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B978-3-437-42385-7.00003-7

10.1016/B978-3-437-42385-7.00003-7

978-3-437-42385-7

Ablauf der akuten und chronischen Entzündung.

Akute Entzündung der Entzündung:GesichtshautGesichtshaut und der Entzündung:AugenliderAugenlider. Starke Rötung und Schwellung der Haut bei einer schweren bakteriellen Entzündung.

Ödem:EntzündungÖdem. Histologischer Ausschnitt aus einer Nasenschleimhaut mit ausgeprägtem proteinreichem Exsudat:EntzündungExsudat (Sternchen). Zentral ein kleines Blutgefäß (G), wenige Entzündungszellen im Exsudat. HE, Vergr. 200-fach.

Korrelation zwischen endothelialem Schädigungsmuster und Permeabilitätssteigerung:EntzündungPermeabilitätssteigerung. Nach dem zeitlichen Ablauf der Permeabilitätsstörung und der Ödembildung unterscheidet man 3 Typen: a Akut einsetzende, kurzfristige Permeabilitätssteigerung. b Verzögert einsetzende, lang anhaltende Permeabilitätssteigerung. Sie kann sich aus a entwickeln oder aber als Sonderform einer Kapillarschädigung entstehen. c Akut einsetzende, lang anhaltende Permeabilitätssteigerung.

Dreistufenmodell der Leukozyteninteraktion:EntzündungLeukozyteninteraktion mit dem Endothel:LeukozyteninteraktionEndothel der Blutgefäße. a Generelles Prinzip: Leukozyten treten zuerst über Selektin:Endothel-Leukozyten-InteraktionenSelektine mit dem Endothel in Kontakt, dies führt zu einem Rollen („Rolling:EntzündungRolling“) der Leukozyten:Endothel-Leukozyten-InteraktionenLeukozyten entlang dem Endothel (1). Trifft der rollende Leukozyt auf ein Chemokine:Endothel-Leukozyten-InteraktionenChemokin, für das er spezifische Rezeptoren aufweist, aktiviert dies die Integrine auf dem Leukozyten. Diese aktivierten Integrine binden mit hoher Affinität an die Adhäsionsmoleküle des Endothels (2). Aktivierte, adhärierende Leukozyten migrieren schließlich durch das Endothel ins Gewebe (Transmigration:Endothel-Leukozyten-InteraktionenTransmigration) (3). b Entzündung: Molekulare Interaktionen, die bei einer Entzündungsreaktion die Transmigration (Emigration, Diapedese) der Leukozyten und Lymphozyten an den Entzündungsherd kontrollieren. c Lymphknoten:EntzündungLymphknoten: Molekulare Interaktionen, die die konstitutive, nichtinflammatorische Einwanderung von naiven Lymphozyten in den Lymphknoten während der 3 Phasen der Migration regulieren; PAF = plättchenaktivierender Faktor, LFA-1 = „leucocyte function associated molecule“ 1, ICAM = „intercellular adhesion molecule“, VCAM-1 = „vascular cell adhesion molecule“ 1, sLeX = Sialyl-Lewis-X, PECAM = „platelet endothelial cell adhesion molecule“, JAM = „junction adhesion molecule“.

Emigration:EntzündungEmigration von neutrophilen GranulozytenGranulozyten:neutrophile aus dem Blutgefäß. Kleines dilatiertes Blutgefäße:EntzündungBlutgefäß mit zahlreichen am Endothel adhärierenden neutrophilen Granulozyten (Pfeile). Perivaskuläres ÖdemÖdem:perivaskuläres (Sternchen). Bei der „Leukocyte Adhesion LAD (Leukocyte Adhesion Deficiency)Deficiency Type 2“ (LAD2) wird das sLex/CD15-Molekül auf neutrophilen Granulozyten nicht exprimiert, sodass diese Leukozyten unter Flussbedingungen nicht ans Endothel binden. Die Folgen sind häufige Infektionen durch Pilze und Bakterien bereits im Kindesalter. HE, Vergr. 200-fach.

Eitrige Entzündung:eitrigeEntzündung bei einer akuten Appendizitis:EntzündungAppendizitis. Im noch erkennbaren Exsudat:EntzündungExsudat sieht man zahlreiche segmentkernige Granulozyten zwischen glatten Muskelzellen (Pfeile). HE, Vergr. 100-fach.

Phagozytose eines Phagozytose:BakterienBakterien:PhagozytoseBakteriums (Schema). a Das Bakterium wird entweder über C3b-vermittelte Bindung an den C3b-Rezeptor (Mac-1) (1, 2) oder durch die spezifische Haftung der mit Antikörpern (Ig) beladenen Bakterien über entsprechende Fc-Rezeptoren (3) an den Phagozyten gebunden. Nach der Haftung stülpt sich die Zellmembran ein und bildet eine digestive Tasche (4). Nach deren Abschnürung bildet sich im Zytoplasma ein membranbegrenzter Hohlraum, der das phagozytierte Bakterium enthält (Phagosom, 5). Daraufhin entleeren sich primäre Lysosomen (6) in das Phagosom mit Ausbildung eines sog. Phagolysosoms (7). Im Phagolysosom wird das Bakterium abgetötet und enzymatisch aufgelöst (8). Seine Überreste werden dann in das Interstitium abgegeben (9). b Die Bildung von Sauerstoffradikalen („respiratory respiratory burstburst“) in Phagolysosomen über das H2O2-Halogenid-Peroxidase-System ist eine wichtige Voraussetzung für das Abtöten von Bakterien. MPO = Myeloperoxidase. c Das InflammasomInflammasom ist ein Multiproteinkomplex in myeloiden Zellen. Nach Aktivierung der Zelle durch Bestandteile infektiöser Erreger (PAMP), extrazelluläres ATP, aber auch durch kristalline Strukturen (z.B. Harnsäurekristalle, Cholesterinkristalle → „sterile Entzündung“) wird das Inflammasom im Zytoplasma aus den einzelnen Komponenten zusammengebaut. Durch die Bildung des Inflammasoms wird die Pro-Caspase 1 in die proteolytisch aktive Caspase 1 gespalten, die dadurch die als inaktive Vorläufer produzierten Zytokine der Interleukin-1-Familie (z.B. IL-1β und IL-18) in die biologisch aktiven Formen spaltet, die anschließend sezerniert werden und eine Entzündungsreaktion auslösen und verstärken können.

Aktivierung des Komplementsystem:AktivierungKomplementsystems.

Klassischer Komplementsystem:klassischer WegWeg: Antikörper binden an für sie spezifische Antigene. An den Fc-Teil des Antikörpermoleküls wird dann der C1-Komplex gebunden. Dies aktiviert C4 und C2, die zur C3-Konvertase C4b2a werden, die C3 in ein größeres Fragment C3b und ein kleineres Fragment C3a spaltet. C3b entfaltet enzymatische Aktivität gegenüber C5 (= C5-Konvertase) und spaltet dieses in C5a und C5b. Durch Ankopplung von C6 und C7 an C5b entsteht zunächst eine Verbindung mit starker Zellaffinität, die durch weitere Anlagerung von C8 und C9 den Lysekomplex (MAK) bildet.

Alternativer Komplementsystem:alternativer WegWeg: Bakterielle Proteasen, lysosomale Enzyme, Plasmaproteinasen und Granulozytenelastase können C3 proteolytisch spalten. Aktiviertes C3b bindet an mikrobielle Oberflächen. Diese Bindung wird durch weitere Plasmaproteine stabilisiert (Faktor B, Faktor D, und Faktor P). Über Zwischenschritte wird die Oberflächenkonvertase C3bBb gebildet.

Lektinvermittelter Komplementsystem:lektinvermittelter WegWeg: Das mannosebindende Lektin (MBL) ist ein „pattern-recognition PRR (pattern-recognition receptor):Komplementsystemreceptor“ (PRR) des natürlichen Immunsystems (Kap. 4.1.1) und weist strukturelle Ähnlichkeiten mit C1q des klassischen Weges der Komplementaktivierung auf. MBL bindet an Glykoproteine und Glykolipide mikrobieller Erreger. Das aktiviert die MBL-assoziierte Serumprotease MASP-1,2. MASP-2 vermittelt die proteolytische Bildung von C2a und C4b, die gemeinsam die C3-Konvertase bilden.

Wirkung der Komplementfaktoren:WirkungKomplementfaktoren C3a, C3b und C5a: Die Auswirkungen der Bruchstücke C3a und C5a lassen sich unterteilen in: Auswirkungen auf Gefäßdilatation und -permeabilität, überwiegend durch Aktivierung von Mastzelle:KomplementfaktorenMastzellen (1), neutrophilen GranulozytenGranulozyten:neutrophile und Monozyten/Makrophagen (2) sowie auf die Ansammlung von Entzündungszellen im Gewebe (3 und 4). C3b wirkt als Opsonin bei der Phagozytose von Bakterien (5). Der Lysekomplex (MAK (membranattackierender Komplex):EntzündungMAK) C5b–9 führt zur Lyse der Zielzellen (z.B. Bakterien, Tumorzellen).

PlasmamediatorsystemMediatoren:PlasmaPlasmamediatorsystem, das durch den Faktor XII aktiviert wird. Der erste Schritt ist die Aktivierung des Faktors XII zu Faktor XIIa. XIIa aktiviert das Kallikrein-System (Bildung von Kininen), das Plasmin-System und das Gerinnungssystem. Sowohl Plasmin als auch Thrombin zeigen Querverbindungen zum Komplementsystem:MediatorenKomplementsystem mit Aktivierung von C3 und Bildung von C3b und der Anaphylatoxine C3a und C5a.

Im Ergebnis steigt die Permeabilität der Blutgefäße (Kinine), die Chemotaxis ist erhöht, Leukozyten und Phagozytose sind aktiviert (Fibrinolyse) und es bildet sich ein Thrombus (Gerinnungssystem).

Fibrose:seröse EntzündungFibrose. Myofibroblasten:seröse EntzündungMyofibroblasten differenzieren sich aus verschiedenen Zelltypen wie Endothel- und Epithelzellen (durch Epithel-Mesenchym-Epithel-Mesenchym-Transition:EntzündungTransition, EMT), Fibrozyten und Fibroblasten, oder hepatische Sternzellen (Ito-Zellen). Sie weisen charakteristische kontraktile Fasern auf und sezernieren nach Aktivierung große Mengen an extrazellulären Matrixproteinen, die im Interstitium abgelagert werden. Extrazelluläre Matrixproteine können durch Matrixmetalloproteinase:seröse EntzündungMatrixmetalloproteasen (MMP) abgebaut werden, dieser Prozess kann durch entsprechende Inhibitoren gehemmt werden („Tissue Inhibitors of TIMP (tissue inhibitors of metalloproteinase)Metalloproteinase“, TIMPs). Die kontinuierliche Ablagerung extrazellulärer Matrixproteine führt zum Ersatz der normalen Gewebearchitektur durch Bindegewebe und dadurch zu einem zunehmenden Funktionsverlust des betroffenen Organs.

Fibrinöse Entzündung:fibrinöseEntzündung. a Makroskopisches Bild einer schweren fibrinösen Perikarditis mit zottenartigen grauen Fibrinbelägen auf dem viszeralen Perikard (Zottenherz, Cor villosum). b Histologie des Fibrinexsudats mit einem Netz rot angefärbter Fibrinfäden. Masson-Goldner-Färbung, Vergr. 30-fach.

Eitrige, basale Meningitis:eitrigeMeningitis. Die Arachnoidalräume der Meningen sind mit Eiter:MeningitisEiter ausgefüllt und geben so den typischen makroskopischen Aspekt mit gelber Verfärbung der Meningen (Pfeile).

Formen der eitrigen Entzündung:eitrigeEntzündung. Bei der Phlegmone:eitrige EntzündungPhlegmone breitet sich das von Granulozyten dominierte leukozytäre Infiltrat diffus im Gewebe aus, das zudem durch ein seröses bzw. serös-fibrinöses Exsudat aufgelockert ist. Als Empyem:eitrige EntzündungEmpyem werden Eiteransammlungen in vorbestehenden Körperhöhlen bezeichnet. Sie entstehen vorwiegend durch fortgeleitete bakterielle Entzündungen angrenzender Organe. Der Abszess:eitrige EntzündungAbszess ist eine neu gebildete, mit Eiter gefüllte Höhle als Folge einer entzündlichen, lokalisierten Gewebeeinschmelzung.

FurunkelFurunkel der Haut. Deutliche Entzündung der Haut in Form eines roten Hofes, zentral über die Oberfläche vorspringende Eiteransammlung. (Bild: G. Burg, Dermatologische Universitätsklinik, Zürich).

Ulcus:ventriculiMagenulkusMagenulkus. a Makroskopisches Bild eines akuten Ulkus mit einem wie ausgestanzt erscheinenden Schleimhautdefekt (Pfeil). b Histologisches Schnittpräparat durch das Ulkus mit erhaltener Schleimhaut (S) und Muscularis propria (Mp) im Randbereich. Ulkusgrund mit frischer Nekrose (N). Im Ulkusbereich ist die Muscularis propria durchbrochen (Pfeil). HE, Vergr. 20-fach.

Akute lymphozytäre Myokarditis:lymphozytäreMyokarditis. Histologischer Ausschnitt aus dem Myokard eines 20-jährigen Patienten mit akuter Virusmyokarditis. Zwischen den Muskelfasern zahlreiche T-Lymphozyten. HE, Vergr. 100-fach.

Granulationsgewebe:chronische EntzündungGranulationsgewebe mit den typischen Kapillarsprossen (K), MakrophagenMakrophagen:Entzündung (Pfeile) und Fibroblasten:chronische EntzündungFibroblasten (Sternchen). HE, Vergr. 200-fach.

MakrophagenfunktionMakrophagen:Entzündung. Stimulation der Fibroblastenproliferation und der Angiogenese durch eine Reihe von Zytokinen.

Schaumzelle:chronische EntzündungSchaumzellen und Siderophagen:chronische EntzündungSiderophagen. a Histiozytäre Entzündung nach Fettgewebenekrosen mit Ausbildung von Schaumzellen (zytoplasmatische Fettspeicherung der Histiozyten). HE, Vergr. 200-fach. b Histiozytäre Entzündung mit Fremdkörperriesenzellen (F) und eisenspeichernden Makrophagen, sog. Siderophagen (blau). Berliner Blau, Vergr. 100-fach.

Chronische lymphozytäre Thyreoiditis:lymphozytäreThyreoiditis. Ausschnitt aus der Schilddrüse mit ausgeprägter lymphozytärer Entzündungsinfiltration zwischen den Lymphfollikeln. Die Entzündung führt im Laufe der Zeit zu einem zunehmenden Parenchymverlust mit Fibrose. HE, Vergr. 40-fach.

Granulom:TypenGranulomtypen (Schema). a EpitheloidzellgranulomEpitheloidzellgranulom vom Sarkoidose-Typ; b Epitheloidzellgranulom vom Tuberkulose-Typ; c Epitheloidzellgranulom vom Pseudotuberkulose-Typ; d Granulom vom rheumatoiden Typ; e Granulom vom FremdkörpergranulomFremdkörpertyp.

Granulome im histologischen Bild. a EpitheloidzellgranulomEpitheloidzellgranulom vom Typ eines verkäsenden tuberkulösen Granuloms. Knötchenförmige Ansammlung von Epitheloidzelle:EpitheloidzellgranulomEpitheloidzellen (Pfeile) und mehrkernigen Riesenzelle:EpitheloidzellgranulomRiesenzellen (Doppelpfeile) mit zentraler Nekrose in einem Granulom (Kreuz). HE, Vergr. 10-fach; b Granulom vom Fremdkörper-FremdkörpergranulomTyp mit Histiozyten:FremdkörpergranulomHistiozyten und ungeordneten Riesenzelle:FremdkörpergranulomFremdkörperriesenzellen. Im Zytoplasma eingeschlossene Fadenreste (Pfeil). HE, Vergr. 100-fach.

Chronisch vernarbende Entzündung:vernarbendeEntzündung: karnifizierende Pneumonie:karnifizierendePneumonie. a Schnittfläche der Lunge mit flächenhaftem Narbengewebe (Pfeile); b Histologie mit fibrösem Narbengewebe, das die Alveolen ausfüllt. HE, Vergr. 40-fach.

WundheilungWundheilung am Beispiel einer Hautwunde. 1 = exsudative Phase, 2 = resorptive Phase, 3a = reparative Phase, 3b = Hautnarbe (Details s. Text).

