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B978-3-437-42385-7.00021-9

10.1016/B978-3-437-42385-7.00021-9

978-3-437-42385-7

Entwicklung der hämatopoetischen Zelle:hämatopoetische, EntwicklungZellen aus der pluripotenten Stammzelle unter dem Einfluss verschiedener Zytokine.

Normale HämatopoeseHämatopoese. Zellen aller 3 hämatopoetischen Reihen ohne pathologische Veränderungen. ProerythroblastProerythroblast (dünner einfacher Pfeil); NormoblastenNormoblast (dünner doppelter Pfeil); PromyelozytPromyelozyt (einfache Pfeilspitze); neutrophiler Stabkerniger, neutrophilerStabkerniger (doppelte große Pfeilspitze); neutrophiler Segmentkerniger:neutrophilerSegmentkerniger (doppelte kleine Pfeilspitze); eosinophiler Segmentkerniger:eosinophilerSegmentkerniger (dreifache kleine Pfeilspitze); MegakaryozytenMegakaryozyt (dreifacher dünner Pfeil), PlasmazellePlasmazelle (dicker Pfeil). Pappenheim-Färbung, Vergr. 600-fach.

EisenmangelanämieAnämie:EisenmangelEisenmangelanämie. Blutausstrich:EisenmangelanämieBlutausstrich. Zahlreiche AnulozytenAnulozyten (Pfeile), Mikrozyten und einzelne TargetzelleTargetzellen (Pfeilspitzen). May-Grünwald-Giemsa, Vergr. 600-fach.

Perniziöse Anämie. Blutausstrich:perniziöse AnämieBlutausstrich. Zahlreiche Makrozyten und Makroovalozyten. Ein Erythrozyt mit Howell-Jolly-Howell-Jolly-KörperchenKörperchen (Pfeil). Ein hypersegmentierter neutrophiler Granulozyten:neutrophileGranulozyt (Doppelpfeil). May-Grünwald-Giemsa, Vergr. 600-fach.

Perniziöse Anämie:perniziöseAnämie. Megaloblastäre Erythrozytopoese:megaloblastäreErythrozytopoese (Pfeile). Riesenstabkernige Formen in der Granulozytopoese (Doppelpfeil). Pappenheim, Vergr. 600-fach.

Aplastisches Knochenmark:aplastischesKnochenmark (PanmyelophthisePanmyelophthise). Hochgradig hypozelluläres Knochenmark mit völligem Schwund der paratrabekulären myeloischen Vorstufen (Doppelpfeile). Einzelne kleine Erythropoeseinseln (Pfeile). Giemsa, Vergr.200-fach.

KugelzellenanämieKugelzellenanämie. Blutausstrich:KugelzellenanämieBlutausstrich. Stark verkleinerte Erythrozyten:KugelzellenanämieErythrozyten ohne Aufhellung (Sphärozyten:KugelzellenanämieSphärozyten). May-Grünwald-Giemsa, Vergr. 600-fach.Blutausstrich:Kugelzellenanämie

Sichelzellenanämie:BlutausstrichBlutausstrich:SichelzellenanämieSichelzellenanämie. Blutausstrich. Ausgeprägte Poikilozytose:SichelzellenanämiePoikilozytose, die Erythrozyten:SichelzellenanämieErythrozyten sind z.T. sichelförmig deformiert (Pfeile). Ein ausgeschwemmter (kernhaltiger) Normoblast (Doppelpfeil). May-Grünwald-Giemsa, Vergr. 600-fach.

Hämolytische Anämie:hämolytischeAnämie. Knochenmark. Vergrößerte Erythrone:hämolytische AnämieErythrone mit vermehrt makrozytären Reifungsformen. AS-D-Chloracetatesterase. Vergr. 600-fach.

Myelodysplastisches Syndrom:myelodysplastischesMDS (myelodysplastisches Syndrom)Syndrom (RAEB): refraktäre Anämie:refraktäreAnämie:myelodysplastisches SyndromAnämie mit Blastenvermehrung. Deutliche Kernatypien in der Erythrozytopoese:myelodysplastisches SyndromErythrozytopoese (Pfeile), mangelnde Ausreifung mit Blastenvermehrung in der Granulozytopoese:myelodysplastisches SyndromGranulozytopoese (Doppelpfeile). Pappenheim, Vergr. 600-fach.

Myelodysplastisches Syndrom:myelodysplastischesSyndrom: refraktäre Anämie:refraktäreAnämie (RA). Knochenmarkausstrich. Hyperplasie der Erythropoese:myelodysplastisches SyndromErythropoese mit Ausbildung von Megaloblasten:myelodysplastisches SyndromMegaloblasten (Bildmitte). May-Grünwald-Giemsa, Vergr. 1000-fach.

Myelodysplastisches Syndrom:myelodysplastischesMDS (myelodysplastisches Syndrom)Syndrom: refraktäre Anämie:refraktäreAnämie mit Ringsideroblasten (RARS). Knochenmarkausstrich. Makroblasten und Normoblasten:myelodysplastisches SyndromNormoblasten mit ringförmig um den Zellkern gruppierten Eisengranula. Berliner Blau, Vergr. 1000-fach.

Chronische myeloische CML (chronisch myeloische Leukämie):BCR-ABL-FusionsgenLeukämieLeukämie:chronisch myeloische (CML). Reziproke Translokation t(9;22) mit Bildung des BCR-ABL-Fusionsgens.

Chronische myeloische CML (chronisch myeloische Leukämie):chronische PhaseLeukämieLeukämie:chronisch myeloische in der chronischen Phase. Hyperzelluläres Knochenmark:chronisch myeloische LeukämieKnochenmark mit erheblich gesteigerter, ausreifender Granulozytopoese:chronisch myeloische LeukämieGranulozytopoese ohne Blastenvermehrung. Atypische MikromegakaryozytenMikromegakaryozyten (Pfeile). Giemsa, Vergr. 100-fach.

Chronische myeloische CML (chronisch myeloische Leukämie):AkzelerationLeukämieLeukämie:chronisch myeloische in Akzeleration. Hyperzelluläres Knochenmark mit zunehmender Verbreiterung der granulopoetischen Reifungszonen und erhöhtem Blastenanteil (Pfeile). Giemsa, Vergr.200-fach.

Chronische myeloische CML (chronisch myeloische Leukämie):BauchsitusLeukämieLeukämie:chronisch myeloische. Bauchsitus. Ausgeprägte Hepatosplenomegalie: die Milz (M) reicht bis in das Becken; L = Leber.

Essenzielle Thrombozythämie, essenzielleThrombozythämie. Normozelluläres Knochenmark:essenzielle ThrombozythämieKnochenmark mit zahlreichen, überwiegend großen hypersegmentierten Megakaryozyten:essenzielle ThrombozythämieMegakaryozyten (Pfeile). HE, Vergr.200-fach.

Primäre Myelofibrose:primäreMyelofibrose. Hochgradig ausgeprägte Markraumfibrose:primäre MyelofibroseMarkraumfibrose. Gomori, Vergr.200-fach.

Systemische Mastozytose:systemischeMastozytose im Knochenmark:MastozytoseKnochenmark. Hyperzelluläres Knochenmark mit dichter peritrabekulärer spindelzelliger Mastzelleninfiltration, die eine (rote) Chloracetatesteraseaktivität aufweist, Chloracetatesterasereaktion, Vergr.200-fach.

Akute Promyelozytenleukämie, akutePromyelozytenleukämie (FAB M3). Hyperzelluläres Knochenmark mit unterschiedlich dicht granulierten Promyelozyten mit teils zahlreichen Auer-Auer-StäbchenStäbchen (Pfeile). Giemsa, Vergr. 400-fachAbb. 21.21 Akute Promyelozytenleukämie, akutePromyelozytenleukämie (FAB M3). Knochenmarkausstrich. Ein Myeloblast (Stern) und zahlreiche atypische Promyelozyt:AMLPromyelozyten mit Bündeln von Auer-Auer-StäbchenStäbchen (Pfeile). May-Grünwald-Giemsa, Vergr. 1000-fach.

Akute Promyelozytenleukämie, akutePromyelozytenleukämie (FAB M3). Knochenmarkausstrich. Ein Myeloblast (Stern) und zahlreiche atypische Promyelozyt:AMLPromyelozyten mit Bündeln von Auer-Auer-StäbchenStäbchen (Pfeile). May-Grünwald-Giemsa, Vergr. 1000-fach.

PlasmazellmyelomPlasmazellmyelom. Hyperzelluläres Knochenmark:PlasmazellmyelomKnochenmark mit diffuser Infiltration durch atypische Plasmazelle:atypischePlasmazellen. Giemsa, Vergr. 600-fach.

PlasmazellmyelomPlasmazellmyelom. Innenansicht der Schädelkalotte mit multiplen, scharfrandig begrenzten, mit graurötlichem Fremdgewebe ausgefüllten Osteolyse:PlasmazellmyelomOsteolysen.

Akute lymphoblastische Leukämie:akute lymphoblastischeALL (akute lymphoblastische Leukämie)Leukämie (ALL). Hyperzelluläres Knochenmark mit ausgedehnter Lymphoblasten:ALLLymphoblasteninfiltration. Giemsa, Vergr.200-fach.

HaarzellenleukämieHaarzellenleukämie. Zytozentrifugat. Die Haarzellen sind positiv für CD11c. Immuntypisierung (APAAP-Methode). Vergr. 400-fach.

Hämoglobinkonstellationen.Hämoglobin:Konstellationen

Tab. 21.1
Typen Neugeborene (%) Erwachsene (%)
HbA1 (αα/ββ) 20–40 97
HbA2 (αα/δδ) 0,5–1,5 2,5
HbF (αα/γγ) 60–80 < 0,5

WHO-Klassifikation myelodysplastischer Syndrome (MDS).Thrombozytopenie:refraktäreNeutropenie:refraktäreAnämie:refraktäreAnämie:refraktäreZytopenie, refraktäreAnämie:refraktäre

Tab. 21.2
refraktäre Zytopenie mit unilineärer Dysplasie (RCDU):
  • refraktäre Anämie (RA)

  • refraktäre Neutropenie (RN)

  • refraktäre Thrombozytopenie (RT)

refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS)
refraktäre Zytopenie mit multilinearer Dysplasie (RCMD)
refraktäre Anämie mit Blastenexzess 1 (RAEB-1)
refraktäre Anämie mit Blastenexzess2 (RAEB-2)
refraktäre Zytopenie mit multilinearer Dysplasie und Ringsideroblasten (RCMD-RS)
MDS unklassifizierbar (MDS-U)
MDS assoziiert mit isolierter Deletion 5q

Internationales Prognose-Score-System für MDS (IPSS).MDS (myelodysplastisches Syndrom):Prognose-Score-SystemIPSS (Internationales Prognose-Score-System)Blasten:internationales Prognose-Score-System

Tab. 21.3
Score-Wert 0 0,5 1,0 1,5 2,0
prognostische Variablen
Blasten im Knochenmark < 5% 5–10% 11–20% 21–30%
Risiko: Karyotyp gering:
  • normal

  • del(5q)

  • del(20q)

andere Anomalien hoch:
  • komplexe Anomalien (≥ 3)

  • Anomalien an Chromosom 7

Zytopenien 0/1 2/3
Bewertung
Score-Summe 0 1,5–2,0 ≥2,5
Risikogruppe niedrig intermediär2 hoch

betroffene Linien (Granulozyten < 1.800/μl; Hb < 10 g/dl; Thrombo < 100.000/μl)

WHO-Klassifikation der myeloproliferativen (MPN) und myelodysplastischen/myeloproliferativen Neoplasien (MDS/MPN).WHO-Klassifikation:myeloproliferative NeoplasieThrombozythämie, essenziellePolycythaemia veraNeutrophilenleukämie:chronischeMyelofibrose:primäreMPN (myeloproliferative Neoplasie):WHO-KlassifikationMDN (myelodysplastische Neoplasie)Mastozytose:KlassifikationLeukämie:juvenile myelomonozytäreLeukämie:chronisch myelomonozytäreEosinophilenleukämie:chronischeLeukämie:chronisch myeloischeLeukämie:chronisch myeloischeAnämie:refraktäre

Tab. 21.4
I. Myeloproliferative Neoplasien (MPN)
  • chronische myeloische Leukämie, BCR-ABL1-positiv

  • chronische Neutrophilenleukämie

  • Polycythaemia vera

  • essenzielle Thrombozythämie

  • primäre Myelofibrose

  • chronische Eosinophilenleukämie

  • Mastozytose

  • myeloproliferative Neoplasie, unklassifizierbar

II. Myeloische und hämatopoetische Stammzellneoplasien mit prominenter Eosinophilie und Abnormitäten von PDGFRA, PDGFRB oder FGFR1
III. Myelodysplastische/Myeloproliferative Neoplasien (MDS/MPN)
  • chronische myelomonozytäre Leukämie

  • atypische chronische myeloische Leukämie, BCR-ABL1 negativ

  • juvenile myelomonozytäre Leukämie

  • myelodysplastische/myeloproliferative Neoplasien, unklassifizierbar

  • refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS) und Thrombozytose

WHO-Klassifikation der AML.WHO-Klassifikation:AMLAML (akute myeloische Leukämie):WHO-KlassifikationLeukämie:akute myeloische

Tab. 21.5
AML mit typischen zytogenetischen Veränderungen
AML mit multilineärer Dysplasie (mindestens2 Linien betroffen)
Therapieinduzierte AML und therapieinduziertes myelodysplastisches Syndrom (MDS)
AML nicht weiter kategorisiert

Blut und Knochenmark

H.M. Kvasnicka

F. Fend

A. Rosenwald

M.-L. Hansmann

In der Vorauflage unter Mitarbeit von S. Kriener

  • 21.1

    Normale Struktur und Funktion der Hämatopoese415

    • 21.1.1

      Erythrozytopoese417

    • 21.1.2

      Granulozytopoese417

    • 21.1.3

      Monozytopoese417

    • 21.1.4

      Thrombozytopoese417

  • 21.2

    Nichtneoplastische Störungen der Erythrozytopoese417

    • 21.2.1

      Anämien418

    • 21.2.2

      Polyglobulie424

  • 21.3

    Nichtneoplastische Störungen der Granulozytopoese, Monozytopoese und Lymphozytopoese424

    • 21.3.1

      Morphologische Störungen der Granulozytopoese424

    • 21.3.2

      Quantitative Störungen der Granulozytopoese424

    • 21.3.3

      Quantitative Störungen der Monozytopoese425

    • 21.3.4

      Quantitative Störungen der Lymphozytopoese425

  • 21.4

    Nichtneoplastische Störungen der Thrombozytopoese425

    • 21.4.1

      Kongenitale funktionelle Defekte der Thrombozyten425

    • 21.4.2

      Quantitative Störungen der Thrombozytopoese425

  • 21.5

    Infektionen und reaktive Veränderungen in Blut und Knochenmark426

    • 21.5.1

      Infektionskrankheiten426

    • 21.5.2

      Sonstige reaktive Knochenmarkveränderungen426

  • 21.6

    Myelodysplastische Syndrome427

  • 21.7

    Myeloproliferative Neoplasien428

  • 21.8

    Akute myeloische Leukämie433

  • 21.9

    Maligne Lymphome im Knochenmark434

    • 21.9.1

      Plasmazellmyelom435

    • 21.9.2

      Akute lymphoblastische Leukämie436

    • 21.9.3

      Chronische lymphozytische Leukämie des B-Zell-Typs436

    • 21.9.4

      Haarzellenleukämie437

    • 21.9.5

      Weitere Lymphome437

  • 21.10

    Metastatische Knochenmarkinfiltration437

Zur Orientierung

Zytopenien, Polyglobulien, Störungen der Infektabwehr und Blutgerinnungsstörungen sind Leitsymptome hämatologischer Erkrankungen. Ursache ist eine Funktionsstörung der hämatopoetischen Zellreihen, zu deren Aufgaben Sauerstofftransport (Erythrozyten), unspezifische Abwehr im Rahmen der angeborenen Immunität (Granulozyten) und die Beteiligung an der Blutgerinnung (Thrombozyten) gehören.

