläre (= Drüsen-)Hormone werden in den klassischen endokrinen Organen gebildet (u. a. Schilddrüse, Nebenschilddrüsen, Nebennieren, Ovarien, Testes, Inselzellen des Pankreas). Sie werden vom Drüsengewebe ans Blut abgegeben, zu ihrem Zielgewebe transportiert und lösen dort durch Bindung an Rezeptoren ihre spezifische Wirkung aus. Dieser Wirkmechanismus wird als endokrin bezeichnet.
Aglanduläre Hormone
Die Hormone:Aglanduläreaglandulären Hormone (Gewebshormone) wie Serotonin oder Histamin werden in Zellen verschiedener Gewebe des Körpers gebildet. Sie können auf drei Arten wirken:
  • Endokrin: Sie gelangen wie die glandulären Hormone über den Blutweg zum Zielorgan.

  • Parakrin: Sie diffundieren zum nahe gelegenen Zielorgan bzw. zu den Zielzellen.

  • Autokrin: Sie wirken auf die Zelle selbst ein, die sie produziert hat.

Die Grenze zwischen Gewebshormonen und anderen Steuersubstanzen physiologischer Funktionen wie z. B. den Zytokinen (Kap. 2.6.2) ist oft fließend.
Einteilung nach chemischer Struktur
Hormone:chemischer StrukturNach ihrem chemischen Aufbau werden 4 Hormongruppen unterschieden (zu den Abkürzungen siehe Tab. 10.1 und Tab. 10.2):
  • Steroidhormone:Steroidhormone Androgene, Östrogene, Gestagene, Glucocorticoide, Mineralocorticoide, Vitamin D

  • Peptid- und Proteinhormone:

    • Oligopeptide: TRH, GnRH, ADH, Angiotensin, Oxytocin

    • Polypeptide: Prolactin, STH, ACTH, Parathormon, Calcitonin, Insulin, Glucagon, Renin, IGF, Leptin

    • Glykoproteine: TSH, LH, FSH, hCG, Erythropoetin, Angiotensinogen

  • Aminosäureabkömmlinge (biogene Amine): Thyroxin, Triiodthyronin, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin, Serotonin, Histamin

  • Fettsäurederivate: Prostaglandine, Prostacyclin, Thromboxan

Hormonrezeptoren

Die HormonrezeptorenZielzelle eines Hormons besitzt Rezeptoren, an die sich das Hormon bindet. Diese Rezeptoren können extrazellulär in der Zellmembran aber auch intrazellulär gelegen sein. Rezeptoren reagieren i. d. R. spezifisch nur auf ein einziges Hormon.
Signaltransduktion
Hormonrezeptoren:SignaltransduktionDurch die Bindung des Hormons an den Rezeptor ändert sich die Struktur des Rezeptors. Hierdurch wird eine Antwort der Zelle hervorgerufen: Signaltransduktion (Kap. 1.7). Dabei kann das Hormon die Zellantwort direkt auslösen oder zunächst die Bildung eines Botenstoffes (Second Messenger) stimulieren, der dann, über eine Kette chemischer Reaktionen, die eigentliche Hormonantwort vermittelt. Solche Second Messenger sind:
  • cAMP (Kap. 1.7.1)

  • IP3 (Kap. 1.7.2)

  • NO/cGMP (Kap. 1.7.3)

Rezeptorregulation
Hormonrezeptoren:RezeptorregulationHormonsensitive Zellen verfügen über 2.000–100.000 Rezeptoren. Die Rezeptoranzahl ist jedoch nicht konstant, sondern Regulationsmechanismen unterworfen:
  • Down-Regulation: Die Hormonrezeptoren werden reduziert, wenn das Hormonangebot hoch ist. Hierdurch wird die Zellantwort vermindert und an das hohe Hormonangebot angepasst.

  • Up-Regulation: Bei niedrigem Hormonspiegel werden mehr Rezeptoren gebildet und aktiviert.

Membranrezeptoren
MembranrezeptorenMembranrezeptoren vermitteln die Wirkung von Peptid- und Proteinhormonen sowie von biogenen Aminen. Man unterscheidet 3 Klassen von Membranrezeptoren:
  • Ionenkanal-gekoppelte Rezeptoren

  • G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR)

  • Enzym-gekoppelte Rezeptoren

Ionenkanal-gekoppelte Rezeptoren
Membranrezeptoren:IonenkanalgekoppelteDie Bindung des Hormons an seinen Rezeptor bewirkt direkt die Öffnung oder die Schließung von Ionenkanälen: ligandengesteuerte Kanäle (Kap. 1.4.2.3). Beispiele sind der nicotinische Acetylcholinrezeptor sowie Ionenkanäle, die auf die Bindung von Serotonin, GABA, Glycin oder Glutamat reagieren.
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR)
Membranrezeptoren:G-Protein-gekoppelteViele Hormone binden an Rezeptoren, welche die Hormonaktivität indirekt über die Aktivierung von G-Proteinen (= GTP-bindende Proteine) vermitteln (Kap. 1.7.1 und Kap. 1.7.2Kap. 1.7.1Kap. 1.7.2). Es sind über 1.000 G-Protein-gekoppelte Rezeptoren bekannt, davon sind über 50 % Geruchssensoren (Kap. 19.3.1.2). G-Protein-gekoppelte Rezeptoren vermitteln die Wirkungen von Catecholaminen (α1-, α2- und β-Rezeptoren), Acetylcholin (an muscarinischen Rezeptoren), Histamin, Dopamin, Angiotensin und Opioiden.

Klinik

Der HI-Virus befällt die T4-Helferzellen (Kap. 2.6.3.3), indem er sich mit dem CD4-Rezeptor und einem weiteren Corezeptor, zumeist dem Chemokinrezeptor 5 (CCR5), verbindet. Der so missbrauchte CCR5 ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor. Mutationen von CCR5 machen diesen für das HI-Virus unbrauchbar und blockieren so den Eintritt von HIV in die Zellen, was zu einem (relativen) Infektionsschutz und einem langsameren Verlauf der HIV-Erkrankung führt. Das vor diesem physiologischen Hintergrund als Entry-Inhibitor entwickelte Maraviroc blockiert CCR5 und führte in klinischen Studien zu einer deutlichen Reduktion der HI-Viruslast.

Enzym-gekoppelte Rezeptoren
Membranrezeptoren:EnzymgekoppelteDie Bindung des Hormons an einen enzymgekoppelten Rezeptor aktiviert (ohne Vermittlung über Second Messenger) ein Enzym im Inneren der Zelle. Das Enzym kann entweder in den intrazellulären Anteil des Rezeptors selbst integriert sein oder sich erst nach der Aktivierung mit dem intrazellulären Rezeptoranteil verbinden. Das am häufigsten gekoppelte Enzym ist eine Tyrosinkinase,Tyrosinkinase die Tyrosin in Proteinen phosphoryliert und diese dadurch aktiviert oder inaktiviert. Hormone, die über das Tyrosinkinase-Rezeptorsystem wirken, sind u. a. Insulin, Leptin, Erythropoetin, Prolaktin und Wachstumshormon sowie Wachstumsfaktoren, z. B. EGF (Epidermal Growth Factor), NGF (Nerve Growth Factor) und PDGF (Platelet-derived Growth Factor).
Intrazelluläre Rezeptoren
RezeptorenRezeptoren:IntrazelluläreLipidlösliche Hormone sind auf Membranrezeptoren nicht angewiesen, da sie die Zellmembran durchdringen können. Sie binden an intrazelluläre Rezeptoren im Zytoplasma (Typ-1-Rezeptor) oder im Zellkern (Typ-2-Rezeptor). Der Hormon-Rezeptor-Komplex bindet dann in beiden Fällen im Zellkern an eine regulatorische DNA-Sequenz, das Hormone Response Element (HRE). Hierdurch werden die Transkription von spezifischen Genen und die Bildung von mRNA gefördert oder blockiert (Abb. 10.1). Als Hormonwirkung wird dadurch die Syntheseleistung der Zelle für bestimmte Proteine erhöht oder vermindert.
Über intrazelluläre T1-Rezeptoren wirken z. B. die Steroidhormone der Nebennierenrinde (Glucocorticoide, Mineralocorticoide, Androgene). Über T2-Rezeptoren wirken vor allem Schilddrüsenhormone und Östrogene.

Hormontransport und Hormonabbau

Hormontransport
Transportproteine
HormontransportHormontransport:TransportproteineHydrophile Hormone können frei im Blut zirkulieren. Steroidhormone und die Schilddrüsenhormone Thyroxin und Triiodthyronin sowie Vitamin D sind dagegen sehr lipophil. Sie sind daher in wässrigem Milieu nur schlecht löslich. Deshalb werden sie im Blut an große Transportproteine gebunden, z. B. an Albumin, das viele lipophile Hormone transportiert. Für andere lipophile Hormone gibt es spezialisierte Transportproteine (Tab. 10.1). Transportproteine werden in der Leber produziert, sodass die Leberfunktion maßgeblich die Konzentration der zirkulierenden Hormonmenge beeinflusst.
Freies Hormon
Biologisch wirksam ist nur freies, ungebundenes Hormon. Die Konzentration des freien Hormons ist im Vergleich zur Gesamtmenge des zirkulierenden Hormons meist gering und beträgt nur wenige Prozentanteile. Der Anteil des freien Hormons wird bei intaktem Regelkreis konstant gehalten.
Hormonabbau
Die HormonabbauHormongruppen werden auf unterschiedlichen Wegen inaktiviert:
  • Peptidhormone werden überwiegend durch Proteolyse in Leber und Niere abgebaut.

  • Biogene Amine werden durch Desaminierung, Einbau von Methylgruppen (Catecholaminen) oder Deiodinierung (Schilddrüsenhormone) inaktiviert.

  • Steroidhormone werden durch Konjugation mit Glucuronsäure oder Sulfat in der Leber wasserlöslich gemacht und können dann mit dem Harn ausgeschieden werden.

Regelkreise

DieHormone:Regelkreise Plasmakonzentration eines Hormons (Stellgröße) wird durch den vom Hormon veränderten Stoffwechselparameter (Regelgröße) beeinflusst:
  • Negative Rückkopplung. Beispiel: Ein Anstieg des Blutglucosespiegels führt zur Ausschüttung von Insulin. Insulin senkt den Glucosespiegel und reduziert dadurch seine eigene Ausschüttung.

  • Positive Rückkopplung. Beispiel: Ein Östrogenanstieg fördert die Freisetzung von LH, das seinerseits den Östrogenspiegel erhöht, wodurch ein steiler LH-Gipfel zum Zeitpunkt der Ovulation entsteht (Kap. 11.3.1.2).

Einen neuroendokrinen Regelkreis mit negativen und positiven Rückkopplungen bildet das System aus hypothalamischen, hypophysären und glandulären Hormonen (Kap. 10.3.1).

Hypothalamus und Hypophyse

Neuroendokrines System

Hypothalamisch-hypophysäres SystemDer Hypothalamus ist die zentrale Schaltstelle zur Umsetzung zentralnervöser Informationen in endokrine Signale. Der Hypothalamus kommuniziert dafür über afferente und efferente Bündel mit zahlreichen Hirnregionen, u. a. dem limbischen System, der Großhirnrinde und der Formatio reticularis. Gleichzeitig verfügen zahlreiche Kerngebiete des Hypothalamus über Hormonrezeptoren und können so endokrine Rückkopplungen und Signale empfangen. Die Hypophyse ist dem Hypothalamus in der Steuerung des Hormonhaushalts nachgeschaltet. Hypothalamus und Hypophyse bilden als funktionelle Einheit die übergeordnete Zentrale des endokrinen Systems.
Im Hypothalamus werden in verschiedenen Kerngebieten unter dem Einfluss von Neurotransmittern 2 unterschiedliche Hormongruppen gebildet (Tab. 10.2):
  • Die Steuerungshormone (Releasing- und Inhibiting-Hormone) zur Regulation des Hypophysenvorderlappens und

  • die beiden Effektorhormone Adiuretin (ADH) und Oxytocin, die im Hypophysenhinterlappen gespeichert werden.

