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B978-3-437-42385-7.00005-0

10.1016/B978-3-437-42385-7.00005-0

978-3-437-42385-7

α1-Antitrypsin-<03B1>1-Antitrypsin-GenGen mit Mutationen und deren Auswirkung. a Beim Basenaustausch in Kodon 217 wird Adenin in 1. Position des Triplets durch Thymin ersetzt (AAG→TAG), was für einen Kettenabbruch des Polypeptidstrangs codiert. Das durch diese sehr selten vorkommende Mutation entstandene Allel trägt die Bezeichnung „Q0“. Das bis zur Stelle des Kettenabbruchs entstehende Protein ist funktionslos und wird schnell abgebaut; bei Homozygoten findet sich daher kein α1-Antitrypsin im Blut. b Beim Basenaustausch im Kodon 264 wird Adenin in 2. Position des Triplets durch Thymin ersetzt (GAA→GTA), was für Valin statt Glutaminsäure im Genprodukt codiert. Dieses Allel ist in der europäischen Bevölkerung häufig und trägt die Bezeichnung „S“. Das vom S-Allel codierte Protein unterliegt einem langsameren intrazellulären Transport; der heterozygote Zustand ist biochemisch allerdings nicht zu erkennen; es findet sich eine normale α1-Antitrypsin-Konzentration von 90–180 mg/dl im Blut. Bei Homozygotie für das S-Allel ist die Serumkonzentration auf 60% reduziert. c Beim Basenaustausch im Kodon 342 wird Guanin durch Adenin ersetzt (GAG→AAG), was zum Einbau von Lysin anstelle von Glutaminsäure im Protein führt. Dieses häufige Z-Allel (Genfrequenz 1 : 25) führt zu einem intrazellulär weitgehend unlöslichen, nicht transportierbaren Protein und im homozygoten Zustand zur Reduktion der α1-Antitrypsin-Konzentration im Blut auf weniger als 15% des Normalen. d Das schlecht lösliche Genprodukt akkumuliert in der Leber: periportale Hepatozyten mit durch eine PAS-Färbung rot hervorgehobenen kugeligen Einschlüssen verschiedener Größe (Pfeile); PAS-Färbung, Vergr. 200-fach. e Wegen der Transportbehinderung ist die Konzentration des Proteaseinhibitors im Blut zu gering; das empfindliche Lungenparenchym wird zerstört und ein Lungenemphysem (Pfeile) ausgebildet.

ImprintingImprinting“ und uniparentale Disomie:uniparentaleDisomie. a Imprinting: Dargestellt sind 2 Allele eines Gens, die bei den Eltern in dem von den Großeltern ererbten Prägezustand sind. Erst in den Keimzellen erfolgt die Änderung der Prägung auf „maternal“ in allen Eizellen und „paternal“ in allen Spermien. In der Nachkommenschaft können durch Fehlverteilung von Chromosomen in einem gewissen Prozentsatz Trisomien entstehen, von denen die meisten letal sind. Manchmal kommt es zu einer „Rettung“ (rescue) dadurch, dass eines der überzähligen Chromosomen verloren geht. Dabei verbleiben in einem Drittel der Zygoten beide Chromosomen vom gleichen Elternteil („uniparental“) in der Zelle. In dem abgebildeten Beispiel resultiert für alle maternal geprägten (d.h. physiologisch inaktivierten) Gene eine doppelte Gendosis durch die zweifache paternale Expression; b Uniparentale UPD (uniparentale Disomie)Disomie:uniparentaleDisomie (UPD) beschreibt die Herkunft beider Homologen eines Chromosomenpaars von nur einem Elternteil: HeterodisomieHeterodisomie = beide Homologe eines Elternteils erhalten, IsodisomieIsodisomie = 2 Kopien nur eines elterlichen Homologen, „Mix“ = Mischung hetero- und isodisomer Abschnitte aufgrund meiotischer Rekombinationen. Es besteht kein Gendefekt, die Pathologie resultiert aus der „falschen“ elterlichen Herkunft der Gene und dadurch bedingter falscher genomischer Prägung („genomic imprinting“).

Autosomal dominante Vererbung:autosomal dominanteErbgang:autosomal dominanterVererbung. Die Mutation führt bereits bei Heterozygotie zu einem Phänotyp. Die Hälfte aller Keimzellen eines Merkmalsträgers enthält das Chromosom mit der Mutation, daher erkranken theoretisch 50% der Kinder.

Osteogenesis Osteogenesis imperfecta:autosomal dominante Vererbungimperfecta. a Gestörte Tertiärstruktur der Kollagen(stoffwechsel):Osteogenesis imperfectaKollagenkette als Konsequenz eines Basenaustauschs in nur einem Allel: Normalerweise liegen kleine Glycinmoleküle im Innern der Kette; Glutaminsäure ist größer und stört den Aufbau der Tripelhelix. Es können kaum normale Kollagen-I-Moleküle entstehen, wenn 50% der produzierten Polypeptidketten Störstellen verursachen; b Das Röntgenbild eines Fetus der 21. Schwangerschaftswoche zeigt zahlreiche Frakturen an den Röhrenknochen und an den Rippen (Pfeilspitzen), obwohl während des intrauterinen Lebens nur geringe Kräfte auf die Knochen einwirken; c Ein fetaler Röhrenknochen bei Osteogenesis imperfecta ist im Bereich des ruhenden und des wachsenden Knorpels unauffällig. An den Stellen der enchondralen Ossifikation (unterhalb der Pfeile) findet sich nur eine sehr spärliche Knochenbildung.

Autosomal rezessive Vererbung:autosomal rezessiveErbgang:autosomal rezessiverVererbung. Ein Phänotyp tritt nur auf, wenn von den Eltern, die heterozygote Träger der Mutation sind, je ein mutiertes Gen geerbt wird. Theoretisch sind 25% der Kinder aus einer solchen Verbindung homozygot und zeigen einen Phänotyp. Rund 50% der Kinder sind wiederum heterozygote Träger.