Die Funktionsstörungen sind ihrerseits auf nichtneoplastische und neoplastische Veränderungen der Hämatopoese zurückzuführen, wobei schwerwiegende, oft lebensgefährliche Funktionsstörungen auftreten können. Die Diagnostik der Erkrankungen von Blut und Knochenmark umfasst klinische und laboranalytische Parameter, bildgebende Verfahren sowie eine morphologische Untersuchung.

Normale Struktur und Funktion der Hämatopoese

HämatopoeseAus den hämatopoetischen multipotenten Stammzelle:multipotenteStammzellen entwickeln sich im Knochenmark die 3 Zelllinien der Erythrozytopoese (Erythrozyten), Granulozytopoese (Granulo-/Monozyten) und Megakaryozytopoese (Thrombozyten). Bis zur 6. Schwangerschaftswoche findet die Hämatopoese im Dottersack statt, bis zum 7. Fetalmonat hauptsächlich in Leber und Milz, wo sie postpartal noch ca.2 Wochen nachweisbar bleibt. Im Knochenmark:HämatopoeseKnochenmark etabliert sich die Hämatopoese ab dem 5./6. Fetalmonat. Während zu Beginn alle Knochen beteiligt sind, ersetzt ab dem vollendeten 1. Lebensjahr mit fortschreitendem Knochenwachstum gelbes, fettzellreiches Mark immer mehr das rote blutbildende Mark. Beim Erwachsenen beschränkt sich die Blutbildung auf die kurzen und platten Knochen. Eine Umkehr dieser Entwicklung ist im Bedarfsfall möglich (z.B. bei chronischem Sauerstoffmangel, Neoplasmen und Infektionen). Die embryonalen Blutbildungsstätten sind somit als extramedulläre Blutbildungsorte reaktivierbar.
Das Knochenmark umfasst neben den hämatopoetischen Zellen auch Stroma mit Gefäßen (Arterien, Venen, Sinus, Kapillaren). Zum Stroma zählen Fettzellen, Endothelzellen, Osteoblasten, Osteoklasten und Retikulumzellen. Die von den Retikulumzellen (Fibroblasten) gebildete extrazelluläre Matrix bindet hämatopoetische WachstumsfaktorenWachstumsfaktor:hämatopoetischer (Interleukine und koloniestimulierende Faktoren) und präsentiert sie in biologisch aktiver Form den hämatopoetischen Zellen.
Mit Ausnahme des in der Niere gebildeten Hormons Erythropoetin werden diese Wachstumsfaktoren (Glykoproteinhormone) überwiegend von T-Lymphozyten, Monozyten, Endothelzellen und Fibroblasten gebildet. Sie regulieren die Entwicklung der hämatopoetischen Zellen von der undeterminierten, pluripotenten Stammzelle (Abb. 21.1).
Die Blutzellen werden aus dem Knochenmark über die Sinusendothelien selektiv freigesetzt, wobei physiologischerweise nur reife Blutzellen in die Sinus gelangen. Die Menge zirkulierender Blutzellen wird im Normalzustand über die Produktion und kontrollierte Freisetzung im homöostatischen Gleichgewicht gehalten. Ein erhöhter Bedarf, z.B. bei Infekt oder Blutung, wird zuerst mit einer gesteigerten Freisetzung und in der Folge mit einer erhöhten Produktion kompensiert.

Erythrozytopoese

ErythrozytopoeseDie Zellen der Erythrozytopoese liegen im Knochenmark:ErythrozytopoeseKnochenmark in kleinen, relativ gut begrenzten Gruppen (ErythroneErythronen). Aus den ProerythroblastProerythroblasten entwickeln über mehrere Schritte ErythroblastenErythroblasten und schließlich orthochromatische NormoblastenNormoblasten (Abb. 21.2), die durch Kondensation und Ausstoßung des Zellkerns zu RetikulozytenRetikulozyten werden. Nach Austritt in das Blut verlieren diese ihre Ribosomen und werden zu reifen Erythrozyten:ErythrozytopoeseErythrozyten, diskusförmigen, bikonkaven Zellen mit ca. 7,4 μm Durchmesser. Die Erythrozytopoese wird von Erythropoetin:ErythrozytopoeseErythropoetin reguliert, zudem ist ein ausreichend hoher Spiegel von Eisen, Vitamin B12 und Folsäure notwendig. Die Erythrozyten haben eine Lebensdauer von rund 120 Tagen und werden überwiegend in der Milz abgebaut. Ein geringer Prozentsatz der Erythrozyten geht auch bei Gesunden bereits im Knochenmark zugrunde (ineffektive Erythrozytopoese).

Granulozytopoese

MyeloblastenKnochenmark:GranulozytopoeseGranulozytopoeseMyeloblasten sind die frühesten erkennbaren Zellen der Granulozytopoese. Sie besitzen rundliche bis ovale Kerne mit feinretikulärer Kernstruktur und ein leicht basophiles Zytoplasma – entweder ohne Granula (Myeloblast Typ I) oder mit wenigen azurophilen Granula (Myeloblast Typ II). Die Entwicklung zu reifen Zellen wird von Wachstumsfaktor:GranulozytopoeseWachstumsfaktoren reguliert:
  • GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen-koloniestimulierender Faktor)GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen-koloniestimulierender Faktor): reguliert die Entwicklung von Granulozyten und Monozyten

  • G-CSF (Granulozyten-koloniestimulierender Faktor)G-CSF (Granulozyten-koloniestimulierender Faktor): reguliert die Entwicklung neutrophiler Granulozyten

  • Interleukin 5: reguliert die Entwicklung eosinophiler Granulozyten

  • M-CSF (Makrophagen-koloniestimulierender Faktor)M-CSF (Makrophagen-koloniestimulierender Faktor): reguliert die Entwicklung von Monozyten

Aus Myeloblasten entstehen die größeren PromyelozytPromyelozyten, die ein breites basophiles, granulareiches Zytoplasma haben. Aus Promyelozyten entstehen MyelozytMyelozyten mit ovalem Kern und granuliertem Zytoplasma. Hieraus entwickeln sich MetamyelozytMetamyelozyten, die sich weiter zu stab- und segmentkernigen Granulozyten:GranulozytopoeseGranulozyten differenzieren. Je nach Granulierung unterscheidet man neutrophile, basophile und eosinophile Granulozyten und deren Vorstufen (Abb. 21.2).
Die unreifsten Zellen der Granulozytopoese befinden sich im Knochenmark in der Nähe der Knochentrabekel und Arteriolen. Zum Zentrum der Markräume hin zeigt sich eine zunehmende Ausreifung. Drei Viertel der Granulozyten werden als Knochenmarkreserve im Mark gespeichert. Ein Teil der Granulozyten zirkuliert im Blut, ein Teil wandert in das Gewebe aus, um dort Abwehrfunktionen zu erfüllen.

Monozytopoese

MonozytopoeseKnochenmark:MonozytopoeseAus MonoblastenMonoblasten entwickeln sich im Knochenmark PromonozytPromonozyten und schließlich MonozytenMonozyten. Diese liegen bevorzugt in der Nähe von Arteriolen. Monozyten gelangen über das Blut in das Gewebe, wo sie zu Zellen mit Phagozytoseeigenschaft (Makrophagen), Epitheloidzellen oder antigenpräsentierenden dendritischen Zellen differenzieren können.

Thrombozytopoese

ThrombozytopoeseKnochenmark:ThrombozytopoeseDer MegakaryoblastMegakaryoblast wird durch Kernteilung ohne Zytoplasmateilung (Endomitose) zum MegakaryozytenMegakaryozyten (Abb. 21.2), der morphologisch variabelsten Zelle des Knochenmarks. Sie besitzt ein breites, basophiles Zytoplasma und einen stark gelappten Kern. Thrombozyten:ThrombozytopoeseThrombozyten entstehen durch Abspaltung von Zytoplasmafragmenten in die Knochenmarksinus, in deren Nähe die Megakaryozyten liegen. Thrombozyten leben ca. 8–11 Tage und werden v.a. durch Phagozytose in der Milz abgebaut.

Nichtneoplastische Störungen der Erythrozytopoese

Erythrozytopoese:nichtneoplastische StörungenStörungen der Erythrozytopoese können zu einer Anämie (Verminderung) oder zu einer Polyglobulie (Vermehrung) der Erythrozytenzahl führen.

Anämien

Erythrozytopoese:AnämieAnämieAnämie bedeutet eine Verminderung der Erythrozytenzahl oder der Hämoglobinkonzentration bzw. des Hämatokritwerts unter die Altersnorm.
Anämien werden wie folgt eingeteilt:
  • nach ihrer Ursache (Erythrozytenbildungsstörung, gesteigerter Erythrozytenabbau, Erythrozytenverlust)

  • nach der Erythrozytengröße (normozytär, mikrozytär, makrozytär)

  • nach dem Hämoglobingehalt (normochrom, hypochrom, hyperchrom)

  • in angeborene oder erworbene Formen.

Im Folgenden wird die Einteilung nach der Ursache besprochen.
Anämien durch Bildungsstörungen
Anämie:BildungsstörungAnämien können durch folgende Bildungsstörungen verursacht werden:
  • Hämoglobinsynthesestörungen

  • DNA-Synthese-Störung

  • Störung der pluripotenten Stammzelle

  • Störung der erythropoetischen Stammzelle

  • Erythropoetinmangel

  • unklare und durch multiple Mechanismen bedingte Störungen der Erythrozytopoese

  • Verdrängung der Erythrozytopoese

Anämien durch Hämoglobinsynthesestörungen
Hämoglobin:SynthesestörungenAnämie:HämoglobinsynthesestörungHämoglobinsynthesestörungen führen zu einer hypochromen Anämie:hypochromeAnämie, d.h. zu einem verminderten Hb-Gehalt des einzelnen Erythrozyten. Zu den hypochromen Anämien zählen die Eisenmangelanämie und die Thalassämien.
Eisenmangelanämie
Hämoglobinsynthese:EisenmangelanämieEisenmangelanämieAnämie:EisenmangelÄtiologieEisenmangel ist die häufigste Ursache von Anämien. Er kann folgende Ursachen haben:
  • chronische Blutungen (am häufigsten):

    • genitale Blutungen der Frau

    • gastrointestinale Blutungen (z.B. Ulzera, Karzinome, Ösophagusvarizen, Hakenwurmbefall, Angiodysplasie)

    • Blutverluste aus anderen Organen (operativ oder traumatisch)

  • mangelhafte Eisenzufuhr (Säuglinge, Kleinkinder, Vegetarier)

  • Malabsorption (Zustand nach Magenresektion, Erkrankungen des Dünndarms)

  • erhöhter Eisenbedarf (Schwangerschaft, Stillperiode, Wachstum)TargetzellePoikilozytose:EisenmangelanämieErythrozyten:schießscheibenartigeBlutausstrich:EisenmangelanämieAnulozyten

Morphologie

Im Blutausstrich finden sich hypochrome, mikrozytäre und ungleich geformte Erythrozyten (Poikilozytose) sowie Anulozyten (infolge Hämogolobinmangels ringförmige Erythrozyten) und einzelne Targetzellen (schießscheibenartige Erythrozyten; Abb. 21.3).

Je nach Ausmaß, Dauer und Ursache des Eisenmangels zeigt sich im Knochenmark eine mehr oder weniger ausgeprägte kompensatorische Hyperplasie der Erythrozytopoese. Der Hämosideringehalt in den Knochenmark-Retikulumzellen (Makrophagen) und die Eisengranula der Erythroblasten sind hochgradig reduziert.

Klinische RelevanzErst bei vollständiger Erschöpfung der Eisenreserven treten Allgemeinsymptome wie Kopfschmerzen, Müdigkeit und Blässe auf. Zusätzlich kommen Haut- und Schleimhautveränderungen wie Hohlnägelbildung, Brüchigkeit von Haaren und Nägeln, trockene Haut und Mundwinkelrhagaden vor. Die Schleimhautatrophie der Zunge, des Pharynx und des Ösophagus führt zu Zungenbrennen und Dysphagie.
Thalassämien
Die ThalassämieHämoglobinsynthese:ThalassämieThalassämien sind eine heterogene Gruppe genetischer Erkrankungen mit einer quantitativen Störung der Hämoglobinsynthese. Hämoglobin besteht aus 4 Globinketten, nach deren Zusammensetzung (α-, β-, γ-, δ-Ketten) man 3 Hämoglobintypen Hämoglobin:Typenunterscheidet (Tab. 21.1). Bei der β-Thalassämie ist die Synthese der β-Ketten, bei der seltenen α-Thalassämie die der α-Ketten gestört:
  • β-Thalassämie: <03B2>-ThalassämieIhr liegt eine Verminderung oder ein Verlust der β-Ketten des HbA1 zugrunde. Die überzähligen α-Ketten werden in den Erythroblasten und den Erythrozyten abgelagert. Es resultiert eine schwere Störung der Erythrozytopoese mit intra- und extramedullärer Hämolyse. Die höchste Prävalenz findet sich im Mittelmeerraum, im Mittleren Osten und in Südostasien.