Steuerungshormone
Hormonproduktion
Die SteuerungshormoneReleasing- und Inhibiting-Hormone (Tab. 10.2) werden in parvozellulären Kerngebieten der hypophysiotropen Zone des Hypothalamus gebildet. Die Axone der hormonproduzierenden Neurone vereinigen sich zum Tractus tuberoinfundibularis, der im Bereich der Eminentia mediana und im Hypophysenstiel an Kapillaren der A. hypophysea superior endet. Die aus den Axonen freigesetzten Hormone werden von einem primären Kapillarnetz aufgenommen und über das Pfortadersystem der Hypophyse und ein sekundäres Kapillarnetz auf dem Blutweg an den Hypophysenvorderlappen weitergeleitet.
Pulsierende Abgabe
Die Releasing-Hormone werden meist nicht kontinuierlich, sondern pulsierend in periodischen Abständen abgegeben, das Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) z. B. etwa alle 90–120 Minuten.
Effektorhormone
Die im EffektorhormoneHypophysenhinterlappen gespeicherten Hormone ADH und Oxytocin werden von 2 magnozellulären Kerngebieten des Hypothalamus produziert, dem Nucleus supraopticus und dem Nucleus paraventricularis. Sie gelangen über axonalen Transport (Kap. 1.4.3.3) in die Neurohypophyse und werden von dort ins Blut abgegeben.
Regelkreis
Neuroendokriner RegelkreisDie hypothalamischen Releasing-Hormone stehen mit den glandotropen Hormonen der Hypophyse und den glandulären Hormonen von Schilddrüse, Nebenniere und Gonaden (Hoden, Ovar) in einem dynamischen Gleichgewicht. Durch in der Regel negative Rückkopplung (Feedback) wird ein Regelkreis aufrechterhalten (Abb. 10.2):
  • Das Releasing-Hormon (Freisetzungshormon) des Hypothalamus (z. B. Thyreotropin-Releasing-Hormon) stimuliert das

  • glandotrope Hormon der Hypophyse (z. B. Thyreotropin). Dieses fördert die Bildung der

  • glandulären Hormone (z. B. Triiodthyronin und Thyroxin).

Die glandulären Hormone gelangen auf dem Blutweg zum Hypothalamus und zur Hypophyse und vermindern dort die Freisetzung der Releasing-Hormone (Hypothalamus) und der glandotropen Hormone (Hypophyse) über eine Rückkopplungshemmung. So wird Hypothalamus und Hypophyse signalisiert, dass ausreichende Blutspiegel der glandulären Hormone vorliegen.

Hypophysenvorderlappen (Adenohypophyse)

HypophysenvorderlappenAdenohypophys\t \"Siehe HypophysenvorderlappenDer Hypophysenvorderlappen bildet glandotrope und nichtglandotrope Hormone (Tab. 10.3):
  • Glandotrope Hormone werden in spezifischen Zellen unter dem Einfluss der hypothalamischen Steuerung gebildet. Sie regeln die peripheren, hormonproduzierenden Drüsen.

  • Nichtglandotrope Hormone entfalten direkt in den peripheren Zielgeweben ihre Wirkung.

Alle Hormone des Hypophysenvorderlappens werden direkt an das zirkulierende Blut abgegeben.
Adrenocorticotropes Hormon (ACTH)
Bildung, Regulation und Ausschüttung
Adrenocorticotropes Hormon (ACTH):Regulation Adrenocorticotropes Hormon (ACTH):Bildung Adrenocorticotropes Hormon (ACTH):Ausschüttung Adrenocorticotropes Hormon (ACTH)

BildungCRH bindet sich in der Adenohypophyse an POMC-Zellen und stimuliert diese cAMP-vermittelt zur Bildung des Prohormons Proopiomelanocortin (POMC). POMC wird dann durch proteolytische Spaltung in ACTH und β-Lipotropin aufgespalten. Aus POMC können durch abweichende Spaltung auch melanozytenstimulierende Hormone (MSH) gebildet werden (Kap. 10.3.2.5).

RegulationGlucocorticoide hemmen in der Hypophyse die Bildung von POMC und im Hypothalamus die Produktion von CRH.

AusschüttungDie Sekretion des ACTH folgt in ihrer Rhythmik der Ausschüttung des CRH, das in 1–3 Pulsen pro Stunde ausgeschüttet wird. Die höchsten Werte werden in den frühen Morgenstunden erreicht; sie fallen dann kontinuierlich ab. Externe Reize wie Hypoglykämie, Schmerz, Trauma, Schock und Stress stimulieren die CRH- und damit die ACTH-Sekretion.
Wirkungen
Steroidgenese
Adrenocorticotropes Hormon (ACTH):WirkungenACTH Steroidgenesestimuliert nach Bindung an seinen spezifischen G-Protein-gekoppelten Rezeptor MCR2 (Melanocortinrezeptor 2) auf der Zellmembran von Zellen der Nebennierenrinde cAMP-vermittelt die Steroidgenese. Dabei wird vor allem die Cortisolproduktion gesteigert, in geringem Maß auch die adrenale Androgenproduktion, die Aldosteronproduktion nur sehr wenig.
20,22-Desmolase-Aktivierung
Die ACTH-DesmolaseWirkung wird über die Aktivierung der 20,22-Desmolase, des Schlüsselenzyms der Steroidbiosynthese, vermittelt. Die 20,22-Desmolase ist für die Umwandlung von Cholesterin zu Pregnenolon, den geschwindigkeitslimitierenden Schritt der Steroidsynthese, verantwortlich.
Melanozytenstimulierung
MelanozytenstimulierungDarüber hinaus ist ACTH ein schwacher Stimulator der Melanozyten in der Haut, da es in den ersten 13 Aminosäuren mit der Sequenz des MSH übereinstimmt.

Klinik

Bei einer Nebennierenrindeninsuffizienz (Morbus Addison) ist die Produktion von ACTH maximal gesteigert, weil die Feedbackhemmung des hypothalamisch-hypophysären Systems durch das zu wenig produzierte Cortisol vermindert ist (Abb. 10.2). Patienten mit Morbus Addison sind auch durch eine dunkle Pigmentierung von Haut und Schleimhäuten gekennzeichnet, die auf der melanozytenstimulierenden Nebenwirkung des ACTH beruht. Ursache eines Morbus Addison sind in 70% der Fälle gegen Nebennierenrindenzellen gerichtete Autoantikörper.

Auch der Na+-Spiegel im Serum ist aufgrund des Aldosteronmangels erniedrigt (Kap. 9.3.4.3).

Lerntipp

Der Morbus Addison ist mit einer Häufigkeit von 5 auf 100.000 Einwohnern eher selten. Wegen seines interessanten physiologischen Hintergrunds (MSH-Wirkung von ACTH, Aldosteron ↓) wird vom IMPP dennoch gerne nach ihm gefragt.

Hypophysäre Glykoproteine: TSH, FSH und LH
Bildung, Regulation und Ausschüttung
Hypophysäre Glykoproteine TSH

BildungThyreotropin (TSH), follikelstimulierendes Hormon (FSH) und luteinisierendes Hormon (LH) sind Glykoproteine, die aus 2 Untereinheiten, den Peptidketten α und β, bestehen. Die α-Untereinheiten von TSH, FSH und LH sind identisch, lediglich die β-Untereinheiten unterscheiden sich und sind für die spezifischen Hormonwirkungen verantwortlich. FSH und LH werden in Kap. 11.3 und Kap. 11.4Kap. 11.3Kap. 11.4 behandelt.

RegulationDer wichtigste Regulator der TSH-Produktion ist TRH, das die Produktion der β-Kette des TSH, die Kombination mit der α-Kette und die Sekretion des fertigen TSH stimuliert.

FSH
LHAusschüttungTSH folgt dem Sekretionsmuster von TRH mit Pulsen etwa alle 2 Stunden. Ab etwa 20 Uhr steigt die TSH-Sekretion steil an und erreicht zwischen Mitternacht und 4 Uhr morgens ihr Maximum.
Wirkungen
TSH bindet an spezifische TSH-Rezeptoren der Thyreozyten. Seine Wirkungen auf die Schilddrüsenzellen sind cAMP- und IP3-vermittelt. TSH steigert alle Funktionen der Schilddrüsenzellen (Kap. 10.4):
  • Freisetzung der Schilddrüsenhormone

  • Aktivität der Natrium-Iodid-Symporter

  • Iodisation von Tyrosin zu Thyroxin

  • Zellgröße und Anzahl der Schilddrüsenzellen

Prolaktin (PRL)
Bildung, Regulation und Ausschüttung
Prolaktin (PRL)Prolaktin (PRL):RegulationProlaktin (PRL):BildungProlaktin (PRL):AusschüttungBildungProlaktin wird in den laktotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens gebildet. Es weist eine strukturelle Ähnlichkeit zu GH auf.

RegulationDie Prolaktinsekretion wird hauptsächlich durch Dopamin, den Prolaktin inhibierenden Faktor (PIF), reguliert (Abb. 10.3). Entfällt die hypothalamische Dopaminbremse (z.B. nach Hypophysenstieldurchtrennung), resultiert eine Hyperprolaktinämie.

Als Prolaktin-Releasing-Hormon (PRH) können TRH, VIP, Angiotensin II und β-Endorphin wirken. Auch Östrogene stimulieren die Prolaktinsekretion, weshalb Frauen etwas höhere Prolaktinspiegel im Serum aufweisen als Männer.

Klinik

Bei der primären Hypothyreose, einer Störung des Schilddrüsenhormonsystems auf Ebene der Schilddrüse, sind reaktiv TSH- und TRH-Spiegel im Serum erhöht. Da TRH aber neben seiner Wirkung auf das Schilddrüsensystem auch die Prolaktinfreisetzung steigert (Abb. 10.2), finden sich bei primärer Hypothyreose auch erhöhte Prolaktinspiegel im Serum

AusschüttungProlaktin wird episodisch etwa alle 90 Minuten ausgeschüttet. Während der Schwangerschaft und der Laktation sind die Prolaktinspiegel erhöht.
Wirkungen
Milchbildung und Laktation
Prolaktin (PRL):WirkungenDas wichtigste Zielorgan von Prolaktin (PRL) ist die weibliche Brustdrüse. Hier stimuliert es die Milchproduktion.
Während der Schwangerschaft wird infolge der kontinuierlich steigenden Östrogenkonzentrationen auch eine stetige Zunahme der Prolaktinspiegel beobachtet. In Kombination mit Östrogenen, Progesteron und Insulin fördert dies die Entwicklung der Brust. Der abrupte Abfall der Östrogen- und Progesteronkonzentrationen mit dem Ende der Schwangerschaft führt bei noch erhöhten Prolaktinkonzentrationen zum Milcheinschuss.
Während der Laktation bewirken taktile Stimuli der Mamille (Saugreiz) einen Anstieg der Prolaktinkonzentration im Serum. Hierdurch wird die Milchproduktion während der Stillphase aufrechterhalten.
GnRH-Hemmung

Erhöhte Konzentrationen von Prolaktin hemmen die Freisetzung des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH) und reduzieren so die Produktion von follikelstimulierendem Hormon (FSH) und luteinisierendem Hormon (LH). Dies ist die Ursache der während der Stillphase ausbleibenden Regelblutung: Still-Amenorrhö.

Orgasmus
Nach einem GnRHOrgasmusOrgasmus wird bei Frauen und Männern vermehrt Prolaktin ausgeschüttet. Dabei hemmt Prolaktin die Wirkung von Dopamin, das für den sexuellen Erregungszustand verantwortlich war. Diese Dopaminhemmung durch Prolaktin ist auch die Ursache für die Refraktärperiode nach einem Orgasmus.

Klinik

Das häufigste Hypophysenadenom ist das ProlaktinomProlaktinom, das zu deutlich erhöhten Prolaktinspiegeln im Blut führt. Dadurch wird GnRH gehemmt und FSH- sowie LH-Sekretion gehen zurück. Bei Frauen verursacht ein Prolaktinom daher eine sekundäre Amenorrhö, eine Galaktorrhö und einen Libidoverlust. Bei Männern vermindert sich die Spermienproduktion, der Testosteronspiegel sinkt ab, es kommt zu einem Libidoverlust und einer erektilen Dysfunktion. Die Therapie erfolgt primär medikamentös durch Gabe von Dopaminrezeptoragonisten (z.B. Bromocriptin) mit einer Erfolgsrate von 95%.

Wachstumshormon (GH)
Bildung, Regulation und Ausschüttung
Wachstumshormon (GH)Wachstumshormon (GH):RegulationWachstumshormon (GH):BildungWachstumshormon (GH):AusschüttungBildungWachstumshormon (GH = somatotropes Hormon, STH) wird in den eosinophilen Zellen des Hypophysenvorderlappens gebildet.