Angeborene genetische Erkrankungen

Th. Stallmach

D. Kotzot

  • 5.1

    Struktur des Genoms113

  • 5.2

    Störungen des Genoms114

    • 5.2.1

      Genom und Umwelt114

    • 5.2.2

      Mutation von Genen114

    • 5.2.3

      Instabilität repetitiver Sequenzen (Polymorphismen und pathogene Trinukleotidexpansion)114

    • 5.2.4

      Inaktivierung des X-Chromosoms und Prägung von Genen auf Autosomen114

    • 5.2.5

      Somatische und Keimzellmosaike115

    • 5.2.6

      Numerische und strukturelle chromosomale Aberration115

  • 5.3

    Vererbung von Merkmalen116

    • 5.3.1

      Autosomal dominante Vererbung116

    • 5.3.2

      Autosomal rezessive Vererbung118

    • 5.3.3

      X-chromosomale Vererbung119

    • 5.3.4

      Extrachromosomale (mitochondriale) Vererbung120

  • 5.4

    Chromosomale Aberrationen120

    • 5.4.1

      Monosomie und Trisomie120

    • 5.4.2

      Uniparentale Disomie (UPD)121

    • 5.4.3

      Numerische Aberration der Geschlechtschromosomen121

    • 5.4.4

      Störungen der Ploidie121

Zur Orientierung

Erkrankung:genetischeDie genetische Konstitution eines Individuums in Form einer Vielzahl von „Suszeptibilitätsgenen“ (Suszeptibilität = Empfänglichkeit) übt einen großen Einfluss auf das Erkrankungsrisiko und den Schweregrad des Verlaufs vieler Erkrankungen aus. Bei einem hohen Erkrankungsrisiko spricht man von „genetischer Krankheit“. Der Zeitpunkt der Manifestation kann früh oder spät im Leben gelegen sein und durch äußere Einflüsse verschoben werden. Störungen des Genoms in Form chromosomaler Aberrationen sind oft Ausgangspunkt von Fehlbildungen. Den Mendel-Regeln folgende Mutationen in einzelnen Genen sind die Ursache einer Vielzahl von meist seltenen Stoffwechselkrankheiten, familiären neurologischen und onkologischen Erkrankungen und/oder Dysmorphiesyndromen (monogene Erbleiden, „single gene disease“). Bei nichtmonogenen, malignen Neoplasien (Kap. 6) sind nach einer möglichen Auslösung durch äußere Einflüsse (z.B. ionisierende Strahlen) in der weiteren Pathogenese bis hin zur klinisch erkennbaren Geschwulst oft Kaskaden von Veränderungen im Genom der Tumorzelle zu beobachten. Weitere krankheitsverursachende Veränderungen des Genoms sind z.B. die „Instabilität repetitiver Sequenzen“ oder die Auswirkungen einer fehlerhaften Prägung einzelner Gene.

Struktur des Genoms

Genom:StrukturDie genetische Information besteht bei den meisten Lebewesen aus DNA:GenomDNA. Die 4 verschiedenen Nukleotide:GenomNukleotide (Purin- bzw. Pyrimidinbasen) Adenin, Cytosin, Guanin oder Thymin bilden einen Buchstabencode, bestehend aus jeweils 3 Nukleotiden für eine Aminosäure. Jeder Zellkern:GenomZellkern des Menschen enthält 2 × 23 fadenförmige DNA-Riesenmoleküle, die insgesamt ca. 3,2 × 109 Nukleotidpaare besitzen. Dieses genetische Material bildet zusammen mit speziellen Proteinen (Histone) während der Zellteilung die Chromosomen und ermöglicht eine gleichmäßige Aufteilung der genetischen Information auf die Tochterzellen. Die während der Metaphase der Zellteilung gut erkennbaren Chromosomen zeigen nach einer Giemsa-Färbung charakteristische Banden, die zu einer groben Beschreibung von Genorten und zur Angabe der Lokalisation von Krankheitsgenen benutzt werden. Gene:DefinitionGene sind DNA-Abschnitte des Gesamtgenoms, welche die Strukturinformation für ein oder – im Falle einer unterschiedlichen Kombination der Exons – für mehrere Proteine der Zelle enthalten. Mit Ausnahme der Gene, die für die Bildung von ribosomaler RNA und Transfer-RNA verantwortlich sind, wird die Basensequenz (Nukleotidabfolge) des Gens im Kern zunächst auf mobile Messenger-(Boten-)RNA-Moleküle (mRNA) kopiert (Transkription:DefinitionTranskription). Im Zytoplasma der Zelle lagert sich die mRNA an Ribosomen an, und entsprechend der durch sie übertragenen genetischen Information werden die Aminosäuren zu Polypeptiden (Translation:DefinitionTranslation) zusammengesetzt. Nur ein geringer Teil der Säuger-DNA enthält genetische Informationen. Die ca. 20.000 Gene des Menschen machen weniger als 5% der Gesamt-DNA des Zellkerns aus. Im Mittel ist nur jede 1000. Base zwischen 2 Menschen unterschiedlich. Diese SequenzpolymorphismenSequenzpolymorphismen (nicht relevante Unterschiede in der Nukleotidabfolge) treten mit tendenzieller Häufung in den nicht für eine Erbanlage codierenden Abschnitten auf.

Störungen des Genoms

Genom:StörungenPrinzipiell kann man Chromosomenveränderungen unterscheiden von Mutationen einzelner Gene, bei denen oft nur ein einziges Nukleotid in einem Kodon ausgetauscht wird. Trotz biologischer Selektion ist bei einigen autosomal rezessiv vererbten Krankheiten jedes 20. Individuum (z.B. zystische Fibrose) oder fast jedes 10. Individuum (z.B. Hämochromatose) Träger der Mutation. Diese erstaunliche Häufigkeit erklärt sich möglicherweise daraus, dass die Mutation für die heterozygoten Träger in bestimmten Zeiten und/oder Situationen von Vorteil war (= HeterozygotenvorteilHeterozygotenvorteil bei z.B. Hämochromatose, Kap. 33.10.1).

Genom und Umwelt

Genom:UmweltDie Wahrscheinlichkeit, dass das Genom einer einzelnen Zelle durch eine Mutation:GenomMutation verändert wird, ist außerordentlich gering. Da der menschliche Körper aber aus ca. 1014 Zellen besteht, ist in jedem Organismus dennoch eine hohe Zahl von Mutationen anzutreffen, wobei der Klon der mutierten Zellen umso größer ist, je früher die Mutation stattfand und je höher die Vermehrungsrate der betroffenen Zelle ist. Manche Mutationen führen zu unkontrolliertem Zellwachstum; viele Tumor:MutationenTumoren beruhen auf somatischen MutationenMutation:somatische, d.h. Mutationen in einer oder mehreren Körperzellen. Findet sich die Mutation auch in den Keimzelle:MutationenKeimzellen, kann sie vererbt werden. Die meisten Mutationen entstehen während der Zellteilung durch Fehler bei der DNA-Replikation und Reparatur. Bei Frauen schätzt man die Zahl der Teilungen von der Zygote bis zur reifen Eizelle auf 24, bei Männern sind von der Zygote bis zu den Spermien fast 200 Zellteilungen nötig. Eine höhere Fehlerquote ist somit statistisch begründet, und man versteht, dass Krankheiten mit dominantem Erbgang, die auf Neumutationen beruhen, häufiger von den Vätern herrühren. Generell kann die Mutationsrate durch Bestrahlung (z.B. Röntgenstrahlen) oder mutagene Chemikalien (z.B. manche Zytostatika) stark ansteigen.