Mediatoren der Vasodilatation und Gefäßpermeabilität.Mediatoren:Entzündung

Tab. 3.1
Wirkung Mediator
Vasodilatation Histamin, Serotonin, Prostaglandine, Kinine, PAF
erhöhte Permeabilität Histamine, PAF, Leukotriene, Kinine, C3a, C5a

PAF = plättchenaktivierender Faktor

Lösliche Mediatoren der endothelial-leukozytären Interaktion.Mediatoren:Endothel-Leukozyten-Interaktionen

Tab. 3.2
Mediatoren
  • bakterielle Produkte (Endotoxin)

  • Komplementfragmente (C5a)

  • chemotaktische Peptide

  • Leukotrien B4 (LTB4)

  • plättchenaktivierender Faktor (PAF)

  • Transferrin

  • Zytokine (IL-1, TNF-α)

Mechanismen
  • Stimulierung leukozytärer Adhäsionsmoleküle (Arachidonsäurederivate, PAF, C5a, TNF-α)

  • Stimulierung endothelialer Adhäsionsmoleküle (Endotoxin, Histamin, Thrombin, Zytokine wie IL-1, TNF-α)

Adhäsionsmoleküle.VLA (very large antigen)VCAM (vascular adhesion molecule)Selektin:endothelialesPlättchenselektinPECAM (platelet endothelial cell adhesion molecule)Mac (macrophage antigen alpha polypeptide)LFA (leukozytenfunktionsassoziiertes Molekül)LeukozytenselektinLeukozytenselektinICAM (intercellular adhesion molecule)Glykoproteine:Endothel-Leukozyten-InteraktionenELAM (endothelial-leukozytäres Adhäsionsmolekül)Adhäsionsmoleküle

Tab. 3.3
Molekülgruppe Lokalisation CD-Nomenklatur
Selektinfamilie
P-Selektin (Plättchenselektin) (= GMP 140, „granule membrane protein“ 140; PAGDEM, „platelet activation dependent granule external membrane protein“) Endothel, Thrombozyten CD62P
E-Selektin (endotheliales Selektin) (= ELAM-1, „endothelial-leucocyte adhesion molecule“) Endothel CD62E
L-Selektin (Leukozytenselektin) (= LECAM-1, lectin adhesion molecule; MEL 14, LAM-1, Leu 8) neutrophiler Granulozyt, Makrophage, Lymphozyt CD62L
Immunglobulinfamilie
ICAM-1 (= „intercellular adhesion molecule“ 1) Endothel, T- und B-Lymphozyten, Makrophagen CD54
ICAM-2 Endothel u. a. CD102
ICAM-3 Lymphozyt CD50
VCAM-1 (= „vascular adhesion molecule“ 1) Endothel u. a. CD106
Integrinfamilie
LFA-1 (= leucocyte function associated antigen 1) Lymphozyt, Makrophage, neutrophiler Granulozyt CD11a/CD18
Mac-1 (= „macrophage antigen alpha polypeptide“) Makrophage, neutrophiler Granulozyt, NK-Zellen CD11b
VLA-1 (= „very large antigen alpha-1“) Lymphozyt, Makrophage CD49a
P150/95 (= alpha-X) Monozyten, Granulozyten, NK-Zellen, Lymphozyten CD11c/CD18
Sonstige Glykoproteine
GlyCAM (= Glykosylation-dependent cell adhesion molecule) Endothel CD34
sLeA (= sialyl Lewis A) Lymphozyt
sLeX (= sialyl Lewis X) neutrophiler Granulozyt, Makrophage, T-Lymphozyt
PECAM-1 (= „platelet endothelial cell adhesion molecule“) alle Leukozyten, Endothelzellen CD31

Beispiele primär chronischer Entzündungen.Fremdkörperreaktion:chronische EntzündungAutoimmunerkrankung:chronische Entzündung

Tab. 3.4
Ursachen der Entzündung Beispiel
Resistenz von infektiösen Agenzien gegen Phagozytose und intrazelluläre Abtötung Brucellose, Tuberkulose, virale Infektionen (z.B. Hepatitis B)
  • Fremdkörperreaktionen

    • endogene Fremdkörper

    • exogenes Material

Nekrosen (z.B. Fettgewebe- und Knochennekrosen), Cholesterinkristalle, Harnsäurekristalle, Silikate, Nahtmaterial, Prothesen
  • Autoimmunerkrankungen

    • organspezifische Autoimmunerkrankungen

    • nichtorganspezifische Autoimmunerkrankungen

chronische lymphozytäre Thyreoiditis, chronische atrophische Gastritis mit perniziöser Anämie(Autoimmungastritis), chronische Polyarthritis
  • deregulierte Immunantwort gegen Antigene aus dem Darmlumen

Colitis ulcerosa, Morbus Crohn

Die verschiedenen Granulomtypen und ihre Besonderheiten.Riesenzelle:FremdkörpergranulomRheumaknoten:GranulomeMikroabszess:EpitheloidzellgranulomGranulom:TypenGranulom:gemischtzelligesFremdkörpergranulomEpitheloidzellgranulomAschoff-ZelleAnitschkow-ZelleFieber:rheumatisches

Tab. 3.5
Granulomtyp Besonderheiten Vorkommen
Epitheloidzellige Reaktionsformen
kleinherdige Epitheloidzellansammlungen („sarcoid-like lesions“) in Lymphknoten: Abflussgebiet von Tumoren, Toxoplasmose (Piringer-Lymphadenitis), verschiedene Lymphome
Epitheloidzellgranulome vom Sarkoidose-Typ (Abb. 3.23a) keine zentrale Nekrose, ggf. Untergliederung durch fibröse Septen Sarkoidose, Morbus Crohn, primäre biliäre Zirrhose (PBC), nach Inhalation von Beryllium-, Aluminium- oder organischen Stäuben
Epitheloidzellgranulome vom Tuberkulose-Typ (Abb. 3.23b, Abb. 3.24a) zentrale „verkäsende“ Nekrose Tuberkulose, Lepra, andere Mykobakteriosen, Syphilis; nekrotisches Tumorgewebe, Prostatasekret (granulomatöse Prostatitis), Berylliumstäube, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Stärkekörner, Talkum (Handschuhpuder)
Epitheloidzellgranulome vom Pseudotuberkulose-Typ (Abb. 3.23c) zentraler Mikroabszess Lymphadenitis mesenterialis durch Yersinia pseudotuberculosis, Katzenkratzkrankheit, Lymphogranuloma venereum, Hasenpest (Tularämie), Pilzinfektionen (z.B. Kokzidioidomykose), verschiedene Parasitosen
Histiozytäre granulomatöse Reaktionsformen
Granulome vom rheumatoiden Typ (Abb. 3.23d) zentrale „fibrinoide“ Nekrose „Rheumaknoten“ bei chronischer Polyarthritis; Granuloma anulare, verschiedene Hauterkrankungen
Granulome vom Typ des rheumatischen Fiebers Makrophagen (Anitschkow-Zellen) mit „raupenähnlichem“ („caterpillar cells“) bzw. „eulenaugenähnlichem“ Nukleolus, Makrophagen mit basophilem Zytoplasma (Aschoff-Zellen), nach spindelförmiger Narbe rheumatisches Fieber
Granulome vom Fremdkörper-Typ (Abb. 3.23e, Abb. 3.24b) mehrkernige Riesenzellen mit ungeordneten Kernen, Auslöser: sowohl kristalline als auch nichtkristalline, körpereigene und körperfremde Stoffe und Partikel, körpereigene Stoffe (Kristalle: Urat und Cholesterin; nichtkristallin: Hornlamellen, Schleim, nekrotisches Fettgewebe, Talg); körperfremde Stoffe (Nahtfäden, Insekten- und Zeckenanteile, Holzsplitter, Dornen, Stein- und Metallstäube, Endoprothesenabrieb, Silikonöl aus Mammaimplantaten) Nahtfadengranulome, Cholesteringranulome, Muziphagen-Granulome, Ölzysten
Gemischtzellige Granulome Epitheloidzellen, Histiozyten, Riesenzellen Typhus abdominalis, Brucellosen, Listeriosen, Mykosen

Komplikationen der Wundheilung.

Tab. 3.6
  • Wunddehiszenz

  • Narbenbruch

  • hypertrophische Narben (Caro luxurians, „wildes Fleisch“)

  • Keloidbildung

  • Narbenkontraktur

  • Wundinfektion

  • Serombildung

  • Hämatombildung

  • Granulombildung

  • Epidermiszysten

Entzündung

Ch. Müller

G. Höfler

B.A. Imhof

G.A. Holländer

  • 3.1

    Ablauf und Formen43

    • 3.1.1

      Ablauf43

    • 3.1.2

      Formen44

  • 3.2

    Akute Entzündung44

    • 3.2.1

      Vaskuläre Reaktionen44

    • 3.2.2

      Zellen und zelluläre Reaktionen der Entzündung45

    • 3.2.3

      Effektormechanismen der Entzündung54

    • 3.2.4

      Mediatoren der Entzündung55

    • 3.2.5

      Morphologische Formen der akuten Entzündung59

    • 3.2.6

      Ausbreitungswege einer Entzündung64

    • 3.2.7

      Systemische Auswirkungen der Entzündung65

  • 3.3

    Chronische Entzündung65

    • 3.3.1

      Primär chronische Entzündung66

    • 3.3.2

      Sekundär chronische Entzündung66

    • 3.3.3

      Morphologische Merkmale der chronischen Entzündung67

  • 3.4

    Regeneration und Reparation71

    • 3.4.1

      Definition71

    • 3.4.2

      Beispiel: Wundheilung71

Zur Orientierung

EntzündungDie Entzündung bildet einen Schutzmechanismus des Organismus und dient der Erhaltung der Integrität des Individuums. Sie ist in erster Linie eine Reaktion des angeborenen, bei Bedarf auch des erworbenen Immunsystems. Entsprechend der Vielzahl schädigender Faktoren, der Vielfalt belebter und unbelebter Agenzien und der Zahl von Organen, die betroffen sein können, ist das Erscheinungsbild von Entzündungen zwar vielfältig, doch der grundlegende Entzündungsablauf immer gleichartig. In unserer Umwelt befinden sich zahlreiche chemische und physikalische Noxen sowie mikrobielle Erreger, die unterschiedlich schwere bis tödliche Schädigungen hervorrufen können. Zum Schutz vor derartigen Schädigungen hat das Abwehrsystem des Menschen im Laufe der Evolution eine Reihe von Mechanismen entwickelt, die pathogene Noxen erkennen und beseitigen können. Von besonderer Bedeutung für deren Wirksamkeit ist die Tatsache, dass humorale und zelluläre Komponenten der Abwehr über das Gefäßsystem sehr schnell an den Ort der Gewebeschädigung transportiert werden können. Die dabei auftretenden lokalen Reaktionen bezeichnet man als Entzündung (Inflammatio).

Ablauf und Formen

Entzündung:EinteilungDefinition und EinteilungUnter einer Entzündung versteht man eine körpereigene Abwehrreaktion der Leukozyten und der Blutgefäße auf Noxen, also pathogene Faktoren, die eine Gewebeschädigung hervorrufen können.
  • Die Abwehr des Organismus kann normal (normerg), überschießend (hypererg), zu wenig (hyperg) oder gar nicht (anerg) reagieren.

  • Nach Dauer und Verlauf der Reaktion lassen sich perakute, akute, subakute, chronische und rezidivierende Entzündungen unterscheiden.

  • Entsprechend der vorherrschenden Schädigungs- und Reaktionsform können exsudative, nekrotisierende, proliferative und granulomatöse Entzündungen vorliegen.

Die komplexe Entzündungsreaktion betrifft das Gefäßsystem sowie Blutzellen (zelluläre Effektormechanismen) und Bestandteile des Blutplasmas (humorale Effektormechanismen, Entzündungsmediatoren). Ziel der Entzündungsreaktion ist die Beseitigung der Noxe bzw. ihrer Folgen und die Wiederherstellung des ursprünglichen Gewebezustandes. Die Entzündung übt somit eine Schutzfunktion aus.

Ablauf

Entzündung:AblaufJede Entzündungsreaktion wird ausgelöst durch Noxe:EntzündungNoxen (Abb. 3.1). Als Noxen wirken:
  • mikrobielle Erreger: Viren, Bakterien, Pilze, Protozoen, Würmer

  • chemische Substanzen: Säuren, Laugen, Fremdstoffe, z.B. Metalle, endogene Substanzen

  • physikalische Faktoren: Hitze, Kälte, Bestrahlung, Trauma

  • Immunreaktionen (Kap. 4.3.1)

Die Einwirkung von Noxen setzt Entzündungsmediatoren frei, die eine Reihe kaskadenartig ablaufender vaskulärer und zellulärer Reaktionen auslöst. Dies wird als Entzündungsprozess verstanden.
Im optimalen Fall kommt es nach einer Entzündung zur Heilung (Restitutio ad integrum). Bei schwerer Gewebeschädigung resultiert unter Narbenbildung allerdings ein Ersatz durch Bindegewebe (Defektheilung, Reparatio). Bei einer Reihe von Erkrankungen kann die entzündliche Reaktion selbst eine zusätzliche Gewebeschädigung, z.B. eine Gewebeeinschmelzung (Abszess), verursachen.

Formen

Entzündung:FormenAkute EntzündungEntzündung:akuteSie tritt plötzlich auf und zeigt einen raschen, oft heftigen Verlauf über wenige Stunden oder Tage. Der Höhepunkt der Reaktion ist in kurzer Zeit erreicht und klinisch oft auffällig. Die klassischen Kardinalsymptome:EntzündungKardinalsymptome der akuten Entzündung (Abb. 3.2) sind bereits seit den Beschreibungen von Celsus und Galen bekannt:
  • RuborRubor: Rötung durch Vasodilatation

  • TumorTumor: Gewebeschwellung durch entzündliches Exsudat

  • CalorCalor: Erwärmung aufgrund der vermehrten Gewebedurchblutung

  • DolorDolor: Schmerz durch Nervenreizung

R. Virchow fügte die Functio Functio laesalaesa (gestörte Funktion) als fünftes Symptom hinzu.
Chronische EntzündungEntzündung:chronischeSie verläuft über Wochen, Monate oder gar Jahre. Häufig zeigt sich ein schleichender Beginn mit sich allmählich entwickelnder Symptomatik (primär chronische Entzündung). Andererseits kann sie sich aber auch aus einer akuten Entzündung entwickeln (sekundär chronische Entzündung). Die chronische Entzündung wird durch die Persistenz der Schädigung unterhalten. Sie führt zu Gewebeuntergang und Defektheilung durch Bildung von kollagenem Bindegewebe (Fibrose, Narbe; Abb. 3.12; Abb. 3.26), die häufig mit einem Funktionsverlust des betroffenen Gewebes oder Organs gekoppelt ist.
Besondere Verlaufsformen:
  • Rezidivierende Entzündung:rezidivierendeEntzündung: Sie verläuft schubweise. Krankheitsfreien Intervallen (Remission) folgt ein Wiederaufflackern der Entzündung (Exazerbation). Der Verlauf der rezidivierenden Entzündung spiegelt oft die jeweilige individuelle Abwehrlage wider.

  • Perakute Entzündung:perakuteEntzündung: Sie verläuft extrem kurz, und unter Umständen tödlich. Ausgelöst wird sie durch eine hohe Virulenz oder Dosis eines Erregers, anderen Noxen (z.B. Strahlung). Sie kann aber auch durch eine schlechte Abwehrlage des Organismus ausgelöst werden.

  • Entzündung:subakuteSubakute oder subchronische Entzündung:subchronischeEntzündung: Sie liegt in ihrem zeitlichen Verlauf zwischen akut und chronisch.

Akute Entzündung

Entzündung:akuteEine akute Entzündung ist begleitet von rascher Gewebeschädigung. Die Entzündungsantwort läuft ziemlich stereotyp ab, obwohl die Art und das Ausmaß der schädigenden Noxen eine enorme Vielfalt morphologischer und klinischer Bilder ergeben. Die Entzündung umfasst vaskuläre und leukozytäre Reaktionen, die zeitlich überlappend ablaufen und durch lösliche oder membranständige Faktoren reguliert werden.

Vaskuläre Reaktionen

Entzündung:akuteDie Veränderungen der Blutgefäße des geschädigten Gewebes stehen am Beginn einer akuten Entzündungsreaktion. Sie werden hervorgerufen durch sog. vasoaktive Entzündungsmediatoren. Die wichtigsten Folgen sind
  • Vasodilatation mit vermehrter Gewebedurchblutung und

  • Permeabilitätssteigerung der Gefäßwand.