RegulationDas hypothalamische GHRHGHRH (Growth-Hormon-Releasing-Hormon) fördert die Freisetzung von GH. Synergistisch mit GHRH wirkt das im Hypothalamus, aber auch im Magen gebildete Hormon GhrelinGhrelin. Das ebenfalls im Hypothalamus gebildete SomatostatinSomatostatin (= GHIH, Growth-Hormon-Inhibiting-Hormon) hemmt die Freisetzung von GH.

AusschüttungGH wird in Pulsen sezerniert, wobei die Sekretionsmaxima nachts erreicht werden. Eine charakteristische Tagesrhythmik fehlt, jedoch sind die Schlafstadien III und IV mit hohen GH-Pulsen assoziiert. Darüber hinaus führen zahlreiche endogene und exogene Reize zur Stimulation oder Hemmung der GH-Sekretion. Besonders empfindlich reagiert die GH-Sekretion auf Veränderungen des Blutzuckers:
  • Ein Blutzuckerabfall führt zum Anstieg des Serum-GH, noch bevor eine Hypoglykämie eintritt.

  • Umgekehrt supprimiert ein Anstieg des Blutzuckers die GH-Sekretion sehr effektiv.

Mit zunehmendem Lebensalter sinkt die GH-Produktion. Das Maximum der Sekretion liegt in der Pubertät, danach geht die Produktion kontinuierlich zurück. Menschen über 60 Jahre weisen nur noch sehr geringe GH-Spiegel im Blut auf.
Wirkungen
GH-Rezeptor, IGF-1

Die Wirkungen von GH werden über einen spezifischen GH-Rezeptor vermittelt, der von fast allen Geweben exprimiert wird. Daneben wirkt GH aber auch über die Bildung von IGF-1 (Insulin-like Growth-Faktor = Somatomedin C).

Wachstumshormon (GH):WirkungenGH-RezeptorIGF-1IGF-1 ist strukturell dem Insulin ähnlich und ist im Blut zum größten Teil an ein spezifisches Transportprotein gebunden, das IGFBP-3 (IGF-Binding Protein). IGF-1 wird unter dem Einfluss von GH in der Leber produziert, in das Blut abgegeben und wirkt dann an verschiedenen Zielorganen: endokrine Wirkung. Darüber hinaus wird IGF-1 auch in vielen anderen Geweben unter dem Einfluss von Wachstumshormon synthetisiert. Es wirkt dort direkt auf die umgebenden Gewebe, ohne vorher in die Zirkulation zu gelangen: para- und autokrine Wirkungen.
GH und IGF-1 verfügen über wachstumsfördernde und metabolische Wirkungen:
Längenwachstum des Körpers
Für das fetale Wachstum scheint GH entbehrlich zu sein, da Neugeborene mit kongenitalem GH-Mangel normal groß sind. Postnatal entsteht jedoch bereits in den ersten Lebensjahren ein hypophysärer Zwergwuchs, d. h., das Wachstum ist deutlich verzögert, wenn unzureichend GH vorhanden ist. Das Längenwachstum der Knochen beruht auf dem synergistischen Effekt von GH und IGF-1. GH bewirkt in der Epiphysenplatte die Differenzierung von Prächondrozyten zu frühen Chondrozyten. Diese sezernieren GH-induziert IGF-1, das auto- und parakrin die klonale Expansion und weitere Differenzierung zu reifen Chondrozyten fördert. Vor dem Schluss der Epiphysenfugen in der Pubertät fördern GH/IGF-1 das Längenwachstum (enchondrale Mineralisierung), nach der Pubertät das apophysäre und periostale Knochenwachstum (Dickenwachstum).
Organwachstum und Zellproliferation

GH und IGF-1 fördern das Wachstum der inneren Organe wie Herz, Leber, Milz, Schilddrüse und Thymus. Auch die Erythropoese, die Entwicklung und Differenzierung lymphatischer Zellreihen sowie das Wachstum von Knorpelgewebe wird durch GH/IGF-1 gesteigert.

Metabolische Wirkungen
Im Stoffwechsel sind die Wirkungen von GH und IGF-1 teils antagonistisch, teils agonistisch:
  • Im Proteinstoffwechsel wirken GH und IGF-1 anabolisch. Sie fördern die Proteinsynthese, indem sie die Aufnahme von Aminosäuren in Muskeln, Knorpel und Bindegewebe erleichtern, und hemmen gleichzeitig den Proteinabbau. Die proteinanabolen Effekte von GH werden in der Tiermast und im Doping eingesetzt.

  • Im Glucosestoffwechsel senkt IGF-1 durch seine insulinagonistische Wirkung den Blutzucker. Dies wird durch die diabetogenen Wirkungen des GH jedoch mehr als ausgeglichen. GH steigert die Glucoseproduktion in der Leber, vermindert die Glucoseaufnahme in Muskel- und Fettgewebe und hemmt die Glykolyse.

  • Im Fettstoffwechsel fördert GH die Freisetzung von Fettsäuren aus dem Fettgewebe (Lipolyse), sodass der Organismus seine Energie vorzugsweise aus Fettsäuren gewinnt. Neben dieser direkten Wirkung sensibilisiert GH das Fettgewebe gegenüber dem lipolytischen Effekt der Catecholamine. IGF-1 hemmt zwar die Lipolyse und fördert das Fettzellwachstum – im Effekt überwiegt jedoch die lipolytische Wirkung von GH.

  • Im Elektrolyt- und Wasserstoffwechsel fördern GH und IGF-1 über die Bildung von Calcitriol die Calciumresorption aus dem Darm und unterstützen so die Mineralisierung des Knochens. In der Niere führen GH/IGF-1 zu einer Retention von Na+, was eine Zunahme des intravasalen und interstitiellen Flüssigkeitsvolumens zur Folge hat.

Klinik

Mangel an GH führt bei Kindern zum Kleinwuchs, der heute durch die Gabe von gentechnologisch hergestelltem GH behandelt werden kann. Ein Adenom des Hypophysenvorderlappens kann zu einer Überproduktion von GH führen. Tritt dies vor Abschluss des Längenwachstums auf, ist ein Gigantismus (Riesenwuchs) die Folge. Die Körpergröße liegt dabei, je nach Definition, 3–5 Standardabweichungen über dem Mittelwert: ♀∼2,00m, ♂∼2,10m.

Nach Abschluss des Wachstums führt der GH-Überschuss zu einer Akromegalie. Bei schleichendem Krankheitsbeginn verändert sich zuerst die Physiognomie: Vergröberung der Gesichtszüge, dicke, faltige Haut. Die Körperakren vergrößern sich: Finger, Zehen, Nasenspitze, Lippen, Kinn, Kiefer und Schädelkalotte. Handschuhe und Hüte passen nicht mehr. Eine Größenzunahme der Zunge ist für die kloßige Sprache verantwortlich. Auch die inneren Organe sind vergrößert: Splanchnomegalie. Die fehlende Supprimierbarkeit von GH nach einer Glucosebelastung (oraler Glucosetoleranztest) sichert die Diagnose. Die Therapie besteht in der chirurgischen oder strahlentherapeutischen Beseitigung des Adenoms. Symptomatisch können GH-Rezeptor-Antagonisten oder Somatostatin-Analoga gegeben werden.

Lerntipp

Die sehr seltene Akromegalie (3–4 Fälle pro 1.000.000 Einwohner) wird vom IMPP als klinischer Aufhänger für Fragen zu den GH-Wirkungen verwendet.

Melanozytenstimulierende Hormone (MSH)
Melanozytenstimulierende Hormone (MSH)Melanozytenstimulierende Hormone (= Melanotropine) sind eine Gruppe von Peptidhormonen, die in der Hypophyse aber auch z. B. in Haut aus Proopiomelanocortin (POMC) abgespalten werden: α-MSH, β-MSH, γ-MSH u. a., wobei α-MSH das wichtigste Hormon dieser Gruppe ist.
Wirkungen
Melanozytenstimulation
αMelanozytenstimulierende Hormone (MSH):Wirkungen-MSH stimuliert über den MCR1-Rezeptor der Melanozyten die Melaninsynthese und fördert dadurch die Hautpigmentierung.
Nahrungsregulation
Daneben ist α-MSH auch ein zentrales Regulationshormon der Nahrungsaufnahme. Es stimuliert MCR4-Rezeptoren (Tab. 10.4) in den Nuclei paraventriculares des Hypothalamus und führt dadurch zu einer reduzierten Nahrungsaufnahme und einer erhöhten Sympathikusaktivität mit gesteigertem Energieverbrauch.

Hypophysenhinterlappen (Neurohypophyse)

Bildung von Adiuretin und Oxytocin

Im Hypothalamus produzieren spezialisierte Neurone der magnozellulären Kerngebiete in den Nuclei supraopticus und paraventricularis die strukturell sehr ähnlichen Hormone Adiuretin und Oxytocin.

Neurohypophyse\t \"Siehe HypophysenhinterlappenHypophysenhinterlappen (Neurohypophyse)Adiuretin:BildungOxytocin:BildungOxytocin und Adiuretin werden aus höhermolekularen Vorläuferhormonen abgespalten und unterscheiden sich nur in 2 Aminosäuren. Ein Neuron kann jeweils nur eines der beiden Hormone produzieren. An Trägerproteine (Neurophysine) gebunden, werden sie in den markscheidenlosen bzw. -armen Axonen zu den Axonendigungen transportiert und in den Granula der Neurohypophyse gespeichert.
Adiuretin (ADH)
Wirkungen
Wasserhaushalt

Adiuretin (ADH) ist einer der wichtigsten Regulatoren des Wasserhaushalts und bewirkt in den Nieren eine Steigerung der Rückresorption von Wasser durch Erhöhung der Wasserpermeabilität in distalen Tubuli und Sammelrohren (Kap. 9.3.4.3). Die Permeabilitätssteigerung wird über V2-Rezeptoren und cAMP vermittelt. Sie beruht auf einem vermehrten Einbau von Wasserkanälen vom Typ Aquaporin-2 in die luminale Zellmembran der distalen Tubuli.

Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur

Neben dieser Wirkung auf den Wasserhaushalt bewirkt ADH über V1A-Rezeptoren auch eine Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur vor allem im Magen-Darm-Trakt – daher der alte Name Vasopressin.

Regulation

Die Freisetzung von Adiuretin wird über Sensoren gesteuert:

  • Osmosensoren im III. Hirnventrikel: stimulierender Effekt auf die FreisetzungAdiuretin (ADH)Adiuretin (ADH):Wirkungen

  • Dehnungssensoren (Volumensensoren) in linkem Herzvorhof, Karotissinus und Aortenbogen: inhibierender Effekt auf die Freisetzung

Nimmt die Osmolarität des Blutes zu oder das Plasmavolumen ab, steigt die ADH-Sekretion.

Eine Überwässerung (erhöhtes Plasmavolumen) und eine verminderte Osmolalität reduzieren die ADH-Sekretion.

Adiuretin (ADH):Regulation

Klinik

Wird ADH übermäßig ausgeschüttet, spricht man vom Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion: SIADH. In 80% der Fälle ist hierfür ein kleinzelliges Bronchialkarzinom verantwortlich, aber auch bei Schädel-Hirn-Traumen oder nach Operationen kann es zu einem SIADH kommen. Dabei finden sich eine Hyponatriämie und eine Hypoosmolarität des Serums aufgrund der erhöhten Wasserretention durch ADH: hypotone Hyperhydratation. Gleichzeitig wird ein hyperosmolarer Urin ausgeschieden. Im Extremfall kann eine Wasserintoxikation mit neurologischen Symptomen auftreten: Bewusstseinsstörungen, Krämpfe. Ursache der neurologischen Symptome ist ein Hirnödem, das auf der Schwellung der Nervenzellen durch osmotischen Wassereinstrom beruht. Die Therapie besteht in der langsamen Infusion isotoner oder hypertoner NaCl-Lösung unter gleichzeitiger Stimulierung der Diurese durch Furosemid.

Oxytocin (OT)
Wirkungen

Oxytocin hat 2 Hauptwirkungen:

  • Kontraktion des Myometriums während der Geburt: WehentätigkeitOxytocin (OT)Oxytocin (OT):Wirkungen

  • Kontraktion der glatten Muskulatur der Brustdrüse während des Stillens: Milchejektion

Beide Wirkungen werden über einen spezifischen Oxytocinrezeptor und intrazellulär über das IP3-System vermittelt.

