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B978-3-437-44433-3.00004-0

10.1016/B978-3-437-44433-3.00004-0

978-3-437-44433-3

Blutausstrich\"\iBlutausstrich mit Erythrozyt:Blutausstrich\"\iErythrozyten. Das aufgehellte Zentrum entspricht dem dünnsten Bereich der bikonkaven scheibenförmigen Zellen. Mensch; Färbung: Pappenheim; Vergr. 1.250-fach.

Erythrozyt:Elektronenmikroskopie\"\iElektronenmikroskopie:Erythrozyt\"\iErythrozyten mit einzelnen Fibrinfäden in einem frischen Blutgerinnsel. Mensch; Raster-EM-Aufnahme; Vergr. 3.400-fach.

Molekularer Aufbau der Zellmembran:Erythrozyt\"\iErythrozyt:Zellmembran\"\iZellmembran eines Erythrozyten. Protein 4.1, Aktin, Spektrin und Tropomyosin bilden ein laminäres Netzwerk unter der Zellmembran. Glykophorin und Protein 3 (Bande-3-Protein, anionentransportierender Kanal, erlaubt Transport von Bikarbonat durch die Membran im Austausch gegen Chlorid) durchqueren die Membran. Glykophorin, Protein 3 und bestimmte Lipide tragen außen Zuckerketten. Ankyrin und Protein 4.2 verbinden Spektrin mit Protein 3. Protein 4.1 ist mit Glykophorin verbunden. Die Membran enthält unterschiedliche Phospholipide, die sich in der inneren und äußeren Membranhälfte unterscheiden, außen finden sich insbesondere Sphingomyelin und Phosphatidylcholin.

(Verändert nach [G071])

Erythrozyt:Elektronenmikroskopie\"\iElektronenmikroskopie:Erythrozyt\"\iErythrozyten in einer TEM-Aufnahme. Verschiedene Anschnitte durch Erythrozyten in einer Vene. Die ausgereiften Erythrozyten sind homogen mit Hämoglobin gefüllt, Zellkern und Organellen fehlen. Die Zellmembran ist bei dieser Vergrößerung noch nicht zu erkennen. Zwischen den Erythrozyten ausgefällte Bluteiweiße. Mensch; Vergr. 8.800-fach.

(Aus [R252])

Malaria:Blutausstrich\"\iBlutausstrich:Malaria\"\iBlutausstrich bei Malaria. Malaria wird durch einzellige Parasiten der Gattung Plasmodium verursacht (im vorliegenden Fall durch Plasmodium vivax). 2 Erythrozyten enthalten Parasiten im Stadium der Siegelringform (➔). 1 Neutrophiler. Mensch; Färbung: Pappenheim; Vergr. 750-fach.

Blutausstrich bei Sichelzellenanämie, Blutausstrich\"\iBlutausstrich:Sichelzellenanämie\"\iSichelzellenanämie. Die (hämoglobinarmen) Erythrozyten:Sichelzellenanämie\"\iErythrozyten sind generell blass und ihre Gestalt ist oft atypisch (➔). Mensch; Färbung: nach Wright; Vergr. 450-fach.

Immunhistochemischer Nachweis des CD20-Proteins. B-Lymphozyten in einem Lymphfollikel der Kolonschleimhaut, Mensch; Rotbraunfärbung; Vergr. 400-fach.

Zwei segmentkernige Neutrophiler\"\iGranulozyt:neutrophiler\"\iNeutrophile (1) und ein relativ großer Lymphozyt\"\iLymphozyt (2) im Blutausstrich (Mensch). Färbung: Pappenheim; Vergr. 650-fach.

Neutrophiler\"\iNeutrophiler Granulozyt:neutrophiler\"\iGranulozyt im Blutausstrich:Neutrophiler\"\iBlutausstrich (Mensch), höhere Vergrößerung. Färbung: Pappenheim; Vergr. 1.250-fach.

Intravaskulärer Neutrophiler:Elektronenmikroskopie\"\iElektronenmikroskopie:Neutrophiler\"\ineutrophiler GranulozytGranulozyt:neutrophiler in einer EM-Aufnahme. Die Segmente des Kerns sind über dünne Kernabschnitte (Kernbrücken, ➔) verbunden. Im Zytoplasma sind außer den charakteristischen Granula typische Zellorganellen und relativ viele Glykogenpartikel erkennbar. 1 Erythrozyten; 2 Endothel der Gefäßwand. Mensch; Vergr. 11.760-fach.

(Aus [R252])

Rollen, Adhäsion und Durchtritt eines Neutrophiler:Diapedese\"\ineutrophilenGranulozyt:neutrophiler Leukozyten durch die (intakte) Wand einer postkapillären Venole (Diapedese). Details s. Text.

Neutrophiler Neutrophiler:Phagozytose\"\iGranulozytGranulozyt:neutrophiler mit phagozytierten Herpesviren in der Haut. Die EM-Aufnahme zeigt die zahlreichen in einem Phagosom eingeschlossenen Viruspartikel (➔). Pinselohräffchen; Vergr. 36.600-fach.

Eosinophiler Eosinophiler:Elektronenmikroskopie\"\iElektronenmikroskopie:Eosinophiler\"\iGranulozytGranulozyt:eosinophiler in einer EM-Aufnahme. a: Ultrastruktur eines eosinophilen Granulozyten in der Milz. Die großen plumpen Granula besitzen vielfach ein kristalloides Zentrum. Die 2 Kernsegmente (1, 2) sind durch eine (hier relativ breite) Brücke (∗) verbunden. Mensch; Vergr. 9.000-fach. b: Typische Granula eines eosinophilen Granulozyten in der Milz; im Zentrum der Granula findet sich eine kristalloid aufgebaute Verdichtung (➔). Mensch; Vergr. 28.500-fach.

Eosinophiler\"\iEosinophile () im ausgehusteten Sputum eines chronisch allergisch erkrankten Menschen. Färbung: Pappenheim; Vergr. 650-fach.

Basophiler Granulozyt:Blutausstrich\"\iGranulozytGranulozyt:basophiler (1) im Blutausstrich. Die basophilen Granula überdecken größtenteils den gelappten Kern. 2 Neutrophiler\"\ineutrophiler Granulozyt:neutrophiler\"\iGranulozyt. Mensch; Färbung: Pappenheim; Vergr. 1.250-fach.

Intravaskulärer Basophiler\"\ibasophiler GranulozytGranulozyt:basophiler (1) in einer EM-Aufnahme. Der Kern ist relativ groß und eigenwillig gestaltet, die Granula (➔) besitzen einen feingranulären Inhalt in unterschiedlicher Packungsdichte. 2 Endothel der Gefäßwand. Vergr. 13.000-fach.

(Aus [R252])

Lymphozyt:Blutausstrich\"\iBlutausstrich:Lymphozyt\"\iLymphozyt im Blutausstrich mit rundlichem, dunklem Kern und schmalem Zytoplasmasaum. Mensch; Färbung: Pappenheim; Vergr. 1.250-fach.

Intravaskulärer kleiner Lymphozyt\"\iLymphozyt. Das Zytoplasma enthält nur wenige Organellen. Das Heterochromatin des Kerns (1) ist in der Kernperipherie und auch im Kerninneren verteilt; die Zellmembran bildet kurze Falten aus, insbesondere bei B-Lymphozyten. 2 Erythrozyt. Mensch; Vergr. 8.900-fach.

(Aus [R252])

Blutausstrich bei chronisch lymphatischer Leukämie:Blutausstrich\"\iBlutausstrich:Leukämie\"\iLeukämie. Die Lymphozyt:Leukämie\"\iLymphozyten (➔) sind stark vermehrt und erscheinen relativ einheitlich. Mensch; Färbung: Pappenheim; Vergr. 700-fach.

Natürliche Natürliche-Killer-Zelle:Blutausstrich\"\iBlutausstrich:Natürliche-Killer-Zelle\"\iKillerzelle im Blutausstrich. Im etwas breiteren Zytoplasmasaum sind große azurophile Granula sichtbar. ▶ Thrombozyt. Mensch; Färbung: Pappenheim; Vergr. 1.150-fach.

Monozyt:Blutausstrich\"\iBlutausstrich:Monozyt\"\iMonozyt und Thrombozyt:Blutausstrich\"\iBlutausstrich:Thrombozyt\"\iThrombozyten. a: Monozyt mit nierenförmigem Kern im Blutausstrich. Mensch; Färbung: Pappenheim; Vergr. 1.150-fach. b: Thrombozyten (➔) im Blutausstrich. Im Ausstrich verklumpen die Thrombozyten öfter und bilden kleine Gruppen. Hyalomer\"\iHyalomer (heller Randsaum) und Granulomer\"\iGranulomer (dichtes Zentrum) sind gut zu unterscheiden. Mensch; Färbung: Pappenheim; Vergr. 1.150-fach.

Intravaskulärer Monozyt:Elektronenmikroskopie\"\iElektronenmikroskopie:Monozyt\"\iMonozyt in einer EM-Aufnahme. Monozyten sind die größten Leukozyten. Ihre Organellen, vor allem Golgi-Apparat, RER und Mitochondrien, sind gut entwickelt. Im Golgi-Apparat entstehen längliche Granula (➔), die Lysosomen entsprechen (azurophile Granula in der Lichtmikroskopie). Mensch; Vergr. 12.006-fach.

(Aus [R252])

Entstehung von Thrombozyt:Entstehung\"\iThrombozyten aus Megakaryozyten. Megakaryozyt\"\iMegakaryozyten sind sehr große, hoch polyploide Knochenmarkszellen, die unter dem Einfluss der Thrombopoietins jeweils ca. 4.000–8.000 Thrombozyten (Blutplättchen) hervorbringen. Diese schnüren sich von mehreren oft langen Fortsätzen ab, die sich ins Lumen der Knochenmarksinus vorschieben.

(Modifiziert nach [G075])

Thrombozyt:Elektronenmikroskopie\"\iElektronenmikroskopie:Thrombozyt\"\iThrombozyten in einer EM-Aufnahme. a: Aggregat von Thrombozyten (Blutplättchen) in einer Hirnvene (Mensch). Im Zentrum (= Granulomer) der Thrombozyten kommen verschiedene Granula (1) und Mitochondrien (2) sowie Glykogen (➔) vor. Der schmale periphere Zytoplasmasaum wird Hyalomer genannt; in ihm und im Granulomer finden sich schlauchförmige Einstülpungen der Zellmembran. Die Anschnitte der Einstülpungen erscheinen auf der Abbildung mehrfach als helle Vesikel (▶). Die aggregierten und aktivierten Thrombozyten bilden schlanke Füßchen aus, die kontraktile Elemente enthalten (∗). Hirnvene, Mensch: Vergr. 23.623-fach. (Aus [R252]) b: Quer getroffener intravaskulärer Thrombozyt; in der Peripherie der scheibchenförmigen Thrombozyten verlaufen Mikrotubulibündel (▶). Mensch; Vergr. 40.770-fach.

(Aus [R252])

Aktivierter Thrombozyt:aktivierter\"\iThrombozyt, schematische Darstellung. Nach Adhäsion werden die Thrombozyten sehr schnell aktiviert und verändern auffallend ihre Gestalt. Sie bilden kontraktile Füßchen, die zahlreiche Aktinfilamente und Myosin II enthalten. Aktivierte Thrombozyten sezernieren akut eine ganze Reihe verschiedener Faktoren und Enzyme, außerdem exprimieren sie verschiedene Rezeptorproteine, u. a. diejenigen, die das Festheften am Kollagen vermitteln. Es wird auch der Fibrinogenrezeptor exprimiert, und über gebundenes Fibrinogen kommt es zur Aggregation vieler Blutplättchen.

Leber:Blutzellbildung\"\iBlutzellbildung:Leber\"\iBlutzellbildung in der Leber. 1 Blutzellen bildendes Nest; 2 Mitosefigur\"\iMitosefigur; 3 embryonale rote Blutzellen (mit Kern) in einem Sinusoid, 4 Hepatozyten. Fetale Leber, Mensch; H. E.-Färbung, Vergr. 450-fach.

Knochenmark\"\iKnochenmark des Menschen mit Gitterfasergerüst, schematisierte Zeichnung. Die multipotenten Stammzellen (Hämozytoblasten) aller Blutzellen sind morphologisch nicht sicher identifizierbar, ähneln aber mittelgroßen Lymphozyten. Retikulumzellen und -fasern sind hier deutlich dargestellt. H. E.-Färbung, kombiniert mit Versilberung; Vergr. ca. 1.000-fach.