  • α-Thalassämie: <03B1>-ThalassämieSie ist meist Folge einer Deletion eines oder mehrerer, selten aller 4 α-Globin-Gene. Nur bei Deletion aller 4 Gene wird die α-Ketten-Synthese vollständig unterdrückt und führt so zum Versagen der fetalen Hämoglobinsynthese und damit zum Tod in utero (Hydrops fetalis).

Molekularpathologie

Cooley-Anämie

Ursache der β-Thalassämie ist meist eine Punktmutation, seltener eine Deletion von β-Globin-Genen. Sind beide Elternteile heterozygote Träger der Anlage, tritt mit25% Wahrscheinlichkeit die homozygote Form (Thalassaemia major, Cooley-Anämie) auf. In der Hämoglobinelektrophorese fehlt der HbA1-Anteil, der HbF-Anteil beträgt hingegen zwischen 30 und 95%, der HbA2-Anteil variiert. Die homozygote Form manifestiert sich 3–6 Monate nach der Geburt, dem Zeitpunkt der Umstellung von HbF zu HbA.

Klinische RelevanzKlinisch fallen bei der homozygoten Form eine Hepatosplenomegalie, Ikterus (aufgrund der Hämolyse) und eine schwere hämolytische Anämie auf. Aufgrund der Ausdehnung des hyperplastischen Knochenmarks in den kortikalen Knochen findet man radiologisch einen „Bürstenschädel“: Die BürstenschädelSchädelkalotte stellt sich mit radiären, stachelförmigen Verdichtungen der Diploe bei Rarefizierung der Kortikalis dar. Ohne Therapie sterben die Patienten im2.–3. Lebensjahrzehnt an Infektionen oder an den durch Eisenüberladung hervorgerufenen Organschäden.
Die heterozygote Form (Minor-Form) Thalassämie:Minor-Formverläuft häufig asymptomatisch, zeigt jedoch ein hypochromes, mikrozytäres Blutbild. Eine geringgradige Anämie kann durch Stresssituationen (z.B. Schwangerschaft, Infekte) verstärkt werden.
Anämien durch DNA-Synthese-Störungen: megaloblastäre Anämien
Diese Anämie:megaloblastäreAnämien beruhen auf einem Vitamin-B12- und/oder Folsäuremangel, Folsäuremangel:Anämiewodurch es zu Störungen der DNA-Synthese kommt. Die häufigste Ursache ist der Vitamin-B12-Mangel. Folge ist eine hyperchrome Anämie mit Anämie:hyperchromeMegaloblasten im Knochenmark und Megalozyten (evtl. auch Megaloblasten) im peripheren Blut.
Vitamin-B12-Mangel
VitaminVitamin-B12-Mangel:Anämie B12 ist eine kobalthaltige, porphyrinähnliche Ringverbindung. Es wird von Mikroorganismen der Darmflora synthetisiert. Da das im menschlichen Kolon synthetisierte Vitamin B12 jedoch nicht resorbiert werden kann, ist der Mensch auf die Zufuhr über tierische Nahrung (Fleisch, Milch, Eier) angewiesen. Vitamin B12 ist ein essenzielles Koenzym für die DNA-Synthese und kommt im Körper in2 aktiven Formen vor (Adenosylcobalamin, Methylcobalamin). Es wird im terminalen Ileum resorbiert, wofür der sog. Intrinsic-Faktor, ein Intrinsic-Faktor:Vitamin-B12-Mangelvon den Belegzellen (Parietalzellen) des Magens gebildetes Glykoprotein, notwendig ist. Im Plasma wird Vitamin B12 an Glykoproteine gebunden und zur Leber, zum Knochenmark und zu anderen schnell proliferierenden Geweben transportiert. Etwa2 mg Vitamin B12 werden in der Leber gespeichert, weitere2 mg außerhalb der Leber; dieser Vorrat reicht ohne weitere Vitamin-B12-Zufuhr für ca. 3 Jahre.
ÄtiologieHäufige Ursachen eines Vitamin-B12-Mangel:UrsachenVitamin-B12-Mangels sind:
  • mangelhafte Zufuhr bei streng vegetarischer Kost

  • Intrinsic-Faktor-Mangel:

    • Intrinsic-Faktor:Vitamin-B12-Mangelnach Magenresektion

    • bei perniziöser Anämie (Anämie:perniziöseBiermer-Addison-Syndrom): Biermer-Addison-Syndromdurch Autoantikörper gegen Autoantikörper:perniziöse AnämieParietalzellen und Intrinsic-Faktor kommt es zu einer atrophen Autoimmungastritis (Typ A) mit Achlorhydrie und dadurch zu einem Mangel an Intrinsic-Faktor (häufiger erworben, seltener kongenital)

  • intestinale Erkrankungen mit Malabsorptionssyndrom

  • vermehrter Verbrauch im Darmlumen durch Fischbandwurmbefall

  • bakterielle Überwucherung (z.B. beim Blind-Loop-Syndrom): Blind-Loop-SyndromFolge einer chronischen Stauung des Darminhalts im blinden Ende einer Seit-zu-Seit-Darmanastomose oder in einem Divertikel, wodurch es zu Verdauungsstörungen und Schleimhautreizungen kommt. Der Vitamin-B12-Verbrauch der Darmflora ist erhöht und die Resorption gestört.

Folsäuremangel
Folsäuremangel:AnämieFolsäure ist in der Nahrung (Gemüse, Pilze, Niere, Leber) enthalten und wird im Dünndarm zur Monoglutamatform dekonjugiert und resorbiert.
ÄtiologieUrsachen des Folsäuremangels sind:
  • Folsäuremangel:UrsachenMangelernährung (Alkoholiker, einseitige Kost)

  • erhöhter Bedarf (Hämolyse, Schwangerschaft)

  • intestinale Erkrankungen mit Malabsorptionssyndrom

  • Störung der Dekonjugation durch Medikamente (z.B. Phenytoin)

  • Behandlung mit Folsäureantagonisten (z.B. Methotrexat)

  • kongenitale Ursachen (Enzymdefekte, z.B. Dehydrofolsäurereduktase-Mangel)

Morphologie

Poikilozytose:FolsäuremangelMegaloblasten:FolsäuremangelKnochenmark:FolsäuremangelHowell-Jolly-KörperchenErythrozyten:FolsäuremangelAnisozytoseAnämie:perniziöseCabot-RingeErythrone:Folsäuremangel

Es besteht eine makrozytäre, hyperchrome Anämie. Die Retikulozytenzahl ist im Verhältnis zum Schweregrad der Anämie niedrig, die Gesamtzahl der Leukozyten und Thrombozyten kann mäßiggradig vermindert sein.

Im Ausstrich des peripheren Blutes lassen sich eine deutliche Vergrößerung, Poikilozytose und Anisozytose der Erythrozyten nachweisen. Die Erythrozyten können teils Granulozyten-durchmesser erreichen und teils Kernreste (Howell-Jolly-Körperchen) beinhalten. Die segmentkernigen Granulozyten zeigen als Zeichen der Reifungsstörung eine Übersegmentierung (Abb. 21.4).

Das Knochenmark ist hyperzellulär und zeigt eine erhebliche Hyperplasie der Erythrozytopoese, die überwiegend aus vergrößerten Erythroblasten (Megaloblasten) besteht (Abb. 21.5).

Die ausgeprägte Steigerung der Erythrozytopoese kann gelegentlich den Eindruck einer Blasteninfiltration wie bei einer akuten Leukämie erwecken. Die Erythrone sind flächenhaft vermehrt und die vergrößerten Normoblasten enthalten häufig ringförmige Gebilde als fragliche Reste der Kernmembran (Cabot-Ringe). Eisenhaltige Retikulumzellen und Sideroblasten sind gleichfalls vermehrt. Die Granulozytopoese weist häufig Reifungsstörungen mit Riesenstabkernigen und übersegmentierten Granulozyten und eine Eosinophilie auf. In der Megakaryozytopoese können vermehrt hypersegmentierte Megakaryozyten auftreten.

Die Differenzialdiagnose der Knochenmarkveränderungen zwischen einer perniziösen Anämie und einem myelodysplastischen Syndrom (Kap. 21.6) oder einer HIV-Infektion kann schwierig sein. Auch die durch Alkoholkrankheit verursachte Anämie ist hyperchrom und makrozytär, selbst wenn normale Vitamin-B12- und Folsäurespiegel vorliegen.

Klinische RelevanzFür den Vitamin-B12-Mangel ist eine Trias von hämatologischen, neurologischen und gastrointestinalen Störungen charakteristisch. Häufige Symptome sind Müdigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit, Blässe, eventuell leichter Ikterus (durch erhöhten Hämoglobinabbau bei verstärkter ineffektiver Hämatopoese), ferner eine atrophe Autoimmungastritis sowie andere Schleimhautatrophien (atrophe Glossitis mit glatter, roter Zunge und Zungenbrennen: Hunter-Glossitis). Daneben Hunter-Glossitisfinden sich Zeichen einer Polyneuropathie. Zu den neurologischen Störungen Kap. 8.7.4. Das klinische Krankheitsbild ist nicht immer voll ausgeprägt.
Das klinische Bild des Folsäuremangels ist durch die Symptome einer Anämie gekennzeichnet, eine neurologische Symptomatik fehlt. Bei Schwangeren ist bei Folsäuremangel das Risiko eines embryonalen Neuralrohrdefekts erhöht.
Anämie durch Störung der Proliferation und Differenzierung der pluripotenten Stammzelle: aplastische Anämie
Diese Defekte Anämie:aplastischeführen zu einer hochgradigen Hypoplasie oder zu einer Aplasie des Knochenmarks. Diese verursacht eine Panzytopenie (Anämie, Leukopenie, Thrombopenie) des peripheren Bluts.
ÄtiologieAplastische Anämien werden in primäre und sekundäre Formen eingeteilt.
  • Primäre Formen:

    • Fanconi-Anämie (autosomal rezessiv vererbt)

    • idiopathische Formen (wahrscheinlich verursacht durch einen Autoimmunmechanismus, bei dem die T-Lymphozyten des Patienten supprimierend auf die hämatopoetischen Stammzellen wirken)

  • Sekundäre Formen, verursacht durch (auch Kap. 51):

    • ionisierende Strahlen

    • Chemikalien (z.B. Benzene, Lösungsmittel, Insektizide)

    • Medikamente (z.B. Busulfan, Cyclophosphamid, Gold)

    • Infektionen (z.B. Virushepatitis)

Morphologie

In fortgeschrittenen Fällen besteht das Knochenmark fast ausschließlich aus Fettmark (Abb. 21.6). Zum Teil findet sich ein fokales Marködem, Lymphozyten und Plasmazellen können vermehrt sein.

Klinische RelevanzDie klinischen Symptome beruhen auf der Panzytopenie und äußern sich in Blässe, Müdigkeit, Blutungen und rezidivierenden Infekten.
Anämien durch Störungen der Proliferation und Differenzierung der erythropoetischen Stammzelle
Erythroblastophthise
Diese Störungen Erythroblastophthiseführen zu einer isolierten Bildungsstörung der erythrozytären Reihe mit isolierter Hypoplasie oder Aplasie der Erythrozytopoese (Erythroblastophthise). Man unterscheidet eine akute und eine chronische Form:
  • akute Form: im Rahmen von hämolytischen Krisen. Meist nur von Krise:hämolytischekurzer Dauer. Bei Patienten mit chronischer hämolytischer Anämie oder Immundefizienz kann eine Infektion mit Parvovirus B19 zu meist selbstlimitierten aplastischen Krisen führen.

  • chronische Form:

    • kongenital bei Säuglingen und Kleinkindern infolge eines Rezeptordefekts der erythropoetischen Stammzellen, der sie unempfindlich gegen Erythropoetin macht

    • erworben bei Erwachsenen, meist im Rahmen von Kollagenosen, Virusinfekten, Thymomen oder Lymphomen