Wehentätigkeit

Die Produktion von Oxytocin nimmt bereits in der Schwangerschaft zu, vermutlich induziert durch Östrogen. Allerdings verhindern die hohen Progesteronspiegel die Expression der OT-Rezeptoren im Myometrium und somit eine vorzeitige Wirkung von OT. Der Abfall des Progesterons zum Ende der Schwangerschaft initiiert den Beginn der Wehen, zunächst noch ohne einen Anstieg von OT im Plasma. Erst die Kontraktionen des Uterus und die Dehnung der Zervix unter der Geburt lösen dann auch eine zunehmende Sekretion von OT aus, dessen Plasmaspiegel bis zur Entbindung kontinuierlich ansteigt.

Milchejektion
Saugen an WehentätigkeitMilchejektioder Mamille führt innerhalb von wenigen Sekunden zum Milchaustritt. Grundlage hierfür ist ein neurohumoraler Reflex. Afferente Nerven der Mamille leiten über Rückenmark und Mittelhirn Signale an den Hypothalamus, die eine Sekretion von OT auslösen. In der Brust führt OT zur Kontraktion myoepithelialer Zellen, welche die epithelialen Drüsenazini umgeben. Hierdurch wird die Milch in die Milchgänge und zur Mamille gedrückt.

Klinik

Therapeutisch wird Oxytocin zur Steigerung der Wehentätigkeit unter der Geburt und zur Verbesserung der Uterusrückbildung nach der Geburt eingesetzt.

Regulation
Oxytocin (OT):RegulationDie Wirkung von OT ist abhängig vom Konzentrationsverhältnis der Steroidhormone Progesteron und Östrogen:
  • Östrogene fördern die uterine Ansprechbarkeit auf Oxytocin.

  • Gestagene hemmen die Oxytocinwirkungen am Uterus.

Schilddrüse

Wirkungen und Regulation

Wirkungen
SchilddrüseSchilddrüse:WirkungenSchilddrüsenhormone aktivieren den gesamten Stoffwechsel. Thyroxin (T4) ist das Prohormon für Triiodthyronin (T3) und wirkt erst, nachdem es durch Deiodinierung zu T3 umgewandelt wurde. T3 ist das aktive, biologisch wirksame Schilddrüsenhormon. Im Einzelnen wirken die Schilddrüsenhormone wie folgt:
  • Sie steigern dosisabhängig den Energieumsatz. Dieser auch als kalorigene Wirkung bezeichnete Effekt beruht auf einer Steigerung des intrazellulären ATP-Verbrauchs, vor allem durch Stimulierung der Na+-K+-ATPase. Die kalorigene Wirkung tritt erst Stunden bis Tage nach Gabe von Schilddrüsenhormonen auf.

  • Auf den Kohlenhydratstoffwechsel wirken Schilddrüsenhormone glykogenolytisch, indem sie den Glykogengehalt der Leber durch vermehrten Abbau senken. Durch eine Steigerung der hepatischen Glucoseproduktion wirken sie auch gluconeogenetisch. Sie sind somit Insulinantagonisten.

  • Im Fettstoffwechsel wirken Schilddrüsenhormone lipolytisch.

  • Physiologische Schilddrüsenhormonkonzentrationen führen im Proteinstoffwechsel zu einer positiven Stickstoffbilanz und sind somit anabol. Erhöhte Schilddrüsenhormonkonzentrationen sind dagegen katabol und fördern den Proteinabbau.

  • Schilddrüsenhormone steigern die Expression von β-Rezeptoren in Herz, Skelettmuskel, Leber und Fettgewebe, sodass die Ansprechbarkeit auf Catecholamine erhöht wird: permissiver Effekt.

Klinik

Eine Schilddrüsenüberfunktion (Hyperthyreose) ist durch folgende Symptome gekennzeichnet:

  • Gewichtsverlust trotz vermehrter Kalorienzufuhr

  • Tachykardie

  • Feinschlägiger Fingertremor

  • Leicht erhöhte Körpertemperatur mit vermehrtem Schwitzen

  • Nervosität, Schlafstörungen und innere Unruhe

Eine Schilddrüsenunterfunktion (Hypothyreose), wie sie z. B. bei schwerem Iodmangel entstehen kann, führt zu den entgegengesetzten Symptomen:

  • Gewichtszunahme

  • Obstipation

  • Bradykardie

  • Müdigkeit, Lethargie, Depression

  • Blasse trockene Haut

  • Struppiges, sprödes Haar

Regulation
DasSchilddrüse:Regulation hypophysäre Thyreotropin (TSH) stimuliert in den Epithelzellen der Schilddrüsenfollikel die Iodaufnahme aus dem Blut und die Synthese von Thyreoglobulin sowie der Schilddrüsenhormone Thyroxin (T4) und Triiodthyronin (T3). Auch die Abgabe von Thyroxin und Triiodthyronin an das Blut nimmt unter TSH-Einfluss zu. T4 und T3 üben auf Hypothalamus und Hypophyse eine negative Rückkopplung aus und hemmen die Freisetzung von TSH, sodass durch diesen Regelkreis normale Blutkonzentrationen von T4 und T3 gewährleistet werden: Euthyreose.

Klinik

Beim Morbus Morbus:BasedowBasedow bildet der Organismus Autoantikörper gegen TSH-Rezeptoren: TRAK. Diese wirken am TSH-Rezeptor wie TSH selbst und führen zu einer vermehrten Freisetzung von T3 und T4. Im Blut sind daher T3 und T4 erhöht, TSH ist wegen der negativen Rückkopplung durch die erhöhten Schilddrüsenhormone erniedrigt. Klinisch bestehen die Symptome einer Hyperthyreose.

Synthese und Transport der Schilddrüsenhormone

Iodination, Iodisation und Kopplung
Iodination

Über den Iodfangmechanismus der Schilddrüse wird Iodid durch aktiven Transport entgegen einem Konzentrationsgefälle aus dem Blut in die Zelle aufgenommen: Iodination. Hierfür ist ein Na+-I-Symporter verantwortlich, der unter dem Einfluss von TSH vermehrt produziert wird.

Iodisation

Das Iodid wird anschließend durch den I-Cl Anionenaustauscher Pendrin an der apikalen Membran der Schilddrüsenepithelzellen in den Follikelraum transportiert. Dort wird es durch das Enzym Thyreoperoxidase zu reaktiven Iod-Radikalen oxidiert und dann durch die Iodtransferase an die Aminosäure Tyrosin angelagert: Iodisation.

Hierbei sind die Tyrosinmoleküle an das Polypeptid Thyreoglobulin gebunden, ein großes Protein mit vielen reaktionsbereiten Tyrosin-Radikalen. Dabei entstehen an Thyreoglobulin gebundenes Monoiodtyrosin (MIT) und Diiodtyrosin (DIT).
Kopplung
Schilddrüsenhormone:SyntheseSchilddrüse:IodinationThyreoperoxidaseSchilddrüse:IodisationSchilddrüse:KopplungDurch Verbindung von zwei DIT-Molekülen wird T4 gebildet, aus DIT und MIT entsteht T3: Kopplung. T3 und T4 bleiben zunächst an Thyreoglobulin gebunden. Thyreoglobulin wird in den Schilddrüsenfollikeln gespeichert.
Freisetzung und Transport
Freisetzung

Zur Freisetzung der Schilddrüsenhormone wird das Thyreoglobulin aus dem Follikel mittels Endozytose wieder in die Schilddrüsenzelle aufgenommen und zur basalen Zellmembran transportiert. Dort wird das Thyreoglobulin-Trägermolekül durch lysosomale Enzyme abgespalten, sodass freies Thyroxin und Triiodthyronin (T3) im Verhältnis 10–20 : 1 an das Blut abgegeben werden. T3 entsteht aus T4 durch Monodeiodinierung am Phenolring und ist das biologisch wirksame Schilddrüsenhormon. T4 ist biologisch weitgehend unwirksam. Das durch Monodeiodinierung am Tyrosinring entstehende reverse T3 (rT3) hat keine biologische Wirkung.

Proteinbindung
Im Schilddrüsenhormone:FreisetzungSchilddrüsenhormone:ProteinbindungBlut sind Thyroxin (T4) und Triiodthyronin (T3) zu über 99 % an Proteine gebunden und damit biologisch unwirksam. Das Transportprotein Thyroxin bindendes Globulin (TBG) transportiert etwa ⅔ der Schilddrüsenhormone, der Rest wird gebunden an Thyroxin bindendes Präalbumin (TBPA) und an Albumin transportiert. Nur 0,03 % des T4 und 0,3 % des T3 liegen in ungebundener, biologisch aktiver Form im Blut vor. Die Halbwertszeit von proteingebundenem T4 im Blut beträgt 190 Stunden, die von T3 19 Stunden.
Wirkung und Abbau
Wirkung
Schilddrüsenhormone:WirkungSeine Wirkung entfaltet T3 nach Aufnahme in die Zielzelle und Bindung an den T3-Rezeptor im Zellkern. Dort modifiziert T3 die Transkription von Genen und beeinflusst dadurch die Proteinsynthese (Kap. 10.2.2.4). Dabei entstammen aber nur 10–20 % des im Blut vorhandenen Triiodthyronins (T3) direkt der Schilddrüse, 80–90 % des T3 entstehen in der Körperperipherie durch die Monodeiodinierung von Thyroxin (T4). Das Enzym Deiodinase kommt in Deiodinasefast jedem Gewebe vor. Thyroxin ist also das ständig im Blut zirkulierende Prohormon (Hormonvorstufe) von Triiodthyronin, aus dem sich jedes Organ dann bedarfsgerecht selbst durch Deiodinierung aktives T3 herstellt.
Inaktivierung
T3 Schilddrüsenhormone:Inaktivierungwird durch weitere Deiodinierung in Leber und Niere inaktiviert. Das freigesetzte Iod wird wieder dem Einbau in der Schilddrüse zugeführt.

Klinik

Aufgrund des endemischen Iodmangels in Deutschland sind gutartige Vergrößerungen der Schilddrüse häufig: Kropf, Struma. Iodmangel aktiviert intrathyreoidale Wachstumsfaktoren und führt zu einer Hyperplasie der Thyreozyten. Die Therapie der euthyreoten Struma besteht daher in der Iodidsubstitution. Bei einem zusätzlichen peripheren Mangel an Schilddrüsenhormon kommt es zu einer Hypertrophie der Thyreozyten. Hierfür ist die Wirkung von TSH auf die Schilddrüse verantwortlich. In diesen Fällen führt eine Substitution mit T4 zu einem Rückgang der Struma.

Lerntipp

Gerne orientiert sich das IMPP bei seinen Fragen zum Thema Schilddrüse an klinischen Erkrankungen. Die Klinik-Kästen zu Hypothyreose, Hyperthyreose, Morbus Basedow und Struma helfen hier weiter.

Nebenniere

Funktionelle Anatomie

NebenniereDieNebenniere:Funktionelle Anatomie Nebennieren sind paarig angelegte Organe, die den oberen Nierenpolen aufliegen. Funktionell und anatomisch bestehen sie aus 2 Abschnitten, die phylogenetisch unterschiedlichen Ursprungs sind:
  • Nebennierenrinde (90 %)

  • Nebennierenmark (10 %)

Die Nebennierenrinde ist histologisch in 3 Schichten gegliedert. Jede dieser Schichten produziert überwiegend eine Hormonklasse:
  • Zona glomerulosa: Mineralocorticoide

  • Zona fasciculata: Glucocorticoide

  • Zona reticularis: Androgene

In geringem Ausmaß wird auch Progesteron von der Nebennierenrinde gebildet. Die Produktion von Androgenen und Glucocorticoiden steht unter dem Einfluss von ACTH. Das Renin-Angiotensin-System reguliert die Produktion der Mineralocorticoide.
Die Funktionen des Nebennierenmarks werden in Kap. 14.3.6 (vegetatives Nervensystem) besprochen.