Dies führt zur Ausbildung eines entzündlichen Ödems.
Vasodilatation
Vasodilatation:EntzündungEntzündung:akuteDirekt nach einem Reiz und ausgelöst durch Endotheline, kontrahieren die Arteriolen:EntzündungArteriolen und stoppen kurzfristig den Blutfluss. Dies führt zur Abblassung des geschädigten Gewebes. Diese Reaktion findet allerdings nicht notwendigerweise bei jeder Entzündung statt.
Wenige Minuten später kommt es unter dem Einfluss von Entzündungsmediatoren wie Histamin:VasodilatationHistamin, Serotonin:EntzündungSerotonin, Prostaglandine:EntzündungProstaglandinen, Kinine:VasodilatationKininen oder PAF (plättchenaktivierender PAF (plättchenaktivierender Faktor):EntzündungFaktorFaktor:plättchenaktivierender“) zu einer Erweiterung der Arteriolen. Es resultiert eine Dilatation der Kapillaren mit einer bis auf das Zehnfache des Ausgangswertes gesteigerten Durchblutung (aktive Hyperämie, Kap. 7.3.1). Eine tiefrote Verfärbung (Rubor:EntzündungRubor) und Erwärmung (Calor:EntzündungCalor) des Entzündungsherdes sind Zeichen dieser erhöhten Durchblutung. Durch die entstehende Hyperämie:EntzündungHyperämie erhöht sich der hydrostatische DruckDruck:hydrostatischer und führt zu einem vermehrten Flüssigkeitsausstrom in das Interstitium (Ödem:EntzündungÖdem). Dadurch wird die Schwellung (Tumor:EntzündungTumor) des geschädigten Gewebes eingeleitet. Das Ödem ist zunächst eiweißarm (Transsudat:EntzündungTranssudat: Dichte < 1020 g/l), wird aber schnell durch eine zunehmende vaskuläre Permeabilität zu einem proteinreichen Ödem (entzündliches Exsudat: Dichte > 1020 g/l, Kap. 7.4, Abb. 3.3).
Permeabilitätssteigerung
Permeabilitätssteigerung:EntzündungEine erhöhte Permeabilität nach etwa 1–2 Stunden (die mehrere Stunden andauert) führt dazu, dass Blutplasma ins Interstitium austritt. Die Viskosität des Blutes nimmt zu, was seine Strömungsgeschwindigkeit verlangsamt (Prästase:EntzündungPrästase) bzw. bei starken Entzündungsreizen sogar stoppt (Stase:EntzündungStase). Hierbei lagern sich die Erythrozyten:EntzündungErythrozyten teilweise geldrollenförmig aneinander. Die Thrombozyten:EntzündungThrombozyten können auf den freigelegten Basalmembran:EntzündungBasalmembranen Plättchenthromben (Kap. 7.5.3) bilden.
Für das Verständnis ist entscheidend, dass die Gefäßwand für Wasser und Moleküle bis zu 10 kD (überwiegend Elektrolyte) durchlässig ist – aber nicht für Proteine. Die Gesamtwirkung der gegenläufigen hydrostatischen und kolloidosmotischen Drücke des Blutes und des Gewebes führt normalerweise zu einem leichten Nettoausstrom eines (eiweißarmen) Transsudats, das über die Lymphbahn abtransportiert wird. Bei einer Entzündung ist die Permeabilität erhöht, weil die Endothel:EntzündungEndothelzellen der Gefäße geschädigt sind oder sich kontrahieren, wodurch jeweils Öffnungen entstehen (Abb. 3.4).
  • Endothelkontraktionen entstehen, weil Mediatoren wie Histamin, Leukotriene, Kinine oder die Komplementfaktoren:PermeabilitätssteigerungKomplementfaktoren C3a und C5a im geschädigten Gewebe freigesetzt werden (Tab. 3.1). Folge dieser Kontraktionen sind Lücken zwischen den Endothelzellen von 0,5–1,0 μm Durchmesser, durch die proteinreiche Flüssigkeit aus dem Blut ins Interstitium strömen kann (Exsudat). Die Endothelkontraktionen können unmittelbar nach Reizeinwirkung und/oder verzögert auftreten:

    • Eine sofort einsetzende, kurzfristige (ca. 30 min dauernde) Permeabilitätssteigerung kann z.B. durch Histamin:PermeabilitätssteigerungHistamin (Kap. 3.3.1, Kap. 3.2.4) im venulären Gefäßteil ausgelöst werden und führt zur Bildung von Quaddeln in der Haut oder zur Schwellung von Schleimhäuten der Atemwege.

    • Eine verzögert einsetzende, lang anhaltende (Stunden bis Tage) Permeabilitätssteigerung wird verursacht durch Leukotriene:PermeabilitätssteigerungLeukotriene, proinflammatorische ZytokineZytokine:Entzündung (z.B. Tumornekrosefaktor-α [TNF-α], Interleukin-1, Kap. 3.2.4) oder toxische Einwirkung auf Endothelzellen. Dieser Typ der Permeabilitätsstörung wird z.B. beim „Sonnenbrand“, bei Hitzeschäden und im Rahmen bakterieller Toxinschäden beobachtet.

  • Endothelzellschädigungen entstehen durch starke zytotoxische Noxen (z.B. Verbrennungen, chemische und bakterielle Toxine) und Schädigungen durch leukozytäre Enzyme oder Sauerstoffradikale. Dadurch lösen sich Endothelzellen von der Basalmembran und es bilden sich subendotheliale Blasen bis hin zu Endothelnekrosen.

Folge der Permeabilitätsstörungen ist eine Exsudation hochmolekularer Eiweiße und evtl. auch der Austritt von Erythrozyten. Darüber hinaus kann die Gerinnungskaskade aktiviert werden und eine intravitale Gerinnung (Thrombose:EntzündungThrombose) auslösen. Dies wiederum führt zu Durchblutungsstörungen des Gewebes (Ischämie:EntzündungIschämie) und schließlich zu Gewebenekrose (Kap. 7.7).

Zellen und zelluläre Reaktionen der Entzündung

Zelle:EntzündungEntzündung:ZellenIm Mittelpunkt der akuten Entzündung steht die Auswanderung von Leukozyten:EntzündungEntzündung:LeukozytenLeukozyten (neutrophile und eosinophile Granulozyten, Monozyten und Lymphozyten) aus der Blutbahn in das geschädigte Gewebe.
Diese zellulären Reaktionen lassen sich in 4 sequenzielle Schritte gliedern:
  • Margination (Wechsel aus dem zentralen, schnell fließenden in den randnahen, langsam fließenden Strombereich)

  • Interaktionen mit dem Endothel (endothelial-leukozytäre Interaktion)

  • Chemotaxis/Emigration

  • Phagozytose oder andere Effektorfunktionen der Entzündungszellen

Zellen der Entzündung
An einer entzündlichen Reaktion sind folgende Zellen beteiligt: Endothelzellen, Thrombozyten, neutrophile, eosinophile und basophile Granulozyten, Mastzellen, Monozyten, Makrophagen, dendritische Zellen, NK Zellen, B- und T Lymphozyten und Plasmazellen (Kap. 3.2.2).
Endothelzellen
Entzündung:EndothelzellenEndothelzelle:EntzündungEndothelzellen beeinflussen auch als nicht hämatopoetische Zellen den Verlauf von Entzündungs- und Immunreaktionen in entscheidender Weise:
  • Die Beschichtung der Endothelien mit Heparansulfat bewirkt einen antithrombogenen Effekt (→ Aktivierung von Antithrombin III).

  • Die Permeabilität des Endothels ist bei Entzündungsreaktionen erhöht (Kap. 3.2.1).

  • Die Oberflächenexpression von Adhäsionsmolekülen (z.B. ICAM-1, VCAM-1) und MHC-Molekülen und die Sekretion chemotaktischer Zytokine (Chemokine) wird durch proinflammatorische Zytokine (z.B. TNF-α, IFN-γ, IL-1) in Endothelzellen erhöht (→ verstärkte Rekrutierung, Adhäsion, Aktivierung und Transmigration von Entzündungszellen).

  • Endothelzellen bilden vasokonstriktorisch und vasodilatatorisch wirkende Substanzen (z.B. Endotheline bzw. Stickstoffmonoxid [NO]).

  • Spezialisierte Endothelzellen („hochendotheliale Venolen“) vermitteln die selektive Rekrutierung naiver Lymphozyten in sekundäre lymphatische Organe.

Thrombozyten (Blutplättchen)
Thrombozyten:EntzündungBlutplättchen sind von herausragender Bedeutung für die Blutstillung. Diese kleinen, kernfreien Zellen enthalten viele Enzyme und Granulakomponenten. Sie spielen im Entzündungsgeschehen insofern eine Rolle, als sie chemotaktische Faktoren (z.B. PAF, Serotonin, Arachidonsäurederivate) und Wachstumsfaktor:EntzündungWachstumsfaktoren (TGF-α und -β, basischer Fibroblastenwachstumsfaktor [bFGF] und Plättchenwachstumsfaktor [PDGF]) bilden.
Neutrophile Granulozyten
Granulozyten:neutrophileErwachsene Menschen bilden täglich 9 × 108 neue neutrophile Granulozyten pro kg Körpergewicht. Diese Anzahl entspricht ungefähr 60% der täglich neu gebildeten Zellen des Knochenmarks. Die Anzahl neutrophiler Granulozyten im Blut kann im Verlauf einer Entzündung drastisch ansteigen, obwohl ihre mittlere Verweildauer im Blut lediglich 6–8 Stunden beträgt. Dieser Anstieg beruht auf einer Aufhebung der Gefäßmargination und einer verstärkten Neubildung der neutrophilen Granulozyten, die bei akuten Infekten um das 10-Fache gesteigert werden kann.
Eosinophile Granulozyten
Granulozyten:eosinophileEosinophile Granulozyten sind vornehmlich in der Haut und im Bereich der Mukosa von Lunge und Gastrointestinaltrakt nachweisbar. Nur ein kleiner Anteil (1–4% aller Leukozyten) hält sich bei Gesunden im peripheren Blut auf. Es wird vermutet, dass für jeden zirkulierenden eosinophilen Granulozyten ungefähr 200 dieser Zellen im Knochenmark und 500 im Bereich der Mukosa und Bindegewebe vorhanden sind. Die Halbwertszeit zirkulierender eosinophiler Granulozyten beträgt 6–18 Stunden. Im Gegensatz dazu können die ins Gewebe ausgewanderten eosinophilen Granulozyten einige Tage überleben.
Basophile Granulozyten
Granulozyten:basophileIm peripheren Blut machen basophile Granulozyten weniger als 1% aller Leukozyten aus und finden sich hauptsächlich im Bindegewebe unterschiedlicher Organe. Sie enthalten große Granula, die durch anilinhaltige Farbstoffe metachromatisch anfärbbar sind. Basophile Granulozyten werden hauptsächlich durch die Vernetzung der hochaffinen Rezeptoren für IgE (FcεRI) an der Zelloberfläche aktiviert und zur Ausschüttung ihres Granulainhalts veranlasst. Zu den freigesetzten Mediatoren gehören unterschiedliche proinflammatorische Effektormoleküle einschließlich Histamin, Lysophospholipase, MBP („major basic protein“) und Tryptase. Histamin:EntzündungszellenHistamin vermittelt über 3 spezifische Rezeptoren (H1, H2, H3) seine biologische Wirkung. Hierzu gehören eine erhöhte kapilläre Permeabilität, die Kontraktion glatter Muskulatur, die vermehrte Schleimproduktion, die gezielte Attraktion sowie teilweise Aktivierung von Leukozyten und die Produktion von Prostaglandinen.
Mastzellen
Mastzelle:EntzündungMastzellen sind gewebeständige Effektorzellen, die sich bevorzugt in unmittelbarer Nähe zu Gefäßen, entlang peripherer Nervenfasern sowie im Bereich der Haut und der Mukosaoberfläche der Atemwege und des Gastrointestinaltrakts befinden. Charakteristisch für jede Mastzelle sind die 50–200 eng gelagerten metachromatischen Granula, die bei Färbung mit Toluidinblau aufgrund des hohen Heparingehalts eine purpurne Farbe erhalten (Kap. 3.2.2).
Natürliche-Killer-Zellen (NK-Zellen)
NK-Zelle:EntzündungNatürliche-Killer-Zelle:EntzündungNK-Zellen stellen rund 10–15% aller Lymphozyten im peripheren Blut, treten aber auch im Knochenmark, in der Mukosa von Lunge und Darm, in der Leber, in der Marginalzone von Lymphknoten und in der Milz auf. Auf ihrer Zelloberfläche befinden sich verschiedene Rezeptoren, die entweder inhibitorisch oder aktivierend auf die Zellfunktionen wirken. Eine Klasse inhibitorischer NK-Rezeptoren erkennt insbesondere die auf allen Körperzellen exprimierten MHC-Klasse-I-Moleküle (Kap. 4.1.2). Wenn Zellen mit einer verminderten MHC-Klasse-I-Antigen-Expression (z.B. onkogentransformierte oder virusinfizierte Zellen) durch NK-Zellen erkannt werden, fällt die Hemmung der NK-Zell-Aktivierung durch den inhibitorischen Rezeptor weg. Dadurch kommt es zur Aktivierung der NK-Zelle und zur Lyse der Zielzelle. Die NK-Zell-vermittelte Zerstörung erfolgt vor allem durch die Ausschüttung zytotoxischer Proteine (Abb. 3.9). Gleichzeitig produzieren aktivierte NK-Zellen auch proinflammatorische ZytokineZytokine:NK-Zellen wie Interferon-γ (IFN-γ) und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α). Damit nehmen NK-Zellen bedeutende Funktionen bei der Abwehr infektiöser Erreger, der Beseitigung transformierter Zellen, der Pathogenese der Graft-versus-Host-Reaktion und der Abstoßungsreaktion von allogenen (typischerweise hämatopoetischen) Transplantaten wahr. Die bedeutende Rolle von NK-Zellen als antimikrobielle Effektoren wurde bei viral infizierten Zielzellen ausführlich dokumentiert und korreliert mit der Beobachtung, dass eine verminderte NK-Aktivität mit einer erhöhten Empfänglichkeit für disseminierte Herpes-simplex-, Epstein-Barr-, Zytomegalie-, Varicella-Zoster- sowie anderen Virusinfektionen einhergeht.
Monozyten
Monozyten:EntzündungMonozyten entsprechen ca. 1–6% der zirkulierenden Leukozyten des peripheren Blutes und entstehen im Knochenmark im Verlauf von 1–3 Tagen aus hämatopoetischen Stammzellen. Unter physiologischen Bedingungen bildet das Knochenmark täglich 6 × 106 Monozyten pro Kilogramm Körpergewicht. Bei Entzündungen steigt die Produktion um ein Mehrfaches. Monozyten verweilen 1–4 Tage im peripheren Blut. Ihr Prozentsatz an der Leukozytengesamtzahl verändert sich zyklisch im Verlauf von 3–6 Tagen. Dabei haften bis zu zwei Drittel aller Monozyten an Gefäßendothelien (Margination:MonozytenMargination) und bilden so einen intravaskulären Zellpool. Monozyten exprimieren viele unterschiedliche Zelloberflächenmoleküle, welche für ihre Funktionen der Antigenerkennung, Zellaktivierung und Phagozytose von wesentlicher Bedeutung sind. Hierzu gehören neben CD14, dem membranständigen Rezeptor für Lipopolysaccharide (LPS), auch Rezeptoren für Komplementspaltprodukte (CR1/CD35, CR3/CD11b) und für lgG (CD16, CD32, CD64). Aufgrund unterschiedlicher Zelloberflächenmoleküle kann man residente und inflammatorische Monozyten unterscheiden. Residente Monozyten werden nach dem Übertritt ins Gewebe zu sessilen Gewebemakrophagen, inflammatorische Monozyten zu Exsudatmakrophagen. Für diese funktionelle und morphologische Differenzierung kennt man die präzisen Signale jeweils noch nicht.
Makrophagen
Makrophagen:EntzündungGewebemakrophagen:EntzündungGewebemakrophagen sind in der Regel organständige Effektorzellen, die in vielen Geweben angesiedelt sind und sich durch ihre Fähigkeit zur Phagozytose auszeichnen. Sie sind vermutlich 400-mal häufiger als Monozyten. Lokale Faktoren beeinflussen ihre Funktion und ihren Phänotyp. Die langlebigen und metabolisch äußerst aktiven Gewebemakrophagen sezernieren sowohl konstitutiv als auch als Folge spezifischer Stimuli unterschiedliche Moleküle (s.u.). Diese stimulieren nicht nur das angeborene und das erworbene Immunsystem sowie den Umbau von Gewebe, sondern tragen auch zur extrazellulären Abtötung von Pathogenen und Tumorzellen bei. Außerdem beseitigen sie sterbende Zellen und totes Zellmaterial und sequestrieren schädigende Fremdpartikel.
Während lokaler Entzündungsreaktionen werden mehr Monozyten rekrutiert. Unter dem Einfluss der proinflammatorischen Umgebung differenzieren sich diese Monozyten zu kurzlebigen Exsudatmakrophagen:EntzündungExsudatmakrophagen, die zur Verstärkung der Entzündungsreaktion beitragen. Im Gegensatz zu Gewebemakrophagen sind sie in der Regel nicht in der Lage, vor Ort zu proliferieren, und ihre Lebenszeit ist mit weniger als 2 Wochen relativ kurz.
Makrophagen bilden mehr als 100 unterschiedliche, biologisch aktive Substanzen. Einige dieser Produkte werden konstitutiv, andere erst nach entsprechender Zellaktivierung synthetisiert. Zu den von Makrophagen gebildeten Molekülen gehören neben dem antimikrobiell wirkenden Lysozym und der sauren Phosphatase auch Enzyme wie Elastase, Kollagenase und Metalloproteasen, die nicht nur die Wundheilung beeinflussen, sondern auch bei Entzündungen den Abbau und die Zerstörung von extrazellulären Bestandteilen des Bindegewebes ermöglichen. Gleichzeitig können Makrophagen Faktoren bilden, die beim Schutz gegen Gewebezerstörung von Bedeutung sind. Im Rahmen von reparativen Gewebeprozessen fördern Makrophagen die Angiogenese, die Bildung von Granulationsgewebe und die Reepithelialisierung. Gemeinsam und in geordneter Weise bewirken diese Vorgänge das „tissue tissue remodelingRemodeling:Entzündungremodeling“, d.h. den Umbau von verändertem Gewebe.
Bei der natürlichen und erworbenen Immunität nehmen Makrophagen folgende Funktionen wahr:
  • Phagozytose und Elimination von Erregern, insbesondere bei der Opsonisierung der Erreger mit IgG oder dem Komplementspaltprodukt C3b

  • Synthese und Sekretion verschiedenster Mediatoren, z.B. zytotoxische Mediatoren, proinflammatorische Zytokine und Chemokine, Komplementfaktoren C1–C5, Koagulationsfaktoren, fibrogene Zytokine, Kollagenasen