(Aus [S137])

Makrophage:Knochenmark\"\iKnochenmark:Makrophage\"\iMakrophage (1), umgeben von orthochromatischen Normoblast:Knochenmark\"\iNormoblasten (2), im Knochenmark. ➔ Erythrozytenbruchstücke in Phagolysosomen des Makrophagen. Ratte; Vergr. 6.530-fach.

Hämatopoiese:Schema\"\iHämatopoiese (Schema). Die Entwicklung geht von den multipotenten Stammzelle:Hämatopoiese\"\iStammzellen (links im Bild) aus, verläuft über Vorläuferzellen, die in ihren Entwicklungsmöglichkeiten zunehmend eingeengt werden, bis zu den ausgereiften Blutzellen (rechts im Bild). Bei der Teilung der Stammzellen entstehen u. a. auch wieder Stammzellen. HSC = Hämatopoiese-Stammzelle; GEMML =GEMML\"\i Ursprungszelle für Granulozyten, Erythrozyten, Monozyten, dendritische Zellen, Megakaryozyten und Lymphozyten; GEMM = Ursprungszelle für Granulo-, Erythro-, Mono- und Megakaryozyten sowie dendritische Zellen und Mastzellen; L = Ursprungszelle der Lymphozyten und natürliche Killerzellen; GM = Ursprungszelle der Granulozyten und Monozyten; ME = Ursprungszelle für Megakaryozyten und Erythrozyten. Die Entwicklung der Blutzellen wird zunächst durch die Expression verschiedener Transkriptionsfaktoren (z. B. c-Myb, PU.1, E2A) gesteuert. Sobald die Entwicklung zu bestimmten Blutzellen festgelegt ist, regulieren Zytokine (Interleukine) und Kolonie stimulierende Faktoren die weitere Differenzierung (IL-5, G-CSF, M-CSF, IL-3, TPO, EPO, IL-15, IL-2, IL-7).

Erythropoiese\"\i Erythropoiese.

Rotes Knochenmark:rotes\"\iKnochenmark mit unterschiedlich ausdifferenzierten Blutzellen. 1 Fettzellen; 2 Megakaryozyt:Knochenmark\"\iMegakaryozyt; ➔ Stadien der Erythropoiese (Normoblasten mit dichtem, rundem Kern). Retikulumfasern sind hier nicht angefärbt. Maus; Plastikschnitt; H. E.-H.E.-Färbung:Knochenmark\"\iFärbung; Vergr. 450-fach.

Vorläuferzellen der Erythrozyt:Vorläuferzellen\"\iErythrozyten und Granulozyt:Vorläuferzellen\"\iGranulozyten, die im Knochenmarkausstrich mit der Pappenheim-Färbung differenziert werden können. Die Ausgangsformen aller Granulozyten werden oft Myeloblast\"\iMyeloblasten genannt (neutrophiler, basophiler, eosinophiler Myeloblast). Die Ausgangsformen der Eosinophilen und Basophilen werden auch Eosinophiloblast und Basophiloblast genannt.

(Aus [S010-2-16])

Rotes Knochenmark:rotes\"\iElektronenmikroskopie:Knochenmark\"\iKnochenmark in einer EM-Aufnahme. 1 Megakaryozyt mit stark gelapptem Kern, der zweimal (∗) angeschnitten ist; aus dem Megakaryozyten gehen durch Abschnürung peripherer Zytoplasmateile die Thrombozyten hervor; 2 unreife eosinophile Granulozyten; 3 noch kernhaltige Zellen der Erythropoiese; 4 weitgehend ausgereifte Erythrozyten ohne Kern; 5 Knochenmarksinus mit dünnem Endothel; im Lumen des Sinus Lymphozyten. Ratte; Vergr. 2.840-fach.

(Aus [R252])

Blutzellen bildendes Knochenmark:Blutzellbildung\"\iBlutzellbildung:Knochenmark\"\iKnochenmark. Megakaryozyten (1) mit unregelmäßig gelappten, polyploiden Kernen. ▶ Normoblast\"\iNormoblasten; ➔ eosinophiler Myelozyt:eosinophiler\"\iMyelozyt; 2 Sinus; 3 Fettzelle. Die Giemsa-Färbung stellt die Kernstruktur besonders klar dar und wird deswegen in der hämatologischen Routinediagnostik verwendet. Mensch; Vergr. 500-fach.

(Aus [R252])

Megakaryozyt:Elektronenmikroskopie\"\iElektronenmikroskopie:Megakaryozyt\"\iMegakaryozyten in EM-Aufnahmen. a: Der große Kern (1) dieses noch jüngeren Megakaryozyten ist zweimal getroffen, mindestens 3 Nukleoli sind angeschnitten. Gut zu sehen sind die zytoplasmatischen α-Granula (▶) und die Felder mit rauem ER (➔). Ratte; Vergr. 6.530-fach. b: Älterer Megakaryozyt; das Zytoplasma ist durch zahlreiche schlauch- und zisternenartige helle Spalten (Demarkationsspalten, ➔), die mit der Zelloberfläche kommunizieren, in viele kleine Bezirke untergliedert, aus denen später die Thrombozyten hervorgehen. Die Demarkationsspalten sind noch nicht voll ausgebildet, sondern sehen hier im Schnitt wie Vesikelreihen aus, die die zukünftigen Thrombozyten abgrenzen; später fusionieren die Schläuche oder Zisternen, sodass voll abgegrenzte Thrombozyten freigesetzt werden. Inseln mit rauem ER kommen kaum noch vor. 1 Kernanschnitte, Heterochromatin nimmt zu, Nukleoli treten zurück. Ratte, Vergr. 6.530-fach.

Normale Blutwerte erwachsener Menschen.Thrombozyt:BlutzusammensetzungLeukozyt:BlutzusammensetzungErythrozyt:BlutzusammensetzungBlut:Zusammensetzung

Tab. 4.1
Zusammensetzung
Gesamtvolumen: 4–4,5 l (Frauen), 4,5–5 l (Männer)
Anteil der Zellen (ganz überwiegend der Erythrozyten) am Gesamtvolumen: 45 % (Hämatokrit)
Anteil der Leukozyten und Thrombozyten am Gesamtvolumen: 1 %
Anteil des Blutplasmas am Gesamtvolumen: 54 %
Erythrozyten
Anzahl: Frauen: 4,2–5,4 Mio./mm3, Männer: 4,6–5,9 Mio./mm3 (= μl)
Gestalt: bikonkave Scheibe
Durchmesser: 7,5 μm, Oberfläche: 140 μm2
Gesamtoberfläche aller Erythrozyten: 3.800 m2 (2.000-mal größer als die Körperoberfläche!)
Lebensdauer: 90–120 Tage
Hämoglobin: Männer 14–18 g/dl (140–180 g/l)
Frauen 12–16 g/dl (120–160 g/l)
Leukozyten
Anzahl: 4.500–11.000/mm3 (= μl), meistens um 5.000–6.000
Differenzialblutbild der Leukozyten:
segmentkernige Neutrophile 40–70 %, absolut: 4.000–7.000/μl
Stabförmige 3–6 %, absolut: 300–600/μl
Lymphozyten 22–44 %, absolut: 2.200–4.400/μl
Monozyten 4–10 %, absolut: 400–1.000/μl
Eosinophile 2–7 %, absolut: 200–700/μl
Basophile 0–2 %, absolut: 0–200/μl
Thrombozyten
150.000–450.000/mm3

Auswahl von CD-Leukozyt:CD-KlassifikationOberflächenmolekülen und den zugehörigen Leukozyten, die durch sie charakterisiert werden können.

Tab. 4.2
Oberflächenmoleküle Zelltypen
CD1 kortikale Thymozyten, Langerhans-Zellen
CD3 T-Lymphozyten
CD4 T-Helferzellen (TH1- und TH2-Helferzellen)
CD8 zytotoxische T-Lymphozyten
CD14 Monozyten, Makrophagen
CD20 B-Lymphozyten
CD21 reife B-Lymphozytenfollikuläre dendritische Zellen
CD57 NK-Zellen
CD64 viele Makrophagen
CD68 viele MakrophagenMonozyten

Granulozyt:UnterscheidungsmerkmaleUnterscheidungsmerkmale der Granulozyten.Neutrophiler:UnterscheidungsmerkmaleEosinophiler:UnterscheidungsmerkmaleBasophiler:UnterscheidungsmerkmaleGranulozyt:neutrophilerGranulozyt:eosinophilerGranulozyt:basophiler

Tab. 4.3
Kriterium Neutrophile Eosinophile Basophile
Anzahl 4.000–7.000/μl 200–700/μl 0–200/μl
Größe 8,5–10 μm 11–14 μm 8–11 μm
Kern 3–4 Segmente, dünne Kernbrücken, heterochromatinreich meistens zweigelappt, heterochromatinreich relativ groß, unterschiedlich gestaltet, heterochromatinreich
Granula zart violett, klein, azurophile und spezifische Granula rot und relativ groß, kristallines Zentrum in der EM unterschiedlich groß und tintenblau, fein granulierter Inhalt in der EM

Blutzellen

U. Welsch

  • 4.1

    Erythrozyten207

  • 4.2

    Leukozyten210

    • 4.2.1

      Granulozyten211

    • 4.2.2

      Lymphozyten217

    • 4.2.3

      Monozyten/Makrophagen219

  • 4.3

    Thrombozyten220

  • 4.4

    Blutzellbildung (Hämatopoiese)223

    • 4.4.1

      Blutzellbildung während der Embryonalentwicklung223

    • 4.4.2

      Blutzellbildung im Knochenmark des Erwachsenen223

    • 4.4.3

      Differenzierung der Blutzellen225

Zelle:BlutBlutzelleBlut:ZellenZellen und BlutplasmaBlut besteht aus Zellen und Blutflüssigkeit (Blutplasma, Plasma; Blutplasma, dem Fibrin durch Gerinnung entzogen ist, heißt Blutserum). Beim Erwachsenen zirkulieren um die 4,5 l (bei Frauen 65 ml/kg KG, bei Männern 69 ml/kg KG) Blut im Herz-Kreislauf-System. Die Blutzellen entstehen im Knochenmark. Man unterscheidet Erythrozyten (rote Blutzellen), Leukozyten (weiße Blutzellen) und Thrombozyten (Blutplättchen). Erythrozyten sind die bei Weitem zahlreichsten Zellen und erfüllen ihre gesamten Funktionen im Blut. Leukozyten bleiben dagegen nicht im Blut, sondern wandern in den Bindegewebsraum außerhalb des Blutes und dienen der Abwehr. Thrombozyten verschließen Verletzungen der Gefäßwand. Der Anteil der zellulären Bestandteile des Blutes am Gesamtblutvolumen wird Hämatokrit genannt. Er beträgt bei Männern ca. 48 %, bei Frauen ca. 43 %. Der Wert ist veränderlich, z. B. steigt er beim Aufenthalt in großen Höhen an, weil der Sauerstoffmangel in der Höhenluft die Hämatopoiese stimuliert.

FunktionenBlut:HauptfunktionenHauptfunktion des Blutes ist der Transport von:

  • Atemgasen (Sauerstoff und Kohlendioxid)

  • Nährstoffen, Elektrolyten und Vitaminen

  • Stoffwechselendprodukten

  • Signalmolekülen, z. B. Hormonen

Des Weiteren hat das Blut wesentliche Funktionen bei der Abwehr von Krankheitserregern, Pufferung der Körperflüssigkeiten im physiologischen Bereich, Thermoregulierung und der Blutstillung.

In Tab. 4.1 sind wichtige medizinische Daten zu Blut und Blutzellen zusammengefasst.

Färbung des BlutausstrichsIm Histologiekurs und in der Hämatologie werden die Blutzellen für die grundlegende Orientierung und spezifische Diagnosen im Blutausstrich studiert. Dieser Ausstrich wird i. A. nach Pappenheim (Abb. 4.1, Abb. 4.8) gefärbt. Die Färbelösung enthält saure und basische Farbstoffe. Die Pappenheim-Färbung ist eine Kombination der May-Grünwald-Färbung (Eosin, Methylenblau) und der Giemsa-Färbung (Azur, Eosin und Methylenblau).