Mineralocorticoide

Wirkungen

Das wichtigste Mineralocorticoid ist Aldosteron, einer der entscheidenden Regulatoren des Elektrolythaushalts. Hauptzielorgan von Aldosteron ist die Niere, wo es über einen Na+-H+-Antiport im distalen Konvolut und den Sammelrohren die Rückresorption von Na+- und die Sekretion von H+-Ionen bewirkt. Zusätzlich werden über ROMK-Kanäle K+-Ionen, dem lumennegativen elektrischen Potenzial folgend, in die Nierentubuli ausgeschieden. (Kap. 9.3.4.3).

Regulation

Die Produktion von Aldosteron wird im Rahmen des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und durch die Plasmakonzentration von Natrium- und Kalium-Ionen reguliert, wobei Angiotensin II und Kalium die wichtigsten Stimuli für die Freisetzung von Aldosteron sind.

Kalium
Schon geringe MineralocorticoideMineralcorticoide:WirkungenMineralcorticoide:RegulationKaliumÄnderungen der Kaliumkonzentration im Blut beeinflussen durch eine direkte Wirkung auf die Zellen der Zona glomerulosa die Aldosteronproduktion. Eine Erhöhung der Kaliumkonzentration steigert, eine Erniedrigung senkt die Aldosteronproduktion.
ACTH
ACTH hat nur einen ACTHgeringen und klinisch normalerweise nicht bedeutsamen Effekt auf die Aldosteronproduktion. Daher müssen bei Ausfall der Hypophysenfunktion mit Mangel an ACTH lediglich Glucocorticoide, nicht jedoch Mineralocorticoide verabreicht werden.
Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
Bildung von Angiotensin II

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, ein System hintereinandergeschalteter Hormone, ist eines der wichtigsten Regulatoren des Blutdrucks (Abb. 10.4, Kap. 4.3.3.3).

  • Das im juxtaglomerulären Apparat der Nieren gebildete Hormon Renin spaltet als proteolytisches Enzym vom in der Leber gebildete α2-Glykoprotein Angiotensinogen das Dekapeptid Angiotensin I ab.

  • Angiotensin I wird durch das im Blut und in der Lunge vorhandene Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) zum Oktapeptid Angiotensin II umgewandelt.

  • Angiotensin II, das von Angiotensinasen im Blut abgebaut wird, hat eine Halbwertszeit von etwa einer Minute.

Wirkungen von Angiotensin II

Angiotensin II weist eine Vielzahl von Wirkungen auf, die alle dem Ziel dienen, den Blutdruck zu erhöhen. Die Wirkung von Angiotensin II wird über eine Bindung an Angiotensinrezeptoren der Zellmembranen vermittelt. Die wichtigsten Effekte von Angiotensin II sind:

  • Steigerung der AldosteronproduktionRenin-Angiotensin-Aldosteron-SystemAngiotensin IIAngiotensin II:Bildung

  • Vasokonstriktion der Arteriolen mit kräftiger Steigerung des peripheren Gefäßwiderstands

  • Verminderung des renalen Blutflusses und der glomerulären Filtrationsrate

  • Freisetzung von Adiuretin

  • Auslösung von Durstgefühl

Daneben hemmt Angiotensin II über einen Rückkopplungsmechanismus die Ausschüttung von Renin.

Steigerung der Reninsekretion

Die Sekretion von Renin wird durch die folgenden Faktoren gesteigert:

  • Niedriger Blutdruck oder Blutdruckabfall, registriert durch renale Barosensoren. Ein niedriger Blutdruck kann z. B. auch hinter einer Nierenarterienstenose oder einer Aortenisthmusstenose herrschen, oder aber durch starken Blutverlust verursacht sein.Angiotensin II:Wirkungen

  • Salzmangel über einen intrarenalen Mechanismus: tubuloglomeruläres Feedback (Kap. 9.3.2.2)

  • Aktivierung von β1-Rezeptoren im juxtaglomerulären Apparat

  • ReninsekretionAbfall von atrialem natriuretischem Peptid (ANP) bei erniedrigtem Druck in den Herzvorhöfen (Kap. 3.6.2.3)

Merke

RR↓ → Renin↑ → Angiotensin↑ → Aldosteron↑ → RR↑.

Glucocorticoide

Das Glucocorticoidewichtigste Glucocorticoid ist das Cortisol, das 95 % der in der Zona fasciculata gebildeten Glucocorticoide ausmacht.
Wirkungen
Glucocorticoide:WirkungenGlucocorticoide wurden nach ihrer Wirkung auf den Kohlenhydratstoffwechsel benannt, sie beeinflussen aber auch viele andere Bereiche des Stoffwechsels:
  • Sie steigern die Gluconeogenese durch Neubildung von Glucose aus Aminosäuren. Die entstehende Glucose wird teils als Leberglykogen gespeichert, teils an das Blut abgegeben, sodass der Blutzuckerspiegel steigt: Glucocorticoide wirken insulinantagonistisch.

  • Die blutzuckersteigernde Wirkung beruht darüber hinaus auf einer durch Glucocorticoide bedingten verminderten Glucoseaufnahme in die Zellen, insbesondere des Fettgewebes.

  • Im Muskel werden als Wirkung der Glucocorticoide Proteine abgebaut und Aminosäuren für die Gluconeogenese bereitgestellt. Hier wirkt Cortisol also katabol und verursacht eine negative Stickstoffbilanz. Dies wirkt sich klinisch erst bei pathologisch erhöhten Glucocorticoidkonzentrationen im Blut aus, wodurch dann allerdings eine ausgeprägte Muskelschwäche entstehen kann: Adynamie.

  • Der katabole Effekt führt in den Knochen zu einem verstärkten Abbau von Knochensubstanz: Osteoporose.

  • Glucocorticoide steigern die Konzentration von Fettsäuren und Lipoproteinen im Blut. Diese Wirkung beruht auf 2 Effekten:

    • Hemmung der Lipogenese, u. a. durch Hemmung der Glucoseaufnahme in die Fettzellen.

    • Verstärkung der lipolytischen Effekte von Catecholaminen: Glucocorticoide erhöhen die Ansprechbarkeit des Fettgewebes auf Adrenalin und Noradrenalin.

  • Die Wirkungsverstärkung der Catecholamine durch Glucocorticoide betrifft auch die Catecholaminwirkungen im Gefäßsystem, sodass bei Gabe von Glucocorticoiden der Blutdruck ansteigen kann. Bei akuter Nebennierenunterfunktion mit ausgeprägter Hypotonie wirken die Catecholamine erst blutdrucksteigernd, nachdem Glucocorticoide gegeben und die Gefäße auf diese Weise für Catecholamine sensibilisiert wurden.

  • Glucocorticoide wirken antientzündlich, antiallergisch und immunsuppressiv. Sie üben einen hemmenden Effekt auf Lymphozyten aus, indem sie deren Zellteilung verlangsamen, die Immunantwort unterdrücken und die Antikörperbildung reduzieren. Über eine Hemmung der Phospholipase A2 reduzieren Glucocorticoide auch die Prostaglandinsynthese.

Klinik

Synthetische Glucocorticoide wie z.B. Prednison oder Dexamethason werden wegen ihrer immunsuppressiven Wirkung pharmakologisch zur Unterdrückung von allergischen oder entzündlichen Reaktionen eingesetzt.

  • Im Magen stimulieren Glucocorticoide die Sekretion von Salzsäure und hemmen die Produktion der protektiven Schleimschicht (Kap. 7.4.3.3).

Regulation
ACTH
Der Glucocorticoide:Regulationwichtigste ACTHSekretionsreiz für Glucocorticoide ist das in der Hypophyse gebildete ACTH. Es aktiviert das Schlüsselenzym der Steroidogenese, die 20,22-Desmolase, die den entscheidenden Schritt in der Biosynthese von Glucocorticoiden, die Umwandlung von Cholesterin zu Pregnenolon, fördert (Kap. 10.3.2.1).

Der Tagesverlauf der Blutspiegel von Glucocorticoiden folgt der Ausschüttung von ACTH mit einem Tiefpunkt gegen Mitternacht und einem Maximum gegen 6 Uhr morgens.

CRH
Die Freisetzung von CRHACTH wird durch das hypothalamische Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) gesteuert. CRH wird bei psychischem oder physischem Stress vermehrt freigesetzt. Bei einigen psychischen Erkrankungen, z. B. Depressionen, wird deshalb eine vermehrte Freisetzung von CRH und ACTH beobachtet.

Merke

Glucocorticoidwirkungen:

  • Gluconeogenese↑

  • Glykogenspeicherung↑

  • Verminderte Glucoseaufnahme in die Zellen → Glucosespiegel im Blut↑

  • Gesteigerte Lipolyse, reduzierte Lipogenese → freie Fettsäuren im Blut↑

  • Gesteigerte Proteolyse in Muskelzellen → negative Stickstoffbilanz

  • Hemmung von Lymphozyten und Prostaglandinsynthese → Immunsuppression, antientzündliche Wirkung

  • Verstärkung der Catecholaminwirkung

Klinik

Das Cushing-Cushing-SyndromSyndrom ist durch verstärkte Cortisolwirkungen (Hyperkortisolismus) gekennzeichnet. Klinisch finden sich:

  • Umverteilung der Fettdepots: Stiernacken, Vollmondgesicht, Stammfettsucht

  • Adynamie

  • Muskelschwund

  • Diabetogene Stoffwechsellage

  • Hypertonie

  • Hautatrophie

Die Ursache ist in den meisten Fällen eine Langzeitbehandlung mit Glucocorticoiden. Auch ein ACTH produzierendes Adenom im Hypophysenvorderlappen verursacht dieses Syndrom: Morbus Cushing.

Eine übermäßige ACTH-Produktion kann auch von Tumoren, vor allem von kleinzelligen Bronchialkarzinomen, ausgehen: paraneoplastisches Cushing-Syndrom.

Lerntipp

Die klinischen Symptome des Cushing-Syndroms als Folgen des Hyperkortisolismus werden bei mündlichen und schriftlichen Prüfungen gerne abgefragt!

Androgene der Nebenniere

Das Androgenewichtigste in der Nebenniere produzierte Steroid mit überwiegend androgener Wirkung ist das Dehydroepiandrosteron (DHEA). Die Dehydroepiandrosteron (DHEA)Produktion von DHEA wird durch ACTH stimuliert. DHEA ist bei Frauen zusammen mit Androgenen aus den Ovarien ab der Pubertät für die Ausprägung der Scham- und Achselbehaarung verantwortlich.
Eine erhöhte Konzentration, z. B. bei Nebennierenadenomen mit übermäßiger DHEA-Produktion, fördert das Wachstum von Körperhaaren auch an anderen Stellen, z. B. Bart, Brust und Bauch. Dieser männliche Behaarungstyp bei einer Frau wird als Hirsutismus bezeichnet. Eine vermehrte Androgenproduktion in der Nebennierenrinde kann außerdem Zyklusstörungen bis hin zu einer Amenorrhö auslösen.
DHEA ist im Vergleich zum Testosteron ein sehr schwaches Androgen, sodass es beim Mann keine Bedeutung hat.

Calciumhaushalt

Ein exakt Calciumhaushaltkontrollierter Calciumspiegel im Blut ist für den Organismus von großer Bedeutung. Eine Verminderung des Calciumspiegels kann Muskelkrämpfe verursachen, die unbehandelt über eine Dauerkontraktion der Kehlkopf- und Atemmuskulatur zum Tod führen. Umgekehrt lösen schon leicht erhöhte Calciumspiegel im Blut neurologische und psychiatrische Symptome aus, z. B. Verlangsamung, verwaschene Sprache, Depression und Verwirrtheit. Bei einer stärkeren Hyperkalzämie kommt es zu Lähmungen, die, wenn sie die Atemmuskulatur betreffen, ebenfalls tödlich sein können. Daher wird die Blutkonzentration des Calciums in einem sehr engen Rahmen konstant gehalten.
Drei Hormone steuern die Calciumhomöostase (Abb. 10.5, Tab. 10.5):
  • Parathormon

  • Calcitonin

  • Calcitriol (= 1,25[OH]2-Vitamin-D3)

Parathormon

Wirkungen

Parathormon (PTH) wird in den 4 paarig angelegten Nebenschilddrüsen (Epithelkörperchen) produziert, die typischerweise an den oberen und unteren Polen beider Schilddrüsenlappen liegen. PTH hat 3 Wirkungen:

  • Es stimuliert die Aktivität der Osteoklasten im Knochen. Dadurch wird die Mobilisierung von Calcium und Phosphat aus den Knochen gefördert.