  • Entfernung apoptotischer Zellen in primären und sekundären lymphatischen Organen und an Orten der Entzündung, Beseitigung von gealterten Erythrozyten in der roten Pulpa der Milz

  • integraler zellulärer Bestandteil von Granulomen

  • Aktivierung von CD4-TH1-Zellen und bei der Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktion (Kap. 4.3.1)

  • Prozessierung phagozytierter Antigene zur Präsentation mit MHC-Klasse-II-Molekülen zur Aktivierung von CD4-T-Lymphozyten (Kap. 4.1.2)

Dendritische Zellen
Zelle:dendritischeDendritische Zellen sind funktionell und morphologisch heterogen. Meist leiten sie sich von Monozyten ab. Ihre Morphologie ist von der Gewebelokalisation abhängig: Im peripheren Blut ähneln sie Monozyten, während sie im Gewebe häufig ihre charakteristischen zytoplasmatischen Fortsätze ausbilden.
Die Hauptaufgabe der migratorisch aktiven dendritischen Zellen besteht darin, eine primäre T-Zell-T-Zell-Antwort:dendritische ZellenAntwort auszulösen. Dabei spielt die Aufnahme von Antigenen durch Phagozytose und die darauf folgende Spaltung (Prozessierung) dieser Antigene in immunstimulierende Peptide eine sehr wichtige Rolle (Kap. 4.1.2). Gemeinsam bilden die gewebesessilen und die migratorischen dendritischen Zellen ein funktionelles Netzwerk, das sicherstellt, dass Antigene aus nicht lymphatischen Organen in bereits prozessierter Form in lymphatische Organe gelangen.
Nachdem sie Antigene mittels Phago- oder Pinozytose aufgenommen haben, folgen sessile dendritische Zellen (z.B. die Langerhans-Zellen der Haut) einem chemotaktischen Gradienten und gelangen aus ihren Organen über die afferente Lymphe zu den drainierenden Lymphknoten. Durch die Antigenaufnahme wird die Reifung der dendritischen Zellen ausgelöst: Ihre Kapazität zur Antigenaufnahme nimmt ab und die Funktion als professionelle antigenpräsentierende APZ (antigenpräsentierende Zelle):EntzündungZelleZelle:antigenpräsentierende wird ausgebildet (Kap. 4.1.2). Dadurch wird sichergestellt, dass bevorzugt antigene Peptide aus der Eintrittspforte der Erreger durch dendritische Zellen präsentiert und in die drainierenden Lymphknoten transportiert werden. Die Wanderung in die sekundären lymphatischen Organe und die parallel hierzu stattfindende Aufbereitung der Antigene zu Peptiden erlaubt es, unter den Millionen von T-Zellen diejenigen zu finden, welche das antigene Peptid mit höchster Affinität erkennen können.
B-Lymphozyten
B-Lymphozyten:EntzündungLymphozyten:B-TypB-Lymphozyten stellen rund 10–20% der peripheren Blutlymphozyten. Ihre zentrale Bedeutung für das Immunsystem beruht auf ihrer Fähigkeit, Antikörper (Immunglobuline, Ig) zu bilden. B-Lymphozyten sind deshalb vornehmlich für die humorale Immunabwehr verantwortlich, können aber auch als antigenpräsentierende Zellen an der Auslösung einer sekundären Immunantwort beteiligt sein (Kap. 4.1.4).
T-Lymphozyten
T-Lymphozyten:EntzündungLymphozyten:T-TypT-Lymphozyten stellen rund zwei Drittel aller Lymphozyten im peripheren Blut. Ihre wesentliche Aufgabe besteht in der hochspezifischen Erkennung einer größtmöglichen Anzahl von Fremdantigenen. Nach Abschluss ihrer funktionellen Differenzierung sind T-Zell-Populationen an allen wesentlichen Funktionen der zellvermittelten Antwort des erworbenen Immunsystems beteiligt. Dazu zählen die T-Zell-Zytotoxizität (z.B. gegenüber virusinfizierten Zellen), die Aktivierung von Makrophagen und die Beeinflussung der humoralen Immunantwort, aber auch die Modulation von Immunreaktionen (Kap. 4.1.4).
Zelluläre Reaktionen der Entzündung
Margination
Margination:EntzündungEntzündung:zelluläre ReaktionenUm im Gewebe Noxen bekämpfen zu können, müssen Leukozyten von der Blutbahn ins Gewebe auswandern können (Transmigration, Emigration). Dieser Prozess fängt mit der Margination von Leukozyten an. Unter Margination versteht man die Verlagerung von Leukozyten aus dem axialen Strom der Kapillaren in deren Randstrom. Dies ist ein physikalischer Effekt, bedingt durch verlangsamte Mikrozirkulation (Prästase und Stase).
Endothel-Leukozyten-Interaktionen
Rolling – Aktivierung – Sticking
Endothel-Leukozyten-InteraktionIn der Folge der Margination kommt es zu vermehrten – über Adhäsionsmleküle (s.u.) regulierte – Interaktionen zwischen Endothelzellen und Leukozyten. Sie laufen in 3 sequenziellen Stufen ab (Abb. 3.5a):
  • Initiale (primäre) Adhäsion: Die initiale Adhäsion:EntzündungAdhäsion wird durch auf Leukozyten und Endothelien vorhandene Selektine und deren Bindungspartner vermittelt. Die resultierende schwache Bindung dieser beiden Zelltypen führt zunächst noch zum Abrollen der Leukozyten auf dem Endothel (Rolling:EntzündungLeukozytenrollen:EntzündungLeukozytenrollen).

  • Aktivierungsphase: Leukozyten und Endothelien können durch Entzündungsmediatoren (Tab. 3.2) aktiviert werden, was zu einer Vermehrung von Adhäsionsmolekülen führt. So werden auf der endothelialen Seite innerhalb von Sekunden nach Einwirkung des schädigenden Reizes P-Selektine aus Weibel-Palade-Granula in die Zellmembran verlagert. Später kommt es zusätzlich zu einer Neusynthese von weiteren endothelialen Adhäsionsmolekülen (z.B. E-Selektin, ICAM-1 und VCAM-1, s.u.), die normalerweise nur in geringer Zahl exprimiert sind. Diese Aktivierungsphase führt zur stabilen Adhäsion und Immobilisierung der Leukozyten auf dem Endothel.

  • Aktivierungsabhängige stabile Adhäsion: Durch die zusätzlichen Rezeptor-Liganden-Bindungen haften die Leukozyten schließlich fest am Endothel (stabile Adhäsion, Leukozytensticking). Für die stabile Adhäsion ist neben der erhöhten Zahl der Rezeptoren die Affinität der leukozytären Integrine von besonderer Bedeutung (Abb. 3.5b). So führt die Aktivierung neutrophiler Granulozyten zu einer Konformationsänderung des LFA-1-Integrins und dadurch zu einer hochaffinen Bindung an ICAM-1 auf dem Endothel. Gleichzeitig flachen sich die Leukozyten ab und entziehen sich damit weitgehend den mechanischen Kräften des Blutstroms. Die Endothelien der Venolen haben eine pflasterartige Zellform und sind mit Leukozyten besetzt (Abb. 3.6).

Eine aktive amöboide Bewegung leitet schließlich die Emigration der Zellen zwischen 2 Endothelzellen in den extravasalen Raum ein – ein Prozess, der als Transmigration oder Diapedese bezeichnet wird.
Adhäsionsmoleküle
Die Rekrutierung von Leukozyten aus dem Blut ins geschädigte Gewebe ist entscheidend für die Entzündungsreaktion. Sie wird gesteuert über sog. Adhäsionsmoleküle. Diese befinden sich an der Oberfläche der Leukozyten und des Endothels der Venolen und vermitteln über eine Ligand-Rezeptor-Erkennung die Bindung der Leukozyten an das Endothel (Tab. 3.3).
  • Selektinfamilie: Es gibt 3 Selektin:Endothel-Leukozyten-InteraktionenSelektine, die mit L, P, und E bezeichnet werden. L-L-Selektin:Endothel-Leukozyten-InteraktionenSelektin wird von Leukozyten konstitutiv exprimiert. P-P-Selektin:Endothel-Leukozyten-Interaktionen und E-E-Selektin:Endothel-Leukozyten-InteraktionenSelektine dagegen werden von inflammatorischen Endothelien exprimiert. P-Selektin wird nach Aktivierung durch Histamin, Thrombin, Endotoxin oder Zytokine innerhalb von Minuten aus den Weibel-Palade-Körperchen rekrutiert und an die Zelloberfläche gebracht, während E-Selektin von inflammatorischem Endothel (z.B. IL-1, TNF-α) neu synthetisiert wird, was einige Stunden dauert.

  • Immunglobulin-(Ig-)Immunglobulin-Superfamilie:Endothel-Leukozyten-InteraktionenSuperfamilie: Die verschiedenen ICAM und das VCAM-1 sind vaskuläre Adhäsionsmoleküle die zur Ig-Superfamilie gehören und Integrine binden. Das ICAM-2 ist konstitutiv exprimiert, während ICAM-1 und VCAM-1 von inflammatorischem Endothel neu gebildet wird. ICAM-ICAM (intercellular adhesion molecule):Endothel-Leukozyten-InteraktionenMoleküle kommen auch auf Leukozyten und Lymphozyten vor und stabilisieren die Zell-Zell-Adäsion während Immunreaktionen.

  • Integrinfamilie: Die Integrine:Endothel-Leukozyten-InteraktionenIntegrine LFA-1, MAC-1, p150/95 und VLA-4 werden auf Leukozyten exprimiert. Die drei ersten sind Liganden für ICAM-1 und -2, während VLA-4 an das VCAM-1 bindet. Das Integrin LFA-1 wird von allen Leukozytenpopulationen exprimiert, während VLA-4 nur von Lymphozyten und Monozyten/Makrophagen, und Mac-1 nur von Granulozyten und Monozyten/Makrophagen produziert wird.

Transmigration und Chemotaxis
Als Transmigration:EntzündungTransmigration (Emigration:EntzündungEmigration, Diapedese:EntzündungDiapedese) wird die Bewegung der Leukozyten:TransmigrationLeukozyten durch die Wand der Kapillaren und Venolen verstanden. Sie beginnt etwa 15 Minuten nach der Gewebeschädigung und erreicht ihr Maximum in den ersten 6–24 Stunden (Abb. 3.6, Abb. 3.7). Weil sehr viele neutrophile Granulozyten aus dem Blut und dem Knochenmark sehr schnell verfügbar sind, stehen diese Leukozyten im Zentrum dieser wichtigen ersten Welle der Abwehr (1. Abwehrwelle). Die eingewanderten neutrophilen Granulozyten töten und degradieren die durch Phagozytose aufgenommenen Bakterien. In der Folge gehen sie selbst zugrunde und Eiter entsteht.
Im Gewebe wandert der Leukozyt durch Chemotaxis:EntzündungChemotaxis zum Ort der Noxen. Er bewegt sich dabei zum Ort höherer Konzentration von Chemotaxinen (positive Chemotaxis:positiveChemotaxis). Chemotaxine können exogener (z.B. bakterielle Produkte) oder endogener Herkunft sein. Die wichtigsten Chemotaxine sind: Komplementfaktor C3a und C5a, niedermolekulare N-Formylpeptide aus Bakterien und Mitochondrien geschädigter Zellen, Fibrinogenspaltprodukte, plättchenaktivierender Faktor (PAF), Produkte des Lipidmetabolismus (z.B. Leukotrien B4) oder Chemokine. Chemokine bilden eine Familie von mehr als 40 Proteinen. Chemokine, die Granulozyten zum Wandern anregen, haben ein Motiv mit 2 benachbarten Cysteinen (CXC) und werden deshalb als CXCL-Chemokine benannt. Ein prominenter Vertreter ist CXCL-8 (IL-8).
Die Emigration:MonozytenEmigration von Monozyten:EmigrationBlutmonozyten ins Gewebe ist die spätere zweite Linie der unspezifischen zellulären Abwehr. Sie erreicht ihr Maximum nach 24–48 Stunden (2. Abwehrwelle). Als Exsudatmakrophagen:EntzündungExsudatmakrophagen bilden die Blutmonozyten die Spätphase der zellulären Reaktion einer akuten Entzündung und beteiligen sich ebenfalls an der Phagozytose von Bakterien.
Phagozytose
Phagozytose:EntzündungDer Prozess der Aufnahme von Fremdmaterial (z.B. Bakterien, nekrotische Zellen) wird als Phagozytose bezeichnet. Zellen mit dieser Fähigkeit nennt man Phagozyten. Sie werden unterteilt in
  • Phagozyten, die überwiegend kleine, partikuläre Substanzen aufnehmen (Mikrophagen, neutrophile Granulozyten), und

  • Phagozyten, die auch größere, korpuskuläre Elemente phagozytieren können (Makrophagen, Histiozyten).

Ziele der Phagozytose sind die Elimination der Noxe durch Aufnahme in die Phagozyten und nachfolgenden intrazellulären Abbau.
Phagosombildung
Phagosombildung:PhagozytoseDie Phagozytose von Mikroorganismen wird eingeleitet durch die Erkennung von „pathogen-associated molecular PAMP (pathogen-associated molecular patterns)patterns“ (PAMPs). PAMPs sind molekulare Strukturen der Mikroorganismen, kommen nicht auf körpereigenen Zellen vor (z.B. endständige Mannose oder Lipopolysaccharide) und werden von den Leukozyten durch „pattern recognition PRR (pattern-recognition receptor)receptors“ (PRR) erkannt. Beispiele dafür sind die „toll like TLR (toll like receptors)receptors“ (TLRs, Abb. 3.8a, Kap. 4.1.1). Außerdem besitzen neutrophile Granulozyten und Makrophagen an ihrer Oberfläche Rezeptoren für die C3b-Komplement-Komponente. Der C3b-C3b-Rezeptor:PhagozytoseRezeptor (CR3) ist identisch mit dem β2-Integrin Mac-1. Mikroorganismen, die durch C3b markiert sind, haften über die entsprechenden Rezeptoren an der Zellmembran des Phagozyten (Immunadhärenz). Allgemein bezeichnet man Substanzen, die an Partikel binden und damit die Phagozytose erleichtern oder ermöglichen als Opsonine. Im Bereich der Haftungsstelle entsteht dann über eine endozytotische Invagination der Zellmembran eine digestive Tasche, die sich schließlich als Phagosom von der Oberfläche ins Zellinnere absetzt. Bereits während der Phagosombildung können in neutrophilen Granulozyten azurophile (primäre) Granula (enthalten saure Hydrolasen, neutrale Proteasen, kationische Proteine, Myeloperoxidase und Lysozym) und spezifische (sekundäre) Granula (enthalten Lysozym und Laktoferrin) des neutrophilen Granulozyten mit dem Phagosom fusionieren und dadurch sog. Phagolysosome entstehen.
Bakterizide
Bakterizide:PhagozytoseDer Phagozyt hat für mikrobielle Keime eine Reihe von Abtötungsmechanismen zur Verfügung. Den bei der Phagozytose entstehenden hochaktiven, reaktiven Sauerstoffverbindungen kommen dabei besondere Bedeutung zu. Die wichtigsten Bakterizide werden im Phagolysosom über das H2O2-Halogenid-Peroxidase-H2O2-Halogenid-Peroxidase-SystemSystem gebildet (Abb. 3.8b). Dieses generiert mithilfe von NADPH-NADPH-OxidaseOxidase aus SauerstoffsuperoxidSauerstoffsuperoxid (O2) WasserstoffperoxidWasserstoffperoxid (H2O2). H2O2 wird durch die lysosomale MyeloperoxidaseMyeloperoxidase des neutrophilen Granulozyten in Anwesenheit von Cl in HypochloridHypochlorid (HOCl) umgewandelt. Wasserstoffperoxid und insbesondere Hypochlorid sind zwei besonders bakterizide Wirkstoffe. Andere bakterizide Faktoren im Phagolysosom sind kationische Proteine (z.B. „bactericidal permeability increasing BPI (bactericidal permeability increasing protein)protein“ [BPI], „major basic MBP (major basic protein)protein“ [MBP] und Defensine), das eisenbindende Protein Laktoferrin sowie Lysozym.
Inflammasom
InflammasomMikrobielle Antigene, aber auch anorganische Agentien wie Harnsäurekristalle oder Cholesterinkristalle induzieren in Makrophagen und Granulozyten den Aufbau eines Multiproteinkomplexes, der als Inflammasom bezeichnet wird. Das Inflammasom weist katalytische Aktivität auf und wandelt die Protease Caspase Caspase:Inflammasom1 von einem inaktiven Vorläufer in die aktive Form um. Inaktive Vorläufer der IL-1-Zytokinfamilie (z.B. IL-1β, IL-18) werden durch proteolytische Spaltung durch die Caspase:InflammasomCaspase 1 aktiviert. Dadurch kommt dem Inflammasom eine wesentliche Rolle bei der Auslösung entzündlicher Reaktionen zu, wie beispielsweise bei der Gicht, aber auch bei atherosklerotischen Läsionen.
Die meisten Phagozytose:BakterienBakterien:PhagozytoseBakterien können direkt durch neutrophile Granulozyten effektiv bekämpft werden. Bei einigen Bakterienstämmen müssen die Abtötungsmechanismen des Makrophagen durch Funktionen des erworbenen Immunsystems unterstützt werden, z.B. bei der T-Zell-vermittelten Aktivierung der Makrophagen oder der Bildung von spezifischen Immunglobulinen gegen Bakterien, die dann über Fc-Rezeptoren auf Makrophagen erkannt werden. Zu diesen Stämmen gehören die fakultativen und obligaten intrazellulären Bakterien wie die Mykobakterien und Listerien. Von besonderer Bedeutung ist außerdem, dass einige Bakterien wie z.B. die Listerien sich durch Zell-zu-Zell-Infektion dem Zugriff durch Antibiotika entziehen können.
Defekte neutrophiler Granulozyten
Granulozyten:neutrophileDie Bedeutung neutrophiler Granulozyten bei der Infektabwehr wird durch die häufigeren Infektionen belegt, wenn sie vermindert sind (GranulozytopenieGranulozytopenie), fehlen (AgranulozytoseAgranulozytose) oder wenn angeborene Funktionsstörungen vorliegen. Einbußen in praktisch jeder Phase der Leukozytenfunktion – von der Adhärenz am Gefäßendothel bis hin zur mikrobiziden Aktivität – sind möglich. Obwohl sie selten auftreten, unterstreichen diese genetischen Erkrankungen dennoch die Bedeutung der komplexen Leukozytenfunktionen, die für eine effiziente antimikrobielle Antwort überlebenswichtig sind.
Bei folgenden Beispielen sind die zugrunde liegenden Defekte gut untersucht:
  • Leukozyten-Leukozyten-AdhäsionsdefizienzAdhäsionsdefizienz (LAD): Verschiedene Formen (Typen 1 und 2) bewirken wiederholte bakterielle Infektionen und verzögerte Wundheilung. Ursachen sind z.B. defekte Integringene bzw. eine fehlerhafte Glykosylierung der Integrine. Die ungenügende Bindung an Integrinliganden (Mitglieder der Immunglobulin-Superfamilie, die von zytokinaktiviertem Endothel exprimiert werden) bedingt eine abnorme Adhäsion, Ausbreitung und Phagozytenaktivität der Neutrophilen.