Erythrozyten

Zur Orientierung

Erythrozyten sind als ausgereifte Zellen kernlos und besitzen keine Organellen. Sie sind bikonkave Scheiben mit einem Durchmesser von ca. 7,5 μm. Die eigenartige Zellgestalt wird durch spezielle Zytoskelettelemente an der Innenseite der Zellmembran aufrechterhalten. Wesentlicher Inhalt der Erythrozyten ist das sauerstoffbindende Protein Hämoglobin, das auch für die Eosinophilie der Erythrozyten verantwortlich ist. Sie machen ca. 45 % des Blutvolumens aus. Ihre Zahl beträgt ca. 4,5–5,5 Millionen pro mm3. Eine Anämie ist durch zu niedrigen Hämoglobingehalt oder eine zu geringe Erythrozytenzahl gekennzeichnet.

Morphologie
Erythrozyten sind als reife Zellen ganz anders als andere Zellen gebaut. Sie sind bikonkave Scheiben, die an ihrem Rand dicker als in der Mitte sind (Abb. 4.1, Abb. 4.2), und enthalten weder Zellkern noch Organellen. Für die Gestalt und Verformbarkeit der Erythrozyten sind spezielle, funktionell dem Zytoskelett zuzuordnende Proteine, insbesondere Spektrin und Aktin, die unmittelbar unter der Zellmembran liegen, verantwortlich (Abb. 4.3). Das Spektrin bildet an der Innenseite der Zellmembran ein polygonales Netz, das mithilfe spezifischer Proteine, dem Bande-4.1-Protein, Aktin, Tropomyosin und dem Ankyrin, mit der Zellmembran verbunden ist (Abb. 4.3).Erythrozyt:Morphologie
MikroskopieErythrozyt:MikroskopieIm gefärbten Blutausstrich sind Erythrozyten (Abb. 4.1, Abb. 4.9) kleine, bikonkave, rötliche Scheiben mit dunklem Rand und zentraler Aufhellung (Abb. 4.1). Im elektronenmikroskopischen Präparat sind ausgereifte Erythrozyten homogen mit Hämoglobin gefüllt, Zellkern und Organellen fehlen (Abb. 4.4).
HämoglobinHämoglobinDie Rotfärbung der Erythrozyten im Blutausstrich beruht auf dem hohen Gehalt an Hämoglobin (ca. 30 pg pro Erythrozyt; ca. 140 g [Frauen] bzw. ca. 160 g [Männer] pro Liter Blut). Beim Hämoglobin ist in jede der 4 Globinketten ein Hämmolekül eingebettet. Das Eisen des Häms trägt den Sauerstoff. Hämoglobin transportiert auch CO2 und ist ein wichtiger Puffer des Blutes.
RetikulozytenRetikulozytEin kleiner Teil (0,4–2 %) der Erythrozyten enthält nach Färbung mit Brillant-Kresylblau ein feines basophiles Netzwerk, das auf Ribosomen zurückgeht (Retikulozyten). Es handelt sich um noch unreife Erythrozyten; ihre Zahl ist nach einem Blutverlust erhöht.
Funktion
Wesentliche Funktion der Erythrozyten ist der Sauerstofftransport. Dies wird durch das Häm gewährleistet, das auch für einen Teil der pH-Pufferung des Blutes verantwortlich ist. Erythrozyten sind außerdem stark verformbar, was es ihnen ermöglicht, auch sehr enge Kapillaren und die engen Schlitze in der Wand der Milzsinus zu passieren.Erythrozyt:Funktionen
AlterungGealterte Erythrozyten – ca. 1011 am Tag – werden von Makrophagen in der Milz und von den Kupffer-Zellen in der Leber abgebaut. Die Faktoren, die zur Alterung der Erythrozyten führen, sind noch wenig bekannt. Man weiß jedoch, dass die Membranen bei älteren Erythrozyten weniger flexibel sind und dass junge Erythrozyten vor dem Abbau durch ein Membranprotein geschützt sind, das an einen inhibitorischen Rezeptor auf den Makrophagen bindet und dadurch die Phagozytose blockiert.

Klinik

Im Zusammenhang mit Veränderungen an oder in den Erythrozyten gibt es eine ganze Reihe von Krankheiten. Die Zahl der Erythrozyten oder ihre Gestalt kann verändert sein, sie können weniger Hämoglobin enthalten oder durch Parasiten befallen werden:

  • Zahl: Eine AnämieAnämie ist durch zu geringe Erythrozytenzahl oder zu geringe Hämoglobinmenge charakterisiert. Ursache kann z. B. chronischer Blutverlust, Vitamin-B12-Mangel oder eine zu geringe Erythrozytenproduktion infolge Erythropoietinmangels sein, wie er für chronische Nierenerkrankungen typisch ist. Bei einer Eisenmangelanämie liegen z. B. relativ kleine, blasse Erythrozyten vor, man spricht von mikrozytärer, hypochromer Anämie.

  • Größe: Erythrozyten können kleiner oder größer als im Normalfall sein (MikrozytMikrozyten, MakrozytMakrozyten). Liegen unterschiedlich große Erythrozyten vor, spricht man von AnisozytoseAnisozytose.

  • Gestalt: Gibt es unterschiedlich gestaltete Erythrozyten, spricht man von PoikilozytosePoikilozytose. Rundliche Erythrozyten heißen Kugelzellen (SphärozytSphärozyten). Die Kugelgestalt beruht auf unterschiedlichen genetischen Defekten der submembranösen Proteine des Zytoskeletts, die zu abnormer Zellgestalt führen; Kugelzellen werden intensiv in der Milz abgebaut (KugelzellenanämieKugelzellenanämie).

  • Parasiten: Malaria ist eine Krankheit, die sich vor allem in den Erythrozyten abspielt und die durch Plasmodien (Protozoen) verursacht wird (Abb. 4.5).

  • Hämoglobin: Eine Reihe von erythrozytären Krankheiten ist durch abnormes Hämoglobin gekennzeichnet (Hämoglobinopathien), z. B. die Sichelzellenanämie (Abb. 4.6).

MERKE

Erythrozyten sind 7,5 μm große, scheibenförmige Zellen mit beiderseitiger zentraler Eindellung. Diese spezifische Gestalt ist durch das submembranöse Netzwerk aus Spektrin und Aktin bedingt. Die Erythrozyten besitzen keinen Kern und keine Organellen. Ihr Zytoplasma enthält fast nur Hämoglobin.

Leukozyten

Zur Orientierung

Die Leukozyten sind auch als ausdifferenzierte Zellen kernhaltig. Sie unterscheiden sich v. a. in Zellgröße, Kernmorphologie und ihrem Gehalt an typischen Granula. Sie dienen vor allem der Abwehr pathogener Mikroorganismen. Zu ihnen gehören Granulozyten (mit Neutrophilen, Eosinophilen und Basophilen), Lymphozyten (mit B- und T-Lymphozyten) und Monozyten. Die Zahl der Leukozyten im Blut beträgt ca. 4.500–11.000 pro mm3 (meistens um 5.000–6.000).

Einteilung und AnzahlLeukozyten (weiße Blutzellen) sind die kernhaltigen Blutzellen. Pro mm3 kommen normalerweise 4.500 bis 11.000 Leukozyten vor. Sie machen nur 1 % des Blutvolumens aus. Die Leukozyten werden unterteilt in:
  • Granulozyten

  • Lymphozyten

  • Monozyten

In der klinischen Hämatologie werden Lymphozyten und Monozyten wegen ihres nicht segmentierten Kerns auch als „mononukleäre Zellen“ zusammengefasst. In der klinischen Routine werden 5 Leukozytentypen Leukozyt:Typenunterschieden: neutrophile Granulozyten, eosinophile Granulozyten, basophile Granulozyten, Lymphozyten und Monozyten. Das Differenzialblutbild erfasst den mengenmäßigen Anteil der einzelnen Leukozytentypen in Prozent, wobei die Gesamtzahl der Leukozyten 100 % entspricht (Tab. 4.1). Die Anzahl der Leukozyten kann sich bei Krankheiten verändern. Der Normalwert für neutrophile Granulozyten beträgt z. B. oft ca. 60 % und verschiebt sich bei einem eitrigen Infekt oft auf über 80 % der gesamten Leukozyten.
DiapedeseLeukozyten Leukozyt:DiapedesegehenDiapedese, wie alle Blutzellen, auf Stamm- und Progenitorzellen im Knochenmark zurück (s. u.). Als ausgereifte Zellen erfüllen sie ihre Funktion meist außerhalb des Blutes, d. h., sie werden im Blut nur transportiert und müssen es verlassen (in den postkapillären Venolen), um ihre Funktion erfüllen zu können. Die Auswanderung der Leukozyten aus dem Blutstrom wird Emigration oder Diapedese genannt. Die Leukozyten haften am Endothel an und bilden feine Füßchen aus, die sich in das Endothel vorschieben. Ein Füßchen übernimmt dann die Führung, schafft sich eine größere Öffnung in Endothel und Basallamina und zieht schließlich die ganze Zelle durch das Endothel. Die Öffnung befindet sich oft im Zytoplasma der Endothelzelle, kann aber auch zwischen 2 Endothelzellen liegen, wobei dann die Zellkontakte geöffnet werden. Die Leukozyten verhalten sich beim Kriechen wie eine Amöbe; Motor der Bewegung sind Aktin und Myosin.
CD-KlassifikationDie CD-Klassifikationheutige Klassifikation der Leukozyten beruht auf unterschiedlichen Oberflächenmolekülen dieser und verwandter Zellen und wird CD-Klassifikation genannt. CD bedeutet „cluster of differentiation“: Der Nachweis eines CD-Oberflächenmoleküls (Abb. 4.7) weist auf einen bestimmten Leukozytentyp hin. Derzeit werden ca. 150 CD-Typen unterschieden (Tab. 4.2). Außer den Proteinen der CD-Gruppe gibt es noch viele weitere Proteine der Zelloberfläche, die zur verfeinerten Differenzierung der Leukozyten herangezogen werden.

Granulozyten

Aufgrund des Färbeergebnisses im nach Pappenheim gefärbten Ausstrich unterteilt man Granulozyten in:
  • Granulozytneutrophile Granulozyten

  • eosinophile Granulozyten

  • basophile Granulozyten

MERKE

Man benutzt häufig die Kurzform für die verschiedenen Granulozytentypen: Neutrophile, Eosinophile und Basophile.

Der Name „Granulozyten“ beruht auf der Existenz zahlreicher Granula im Zytoplasma. Diese färben sich im Fall der Eosinophilen mit sauren Farbstoffen wie dem Eosin (rot) oder im Fall der Basophilen mit basischen Farbstoffen wie Methylenblau und Azur dunkelblau/violett an. Die kleinen und oft nur schwer erkennbaren Granula der Neutrophilen nehmen relativ schwach basische und saure Farbstoffe an, verhalten sich gegenüber den beiden Farbstoffgruppen sozusagen „neutral“ und färben sich meistens nur blassviolett oder rosa an. Die Kerne der reifen Granulozyten sind dunkel und in unregelmäßiger Art und Weise in Segmente gegliedert, die durch schmale Kernanteile (Kernbrücken) miteinander verbunden sind.
Neutrophile
90 % der Neutrophilen befinden sich in einem Speicherkompartment im Knochenmark, ungefähr 10 % im Blut, einige im Gewebe. Im Blut halten sie sich zumeist nur 6–8 h auf. An jedem Tag wird die unvorstellbar große Zahl von ca. 1,3 × 1011 Neutrophilen gebildet. Es gibt Hinweise darauf, dass sich in funktioneller Hinsicht verschiedene Subtypen der Neutrophilen unterscheiden lassen.
Morphologie
Die ausgereiften Neutrophilen sind 8,5–10 μm große Zellen mit segmentierten Kernen und rosa bis zartviolettem Zytoplasma (Abb. 4.8, Abb. 4.9, Tab. 4.3). Diese Anfärbung beruht im Wesentlichen auf den zahlreichen zytoplasmatischen Granula.NeutrophilerGranulozyt:neutrophiler
KerneDie heterochromatinreichen Kerne Zellkern:GranulozytGranulozyt:Zellkernbesitzen 3–4 Segmente, die über sehr dünne Kernabschnitte (Kernbrücken) verbunden sind (Abb. 4.8, Abb. 4.9, Abb. 4.10). Wegen dieser segmentierten Kerne werden die ausgereiften NeutrophilenGranulozyt:neutrophiler auch Segmentkernige Segmentkernigergenannt. Die Gestalt der Kerne ist im Detail bei jedem Neutrophilen etwas verschieden, weswegen sie auch polymorphkernige Granulozyten genannt werden. Der biologische Vorteil der segmentierten Kerne liegt möglicherweise darin, dass sich solche Kerne leichter an die Verformbarkeit der Zellen anpassen können, wie sie z. B. bei der Emigration aus dem Blut oder der Wanderung durch die Bindegewebsmatrix zu beobachten ist.
Jugendliche Neutrophile besitzen einen dichten, band- bzw. stabförmigen Kern (Stabförmige), derStabförmiger noch nicht und nur angedeutet segmentiert ist. Ihre Zahl ist in Zeiten mit hohen Verlusten an ausgereiften Neutrophilen, wie bei vielen bakteriellen Entzündungen, im Blutstrom erhöht.
Das Chromatin der Chromatin:NeutrophilerKerne ausgereifter Neutrophiler ist überwiegend sehr dicht. Bei ca. 3 % der Neutrophilen von Frauen ist das hypermethylierte X-Chromosom als kleiner trommelschlägelförmiger Anhang am Kern der Neutrophilen zu erkennen („drum-stick“, drum-stickTrommelschlägel). Im TrommelschlägelZytoplasma kommt neben den Granula viel Glykogen vor (Abb. 4.10).
GranulaUnter den Granula:Neutrophilerrelativ kleinen Granula im Zytoplasma sind 2 Typen zu unterscheiden:
  • Azurophile (= Granula:azurophileprimäre) Granula färben sich mit dem Azurfarbstoff violett an und sind im Elektronenmikroskop dunkel und entsprechen Lysosomen. Sie enthalten u. a. Hydrolasen, Elastase, Myeloperoxidase, kationische Proteine, das bakterizide Protein, das beim Abtöten gramnegativer Bakterien eine wichtige Rolle spielt, und Defensine, Polypeptide mit breiter antimikrobieller Aktivität gegen Bakterien, Pilze und bestimmte Viren mit einer Hüllstruktur.