Mutation von Genen

Mutation:GeneGene:MutationDie einfachsten Mutationen sind Basensubstitutionen, bei denen innerhalb des Gens ein Nukleotid ausgetauscht wurde. Nicht jede BasensubstitutionBasensubstitution verändert aufgrund der Degeneration des genetischen Codes die Aminosäuresequenz des codierten Proteins. Mutationen, die sich im Laufe der Evolution im Genom angesammelt haben und welche die zugehörige Funktion des entsprechenden Locus nicht verändern, werden als PolymorphismusMutation:PolymorphismusPolymorphismus bezeichnet. Manche Basensubstitutionen führen jedoch zum Einbau einer falschen Aminosäure (Missense-Missense-MutationMutation, Abb. 5.1). Durch andere Basensubstitutionen werden Stopp-Kodons gebildet (Nonsense-Nonsense-MutationMutationen), welche die Translation terminieren. Durch DeletionDeletionen gehen ein oder mehrere Nukleotide verloren, durch InsertionInsertion werden zusätzliche eingefügt. Wenn die Zahl der deletierten oder inserierten Nukleotide durch 3 teilbar ist, bleibt das Leseraster erhalten (z.B. 3-Basen-Deletion bei zystischer Fibrose; „in frame mutation“) andernfalls ergibt sich eine Verschiebung des Leserasters („frame shift frame shift mutationmutation“).

Instabilität repetitiver Sequenzen (Polymorphismen und pathogene Trinukleotidexpansion)

Mutationen betreffen nicht alle Abschnitte des Genoms mit gleicher Häufigkeit. Besonders anfällig gegenüber Genomveränderungen sind DNA-Abschnitte, die aus der vielfachen Wiederholung einer Nukleotidsequenz bestehen. Bei der Zellteilung kommt es hier häufiger zu Fehlpaarungen von gegeneinander verschobenen DNA-Strängen. Als Folge sind diese repetitiven Segmente länger oder kürzer als sie sein sollten. Solange es sich um nicht codierende DNA handelt, ist die Genomveränderung nicht direkt pathogen, es entstehen jedoch sog. SequenzpolymorphismenSequenzpolymorphismen, die u.a. für Kopplungsanalysen (z.B. Pränataldiagnostik) genutzt werden können. Repetitive Trinukleotide, die innerhalb oder in der Nähe von Genen vorkommen und die Methylierung dieser Gene beeinflussen, sind relativ stabil, solange eine bestimmte Zahl nicht überschritten wird (z.B. CAG-Repeats bei Chorea Huntington, Kap. 8.8.4). Der Mechanismus instabiler expandierender TrinukleotidsequenzTrinukleotidsequenzen führt aber nicht zu einem eigenständigen Vererbungsmuster, sondern bildet die Grundlage für einige bisher schlecht erklärbare Modifikationen von Krankheitsphänotypen (Kap. 8.8.4 und Tab. 8.10).

Inaktivierung des X-Chromosoms und Prägung von Genen auf Autosomen

X-Chromosom:InaktivierungFür alle Gene auf den 22 Autosomen des Menschen ist eine zweifache Gendosis der Normalzustand. Männliche Individuen besitzen aber nur ein X-Chromosom, sodass für Gene auf dem X-Chromosom die einfache Gendosis der Normalzustand ist. Weibliche Individuen werden durch eine bezüglich väterlichen und mütterlichen X-Chromosoms zufällige Methylierung der DNA eines X-Chromosoms in jeder einzelnen Zelle während der frühen Embryonalphase („LyonisierungLyonisierung“) vor der doppelten Gendosis geschützt. Auch auf anderen Chromosomen können einzelne Gene durch den gleichen Mechanismus inaktiviert werden, wobei genau reguliert ist, ob diese physiologische Inaktivierung (ImprintingImprinting, Prägung:X-ChromosomPrägung) in dem vom Vater oder in dem von der Mutter ererbten Chromosom vorzunehmen ist. Eine derartige genomische Genom:PrägungPrägung kann auch gewebe- oder entwicklungszeitpunktspezifisch sein. Alle geprägten Gene dieses Chromosoms werden dann in der jeweiligen elterlichen Expressionsform benutzt (Abb. 5.2).

Somatische und Keimzellmosaike

Mutationen einzelner Gene können auch während Wachstum und Entwicklung eines Organismus eintreten, sodass ein „Mutation:MosaikMosaik:GeneGene:MosaikMosaik“ genetisch unterschiedlicher Zelllinien entsteht. Solange eine Mutation nur in somatischen Zellen zu finden ist, wird sie nicht auf die Nachkommen vererbt. Betrifft eine Mutation auch einen Teil der Keimzellen, ist eine Weitergabe an die nächste Generation möglich. Die meisten Neumutationen von Genen scheinen beim Menschen nach der mitotischen Vermehrung der Keimzellen erst bei deren Meiose aufzutreten. Ist eine dominante Mutation aber schon während der vorausgegangenen mitotischen Teilungen von Keimzellen aufgetreten, resultiert ein Klon mutierter Zellen (Mosaik:KeimzellenKeimzellmosaikKeimzellmosaik). Keimzellmosaike haben als Konsequenz bei Folgeschwangerschaften individuelle Wiederholungsrisiken.

Numerische und strukturelle chromosomale Aberration

Veränderungen der Zahl von Chromosomen in jeder Körperzelle werden als numerische Chromosomenaberration:numerischeAberration bezeichnet. Das Fehlen eines Chromosomenpaars ist mit dem Leben nicht vereinbar. Auch das Fehlen nur eines von 2 „gleichen“ Chromosomen (Monosomie:ChromosomenaberrationMonosomie) sowie einzelne überzählige Chromosomen (Trisomie:ChromosomenaberrationTrisomie) sind selten mit dem Leben vereinbar. Die relative Dosis genetischer Information ist also sehr wichtig. Bei balancierten oder unbalancierten strukturellen Chromosomenaberration:strukturelleChromosomenaberrationen ändert sich die Chromosomenzahl nicht, aber das Genom ist dennoch verändert: Bei balancierten Translokation:balancierteTranslokationen bleibt die Gesamtmenge der DNA weitgehend erhalten, und die Träger sind somit auch symptomlos. Ausnahmen sind Translokationen, bei denen ein oder beide Bruchpunkte innerhalb der codierenden Sequenz eines Gens liegen. Während der Gametogenese können bei einer balancierten Translokation jedoch Keimzellen mit einem unbalancierten Chromosomensatz entstehen.

Vererbung von Merkmalen

VererbungDer Begriff „ErbgangErbgang“ bezieht sich auf ein Merkmal, das in einer bestimmten Weise über Generationen weitergegeben wird. Die genetische Konstitution (GenotypGenotyp) wird mit den Begriffen Homozygotiehomozygot (= kein oder beide Allele mutiert) und Heterozygotieheterozygot (= ein Allel mutiert) beschrieben. Das Merkmal oder die Manifestation einer Krankheit (PhänotypPhänotyp) tritt auf, wenn an einem Genort ein Allel funktionsuntüchtig ist (dominant) oder erst wenn beide Allele ausgefallen sind (rezessiv). Ist ein Allel physiologisch inaktiviert, handelt es sich um ein „geprägtes“ Gene:geprägteGen. Ein weiterer charakteristischer Erbgang ergibt sich für Merkmale, die von Genen auf den Geschlechtschromosomen codiert werden (X-gebundene Vererbung:X-gebundeneVererbung).