Kongenitale dyserythropoetische Anämie
Es handelt sich umAnämie:kongenitale dyserythropoetische eine autosomal rezessiv oder autosomal dominant vererbte Erkrankung, die durch einen genetischen Defekt des Enzyms N-Acetylglukosaminyl-Transferase verursacht wird. Dieses Enzym ist für die Glykosylierung mehrerer Erythrozytenmembranproteine notwendig.
Anämie durch Erythropoetinmangel bei chronischer Niereninsuffizienz
Ursache ist meist Erythropoetinmangel:Anämieeine Verminderung der Erythropoetinbildung. Außerdem kann im Rahmen der Dialyse ein Eisenmangel durch Blutverlust und ein Folsäuremangel hinzukommen. Bei Langzeitdialysepatienten hemmt eine iatrogene Aluminiumüberladung (durch Langzeiteinnahme aluminiumhaltiger Phosphatbinder) die Erythrozytopoese.
Unklare und durch multiple Mechanismen bedingte Anämien
Anämien bei akuten Infekten
Häufig handelt es Anämie:Infektesich hierbei um hämolytische AnämienAnämie:hämolytische. Bestimmte Bakterien (z.B. Clostridium perfringensClostridium:perfringens, Streptococcus pyogenesStreptococcus:pyogenes) können die Erythrozytenmembran schädigen und zur Hämolyse führen. Ferner kann durch virale Infekte ein Erythro- bzw. Hämophagozytosesyndrom ausgelöst werden. Dabei handelt es sich um eine diffuse Vermehrung aktivierter Makrophagen, die (meist) Erythrozyten phagozytieren.
Anämien bei chronischen Erkrankungen
Die Ursachen dieser Anämieformen sind sehr heterogen. Infrage kommen inadäquate Erythropoetinspiegel und die Aktivierung von Makrophagen und Lymphozyten im Rahmen von z.B. Infekten, Autoimmunerkrankungen, Tumoren.
Anämien durch Verdrängung der Erythrozytopoese bei Knochenmarkinfiltration
Kap. 21.8, Kap. 21.9 und Kap. 45.6
Hämolytische Anämien
Diese Anämien Anämie:hämolytischewerden verursacht von einem beschleunigten ErythrozytenabbauErythrozyten:beschleunigter Abbau. Sie können sowohl hereditär als auch erworben sein. Ursachen des beschleunigten Erythrozytenabbaus können im Erythrozyten selbst (Membrandefekte, Enzymdefekte, Hämoglobindefekte) liegen oder auf äußeren Einwirkungen (Antikörper, mechanische Traumen) beruhen. Demnach wird von korpuskulären und extrakorpuskulären Ursachen gesprochen.
Klinische RelevanzDie Patienten fallen durch eine Blässe von Haut und Schleimhäuten, einen leichten rezidivierenden Ikterus und eine Splenomegalie auf. Der Urin enthält Urobilinogen und verfärbt sich daher nach längerem Stehen dunkel.
Erbliche (hereditäre) hämolytische Anämien
Anämie:hämolytischeUrsachen sind Membrandefekte wie bei einer Membrandefekt:hämolytische AnämieKugelzellenanämie (hereditäre Sphärozytose) sowie Sphärozytose, hereditäreunterschiedliche Enzymdefekte wie bei Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (Favismus) oder Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel:AnämiePyruvatkinasemangel. Außerdem zählen Pyruvatkinasemangel, Anämiezu dieser Gruppe Hämoglobindefekte (Hämoglobinopathien) wie die Hämoglobinopathie:AnämieSichelzellenanämie, die eine hohe Prävalenz in Afrika und unter der schwarzen Bevölkerung Amerikas aufweist.
Membrandefekte
Die Ursache einer Kugelzellenanämie (hereditären KugelzellenanämieSphärozytose) ist eine Sphärozytose, hereditärevorwiegend autosomal dominant vererbte Störung der Spektrin-β-Ketten-Synthese, die den Spektrinanteil (Hauptstrukturprotein der Erythrozytenmembran) vermindert. Die autosomal rezessive Form beruht auf einer Synthesestörung der Spektrin-α-Kette. Die Erythrozyten besitzen anfangs ihre regelrechte bikonkave Form, verlieren jedoch nach und nach Membranbestandteile. Dadurch strömen Natriumionen und Wasser in die Erythrozyten, die schließlich eine Kugelform annehmen (Abb. 21.7). Diese Sphärozyten können die Sphärozyten:KugelzellenanämieMikrozirkulation der Milz nicht mehr passieren und werden dort frühzeitig abgebaut.

Morphologie

Der Blutausstrich zeigt Mikrosphärozyten und zahlreiche Retikulozyten. Durch die meist gesteigerte Erythrozytopoese ist das Knochenmark hyperplastisch. Die Erkrankung wird mit variabler Expression, deren Ausmaß mit dem Schweregrad der hämolytischen Anämie korreliert, vererbt.

Klinische RelevanzIn schweren Fällen kommt es zu ausgeprägter Anämie, Ikterus und Splenomegalie. Komplizierend können lebensbedrohliche aplastische Krisen, z.B. ausgelöst durch eine Parvo-B19-Virus-Infektion, auftreten. Die Patienten entwickeln gehäuft Bilirubingallensteine.
Enzymdefekte
Es sind zahlreiche unterschiedliche Defekte bekannt. Nachfolgend sind2 wichtige Beispiele aufgeführt:
  • Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase(G-6-PD)-Mangel (Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel:AnämieFavismus): Die Erkrankung beruhtFavismus:Anämie auf Mutationen des G-6-PD-Gens, das auf dem X-Chromosom liegt. G-6-PD reduziert NADP und oxidiert gleichzeitig Glukose-6-Phosphat. Diese Reaktion ist in Erythrozyten die einzige NADPH-Quelle. Die defizienten Erythrozyten sind nicht mehr vor Oxidationsschäden geschützt. Es kommt zu hämolytischen Krisen infolge von Infektionen, Genuss von Saubohnen und durch Medikamente (z.B. Malariamittel, Sulfonamide, Acetylsalicylsäure). Meist findet sich die Erkrankung bei Afrikanern, Asiaten und Bewohnern der Mittelmeerländer. Männer und homozygot betroffene Frauen erkranken immer, bei heterozygoten Frauen kann die Ausprägung der Erkrankung variabel sein. Heterozygote Anlageträger sind gegenüber Malariaplasmodien resistenter als Individuen ohne Enzymdefekt.

  • Pyruvatkinasemangel: Es handelt sich um Pyruvatkinasemangel, Anämieeinen autosomal rezessiv vererbten Glykolysedefekt mit verminderter ATP-Bildung und resultierender verminderter Flexibilität der Erythrozyten. Nur bei homozygoten Anlageträgern kommt es zu einer hämolytischen Anämie.

Morphologie

Während einer G-6-PD-Krise können im Blutausstrich fragmentierte und kontrahierte Erythrozyten auftreten. Typisch ist der Nachweis von Heinz-Innenkörpern (in Erythrozyten exzentrisch gelegene denaturierte Hämoglobinprodukte). Im symptomfreien Intervall ist das Blutbild beim G-6-PD-Mangel normal. Beim Pyruvatkinasemangel sind insbesondere nach Splenektomie eine Poikilozytose und Erythrozytendeformierungen nachweisbar.

Hämoglobindefekt: Sichelzellenanämie
Sie ist die häufigste Heinz-InnenkörperErythrozyten:Heinz-InnenkörperBlutausstrich:Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-MangelSichelzellenanämieHämoglobinopathie:SichelzellenanämieHämoglobinopathie (höchste Prävalenz in Afrika und unter der schwarzen Bevölkerung Amerikas) und beruht auf einer vererbten qualitativen Hämoglobinveränderung, bei der aufgrund einer Punktmutation im β-Globin-Locus auf Chromosom 11 Glutamin durch Valin ersetzt und damit das sog. Hämoglobin S (HbS) gebildet wird. Hämoglobin:SichelzellenanämieDer Erbgang bezüglich des klinischen Bildes ist autosomal rezessiv, bezüglich des Nachweises des Sichelzellenhämoglobins autosomal kodominant. Bei herabgesetzter Sauerstoffspannung kommt es bei homozygoten Anlageträgern zur Polymerisation von HbS, wobei die Erythrozyten eine starre Sichelform Erythrozyten:Sichelzellenanämie(Sichelzellen) annehmen (Abb. 21.8) und daher Sichelzelleverstärkt in der Milz abgebaut werden. Vorher können sie jedoch zu Mikroembolien und damit zu Infarkten in verschiedenen Organen führen. Hämolytische Anämien sind (z.B. durch Infekte oder Sauerstoffmangel) möglich. Heterozygote Anlageträger sind dagegen nicht anämisch und haben einen unauffälligen Blutausstrich. Ihre Erythrozyten sind (wie beim G-6-PD-Mangel) gegenüber Malariaplasmodien resistenter als diejenigen ohne Hämoglobinopathie.

Morphologie

Im Blutausstrich zeigen sich neben einer Anisozytose und Poikilozytose typischerweise Sichelzellen und Targetzellen (Abb. 21.8). Das Knochenmark weist infolge der gesteigerten Erythrozytopoese eine erhöhte Zellularität auf. Es kann durch Knochenabbau zur Zerstörung der Wirbelkörper und zum radiologischen Bild des sog. Bürstenschädels kommen.

Erworbene hämolytische Anämien
Antikörperbedingte hämolytische Anämie
Targetzelle:SichelzellenanämieErythrozytopoese:SichelzellenanämieBlutausstrich:SichelzellenanämieAnämie:hämolytischeAnämie:hämolytischeBei antikörperbedingten hämolytischen Anämien werden die Erythrozyten von Antikörpern zerstört. Hierbei kann es sich um Allo-, Iso- oder Autoantikörper handeln. Der Blutausstrich ist unauffällig, das Knochenmark zeigt eine Hyperplasie Knochenmark:hämolytische Anämieinfolge einer reaktiv gesteigerten Erythropoese (Abb. 21.9).
Es werden eine primäre (idiopathische) und eine sekundäre Form unterschieden. Die sekundäre Form wird v.a. durch NHL, Kollagenosen (z.B. Lupus erythematodes), Medikamente (z.B. Penizillin, Cephalosporine, α-Methyldopa) oder Infekte (besonders Virusinfekte) ausgelöst. Folgende Erythrozytenantikörper können die Ursache sein:
  • IgG-Antikörper: Sie sind zu klein, um den IgG-Antikörper:hämolytische AnämieAbstand zwischen2 Erythrozyten zu überbrücken (inkomplette Antikörper). Bei Körpertemperatur Antikörper:inkompletter, hämolytische Anämiebinden sie an die Antigene der Erythrozytenoberfläche, worauf die antikörperbeladenen Erythrozyten in Milz und Leber zerstört werden (extravaskuläre HämolyseHämolyse:extravaskuläre). Der direkte Coombs-Test ist positiv. Zu dieser Coombs-Test, hämolytische AnämieGruppe gehören die Wärmeantikörper und die Rhesus-Isoagglutinine.

    • Wärmeantikörper: Sie können idiopathisch (Wärmeantikörper, hämolytische Anämie45%) oder sekundär bei NHL, Kollagenosen, bestimmten Medikamenten oder Virusinfekten auftreten. Das Reaktionsoptimum liegt zwischen +20 und +40 °C.

    • Rhesus(Rh)-Isoagglutinine: Eine rh-negative Frau wirdRhesus-Isoagglutinine:hämolytische Anämie durch eine frühere Schwangerschaft oder einen Abort eines Rh-positiven Kindes sensibilisiert und produziert IgG-Antikörper gegen Rh-positive Erythrozyten. Bei einer erneuten Schwangerschaft mit einem Rh-positiven Fetus wird durch den erneuten Antigenkontakt eine hämolytische Anämie des Fetus ausgelöst. In schweren Fällen kommt es zum intrauterinen Fruchttod mit Hydrops fetalis und Kernikterus.

  • IgM-Antikörper: Sie sind groß genug, um IgM-Antikörper:hämolytische Anämieden Abstand zwischen2 Erythrozyten zu überbrücken (komplette Antikörper). Es kommt zur Aktivierung Antikörper:kompletter, hämolytische Anämieder Komplementkaskade mit intravasaler Hämolyse. Der indirekte Coombs-Test ist positiv. Zu dieser Coombs-Test, hämolytische AnämieGruppe gehören die Kälteantikörper und AB0-Isoagglutinine.

    • Kälteantikörper: Fällt die intravasale Kälteantikörper:hämolytische AnämieTemperatur unter die Körpertemperatur (maximale Bindung der Antikörper an Erythrozyten bei 0 bis +5 °C), kommt es zur Agglutination und zu hämolytischen Krisen mit Akrozyanose. Idiopathisch sind Kälteantikörper selten (Kälteagglutininkrankheit), sekundär kommen sie akut Kälteagglutininkrankheitnach Mykoplasmenpneumonie oder Mononukleose und chronisch bei NHL mit monoklonaler IgM-Vermehrung (Kälteagglutininsyndrom) vor, des Weiteren als paroxysmale Kältehämoglobinurie (IgG-vermittelt) und postinfektiös nach viralen Infekten oder Syphilis.

    • AB0-(Blutgruppen-)Isoagglutinine: Eine schwere, oft tödlich AB0-Isoagglutinineverlaufende intravasale Hämolyse resultiert aus einer AB0-Fehltransfusion, wobei die Anti-A- oder Anti-B-Antikörper des Empfängers mit den inkompatiblen transfundierten Erythrozyten reagieren.

Mechanisch bedingte Anämien
Diese werden durch eine Anämie:mechanisch bedingtetraumatische Schädigung der Erythrozyten hervorgerufen und kommen z.B. bei Herzklappenprothesen oder Extremsport (Marschhämoglobinurie) vor. Auch durch MarschhämoglobinurieGefäßveränderungen bei Vaskulitiden unterschiedlicher Genese können die Erythrozyten mechanisch zerstört werden.
Anämien durch Blutverlust: Blutungsanämie
Chronischer Blutverlust führt zu einer BlutungsanämieEisenmangelanämie. Blutverlust:AnämieDie klinische Manifestation Eisenmangelanämieeines akuten Blutverlusts hängt von dessen Menge und Geschwindigkeit ab. Ein Blutverlust von mehr als 40% des Blutvolumens führt zum hypovolämischen Schock (Kap. 7.10.2). Je ausgeprägter die Blutung, desto eher findet sich im Knochenmark eine Hyperplasie, die alle 3 hämatopoetischen Reihen betrifft. Im peripheren Blut sind vermehrt Retikulozyten nachzuweisen.

Polyglobulie

DefinitionSekundäre, reaktive PolyglobulieSteigerung der Erythrozytopoese (Erythrozytose).

Pathogenese

Ursache ist eine kompensatorische oder eine inadäquate Erythropoetinvermehrung. Die häufigste Ursache einer kompensatorischen Erythropoetinvermehrung ist eine Hypoxie infolge einer chronisch obstruktiven Erkrankung der Atemwege. Weitere Ursachen sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere wenn sie mit einer Zyanose einhergehen, Aufenthalt in großer Höhe, starkes Zigarettenrauchen, Doping bei Sportlern und Methämoglobinämie.

Zu einer inadäquaten Erythropoetinzunahme kann es infolge von Nierenerkrankungen (z.B. Nierentumoren), Uterusleiomyomen, endokrinen Störungen, Leberzellkarzinomen oder zerebellären Hämangioblastomen kommen. Die durch diese Ursachen bedingte absolute Erythrozytose ist von einer relativen Erythrozytose bei Dehydrierung abzugrenzen.

Morphologie

Erythrozytopoese:Polyglobulie

Man findet ein normo- bis hyperzelluläres Knochenmark mit gesteigerter Erythrozytopoese. Granulozyto- und Megakaryozytopoese sind unverändert.

Klinische RelevanzErythropoetin:PolyglobulieDie Knochenmark:PolyglobuliePatienten können eine Zyanose der Haut und der Schleimhäute aufweisen. Der Hämatokritwert ist erhöht. Es zeigt sich eine erhöhte Thromboseneigung infolge der erhöhten Blutviskosität.

Nichtneoplastische Störungen der Granulozytopoese, Monozytopoese und Lymphozytopoese

Man unterscheidet angeborene und erworbene Störungen, die mit morphologischen, funktionellen, qualitativen und/oder quantitativen Veränderungen (Leukozytopenie, Monozytopenie, Lymphozytopenie, Leukozytose, Monozytose, Lymphozytose) einhergehen.