  • PhagozytosedefektPhagozytosedefekte: Der bekannteste Defekt, die Chediak-Higashi-Chediak-Higashi-SyndromErkrankung, ist eine autosomal rezessive Erkrankung mit Neutropenie, fehlerhafter Degranulation von Granulozyten und verzögerter Abtötung von Mikroorganismen. Die Neutrophilen und andere Leukozyten enthalten Riesengranula:PhagozytosedefektRiesengranula, die bereits in Blutausstrichen zu sehen sein können und vermutlich durch eine fehlerhafte Organellenfusion zustande kommen. Bei diesem Syndrom kommt es zu einer reduzierten Verlagerung lysosomaler Enzyme in Phagosomen.

  • Defekte der mikrobiziden Aktivität: Kongenitale chronische granulomatöse Erkrankungen entstehen, wenn die sauerstoffabhängigen antibakteriellen Mechanismen beeinträchtigt sind. Durch die verminderte bakterizide Funktion sind die Patienten gegenüber rezidivierenden bakteriellen Infekten empfindlich. Die zugrunde liegenden Fehler finden sich im Myeloperoxidase-System oder in Genen, die verschiedene Komponenten der NADPH-Oxidase codieren.

Effektormechanismen der Entzündung

Humorale und zelluläre Effektoren
Entzündung:EffektormechanismenDie Entzündung ist als komplexer Abwehrprozess zum Schutz des Organismus wesentlich an humorale und zelluläre Effektormechanismen gekoppelt.
Die humoralen Effektormechanismus:humoralerEffektor:humoralerEffektoren werden mit dem Exsudat in das geschädigte Gewebe transportiert.
  • Das Exsudat wirkt indirekt protektiv, indem es schädigende Noxen verdünnt und sie über die Lymphgefäße abtransportiert. Darüber hinaus enthält und generiert es Entzündungsmediatoren (Komplementfaktoren, Gerinnungsfaktoren, Kinine und andere), welche die Entzündungsreaktion in Gang halten.

  • Durch die Drainage des Entzündungsexsudats in die regionären Lymphknoten werden bakterielle Fremdantigene zumeist durch dendritische Zellen in sekundäre lymphatische Organe transportiert. Hier wird die spezifische Abwehr des erworbenen Immunsystems durch Bildung von Effektor-Lymphozyten und Antikörpern innerhalb von wenigen Tagen bis Wochen aktiviert. Das spezifische System unterstützt seinerseits die unspezifische Abwehr bei der Elimination entzündungsauslösender Agenzien (Kap. 3.1.1).

  • Komplementfaktoren:FragmenteKomplementfaktorfragmente (C3b) und spezifische Antikörper unterstützen die Elimination von mikrobiellen Erregern oder Toxinen (Opsonin). So werden Mikroorganismen nach Opsonierung spezifisch phagozytiert oder durch antikörpervermittelte, mit Komplementaktivierung einhergehende Lyse abgetötet. Antikörper können darüber hinaus Toxine, Viren und virale Bestandteile neutralisieren und damit gesunde Zellen schützen.

  • Fibrinogen:EntzündungFibrinogen aggregiert im Exsudat unter dem Einfluss von Gewebethromboplastin zu Fibrin, das eine Barriere gegen bakterielle Ausbreitung darstellt.

  • Der Exsudatfluss fördert außerdem den notwendigen Antransport von Sauerstoff und Nährstoffen.

  • Über die Exsudation kann die Konzentration von Abwehrstoffen im Entzündungsbereich erhöht werden.

  • Plasmin:EntzündungPlasmin und freigesetzte lysosomale Enzyme unterstützen schließlich die Auflösung des Exsudats (Lyse).

Die zellulären Effektormechanismus:zellulärerEffektor:zellulärerEffektormechanismen hängen wesentlich von der Art des schädigenden Agens ab (Kap. 4.1.4):
  • Neutrophile GranulozytenGranulozyten:neutrophile und Makrophagen:EntzündungMakrophagen sind die beiden wichtigsten Zelltypen bei pyogenen (eiterbildenden) bakteriellen Infektionen. Ihre primäre Aufgabe ist die Phagozytose. Später tragen die frei werdenden lysosomalen Enzyme zur Lyse des Entzündungsexsudats bei.

  • Aktivierte, zytotoxische T-ZellenT-Zelle:zytotoxische lösen bei viralen Infekten, die zur Expression von Neoantigenen auf den infizierten Zellen führen, eine akute Immunreaktion aus, die zu lymphozytären Entzündungen und schließlich zur Elimination befallener Zellen führen.

  • Makrophagen:EntzündungMakrophagen können zusätzlich zur Phagozytose von Erregern auch absterbende Zellen und/oder Fibrin resorbieren. Im Rahmen von Gewebenekrosen sind sie für die Resorption zuständig und induzieren durch die Sekretion von Zytokinen die Bildung von Granulationsgewebe, sodass die Nekrose organisiert werden kann (Reparation).

  • Mastzelle:EntzündungMastzellen setzen über eine IgE-vermittelte Degranulierung eine große Zahl von Entzündungsmediatoren frei.

Gewebeschädigungen durch Effektormechanismen
Gewebeschädigung:EffektormechanismenEffektormechanismus:GewebeschädigungDie angeführten Effektormechanismen können auch schwere Gewebeschädigungen mit u.U. letalen Auswirkungen hervorrufen. Die Gewebeschädigungen entstehen einerseits durch die Schwellung, andererseits durch Nekrosen:
  • Die Schwellung:EntzündungSchwellung des Gewebes durch das entzündliche Exsudat wird vor allem durch Entzündungsmediatoren (z.B. Arachidonsäurederivate wie Leukotriene und Prostaglandine) unterhalten. Betrifft sie die respiratorischen Schleimhäute (z.B. Larynx, Tracheobronchialsystem) im Rahmen einer allergischen Reaktion (Kap. 23.4.3), entwickelt sich ein Ventilmechanismus mit vorwiegender Behinderung der Exspiration, der zur Erstickung führen kann. Ein entzündliches Hirnödem bei einer Enzephalitis führt dagegen über einen erhöhten Hirndruck und Zirkulationsstörungen zum Funktionsausfall lebenswichtiger Hirnzentren, zum Koma und im Extremfall zum Hirntod.

  • Gewebenekrose:EntzündungGewebenekrosen können durch freigesetzte Substanzen (lysosomale Enzyme und Sauerstoffradikale), entzündlich bedingte Gefäßverschlüsse oder durch zytotoxische Lymphozyten verursacht werden:

    • Lysosomale Enzyme werden zunächst freigesetzt, indem der Inhalt leukozytärer Granula – in der frühen Phase der Phagozytose – in das Interstitium sezerniert wird. Aber auch Antikörperablagerungen in Basalmembranen von Blutgefäßen (z.B. in den Glomerula) aktivieren die Phagozytose, was ebenfalls mit einer Freisetzung der Inhaltsstoffe der leukozytären Granula einhergeht. Schließlich kann es durch Phagozytose membranschädigender Substanzen (z.B. bei Silikaten) zur Zelllyse mit entsprechender Freisetzung ihrer lysosomalen Enzyme kommen.

    • Durch entzündungsbedingt freigesetzte lysosomale Enzyme und Sauerstoffradikale der Leukozyten können schwere Gewebeschäden mit Nekrosen die Folge sein. Darüber hinaus kann auch die Schädigung kleiner Gefäße im Entzündungsgebiet zu einer Thrombose mit Gefäßverschluss und nachfolgender Durchblutungsstörung (Ischämie) führen.

    • Zytotoxische T-Lymphozyten oder NK-Zellen können bei viralen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen Parenchymnekrosen verursachen. Bei ausgedehnten Nekrosen kann ein Organversagen die Folge sein (z.B. Leberkoma oder Herzinsuffizienz).

Mediatoren der Entzündung

Mediatoren:EntzündungEntzündung:MediatorenEntzündungsmediatoren regulieren in Abhängigkeit von Art und Intensität der Schädigung alle entzündlichen Reaktionen. So steuern sie zu Beginn der Entzündung die vaskulären Reaktionen, später die zelluläre Phase mit der Emigration von Leukozyten.
Augrund ihrer Herkunft kann man die Mediatoren in zwei große Gruppen unterteilen:
  • Zelluläre Mediatoren:zelluläreMediatoren: Sie werden im Rahmen der Entzündung von Zellen sezerniert. Zu ihnen gehören biogene Amine (Histamin, Serotonin), Arachidonsäurederivate (Leukotriene, Prostaglandine, Prostazyklin und Thromboxan), plättchenaktivierender Faktor (PAF), inflammatorische Zytokine (IL-1, IL-8, TNF-α), NO, Sauerstoffradikale und Proteasen.

  • Entzündung:PlasmamediatorenPlasmamediatorenMediatoren:Plasma: Sie werden aus inaktiven Vorstufen gebildet, die im Blutplasma vorhanden sind. Zu ihnen gehören Produkte des Komplementsystems (C5a, C3a, Plasmin, Kinine).

Zelluläre Mediatoren
Mediatoren:zelluläreDie zellulären Mediatoren liegen entweder präformiert in zytoplasmatischen Vakuolen vor oder werden auf den Entzündungsreiz hin neu synthetisiert. Quellen der zellulären Mediatoren sind Endothelzellen, Mastzellen, basophile, neutrophile und eosinophile Granulozyten, Monozyten/Makrophagen, T Lymphozyten, Fibroblasten und schließlich auch geschädigte Parenchymzellen.
Biogene vasoaktive Amine
Amine:vasoaktiveZu den biogenen AminenAmine:biogene gehören Histamin:vasoaktive AmineHistamin und Serotonin:EntzündungSerotonin. Histamin ist das klassische vasoaktive Amin und auch der klassische Mediator einer akuten Entzündung. Innerhalb von Minuten erweitert Histamin die Arteriolen und steigert kurzfristig die Permeabilität der Venolen. Die wichtigsten Histaminquellen sind die weit verbreiteten Gewebemastzellen, die zumeist im perivaskulären Stroma von Schleimhäuten und anderen Geweben lokalisiert sind. Auch basophile und eosinophile Granulozyten sowie Thrombozyten enthalten in ihren Vesikeln Histamin. Die Histaminausschüttung erfolgt nach Stimulation durch Komplementfaktoren:vasoaktive AmineKomplementfaktoren C3a und C5a, lysosomale Proteine von Leukozyten, durch direkte Zellschädigung (Trauma oder Hitze) und schließlich durch IgE im Rahmen von Überempfindlichkeitsreaktionen (Kap. 4.3.1). Die Wirkung von Histamin wird über Bindung an H1-Rezeptoren hervorgerufen. Histamin wird kurz nach Freisetzung von der Histaminase inaktiviert.
Arachidonsäurederivate
Arachidonsäurederivate:EntzündungDie Arachidonsäurederivate sind sehr wirksame zelluläre Entzündungsmediatoren, die bei Schädigung in allen Zellen, insbesondere aber in Endothelzellen, neutrophilen Granulozyten, Mastzellen und Thrombozyten gebildet werden. Zu ihnen zählen die Leukotriene:ArachidonsäurederivateLeukotriene (LT), die Prostaglandine:EntzündungProstaglandine (PGE2, PGD2, PGF2), das Prostazyklin:EntzündungProstazyklin (PGI2) und das Thromboxan Thromboxan A2:EntzündungA2. Viele klassische Symptome der akuten Entzündung lassen sich durch die biologischen Wirkungen dieser Mediatoren erklären:
  • Vaskuläre Reaktionen: PGE2 und Prostazyklin verursachen eine verzögerte, jedoch lang anhaltende Vasodilatation der Arteriolen. Den gleichen Effekt hat PGD2, das z.B. von Mastzellen sezerniert wird. Die Leukotriene LTC4, LTD4 und LTE4 steigern die Gefäßpermeabilität durch Kontraktion der Endothelien im venösen Teil der Endstrombahn. Die Leukotriene LTC4 und LTD4 sind mit ihrer starken bronchokonstriktorischen Wirkung wichtige Mediatoren der Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ 1 beim Asthma bronchiale.

  • Chemotaxis:EntzündungChemotaxis: LTB4 ist ein starker chemotaktischer Faktor für neutrophile Granulozyten und Monozyten. Ferner werden durch LTB4 die Haftung der Leukozyten an das Endothel und die Diapedese in das Entzündungsfeld gefördert.

  • Schmerzen und Fieber: PGE2 erhöht die Schmerzsensibilisierung der Nozizeptoren für Bradykinin. Darüber hinaus ist Prostaglandin bei der Entstehung des Fiebers beteiligt.

Plättchenaktivierender Faktor (PAF)
PAF (plättchenaktivierender Faktor):zelluläre MediatorenFaktor:plättchenaktivierenderPAF wird in Endothelzellen, in basophilen Granulozyten, neutrophilen Granulozyten und in Monozyten aus Membranphospholipiden synthetisiert. Chemisch ist er ein Acetyl-Glycerol-Phosphorylcholin. PAF hat eine plättchenaktivierende Wirkung (Aggregation und Sekretion von Histamin/Serotonin). In extrem niedriger Konzentration bewirkt er bereits eine Vasodilatation und Permeabilitätssteigerung mit 100- bis 10.000-fach stärkerer Wirkung als Histamin.
PAF gehört zu den wichtigsten Mediatoren des Asthma bronchiale aufgrund seiner starken bronchokonstriktorischen Wirkung. Außerdem steigert PAF über eine verstärkte Expression von Adhäsionsmolekülen sowie durch eine Konformationsänderung in Integrinen (erhöhte Affinität) durch Bildung hochaffiner Integrine die Leukozytenadhäsion und die Leukotaxis.
Zytokine
Entzündung:ZytokineZytokine:EntzündungZytokine sind überwiegend niedermolekulare Mediatormoleküle, die im Verlauf einer Entzündung insbesondere von Lymphozyten, Makrophagen und Endothelzellen gebildet werden. Zu den wichtigen, eigentlich inflammatorischen Zytokinen zählen das IL-1, IL-8 und TNF-α. Zytokine sind in ihrer Funktion vielfältig (pleotrop). Sie wirken bei akuten Entzündungen größtenteils synergistisch und aktivierend auf Leukozyten und vaskuläre Endothelzellen und haben deshalb lokale und systemische Wirkungen.
Stickstoffmonoxid (NO)
Stickstoffmonoxid:EntzündungEntzündung:StickstoffmonoxidStickstoffmonoxid wird vom Endothel und von den Makrophagen mithilfe des Enzyms NO-Synthetase (NOS) synthetisiert. NO hat vasodilatatorische Wirkung, fördert die endotheliale Leukozytenadhäsion, inhibiert die Plättchenaggregation und adhäsion und hat als Radikal zytotoxische Effekte (Bakterien, Zellen). Die endotheliale NOS wird dabei durch einen zytoplasmatischen Ca2+-Anstieg aktiviert, die NOS in Makrophagen Ca2+-unabhängig durch Zytokine wie TNF-α und IFN-γ.
Die relaxierende parakrine Wirkung von NO auf die Gefäßmuskulatur wird durch Induktion der Guanylatzyklase vermittelt, welche die Bildung von cGMP aus GTP katalysiert. Die Bildung von bakteriziden Stickstoff-Sauerstoff-Radikalen wird durch Aktivierung von Makrophagen induziert. Stickoxid spielt auch in der Pathogenese des Schocks eine wichtige Rolle (Kap. 7.10.2).
Lysosomale Bestandteile der Leukozyten
Leukozyten:EntzündungDie neutrophilen GranulozytenGranulozyten:neutrophile setzen selbst eine Reihe von chemischen Substanzen frei, die entzündungssteigernd wirken.
  • Kationische Proteine (z.B. IL-8) erhöhen die Gefäßpermeabilität teils direkt, teils über eine Histaminfreisetzung und wirken chemotaktisch auf Monozyten und Granulozyten.