Autosomal dominante Vererbung

Vererbung:autosomal dominanteErbgang:autosomal dominanterDarunter versteht man die Vererbung von Merkmalen oder Krankheiten, deren verantwortliche Gene auf Autosomen:dominante VererbungAutosomen (also auf den Chromosomen 1–22) liegen. Die Veränderungen werden bereits manifest, wenn nur ein Allel von der Mutation betroffen ist. Die Mutation „dominiert“ also das normale Gen, das auf dem anderen Chromosom liegt. In einem Stammbaum:autosomal dominante VererbungStammbaum ist die autosomal dominante Vererbung durch das geschlechtsunabhängige Auftreten des Merkmals in jeder Generation und dem 50%igen Erkrankungsrisiko der Kinder eines Merkmalsträgers charakterisiert (Abb. 5.3). Einige der schwersten autosomal dominant vererbten Krankheiten treten erst im späten Erwachsenenalter auf. Manche autosomal dominante Krankheiten manifestieren sich von Generation zu Generation früher und schwerer. Diese „AntizipationAntizipation“ wird nicht selten durch eine Trinukleotidexpansion:AntizipationTrinukleotidexpansion als molekularem Mechanismus verursacht (Kap. 5.2.3).
Familiäre Hypercholesterinämie (Hyperlipoproteinämie Typ IIa)
Hyperlipoproteinämie Typ IIa:autosomal dominante VererbungHypercholesterinämie:familiäreErbgang:autosomal dominanterVererbung:autosomal dominanteMit einer Inzidenz von 1 : 500 ist sie die häufigste autosomal dominante Krankheit des Menschen. Heterozygote haben stark erhöhte Blutcholesterinwerte, die diätetisch nicht beeinflussbar sind. Sie entwickeln schon früh eine Atherosklerose, und Herzinfarkte treten häufig bereits zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr auf. Einer unter 1 Mio. Menschen ist homozygot; die Betroffenen erleiden oft bereits um das 20. Lebensjahr einen Herzinfarkt. Die Krankheit beruht auf verschiedenen Mutationen des Gens für den Zelloberflächenrezeptor der Low-Density-Lipoproteine (LDL). Die mangelhafte Entfernung von cholesterinbeladenen LDL aus dem Blut bedingt schon im Kindesalter einen Phänotyp mit Xanthomen der Haut, insbesondere an den Augenlidern und im Bereich der Sehnenscheiden.
Osteogenesis imperfecta
Osteogenesis imperfecta:autosomal dominante VererbungErbgang:autosomal dominanterVererbung:autosomal dominanteGrundlage der Osteogenesis imperfecta sind unterschiedliche Veränderungen im Gen für das Kollagen(stoffwechsel):Osteogenesis imperfectaKollagen I, die meist als Neumutationen auftreten. Obwohl Kollagen I überall im Bindegewebe benötigt wird, ist der Phänotyp der Mutationen im Kollagen-I-Gen ganz überwiegend durch Knochenveränderungen gekennzeichnet (Abb. 5.4b, c), was bisher nicht erklärt werden kann. Geklärt ist jedoch der dominante Effekt einer Mutation im Kollagen-I-Gen durch die komplexe Weiterverarbeitung entstehender Proteinketten zu tripelhelikalen Makromolekülen (Abb. 5.4a). Die Mutation kann auch die Geschwindigkeit der Synthese der Kollagenmoleküle verändern oder aber enzymatische Veränderungen an der Kollagenkette noch intrazellulär vor der Ausschleusung in den Extrazellularraum bewirken. Durch Kombination dieser Einflüsse führen unterschiedliche Mutationen des Kollagen-I-Gens zu feinen Abstufungen im Schweregrad einer Osteogenesis imperfecta.
Ehlers-Danlos-Syndrom und Marfan-Syndrom
Erbgang:autosomal dominanterErbgang:autosomal dominanterVererbung:autosomal dominanteVererbung:autosomal dominanteDiese 2 Bindegewebserkrankung:Ehlers-Danlos-SyndromBindegewebserkrankungen zeigen wegen der komplexen Weiterverarbeitung verkürzter oder räumlich gestörter Kettenmoleküle einen dominanten Erbgang. Der Begriff Ehlers-Danlos-Ehlers-Danlos-Syndrom:autosomal dominante VererbungSyndrom bezeichnet eine Gruppe von Krankheiten mit dem Leitsymptom einer hyperelastischen, gleichzeitig aber auch leicht verletzbaren Haut mit deutlich verzögerter Heilung sowie überstreckbaren Gelenken. Infolge von Spontanrupturen großer Blutgefäße oder von Hohlorganen ist die Lebenserwartung meist verkürzt. Primäre Ursache sind Mutationen unterschiedlicher Gene. Beim Ehlers-Danlos-Syndrom Typ IV ist z.B. das COL3A1-COL3A1-Gen:Ehlers-Danlos-SyndromGen betroffen, woraus die Synthese eines von den produzierenden Zellen nur schlecht sezernierbaren Typ-III-Kollagen-Moleküls resultiert, das dann in der extrazellulären Matrix in zu geringer Konzentration vorhanden ist.
Das Marfan-Marfan-Syndrom:autosomal dominante VererbungBindegewebserkrankung:Marfan-SyndromSyndrom (Prävalenz ca. 1 : 10.000) ist durch Großwuchs mit langen Extremitäten, Herz- und Augensymptomen gekennzeichnet. Wegen der Schwäche und abnormen Dehnbarkeit von Sehnen, Bändern und Gelenkkapseln, der häufig zu beobachtenden Augensymptome mit Linsenluxation und Netzhautablösung sowie Todesfällen durch Ruptur der Aorta ascendens wurde das Marfan-Syndrom schon früh als „erbliche Bindegewebserkrankung:erblicheBindegewebserkrankung“ bezeichnet. Die Expressivität ist auch intrafamiliär unterschiedlich und reicht vom Vollbild bis hin zu einem fast unauffälligen Erscheinungsbild mit z.B. nur milder Subluxation der Linse. Ursache eines Marfan-Syndroms sind Mutationen im Fibrillin1-Fibrillin1-Gen:Marfan-SyndromGen, welches 220 kB groß ist und für 65 Exons codiert. Fibrillin ist ein Bestandteil von Mikrofibrillen, die in der Struktur elastischer Fasern vorkommen. Führt die Mutation des Fibrillin-Gens nicht zum Wegfall, sondern zur Herstellung eines falschen Bausteins für den weiteren Aufbau elastischer Fasern, ergibt sich ein dominanter Effekt der Mutation. Eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist kaum feststellbar. Es gibt keine Mutation-Hotspots.