Morphologische Störungen der Granulozytopoese

Angeborene Erkrankungen der Granulozytopoese:StörungenGranulozytopoese sind mit einer erhöhten Infektanfälligkeit verbunden. Hierzu zählen u.a. Leukozytenadhäsionsdefekte und die Pelger-Huet-Anomalie:
  • Leukozytenadhäsionsdefekte sind autosomal vererbte Störung der LeukozytenadhäsionsdefektGranulozyten, bei denen die Chemotaxis, die Granulozyten:LeukozytenadhäsionsdefektAdhärenz und die Phagozytosefunktion geschädigt sind. Es finden sich bizarre Riesengranula in neutrophilen und eosinophilen Granulozyten sowie in Lymphozyten und Monozyten.

  • Die Pelger-Huet-Anomalie ist eine autosomal dominant vererbte StörungPelger-Huet-Anomalie der Granulozytenfunktion mit erhöhter Infektanfälligkeit, Granulozyten:Pelger-Huet-Anomaliebei der sich neutrophile Granulozyten mit nur2 Kernsegmenten (Pelger-Zellen) im peripheren Blut finden.

Als erworbene morphologische Anomalien der Granulozyten gelten:
  • Hypersegmentierung bei megaloblastären Anämien

  • toxische Granulationen bei Infektionen

  • Pseudo-Pelger-Zellen bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom

Quantitative Störungen der Granulozytopoese

Reaktive Vermehrung von Zellen der Granulozytenreihe
  • Ursachen einer neutrophilen Leukozytose:

    • bakterielle Infekte

    • Leukozytose:neutrophileEntzündungen und Gewebenekrosen, z.B. Myositis, Myokardinfarkt

    • Stoffwechselstörungen, z.B. Gicht, Urämie

    • reaktiv bei Neoplasien, z.B. Karzinomen, Lymphomen

    • akute Blutungen, akute Hämolyse

    • Medikamente: Kortikosteroide, Lithium, myeloische Wachstumsfaktoren

  • leukämoide Reaktion: Überschießende reaktive Leukozytose (meist unter 100.000/μl), die typischerweise mit dem Auftreten unreifer myeloischer Zellen im peripheren Blut einhergeht und differenzialdiagnostisch von einer myeloproliferativen Neoplasie (Kap. 21.7) abgegrenzt werden muss. Häufig liegt eine schwere Infektion, Hämolyse oder ein metastasierter maligner Tumoren vor. Im Vergleich zur Neoplasie zeigt das Knochenmark meist eine geringere Zellularität und toxische Granula in den Granulozyten, eine erhöhte alkalische Leukozytenphosphatase (ALP) sowie ein fehlendes Philadelphia-Chromosom und BCR-ABL-Fusionsgen (Kap. 21.7).

  • Ursachen einer eosinophilen Leukozytose:

    • allergische Erkrankungen

    • Leukozytose:eosinophileparasitäre Erkrankungen

    • lymphozytär-eosinophile Heilungsphase nach bakteriellen Infekten

    • chronische Hautkrankheiten, z.B. Psoriasis

    • reaktiv bei Neoplasien, z.B. Morbus Hodgkin, Karzinome

    • pulmonale Eosinophilie, hypereosinophile Syndrome (persistierende Eosinophilie ohne erkennbare Ursache mit Organschädigung)

  • Ursachen einer basophilen Leukozytose: Selten reaktiv bei Myxödem, Pocken- und Leukozytose:basophileWindpockeninfektionen, chronischer Polyarthritis und Colitis ulcerosa

Verminderung von Zellen der Granulozytenreihe: Neutropenie
Ursachen:
  • angeboren: Kostmann-NeutropenieSyndrom (Granulozyten:Neutropenieautosomal rezessiv vererbt). Äußert sich Kostmann-Syndrombereits im 1. Lebensjahr durch lebensbedrohliche Infektionen

  • erworben: medikamentös induziert (z.B. Chemotherapeutika, nach Knochenmarktransplantation), Autoimmunneutropenie, systemischer Lupus erythematodes, Felty-Syndrom, Virusinfekte wie Hepatitis, Influenza oder HIV-Infektion, selten bakterielle Infekte wie Typhus oder Miliartuberkulose

Die klinische Symptomatik hängt vom Ausmaß der Leukopenie ab. Bei schwerer Neutropenie (Agranulozytose) stehen schwere, oft tödlich verlaufende Infekte im Vordergrund.

Quantitative Störungen der Monozytopoese

Vermehrung der Monozyten: Monozytose
Ursachen:
  • chronische Monozytopoese:Störungenbakterielle MonozytoseInfektionen

  • Protozoeninfektionen

  • relative Monozytose bei chronischer Neutropenie

  • Morbus Hodgkin

  • Myelodysplasie

  • Behandlung mit Wachstumsfaktoren

Verminderung der Monozyten: Monozytopenie
Ursachen:
  • schwere Verbrennungen

  • Monozytopenietherapiebedingt (z.B. Kortisontherapie)

  • Begleitsymptom bei aplastischer Anämie und Haarzellenleukämie

Quantitative Störungen der Lymphozytopoese

Vermehrung der Lymphozyten: Lymphozytose
Ursachen sind Infektionen (Lymphozytopoese, Störungenbesonders LymphozytoseVirusinfektionen, seltener bakterielle Infektionen):
  • akut: infektiöse Mononukleose, Röteln, Keuchhusten, Mumps, Hepatitis, CMV-, HIV-, Herpes-simplex- oder Herpes-zoster-Infektion

  • chronisch: Tuberkulose, Toxoplasmose, Brucellose, Lues, Thyreotoxikose

Verminderung der Lymphozyten: Lymphozytopenie
Meist Begleitreaktion bei aplastischer LymphozytopenieAnämie, Morbus Hodgkin, Tuberkulose, Sarkoidose, chronischer Niereninsuffizienz, Kortisontherapie oder HIV-Infektion.

Nichtneoplastische Störungen der Thrombozytopoese

Man unterscheidet:
  • kongenitale Thrombozytopoese:Störungenfunktionelle Defekte der Thrombozyten

  • Thrombozytosen

  • Thrombozytopenien

Kongenitale funktionelle Defekte der Thrombozyten

Thrombasthenie (Morbus Glanzmann): Thrombozyten:funktionelle DefekteUrsache ist ein Mangel Thrombasthenieder Membranglykoproteine Morbus:GlanzmannIIb und IIIa mit Versagen der Thrombozytenaggregation. Die Folge sind Blutungen.
Bernard-Soulier-Syndrom: Ursache ist ein Mangel an Thrombozyten:Bernard-Soulier-SyndromGlykoprotein Ib.Bernard-Soulier-Syndrom Die Thrombozyten sind größer als normal, die Thrombozytenaggregation ist gestört. Bei Homozygotie kommt es zu hämorrhagischer Diathese.

Quantitative Störungen der Thrombozytopoese

Thrombozytosen
Erhöhung der Plättchenzahl im peripheren Blut. ThrombozytoseNach gesteigertem Thrombozytenverbrauch, v.a. nach Blutungen oder postoperativ, kommt es zu einer kompensatorischen Aktivierung der Megakaryozytopoese. Chronisch entzündliche Erkrankungen oder bakterielle Infektionen können mit einer Thrombozytose einhergehen. Nach Splenektomie ist eine temporäre Thrombozytose typisch.
Thrombozytopenien
Reduktion der Plättchenzahl im peripheren Blut. ThrombozytopenieUrsache kann eine verminderte Produktion oder ein gesteigerter Verbrauch von Thrombozyten sein.
Thrombozytopenien durch verminderte Thrombozytenproduktion
  • Selektive Megakaryozytendepression durch Medikamente, Chemikalien oder Virusinfekte

  • generalisiertes Knochenmarkversagen, z.B. bei Zytostatika- oder Bestrahlungstherapie, aplastischer Anämie, neoplastischer Knochenmarkinfiltration oder HIV-Infektion

Thrombozytopenien durch gesteigerten Thrombozytenverbrauch
  • Autoimmunthrombozytopenie:

    • akut: meist infolge einer AutoimmunthrombozytopenieVirusinfektion

    • chronisch: chronische idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP; syn.: Morbus Werlhof). Purpura:idiopathische thrombozytopenischeITP (idiopathische thrombozytopenische Purpura)Betrifft häufig Frauen zwischen dem 15. und 50. Morbus:WerlhofLebensjahr. Die Erkrankung kann isoliert oder seltener im Rahmen anderer Erkrankungen auftreten, z.B. bei systemischem Lupus erythematodes, HIV-Infektion, Malaria oder malignen Lymphomen. Zugrunde liegt eine Antikörperbildung gegen Thrombozytenglykoproteine. Dadurch werden die Thrombozyten vorzeitig abgebaut. Im Blutausstrich findet man eine verminderte Blutausstrich:idiopathische thrombozytopenische PurpuraThrombozytenzahl. Die Thrombozyten sind vergrößert. Das Knochenmark kann eine normale oder erhöhte Megakaryozytenzahl zeigen. Klinisch fällt eine hämorrhagische Diathese auf.

  • medikamentös induziert (z.B. Heparin)

  • disseminierte intravasale Gerinnung (DIC, Kap. 7.11)

  • thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP): Die Pathogenese der TTP TTP (thrombotisch-thrombozytopenische Purpura)istPurpura:thrombotisch-thrombozytopenische noch weitgehend ungeklärt. Es werden immunvermittelte Schädigungen der Arteriolenwände mit gesteigerter Aggregation der Thrombozyten vermutet. Die Erkrankung setzt akut ein und ist charakterisiert durch eine thrombozytopenische Purpura, neurologische Ausfälle infolge von Blutungen und fokalen Nekrosen im Gehirn, Hämolyse mit Fragmentozyten, Fieber und Nierenfunktionsstörungen. In fast allen Organen entwickeln sich Thrombozytenaggregate in der Mikrozirkulation und führen zu schweren ischämischen Organschädigungen. Eine Niereninsuffizienz sowie durch hämorrhagische Diathese ausgelöste multiple zerebrale Blutungen führen häufig zum Tod der Patienten.

  • Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS): Das HUS gleicht weitgehendHUS (hämolytisch-urämisches Syndrom) Syndrom:hämolytisch-urämischesder TTP, die mikroangiopathischen Veränderungen sind jedoch auf die Glomeruluskapillaren und Nierenarteriolen beschränkt. Anamnestisch geht häufig ein bakterieller oder viraler Infekt voraus. Meist tritt die Erkrankung bei Kindern auf, findet sich jedoch auch bei Erwachsenen besonders während der Schwangerschaft, nach Entbindungen, bei oraler Kontrazeption, nach Nierentransplantation oder bei einer Infektion mit enterohämorrhagischen Bakterien (E. coli O 157).

  • gesteigerter Thrombozytenabbau bei Splenomegalie

  • Thrombozytopenie nach Massentransfusion von gelagertem Blut

Infektionen und reaktive Veränderungen in Blut und Knochenmark

Infektionskrankheiten

Kap. 48.3.6
Differenzialdiagnose von Granulomen im Knochenmark
  • infektiös: Tuberkulose, atypische Granulom:KnochenmarkGranulom:infektiösesMykobakteriosen, Brucellose, Lues, Typhus, Leishmaniose, Toxoplasmose, Kryptokokkose, Histoplasmose, Rickettsiosen

  • nicht infektiös: Sarkoidose; Begleitreaktion bei malignen Erkrankungen wie Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom, Plasmozytom oder myelodysplastischem Syndrom

  • reaktiv-toxisch: Medikamente, z.B. Phenytoin, Granulom:reaktiv-toxischesIbuprofen, Indometacin oder Allopurinol; Fremdsubstanzen

Veränderungen von Blut und Knochenmark bei erworbenem Immundefektsyndrom
Kap. 48.2.5

Sonstige reaktive Knochenmarkveränderungen

Knochenmarknekrose
Eine Knochenmarknekrose tritt bei Nekrose:KnochenmarkKnochenmark:Nekroseverschiedenen neoplastischen (z.B. bei akuter myeloischer oder lymphatischer Leukämie, metastasierenden Karzinomen) und nichtneoplastischen Erkrankungen auf (z.B. Infektionen, Sichelzellenanämie). Als Ursachen werden eine Ischämie oder die Bildung von Tumornekrosefaktor durch neoplastische Zellen diskutiert.
Gallert-Atrophie
Die Gallert-Atrophie ist durch den Verlust von Gallert-AtrophieFettzellen und hämatopoetischen Zellen gekennzeichnet und zeigt eine inhomogene Verteilung. Histologisch findet man ein zellarmes, homogenes Stroma. Zugrunde liegen z.B. konsumierende Erkrankungen, Infektionen, Anorexia nervosa oder ionisierende Strahlen.
Knochenmarkfibrose
Syn.: Myelofibrose
Der Gehalt an Knochenmark:FibroseFibrose:KnochenmarkRetikulin- und/oder Kollagenfasern Myelofibroseim Knochenmark ist erhöht. Die Knochenmarkfibrose kann fokal oder generalisiert auftreten und ist gehäuft bei myeloproliferativen Neoplasien zu beobachten. Andere Ursachen sind Autoimmunerkrankungen, systemische Mastozytosen, myelodysplastische Syndrome, Lymphome oder Knochenmarkinfiltrate bzw. Metastasen maligner epthelialer oder mesenchymaler Tumoren.