  • Saure Proteasen:saureProteasen bauen insbesondere Bakterien und Zellschutt in Phagolysosomen ab.

  • Neutrale Proteasen:neutraleProteasen bauen extrazelluläres Kollagen, Basalmembranen, Fibrin, Elastin, Knorpel etc. ab. Diese Reaktionen können zum Gewebeuntergang (z.B. Abszessbildung) führen, andererseits sind sie bei der Lyse des Entzündungsexsudats und damit für die Heilung einer akuten Entzündung von Bedeutung.

  • Sauerstoffradikale können extrazellulär eine Gewebeschädigung verursachen.

Lymphozyten:EntzündungLymphozyten produzieren eine Reihe von Zytokinen mit entzündungsmodulierender Wirkung. Hierzu gehören das Monozyten-chemotaktische Protein (MCP-1, CCL-2), das Chemokin RANTES (CCL5) und der Migrationshemmfaktor (MIF).
Plasmamediatoren
Plasmamediatoren:EntzündungMediatoren:PlasmaPlasmamediatoren liegen als inaktive Vorstufen im Blut bzw. im entzündlichen Exsudat vor. Nach Aktivierung entfalten sie ihre Wirkungen im Entzündungsfeld sowie im Blutplasma. Die drei wichtigen, teilweise interagierenden Systeme sind:
  • Komplementsystem (C-System)

  • Gerinnungs- und fibrinolytisches System

  • Kallikrein-Kinin-System

Komplementsystem (C-System)
Komplementsystem:EntzündungDie Namensgebung verdankt dieses System der einmaligen Fähigkeit, Antikörper in ihrer antibakteriellen und zytolytischen Wirkung zu komplementieren, d.h. zu vervollständigen.
Das Komplementsystem besteht aus über 30 verschiedenen Plasmaproteinen und umfasst die Komplementproteine C1 bis C9 des klassischen Aktivierungsweges und Faktoren des alternativen Aktivierungsweges wie Faktor B und D, Serinproteinasen und weitere regulatorische Proteine. Die Komplementkomponenten C1–C9 liegen im Plasma als inaktive Vorstufen vor, die durch proteolytische Spaltung aktiviert werden.
Die Aktivierung des Komplementsystems geschieht auf 3 unterschiedlichen Wegen, dem klassischen, dem alternativen und dem lektinvermittelten Aktivierungsweg (Abb. 3.9). Alle 3 Aktivierungsmöglichkeiten führen zur Bildung der Komplementkomponente C3b. Wird C3b an die Membran von Zellen (oder Bakterien) gebunden, kann bei der Verfügbarkeit der notwendigen weiteren Komplementkomponenten ein multimolekularer Komplex in die Lipiddoppelmembran der Zielzelle eingebaut werden. Dieser Lysekomplex hebt das osmotische Gefälle zwischen Zelläußerem und Zytoplasma auf und verursacht dadurch die Zytolyse (oder Bakteriolyse). Der Komplex setzt sich aus den Komplementkomponenten C5b, C6, C7, C8 und C9 zusammen und wird auch als membranattackierender MAK (membranattackierender Komplex):EntzündungKomplex (MAK) bezeichnet. Diese terminalen Schritte der Komplementaktivierung zur Bildung des MAK sind für alle 3 Aktivierungswege identisch.
  • Komplementsystem:klassischer WegKlassischer Aktivierungsweg:klassischerAktivierungsweg: Die humanen IgG-Subklassen besitzen ein unterschiedliches Potenzial zur Komplementaktivierung, wobei IgG3 im Vergleich zu IgG1 die klassische Komplementkaskade am effizientesten aktivieren kann.

  • Komplementsystem:alternativer WegAlternativer Aktivierungsweg:alternativerAktivierungsweg: Diese Aktivierung mit Freisetzung der Anaphylatoxine und Entfaltung deren biologischer Aktivitäten ist eine der wichtigsten Voraussetzungen für eine effektive Abwehr von bakteriellen Infektionen.

  • Komplementsystem:lektinvermittelter WegLektinvermittelter Aktivierungsweg:lektinvermittelterAktivierungsweg: Die Bedeutung der Lektinaktivierung wurde durch die klinische Beobachtung bei Kindern mit pyogenen Infekten und Defekten der Opsonisierung erkannt. Bei diesen Patienten konnte im Serum eine verminderte Konzentration des Mannose-bindenden MBL (Mannose-bindendes Lektin):EntzündungLektin:Mannose-bindendesLektins (MBL) nachgewiesen werden.

Neben der Bildung des Lysekomplexes werden während der proteolytischen Spaltung der verschiedenen Komplementkomponenten auch Produkte generiert, die selbst wesentliche biologische Funktionen ausüben. Durch die Bindung an Komplementrezeptoren auf Phagozyten wirkt C3b auf der Oberfläche von Zellen und Bakterien als Opsonin. Die Bindung von C3a an ihren spezifischen Rezeptor (C3aR) stimuliert unter anderem die Kontraktion von glatten Muskelzellen und die Freisetzung von Prostaglandinen durch Makrophagen, die Chemotaxis von eosinophilen Granulozyten und Mastzellen und die Degranulation von eosinophilen Granulozyten. Die Aktivierung über den Rezeptor für C5a (C5aR, CD88) führt ebenfalls zur Chemotaxis, verbesserten Zelladhäsion, vermehrten Bildung von Sauerstoffradikalen und zur Freisetzung unterschiedlicher Entzündungsmediatoren (Abb. 3.10).
Klinische RelevanzEin Fehlen von mittleren (C3, C5) und terminalen (C6, C7, C8) Faktoren führt zu rezidivierenden pyogenen Infektionen. Ein Mangel an frühen Komplementfaktoren (C2, C3) wird bei einigen Autoimmunerkrankungen beobachtet, z.B. beim Lupus erythematodes und bei der membranösen Glomerulonephritis.
Gerinnungs- und fibrinolytisches System
Fibrinolyse:EntzündungBlutgerinnungssystem:EntzündungIn diese Gruppe gehören Plasmaenzymsysteme, die durch Kontaktaktivierung ihre Wirkungen auf das Gerinnungs- und fibrinolytische System entfalten (Abb. 3.11). Am Anfang des Aktivierungsprozesses steht der Faktor XII der Blutgerinnung, der Hageman-Faktor (HF). Er bindet zusammen mit 2 weiteren Plasmafaktoren, dem hochmolekularen KininogenKininogen:hochmolekulares („high-molecular-weight HMWK (high-molecular-weight kininogen)kininogen“, HMWK) und dem Präkallikrein:EntzündungPräkallikrein, aufgrund seiner positiv geladenen Außenfläche an negativ geladene Oberflächen wie Kollagen, Basalmembranbestandteile oder Endotoxin. Die Hauptwirkung des entstehenden aktivierten Hageman-Faktors (HFa) ist die Spaltung, d.h. die Aktivierung von HF (autokatalytische positive Rückkopplung), von Präkallikrein und Faktor XI. HFa aktiviert damit sowohl die Gerinnung (mit Bildung von Fibrinthromben) als auch die Fibrinolyse. Mit dieser parallelen Aktivierung bleibt ein für den Organismus lebenswichtiges Gleichgewicht erhalten (Kap. 7.5.1).
Das System der Kontaktaktivierung wird durch mehrere Mechanismen kontrolliert. Proteinaseinhibitoren im Plasma hemmen die aktiven Enzyme HFa, Kallikrein und XIa. Hierzu zählen der C1-Esteraseinhibitor (C1-INH) und Antithrombin III. Weitere Inhibitoren sind α1-Antitrypsin (XIa) und α2-Antiplasmin (β-HFa).
Kallikrein-Kinin-System
Kallikrein-Kinin-System:EntzündungKallikreine sind Kininogenasen (Gruppe der Serinesterasen), die hochmolekulares Kininogen in die Kinine Methionyllysylbradykinin, Lysylbradykinin und Bradykinin spalten.
Die Kinine:Kallikrein-Kinin-SystemKinine sind hochwirksame Vasodilatatoren. Sie entfalten ihre Wirkung über die Rezeptoren der Gefäßmuskulatur und durch Stimulierung der Prostaglandinsynthese. Bei systemischer Wirkung steigen Herzfrequenz und Schlagvolumen. Darüber hinaus erhöhen sie durch Kontraktion der Endothelzellen in den Venolen die Gefäßpermeabilität.
Bradykinin:EntzündungBradykinin wirkt auf die Bronchialmuskulatur teils über Prostaglandine konstriktorisch. Es bewirkt durch die Aktivierung von Nervenendigungen den Schmerz. Aufgrund der sehr kurzen Halbwertszeit ist die Wirkung des Bradykinins äußerst flüchtig.

Morphologische Formen der akuten Entzündung

Entzündung:FormenObwohl der Ablauf einer akuten Entzündung stereotyp ist, zeichnen sich das makroskopische und histologische Bild durch eine erhebliche Vielfalt aus. Nach dem Ausmaß der Gewebeschädigung und der Art des Exsudats lassen sich folgende Formen der akuten Entzündung unterscheiden:
  • exsudative Entzündung

    • seröse bzw. katarrhalische Entzündung

    • eitrige Entzündung

    • hämorrhagische Entzündung

  • nekrotisierende Entzündung und Mischformen mit eitrigen Entzündungen (ulzerierende, abszedierende und gangräneszierende Entzündung)

  • akute lymphozytäre Entzündung

Exsudative Entzündung
Entzündung:exsudativeCharakteristisch für diesen Entzündungstyp ist die Bildung eines entzündlichen Exsudats. Je nach Zusammensetzung oder vorwiegendem Bestandteil unterscheidet man die seröse, eitrige oder hämorrhagische Entzündung. Mischformen sind häufig und die Typen können sequenziell ineinander übergehen. So kommt es bei bakteriellen Entzündungen über die seröse und fibrinöse schließlich zu einer eitrigen Entzündung. Bei allergischen Entzündungen dagegen bleibt die Reaktion auf der Stufe der serösen Entzündung stehen. Stärke, Dauer und Art der Schädigung sowie die Lokalisation bestimmen Ausmaß und Typ der Entzündung.
Seröse Entzündung
Entzündung:seröseIm Vordergrund steht der Austritt einer eiweißreichen Flüssigkeit, die vor allem Albumin und Globuline enthält, dagegen wenig oder kein Fibrin. Beim Übertritt dieser Flüssigkeit ins Gewebe entsteht ein Ödem:seröse EntzündungÖdem, bei Entzündung seröser Oberflächen in vorgebildeten Hohlräumen entsteht ein Erguss in Form hellgelber, durchsichtiger Flüssigkeit. Bei Austritt an die Oberfläche von Schleimhäuten entsteht ein seröser Katarrh:seröse EntzündungKatarrh (griechisch: katarrhein = herunterfließen). Überwiegt dabei die Schleimbildung, spricht man von einem schleimigen Katarrh.
Ätiologie
  • physikalische und chemische Noxen

  • virale und bakterielle Infektionen

  • Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ I (Soforttyp, Kap. 4.3.1)

FolgenDie seröse Entzündung verschwindet nach Entfernung der Noxe, kann jedoch auch ein Übergangsstadium zu fibrinösen und fibrinös-eitrigen Entzündungen darstellen, z.B. bei bakteriellen (Super-)Infektionen. Ein chronisches Gewebeödem führt zur Reizung ortsständiger Fibroblasten und damit zur Bildung extrazellulärer Matrix durch diese aktivierten Fibroblasten. Folge ist eine Fibrose:seröse EntzündungFibrose (Abb. 3.12).

PRAXIS

Seröse Entzündungen mit GewebeödemUrtikaria Kap. 43.5.2, Pemphigus Kap. 43.8.1, Perikard- und Pleuraergüsse Kap. 19.8.1 und Kap. 25.2.2.

Katarrhalische EntzündungenGewöhnlicher Schnupfen (Rhinitis catarrhalis, „common cold“) Kap. 23.1.2, Cholera Kap. 30.7.1.

Fibrinöse Entzündung
Entzündung:fibrinöseFür diese Form der Entzündung sind der Austritt von Fibrinogen:fibrinöse EntzündungFibrinogen und die Bildung eines Fibrinnetzes charakteristisch. Als mechanische Barriere gegen eine weitere Ausbreitung der Noxe hat das Fibrinnetz eine Schutzfunktion.
Ätiologie
  • physikalisch-chemische Faktoren

  • infektiös-toxische Noxen im Gefolge unterschiedlicher Erkrankungen (Urämie, Autoimmunerkrankungen, bakterielle und virale Infekte, Infarkte u.a.)

FolgenFibrinöse Exsudat:fibrinösesExsudate an der Oberfläche seröser Höhlen (z.B. Pleurahöhle) können Reibegeräusche („Lederknarren“) als auskultatorischen Befund auslösen. Werden die fibrinös belegten Oberflächen durch Flüssigkeit voneinander getrennt, resultiert eine Schalldämpfung.
An Schleimhautoberflächen macht sich die fibrinöse Entzündung durch Bildung von „(Pseudo-)Pseudomembran:fibrinöse EntzündungMembranen“ bemerkbar. Die Nomenklatur dieser Veränderungen ist in der Literatur uneinheitlich; so wird von kruppöser, pseudokruppöser, diphtherischer oder diphtheroider (ohne dabei notwendigerweise die Diphtherie zu meinen!), membranöser, pseudomembranöser und verschorfender Entzündung gesprochen. Wichtig ist zu unterscheiden, ob der darunterliegende Oberflächenschaden nur bis zur Basalmembran (Erosion) oder aber darüber hinaus (Ulkus) reicht:
  • Bei einer pseudomembranös-nekrotisierenden Entzündung:pseudomembranös-nekrotisierendeEntzündung entsprechen die „Membranen“ einem Schorf aus Exsudat, nekrotischem Gewebe und ggf. Fremdmaterial. Beim Versuch, diesen Schorf abzulösen, wird der Gewebeschaden nur verstärkt. Wie jedes Ulkus heilt die pseudomembranös-nekrotisierende Entzündung unter Narbenbildung ab. Dadurch können narbige Strikturen an Hohlorganen die Folge sein.

  • Bei der pseudomembranös-nichtnekrotisierenden Entzündung:pseudomembranös-nichtnekrotisierendeEntzündung kann der Schaden durch Reepithelisierung entlang der noch intakten Basalmembran im Sinne einer Restitutio ad integrum ausheilen.

Normalerweise wird das Fibrinnetzwerk durch leukozytäre Enzyme aufgelöst. Besteht ein Leukozytenmangel, z.B. unter antibiotischer Therapie, oder unterbleibt der Fibrinabbau aus anderem Grund, wird das Fibrinpolymer durch Granulationsgewebe organisiert (Kap. 3.3.3; Abb. 3.13, Abb. 3.19).

PRAXIS

Fibrinöse ExsudateFibrinöse Begleitperikarditis bei Myokardinfarkt Kap. 19.8.2, Pneumonie Kap. 24.6, fibrinöse Begleitpleuritis bei Pneumonie Kap. 24.6.

Schwerwiegende pseudomembranös-nekrotisierende EntzündungenSchürfwunde mit bedeckendem Schorf.

Pseudomembranöse, nichtnekrotisierende EntzündungenGrippetracheitis Kap. 24.3.6, bakterielle Ruhr Kap. 32.5.1, fibrinöse Verklebung Kap. 19.8.2, fibröse Adhäsionen, Briden Kap. 30.4.1, Schwartenbildung im Perikard Kap. 19.8.2, Schwartenbildung an der Pleura Kap. 25.2.2.

Hämorrhagische Entzündung
Entzündung:hämorrhagischeDiese Entzündungsform kommt bei schwerer Schädigung der terminalen Strombahn mit Gefäßwandnekrosen und Austritt von Erythrozyten in das geschädigte Gewebe zustande.
ÄtiologieHochtoxische Erreger, immunologisch bedingte Gefäßschäden und enzymatisch bedingte Entzündungen.
FolgenDie Heilung erfolgt über eine granulierende Entzündung mit Vernarbung. Im Zuge des Erythrozytenabbaus kommt es zur Ablagerung von Eisenpigment im Gewebe und gelegentlich zur Bildung von Cholesterinpräzipitaten.

PRAXIS

Akute hämorrhagische Pankreatitis Kap. 35.4.1, Goodpasture-Syndrom Kap. 37.4.1, Kap. 4.4.3, perakuter bakterieller septischer Schock Kap. 7.10.2.