PRAXIS

Blasenmole:partielleErbliche Tumorsyndrome (Neurofibromatosen, Kap. 8.10.12), Dystrophia myotonica Kap. 10.3.2; multiple endokrine Neoplasie Typ 1 Kap. 18.2, multiple endokrine Neoplasie Typ 2 Kap. 18.3; hypertrophe Kardiomyopathie Kap. 19.6.1; Kugelzellenanämie Kap. 21.2.1; familiäre adenomatöse Polypose des Kolons Kap. 32.9, autosomal dominant erbliches Kolonkarzinom ohne Polypose (HNPCC) Kap. 32.7.3.

Autosomal rezessive Vererbung

Vererbung:autosomal rezessiveErbgang:autosomal rezessiverAutosomal rezessiv ist die Bezeichnung für die Vererbung von Merkmalen, bei denen die codierenden Gene auf Autosomen:rezessive VererbungAutosomen liegen und bei denen geschlechtsunabhängig erst dann ein Phänotyp auftritt, wenn beide Allele eines Gens von einer Mutation betroffen sind (homozygoter Zustand). Die Erkrankten haben phänotypisch gesunde Eltern (Abb. 5.5). Das Wiederholungsrisiko für Geschwister von Betroffenen beträgt 25%. Die Häufigkeit von Genen für viele autosomal rezessiv vererbbare Krankheiten beträgt zwischen 1 : 100 bis 1 : 200. Die Chancen für die rein zufällige Verbindung zwischen 2 Genträgern beträgt somit 1 : 10.000 bis 1 : 40.000. Einige dieser rezessiven „Krankheitsgene“ haben aber eine Häufigkeit von 1 : 10 (primäre Hämochromatose:autosomal rezessive VererbungHämochromatose) oder 1 : 20 (α1-Antitrypsin-<03B1>1-Antitrypsin-Mangel:autosomal rezessive VererbungMangel und zystische FibroseFibrose:zystische). Man nimmt an, dass diese Gene in der Population eine gewisse Häufigkeit erreicht haben, weil sie dem heterozygoten Träger des Gens Vorteile boten (Heterozygoten-Heterozygotenvorteil:autosomal rezessive VererbungVorteil).
α1-Antitrypsin-Mangel
<03B1>1-Antitrypsin-Mangel:autosomal rezessive VererbungErbgang:autosomal rezessiverVererbung:autosomal rezessiveVor ca. 40 Jahren bemerkte man bei Patienten, die früh in ihrem Leben ein Lungenemphysem entwickelten, dass die α1-Protein-Bande in der Serumelektrophorese fehlte. In vitro hat das entsprechende Protein eine Antitrypsinwirkung, woraus die Krankheitsbezeichnung „α1-Antitrypsin-Mangel“ abgeleitet wurde. In vivo ist allerdings die Hemmung der proteolytischen Wirkung der Elastase:<03B1>1-Antitrypsin-MangelElastase aus den Granulozyten wichtiger. Der Wegfall dieser Protease-Inhibition (der Genort wurde entsprechend dieser Funktion als PI-PI-LocusLocus bezeichnet) führt zum schweren Lungenemphysem im Alter von ca. 45 Jahren. Bei Rauchern tritt das Lungenemphysem bereits mit durchschnittlich 35 Jahren auf, was deutlich macht, dass genetisch bedingte Krankheiten zusätzlichen Umwelteinflüssen unterliegen. Der PI-Genom:PI-LocusLocus des menschlichen Genoms ist sehr polymorph; man hat bereits über 60 Genvarianten gefunden, die jeweils für ein in seiner Aminosäuresequenz variiertes α1-Antitrypsin codieren. Schwere Erkrankungen weisen nur diejenigen Individuen auf, die homozygot für das sog. Z-Z-AllelGenom:Z-AllelAllel sind. Das vom Z-Allel codierte Protein ist in vitro voll wirksam; allerdings führt der Austausch nur einer Aminosäure (Kap. 5.2.2; Abb. 5.1) dazu, dass das entstandene Protein intrazellulär im glatten ER der Hepatozyten aggregiert und dadurch den Blutstrom nicht erreicht (Abb. 5.1). Heterozygote Träger eines Z-Allels weisen jedoch aufgrund des gleichzeitig vorhandenen gesunden Allels eine fast normale Konzentration von α1-Antitrypsin im Blut auf.
Zystische Fibrose
Fibrose:zystischeVererbung:autosomal rezessiveErbgang:autosomal rezessiverAus der schweizerischen Volksmedizin des Mittelalters ist der Satz überliefert: „Wehe dem Kind, das beim Kuss auf die Stirn salzig schmeckt; es ist verhext und muss bald sterben.“ Seit 50 Jahren wird diese Erkenntnis in quantitativer Form im Schweißtest:zystische FibroseSchweißtest ausgenutzt; erwachsene Patienten mit zystischer Fibrose (ZF) scheiden mehr als 70 mMol Chloridionen pro Liter Schweiß aus (Normalpersonen < 30 mMol/l). Die zystische Fibrose ist der Prototyp einer Ionenkanalkrankheit: Durch eine Transportstörung für Chloridionen und damit auch verminderte Flüssigkeitsausscheidung durch Epithelzellen sind die Sekrete u.a. des exokrinen Pankreas und der Bronchialdrüsen visköser als üblich, woraus sich die alte Krankheitsbezeichnung Mukoviszidose\t \"siehe Fibrose, zystischeMukoviszidose ableitete.Delta-F508-MutationCFTR-Protein:zystische FibroseChromosom:7

Molekularpathologie

Das CFTR-Protein wird von einem Gen auf Chromosom 7 (7q31) codiert. Etwa 70% der Mitteleuropäer mit zystischer Fibrose weisen in einem der beiden Allele des verantwortlichen Gens eine Mutation mit der Bezeichnung ΔF508 auf. Etwa 50% aller Kranken sind homozygot für die Delta-F508-Mutation. Die Erkrankung der anderen 50% ist durch die Kombination der Delta-F508- mit einer der ca. 1000 weiteren Mutationen oder durch Kombinationen zweier der anderen Mutationen bedingt. Der Grund für die relative Häufigkeit der Delta-F508-Mutation in der Bevölkerung mag in einem Vorteil während Choleraepidemien gelegen haben. Die durch das Choleratoxin bedingte Diarrhö, d.h. der Flüssigkeitsverlust, fiel geringer aus, sodass heterozygote Genträger eine größere Überlebenschance hatten. In Bevölkerungsgruppen außerhalb Mitteleuropas weichen sowohl die Häufigkeit der Erkrankung und der heterozygoten Überträger als auch das Mutationsspektrum von Mitteleuropa stark ab.

Heterozygotenvorteil:zystische FibroseKlinische RelevanzDie klinische Hauptsymptomatik sind eine durch die Pankreasveränderungen bedingte Malabsorption und Gedeihstörung sowie chronisch rezidivierende Bronchitiden. Die Sekretretention lässt sich aber auch in der Nasenschleimhaut beobachten. Bei Neugeborenen führt das in seiner Konsistenz veränderte Mekonium manchmal zu einem Ileus.