  • Spezifische (= Granula:spezifischesekundäre) Granula enthalten u. a. Laktoferrin, Vitamin-B12-bindende Proteine, alkalische Phosphatase, NADPH-Oxidase für die Wasserstoffperoxidproduktion, Histaminase, Rezeptoren für Laminin und verschiedene Faktoren, die das Anheften der Zellen am Endothel fördern. Diese Granula sind im Elektronenmikroskop nur von mittlerer Dichte und länglich, ihre Zahl übertrifft die der primären Granula erheblich.

Klinik

Bei einigen Infektionen können infolge einer Störung bei der Bildung der primären Granula auffallend große, längliche primäre Granula auftreten: toxische Granulation.

Funktion
Neutrophile haben eine Schlüsselrolle bei der akuten EntzündungsreaktionGranulozyt:neutrophiler, die Neutrophiler:FunktionenEntzündung:Neutrophilesich gegen von außen kommende Krankheitserreger richtet. Ihre wichtigste Funktion ist die Phagozytose, v. a. Phagozytose:Neutrophilervon Bakterien, aber auch von anderen Mikroorganismen. Diese Phagozytose findet meistens im Gewebe statt, kann sich aber auch an der Oberfläche von Epithelien abspielen, sodass die Neutrophilen zuerst aus dem Gefäß (postkapilläre Venole) auswandern (Diapedese) und sich dann im Bindegewebe einen Weg zum Krankheitsherd bahnen müssen (Chemotaxis).
DiapedeseNeutrophileGranulozyt:neutrophiler sind Neutrophiler:DiapedeseDiapedese:Neutrophilersowohl mitten im Blutstrom (frei schwimmende Neutrophile) als auch am Rand der Gefäße (randständige, marginierte Neutrophile) zu finden. Randständige Neutrophile stehen im Kontakt mit dem Endothel. Dieser Kontakt wird im großen Kreislauf durch spezifische Zelloberflächenmoleküle, die Selektine, Selektine:Diapedesevermittelt. Diese Glykoproteine kommen sowohl auf den Neutrophilen (L-Selektin = CD62L und Sialyl-Lewis X = CD15S) als auch auf dem Endothel (E-Selektin = CD62E und P-Selektin = CD62P) vor. Die Expression von Selektinen auf den Endothelzellen wird durch aktivierte Makrophagen (über TNFα und IL-1) stimuliert. Die Selektine der Neutrophilen binden an die der Endothelzellen (Abb. 4.11). Der Kontakt ist zunächst relativ locker („rolling“). Bei RollingVerletzungen oder Entzündungen entstehen chemotaktische Stimuli, die den Kontakt intensivieren. Als Folge „kleben“ die Neutrophilen am Endothel postkapillärer Venolen, wobei dieser Kontakt durch granulozytäre Integrine (LFA-1 Integrine:Diapedeseund Mac-1) und endotheliale Adhäsionsmoleküle (ICAM1 Adhäsionsmolekül:endotheliales= CD54 ICAM1und ICAM2 = CD102)ICAM2 vermittelt wird (Abb. 4.11). Die Neutrophilen durchwandern dann das Endothel, wobei sie zwischen den Zellen, aber auch durch das Zytoplasma hindurchwandern (Diapedese). Hierbei spielt ein Adhäsionsmolekül, das sowohl auf den Neutrophilen als auch auf dem Endothel exprimiert ist und PECAM1 (= CD31)PECAM1 genannt wird, eine Rolle. Im kleinen (Lungen-)Kreislauf emigrieren die Neutrophilen im Bereich der Kapillaren. Hier sind aufgrund der Enge der Kapillaren überwiegend physikalische Faktoren für die Margination (Randständigkeit) verantwortlich.
Chemotaxis und PhagozytoseMittels Phagozytose:NeutrophilerChemotaxisChemotaxis bahnen sich die Leukozyten ihren Weg zum Krankheitsherd. Dabei helfen Enzyme wie z. B. Kollagenase und Elastase, die Bindegewebsmatrix abbauen und an der Schaffung von Abszesshöhlen beteiligt sind. Bei der Phagozytose (Abb. 4.12) werden Superoxidanionen gebildet, die in Wasserstoffperoxid und andere toxische Sauerstoffverbindungen umgewandelt werden. Wasserstoffperoxid, Chlorid und Neutrophilenmyeloperoxidase bilden ein besonders toxisches System, das Hypochlorsäure, Hypochlorit und Chlor produziert. Diese Verbindungen, kationische Proteine und die Defensine beteiligen sich am Abtöten der Mikroorganismen.
AbbauNeutrophile sind Teil des entzündlichen Exsudats und des Eiters. Nach 1–4 Tagen im Gewebe sterben die Neutrophilen ab. Beim Gesunden verlassen die gealterten Neutrophilen den Körper durch das Epithel des Darmtrakts, in dessen Lumen sie zugrunde gehen, oder sie werden von Makrophagen in Lunge und Milz abgebaut.

Klinik

Die Neutrophilen spielen eine wesentliche Rolle bei Abwehr und Entzündungsprozess, speziell bei bakteriellen Entzündungen. Leukämien der Neutrophilen (= myeloische Leukämien) sind bösartige Erkrankungen, die in akute und chronische myeloische Leukämien unterteilt werden.

Eosinophile
Morphologie
Die vor über 100 Jahren von Paul Ehrlich (1854–1915) entdeckten Eosinophilen (s. a. Kap. 3.2.3) sind 11–14 μm groß (Tab. 4.3).
KernGranulozyt:eosinophilerEosinophilerAusgereifte Zellkern:EosinophilerEosinophile besitzen zumeist einen zweigelappten heterochromatinreichen Kern.
GranulaDie Granula Granula:Eosinophilersind charakteristisch eosinophil (rot, Abb. 4.14) und relativ groß (Abb. 4.14). Sie haben generell Lysosomencharakter und lassen im EM-Präparat ein kristalloides Zentrum erkennen (Abb. 4.14). Dieses charakteristische Zentrum besteht aus einem argininreichen Protein mit Histaminaseaktivität („major basic protein“), das vermutlich eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Parasiten spielt. Des Weiteren enthalten die Granula viele andere Enzyme.

Eosinophiler:Blutausstrich\"\iEosinophiler GranulozytGranulozyt:eosinophiler im Blutausstrich:Eosinophiler\"\iBlutausstrich. Der rote Farbton in den relativ großen eosinophilen Granula ist typischerweise ziegelrot, schwankt aber mit dem jeweils verwendeten Eosin. Mensch; Färbung nach Wright. Vergr. 1.250-fach.

Funktion
Eosinophile können phagozytieren (selektiver als die Neutrophilen) und sind viel langlebiger als die Neutrophilen. Sie können im Gegensatz zu Neutrophilen rezirkulieren und sind für die Abwehr von Parasiten (v. a. Würmern) wichtig. Sie besitzen Fc-RezeptorenGranulozyt:eosinophiler, mit Fc-Rezeptor:EosinophileEosinophiler:Funktionenderen Hilfe sie an antikörperbedeckte (IgG und/oder IgE) Parasiten oder Parasitenlarven binden und diese abtöten können. Wenn sie z. B. auf Schistosomalarven treffen, lagern sie sich in großer Zahl und z. T. in mehreren Schichten auf deren Oberfläche an und setzen toxische Substanzen frei.
Zu den Enzymen der Eosinophilen gehört u. a. eine Eosinophilenperoxidase, die die Peroxidase, EosinophilerOxidation mehrerer Substrate durch Wasserstoffperoxid katalysiert und dadurch am Abtöten von Mikroorganismen beteiligt ist. Dieses Enzym leitet auch die Sekretion der Mastzellgranula ein. Im Zytoplasma kommt auch das Charcot-Leyden-Kristallprotein vor, das Charcot-Leyden-Kristallproteinim Sputum von Asthmapatienten zu finden ist, Lysophospholipaseaktivität besitzt und wahrscheinlich eine Rolle bei der Entgiftung von Lysophospholipiden spielt. Viele weitere Faktoren sind in Eosinophilen nachgewiesen, darunter ein sehr wirksames Neurotoxin. Ihre Zahl erhöht sich bei allergischen Reaktionen.

Klinik

Die Zahl der Eosinophilen ist bei Wurmerkrankungen (Schistosomen, Hakenwürmer, Trichinen, Echinokokken, Blasenwürmern, Askariden u. a.), vielen allergischen Reaktionen (z. B. bei Allergien gegen bestimmte Medikamente, bei Asthma bronchiale und Ekzemen) und anderen Erkrankungen erhöht (Eosinophilie, mehr als 700 Eosinophile/mm3). Ihre Zahl im Gewebe kann erhöht sein, ohne dass das im Blutbild nachweisbar ist. Bei schwerem Asthma bronchiale wandern sie in größerer Zahl sogar in das Epithel der Atemwege ein (Abb. 8.1) und finden sich auch im Auswurf (Abb. 4.15). Sie spielen eine komplexe Rolle als Aktivatoren und Mediatoren bei entzündlichen und immunologischen Prozessen. Kortisol führt zu Verminderung ihrer Zahl, ebenso einige Krankheitserreger wie z. B. Masernviren.

Basophile
Morphologie
Die 8–11 μm großen Basophilen (Tab. 4.3) ähneln zwar in mancher Hinsicht den Mastzellen, repräsentieren aber durchaus einen eigenen Zelltyp.Eosinophilie
KernSie Granulozyt:basophilerBasophilerbesitzen Zellkern:Basophilereinen relativ großen heterochromatinreichen Kern, der unterschiedlich gestaltet sein kann. Er ist oft U-förmig oder gekrümmt, kann aber auch zweilappig oder sogar abgerundet sein. Im Ausstrich wird er oft von den großen basophilen (blauen) Granula überdeckt (Abb. 4.16).
GranulaDie Granula (Abb. 4.17) Granula:Basophilersind unterschiedlich groß, von einer Membran begrenzt und besitzen einen fein granulierten Inhalt.
Funktion
Die Granula der basophilen Granulozyten enthalten u. a. Peroxidase (wie die der anderen Granulozyten), Histamin und Heparin, Zytokine (IL-4), Mediatoren, eosinophilen chemotaktischen Faktor und neutrale Protease. Zur normalen Funktion dieser seltenen Zellen ist erst wenig bekannt. Sie besitzen manche funktionelle Übereinstimmungen mit den Mastzellen, z. B. haben sie an ihrer Oberfläche hochaffine IgE-Rezeptoren und setzen nach Vernetzung des gebundenen IgE durch Antigen Histamin frei. Eine neue Erkenntnis ist, dass Basophile wahrscheinlich auch wichtige Regulatoren des adaptiven Immunsystems sind. Sie können durch verschiedene Faktoren, z. B. mehrere Zytokine (IL-1, IL-3, IL-5, IL-18, IL-33), Allergene und Produkte von Parasiten aktiviert werden. Nach experimentellen Befunden spielen sie für die Aufrechterhaltung der Gedächtnisfunktion der humoralen Abwehr eine Rolle, sie verstärken die B-Lymphozyten-Proliferation und die Antikörperproduktion; außerdem sind sie an der Induktion der T-Helferzellen beteiligt. Andere Befunde sprechen dafür, dass sie die andauernde Antikörperbildung fördern. Experimentell ist eine erfolgreiche Immunisierung nur in Anwesenheit von Basophilen möglich.Granulozyt:basophiler
Sie können Basophiler:Funktionenrasch aus dem Blutstrom in entzündetes Gewebe auswandern und finden sich – auch nach Immunisierung – z. B. in aktivierten Lymphknoten.