  • Es erhöht die Reabsorption von Calcium in der Niere, während es die Reabsorption von Phosphat in der Niere senkt (Kap. 9.3.4.1).

  • Es steigert die Aktivität des Enzyms 1α-Hydroxylase in den Nierentubuli, das für den letzten Schritt der Umwandlung von 25(OH)-Vitamin-D3 zu 1,25(OH)2-Vitamin-D3, dem aktiven Vitamin D3 (= Calcitriol), verantwortlich ist. Calcitriol fördert dann wiederum die Ca2+-Aufnahme auch im Darm.

Durch diese Wirkungen erhöht PTH den Calciumserumspiegel, während der Phosphatserumspiegel normal bleibt oder sinkt.

Regulation
Ca2+ ParathormonParathormon:WirkungenParathormon:Regulationbindet an spezifische G-Protein-gekoppelte Ca2+-Rezeptoren in den Zellmembranen der Nebenschilddrüsenzellen. Dadurch wird weniger PTH freigesetzt. Dies wird über 2 Effekte vermittelt:
  • Ca2+-Kanäle werden IP3-vermittelt geöffnet und die intrazelluläre Ca2+-Konzentration steigt an. Hierdurch wird die Exozytose von PTH-Vesikeln aus den Zellen unterdrückt.

  • Die Zellproliferation der Nebenschilddrüsenzellen wird gehemmt. Hierdurch sinkt längerfristig die PTH-Sekretion.

Niedrige Calciumserumspiegel fördern also die Parathormonsekretion, hohe hemmen sie. Auch Calcitriol hemmt die Parathormonsekretion (Abb. 10.5).

Klinik

Die Überfunktion der Nebenschilddrüsen wird als Hyperparathyreoidismus bezeichnet. Geht diese Überfunktion, also die erhöhte Parathormonaktivität, auf Adenome der Nebenschilddrüsen (oder Hyperplasien) zurück, spricht man vom primären Hyperparathyreoidismus. Laborchemisch finden sich Hyperkalzämie, Hypophosphatämie und Hyperkalzurie, radiologisch eine diffus verminderte Knochendichte. Klinisch leiden die Patienten häufig an Nierensteinen (Calciumphosphat oder Calciumoxalat), Wirbelsäulen- oder Gliederschmerzen und Magengeschwüren: Stein-, Bein- und Magenpein.

Calcitonin

Wirkungen
CalcitoninCalcitonin:WirkungenCalcitonin hat folgende Wirkungen:

  • Es hemmt die Osteoklastenaktivität und reduziert daher die Freisetzung von Calcium und Phosphat aus dem Knochen.

  • Es hemmt die tubuläre Wiederaufnahme von Ca2+ und Phosphat in den Nieren. (Kap. 9.3.4.3).

  • Es stimuliert die Calcitriolbildung in der Niere und erhöht dadurch die Ca2+- und Phosphatresorption im Darm.

Bildung und Regulation
Calcitonin:RegulationCalcitonin:BildungBildungCalcitonin ist ein von den C-Zellen der Schilddrüse gebildetes Polypeptid. Es ist in den meisten Fällen ein direkter Gegenspieler des Parathormons. Die C-Zellen sind während der Embryonalphase in die Schilddrüse eingewandert und liegen wie Inseln zwischen den Schilddrüsenfollikeln. Funktionell besteht keine Beziehung zu Schilddrüsenzellen.
RegulationDie Sekretion von Calcitonin wird durch kurzzeitig erhöhte Calciumspiegel im Blut ausgelöst. Bei längerer Hyperkalzämie tritt jedoch ein Calcitonin-Escape auf: An den Rezeptoren der Zielzellen wird eine Down-Regulation beobachtet und die Calcitoninausschüttung geht zurück.
Die Bedeutung von Calcitonin zur Regulation der Ca2+-Konzentration im Plasma scheint gering zu sein: Selbst eine vollständige Entfernung der Schilddrüse (mit den Calcitonin produzierenden C-Zellen) ändert die Plasma-Ca2+-Konzentration nicht.

Calcitriol

Wirkungen
CalcitriolCalcitriol:WirkungenCalcitriol (1,25[OH]2-Vitamin-D3 = 1,25-Dihydroxycholecalciferol) beeinflusst nach der Bindung an einen intrazellulären Vitamin-D-Rezeptor im Zellkern die Gentranskription und dadurch die Proteinbiosynthese der Zielzellen. Im Einzelnen werden folgende Wirkungen beobachtet:

  • Steigerung der Ca2+-Resorption im Duodenum durch vermehrte Synthese des zytosolischen Calcium bindenden Proteins Calbindin, das für den geschwindigkeitslimitierenden Transport des Ca2+ von der luminalen zur basolateralen Seite der Enterozyten verantwortlich ist.

  • Stimulierung des Knochenaufbaus durch Förderung des Calciumeinbaus (Osteoblasten) und Hemmung des Knochenabbaus (Osteoklasten). Die hemmende Wirkung auf Osteoklasten ist vor allem indirekt und beruht auf einer Reduzierung der PTH-Sekretion und der erhöhten enteralen Resorption von Ca2+ und Phosphat. Isoliert betrachtet fördert Calcitriol sowohl die Osteoblasten- als auch die Osteoklastenfunktionen und ist daher vor allem bei Knochenumbauprozessen wichtig.

  • Steigerung der Reabsorption von Ca2+ und Phosphat in der Niere.

  • Stimulation verschiedener Ca2+-Kanäle und Ca2+-Transporter.

  • Förderung der Erythropoese: Anämie bei Vitamin-D3-Mangel.

  • Hemmung der Proliferation von Keratinozyten: calcitriolhaltige Salben zur Behandlung der Psoriasis.

  • Hemmung von proinflammatorischen Zytokinen und T-Lymphozyten.

Bildung und Regulation

BildungDas Steroid Calcitriol (1,25[OH]2-Vitamin D3) wird aus dem Prohormon Vitamin D3 gebildet. Die Vorstufe Pro-Vitamin-D wird zu 85% mit der Nahrung aufgenommen und zu 15% im Körper selbst synthetisiert. Vitamin D3 wird in der Leber enzymatisch an Position 25 zu 25(OH)-Vitamin D3 hydroxyliert. Der letzte Schritt in der Synthese des Calcitriols, die Umwandlung von 25(OH)-Vitamin D3 zu 1,25(OH)2-Vitamin D3, erfolgt in den Nierentubuli durch das Enzym 1α-Hydroxylase. Im Blut wird das lipophile Calcitriol an Transcalciferin gebunden transportiert.

Klinik

Ein Mangel an Calcitriol führt beim Erwachsenen zur Osteomalazie, bei Kindern zur Rachitis. Ursachen des Vitamin-D3-Mangels sind zu geringe Zufuhr mit der Nahrung, gestörte intestinale Absorption oder fehlende Sonnenexposition. Auch eine chronische Niereninsuffizienz kann durch die mangelnde Bildung von Calcitriol in den Nierentubuli (s.u.) zu Mangelerscheinungen führen.

Typische Symptome sind Knochenschmerzen und Knochenverformungen aufgrund mangelnder Kalzifizierung: Osteoid wird nicht zu Hydroxylapatit umgewandelt. Typische radiologische Veränderungen bei Rachitis sind das sog. Kartenherzbecken und der Rosenkranzthorax: Auftreibungen an der Knorpel-Knochen-Übergangszone der Rippen. Bei Osteomalazie werden bandförmige Aufhellungen von unverkalktem Osteoid sichtbar, die sog. Looser-Umbauzonen. Klinisch fallen ein Watschelgang mit O-Beinen und Muskelschwäche auf.OsteomalazieRachitis

Säuglinge erhalten zur Rachitis-Prophylaxe nach der Geburt Vitamin-D3-Tabletten.

Lerntipp

Gern gefragt: Rachitis beruht auf Calcitriol-Mangel → Vitamin-D3 zur postnatalen Prophylaxe.

Calcitriol:Bildung

RegulationDie Bildung von Calcitriol ist einem klassischen Rückkopplungsmechanismus unterworfen (Abb. 10.5):

  • Erhöhte Calciumserumspiegel hemmen die 1α-Hydroxylase der Nierentubuli und mindern so die Serumkonzentration von Calcitriol.

  • Erniedrigte Calciumserumspiegel, Parathormon und auch Calcitonin stimulieren die 1α-Hydroxylase und fördern die Umwandlung zu Calcitriol.

Umgekehrt hemmt Calcitriol die PTH-Freisetzung.

Lerntipp

PTH:

  • Resorption in der Niere: Ca2+↑, Phosphat↓

  • Osteoklastenaktivierung

Calcitonin:

  • Resorption in der Niere: Ca2+↓, Phosphat↓

  • Osteoklastenhemmung

Calcitriol:

  • Niere und Duodenum: Ca2+↑, Phosphat↑

  • Osteoblastenaktivierung

Endokrines Pankreas

Die Pankreas:EndokrinesInselzellen des Pankreas werden nach ihrer Funktion unterteilt in:
  • A-Zellen: Produktion von Glucagon

  • B-Zellen: Produktion von Insulin

  • D-Zellen: Produktion von Somatostatin

Eine Insel besteht zu etwa 75 % aus B-Zellen, zu 20 % aus A-Zellen und zu ca. 5 % aus D-Zellen. Insulin und Glucagon sind wichtige Regulatoren des Kohlenhydrat-, Fett- und Eiweißstoffwechsels mit gegensätzlicher Wirkung (Abb. 10.6).

Insulin

Wirkungen

Insulin ist ein in allen Bereichen anaboles Hormon: Es fördert die Einlagerung von Kohlenhydraten und Fetten sowie die Proteinbiosynthese. Die Hauptwirkorte von Insulin sind Leber, Muskel und Fettgewebe. Die biologische Halbwertszeit des Insulins im Blut liegt bei 3–5 Minuten.

Senkung des Blutzuckers
Die bekannteste Wirkung des Polypeptidhormons Insulin ist die Senkung des Blutzuckers. Dieser Effekt wird durch mehrere Teilwirkungen erreicht:InsulinInsulin:Wirkungen
  • Insulin steigert vor allem in der Leber, aber auch im Muskel durch Enzymaktivierung Glykolyse und Glykogensynthese und hemmt die Synthese der für die Gluconeogenese erforderlichen Enzyme.

  • Auch der Verbrauch von Glucose im Pentosephosphatzyklus wird durch Insulin beträchtlich gesteigert.

  • Gleichzeitig erhöht Insulin die Zellpermeabilität von Muskel- und Fettgewebe für Glucose, andere Monosaccharide, Aminosäuren und Fettsäuren. Die Glucoseaufnahme in diese Gewebe wird durch den insulinabhängigen Glucosetransporter GLUT4 gefördert. Leberzellen, Neurone, Endothelzellen im ZNS und die B-Zellen des Pankreas verfügen jedoch auch über den insulinunabhängigen GLUT2-Glucosetransporter, sodass eine kontinuierliche Versorgung dieser Gewebe mit Glucose gewährleistet ist.

Fett-, Eiweiß-, Elektrolythaushalt
  • Im Fettgewebe wirkt Insulin lipidanabol und stimuliert die Fettsäuresynthese. Gleichzeitig hemmt Insulin die Lipolyse, durch Minderung der Aktivität von Lipasen.

  • Auf den Eiweißstoffwechsel wirkt Insulin ebenfalls anabol und stimuliert die Proteinbiosynthese. Hierzu fördert Insulin den aktiven Transport von Aminosäuren in die Zellen.

  • Insulin stimuliert die Na+-K+-Pumpe der Zellmembran in Leber-, Muskel- und Fettgewebszellen. Dadurch wird K+ vermehrt in die Zellen gepumpt und der extrazelluläre K+-Spiegel sinkt.

Klinik

Die kaliumsenkende Wirkung des Insulins wird zur Therapie der Hyperkaliämie genutzt: gleichzeitige Gabe von Glucoselösung und Insulin.