PRAXIS

Sichelzellenanämie Kap. 21.2.1, Hämochromatose Kap. 33.10.1, Morbus Wilson (Kupferspeicherkrankheit) Kap. 33.10.2, Mukopolysaccharidosen Kap. 47.2.1, Glykogenosen Kap. 47.2.3.

X-chromosomale Vererbung

X-Chromosom:ErbgängeVererbung:X-chromosomaleGeschlechtschromosomen:X-chromosomale VererbungErbgang:X-chromosomalerDie wenigsten Genmutationen auf dem X-Chromosom führen im heterozygoten Zustand zu einem Phänotyp. Somit kann eine Frau mit ihren 2 X-Chromosomen im heterozygoten Zustand eine gesunde Trägerin (Konduktorin) sein, während ihre Brüder mit je nur einem X-Chromosom entweder den vollen Phänotyp zeigen oder aber gesund sind und dann die Krankheit auch nicht weitergeben können. Bekanntestes Beispiel ist die X-chromosomal-rezessiv vererbte Muskeldystrophie vom Typ DuchenneMuskeldystrophie:Duchenne (Kap. 10.3.1). Im Stammbaum Stammbaum:X-chromosomale Vererbungist das Auftreten der Krankheit beim männlichen Geschlecht in verschiedenen Generationen charakteristisch. Es wechseln kranke Männer und gesunde Überträgerinnen ab, und eine Weitergabe von einem erkrankten Vater auf seine Söhne findet praktisch nicht statt.
Anhidrotische ektodermale Dysplasie
Dysplasie:anhidrotische ektodermaleVererbung:X-chromosomaleErbgang:X-chromosomalerDie zufallsmäßige Inaktivierung eines X-Chromosoms bei weiblichen Individuen führt zu Zellklonen, die die Eigenschaft des einen oder des anderen X-Chromosoms exprimieren. Ein Beispiel beim Menschen, bei dem dies unmittelbar sichtbar gemacht werden kann, ist die anhidrotische ektodermale Dysplasie. Konduktorinnen der Krankheit zeigen Hautareale ohne Schweißdrüsen neben Bereichen mit einer normalen Anzahl von Schweißdrüsen. Den erkrankten männlichen Individuen fehlen Schweißdrüsen in der Epidermis fast völlig.
Hämophilie
Hämophilie:X-chromosomale VererbungVererbung:X-chromosomaleSowohl die Hämophilie A als auch die seltenere Hämophilie B werden X-chromosomal rezessiv vererbt. Die Hämophilie A betrifft einen unter 5000 Männern und beruht auf Mutationen im Gen für den Gerinnungsfaktor VIII (Kap. 7.5), der in Xq28-ter liegt. Neumutationen sind erstaunlich häufig, was durch besondere Merkmale der Genstruktur erklärt wird. Außerdem kann es vorkommen, dass sich bei ungünstiger Lyonisierung Lyonisierung:Hämophiliedie Hämophilie A auch bei Konduktorinnen manifestiert. Die Hämophilie A ist durch Gabe des fehlenden Gerinnungsfaktors therapierbar, trotzdem ist die Morbidität durch Blutungen hoch. Der Gerinnungsfaktor VIII wird heute meist gentechnisch hergestellt, sodass kein Infektionsrisiko durch Blutkonserven und derivate mehr besteht. Die bei dieser Krankheit erforderliche Betreuung und Therapie ist wegen der hohen Kosten nur in Wohlstandsregionen möglich.
Die Hämophilie B kommt nur etwa einmal unter 30.000 männlichen Neugeborenen vor und beruht auf Mutationen im Gen für den Blutgerinnungsfaktor IX, das auf Xq27 liegt. Viele Erkrankungen beruhen auf einer Neumutation in den mütterlichen Keimzellen.
Fragiles-X-Syndrom
Fragiles-X-Syndrom:X-chromosomale VererbungVererbung:X-chromosomaleErbgang:X-chromosomalerDas Fragile-X-Syndrom tritt vor allem bei Männern auf und führt zu einer geistigen Behinderung in Verbindung mit einer typischen Gesichtsdysmorphie (längliches Gesicht mit prominenter Stirn und markantem Kinn sowie abstehenden Ohren) sowie auffällig vergrößerten Hoden.
Trinukleotidexpansion:Fragiles-X-Syndrom

Molekularpathologie

Die Krankheit beruht auf der Expansion eines CGG-Trinukleotids, von dem sich nach neuester Einteilung bei Normalpersonen bis zu 40 Kopien finden. Das Vorliegen von 41–58 bzw. 59–200 Kopien beschreibt einen Intermediärbereich bzw. stellt eine sog. Prämutation dar, deren Träger jeweils symptomlos sind. Weil eine Neigung zur weiteren Verlängerung des repetitierten CGG-Abschnitts während der Meiose besteht, ist das Risiko für das Auftreten einer Vollmutation (> 200 Wiederholungen) gegeben. Die dadurch hervorgerufene Veränderung der Chromatinstruktur verhindert die Expression eines in der Nähe der CGG-Wiederholungen gelegenen Genabschnitts („Abschalten“ des FRM1-Gens).

Incontinentia pigmenti
Incontinentia pigmenti:X-chromosomale VererbungVererbung:X-chromosomaleErbgang:X-chromosomalerWenn eine Mutation, die nur eines der beiden bei Frauen vorhandenen X-Chromosomen betrifft, zu einem klinischen Phänotyp führt, spricht man von einem X-chromosomal dominanten ErbgangVererbung:X-chromosomale. Erbgang:X-chromosomal dominanterEine der wenigen Krankheiten dieser Art ist die Incontinentia pigmenti, bei der weibliche Individuen ab Geburt streifenförmige Hauteffloreszenzen und später typische Pigmentierungsstörungen aufweisen. Daneben bestehen Störungen der Hautanhangsgebilde (Alopezie) und im Zentralnervensystem (Intelligenzminderung). Wenn im männlichen Geschlecht das einzige verfügbare X-Chromosom eine Mutation trägt, führt dies immer zum frühen Absterben des Embryos. Ein Familienstammbaum ist bei dieser Krankheit dadurch gekennzeichnet, dass 50% der Töchter einer Merkmalsträgerin Symptome zeigen. Geborene Söhne sind gesund und vererben die Krankheit auch nicht weiter. Da die Hälfte der männlichen Embryonen abstirbt, haben kranke Frauen im Durchschnitt halb so viele Söhne wie Töchter. Das verursachende Gen (NEMO) liegt auf dem langen Arm des X-Chromosoms (Xq28) und besteht aus 12 Exons. Das Genprodukt aktiviert einen Transkriptionsfaktor (NF-κB), der bei vielen Immun-, Entzündungs- und Apoptosevorgängen eine wichtige Rolle spielt.