Lymphozyten

Zirka 22–44 % der Blutleukozyten sind Lymphozyten, in absoluten Zahlen sind das ca. 2.200–4.400 Lymphozyten im mm3 Blut. Lymphozyten sind die spezifischen Zellen des Immunsystems (Kap. 6); ihr Name bezieht sich auf die Tatsache, dass sie fast als einzige Leukozyten auch in der Lymphflüssigkeit vorkommen und in den lymphatischen Organen beheimatet sind.
Einteilung
Lymphozyt\bLymphozyten gehören 2 großen Klassen an, den B- und den T-Lymphozyten:
  • B-Lymphozyten (oft einfach BB-Lymphozyt:Einteilung-Zellen genannt) entstehen im Knochenmark (engl. „bone marrow“) oder, bei Vögeln, in der Bursa fabricii und machen 10–15 % der zirkulierenden Lymphozyten aus.

  • T-Lymphozyten (auch einfach T-Lymphozyt:EinteilungT-Zellen genannt) entstammen letztlich auch dem Knochenmark, wandern aber sehr früh in den Thymus und reifen hier aus. Im peripheren Blut sind 70 bis 80 % der Lymphozyten T-Lymphozyten.

Beide Lymphozytentypen leiten sich ebenso wie alle anderen Blutzellen von einer gemeinsamen Stammzelle im Knochenmark her. Zu den Lymphozyten werden außerdem natürliche Killerzellen (NK-Zellen) gerechnet.
B- und T-Lymphozyten
Morphologie
Im Blutausstrich variiert die Größe der Lymphozyten von ca. 6 bis ca. 12 μm, im Pappenheim-Präparat sind die meisten Lymphozyten 6–8 μm groß. Man spricht von kleinen, mittelgroßen und großen Lymphozyten. Die Ursachen für die Größenunterschiede sind in vieler Hinsicht noch unklar, aber wahrscheinlich sind die größeren Formen aktivierte Lymphozyten. Virus- und Bakterienbefall aktiviert Lymphozyten.
Im gefärbten Routine-Blutausstrich sind B- und T-Lymphozyten nicht voneinander zu unterscheiden, dies gelingt nur mit immunhistochemischen Methoden (Abb. 6.32, Abb. 6.33). Sie haben einen rundlichen, recht dunklen Kern mit ganz schmalem Zytoplasmasaum (Abb. 4.18), in dem sich vor allem Ribosomen und einzelne Mitochondrien finden (Abb. 4.19). Andere Organellen (Golgi-Apparat, RER und Lysosomen) sind nur spärlich vorhanden bzw. auffallend klein. Solche Zellen mit wenigen Organellen und schmalem Zytoplasmasaum sind i. A. naive Lymphozyten (Kap. 6).
Funktion
Lymphozyten sind in der Lage, sich aktiv zu bewegen und z. B. durch Endothelien hindurchzuwandern. B-Lymphozyten sind die Träger der humoralen, T-Lymphozyten die der zellulären Immunität (Kap. 6).

Klinik

Speziell bei Viruserkrankungen finden sich öfter mittelgroße oder große Lymphozyten. Bei diesen Zellen handelt es sich um aktivierte Lymphozyten. Besonders große, sog. monozytoide Lymphozyten erreichen einen Durchmesser von 15–18 μm. Bei ihnen handelt es sich mehrheitlich um CD8-positive T-Lymphozyten. Sie heißen auch „Pfeiffer-Zellen“ (benannt nach Emil Pfeiffer, 1846–1921, Internist und Pädiater in Wiesbaden). Man findet sie beim Pfeiffer-Drüsenfieber (infektiöse Mononukleose), einer vom Epstein-Barr-Virus verursachten Infektionskrankheit.

Lymphatische Leukämien sind bösartige Erkrankungen lymphatischer Vorläuferzellen im Knochenmark bzw. in lymphatischen Geweben. Sie können akut oder chronisch verlaufen und sind zunächst durch Vermehrung von Lymphozyten im Blut (Abb. 4.20) zu erkennen. Im Blut sind vor allem in späteren Stadien unreife pathologische Zellen vermehrt nachzuweisen, während normale Blutzellen der weißen oder anderer Blutzellreihen verdrängt werden. Bilden bösartige B- oder T-Lymphozyten solide Tumoren, spricht man von bösartigen Lymphomen – Leukämie und Lymphom schließen sich nicht aus. Etwa 75 % der lymphatischen Leukämien sind B-Lymphozyten-Erkrankungen, ca. 90 % der Lymphome sind B-Zell-Tumoren.

Killerzellen
Charakteristika
Lymphozyt:FunktionenNatürliche Pfeiffer-ZelleLymphozyt:ViruserkrankungLymphozyt:aktivierterLeukämie:lymphatischeNatürliche Killerzellen (NK-Zellen) werden auch große granuläre Lymphozyten genannt. Sie sind relativ groß und machen 5–10 % der peripheren Blutlymphozyten aus. Sie besitzen gut erkennbare azurophile zytotoxische Granula, phagozytieren aber nicht (Abb. 4.21).
Funktion
NK-ZellenNatürliche-Killer-Zelle besitzen sowohl antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) als auch NK-Aktivität (natürliche Killeraktivität). Zelluläre ZytotoxizitätZytotoxizität:zelluläre, Natürliche-Killer-Zelle entwickeln NK-Natürliche-Killer-Zelle:FunktionenZellen, wenn sie – als Fc-Rezeptor-tragende Effektorzellen – an antikörperbedeckte (opsonisierte) Zielzellen binden, was zur Lyse der Zielzellen führt. Die natürliche Killeraktivität ist ein direkter Mechanismus, der zum Abtöten von virusinfizierten, transplantierten oder Tumorzellen führt.
Wie zytotoxische T-Zellen bilden die NK-Zellen zytotoxische Moleküle, z. B. Perforin und lysierende Enzyme. Diese Moleküle werden exozytotisch aus den Granula freigesetzt. Perforin bildet Poren in der Membran der Zielzellen, durch die lysierende Enzyme in das Zytoplasma dieser Zellen eindringen können, wo sie über eine Reihe von biochemischen Schritten eine Apoptose auslösen.

Monozyten/Makrophagen

Monozyten
Die relativ großen (Durchmesser 15–20 μm) Monozyten entstehen wie die anderen Leukozyten im Knochenmark und befinden sich meist nur 12–24 h im Blut, wo sie 2–8 % der Leukozyten ausmachen. Vermutlich gibt es funktionell verschiedene Monozytensubtypen. Monozyten sind die Vorstufen der Makrophagen (s. a. Kap. 3.2). Bei der Maus wird vermutet, dass auch ein engerer genetischer Zusammenhang mit dendritischen Zellen besteht.
Morphologie
MonozytLeukozyt:MonozytBlutmonozyten sind die größten Leukozyten im Blut und besitzen oft einen nierenförmigen, gelegentlich auch einen zweilappigen Kern mit „wolkiger“ Zellkern:MonozytStruktur (Abb. 4.22). Das taubengraue-blaue Zytoplasma enthält einzelne azurophile Granula (Lysosomen). Die Ultrastruktur ist durch einen umfangreichen Golgi-Apparat sowie mäßige Mengen an Ribosomen, RER und Mitochondrien gekennzeichnet. Die Oberfläche bildet Falten und unregelmäßig gestaltete Fortsätze (Abb. 4.23).
Funktion
Monozyten können auch als Effektorzellen des Immunsystems angesehen werden, sie besitzen Rezeptoren für Chemokine und Adhäsionsmoleküle. Diese ermöglichen es ihnen, bei einer Entzündung aus dem Blut ins Bindegewebe auszuwandern. Sie produzieren Entzündungszytokine und können toxische Stoffe und sogar Zellen aufnehmen, und sie entwickeln sich im Entzündungsfeld zu Makrophagen (Entzündungsmakrophagen). Die Auswanderung ins Gewebe und die Differenzierung zu Entzündungsmakrophagen werden vom Milieu des Entzündungsherdes und durch Rezeptoren ausgelöst, die molekulare Muster pathogener Mikroorganismen erkennen.
Monozyten werden Monozyt:Funktionenmeistens generell als die Vorstufen aller Makrophagensubtypen (s. a. Kap. 3.2) angesehen. Diese Aussage wird aber auch infrage gestellt, vor allem nach Befunden an der Maus, bei der wahrscheinlich die Makrophagen, die primär mit der Aufrechterhaltung der Homöostase der Gewebe befasst sind, indem sie z. B. apoptotische Zellen beseitigen, aus Zellen des Dottersacks hervorgehen. Es ist aber bisher nicht gesichert, dass solcherlei an der Maus erhobenen Befunde auch für den Menschen zutreffen.
Makrophagen
Makrophagen (s. a. Kap. 3.2.3 und Kap. 6.1Kap. 3.2.3Kap. 6.1) entwickeln sich aus Monozyten, die aus dem Blutstrom ins Bindegewebe emigriert sind. Sie sind die wesentlichen Zellen des mononukleären Phagozytensystems (Kap. 3.2.3).
Vorkommen
MakrophageBesonders zahlreich sind sie an den Kapillarwänden der Lunge, in der roten Pulpa der Milz, im Knochenmark, an den Sinusoiden der Leber, wo sie Mikroorganismen und andere toxische Elemente aus dem Blut eliminieren. In Leber und Milz erfüllen sie zusätzlich die Aufgabe des Abbaus gealterter roter Blutzellen. Sie kommen aber auch an vielen anderer Stellen des Körpers vor. Sie werden oft nach ihrem Vorkommen mit jeweils eigenem, meist sich selbst erklärendem Namen belegt (z. B. Alveolarmakrophagen).
Funktion
Makrophagen besitzen sowohl allgemeine Makrophagenfunktionen als auch spezielle Aufgaben (Kap. 3.2.3). Sie stehen im Zentrum des Entzündungsprozesses und produzieren eine einzigartige Vielfalt von Stoffen, z. B. zahlreiche Enzyme, nichtenzymatische Proteine, Zytokine, reaktive Sauerstoff- und Stickstoffmetaboliten, bioaktive Lipide u. v. a. Sie spielen eine wesentliche Rolle bei den meisten Reaktionen und Mechanismen des angeborenen und des erworbenen Immunsystems, z. B. phagozytieren sie oder sie prozessieren Antigene und präsentieren deren Bruchstücke den T-Lymphozyten. Sie kooperieren mit anderen Zellen des Immunsystems, indem sie Rezeptoren für viele Signalmoleküle besitzen und ihrerseits viele Interleukine und andere Signalstoffe abgeben. Sie vermögen Zellen bei Heilungsprozessen zu rekrutieren und zu aktivieren, indem sie Wachstumsfaktoren abgeben. Sie können aber auch an der Entwicklung von Krankheitszuständen beteiligt sein, z. B. an der Bildung von Atheromen in Arterienwänden oder bei der Entstehung des Emphysems bei Rauchern.

Thrombozyten

Zur Orientierung

Thrombozyten sind Zytoplasmafragmente mit konstanter hochorganisierter Struktur, die durch Abschnürung aus den Megakaryozyten entstehen. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Blutstillung. Pro μl Blut kommen 150.000–450.000 Thrombozyten vor.