Signaltransduktion an den Zielzellen
Die Wirkung von Insulin wird über einen enzymgekoppelten Insulinrezeptor auf den Zellmembranen der Zielzellen vermittelt. Die hierdurch ausgelöste Signaltransduktionskaskade fördert den Einbau von GLUT4-Transportern in die Zellmembranen.
Regulation
Insulinfreisetzung aus der B-Zelle

Bei steigendem Blutzuckerspiegel gelangt über den insulinunabhängigen GLUT2-Transporter vermehrt Glucose in die B-Zellen. Durch die Oxidation dieser Glucose im Zellstoffwechsel steigt der zytoplasmatische Spiegel von ATP. Der ansteigende ATP-Spiegel führt zur zunehmenden Inaktivierung eines K+-Kanals in der Zellwand, was eine Depolarisation der B-Zelle zur Folge hat. Durch diese Depolarisation werden spannungsabhängige Ca2+-Kanäle geöffnet: Ca2+ strömt in die B-Zelle ein und löst die Exozytose des Insulins aus (Abb. 10.7).

Durch diese Kopplung der Insulinsekretion an den Blutglucosespiegel wird der Blutzucker auf einen Sollwertbereich zwischen 80 und 100 mg/dl eingestellt.

C-Peptid
Bei der Insulin:RegulationC-PeptidInsulinproduktion entsteht durch Abspaltung aus dem Prohormon Proinsulin das C-Peptid (Connecting-Peptid), das zusammen mit Insulin in äquimolaren Mengen durch Exozytose freigesetzt wird. Die Bestimmung von C-Peptid im Blut erlaubt daher einen Rückschluss auch auf die Insulinsekretionsleistung der B-Zellen, unbeeinflusst von exogener Insulinzufuhr.
Steuerung der Insulinsekretion

Die Freisetzung von Insulin wird durch die gastrointestinalen Hormone GIP (Glucose-dependent Insulin-releasing Peptid) und GLP-1 (Glucagon-like Peptid-1, Enteroglucon) gefördert, die bei der Nahrungsaufnahme aus spezialisierten Zellen in Dünn- und Dickdarm sezerniert werden:

  • K-Zellen im Jejunum für GIP und

  • L-Zellen in Ileum und Kolon für GLP-1

Außerdem führt eine Aktivierung des Vagus (durch Nahrungsaufnahme) über eine Acetylcholinwirkung am M3-Rezeptor der B-Zellen zu einer vermehrten Insulinausschüttung.

Die Aktivierung von β2-Adrenozeptoren fördert die Insulinfreisetzung, die Aktivierung von α2-Adrenozeptoren hemmt sie.

Auch Leptin sowie Somatostatin unterdrücken die Insulinfreisetzung (Tab. 10.6).

Diabetes mellitus
Beim InsulinsekretionDiabetes mellitusDiabetes mellitus ist die Insulinwirkung unzureichend. Als Kardinalsymptom ist der Blutzuckerspiegel erhöht. Man unterscheidet 2 Typen des Diabetes mellitus.
Diabetes mellitus Typ 1
Beim TypDiabetes mellitus:Typ 1-1-Diabetes-mellitus (juvenile Form, insulinabhängiger Diabetes mellitus, IDDM) gehen infolge einer Autoimmunerkrankung mit Bildung von Antikörpern gegen die B-Zellen diese B-Zellen zugrunde, sodass zunehmend weniger Insulin produziert wird. So besteht beim Diabetes mellitus Typ 1 fast immer die Notwendigkeit, mit Insulin zu behandeln.
Diabetes mellitus Typ 2
Der Typ Diabetes mellitus:Typ 22 des Diabetes mellitus (nichtinsulinabhängiger Diabetes mellitus, NIDDM) beruht dagegen auf einem gesteigerten Bedarf an Insulin, der durch eine starke Vermehrung des Fettgewebes verursacht wird. Die meisten Typ-2-Diabetiker sind übergewichtig. Darüber hinaus spricht beim Diabetes mellitus Typ 2 das Zielgewebe weniger gut auf Insulin an. Ursache hierfür kann eine Down-Regulation der Insulinrezeptoren oder eine Störung der anschließenden Signaltransduktion sein: Insulinresistenz. Typisch für den Diabetes mellitus Typ 2 ist die Hyperinsulinämie, die das Hungergefühl steigert und dadurch eine weitere Zunahme der schon bestehenden Adipositas im Sinne eines Circulus vitiosus auslösen kann. Dies kann zur Erschöpfung der B-Zellen führen, sodass dann auch beim Typ-2-Diabetes die Gabe von Insulin notwendig wird.
Wichtigstes Therapieprinzip des Diabetes mellitus Typ 2 ist daher die Ernährungsoptimierung: Kalorienreduktion und Vermeidung rasch resorbierbarer Kohlenhydrate. Zusätzlich können orale Antidiabetika zur Steigerung der Insulinproduktion gegeben werden.

Klinik

Als orale Antidiabetika bei Typ-2-Diabetes-mellitus werden u.a. Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid) eingesetzt. Sie steigern die Insulinausschüttung aus den B-Zellen, indem sie an Untereinheiten der ATP-sensitiven K+-Kanäle von B-Zellen binden und diese schließen. In der Folge depolarisiert die B-Zelle, sodass vermehrt Insulin ausgeschüttet wird (Abb. 10.7)

Folgen
Mögliche Folgen des Diabetes sind:

  • Polyurie und Polydipsie: Ab etwa 180mg/dl Glucose im Blut wird im proximalen Tubulus die Nierenschwelle für Glucose überschritten und Glucose im Urin ausgeschieden (Kap. 9.3.4.1). Dies führt zur osmotischen Diurese mit sekundär gesteigerter Ausscheidung von Wasser und Elektrolyten.

  • Negative Stickstoffbilanz: Da intrazellulär ein Glucosemangel besteht, ist die Gluconeogenese gesteigert, wozu Proteine abgebaut werden.

  • Ketonkörperbildung: Da intrazellulär weniger Glucose zur Verfügung steht, wird Energie verstärkt durch Lipolyse und Fettsäureoxidation gewonnen. Das hierbei entstehende Acetyl-CoA kann beim Diabetes mellitus zum weit überwiegenden Teil nicht in den Citratzyklus eingebracht werden, weil das hierzu erforderliche Oxalacetat nicht in ausreichender Menge zur Verfügung steht: Es wird wegen des intrazellulären Glucosemangels zur Gluconeogenese eingesetzt. Acetyl-CoA wird deshalb vermehrt zu Acetacetat, β-Hydroxybutyrat und Aceton, den sog. Ketonkörpern umgewandelt. Die Ketonkörper werden ans Blut abgegeben und über die Atemluft und den Urin ausgeschieden: acetonämischer Atem von schlecht eingestellten Diabetikern.

  • Metabolische Azidose: Zu hohe Konzentrationen der sauren Ketonkörper senken den pH-Wert im Blut und können von der Niere auf Dauer nicht kompensiert werden, sodass eine nichtrespiratorische, metabolische Azidose entsteht. Die nichtrespiratorische Azidose kann in Verbindung mit der Dehydratation bei osmotischer Diurese durch Glucose und Ketonkörper zum diabetischen Koma führen.

HbA1c
Durch den erhöhtenHbA1c Glucosespiegel verbindet sich bei Diabetes mellitus Glucose mit den N-terminalen Aminogruppen von Proteinen: Glykierung. Das glykierte Hämoglobin HbA1c ist dabei ein Maß für die mittlere Höhe des Blutzuckerspiegels in den letzten 8–12 Wochen. Wegen der langen Lebensdauer von Erythrozyten (100 Tage) wird es auch bei aktuell normalisiertem Blutzuckerspiegel vermehrt im Blut nachgewiesen, wenn der Spiegel in der Vergangenheit erhöht war.

Lerntipp

Insulin fördert die Aufnahme von Kalium in die Skelettmuskelzellen und senkt dadurch den Kaliumspiegel im Serum. Das wird so oft abgeprüft, dass es fast schon langweilig wird …

Wer jetzt noch den Sekretionsmechanismus beherrscht, die klinischen Zeichen des Diabetes kennt und weiß, dass die Halbwertszeit von Insulin ca. 3–5 Minuten beträgt, kann satte Punkte einstreichen!

Klinik

Hypoglykämien treten am häufigsten bei einer relativen Überdosierung von Insulin oder oralen Antidiabetika auf, z.B. geringere Nahrungszufuhr bei gleichbleibender Medikation. Klinische Zeichen sind:

  • Heißhunger

  • Unruhe

  • Schwitzen

  • Tachykardie

  • Tremor

Zusätzlich können zentralnervöse Symptome des Glucosemangels auftreten:

  • Primitive Automatismen: Grimassieren, Schmatzen

  • Krämpfe

  • Lähmungen

  • Verwirrtheit

Bei plötzlich auftretenden neurologischen oder psychiatrischen Symptomen sollte daher immer der Blutzuckerspiegel kontrolliert werden!

Glucagon

Wirkungen

Glucagon hat katabole Wirkungen auf den Kohlenhydrat-, Fett- und Eiweißstoffwechsel und ist damit ein Insulinantagonist. Es bindet an einen membranständigen Rezeptor und löst die cAMP-Kaskade aus (Kap. 1.7.1). In der Leber (nicht jedoch im Muskel) steigert Glucagon die Glykogenolyse und Gluconeogenese und hemmt zugleich die Glykogensynthese. Hierdurch steigt der Blutzuckerspiegel an.

Glucagon fördert den Proteinabbau, wobei die freigesetzten glucoplastischen Aminosäuren der Gluconeogenese zugeführt werden. Aufgrund des Proteinkatabolismus führt Glucagon zu einer Abnahme der Muskelmasse und des Körpergewichts und steigert die Bildung von Harnstoff, Kreatinin und Harnsäure: negative Stickstoffbilanz. Darüber hinaus fördert Glucagon in der Leber die Ketonkörperbildung.
Bildung und Regulation
GlucagonGlucagonGlucagon:WirkungenGlucagon:BildungGlucagon:Regulation wird in den A-Zellen der Langerhans-Inseln produziert und ist ein Polypeptid aus 29 Aminosäuren. Die Sekretion von Glucagon wird stimuliert, wenn zu wenig Glucose im Blut vorhanden ist oder die Aminosäurekonzentration ansteigt. Auch Gastrin, Fasten, Stress und proteinreiche Mahlzeiten können die Glucagonsekretion stimulieren.
Das komplexe Zusammenspiel der den Energiehaushalt regulierenden Hormone, bei dem neben Insulin und Glucagon auch Catecholamine, Glucocorticoide, Wachstumshormon und die Schilddrüsenhormone beteiligt sind, ist in Tab. 10.7 zusammenfassend dargestellt.

Somatostatin

SomatostatinSomatostatin, ein Peptid aus 14 Aminosäuren, ist ein Hormon mit zahlreichen Wirkungen, und verschiedenen Produktionsorten. Es wirkt generell hemmend auf die Aktivität des Verdauungssystems:
  • Das hypothalamisch produzierte Somatostatin hemmt die Freisetzung von Wachstumshormon (Kap. 10.3.2.4).

  • Das Somatostatin der Langerhans-Inseln (D-Zellen) wirkt parakrin hemmend auf die Sekretion von Insulin und Glucagon.

  • Somatostatin hemmt die exokrine Aktivität von Pankreas und Magen.

  • Somatostatin wirkt hemmend auf die Kontraktilität der Gallenblase und die Motilität des Gastrointestinaltrakts.

Sonstige Hormone

Viele weitere endokrin aktive Substanzen werden nicht in den klassischen endokrinen Drüsen gebildet. Die wichtigsten Hormone oder Hormonklassen sollen hier kurz dargestellt werden.

Diffuses neuroendokrines System

Als Diffuses neuroendokrines Systemdiffuses neuroendokrines System (DNES) wird ein System endokriner Zellen bezeichnet, die zugleich Merkmale neuronaler Zellen besitzen. Diese Zellen stammen z. T. ontogenetisch von der Neuralleiste ab. Die wichtigste Funktion des DNES ist die Produktion von Hormonen oder hormonähnlich wirkenden biogenen Aminen oder Peptiden. Teile des DNES-Systems wurden früher als APUD-System (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) zusammengefasst. Zum DNES-System gehören (u. a.)
  • die endokrinen Zellen des Hypophysenvorderlappens,

  • die C-Zellen der Schilddrüse,

  • die Inselzellen des Pankreas,

  • die gastrointestinalen endokrinen Zellen,

  • das Nebennierenmark,

  • endokrin aktive Zellen des Bronchialsystems (Kultschitzky-Zellen).