PRAXIS

Muskeldystrophien, Myopathien Kap. 10.3, Favismus (Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel) Kap. 21.2.1, Mukopolysaccharidose Typ II Kap. 47.2.1.

Extrachromosomale (mitochondriale) Vererbung

Die Vererbung:mitochondrialeErbgang:mitochondrialerMitochondrien im Zytoplasma enthalten ringförmige DNA-Moleküle, die essenzielle genetische Information für die Enzyme der Atmungskette tragen. Da bei der Befruchtung einer Eizelle praktisch nur der Kern des Spermiums eindringt, besitzt die entstehende Zygote fast nur mütterliche Mitochondrien. Dementsprechend erben die Kinder bezüglich der Mitochondrien-DNA fast ausschließlich die Eigenschaften der Mutter („maternale Vererbung“). Vererbung:maternaleEinige Krankheiten beim Menschen beruhen auf Mutationen der Mitochondrien-DNA. Im Unterschied zum X-chromosomalen Erbgang können aber Kinder beiderlei Geschlechts erkranken. Störungen des Mitochondrien-Stoffwechsels manifestieren sich v.a. in einer Reihe seltener Myopathien und Enzephalopathien.

PRAXIS

Mitochondriale Myopathien Kap. 10.3.5.

Chromosomale Aberrationen

ChromosomenaberrationAberration:chromosomale\t \"siehe ChromosomenaberrationVerteilungsstörungen von Chromosomen treten häufig in der Meiose der Meiose:ChromosomenaberrationenKeimzellen Keimzelle:Chromosomenaberrationensowie bei den ersten Teilungen nach der Befruchtung auf. Unter Einbeziehung sehr früher, von der Mutter oft unbemerkter Aborte hat man beim Menschen eine Rate von bis zu 30% Schwangerschaften mit numerischer chromosomaler Aberration errechnet. Die nur 0,5% der Neugeborenen mit Chromosomenaberration sind somit das Ergebnis einer pränatalen Selektion. Allerdings ist die Proportion geborener Kinder mit einer numerischen Chromosomenaberration deutlich abhängig vom Alter der Mutter. Das Risiko, ein Kind mit einer Trisomie 21 zu bekommen, beträgt ca. 1 : 1000, wenn die Mutter 20 Jahre alt ist, und ca. 1 : 100, wenn sie 40 Jahre alt ist. Zum Teil ist dies auf eine zunehmende Fehlerrate bei der Trennung der Chromatiden in der Meiose zurückzuführen. Chromosomale Aberrationen sind meist schon im 2. und 3. Drittel der Schwangerschaft durch deutliche Abweichungen von der normalen Entwicklung zu erkennen. Zu unterscheiden sind intrauterine DystrophieDystrophie:intrauterine (Abweichungen in den Körpermaßen und proportionen), Fehlbildungen (Architekturstörung mit funktioneller Konsequenz) und Anomalien (Architekturstörungen ohne funktionelle Konsequenz). Schon lange bevor chromosomale Aberrationen als Ursache syndromaler Fehlbildungen erkannt wurden (1959 wurde als erste die Trisomie 21 als für das Down-Syndrom verantwortlich erkannt), bildeten Dysmorphien und Fehlbildungen die Grundlage für die diagnostische Einteilung und die Formulierung von Krankheitsentitäten.

Monosomie und Trisomie

TrisomieMonosomieChromosomenaberration:TrisomieChromosomenaberration:MonosomieAutosomen:TrisomieAutosomen:MonosomieMonosomien eines ganzen Autosoms sind mit dem Leben nicht vereinbar. Kinder mit Monosomien/Trisomien für kleine Abschnitte (Deletionen/Duplikationen) eines Autosoms können jedoch lebensfähig sein. Die häufigsten zu beobachtenden chromosomalen Störungen sind die Trisomien der Chromosomen 21, 18 und 13.
Trisomie 21DieChromosom:21 Trisomie:21 (Down-Syndrom)Trisomie 21 (Down-Syndrom) Down-SyndromChromosomenaberration:Down-Syndromhat eine Inzidenz von 1 : 600 unter Neugeborenen. Die Patienten zeigen eine allgemeine Muskelhypotonie, eine mittelgradige Intelligenzminderung sowie sehr charakteristische dysmorphe Stigmata an Gesicht und Händen (nach außen ansteigende Lidspalten mit Epikanthus, kleine, wenig modellierte Ohren, große Zunge, kurzer Nacken, kurze Finger und eine sog. Vierfingerfurche). Im Fetalalter sind die dysmorphen Stigmen oft noch nicht sehr ausgeprägt. Die häufigste schwere Fehlbildung beim Down-Syndrom ist ein Herzfehler.
Trisomie 18DieChromosom:18 Trisomie:18 (Edwards-Syndrom)Trisomie 18 (Edwards-Syndrom) Edwards-SyndromChromosomenaberration:Edwards-Syndromfindet sich bei ca. 1 : 3.000 der Neugeborenen. Die Kinder sind durch eine starke Mangelentwicklung, eine Mikrozephalie und wechselnde, zum Teil schwere Fehlbildungen gekennzeichnet. Noch während der späten Intrauterinentwicklung sterben etwa zwei Drittel der betroffenen Feten ab; möglicherweise ist das Erreichen des Geburtstermins an das Vorkommen normaler „disomer“ Zellklone in der Plazenta gekoppelt. Nur 4% der geborenen Kinder erleben das Ende des 1. Lebensjahrs.
Trisomie 13Bei der Trisomie:13 (Pätau-Syndrom)noch selteneren Trisomie 13 (Pätau-SyndromChromosom:13) Pätau-SyndromChromosomenaberration:Pätau-Syndromist das Muster der Fehlbildung wiederum relativ charakteristisch, da ziemlich konstant eine Störung in der Entwicklung der Mittellinie auftritt (Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte, Holoprosenzephalie [das Gehirn bildet keine Hemisphären aus]). An den Händen treten Polydaktylien auf, d.h., es werden zusätzliche Finger und/oder Zehen beobachtet. Die meisten Kinder mit Trisomie 13 versterben bereits in utero. Neugeborene überleben nur in Ausnahmefällen die ersten Lebensmonate.

Uniparentale Disomie (UPD)

UPD (uniparentale Disomie)Disomie:uniparentaleTrisomien verschiedener anderer als der oben beschriebenen Chromosomen können in Frühstadien der Embryonalentwicklung noch beobachtet werden; danach stirbt die Fruchtanlage ab und es resultieren die beim Menschen häufigen Frühaborte. Manchmal scheint ein überschüssiges Chromosom auch wieder eliminiert werden zu können; diese und alle abstammenden Zellen sind somit wiederum „disom“. Wird die ohnehin nur einzeln vorhandene Kopie eliminiert, entsteht eine uniparentale Disomie des betroffenen Chromosoms. Alternativ kann eine UPD auch durch die Befruchtung einer normalen Gamete mit einer für dieses Chromosom nullisomen Gamete entstehen. Ist diese Konstellation nicht letal, sondern kommt es in der frühen embryonalen Entwicklung zur mitotischen Reduplikation dieses Chromosoms, entsteht ebenfalls eine UPD. Zwei Kopien eines elterlichen Chromosoms erlauben dabei eine Homozygotisierung Homozygotisierungautosomal rezessiver Mutationen. Unabhängig von Isodisomie oder Heterodisomie ist, dass bei einer UPD Erbanlagen, die einer genomischen Prägung unterliegen, völlig „stumm“ sein oder in doppelter Dosis exprimiert werden können. Folge können schwere, zum Teil bereits pränatal auftretende Entwicklungsstörungen sein.