Makrophage:FunktionenThrombozyten (Blutplättchen) sind Teil des komplexen, blutstillenden (hämostatischen) Systems. Ein Drittel der Thrombozyten wird in der Milz gespeichert („sequestriert“), zwei Drittel zirkulieren im Blut. Ihre Lebensdauer im Blut beträgt 7–10 Tage. Sie werden von Makrophagen vor allem in der Milz abgebaut. Normalerweise kommen 150.000–450.000 Thrombozyten in einem μl Blut vor. Bei Frauen sinkt ihre Zahl vor Beginn der Menstruation.
Morphologie
Thrombozyten sind linsenförmige, 2–4 μm große, kernlose zytoplasmatische Gebilde (Abb. 4.22) mit geordneter Struktur, die durch Abschnürung von Zellfortsätzen der Megakaryozyten des Knochenmarks entstehen (Abb. 4.24). Sie besitzen eine hohe Glykokalyx. Ihr Zytoplasma ist in ein zentrales Granulomer und ein peripheres Hyalomer gegliedert.
GranulomerThrombozyten besitzen ein GranulomerZentrum mit verschiedenen Granulumtypen, Ribosomen, Glykogenpartikeln, einzelnen glatten ER-Schläuchen und wenigen Mitochondrien, das Granulomer (Abb. 4.25, Abb. 4.26). Zum Granulomer gehören auch Lysosomen (mit Endoglykosidasen und Heparin spaltendem Enzym). Unter den Granula lassen sich dichte δ-Granula (enthalten Kalzium, Serotonin und Adenosindiphosphat) von hellen, sog. α-Granula abgrenzen (enthalten u. a. Von-Willebrand-Faktor, Fibronektin, Thrombospondin, Blutplättchen-Wachstumsfaktor [PDGF, wichtig für Stimulation der Fibroblasten bei späteren Reparaturvorgängen] und ein Heparin neutralisierendes Protein). Kennzeichnend sind außerdem tubuläre Membransysteme:
  • Ein gewunden und unregelmäßig verlaufendes Tubulussystem steht mit der Oberfläche in Verbindung und entspricht einer schlauchförmig eingestülpten Zellmembran. Es kann im EM-Präparat in Form von rundlichen oder ovalen oder „labyrinthartigen“ Ausschnitten angetroffen werden. Über dieses System werden Sekretionsprodukte der Thrombozyten abgegeben.

  • Ein zweites, geschlossenes Tubulussystem enthält feinflockiges Material. Es steht nicht mit der Zelloberfläche in Verbindung und entspricht glattem ER. Es kann Kalziumionen konzentrieren und spielt vermutlich eine Rolle bei der Steuerung der Kontraktilität der Blutplättchen. Die Kontraktilität kommt erst nach Aktivierung ins Spiel und beruht auf Aktin- und Myosinfilamenten.

HyalomerDie granulumfreie HyalomerPeripherie wird Hyalomer genannt; sie enthält einen Ring aus 10–15 Mikrotubuli und kontraktile Filamente (Abb. 4.25b, Abb. 4.26).
Funktion
Bei einer Verletzung der Gefäßwand kommt es in Sekunden zur Plättchenadhäsion am freigelegten Kollagen über einen speziellen Kollagenrezeptor, der zur Integrinfamilie gehört. Diese Verbindung wird durch den Von-Willebrand-Faktor stabilisiert, derThrombozyt:FunktionenVon-Willebrand-Faktor:Thrombozyt sowohl von den Thrombozyten als auch von Endothelzellen gebildet wird und der normalerweise in einer Menge von 10 mg/l im Blut vorkommt. Durch die Adhäsion werden die Thrombozyten aktiviert und bilden viele schlanke kontraktile Fortsätze aus. Sie setzen dann den Inhalt ihrer Granula frei (Abb. 4.26). Weitere aktivierte Plättchen aggregieren an der verletzten Stelle (Abb. 4.25a). Sie bilden in wenigen Minuten zusammen mit Fibrin und mehr oder weniger zahlreichen Erythrozyten einen an der Gefäßwand haftenden Thrombus, der die Verletzungsstelle abdichtet.

Klinik

Ein Mangel an Blutplättchen (unter 150.000/μl) heißt Thrombo(zyto)-penie, was akute Blutungsgefahr bedeutet. Ursachen einer Thrombozytopenie sind Bildungsstörungen, vor allem infolge von Erkrankungen des Knochenmarks, pathologische Sequestierung in der Milz oder pathologisch beschleunigter Abbau, wie er bei einer ganzen Reihe von Krankheiten auftritt, z. B. bei viralen und bakteriellen Infektionen. Eine Reihe von Medikamenten und auch massiver Alkoholmissbrauch können vorübergehend oder auch anhaltend zu Thrombozytopenie führen.

Ein Überschuss an Blutplättchen (über 450.000/μl) wird Thrombozytose genannt. Zu einer Thrombozytose kommt es im Rahmen einer ganzen Reihe von Krankheiten, z. B. bei proliferativen Erkrankungen des Knochenmarks.

Bei den meisten Formen der Von-Willebrand-Krankheit ist der Von-Willebrand-Faktor erniedrigt, was die Blutungszeit verlängert. Dieser Faktor transportiert den Gerinnungsfaktor VIII, den antihämophilen Faktor, und ist an der Befestigung der Thrombozyten am freigelegten Bindegewebe im Fall von Gefäßverletzungen beteiligt. Weitere pathologische Veränderungen der Blutplättchen betreffen z. B. Defekte der Plättchenadhäsion und Defekte der Freisetzung von Stoffen aus den Plättchen.

MERKE

Thrombozyten sind 2–4 μm große Zytoplasmafragmente, die durch Abschnürung aus den Megakaryozyten des Knochenmarks entstehen. Sie besitzen ein zentral gelegenes Granulomer mit verschiedenen granulären und tubulären Strukturen und ein peripheres Hyalomer, in dem sich Mikrotubuli und kontraktile Proteine befinden. Sie haben eine wichtige Funktion bei der Blutgerinnung.

Blutzellbildung (Hämatopoiese)

Zur Orientierung

Blutzellen entstehen in unvorstellbar großer Zahl täglich neu: z. B. ca. 200 Milliarden Erythrozyten und ca. 70 Milliarden Neutrophile. Zahlreiche Faktoren, z. B. Zytokine, sind an der Regulation der Blutzellbildung beteiligt. Es gibt in der Ontogenese 3 Phasen der Blutzellbildung:

  • die megaloblastische Phase früh in der Embryonalzeit

  • die hepatolienale Phase in Leber und Milz im mittleren Abschnitt des vorgeburtlichen Lebens

  • die medulläre Phase im Knochenmark ab dem 5. Monat vor der Geburt bis zum Lebensende

Das Knochenmark ist aus einem lockeren retikulären Bindegewebe aufgebaut, in dessen Maschen sich die verschiedenen Linien der Blutzellen aus multipotenten hämatopoietischen Stammzellen über verschiedene Vorläuferzellen mit zunehmend eingeschränkten Differenzierungsmöglichkeiten entwickeln.

Im Laufe der Erythropoiese entstehen die Erythrozyten, die Granulozytopoiese führt zu den 3 Zelltypen der Granulozyten; außerdem gibt es: Monopoiese, Lymphopoiese und Thrombopoiese. Alle diese Entwicklungslinien laufen über verschiedene morphologisch und immunhistochemisch gekennzeichnete Differenzierungsstufen. Die Mutterzellen der Thrombozyten sind die polyploiden Megakaryozyten. Weitere Komponenten des Knochenmarks sind sehr weite und dünnwandige Sinusoide und Fettzellen.

Von-Willebrand-KrankheitThrombozytoseAlkohol:ThrombozytopenieThrombozytopenieBlutzellbildungVon-Willebrand-Faktor:Von-Willebrand-KrankheitDie reifen Blutzellen leben nur relativ kurze Zeit (Tage bis Monate), sodass sie ständig neu gebildet werden müssen. Es wird geschätzt, dass bei Erwachsenen täglich ca. 200 Milliarden Erythrozyten und ca. 70 Milliarden Neutrophile neu gebildet werden. Die Neubildung der Blutzellen und der Blutplättchen erfolgt beim Erwachsenen im Knochenmark und wird Hämatopoiese genannt. Auch die Vorstufen der Lymphozyten entstehen im Knochenmark. T-Lymphozyten verlassen das Knochenmark dann sehr früh und reifen im Thymus heran. B-Lymphozyten reifen größtenteils im Knochenmark (engl. „bone marrow“) oder beim Vogel in der Bursa fabricii; ihre letzten Differenzierungsschritte finden in Lymphknoten, Tonsillen und Milz statt.

Blutzellbildung während der Embryonalentwicklung

Megaloblastische (mesoblastische) PhaseErste Anzeichen der Blutzellbildung findet man schon in der 3. Schwangerschaftswoche, und zwar im Mesenchym von Dottersack und Mesenchym:BlutzellbildungBlutzellbildung:EmbryonalentwicklungKörperstiel. In sog. Blutinseln entstehen aus Vorläuferzellen erste Vorstufen der Erythrozyten, die sich zu primitiven Erythrozyten entwickeln (enthalten noch einen Zellkern und werden Megaloblasten genannt).
Hepatolienale PhaseAb der 6. Schwangerschaftswoche findet Blutzellbildung in der Leber und kurze Zeit später auch in der Milz statt. Die Erythrozyten besitzen zunächst noch einen Kern (Abb. 4.27). Granulozyten und Megakaryozyten sind eher spärlich anzutreffen.
Medulläre PhaseAb dem 5. Schwangerschaftsmonat beginnt die Blutzellbildung im Knochenmark, und mit ihr beginnt auch voll die Entstehung aller Leukozyten. Die Blutzellbildung in Leber und Milz geht dann langsam zurück, kann aber bei Knochenmarkerkrankungen und Leukämien wieder aufblühen. Bei vielen Säugetieren ist in der Milz das ganze Leben lang die Bildung von Blutzellen nachweisbar, was immer leicht an der Anwesenheit der Megakaryozyten zu erkennen ist. Die Blutzellbildung im Knochenmark beginnt in allen Knochen; beim Erwachsenen findet sie dann nur noch im platten Schädelknochen, im Sternum, in den Wirbelkörpern, in den Rippen und in den proximalen Enden von Humerus und Femur statt.

MERKE

Phasen der Hämatopoiese:PhasenHämatopoiese: megaloblastische Phase, hepatolienale Phase, medulläre Phase.