Eitrige Entzündung
Entzündung:eitrigeKennzeichen der eitrigen Entzündung ist das leukozytäre Exsudat:leukozytäresExsudat. EiterEiter (lat.: pus) ist eine gelblich grünliche, rahmige Flüssigkeit (Abb. 3.14), die aus abgestorbenen Granulozyten, Gewebedetritus, serös-fibrinösem Exsudat und Erregern besteht. Mischformen mit katarrhalischen (eitriger Katarrh), fibrinösen (fibrinös-eitrig), hämorrhagischen (hämorrhagisch-eitrig) Entzündungen sind häufig, desgleichen Mischformen mit nekrotisierenden Entzündungen (s.u.). Nach dem Ausbreitungsmuster der eitrigen Entzündung unterscheidet man die Phlegmone, das Empyem und den Abszess (Abb. 3.15).
ÄtiologiePyogene Keime wie Streptokokken, Staphylokokken, Pneumokokken, Meningokokken, Gonokokken, gramnegative Keime sowie Chlamydien und Pilze. Phlegmonen werden überwiegend durch Streptokokken ausgelöst.
FolgenPhlegmone:eitrige EntzündungPhlegmone entstehen bevorzugt durch Erreger, die sich im Gewebe leicht ausbreiten können. So besitzen Streptokokken das Enzym Hyaluronidase:eitrige EntzündungHyaluronidase, das die Mucopolysaccharide des Bindegewebes auflöst. Unter antibiotischer Therapie kommt es meist zu einer schnellen Rückbildung des entzündlichen Infiltrats mit Heilung. Bei zunehmender granulozytärer Infiltration kann es durch die Wirkung der granulozytären Enzyme und andere Noxen zu einer lokalen Gewebeeinschmelzung kommen (Abszess, s.u.). Die mit Ulzerationen verbundene phlegmonöse Entzündung an Haut und Schleimhäuten wird als ulzerophlegmonöse Entzündung bezeichnet.
Empyem:eitrige EntzündungEmpyeme heilen nicht spontan aus, sondern müssen punktiert oder eröffnet werden. Bei chronischem Verlauf bilden sich flächenhafte Fibroseareale (Schwarten) mit abgekapselten Herden des „Restempyems“.

PRAXIS

PhlegmoneEitrige Meningitis Kap. 8.5.1, phlegmonöse Appendizitis Kap. 31.3.1, phlegmonöse Cholezystitis Kap. 33.4.1, Erysipel (Wundrose) Kap. 43.9.1, Weichteilphlegmone Kap. 48.3.5.

EmpyemPleuraempyem Kap. 25.3.2, Gallenblasenempyem Kap. 33.4.1.

Nekrotisierende Entzündung
Entzündung:nekrotisierendeHierbei steht der Strukturschaden, die Nekrose:EntzündungNekrose, im Vordergrund. Die Nekrosen können als Einzelzellnekrose:NekroseEinzelzellnekrosen über das ganze Organ verteilt sein oder als zusammenhängende Gewebenekrose:EntzündungGewebenekrose innerhalb eines Organs oder an der Oberfläche von Haut und Schleimhäuten auftreten. Einzelzelluntergänge können aber auch im Zuge einer akuten lymphozytären Entzündung durch Apoptose ausgelöst werden (s.u.).
  • Bei einer ulzerierenden (ulzerösen) Entzündung:ulzeröseEntzündung entsteht durch Abstoßung umschriebener Nekrosen an den Oberflächen von Haut und Schleimhäuten ein Ulkus.

  • Bei einer abszedierenden Entzündung:abszedierendeEntzündung entsteht eine Nekrose durch Gewebeeinschmelzung, die durch granulozytäre Enzyme auf dem Boden einer eitrigen Entzündung bewirkt wird (Abszess, Furunkel; Abb. 3.16).

  • Die Infektion nekrotischen Gewebes mit Bakterien (Fäulnisbakterien) führt zu einer gangräneszierenden (gangränösen) Entzündung:gangränöseEntzündung.

ÄtiologieDas Ursachenspektrum umfasst chemische und physikalische Noxen (Traumatisierung, Druck, Säuren, Laugen, Verbrennungen, Strahlenschäden), Erreger (Viren, Bakterien, Pilze, Parasiten), Durchblutungsstörungen, Enzyme und Immunreaktionen.
Folgen
  • Einzelzelluntergänge in parenchymatösen Organen, Haut und Schleimhäuten heilen vorwiegend durch Regeneration folgenlos aus.

  • Eine Gewebenekrose mit Zerstörung des mesenchymalen Gerüsts kann dagegen nur unter Narbe:EntzündungsfolgeNarbenbildung (Defektheilung) ausheilen. Die Folgen einer ulzerösen Entzündung hängen von Lokalisation und Schädigungsdauer ab. Bei rascher Beseitigung der Noxe heilen die akuten Ulzera in der Regel schnell und mit kleineren Narben aus. Persistiert die Noxe, entsteht ein chronisches Ulkus mit heftiger granulierender und vernarbender Entzündung und schlechter Heilungstendenz (Abb. 3.17).

  • Die Abszess:EntzündungsfolgeAbszessbildung ist Folge einer Schädigung durch granulozytäre Enzyme, bakterielle Faktoren und lokale Ischämie durch Thrombosierung kleiner Blutgefäße. Es findet sich ein mit Eiter gefüllter Hohlraum, der noch kompakte nekrotische Gewebeanteile (Sequester) enthalten kann. Der Abszess wird vom umgebenden vitalen Gewebe durch eine sog. Abszessmembran abgegrenzt. Diese Membran besteht anfangs aus dem Produkt einer fibrinös-eitrigen, später einer granulierenden und resorptiven Reaktion. Schließlich bildet sich eine fibröse Kapsel aus (chronischer Abszess). Liegt der Abszess an der Oberfläche eines Organs, kann er nach außen durchbrechen (Fistel:EntzündungsfolgeFistel). Den Perforationskanal bezeichnet man als Fistelgang. Auf diesem Wege können Verbindungen zwischen verschiedenen Abszesshöhlen und Hohlorganen entstehen (fistelnde Entzündung).

  • Bei einer Gangrän:EntzündungsfolgeGangrän infolge einer Superinfektion durch Fäulniserreger zerfällt das befallene Gewebe zundrig (d.h. wie vermoderndes Holz) und übel riechend (feuchte Gangrän:feuchteGangrän).

PRAXIS

EinzelzellnekrosenVirushepatitis Kap. 33.4.1, Parotitis epidemica (Mumps) Kap. 26.3.6, Transplantatabstoßung Kap. 50.2, Knollenblätterpilzvergiftung Kap. 33.5.2, akute Pankreatitis Kap. 35.4.1.

Ulzerierende EntzündungenDuodenalulkus Kap. 29.4, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn Kap. 32.5.2.

Abszedierende EntzündungenAbszesse an Haarfollikeln und Schweißdrüsen Kap. 43.9.1.

Gangräneszierende EntzündungenFuß- und Unterschenkelnekrosen Kap. 2.4.3, Lungengangrän Kap. 24.6.1.

Akute lymphozytäre Entzündung
Entzündung:lymphozytäreEs handelt sich um eine akute Entzündung, die durch eine überwiegend lymphozytäre Infiltration des betroffenen Gewebes oder Organs gekennzeichnet ist (Abb. 3.18).
ÄtiologieVirusinfektionen, immunologisch vermittelte Entzündungen bei Autoimmunerkrankungen und Transplantatabstoßung bzw. Graft-versus-Host-Erkrankung.
FolgenDurch die Aktivität zytotoxischer T-ZellenT-Zelle:zytotoxische (Überempfindlichkeitsreaktion Typ IV) werden einzelne Zellen durch Apoptose eliminiert (Kap. 2.4.3). Apoptotische Zellen werden aufgrund ihrer veränderten Zellmembran durch Phagozyten erkannt und eliminiert. Abhängig vom Umfang der Zellausfälle und von der Reservekapazität des betroffenen Organs tritt schließlich eine organ- und gewebetypische Insuffizienz auf.

PRAXIS

Virale Myokarditis Kap. 19.6.3, Virushepatitis Kap. 33.4.1.

Ausbreitungswege einer Entzündung

Entzündung:AusbreitungswegeKomplikationen einer Entzündung ergeben sich durch ihre Ausbreitung (insbesondere bei bakteriellen Entzündungen) und durch Übergang in eine chronische Entzündung (Kap. 3.3). Bakterielle Entzündungen können sich kontinuierlich, lymphogen und hämatogen ausbreiten.
Kontinuierliche Ausbreitung
Entzündung:kontinuierliche AusbreitungDie Entzündung kann sich diffus im Interstitium (Stroma) eines Organs (per continuitatem), durch unmittelbaren Kontakt auf ein benachbartes Organ (per contiguitatem) oder über vorgebildete Wege wie über das Bronchialsystem oder die Gallenwege ausbreiten (kanalikuläre Ausbreitung). Von einer kavitären Ausbreitungsform spricht man, wenn sich die Entzündung über vorgebildete Höhlen ausbreitet (z.B. Bauchhöhle).
Lymphogene Ausbreitung
Entzündung:lymphogene AusbreitungSie erfolgt über die Lymphbahnen des betroffenen Organs zu den regionären Lymphknoten. Dort können Lymphozyten aktiviert und auch spezifische Antikörper gebildet werden. Pyogene Bakterien können zu einer eitrigen, evtl. sogar abszedierenden Lymphadenitis führen.
Hämatogene Ausbreitung
Entzündung:hämatogene AusbreitungDie Einschwemmung von Bakterien in die Blutbahn wird als Bakteriämie bezeichnet. Dies ist ein häufiges Ereignis, das aufgrund der bakteriziden Eigenschaften des Blutes meist ohne allgemeine Krankheitserscheinungen verläuft. Die Erreger werden von den Zellen des phagozytären Systems vor allem in der Milz aufgenommen und abgebaut. Bei virulenten Erregern und/oder einer Abwehrschwäche kann es jedoch zu einer Überschwemmung des Organismus mit Erregern und der Entwicklung einer Sepsis oder einer Septikopyämie kommen.
Sepsis
SepsisDie durch pathogene Keime (Bakterien, seltener Viren oder Pilze) und deren Toxine verursachten Veränderungen, die mit einer ungehemmten Freisetzung von Mediatoren des Entzündungs-, Gerinnungs- und Komplementsystems einhergehen, werden im klinischen Alltag als Sepsis bezeichnet. Ein ähnlicher Symptomenkomplex, SIRS („systemic inflammatory response SIRS (systemic inflammatory response syndrome)syndrome“), kann auch ohne Erreger nach einem schweren Trauma oder bei anhaltender Gewebehypoxie entstehen.
Für die Diagnose einer Sepsis müssen mindestens 4 der folgenden Befunde vorliegen:
  • Nachweis einer Bakteriämie durch die Blutkultur

  • hohes Fieber

  • stark erhöhte (oder stark verminderte) Leukozytenzahl im peripheren Blut

  • Thrombozytopenie

  • metabolische Azidose

Ausgangspunkt einer Sepsis ist bei bakteriellen Erkrankungen ein lokaler Entzündungsherd (z.B. Haut, Zähne, Magen-Darm-Trakt, Urogenitaltrakt, Injektionskanülen, Venen- und Herzkatheter), der als Sepsisherd oder Eintrittspforte bezeichnet wird.
Häufige Erreger sind Kokken, Klebsiellen, Enterobacter, Serratien, Pseudomonas aeruginosa. Die Bakterientoxine verursachen direkt oder über Mediatoren Störungen der Durchblutung (Mikrozirkulationsstörung bis hin zum generalisierten septischen Kreislaufschock, Kap. 7.10.2) und Fieber. Durch den septischen Schock kann es zu einer Schädigung von Lungen, Nieren, Leber, Darm und anderen Organen kommen (sog. Schockorgane, Kap. 7.10.3).
Septikopyämie
SeptikopyämieDie Septikopyämie ist als hämatogene Absiedlung von Bakterien in verschiedenen Organen mit Ausbildung meist multipler eitriger Entzündungsherde (Abszesse) definiert.
Diese Herde können ihrerseits Ausgangspunkt weiterer septikopyämischer Streuungen werden. Die Milz zeigt häufig eine entzündliche Reaktion der Milzpulpa mit Organvergrößerung bis zu etwa 300 g und eine weiche Konsistenz.

Systemische Auswirkungen der Entzündung

Entzündung:systemische AuswirkungEntzündungen führen zu einer Reihe von Allgemeinreaktionen des Organismus wie:
  • Fieber

  • Leukozytose

  • Veränderungen der Plasmaproteine

  • Gewichtsverlust

Fieber
Fieber:EntzündungFieber entsteht durch Erhöhung des Sollwertes im hypothalamischen Wärmeregulationszentrum. Um die Körpertemperatur auf den erhöhten Sollwert anzuheben, wird die Muskelaktivität erhöht. Bei schweren Infektionen entwickelt sich hieraus der Schüttelfrost. Die Erweiterung von Hautgefäßen und die erhöhte Schweißproduktion (warme, feuchte Haut) führen zu einer vermehrten Wärmeabgabe mit der subjektiven Kälteempfindung.
Endogene Pyrogene:endogenePyrogene (fiebererzeugende Substanzen) wie IL-1 und TNF-α lösen die Sollwertverstellung der Temperatur aus. Sie werden von Leukozyten am Entzündungsort sezerniert und üben ihre Wirkung auf den Hypothalamus über die Freisetzung von PGE2 aus. Die Bildung der endogenen Pyrogene in Leukozyten kann auch durch verschiedene exogene Substanzen (exogene Pyrogene:exogenePyrogene), zu denen z.B. die Endotoxine gramnegativer Bakterien zählen, stimuliert werden.
Leukozytose
Leukozytose:EntzündungDie Leukozytose ist ein vorübergehender reaktiver Anstieg der Leukozytenzahl im peripheren Blut über die Norm (4,3–10 × 103/μl). So steigt bei akuten eitrigen Entzündungen die Zahl der neutrophilen Granulozyten über 10 × 103/mm3 an: Man spricht dann von einer Granulozytose:EntzündungGranulozytose. Dabei kann es auch zur Ausschwemmung unreifer Formen kommen, die man als LinksverschiebungLinksverschiebung des Blutbildes bezeichnet.
Eine Erhöhung der eosinophilen Granulozyten (Eosinophilie:EntzündungEosinophilie) wird bei parasitären Infektionen (Kap. 48.5) und allergischen Reaktionen (Kap. 4.3.1) beobachtet.
Virale Infektionen gehen mit einer Vermehrung von Lymphozyten im peripheren Blut einher (Lymphozytose:EntzündungLymphozytose).
Veränderungen der Plasmaproteine
Plasmaproteine:EntzündungWährend der akuten Entzündung kommt es zu einer Vermehrung von verschiedenen Plasmaproteinen. Zu ihnen gehören das C-reaktive Protein (ein β-Globulin, das mit dem C-Polysaccharid von Pneumokokken reagiert), das Serumamyloidprotein A, Komplementfaktoren und Fibrinogen.
Bei chronischen Entzündungen steht die Vermehrung der Immunglobuline im Vordergrund (Hypergammaglobulinämie). Diese ist polyklonal im Gegensatz zum Plasmozytom (monoklonale Hypergammaglobulinämie).
Die Verschiebung des Mengenverhältnisses der Plasmaproteine bewirkt eine erhöhte Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG).
Gewichtsverlust
Als pathogenetischen Mechanismus nimmt man einen katabolen Stoffwechsel durch die chronische systemische Wirkung von Mediatoren wie IL-1 und TNF-α an.

Chronische Entzündung

Entzündung:chronischeDie chronische Entzündung wird durch Persistenz des Entzündungsreizes hervorgerufen und kann über Wochen, Monate oder Jahre anhalten.
Histologisch steht die histiozytenreiche Entzündung:histiozytenreicheEntzündung im Vordergrund. Die Histiozyten sezernieren Zytokine, die ihrerseits eine Proliferation von Fibroblasten und Endothelzellen (Angiogenese) auslösen. Das Ergebnis ist ein Granulationsgewebe:chronische EntzündungGranulationsgewebe. Es besteht aus
  • zellulären Infiltraten: Makrophagen, Lymphozyten, Plasmazellen und segmentkernige Granulozyten

  • Kapillaren

  • Fibroblasten und Myofibroblasten

Mit zunehmender Dauer kommt es bei der chronischen Entzündung zu Gewebedestruktion, zum Gewebeumbau und zur Vernarbung.
Man unterscheidet die primäre chronische Entzündung, die von Beginn an chronisch verläuft, von der sekundären chronischen Entzündung, die sich aus einer akuten Entzündung bei Persistenz des Entzündungsreizes entwickelt.

Primär chronische Entzündung

Entzündung:chronische

Pathogenese

Viele schädigende Noxen führen von Beginn an zu einer chronischen Infektion (Tab. 3.4):

  • einige persistierende Mikroorganismen (z.B. Myobacterium tuberculosis, Staphylococcus epidermidis bei Polymer-Implantaten

  • nichtdegradierbare Fremdmaterialien (Asbest, Quarzkristalle)

  • Autoimmunerkrankungen (z.B. chronische Polyarthritis)

Morphologie

Histologisch vorherrschende Zelltypen bei einer primären chronischen Entzündung sind Histiozyten/Makrophagen, Lymphozyten und Plasmazellen. Das morphologische Reaktionsmuster ist vielfältig. Es reicht von einer vernarbenden Entzündung, bei der die Bindegewebebildung (Fibrose) und die Narbenbildung (Sklerose) im Vordergrund stehen, über eine lymphoplasmazelluläre Entzündungsreaktion bis schließlich zur granulomatösen Reaktion.

Sekundär chronische Entzündung

Entzündung:chronische

Pathogenese

Nach Art der Noxe und der akuten Entzündungsform lassen sich folgende sekundär chronische Entzündungen unterscheiden:

  • Chronisch eitrige Entzündung: Sie entwickelt sich aus einer akuten bakteriell-eitrigen Entzündung.