Myelodysplastische Syndrome

DefinitionHeterogene Gruppe Syndrom:myelodysplastischesMDS (myelodysplastisches Syndrom)erworbener hämatologischer Erkrankungen mit klonalen genetischen Veränderungen der Hämatopoese, die mit einer fortschreitenden Hämatopoese:myelodysplastische SyndromeKnochenmarkdysfunktion oder insuffizienz der 3 hämatopoetischen Zelllinien einhergehen (periphere Anämie oder Panzytopenie). Das Knochenmark ist meist hyperplastisch.
EpidemiologiePrinzipiell kann die Erkrankung in jedem Alter auftreten, vorwiegend sind jedoch ältere Patienten betroffen. Etwa die Hälfte der Patienten ist über 70 Jahre alt, weniger als25% sind jünger als 50 Jahre.
ÄtiologieMeist entsteht die Erkrankung durch eine klonale Proliferation einer genetisch aberranten Vorläuferzelle. Ein Teil der myelodysplastischen Syndrome tritt sekundär nach Strahlen- und/oder Chemotherapie oder nach Kontakt mit anderen auf die Hämatopoese toxisch wirkenden Substanzen auf. Zytogenetische Anomalien sind sowohl bei primären als auch bei sekundären Formen des myelodysplastischen Syndroms häufig nachweisbar.
Die WHO-Klassifikation myelodysplastischer Syndrome MDS (myelodysplastisches Syndrom):WHO-Klassifikationberücksichtigt morphologische WHO-Klassifikation:myelodysplastische SyndromeVeränderungen, den Blastenanteil sowie unklassifizierbare Blasten:myelodysplastische Syndromemyelodysplastische Syndrome und gibt dem isolierten 5q-Syndrom einen besonderen Stellenwert. Die refraktäre Anämie mit Blastenexzess (RAEB) wird in der WHO-Klassifikation nach dem Blastenanteil in eine RAEB I und eine RAEB II eingeteilt (Tab. 21.2 und Tab. 21.3).

Morphologie

Die Veränderungen können 1 oder2, meist jedoch alle 3 Zellreihen betreffen. Infolge einer Stammzellstörung zeigen sich sowohl quantitative als auch qualitative Anomalien (Abb. 21.10, Abb. 21.11, Abb. 21.12). Das Knochenmark ist meist hyperplastisch. In allen 3 Zellreihen können Reifungsstörungen mit Kernanomalien nachgewiesen werden. Charakteristisch ist zusätzlich eine Verteilungsstörung. Bei einem geringeren Prozentsatz (ca. 10%) kommt es zu einer ausgeprägten Markraumfibrose.

Im peripheren Blut finden sich makrozytäre oder dysmorphe, gelegentlich hypochrome Erythrozyten. Die Retikulozytenzahl ist niedrig. Die Anzahl der Granulozyten ist häufig vermindert und ihre Granulation mangelhaft. Vermehrt zeigt sich eine Pseudo-Pelger-Anomalie. Die Thrombozyten können ungewöhnlich groß oder klein sein, außerdem findet man Megakaryozytenfragmente.

Molekularpathologie

Zahlreiche chromosomale Anomalien wurden beschrieben, z.B. Trisomie 8, Monosomie 7, Monosomie 5, del(7q), del(5q), del(20q) sowie komplexe Karyotypen. Deren Nachweis allein genügt für die Diagnose eines MDS, auch wenn zytomorphologisch noch keine stärkergradigen Atypien nachweisbar sind. Besonders wichtig sind:

  • 5q-Syndrom: Verlust der Banden q13-q33 von Chromosom 5; meist bei älteren Frauen. Im Vergleich zu anderen Myelodysplasieformen besteht eine relativ gute Prognose mit langer Überlebenszeit.

  • juveniles Monosomie-7-Syndrom: seltenes myelodysplastisches Syndrom im Kindesalter.

Klinische RelevanzThrombozyten:myelodysplastisches SyndromPseudo-Pelger-AnomalieMarkraumfibrose:myelodysplastisches SyndromKnochenmark:myelodysplastisches SyndromGranulozyten:myelodysplastisches SyndromErythrozyten:myelodysplastisches SyndromDie Monosomie-7-Syndrommeisten Chromosomenaberration:myelodysplastisches Syndrom5q–-SyndromPatienten sind anämisch. Infektionen und Blutungen sind häufig (gestörte Granulo- und Thrombozytenfunktion). Bei20–40% der Patienten entwickelt sich eine akute myeloische Leukämie. Letale Komplikationen können durch die Zytopenie (Blutungen, Infekte) eintreten. Differenzialdiagnostisch sind stets reaktive Zytopenien (z.B. durch Medikamente) abzugrenzen.

Myeloproliferative Neoplasien

Bei den myeloproliferativen Neoplasien (MPN) Neoplasie:myeloproliferativehandelt MPN (myeloproliferative Neoplasie)es sich um Neoplasien einer hämatopoetischen Stammzelle, dieStammzelle:hämatopoetische mit der Proliferation einer oder mehrerer hämatopoetischer Zellreihen einhergehen (Tab. 21.4). Im Krankheitsverlauf kann es zur Transformation in eine akute Leukämie kommen, in der chronischen Phase bleiben Ausreifung und Funktion der Hämatopoese erhalten.
Da es sowohl im klinischen Erscheinungsbild als auch laborchemisch und in der Morphologie Überlappungen gibt und bis auf das BCR-ABL-Fusionsgen bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) für die anderen Subtypen bisher keine krankheitsspezifischen chromosomalen Veränderungen nachgewiesen werden konnten, ist für deren Klassifikation die enge Zusammenarbeit zwischen Pathologie und Klinik notwendig. So können unter Berücksichtigung aller Parameter (Klinik, Labor, Morphologie) die meisten dieser Erkrankungen genau klassifiziert werden.Myelofibrose:primäre

Molekularpathologie

Ein bedeutender Fortschritt für die Diagnostik der MPN ist der Nachweis einer rekurrierenden Punktmutation V617F der JAK2-Tyrosinkinase bei einem Teil der BCR-ABL-negativen MPN. Die Tyrosinkinase JAK2 ist an der Signalübermittlung für verschiedene hämatopoetische Zytokine beteiligt, die Mutation führt zur konstitutiven Aktivierung von JAK2 und in der Folge sowohl zu verminderter Apoptose als auch zu einer Wachstumsstimulation. Diese JAK2-Mutation lässt sich bei der Polycythaemia vera in mehr als 95%, und bei der primären Myelofibrose sowie der essenziellen Thrombozythämie bei 50–60% der Patienten nachweisen.

Chronische myeloische Leukämie
Tyrosinkinase:JAK2Thrombozythämie, essenzielle:JAK2-MutationPolycythaemia vera:JAK2-MutationJAK2-TyrosinkinaseDefinition und EpidemiologieDie chronische Leukämie:chronisch myeloischeCML (chronisch myeloische Leukämie)myeloische Leukämie (CML) tritt vorwiegend im mittleren Lebensalter auf. Ihre Inzidenz beträgt ca. 1 : 100.000/Jahr. Zytogenetisch findet man bei über 95% der Patienten das Philadelphia-Chromosom mit dem charakteristischen BCR-ABL-Fusionsgen. Diese Philadelphia-Chromosomreziproke Translokation zwischen den langen Armen der BCR-ABL-FusionsgenChromosomen 9 und22Chromosom:9 ist durch die Junktion des cChromosom:22-abl-Onkogens von Chromosom 9 mit Teilen des BCR-Gens auf Chromosoms22 charakterisiert (Abb. 21.13). Hierdurch wird die Synthese eines210 kDa großen Fusionsproteins mit gesteigerter Tyrosinkinaseaktivität bewirkt, das die neoplastische Proliferation auslöst. Das Fusionsgen ist in granulozytären, erythrozytären und megakaryozytären Zellen des Knochenmarks sowie in einem Teil der Lymphozyten nachweisbar.Leukämie:chronisch myeloische

Morphologie

Im peripheren Blut zeigt sich eine auffallende Linksverschiebung bis zu Myeloblasten sowie eine Basophilie.

In der Knochenmarkhistologie findet man ein hyperzelluläres Mark mit hochgradiger Reduktion des Fettmarks (Abb. 21.14, Abb. 21.15). Die Granulozytopoese ist erheblich gesteigert und linksverschoben, die paratrabekulären und perivaskulären granulopoetischen Reifungszonen sind deutlich verbreitert. Die Ausreifung zu Granulozyten ist jedoch erhalten. Der Gehalt an Megakaryozyten ist variabel, meist gesteigert. Vermehrt kommen kleine hypolobulierte Megakaryozyten (Mikromegakaryozyten) vor. Häufig kann man meerblaue Histiozyten und Pseudo-Gaucher-Zellen nachweisen. Bis zu 40% der Patienten zeigen zu Krankheitsbeginn bereits eine Verdichtung des Retikulinfasernetzes.

In der chronischen Phase beträgt der Blastenanteil unter 5% der kernhaltigen Zellen, im Stadium der Akzeleration zeigen sich eine verstärkte Linksverschiebung, Basophilie und Eosinophilie der Granulozytopoese mit erhöhtem Blastenanteil, der sowohl im peripheren Blut als auch im Knochenmark 10–19% nicht überschreitet (Abb. 21.15). Verdächtig auf eine Akzeleration ist morphologisch auch eine gesteigerte Mikromegakaryozytopoese, die mit einer Zunahme an Retikulinfasern und der damit verbundenen Markraumfibrose einhergehen kann. Dies führt häufig zu einer Punctio sicca bei der Knochenmarkaspiration.

Bei einer Zunahme der Blasten auf20% oder mehr im peripheren Blut oder im Knochenmark spricht man von einer Blastenkrise. Diese entspricht dem Übergang in eine sekundäre akute Leukämie. Sie weist meist eine myeloische Differenzierung auf, kann in rund einem Drittel der Fälle aber auch lymphatisch differenziert sein.

Bei den meisten Patienten besteht eine Splenomegalie (Abb. 21.16). Schon während der chronischen Phase finden sich extramedulläre Infiltrate in der Leber (intrasinusoidal), in der Milz (perivaskulär) und in Lymphknoten (subkapsulär).

Chronische Neutrophilenleukämie
Pseudo-Gaucher-ZelleMikromegakaryozytenMegakaryozyten:chronisch myeloische LeukämieLinksverschiebung:chronisch myeloische LeukämieKnochenmark:chronisch myeloische LeukämieGranulozytopoese:chronisch myeloische LeukämieCML (chronisch myeloische Leukämie):AkzelerationDefinitionDie Blastenkrisechronische Neutrophilenleukämie (CNL) ist eine seltene Neutrophilenleukämie:chronischeErkrankung. Ihre Kennzeichen sind eine CNL (chronische Neutrophilenleukämie)Leukozytose (≥25 × 109/l), ein hyperplastisches Knochenmark und eine Leukozytose:chronische NeutrophilenleukämieHepatosplenomegalie sowie das Fehlen des Philadelphia-Chromosoms. Die Diagnose ist eine Ausschlussdiagnose. Sie kann daher nur gestellt werden, wenn reaktive Leukozytosen, andere MPN-Subtypen sowie ein myelodysplastisches Syndrom auszuschließen sind. Etwa 90% der Patienten zeigen zytogenetisch keine Veränderungen.
Polycythaemia vera

Morphologie

Im Knochenmark findet man eine erhebliche Hyperzellularität mit Vermehrung aller 3 hämatopoetischen Reihen (Panmyelose). Eindeutige Atypien in den hämatopoetischen Reihen bestehen nicht. Die Erythrozytopoese kann geringgradig linksverschoben sein. Megakaryozyten sind vermehrt und zumeist deutlich pleomorph. Speichereisen fehlt, die Sinus sind häufig dilatiert.

Molekularpathologie

Fast alle Patienten weisen die JAK2-V617F-Mutation auf, in etwa der Hälfte der Fälle homozygot. Seltene Fälle zeigen eine alternative Mutation in Exon 12 von JAK2. Wenn die Erkrankung in eine sekundäre akute Leukämie übergeht, sind bei nahezu 100% der Betroffenen sekundäre zytogenetische Veränderungen nachweisbar.

Klinische RelevanzDie klinischen Symptome Polycythaemia veraPanmyelose, Polycythaemia veraMegakaryozyten:Polycythaemia veraKnochenmark:Polycythaemia veraErythrozytopoese:Polycythaemia veraergeben sich aus JAK2-V617F-Mutationder Hyperviskosität des Bluts und der Hypervolämie (Rötung des Gesichts und der Bindehaut, Thrombosen, Blutungen, Schwindel, Kopfschmerzen). Bei ca. 70% der Patienten findet man eine Splenomegalie. Der Hämoglobinwert liegt über 18,5 g/dl bei Männern und 16,5 g/dl bei Frauen, kann jedoch bei vorangegangenen Blutungen selten einmal darunterliegen. In ca. 30% der Fälle geht eine Polycythaemia vera in eine sekundäre Myelofibrose (Post-PV MF) über, ca. 5% der Patienten entwickeln eine akute Leukämie.
Essenzielle Thrombozythämie

Morphologie

Im peripheren Blut ist die Thrombozytenzahl erhöht bei einer ausgeprägten Anisozytose der Thrombozyten und einer Vermehrung von Riesenthrombozyten. Einige Patienten weisen zusätzlich eine Neutrophilie auf.

Im normozellulären, allenfalls leicht hyperzellulären Knochenmark finden sich vermehrt Megakaryozyten. Diese sind meist vergrößert mit hypersegmentierten Zellkernen (Abb. 21.17). Die beiden anderen hämatopoetischen Reihen sind unauffällig.

Molekularpathologie

30–50% der Patienten zeigen die JAK2-V617F-Mutation, andere zytogenetische Veränderungen sind selten.

Klinische RelevanzKlinisch fallen die Patienten Thrombozythämie, essenzielleThrombozyten:essenzielle ThrombozythämieMegakaryozyten:essenzielle ThrombozythämieKnochenmark:essenzielle Thrombozythämieoft durch thromboembolische Komplikationen auf. Die Diagnose beruht auf dem Nachweis einer persistierenden, nicht reaktiven Thrombozytose (über 450.000/μl) und der Knochenmarkhistologie (Abb. 21.17) Weniger als als 3% der Patienten entwickeln eine akute Leukämie oder eine Knochenmarkfibrose. Bei Beherrschen der thromboembolischen Komplikationen ist die durchschnittliche Lebenserwartung der Patienten nicht vermindert.
Primäre Myelofibrose
Syn.: Osteomyelofibrose
Definition und EpidemiologieDie primäre Myelofibrose:primäreMyelofibrose (PMF) entsteht durch die neoplastische klonale OsteomyelofibroseProliferation einer Knochenmarkstammzelle, wobei sich in PMF (primäre Myelofibrose)fortgeschrittenen Stadien aufgrund einer (reaktiven) Fibroblastenproliferation mit Kollagenfaserbildung eine Markraumfibrose entwickelt. Typisch ist in diesen Spätstadien eine extramedulläre Blutbildung, z.B. in Leber oderMarkraumfibrose:primäre Myelofibrose Milz.

Morphologie

In fortgeschrittenen Stadien der PMF findet man im peripheren Blut eine Leukoerythroblastose (gleichzeitiges Vorkommen kernhaltiger erythropoetischer und myeloischer Vorstufen), eine Anisozytose sowie tränentropfenförmige Poikilozyten.