Blutzellbildung im Knochenmark des Erwachsenen

Alle Blutzellen gehen auf eine Stammzelle im Knochenmark zurück, die multipotente hämatopoietische Stammzelle. Bei der Differenzierung und Ausreifung der einzelnen Blutzelllinien spielen vor allem Zytokine eine wesentliche Rolle.
Einflussfaktoren der Blutzellbildung
Zahlreiche regulatorische Faktoren kontrollieren die bedarfsgerechte Bildung neuer Blutzellen, besonders wichtig sind einige Zytokine.Blutzellbildung:Erwachsene
ZytokineZytokine:Blutzellbildung sind löslicheBlutzellbildung:Einflussfaktoren Proteine oder Peptide, die von zahlreichen hämatopoietischen und nicht hämatopoietischen Zellen gebildet werden. Sie sind Signalpeptide bzw. regulatorische Mediatoren, die wichtige Funktionen bei der Hämatopoiese, bei der Entwicklung und Aktivierung des Immunsystems und auch bei der Entzündungsreaktion haben. Zytokine sind hormonähnliche Faktoren und können autokrin, parakrin und auch endokrin aktiv werden. Im Bereich des Immunsystems und der Hämatopoiese gehören ihnen die Interleukine und Kolonie stimulierenden Faktoren (CSF) an, z. B. der Granulozyten-Makrophagen-Kolonie stimulierende Faktor (GM-CSF). Der Name „Kolonie stimulierender Faktor“ leitet sich von experimentellen Untersuchungen an Stamm- und verschiedenen Vorläuferzellen der Blutzellen her. Es handelt sich um Glykoproteine, manche haben Eigennamen wie das Erythropoietin.
Weitere Zytokine sind: Wachstumsfaktoren, transformierende Wachstumsfaktoren, Chemokine und Virokine. Die vielgestaltigen hochaffinen Zytokinrezeptoren werden derzeit 5 Zytokinrezeptorfamilien zugeordnet.
Knochenmark
Das Knochenmark besteht aus retikulärem Bindegewebe, in dessen weiten Lücken sich die verschiedenen Blutzelltypen differenzieren (Abb. 4.28). Wesentlicher Bestandteil des Knochenmarks sind des Weiteren die weitlumigen, kapillarähnlichen Sinusoide. In unterschiedlichem Ausmaß treten Fettzellen auf.
Retikuläres Bindegewebe
AufbauDas retikuläre Bindegewebe bildet im Knochenmark ein Grundgerüst aus retikulären Fibroblasten (Retikulumzellen, „Stromazellen“, fibroblastischen Retikulumzellen) und retikulären Fasern. Diese Fibroblasten können Fett einlagern und gleichen dann morphologisch Fettzellen. Das retikuläre Bindegewebe bietet den Stamm- und Progenitorzellen das „Mikroklima“, sich zu differenzieren. An der Schaffung dieser „Mikroökologie“ sind die Retikulumzellen, das Endothel, die Makrophagen, die T-Lymphozyten und die Bindegewebsmatrix beteiligt. Die Glykosaminoglykane dieser Matrix können z. B. spezielle Wachstumsfaktoren für die Differenzierung der Blutzellen binden, und die Matrix enthält besondere Adhäsionsmoleküle.Knochenmark:BlutzellbildungBlutzellbildung:Knochenmark
StammzellenDas Knochenmark:BindegewebeBindegewebe:retikuläresKnochenmark enthält (Stammzelle:KnochenmarkKnochenmark:Stammzellenadulte) multipotente hämatopoietische Stammzellen (HSC), die sich zu allen Blutzellen differenzieren können. Darüber hinaus kommen im Knochenmark mesenchymale Stammzellen vor (können sich zu Bindegewebs- und Muskelzellen weiterentwickeln) sowie eine weitere Stammzellart, die das Potenzial besitzt, sich zu Leber-, Endothel- und neuralen Zellen zu differenzieren.
Rotes und gelbes Knochenmark
Das Knochenmark füllt die Räume zwischen den Knochenbälkchen der Spongiosa und die weiten Räume im Schaft der großen Extremitätenknochen aus. Es umfasst ca. 5 % des Körpergewichts. Während beim Neugeborenen das gesamte Knochenmark Blutzellen bildet, ist die Blutzellbildung beim Erwachsenen auf Wirbel, Rippen, Sternum, Ilium und die proximalen Enden von Humerus und Femur beschränkt (rotes Knochenmark). In den übrigen Knochenmark:rotesKnochenhöhlen ist es durch Gewebe ersetzt, das Fettgewebe gleicht, hier aber aus den Retikulumzellen hervorgeht (gelbes Knochenmark, Fettmark). Bei Knochenmark:gelbesvermehrter FettmarkBlutzellbildung können sich die fettspeichernden Retikulumzellen rasch wieder in normale Retikulumzellen ohne Fetteinschluss rückverwandeln.
Histologischer Aufbau des Knochenmarks
BlutzellenDie verschiedenen Knochenmark:HistologieBlutzelle:KnochenmarkEntwicklungsstufen der Blutzellen beherrschen das histologische Bild des Knochenmarks (Abb. 4.28, Abb. 4.32). Sie füllen dicht gedrängt den Raum zwischen den Retikulumzellen aus.
RetikulumzellenDie blassen RetikulumzellenRetikulumzelle mit länglichem, hellem Kern sind nur schwer im histologischen Präparat zu erkennen. Sie besitzen lange Fortsätze und bilden ein dreidimensionales Gerüst aus retikulären Fasern (Kollagen-Typ III) und auch Wachstumsfaktoren für die Blutzellbildung. Viele Fortsätze dieser Fibroblasten liegen in der Nähe der Blutsinus, deren Endothelzellen ebenfalls Zytokine und andere Faktoren zur Regulation der Hämatopoiese produzieren.
Die Retikulumzellen können sich in fettspeichernde Zellen umwandeln, die strukturell Fettzellen des Bindegewebes anderer Zellen gleichen, sich aber von diesen in einer Reihe von biochemischen und Stoffwechselmerkmalen unterscheiden.
MakrophagenMakrophagen sind gleichmäßig im Makrophagen:KnochenmarkStroma verteilt, manche sind stark abgeflacht und liegen unmittelbar unter dem Endothel der Sinus, oft liegen sie im Zentrum von Ansammlungen sich entwickelnder roter Blutzellen („erythropoietische Inseln“, Abb. 4.29). Sie phagozytieren, bilden aber auch Zytokine und Wachstumsfaktoren. In den erythropoietischen Inseln phagozytieren die Makrophagen auch die ausgestoßenen Zellkerne der Normoblasten, aber auch apoptotisch abgestorbene unreife Blutzellen und alte Erythrozyten.
KnochenmarksinusIn das retikuläre Sinus:KnochenmarkKnochenmark:SinusBindegewebe des Knochenmarks sind viele dünnwandige Blutgefäße, die Knochenmarksinus genannt werden, eingelagert. Es handelt sich um weitlumige (Durchmesser ca. 30–75 μm) sinusoidale Kapillaren. Ihre Wand wird von einem unregelmäßig perforierten, sehr dünnen Endothel gebildet, das eine vielfach unterbrochene Basallamina besitzt. Ob die z. T. wenige μm weiten Poren permanent oder transitorisch sind, ist noch nicht sicher geklärt. Vermutlich dienen sie den reifen Blutzellen zur Auswanderung in den Blutstrom, unreife Blutzellen gelangen unter normalen Umständen nur ausnahmsweise in das Sinuslumen. Dem Endothel sind basal lediglich einzelne retikuläre Fasern und Ausläufer der retikulären Zellen angelagert.

Differenzierung der Blutzellen

Überblick
Ausgangszelle der Entwicklung und Differenzierung der Blutzellen (Abb. 4.30) ist die multipotente hämatopoietische Stammzelle. Deren Proliferation Stammzelle:HämatopoieseBlutzelle:Differenzierungwird vom Stammzellfaktor (SCF) angeregt und führt zur Bildung einer Progenitorzelle (GEMML = ProgenitorzelleProgenitorzelle für GEMMLGranulozyten, Erythrozyten, Megakaryozyten, Monozyten und Lymphozyten) für alle Blutzelltypen. Von dieser Zelle gehen vermutlich 2 große Entwicklungslinien aus:
  • zu den 3 Lymphozytenformen (T- bzw. B-Lymphozyten, natürliche Killerzellen) sowie zu lymphoiden dendritischen Zellen und

  • zu Erythrozyten, Megakaryozyten, Monozyten, Granulozyten (und Mastzellen) sowie den (interdigitierenden) dendritischen Zellen.

Manches ist bei den einzelnen Differenzierungslinien der Blutzellen noch hypothetisch. Einige Konzepte beruhen auf experimentellen Arbeiten mit Zellen der Maus. Die Beziehungen der Lymphozytenformen untereinander sind in mancher Hinsicht noch ungeklärt. Granulozyten, Erythrozyten, Monozyten und Megakaryozyten besitzen eine gemeinsame Progenitorzelle (GEMM). Diese Zelle ist Ausgangspunkt für je eine Linie zu Megakaryozyten und Erythrozyten und eine für Monozyten und Granulozyten. Die Linien zu Megakaryozyten und Erythrozyten trennen sich dann nach Durchlaufen eines weiteren Progenitorzellstadiums. Granulozyten, Mastzellen, Monozyten und dendritische Zellen besitzen eine Progenitorzelle (GM), von der aus Eosinophile und Basophile (+ Mastzelle) früh eine eigene Entwicklung einschlagen. Monozyten, dendritische Zellen und Neutrophile bleiben vermutlich noch über eine weitere gemeinsame Progenitorzelle verbunden und trennen sich relativ spät.
Es ist schwer, im histologischen Präparat die vielen Entwicklungsstufen der roten und weißen Blutzellen zu identifizieren. Zellen der Erythropoiese bilden Ansammlungen, die an den dichten, runden Kernen der Normoblasten erkennbar sind. Megakaryozyten (s. u.) sind große zytoplasmareiche Zellen mit vielfältig gelappten, polyploiden Kernen. Sie liegen oft an der Wand der Sinus, in deren Lumen sie schlanke Fortsätze strecken, von denen sich die Thrombozyten abschnüren.
Multipotente Stammzellen
Hämatopoietische Stammzelle
Die Bildung der Blutzellen geht auch beim Erwachsenen von einer nicht determinierten, sog. multipotenten hämatopoietischen Stammzelle (HSC, „hematopoietic stem cell“) aus. Die Zahl dieser Stammzellen im Knochenmark ist gering, und die meisten von ihnen ruhen. Es gibt Berechnungen, wonach 400–500 aktive Stammzellen für die physiologische Aufrechterhaltung der gesamten Hämatopoiese ausreichen würden. Bei Stammzelle:multipotenteStammzelle:Hämatopoiese\bHämatopoiese:StammzellenMäusen kann eine einzige hämatopoietische Stammzelle das gesamte System aller Blutzellen wieder aufbauen. Die Stammzellen können nach Stimulation auch im peripheren Blut auftauchen. Stammzellen sind Zellen, die sich nach einer Teilung einerseits selbst erneuern und andererseits einen Differenzierungsweg einschlagen können. Morphologisch handelt es sich um kleine (Durchmesser ca. 12 μm), rundliche Zellen mit unauffälligem, rundlichem Kern, der 2 oder mehr Nukleoli enthält, und schmalem, basophilem Plasmasaum. Sie ähneln also morphologisch in gewisser Hinsicht Lymphozyten.
Progenitorzellen
Aus den Stammzellen gehen Progenitorzellen (Vorläuferzellen) hervor. Sie sind schon mehr oder weniger stark differenzierte und determinierte Zellen, die jedoch rein morphologisch zunächst noch nicht von Stammzellen unterschieden werden können und ihnen strukturell gleichen. Ihre Differenzierungspotenz schränkt sich dann über verschiedene Entwicklungsschritte zunehmend ein. Daher unterscheidet man frühe, intermediäre und späte Progenitorzellen. Letztere lassen sich zumeist auch morphologisch unterscheiden.
Einflussfaktoren
Progenitorzelle\bStimulierende FaktorenWesentlich für die Hämatopoiese sind Faktoren bzw. hormonähnliche Substanzen, die in geordneter Weise die verschiedenen Linien der Blutzellbildung stimulieren und hemmen. Zu den stimulierenden Faktoren gehören v. a. ZytokineZytokine:Hämatopoiese mit den Interleukinen Hämatopoiese:Einflussfaktorenund Kolonie stimulierenden Faktoren, die von Makrophagen, Endothelzellen, Fibroblasten und T-Zellen gebildet werden (Abb. 4.30). Die Zytokine beeinflussen in komplexer Weise und in unterschiedlichen Kombinationen synergistisch die Proliferation der verschiedenen Differenzierungsformen der Blutzellen, wobei für Stamm- und Vorläuferzellen jeweils bestimmte Kombinationstypen kennzeichnend sind. Stimulierende Faktoren für spätere Stadien einzelner Zelllinien haben Eigennamen:
  • Thrombopoietin (Bildungsstätte Leber Thrombopoietinund Niere) stimuliert die Blutplättchenbildung

  • Erythropoietin (EPO) treibt die ErythropoietinBildung roter Blutzellen an. Erythropoietin wird wie Thrombopoietin bei Erwachsenen in der Leber und vor allem in der Niere gebildet. In der Niere entsteht es im peritubulären Bindegewebe im Grenzbereich zwischen Rinde und Mark.

Hemmende FaktorenNeben fördernden gibt es auch hemmende Faktoren der Blutzellbildung, z. B. Interferone, Tumor-Nekrose-Faktor, Makrophagenproteine. Die Familie der transformierenden Wachstumsfaktoren (TGFβ-Proteinfamilie) kann differenziert hemmende und fördernde Wirkung ausüben.

Klinik

Mit aufwendiger Technik können hämatopoietische Stammzellen gewonnen werden und bei Leukämien und malignen Lymphomen nach Zerstörung des erkrankten Knochenmarks das dann „leere“ Knochenmark besiedeln und neue Blutzellen bilden.