Klinik

Tumoren des DNES werden als neuroendokrine Tumoren (früher: Karzinoide) bezeichnet. Hauptsächlich treten sie im Bereich des gastroenteropankreatischen Systems auf. Etwa die Hälfte produziert Hormone, wie z.B. Gastrin, VIP, Insulin oder Glucagon. Kurative Operationen sind nur in 20% der Fälle möglich. Zur Linderung der Symptome können langwirkende Somatostatin-Analoga gegeben werden. Auch das kleinzellige Bronchialkarzinom ist ein neuroendokriner Tumor und kann z.B. ACTH (Cushing-Syndrom) oder ADH produzieren (SIADH, Kap. 9.3.4.3).

Histamin, Serotonin

Histamin
Histamin ist das Histaminbiogene Amin des L-Histidins und in jedem Gewebe enthalten. Bei allergischen Reaktionen wird lokal Histamin freigesetzt, das die folgenden Wirkungen hervorruft:

  • Dilatation der Gefäße: Blutdruckabfall

  • Steigerung der Gefäßpermeabilität: Ödem

  • Bronchokonstriktion: Luftnot, Asthma

  • Starke Steigerung der Säureproduktion im Magen

Serotonin
Serotonin ist ein Serotoninwichtiger Neurotransmitter im zentralen Nervensystem, hat aber auch periphere Wirkungen, wie die Beeinflussung von Gefäßmuskulatur, Bronchien und Darm. Stark vermehrte Produktion von Serotonin, z. B. durch einen neuroendokrinen Tumor, verursacht
  • krisenhafte Blutdruckanstiege,

  • Rötung des Gesichts durch Dilatation der Hautgefäße („Flush“),

  • Spasmen der Bronchien und

  • Durchfälle.

Serotonin wird in neuroendokrinen Zellen produziert, die ubiquitär in der Mukosa des Gastrointestinaltrakts und im Bronchialsystem lokalisiert sind.

Erythropoetin

Erythropoetin ist ein Glykoprotein, das in der Niere und zu einem sehr geringen Teil auch in der Leber produziert wird. Es stimuliert im Knochenmark die Erythropoese und führt so zu einem Anstieg der Erythrozytenzahl im Blut. Bei Hypoxie wird vermehrt Erythropoetin ausgeschüttet. Die gesteigerte Synthese von Erythropoetin wird dabei über einen Hypoxie-induzierten Faktor (HIF) vermittelt, der die Transkription des Erythropoetin-Gens im Zellkern stimuliert.

Mangel an Erythropoetin verursacht eine normozytäre, normochrome Anämie. Häufigste Ursache ist eine chronische Niereninsuffizienz. Therapie der Wahl ist die Gabe von gentechnisch hergestelltem Erythropoetin.

Klinik

Da sich die Sauerstofftransportkapazität des Blutes in gewissen Grenzen durch eine Anhebung der Erythrozytenzahl steigern lässt, wird Erythropoetin (EPO) in Ausdauersportarten auch als Dopingmittel eingesetzt.Besonders bei lang anhaltenden Höchstleistungen (z.B. Radrennen) stehen den Muskeln so mehr Sauerstoffträger zur Verfügung (Kap. 6.3.2). Eine Steigerung der maximalen Sauerstoffaufnahme VO2max (HMV × avDO2, Kap. 6.2.3.4, Kap. 5.6.2.3) um 6–9% ist so möglich. Diese Art des Dopings ist aber äußerst gefährlich. Mit zunehmender Erythrozytenzahl steigt nämlich auch die Blutviskosität (Kap. 4.2.2.2) und dadurch das Risiko einer Thrombosebildung. Wegen mehrerer tödlicher Zwischenfälle (mit Hämatokritwerten teils > 60%) wurde für viele Ausdauersportarten ein maximal zulässiger Hämatokritwert festgelegt, der im Radsport bei 50% liegt.

Natriuretische Peptide

Zu den natriuretischen Peptiden zählen u. a. das atriale natriuretische Peptid (ANP, atrionatriuretischer Faktor, Atriopeptin) und das Brain-natriuretische Peptid (BNP).Erythropoetin
Atriales natriuretisches Peptid (ANP)
Wirkungen

ANP wirkt blutdrucksenkend, indem es die Natriumausscheidung durch die Niere steigert. Dies führt zu einer Abnahme des intravasalen Flüssigkeitsvolumens.

In Verbindung mit der gefäßdilatatorischen Wirkung des ANP sinkt dadurch der Blutdruck. Darüber hinaus steigert ANP die glomeruläre Filtrationsrate und hemmt die Freisetzung von Renin, Aldosteron und Adiuretin. Auch diese Effekte setzen den Blutdruck herab. ANP ist dadurch ein Gegenspieler von Angiotensin II.

Bildung und Regulation
ANP wird Atriales natriuretisches Peptid (ANP)Atriales natiuretisches Peptid (ANP):WirkungenAtriales natiuretisches Peptid:RegulationAtriales natiuretisches Peptid:Bildungin Myozyten des linken und rechten Herzvorhofs gebildet. Die Sekretion von ANP wird durch eine zunehmende Dehnung der Vorhöfe bei verstärkter Vorhoffüllung ausgelöst. (Kap. 4.3.3.3).
Brain-natriuretisches Peptid (BNP)
Wirkungen
Das Brain-Brain-natriuretisches Peptid (BNP)Brain-natiuretisches Peptid (BNP):Wirkungennatriuretische Peptid (BNP) ist ein Analogon des ANP. Seine Wirkungen gleichen denen des ANP: Vasodilatation und Antagonisierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems.
Bildung und Regulation
BNP wird Brain-natiuretisches Peptid (BNP):RegulationBrain-natiuretisches Peptid (BNP):Bildungim Hypothalamus und in den Muskelzellen der Herzventrikel gebildet. Der BNP-Spiegel im Blut korreliert dabei gut mit der Dehnung von Vorhöfen und Ventrikeln und mit der linksventrikulären Auswurffraktion.

Klinik

Da bei Herzinsuffizienz infolge der Pumpschwäche des Herzens der Körperwasserbestand erhöht ist und dadurch auch das intravasale Flüssigkeitsvolumen zunimmt, sind ANP und BNP in dieser Situation erhöht, um das Flüssigkeitsvolumen zu senken. Ein erhöhter BNP-Spiegel weist dabei mit hoher Spezifität eine Herzinsuffizienz nach und kann in Zweifelsfällen (z.B. polymorbide Patienten mit zusätzlicher Lungenerkrankung) die Diagnose sichern.

Prostaglandine

Mit dem ProstaglandineOberbegriff Prostaglandine (oder Eicosanoide) bezeichnet man eine große Gruppe von Abkömmlingen langkettiger, ungesättigter Fettsäuren mit 20 Kohlenstoffatomen und einem Ring aus 5 Kohlenstoffatomen, deren gemeinsame Vorstufe Arachidonsäure ist.
Prostaglandine sind im Organismus weit verbreitet und weisen vielfältige Wirkungen auf, wobei das gleiche Prostaglandin in verschiedenen Geweben oft unterschiedliche oder sogar gegensätzliche Effekte auslöst (Abb. 10.8, Tab. 10.8).
Die Halbwertszeit der Prostaglandine im Blut ist sehr kurz (Sekunden bis Minuten). Sie werden direkt am Wirkungsort gebildet und wirken parakrin oder autokrin. Ihre Inaktivierung erfolgt vorwiegend in der Lunge. Sie spielen u. a. eine wesentliche Rolle bei Entzündungen.

Klinik

Acetylsalicylsäure (ASS) und andere nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) hemmen das für die Umwandlung der Prostaglandinvorstufe Arachidonsäure in die aktiven Prostaglandine verantwortliche Enzym Cyclooxygenase (COX). Durch die Prostaglandinsynthesehemmung wirken diese Substanzen entzündungshemmend, analgetisch, fiebersenkend und antithrombotisch.

Lerntipp

Zielorgane und Wirkungen der Prostaglandine PGE2 und PGI2, (Tab. 10.8) sowie der Mechanismus der ASS-Wirkung sind beliebte IMPP-Fragen.

Hormone der Fettgewebszellen

Fettgewebszellen (Adipozyten) dienen nicht nur als Energiespeicher, sondern steuern über die Sekretion von Hormonen aktiv den Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel und damit den Energiehaushalt.
Leptin
Wirkungen

Das Hormon Leptin (von griech. leptos = schlank) steuert (zusammen mit Insulin) im Hypothalamus die Langzeitregulation der Nahrungsaufnahme (Kap. 20.9.1.2). Es hat dort eine anorektische Wirkung, d.h., es bewirkt die Umstellung des Stoffwechsels auf den Abbau von körpereigenen Energiereserven und die Reduktion der Nahrungsaufnahme. Außerdem reduziert Leptin die periphere Wirksamkeit von Insulin und hemmt die Insulinausschüttung in den B-Zellen des Pankreas.

Bildung und Regulation

Leptin wird von Adipozyten gebildet. Seine Konzentration hängt von der Fettgewebsmasse ab: Je mehr Fettgewebe vorhanden ist, desto höher sind die Leptinkonzentrationen im Serum. Leptin dient auf diese Weise als Adipositassignal.

Klinik

Bei (sehr seltenen) Mutationen der Gene für Leptin (ob-Gen) oder den Leptinrezeptor (db-Gen) wird der Leptinregelkreis unterbrochen: Es resultiert bei homozygoten Patienten ein starkes Übergewicht: Adipositas. In der Regel ist die zunehmende Häufigkeit von starker Fettleibigkeit in Industrienationen aber nicht durch monogene Mutationen bedingt. Ursache ist vielmehr ein Zusammentreffen von Überernährung, Bewegungsmangel und allgemeiner genetischer Disposition. Bei adipösen Patienten sind die Plasmaleptinspiegel erhöht, weil Leptin seine anorektische Wirkung nicht vermitteln kann und deswegen vermehrt sezerniert wird. Ursache dieser Leptinresistenz ist wahrscheinlich eine Down-Regulation der Leptinrezeptoren im Hypothalamus.

Adipokine
Adiponectin
Das LeptinLeptin:WirkungenLeptin:BildungLeptin:RegulationAdipokinePolypeptidAdiponectin Adiponectin ist ein Hormon der Fettgewebszellen und wird umgekehrt proportional zur Menge des Fettgewebes sezerniert, d. h., je mehr Fettgewebe vorhanden ist, desto weniger Adiponectin wird sezerniert. Die Höhe des im Blut zirkulierenden Adiponectins korreliert negativ mit dem Body Mass Index (BMI) und dem Ausmaß der Insulinresistenz, sodass Adiponectin wahrscheinlich die Insulinsensitivität der Insulinzielzellen fördert. So wirkt es der Insulinresistenz und damit einem Diabetes mellitus Typ 2 entgegen.
Resistin
Ein weiteres PolypeptidResistin der Adipozyten ist Resistin, ein Hormon, dessen Blutspiegel positiv mit der Menge des Fettgewebes korreliert und – zumindest bei Mäusen – die Insulinresistenz erhöht.

Melatonin

Melatonin ist ein Melatoninbiogenes Amin, das in der Zirbeldrüse (Corpus pineale), einer Ausstülpung des Daches des III. Ventrikels, produziert wird. Die Zirbeldrüse erhält über Umwege vom retinohypothalamischen Trakt Informationen über den Hell-Dunkel-Zyklus. Entsprechend wird die Melatoninproduktion durch Licht gehemmt und im Dunkeln gesteigert (Kap. 20.6.1.2): Die Melatoninblutspiegel steigen mit Beginn der Nacht an und nehmen morgens ab.
Bei Tieren hat Melatonin wichtige Funktionen für den Fellwechsel, das Winterschlafverhalten und die Auslösung der Brunft. Für den Menschen ist lediglich gesichert, dass es auf physiologische Weise schlaffördernde Wirkungen aufweist. Mit zunehmendem Lebensalter lässt die Melatoninproduktion nach. Ob dies an den im Alter häufig zu findenden Schlafstörungen ursächlich beteiligt ist, ist unklar.

Klinik

Melatonin wird zur Behandlung des Jetlag auch therapeutisch eingesetzt. Beim Jet Lag kommt es durch die fehlende Synchronisierung von innerer Uhr und Ortszeit zu Schlafstörungen, Schwindel, Stimmungsschwankungen und verminderter Leistungsfähigkeit. Die Einnahme von Melatonin zur angestrebten Einschlafzeit am Zielort (22–24 Uhr) reduziert bei Flügen über mehr als 5 Zeitzonen, vor allem in östlicher Richtung, die Symptome des Jet Lags deutlich.

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