Im Frühstadium der PMF findet sich ein hyperzelluläres Knochenmark mit hyperplastischer Megakaryozytopoese und gesteigerter, linksverschobener, ausreifender Granulozytopoese. Die Megakaryozyten sind reifungsgestört und oft in Gruppen (Cluster) gelagert. Eine wesentliche Knochenmarkfibrose besteht im Frühstadium nicht (präfibrotisches Stadium). Die Erythrozytopoese ist unauffällig. Im Verlauf der Erkrankung kommt es zu einer Zunahme der Retikulinfasern und schließlich zu einer Kollagenfibrose. Im Spätstadium ist das Knochenmark hypozellulär aufgrund der erheblichen Markraumfibrose (Abb. 21.18).

In der erheblich vergrößerten Milz findet sich eine extramedulläre Blutbildung.

Molekularpathologie

Die JAK2-V617F-Mutation lässt sich in gut der Hälfte der Patienten nachweisen; spezifische zytogenetische Veränderungen sind nicht bekannt.

Klinische RelevanzMit schleichendem Beginn fallen dieKnochenmark:primäre Myelofibrose Patienten Megakaryozyten:primäre Myelofibrosemeist im mittleren bis hohen Lebensalter durch Allgemeinsymptome und eine Splenomegalie auf. Zunächst bestehen eine Thrombozytose und Granulozytose, in späteren Stadien eine Anämie und Thrombozytopenie. Die Diagnose stützt sich auf diese klinischen Befunde und die unerlässliche Knochenmarkhistologie.
Die Todesursachen ergeben sich aus der Knochenmarkinsuffizienz. 10–20% der Patienten entwickeln im Verlauf der Erkrankung eine sekundäre akute Leukämie, die überwiegend myeloblastär, selten lymphoblastisch ist. Kurativ ist derzeit nur eine Knochenmarktransplantation.
Chronische Eosinophilenleukämie
DefinitionDie chronische Eosinophilenleukämie (CEL) ist durch eine autonome klonale Proliferation von Eosinophilenleukämie:chronischeVorläuferzellen der eosinophilen Reihe CEL (chronische Eosinophilenleukämie)gekennzeichnet. Daraus entwickelt sich eine Eosinophilie in Knochenmark, Blut (≥ 1,5 × 109/l) und peripheren Organen. Die von den Eosinophilen gebildeten Proteine Eosinophilie:chronische Eosinophilenleukämiekönnen zu Allgemeinsymptomen (z.B. Fieber, Müdigkeit, Husten, Juckreiz, Diarrhö) und/oder Organschäden (z.B. Endomyokardfibrose, periphere Neuropathie, pulmonale Symptome) führen.
Die Diagnose kann nur gestellt werden, wenn eine Klonalität der Eosinophilen nachgewiesen ist oder im peripheren Blut oder Knochenmark ein erhöhter Blastenanteil besteht. Gleichzeitig müssen alle anderen reaktiven und neoplastischen Erkrankungen ausgeschlossen sein, die mit einer Eosinophilie einhergehen können. Hiervon sind Patienten mit Rearrangements des PDGF-Rezeptors α oder β sowie mit FGFR1-Veränderungen abzugrenzen, da diese gemäß der WHO-Klassifikation einer eigenständigen Gruppe zugeordnet werden.
Mastozytose
DefinitionDer Begriff fasst eine heterogene Gruppe von Erkrankungen zusammen, die mit einer neoplastischen Proliferation und MastozytoseAkkumulation von Mastzellen in verschiedenen Organen oder Geweben einhergehen.
EpidemiologieZur Inzidenz der Mastozytose liegen keine genauen Daten vor. Die kutane Mastozytose in Form einer Urticaria pigmentosa ist die häufigste Erkrankung aus dem Formenkreis der Mastozytosen. Die Erkrankungsgipfel liegen im Kindesalter und im späten Erwachsenenalter.
EinteilungMastozytosen können sowohl primär auftreten als auch mit anderen hämatologischen Erkrankungen (z.B. mit Non-Hodgkin-Lymphomen und myelodysplastischen Syndromen) assoziiert sein. Man unterscheidet eine kutane von einer systemischen Mastozytose:
  • kutane Mastozytose (Urticaria pigmentosa): Sie ist gekennzeichnet durch Quaddeln (Kap. 43.5.2)

  • systemische Mastozytose:

    • Hauptkriterium: multifokale dichte Mastzelleninfiltrate im Knochenmark und/oder in anderen extrakutanen Organen

    • Mastozytose:systemischeNebenkriterien: mehr als25% atypische, spindelzellige oder unreife Mastzellen im Knochenmark oder in extrakutanen Organen; Nachweis der c-kit-Punktmutation auf Kodon 816; Koexpression von CD117, CD2 und/oder CD25 durch die Mastzellen; persistierende Tryptaseerhöhung im Serum (>20 ng/dl)

    • indolente systemische Mastozytose: Kriterien der systemischen Mastozytose ohne „B“- oder „C“-Kriterien (s.u.), kein Anhalt für eine assoziierte klonale hämatologische Erkrankung

    • systemische Mastozytose mit assoziierter klonaler hämatologischer Nicht-Mastzelllinien-Erkrankung: Kriterien der systemischen Mastozytose sowie einer assoziierten klonalen hämatologischen Erkrankung (z.B. malignes Lymphom, chronische myeloproliferative Erkrankung oder myelodysplastisches Syndrom)

    • aggressive systemische Mastozytose: Kriterien der systemischen Mastozytose und mindestens ein „C“-Kriterium (s.u.); keine weitere klonale hämatologische Erkrankung oder Mastzellenleukämie

    • Mastzellenleukämie: Kriterien der systemischen Mastozytose, im Knochenmark finden sich mehr als20% Mastzellen, im peripheren Blut mehr als 10%

  • Mastzellensarkom: unifokaler Mastzellentumor mit destruierendem Wachstum und hochgradig atypischen Mastzellen; kein Nachweis einer systemischen MastzellensarkomMastozytose oder von Hautveränderungen

  • extrakutanes Mastozytom: unifokaler Mastzellentumor, der aus gering atypischen Mastzellen besteht; kein Nachweis eines destruierenden Wachstums, Mastozytom:extrakutaneskeine systemische Mastozytose, keine Hautveränderungen

B-Kriterien:
  • > 30% Mastzellen im Knochenmark und/oder Serumtryptase >200 ng/dl

  • die Kriterien einer zusätzlich bestehenden hämatologischen Erkrankung sindMastzelle:Mastozytose nicht erfüllt

  • Hepatomegalie und/oder Splenomegalie ohne Funktionseinschränkung von Leber oder Milz und/oder Lymphadenopathie

C-Kriterien:
  • gestörte Hämatopoese mit Zytopenie einer oder mehrerer Reihen

  • Hepatomegalie mit gestörter Leberfunktion (Aszites, portale Hypertension)

  • Osteolysen, pathologische Frakturen

  • Splenomegalie mit Hypersplenismus

  • Malabsorption mit Gewichtsverlust wegen Mastzelleninfiltraten im Gastrointestinaltrakt

Morphologie

Zur Diagnose der systemischen Mastozytose ist eine histologische Untersuchung des Knochenmarks erforderlich, da die Knochenmarkinfiltration durch Mastzellen fokal sehr unterschiedlich ausgeprägt sein kann. Es finden sich vorwiegend paratrabekulär und perivaskulär dichte Mastzelleninfiltrate, die einen unterschiedlichen Gehalt an basophilen Granula aufweisen (Abb. 21.19).

Molekularpathologie

Bei den meisten Patienten kann man eine somatische Punktmutation D816V des c-kit Gens nachweisen, das einen Wachstumsfaktorrezeptor vom Tyrosinkinasetyp codiert.

Klinische RelevanzDie klinischen Symptome sowie der Verlauf der Knochenmark:Mastozytosesystemischen Mastozytose sind sehr variabel. Sie sind meist Folge einer verstärkten Histaminausschüttung, die mit einem generalisierten Pruritus, Tachykardie, Hypotonie, asthmatoiden Beschwerden, gastrointestinalen Symptomen sowie rezidivierenden Gesichtsrötungen (Flush) einhergehen können. Rein kutane Mastozytosen (Urticaria pigmentosa) und die indolente systemische Mastozytose haben eine gute Prognose, während die seltenen aggressiven systemische Mastozytosen einen ungünstigen Verlauf aufweisen.

Akute myeloische Leukämie

Definition und EpidemiologieAkute myeloische Leukämien (AML) sind klonale Leukämie:akute myeloischeNeoplasien hämatopoetischer Zellen mit autonomer AML (akute myeloische Leukämie)Proliferation und Ausschwemmung unreifer Blasten ins Blut. Sie werden aufgrund molekularer, morphologischer und zytochemischer Merkmale eingeteilt (Tab. 21.5).
Die AML kann in jedem Lebensalter auftreten. Bis zum 4. Lebensjahrzehnt beträgt die Inzidenz 1 : 100.000, ab dem 7. Lebensjahrzehnt steigt die Inzidenz auf > 10 Neuerkrankungen/100.000 Einwohner.
ÄtiologieAuslösende Faktoren der AML sind ionisierende Strahlen (die Latenzzeit beträgt zwischen 3 und20 Jahren), Strahlen:ionisierendechemische Substanzen (Benzol, Zytostatika), genetische Disposition oder chromosomale Zytostatika:AMLAberrationen (z.B. Down-Syndrom). Sekundär können akute Leukämien auch im Rahmen von myelodysplastischen Syndromen und myeloproliferativen Neoplasien Chromosomenaberration:AMLentstehen.Leukämie:akute myeloischeLeukämie:akute myeloische

Morphologie

Allen akuten Leukämien ist eine ungesteuerte Proliferation des leukämischen Klons gemeinsam, der sich im Knochenmark, im peripheren Blut oder extramedullär („myeloisches Sarkom“) ausbreitet. Im hyperzellulären Knochenmark führt dies zu einer Verdrängung der normalen Hämatopoese. Daraus ergeben sich eine Anämie und Thrombozytopenie. Da die Blasten meist in das periphere Blut ausgeschwemmt werden, findet man in der Mehrzahl der Fälle eine erhebliche Leukozytose. Gering erhöhte, normale oder erniedrigte Leukozytenzahlen („aleukämische“ oder „subleukämische“ Form) schließen jedoch eine akute Leukämie nicht aus. Der Blastenanteil im Knochenmark muss definitionsgemäß mehr als20% der kernhaltigen Zellen betragen.

Die Subtypisierung der AML ist von therapeutischer und prognostischer Relevanz und orientiert sich an molekularbiologischen und morphologischen Merkmalen, wobei die aktuelle WHO-Klassifikation die rein morphologisch basierten Kriterien der FAB (French-American-British-Cooperative Group) abgelöst hat:

  • akute myeloische Leukämie mit definierten Chromosomenbefunden:

    • AML mit t(8;21)(q22;q22); (AML1/ETO): hierbei wird das AML1-Gen auf Chromosom21 mit dem ETO-Gen auf Chromosom 8 fusioniert. Die Prognose dieser Leukämie ist günstig. Morphologisch ordnet sich dieser Subtyp in der FAB-Klassifikation unter FAB M2 ein

    • AML mit atypischen Eosinophilen des Knochenmarks inv(16)(p13q22) oder t(16;16) (p13;q22); (CBFβ/MYH11)

    • akute Promyelozytenleukämie (FAB M3) mit t(15;17) (q22;q12) (PML/RARα) und Variationen (Abb. 21.20, Abb. 21.21)

    • AML mit t(9;11) (p22;q23), MLLT3-MLL oder anderen 11q23 (MLL) Abnormitäten

    • AML mit t(6;9)(p23;q34), DEK-NUP214

    • AML mit inv(3)(q21;q26.2) oder t(3;3)(q21;q26.2), RPN1-EVI1

    • AML mit t(1;22)(p13;q13), RBM15-MKL1

    • AML mit mutiertem NPM1 oder CEPBA

  • AML mit multilinearer Dysplasie (2 oder 3 Zelllinien):

    • nach einem myelodysplastischen Syndrom oder einer myeloproliferativen Neoplasie

    • ohne vorausgegangenes myelodysplastisches Syndrom

  • AML und myelodysplastisches Syndrom, therapiebedingt:

    • verursacht von Alkylanzien

    • verursacht von Topoisomerase-Typ-II-Inhibitoren

    • verursacht durch andere Therapie, z.B. ionisierende Strahlen Sekundäre AML zeigen häufig einen komplexen Karyotyp, der eine schlechte Prognose anzeigt

  • AML, nicht anders klassifiziertDiese Gruppe entspricht in weiten Teilen der FAB-Klassifikation, die rein morphologisch basiert ist:

    • AML mit minimaler (myeloischer) Differenzierung (FAB M0)

    • AML ohne Ausreifung (FAB M1)

    • AML mit Ausreifung (FAB M2)

    • akute myelomonozytäre Leukämie (FAB M4)

    • akute monoblastische und monozytäre Leukämie (FAB M5a, M5b)

    • akute Erythroleukämie (FAB M6)

    • akute Megakaryoblastenleukämie (FAB M7)

    • akute Basophilenleukämie

    • akute Panmyelose mit Myelofibrose

    • myeloisches Sarkom

  • akute Leukämien ohne eindeutige Liniendifferenzierung:

    • undifferenzierte akute Leukämie: Die Blasten können weder einer myeloischen noch der lymphatischen Reihe zugeordnet werden

    • bilineare akute Leukämie: Es werden sowohl eine myeloische als auch eine lymphatische Blastenpopulation nachgewiesen

    • biphänotypische akute Leukämie: Die Blasten sind charakterisiert durch die Koexpression myeloischer und T- oder B-Linien-spezifischer Antigene (Myeloid-Antigen-positive ALL oder Lymphoid-Antigen-positive AML).