Numerische Aberration der Geschlechtschromosomen

Chromosomenaberration:numerischeEineGeschlechtschromosomen:numerische Aberration abnorme Zahl der Chromosomen X und Y ist relativ häufig zu beobachten. Offenbar sind diese (ungleichen!) Chromosomen besonders oft einer Fehlverteilung ausgesetzt. Ein weiterer Grund für die hohe Inzidenz mag darin liegen, dass Zellen mit überzähligen X-Chromosomen aufgrund der Inaktivierung keinen wesentlichen Nachteil erleiden und somit keiner negativen Selektion unterliegen. Das Y-Chromosom ist für das Leben entbehrlich. Es enthält nach heutigem Wissensstand nur Gene, die für die Differenzierung zum männlichen Geschlecht und zur Spermienbildung notwendig sind.
Karyotyp 47,XYYEin Karyotyp 47,XYYzusätzliches Y-Chromosom Y-Chromosom:Karyotyp 47,XYYtritt mit einer Inzidenz von 1 : 900 im männlichen Geschlecht auf und kann zu Hochwuchs und leichten Verhaltensstörungen wie Kontaktschwäche und Impulsivität führen.
Karyotyp 47,XXYEin Karyotyp 47,XXYzusätzliches X-Chromosom beimX-Chromosom:Karyotyp 47,XXY männlichen Geschlecht (Klinefelter-Syndrom) Klinefelter-Syndromtritt mit einer Inzidenz von 1 : 500 Männern auf. Hier ist trotz der Inaktivierung des überzähligen X-Chromosoms eine Störung der Geschlechtsentwicklung zu beobachten, sodass eine Sterilität besteht. Manche Klinefelter-Patienten zeigen eine Gynäkomastie. Die Intelligenz kann leicht vermindert sein. Selten werden Verhaltensstörungen wie Antriebsarmut und Konzentrationsschwäche beobachtet. Eine deutlich ausgeprägtere Symptomatik tritt bei den Karyotypen XXYY, XXXY, XXXXY etc. auf.
Karyotyp 45,XDie Karyotyp 45,XInzidenz der Monosomie X (Monosomie:Turner-SyndromTurner-Syndrom) istTurner-Syndrom sehr hoch. Der größte Teil dieser Feten wird aber spontan abortiert und zeigt dann meist eine große Nackenblase, häufig auch Ödeme und Ergüsse in den Körperhöhlen sowie eine charakteristische Entwicklungsstörung der Plazenta. Der Karyotyp 45,X findet sich bei weiblichen Neugeborenen dann nur noch mit einer Inzidenz von 1 : 5000. Äußere Stigmen können sehr gering sein. Charakteristisch ist eine Hautfalte von den Ohren zu den Schultern (Pterygium colli), Pterygium:collidie möglicherweise den Restzustand der durch die Nackenblasen gedehnten Haut darstellt, ein Kleinwuchs (Erwachsene bleiben meist unter 145 cm) sowie das Ausbleiben von Pubertätszeichen mit primärer Amenorrhö und Sterilität. Herzfehler, wie eine Aortenisthmusstenose, sind leicht gehäuft; die Intelligenz ist meist weitgehend normal. Häufig finden sich auch numerische Mosaike (46,Mosaik:numerischesXX/45,X), strukturelle Veränderungen an einem X-Chromosom oder Mosaike einer normalen Zelllinie und einer Zelllinie mit einer strukturellen Veränderung eines X-Chromosoms. Je nach Aberration ist der Phänotyp mehr oder weniger abgeschwächt.

Störungen der Ploidie

Liegt in einem Zellkern jedes Chromosom nur in einfacher Zahl vor, spricht man von einem haploiden Chromosomensatz. Chromosomensatz:haploiderHaploide Embryonen sind im menschlichen Abortmaterial nicht beobachtet worden. Es ist aber möglich, dass sich eine haploide Zygote durch Reduplikation des genetischen Materials ohne anschließende Zellteilung diploidisiert. Beim Menschen führt das zur kompletten BlasenmoleBlasenmole:komplette, bei der es sich um eine Schwangerschaftsanlage ohne Embryo handelt, die durch blasig aufgetriebene Chorionzotten ohne fetale Blutgefäße gekennzeichnet ist. Alle 46 Chromosomen einer solchen Blasenmole stammen vom Vater. Man nimmt an, dass ein Teil der Blasenmolen entsteht, wenn der weibliche Vorkern eines befruchteten Eis degeneriert und deshalb die DNA des männlichen Pronukleus verdoppelt wird, sodass eine diploide Zygote entsteht (uniparentale Diploidie). Diploidie:uniparentaleDie dazu komplementäre Konstellation ist eine uniparentale Diploidie mit ausschließlich mütterlichem Genom. Dies findet sich in Teratomen des Ovars, bei denen es sich um eine unorganisierte Masse differenzierenden Embryonalgewebes handelt, jedoch ohne Anteile einer Plazenta. Ist jedes Chromosom dreifach vorhanden, spricht man von einer Triploidie (d.hTriploidie. 3 × 23 = 69 Chromosomen). Menschliche Embryonen mit einer Triploidie sind trotz der gewaltigen Überdosis an genetischem Material in einem gewissen Maß entwicklungsfähig und kommen in seltenen Fällen bis zur Geburt. Typische Zeichen sind eine schwere Hypotrophie mit relativ großem Kopf sowie Syndaktylien (insbesondere zwischen dem 3. und 4. Strahl). Triploidien entstehen durch Fehler bei der Keimzellbildung und Befruchtung und dürften bei ca. 1% aller Zygoten zu finden sein; bis zur Geburt wird die Inzidenz durch negative Selektion auf nur noch 1 : 20.000 vermindert. Wenn der zusätzliche Chromosomensatz vom Vater stammt, führt die relative Überdosis paternal exprimierter Gene wiederum zum Bild der Blasenmole in einem Teil der Chorionzotten der Plazenta (partielle Blasenmole).

PRAXIS

Dilatative Kardiomyopathien Kap. 19.6.1, hereditäre Hyperbilirubinämien Kap. 33.3.2, hereditäre Störungen der Gallesekretion Kap. 33.3.2, Porphyrien Kap. 47.3.1.

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