Erythropoiese
Unter Erythropoiese versteht man die Differenzierung der Erythrozyten, der Erythrozyt:DifferenzierungErythropoieseroten Blutzellen. Erythrozyten entstehen wie alle anderen Blutzellen aus den multipotenten hämatopoietischen Stammzellen. Unter dem Einfluss insbesondere des Erythropoietins entsteht eine Reihe zunehmend spezialisierter Progenitor- und Vorläuferzellen (Abb. 4.31).
Pro-Erythroblast
Die ersten dieser Vorläuferzellen der Erythrozyten sind die Pro-Erythroblasten (E1, Abb. 4.31), rundliche, ca. 15 μm große Zellen mit großem, hellem Kern, der 2 Nukleoli enthält, und basophilem Zytoplasma.
Erythroblasten
Basophiler Pro-ErythroblastErythroblastWenn sich Pro-Erythroblasten ErythroblastErythroblast:basophilerteilen, entstehen basophile Erythroblasten (E2). Diese besitzen ein stark basophiles Zytoplasma und einen etwas kleineren Kern mit etwas vermehrtem Heterochromatin. Elektronenmikroskopisch enthalten sie zahllose freie Ribosomen (noch kein RER) und auch schon erste Hämoglobinpartikel im Zytoplasma.
Polychromatischer ErythroblastAus basophilen Erythroblasten Erythroblast:polychromatischerentstehen die kleineren polychromatischen Erythroblasten (E3), deren Kern vermehrt Heterochromatin enthält und in deren Zytoplasma die Hämoglobinmenge zunimmt, was im gefärbten Ausstrichpräparat zu wechselnder Färbung, die von blaugrau bis zu olivgrün reicht, führt.
Normoblasten
Aus den polychromatischen Erythroblasten entstehen polychromatische Normoblasten (E4). Diese Zellen teilen sich nicht mehr und entwickeln sich zu orthochromatischen Normoblasten (E5), die sich dann weiter ausdifferenzieren. Das Zytoplasma wird immer hämoglobinreicher, was sich an zunehmender Eosinophilie (Rotfärbung) ablesen lässt. Der Kern wird kleiner und immer dichter (Abb. 4.31, Abb. 4.32); helles Euchromatin verschwindet völlig, ebenso alle Zellorganellen. Das gesamte Zytoplasma ist schließlich weitgehend mit Hämoglobin gefüllt. Der Kern wird ausgestoßen, womit der fast ausgereifte, kernlose Erythrozyt entstanden ist.
Retikulozyt
Die ganz jungenNormoblast Erythrozyten, die für 2–3 Tage im Knochenmark verbleiben, enthalten noch Ribosomenaggregate, die mit Brillant-Kresylblau als feines Netzwerk erkannt werden können; solche Zellen heißen Retikulozyten und sind oft nach Blutverlust vermehrt.
Granulozytopoiese
Unter Retikulozyt\bGranulozytopoiese versteht man die Differenzierung der Granulozyten. Diese GranulozytopoieseGranulozyt:Differenzierungleiten sich auch von den multipotenten hämatopoietischen Stammzellen ab. Die 3 Granulozytentypen durchlaufen morphologisch ähnliche Differenzierungsstadien (Abb. 4.33). Diese Proliferations- und Differenzierungsstadien dominieren das histologische Bild des Knochenmarks und sind viel zahlreicher als die Zellen der Erythropoiese. Der Grund hierfür ist wahrscheinlich, dass die Erythrozyten viel langlebiger (bis 120 Tage) sind als die kurzlebigen (2–3 Tage) Granulozyten, die also ständig neu gebildet werden müssen.
Myeloblasten
Die ersten Vorläuferzellen sind die Myeloblasten. Sie sind ca. 15 μm große Zellen mit großem, relativ hellem Kern, der mehrere Nukleoli enthält. Das Zytoplasma ist mäßig basophil und enthält noch keine Granula.
Promyelozyten
Wenn sich dieMyeloblast Myeloblasten teilen, entstehen relativ große (ca. 25 μm im Durchmesser) Promyelozyten, die in ihrem stark basophilen Zytoplasma azurophile Granula enthalten. Der Kern ist eingekerbt und enthält v. a. zum Rand hin vermehrt Heterochromatin. Sie teilen sich ein- oder zweimal, wobei sie kleiner werden und dann späte Promyelozyten genannt werden. Diese besitzen einen heterochromatinreichen Kern, die Zahl der azurophilen Granula nimmt etwas ab. Bis hierher sind die Entwicklungswege der Neutrophilen, Eosinophilen und Basophilen morphologisch nicht zu unterscheiden.
Myelozyten
Eine PromyelozytUnterscheidung ist erst möglich, wenn die jeweils spezifischen Granula entstehen, was mit dem nächsten Differenzierungsstadium, dem Myelozyten, der Fall ist. Bei der weiteren Differenzierung müssen also neutrophile, eosinophile und basophile Myelozyten unterschieden werden. Sie können vor allem an ihren spezifischen Granula erkannt werden.
Neutrophile MyelozytenMyelozytNeutrophile Myelozyten sind kleiner Myelozyt:neutrophilerals die Promyelozyten, ihr Kern ist heterochromatinreicher, und im Zytoplasma tauchen neben den azurophilen Granula die spezifischen Granula auf (Kap. 4.2.1). Die azurophilen Granula sind spezielle Lysosomen (die u. a. Peroxidase enthalten) und im Elektronenmikroskop relativ dicht erscheinen. Die spezifischen Granula dagegen enthalten u. a. alkalische Phosphatase und Lysozym und sind im Elektronenmikroskop von mittlerer Dichte und länglich. Die Myelozyten teilen sich noch zwei- oder dreimal.
Die neutrophilen Metamyelozyten teilen sich nicht mehr, Metamyelozytsondern differenzieren sich nur noch aus. Im Metamyelozyten sind die Kerne nierenförmig, die Zahl der spezifischen Granula nimmt zu, die der azurophilen nimmt ab. Der Kern verdichtet sich weiter und nimmt längliche Gestalt an, es entstehen die Stabkernigen. Diese wandeln sich zu den reifen segmentkernigen Neutrophilen um (Kap. 4.2.1), deren Kern 3–4 Segmente aufweist (Abb. 4.8, Abb. 4.9).
Die Entwicklung der NeutrophilenGranulozyt:neutrophiler dauert ca. 10 Tage, ihre Neutrophiler:EntwicklungLebenszeit im Blut beträgt i. A. nur 6–8 h. Im Bindegewebe leben sie 2–3 Tage. Die Entwicklung vom Myeloblasten dauert ca. 5 Tage, die Differenzierung vom Metamyelozyten bis zum frühen Segmentkernigen ca. 3 Tage.
Im Knochenmark verbleibt stets eine große Reserve an Metamyelozyten, Stabkernigen und reifen Neutrophilen, die bei Bedarf, z. B. einer bakteriellen Infektion, rasch mobilisiert werden.
Eosinophile MyelozytenIn den eosinophilen Myelozyt:eosinophilerMyelozyten tauchen neben den azurophilen Granula die spezifischen, großen, eosinophilen Granula auf. Typische Stabkernige fehlen in der Entwicklung der Eosinophilen. In den Metamyelozyten nehmen die spezifischen Granula die typische Morphologie mit dem kristallinen Kern an. In den reifen Eosinophilen ist der Kern meist zwei-, seltener dreilappig.
Basophile MyelozytenDie basophilen Myelozyten sindMyelozyt:basophiler nur selten zu finden. Die großen spezifischen Granula sind metachromatisch. In den ausgereiften Basophilen ist der Kern zumeist rundlich kompakt oder zweilappig. Es gibt eine Hypothese, der zufolge sich aus den Basophilen unter dem Einfluss von Interleukin-3 und -4 Mastzellen entwickeln können.
Lymphopoiese
Auch die Lymphozyten besitzen eine Stammzelle im Knochenmark. Verschiedene Interleukine regulieren die Differenzierung zu B- und T-Lymphozyten sowie zu natürlichen Killerzellen (Abb. 4.30).
T-LymphozytenDie T-LymphopoieseLymphozyten verlassen T-Lymphozyt:Differenzierungdas Knochenmark auf einer frühen Differenzierungsstufe und besiedeln als Pro-T-Lymphozyten die Thymusrinde, wo sie sich weiterentwickeln. Reife T-Lymphozyten befinden sich dann im Thymusmark, von wo aus sie ins Blut übertreten (Kap. 6).
B-LymphozytenDie B-Lymphozyten entwickeln B-Lymphozyt:Differenzierungsich über mehrere Differenzierungsstufen lebenslang im Knochenmark bis zu einem fast reifen Stadium mit Oberflächen-Immunglobulinen (sIg+). Bis zu diesem Stadium entwickeln sich die B-Zellen ohne Einfluss von Antigenen. Nachdem sie das Knochenmark verlassen haben, besiedeln die B-Lymphozyten die Follikel der sekundären lymphatischen Organe (Lymphknoten, Milz, Tonsillen, Peyer-Plaques), wo sie sich unter dem Einfluss von Antigenen weiter differenzieren. Dieser Einfluss hat ständige Veränderungen der Immunglobulingene – ein Prozess, der „somatische Mutation“ genannt wird – zur Folge.
Natürliche KillerzellenNatürliche Killerzellen differenzieren sich wahrscheinlich nicht nur im Knochenmark, sondern auch im Thymus.
Monopoiese
Auch die Monozyten leiten sich von den Monozyt:DifferenzierungMonopoieseBlutstammzellen her. Sie entwickeln sich anfangs gemeinsam mit den Granulozyten und dendritischen Zellen. Über Monoblasten und Promonozyten entstehen Monozyten. Die Entwicklung der Monozyten ab der Stammzelle dauert nur gut 2 Tage. Sie bleiben nur ca. 12–24 h im Blut und wandern dann ins Bindegewebe ein. Hier differenzieren sie sich unter Vermehrung der Lysosomen vor allem zu Makrophagen (Kap. 3.2.3).
Thrombopoiese
Entstehung der Thrombozyten
Mit dem Begriff Thrombopoiese wird die Entstehung der Blutplättchen (Thrombozyten) bezeichnet. Die Blutplättchen bei Säugetieren und Mensch sind kleine, kernlose Zytoplasmastrukturen, die durch Abschnürungsprozesse aus den Megakaryozyten entstehen (Abb. 4.34). Von diesen großen Zellen gehen Fortsätze aus, die bis in das Lumen der Blutsinus reichen und von denen sich die Blutplättchen ablösen (Abb. 4.24). Die Megakaryozyten entstehen unter Einfluss Thrombozyt:EntstehungThrombopoieseMegakaryozyt:Thrombozytenentstehungstimulierender Faktoren innerhalb von ca. 10 Tagen aus den hämatopoietischen Stammzellen. Thrombozyten werden unter dem Einfluss des Thrombopoietins gebildet, das vor allem in der Leber synthetisiert wird und dessen Rezeptor (Mpl) auf der Membran der Megakaryozyten sitzt.
Struktur der Megakaryozyten
Megakaryozyten sind auffällige, 50–70 (gelegentlich bis 150) μm große Zellen im Knochenmark, die meist in Nähe der Sinus liegen (Abb. 4.34).
Polyploider KernDer Megakaryozyt:Strukturgroße Kern ist variabel Zellkern:Megakaryozytgestaltet und bildet Lappen und Segmente aus (Abb. 4.32, Abb. 4.35). Die Kerne reifer Megakaryozyten sind polyploid und enthalten 8, 16 oder noch mehr Chromosomensätze. Die Chromosomen vermehren sich durch eine Serie von Endomitosen, bei der der Kern größer Endomitose:Megakaryozytwird, sich aber nicht teilt, auch die Zellteilung unterbleibt. Folgende Ploidiezahlen wurden ermittelt: 4n: 1,6 % der Zellen, 8n: 10 %, 16n: 71,2 %, 32n: 17 %, 64n: 0,1 %. Je höher die Ploidiezahl, desto größer sind Zelle und Kern. Bei jeder Endomitose verdoppeln sich auch die Zentriolen. Nur die ausgereiften Megakaryozyten bilden Blutplättchen, und zwar in einer Anzahl von 4.000–8.000.
DemarkationskanäleDurch sog. Demarkationskanäle wird das Zytoplasma der reifen Megakaryozyten in kleine Bezirke unterteilt, in deren Zentrum Granula (Abb. 4.36) und wenige Organellen liegen. Diese Bezirke entsprechen Vorformen der Blutplättchen. Die Demarkationskanäle entstehen, indem intrazytoplasmatische Vesikel verschmelzen, wodurch zunächst schlauchförmige und dann dreidimensionale Strukturen entstehen, die die zukünftigen Thrombozyten abgrenzen. Einer anderen Auffassung zufolge entstehen die Demarkationskanäle durch tiefe spaltenförmige Einsenkungen der Zellmembran.
Freisetzung der Plättchen Fortsätze, die viele solcher Plasmabezirke enthalten, erstrecken sich in das Lumen der Blutsinus. Hier zerfallen die Fortsätze und setzen so die Plättchen frei. Aus einem solchen Fortsatz entstehen bis zu 1.200 Blutplättchen. Ein Megakaryozyt bildet in seinem Leben wahrscheinlich bis zu 6 solcher Fortsätze. Danach gehen die Megakaryozyten wohl zugrunde und werden von Makrophagen abgebaut. Nicht selten treten ganze Megakaryozyten ins Blut über, bleiben dann aber vor allem im Kapillarsystem der Lunge hängen und zerfallen hier.
Lernhinweise zu Kapitel 4 ▸ im Anhang

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