Klinische RelevanzDie Diagnose der AML Thrombozytopenie:AMLSarkom:myeloischesLeukozytose:AMLHämatopoese:AMLAnämie:AMLAML (akute myeloische Leukämie):Subtypisierungstützt AML (akute myeloische Leukämie):Chromosomenbefundesich auf die klinische Symptomatik, das Blutbild, den Ausstrich des peripheren Bluts, die Knochenmarkuntersuchung, den Karyotyp und molekularbiologische Befunde. Das klinische Bild ergibt sich aus der Verdrängung der normalen Hämatopoese (Infekte, Anämiesymptome, Blutungen). Bei einem Teil der Patienten findet man Lymphknotenschwellung, Splenomegalie, leukämische Haut- und/oder Organinfiltration, leukämische Gingivitis und einen Befall der Meningen.
Nach Chemotherapie erreichen 50–80% der AML-Patienten eine Remission. Je nach Subtyp und Lebensalter der Patienten liegt die 5-Jahres-Rezidivfreiheit zwischen20 und 40%. Eine sekundäre AML hat eine deutlich schlechtere Prognose als eine primäre AML.

Maligne Lymphome im Knochenmark

auch Kap. 22.2.2Lymphom:malignes
Das Knochenmark ist ein häufiger und klinisch relevanter Manifestationsort maligner Lymphome und lymphatischer Leukämien, insbesondere findet sich eine Markinfiltration bei Knochenmark:malignes Lymphomleukämisch verlaufenden lymphatischen Neoplasien wie der chronischen und der akuten lymphatischen Leukämie sowie beim Plasmazellmyelom.
Ein Knochenmarkbefall bedeutet klinisch immer ein fortgeschrittenes Stadium der Erkrankung (Ann-Arbor-Stadium IV), was für die Prognose und Therapieentscheidungen von Relevanz ist. Daher ist eine Knochenmarkuntersuchung fester Bestandteil der klinischen Staging-Untersuchungen. Hierbei kommt der Knochenmarkbiopsie eine besondere Bedeutung zu, da eine alleinige Untersuchung des Aspirats häufig falsch negative Ergebnisse liefert.

Plasmazellmyelom

Syn.: Plasmozytom, multiples Myelom
Definition und EpidemiologieKlonale Neoplasie von Plasmazellen, die durch die Produktion eines monoklonalen PlasmazellmyelomImmunoglobulins Plasmozytomgekennzeichnet ist. Nach der WHO-Klassifikation werden Plasmazellmyelome zu den Myelom, multiplesmalignen Lymphomen gerechnet (Kap. 22.2.2). Betroffen sind meist Patienten des mittleren und höheren Lebensalters. Das Plasmazellmyelom ist eine der häufigsten B-Zell-Neoplasien und macht etwa 10% aller hämatologischen Malignome aus.

Morphologie

Chromosom:14

Im peripheren Blut fällt in fortgeschritteneren Stadien eine Anämie oder Panzytopenie auf, ein leukämischer Verlauf ist selten.

Das Knochenmark zeigt eine herdförmige, interstitielle oder diffuse Infiltration durch neoplastische Plasmazellen (Abb. 21.22), in welchen man Immunglobuline nachweisen kann. Meist weisen die Tumorzellen morphologisch Ähnlichkeiten zu reifen Plasmazellen auf. Die seltenen plasmoblastischen Plasmazellmyelome weisen große Kerne und ein unreifes Zytoplasma auf und haben eine deutlich schlechtere Prognose. Häufig findet man zusätzlich ausgeprägte Veränderungen am Knochen mit Resorptionslakunen und eine Aktivierung der Osteoklasten.

Molekularpathologie

Die Tumorzellen zeigen als reife B-Zellen eine klonale Immunglobulin-Gen-Umlagerung. Etwa 50% aller Plasmazellmyelome weisen chromosomale Translokationen im Immunglobulin-Schwerkettenlokus auf 14q32 auf, wobei eine Vielzahl verschiedener Translokationspartner auftreten kann. Am häufigsten sind die Translokation t(11;14) mit Deregulation von Zyklin D1 in etwa20% sowie die t(4;14) in 10–15%. Eine Deletion des Chromosoms 13 findet man in 30–50%. Die Mehrzahl der übrigen Fälle zeigt einen hyperdiploiden Chromosomensatz.

Chromosom:13
Klinische RelevanzRichtungsweisend für die Diagnose sind Knochenschmerzen und pathologische Translokation:PlasmazellmyelomPlasmazelle:atypischeKnochenmark:PlasmazellmyelomFrakturen als Folgen der Infiltration sowie der Nachweis eines monoklonalen Immunglobulins (M-Gradient) in Serum und/oder im Urin. Ein Teil der Plasmazellmyelome produziert isolierte Immunglobulin-Leichtketten, die über die Niere ausgeschieden werden und als Bence-Jones-Proteine im Harn nachweisbar sind. Diese können eine funktionelle Nierenschädigung auslösen („Myelomniere“, Plasmozytomniere; Kap. 37.5.5) und zur Niereninsuffizienz führen. Durch die Tumorinfiltration des Knochens Bence-Jones-Proteine:Plasmazellmyelomverursachte multiple Osteolysen werden im Röntgenbild z.MyelomniereB. an der Schädelkalotte als „Schrotschussschädel“ sichtbar (Abb. 21.23Plasmozytomniere).
Durch die Verdrängung und Suppression der Hämatopoese kommt es zur Anämie und Thrombopenie. Die Leukopenie in Kombination mit einem ebenfalls krankheitsbedingten Mangel an normalen SchrotschussschädelImmunglobulinen führt zu einer hohen Infektanfälligkeit. Weitere Komplikationen des Plasmazellmyeloms können eine Hyperkalzämie aufgrund des vermehrten Knochenabbaus oder eine durch das Paraprotein bedingte Amyloidose sein.
Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS)
DefinitionAuftreten von monoklonalen Immunglobulinen im Serum oder Harn bei asymptomatischen Patienten, ohne dass die Gammopathie:monoklonalediagnostischen Kriterien eines MGUS (monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz)Plasmazellmyeloms, einer primären Amyloidose oder eines anderen Lymphoms erfüllt sind.

Morphologie

Histologisch besteht eine geringgradige Plasmazellvermehrung im Knochenmark (< 10%) mit monoklonaler Immunglobulinproduktion.

Klinische RelevanzDie MGUS ist Immunglobuline:monoklonalehäufig. Man findet sie bei 1% aller über 50-Jährigen, meist als Zufallsbefund. Pro Jahr entwickelt etwa 1% der Patienten mit MGUS ein Plasmazellmyelom, eine Amyloidose oder ein lymphoplasmozytisches Immunozytom (Morbus Waldenström).

Akute lymphoblastische Leukämie

auch Kap. 22.2.2
DefinitionDie akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist eine neoplastische monoklonale Proliferation unreifer lymphatischerLeukämie:akute lymphoblastische Zellen (Lymphoblasten). Sie kann einen T-Zell-Phänotyp (oft ALL (akute lymphoblastische Leukämie)mit Mediastinaltumor, vorwiegend im Kindesalter) oder einen B-Zell-Phänotyp aufweisen.

Morphologie

Im peripheren Blut sind in den meisten Fällen Lymphoblasten bei entsprechender Erhöhung der Leukozytenzahl (Leukämie) nachweisbar. Häufig besteht eine Anämie und Thrombozytopenie. Des Weiteren findet man meist eine Lymphknoteninfiltration, eine geringe Splenomegalie mit Infiltration der weißen Milzpulpa, eine Leberbeteiligung mit Infiltration der Portalfelder und der Sinusoide und – v.a. beim T-Zell-Typ – einen Thymustumor. Das hochgradig hyperzelluläre Knochenmark enthält zahlreiche Lymphoblasten, die einen dichten Zellrasen bilden und die präexistente Hämatopoese weitgehend verdrängen (Abb. 21.24).

Molekularpathologie

Für die akute lymphoblastische Leukämie vom B-Zell-Typ – insbesondere des Kindesalters – sind verschiedene prognostisch relevante und molekularpathologisch nachweisbare chromosomale Aberrationen beschrieben. Am häufigsten sind Hyperdiploidie, die Translokationen t(12;21), t(1; 19) und die prognostisch ungünstige t(9;22), entsprechend dem Philadelphia-Chromosom bei der CML.

Bei einem Drittel der akuten lymphoblastischen Leukämie vom T-Zell-Typ werden Translokationen beschrieben, die einen Genort der α- oder δ-Kette des T-Zell-Rezeptors am Chromosom 14 oder einen Genort der β-Kette des T-Zell-Rezeptors am Chromosom 7 betreffen.

Klinische RelevanzKlinisch manifestiert sich die ALL als akutes Krankheitsbild mit Leistungsabfall, Anämie, Infekt- und Lymphoblasten:ALLKnochenmark:ALLBlutungsneigung. Neben dem Mediastinaltumor bei der T-ALL können Chromosomenaberration:ALLTonsillen- und Lymphknotenschwellungen sowie Knochenschmerzen auftreten. Heute erzielt man mit modernen Therapien v.a. bei Kindern eine hohe Heilungsrate.

Chronische lymphozytische Leukämie des B-Zell-Typs

auch Kap. 22.2.2
Definition und EpidemiologieDie chronische lymphozytische Leukämie des B-Zell-Typs (B-CLL) ist die leukämische Leukämie:chronisch lymphozytischeAusschwemmung des im Kap. 22 beschriebenen kleinzelligen B-CLL (chronisch lymphozytische Leukämie des B-Zell-Typs)lymphozytischen Lymphoms.

Morphologie

Im Blutbild besteht eine mäßige bis hochgradige Lymphozytose mit den charakteristischen Gumprecht-Kernschatten, in fortgeschrittenen Stadien begleitet von Anämie und zunehmender Thrombozytopenie.

Histologisch zeigt sich im Knochenmark eine noduläre, interstitielle oder diffuse Infiltration durch kleine lymphatische Zellen mit rundem, chromatindichtem Kern und teils mit kleinem Nukleolus. Eine seltene Variante ist die Prolymphozytenleukämie des B-Zell-Typs, die durch eine sehr hohe Lymphozytenzahl im peripheren Blut und eine meist deutliche Splenomegalie sowie einen aggressiveren klinischen Verlauf gekennzeichnet ist.

Molekularpathologie

Immunglobulingene sind monotypisch rearrangiert. In 40–50% zeigen die Tumorzellen noch keine Mutation der variablen Regionen der Schwerkettengene und entsprechen somit „naiven“ B-Zellen vor Eintritt in die Keimzentrumsreaktion. In 50–60% der Fälle lassen sich in der Keimzentrumsreaktion erworbene somatische Mutationen der variablen Genregionen (VH) nachweisen (Kap. 1.6.10, Kap. 4.1.3). Der Mutationsstatus der Immunglobulingene lässt sich unterschiedlichen Verlaufsformen der Erkrankung zuzuordnen, die offenbar nicht ineinander übergehen. Patienten mit mutierten VH-Genen zeigen zumeist einen indolenten Verlauf, wohingegen bei Patienten mit nicht mutierten VH-Genen, trotz aggressiver Therapie, häufig ein rasch progredienter Verlauf beobachtet wird. Bei diesen Fällen exprimieren die Lymphozyten die als Aktivierungszeichen geltenden Marker CD38 und ZAP-70, welche im Rahmen der Diagnostik auch immunhistochemisch nachgewiesen werden können.

Klinische RelevanzDas klinische Bild der B-CLL umfasst ein weites Spektrum. Die mildeste Form ist eine asymptomatischeGumprecht-KernschattenLymphozytose:B-CLL, als Knochenmark:B-CLLZufallsbefund Prolymphozytenleukämiefestgestellte Lymphozytose des peripheren Bluts, die ohne Therapie jahrelang einen stabilen Verlauf haben kann. Es gibt aber auch relativ rasch fortschreitende Krankheitsformen mit generalisierter Lymphknotenschwellung, Hepatosplenomegalie, Knochenmarkinsuffizienz, leukämischem Blutbild, Antikörpermangel und Leistungsminderung. Für die prognostische Einschätzung ist der Karyotyp von besonderer Bedeutung. Als monoklonale B-Zell-Lymphozytose (MBL) wird eine asymptomatische Vermehrung klonaler B-Zellen mit CLL-Phänotyp bezeichnet, die unter der für die CLL diagnostischen Grenze von 5 × 109/l bleibt und ebenso wie die MGUS (Kap. 21.9.1) eine häufige präneoplastische Alteration mit geringem Progressionsrisiko darstellt.

Haarzellenleukämie

Definition und EpidemiologieDie Haarzellenleukämie (HCL) ist eine neoplastische monoklonale B-Zell-Proliferation mit chronischem Verlauf. Morphologie und Immunphänotyp sind charakteristisch für Haarzellenleukämiedie Erkrankung. Die Haarzellenleukämie ist Leukämie:Haarzellenleukämieselten und betrifft vorwiegend männliche Patienten des mittleren Lebensalters (etwa 3% aller Leukämien des Erwachsenen).

Morphologie

Die reifen B-Zellen weisen ein breites, helles Zytoplasma auf, welches im Blutausstrich strahlige, pseudopodienartige Ausläufer erkennen läst (Haarzellen). Zytochemisch ist die tartratresistente saure Phosphatase nachweisbar und immunphänotypisch ergibt sich eine Positivität für CD11c (Abb. 21.25), CD25, CD103 und DBA44. Eine lockere und diffuse lymphoide Infiltration des Knochenmarks ist charakteristisch. Die begleitende retikuläre Markfibrose führt typischerweise zu einer Punctio sicca.

Die Haarzellen zeigen in der Regel ein monoklonales Rearrangement der Immunglobulingene (IGHV4-34). Bei der immunphänotypisch klassischen Form der Haarzellenleukämie findet sich mehrheitlich eine heterozygote Punktmutation an Position 600 des BRAF-Onkogens (BRAF V600E), was zu einer konstitutionellen Aktivierung intrazellulärer Signalkaskaden führt. Neue Therapiekonzepte mit entsprechenden BRAF-Inhibitoren führen zu einer verminderten Phosphorylierung der im Signalweg nachgeschalteten Proteine MEK und ERK.

Klinische RelevanzBei über zwei Dritteln der Betroffenen kommt es infolge der Knochenmarkinfiltration und Markfibrose zu einer Blutausstrich:HaarzellenleukämieLeukopenie oder PanzytopenieHaarzelle. Ferner besteht eine Splenomegalie. Haarzellen sind BRAF-Onkogenmeist in geringer Zahl im peripheren Blut nachzuweisen, bei 10–20% der Patienten kommen leukämische Phasen vor. Durch eine Therapie ist in 75–85% der Fälle eine komplette Remission zu erwarten.

Weitere Lymphome

Kap. 22.2.2

Metastatische Knochenmarkinfiltration

Kap. 44.6.7

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