  • Abszess:chronische EntzündungAbszess: Hier kommt es zu erheblichen Störungen des Abwehrprozesses. Ein mit Eiter gefüllter, gefäß- und strukturloser Hohlraum bietet den neutrophilen Granulozyten weder den chemotaktischen Gradienten noch die Matrix zur Fortbewegung, um gezielt die im Abszess vorhandenen Bakterien bekämpfen zu können. Der Abszessinhalt seinerseits

  • verursacht im angrenzenden gesunden Gewebe eine chronische granulierende Entzündung, die sich zunehmend in eine dicke narbige Abszesskapsel umwandelt. Die fibröse Abszesskapsel enthält häufig Lymphozyten und Plasmazellen als Ausdruck einer lokalen immunologischen Reaktion.

  • Fremdkörperassoziierte, bakteriell-eitrige Entzündungen: Sie sind häufig Ausgangspunkt sekundärer chronischer Entzündungen. Bakterien vermehren sich auf oder im Fremdkörper und entziehen sich den Abwehrmechanismen des Organismus. Fremdkörper sind entweder exogene Fremdmaterialien (bei chirurgischen Eingriffen eingebrachtes, nicht resorbierbares Nahtmaterial, Metalle, Plastik) oder endogene Fremdkörper (nekrotischer Knochen bei einer eitrigen Knochenentzündung). So kann z.B. Staphylococcus epidermidis auf Polymeroberflächen zu Zellrasen auswachsen und sich mit einem Kohlenhydratschleim umgeben, der den Zugriff von neutrophilen Granulozyten verhindert.

  • Persistenz von Viren oder chemischen/physikalischen Noxe:chronische EntzündungNoxen: Die meisten sekundären chronischen Entzündungen entstehen nicht auf dem Boden einer bakteriell-eitrigen Entzündung, sondern sind Folge chronischer Schädigung durch eine große Zahl von Noxen. Derartige chronische Entzündungen finden sich bei nicht abheilenden Haut- und Schleimhautnekrosen infolge chemischer oder physikalischer Noxen (z.B. chronisches Magen- oder Duodenalulkus; durch den Narbenprozess kann es im Magen-Darm-Trakt zu einer zunehmenden Stenosierung kommen) oder bei der Persistenz von Viren (z.B. chronische Hepatitis B, Kap. 33.4.2).

Morphologie

Häufig lässt sich das Nebeneinander akuter (Nekrosen, Exsudation) und chronischer (Lymphozyten, Granulationsgewebe, Vernarbung) Reaktionen nachweisen.

Morphologische Merkmale der chronischen Entzündung

Die chronische Entzündung lässt sich in 3 Subtypen unterteilen:
  • chronische granulierende (resorbierende) Entzündung

  • chronische lymphozytäre Entzündung

  • granulomatöse Entzündung

Chronische granulierende Entzündung
Entzündung:chronischeBei diesem Subtyp steht das Granulationsgewebe (Abb. 3.19) im Granulationsgewebe:chronische EntzündungMittelpunkt. Der vorherrschende Zelltyp sind MakrophagenMakrophagen:Entzündung. Neben der phagozytischen Funktion üben diese Zellen über sezernierte Zytokine eine stimulierende Wirkung auf Endothelzellen und Fibroblasten aus (Abb. 3.20). Resultate sind die Neubildung von Gefäßen (Angiogenese) und von kollagenem Bindegewebe (sog. Organisation).
Die Angiogenese beginnt mit der Angiogenese:chronische EntzündungAusbildung solider endothelialer Knospen, die sekundär Lumina ausbilden und miteinander anastomosieren. Die Kapillaren besitzen zunächst keine Basalmembran und sind deshalb Basalmembran:Angiogeneseextrem permeabel. Hierdurch entsteht ein meist ausgeprägtes proteinreiches, erythrozytenhaltiges Ödem.
Die ebenfalls Ödem:chronische Entzündungaktivierten Fibroblasten und Fibroblasten:chronische EntzündungMyofibroblasten bilden kollagene Myofibroblasten:chronische EntzündungFasern. Resorbiertes Exsudat und nekrotisches Gewebe werden zunehmend durch kollagenes Bindegewebe ersetzt. Das Kapillarnetz erfüllt vor allem nutritive Funktionen für Makrophagen und Fibroblasten.

Morphologie

Histologisch ist die granulierende Entzündung durch Makrophagen, Fibroblasten und Kapillaren gekennzeichnet (Abb. 3.19).

Bei einigen Entzündungen, wie z.B. dem chronischen Magenulkus, kann das durch nekrotisches Gewebe überlagerte Granulationsgewebe eine Gliederung in 3 Zonen aufweisen (Abb. 28.5):

  • Resorptionszone mit Makrophagen (Front des Granulationsgewebes)

  • Reparationszone mit Kapillarsprossen und Fibroblasten

  • Bindegewebezone mit kollagenem Bindegewebe (Narbe)

Eine verstärkte resorptive Leistung ist histologisch am Reichtum an Gewebemakrophagen zu erkennen. Das resorbierte Material lässt sich teilweise im Zytoplasma der Makrophagen nachweisen. Nach Phagozytose von Fetten weist z.B. das Zytoplasma der Makrophagen feine Vakuolen auf (sog. Schaumzellen; Abb. 3.21a). Durch den Abbau von Erythrozyten (z.B. bei einem Hämatom) kommt es zur Ablagerung von Hämosiderin in den Makrophagen (sog. Siderophagen; Abb. 3.21b).

Je nach Ausbildung der resorptiven oder der reparativen Komponente ergeben sich folgende Varianten der granulierenden Entzündung:

  • Die chronische xanthomatöse Entzündung ist gekennzeichnet durch den Reichtum an Schaumzellen und fällt daher bereits makroskopisch durch ihre gelbe Farbe auf. Beispiele sind die xanthomatöse chronische Pyelonephritis und die sog. Lipophagengranulome nach Fettgewebenekrosen (Abb. 3.21a).

  • Die hypertrophische granulierende Entzündung zeichnet sich durch eine besonders starke Granulationsgewebebildung mit meist deformierenden Narben aus. Beispiele sind das Narbenkeloid und die sog. Granulationspolypen.

  • Die fibroplastische bzw. sklerosierende Entzündung ist charakterisiert durch eine Proliferation von Fibroblasten mit Bildung von kollagenem Bindegewebe. Ein Beispiel ist das sog. Kapselfibrosesyndrom nach Einsatz einer Mammaprothese. Hierbei handelt es sich um eine erhebliche Vernarbung und Schrumpfung einer sich in der Umgebung einer Silikonprothese bildenden fibrösen Kapsel.

Chronische lymphozytäre Entzündung
Schaumzelle:chronische EntzündungMagenulkus:chronische EntzündungGranulationsgewebe:chronische EntzündungEntzündung:chronischeEntzündung:chronischeEntzündung:chronischeSiderophagen:chronische EntzündungEntzündung:chronischeDiese Entzündung weist eine überwiegend lymphozytäre Infiltration als Ausdruck eines immunologischen Prozesses auf. Die Folgen sind zunehmende Parenchymdestruktion und Vernarbung.
Zu dieser Entzündungsform zählen in erster Linie die Autoimmunerkrankungen (Kap. 4.3.4). Zumeist führen sie über einen Verlauf von vielen Jahren zu einer zunehmenden Parenchymdestruktion z.T. mit ausgeprägter Vernarbung, Fibrose (Abb. 3.12) und Funktionsverlust (Abb. 3.22).

PRAXIS

Chronische lymphozytäre Thyreoiditis Kap. 14.4.2, autoimmune (myoepitheliale) Sialadenitis Kap. 26.3.6, Autoimmunhepatitis Kap. 33.4.2, Lupus erythematodes visceralis Kap. 4.4.4, Sklerodermie Kap. 4.4.4, chronische Polyarthritis Kap. 45.2.4.

Granulomatöse Entzündung
Entzündung:chronischeGranulome bestehen aus knötchenförmigen Granulom:chronische EntzündungZellansammlungen, die sich – abhängig vom Granulom-Typ – aus Makrophagen und ihren Abkömmlingen, Epitheloidzellen und mehrkernigen Riesenzellen sowie aus weiteren Zelltypen zusammensetzen. Dazu zählen z.B. Lymphozyten, Granulozyten und Fibroblasten. Der Begriff „Granulom“ leitet sich vom lateinischen granulum (= Körnchen) her. Dieser Stamm findet sich auch in 2 anderen Wortbildungen, Granulozyt und granulierende Entzündung bzw. Granulation.
Die 3 Begriffe sind streng voneinander zu trennen:
  • Die Bezeichnung Granulozyt bezieht sich auf die Zytomorphologie: Granulozyten enthalten viele Granula.

  • Bei der Bildung von Granulationsgewebe entstehen an einem Wundgrund Granulationsgewebe:Entstehungmakroskopisch sichtbare, körnchenähnliche Proliferate von Kapillaren und Fibroblasten.

  • Granulome bilden sich nur bei einem eingegrenzten Spektrum von Erkrankungen, sodass man auch von „spezifischen“ Entzündungen spricht. Verschiedene Erreger und Entzündung:spezifischeunbelebte Noxen können die Bildung von Granulomen induzieren, z.B. toxische (Asbest, Quarz), nichttoxische, schwer abbaubare exogene (Plastik, Nahtmaterial, Talkumpuder) und endogene (Cholesterinkristalle, Harnsäurekristalle, Hornschüppchen) Fremdkörper sowie einige Mikroorganismen (z.B. Mykobakterien, Yersinien, Listerien, Leishmanien). Aus dem unterschiedlichen histologischen Aufbau der Granulome können sich Hinweise auf ihre Ätiologie ergeben. Beweisend für eine bestimmte Ätiologie ist allerdings nur der Nachweis des verursachenden Agens bzw. Erregers im Gewebe. Die Pathogenese von Granulomen ist in Kap. 3.3.1 erläutert.

Granulomzellen
Epitheloidzellen entwickeln Granulomzellesich unter dem Epitheloidzelle:granulomatöse EntzündungEinfluss von CD4-T-Zellen aus Monozyten bzw. Histiozyten. Histiozyten-Ansammlungen sindHistiozyten:granulomatöse Entzündung daher u.U. Vorstufen epitheloidzelliger Granulome. Die Epitheloidzellen zeigen eine enge Verzahnung ihrer Zellmembranen untereinander und weisen daher ein epithelähnliches („epitheloides“) Bild auf. In den voll ausgebildeten Granulomen umschließen die Epitheloidzellen wallartig das Granulomzentrum, sodass einerseits Erreger bzw. Noxen vom übrigen Gewebe abgegrenzt und andererseits Enzyme u.a. bakterizide Stoffwechselprodukte lokal konzentriert werden können.
Mehrkernige Riesenzellen sind oft Bestandteile von Riesenzelle:granulomatöse EntzündungGranulomen, ihr Nachweis ist für die Diagnose eines Granuloms jedoch nicht erforderlich. Diese Riesenzellen entstehen durch Konfluenz zahlreicher Monozyten bzw. Gewebemakrophagen unter Ausbildung eines Synzytiums. Die vielen Kerne können geordnet oder ungeordnet vorliegen:
  • geordnete Riesenzellen (z.B. Langhans-Riesenzellen) in Granulomen vom Tuberkulose-Typ

  • ungeordnete Riesenzellen in Granulomen vom Fremdkörper-Typ

Als begleitende Zellen enthalten Granulome Lymphozyten und Plasmazellen in unterschiedlicher Anzahl und Verteilung, meist in der Peripherie. Die außerhalb gelegenen T-Lymphozyten produzieren verschiedene für die Granulombildung wichtige Zytokine (z.B.TNF-α; Makrophagen-Migrationshemmfaktor, MIF). In Granulomen vom Pseudotuberkulose-Typ treten neutrophile Granulozyten hinzu.
Reaktionsformen der granulomatösen Entzündung
Man unterscheidet epitheloidzellige und histiozytäre granulomatöse Reaktionsformen (Tab. 3.5, Abb. 3.23).

PRAXIS

Kleinherdige EpitheloidzellansammlungenToxoplasmose des Lymphknotens (Piringer-Kuchinka-Lymphadenitis) Kap. 22.2.1.

Epitheloidzellgranulome vom Sarkoidose-TypSarkoidose (Morbus Boeck) Kap. 24.6.3, Kap. 4.4.6, Morbus Crohn Kap. 32.5.2.

Epitheloidzellgranulome vom Tuberkulose-TypTuberkulose Kap. 24.6.3, Kap. 48.3.6.

Epitheloidzellgranulome vom Pseudotuberkulose-TypYersinia pseudotuberculosis, Katzenkratzkrankheit Kap. 22.2.1, Lymphogranuloma venereum Kap. 40.5.3.

Granulome vom rheumatoiden TypChronische Polyarthritis Kap. 45.2.4.

Granulome vom Typ des rheumatischen FiebersRheumatische Myokarditis Kap. 19.4.1.

Granulome vom Fremdkörper-TypChalazion (Gerstenkorn) Kap. 11.2.1, Muziphagengranulome um Schleimextravasate Kap. 26.3.4.

Gemischtzellige GranulomeTyphus abdominalis Kap. 30.7.1, Listeriosen Kap. 48.3.5.

Regeneration und Reparation

Definition

Bei jeder Entzündung oder bei traumatischen Gewebeschäden kommt es zu einer Zerstörung von Zellen, z.B. Parenchymzellen in Organen oder Epithelzellen in Haut und Schleimhäuten. Der vollwertige Ersatz von Parenchymzellen wird als Regeneration, bei oberflächenbedeckenden Epithelien als Reepithelisierung bezeichnet. Ist eine Regeneration nicht Reepithelisierungmöglich, werden die zerstörten Parenchymzellen durch kollagenes Bindegewebe ersetzt (Reparation, Defektheilung).
Regeneration (vollständige Heilung)
Vollständige Heilung nach RegenerationeinemHeilung:vollständige Gewebeschaden bedeutet die Wiederherstellung des ursprünglichen Zustandes („Restitutio ad integrum“) durch
  • Elimination der Noxe

  • Restitutio ad integrumAuflösung des Entzündungsexsudats

  • vollwertigen, funktionellen Ersatz der zugrunde gegangenen Parenchymzellen

Die Beseitigung der Noxen und damit der Ursache der Gewebeschädigung führt zu einer Abnahme der Entzündungsmediatoren. Die Gefäßfunktionen normalisieren sich. Das entzündliche ExsudatExsudat:entzündliches wird durch freigesetzte Enzyme aufgelöst. Für die Degradation des Fibrins ist das aus dem Proenzym Plasminogen Fibrin:Regenerationgebildete Plasmin von besonderer Bedeutung. Dieses Plasmin:Regenerationkann durch Faktoren der Makrophagen aktiviert werden. Das Makrophagen:Regenerationverflüssigte Exsudat wird über die Lymphbahnen und teilweise über die Blutgefäße abtransportiert. Zelltrümmer (Detritus) werden schließlich von Makrophagen phagozytiert. Mit der Auflösung des Exsudats beginnt die Regeneration durch neue Parenchymzellen. Der ursprüngliche Gewebezustand wird ohne Narbe wiederhergestellt.
Reparation (Defektheilung)
Syn.: Reparatio, Organisation
DefektheilungEine Heilung Reparationdurch Reparation ist die Folge einer unvollständigen Abräumung des Exsudats oder Folge größerer Gewebenekrosen in Geweben mit unzureichender Regenerationsfähigkeit.
Nekrosen führen zur Bildung von Granulationsgewebe mit Abbau der Nekrose und Ersatz durch kollagenes Bindegewebe (Narbe). Diesen Prozess bezeichnet man auch als Organisation. Die Narbe ist makroskopisch Organisation:Heilungdurch ihre grau-weiße Farbe und histologisch durch kollagenes Bindegewebe gekennzeichnet (Abb. 3.25).

Beispiel: Wundheilung

Phasen der normalen Wundheilung
Die Wundheilung an der Haut veranschaulicht die WundheilungPrinzipien des Ineinandergreifens von Entzündung, Regeneration und Reparation (Abb. 3.26).
Jede chirurgische Hautinzision führt zu Zellnekrosen der Epidermis und der Dermis sowie zur Eröffnung von Blutgefäßen. Trotz optimaler Adaptation der Wundränder im Rahmen der chirurgischen Wundnähte kommt es daher zu folgenden Veränderungen:
  • Exsudative Phase: Der Defekt wird mit koagulierendem Blut und Fibrin aufgefüllt (Blutschorf). Fibronektin, ein homodimeres Glykoprotein Fibronektin:Wundheilungmit Querverbindungen zwischen Fibrin und Kollagen sowie anderen Fibrin:WundheilungextrazellulärenKollagen(stoffwechsel):Wundheilung Matrixkomponenten, ermöglicht eine Stabilisierung der Wunde. Im angrenzenden Gewebe entsteht eine entzündliche Reaktion mit Anreicherung von neutrophilen Granulozyten und Makrophagen.

  • Resorptive Phase: Neutrophile GranulozytenGranulozyten:neutrophile und insbesondere Monozyten/Makrophagen wandern in den Monozyten:WundheilungDefekt ein und beginnenMakrophagen:Wundheilung mit dem Abbau des Exsudats. Im Randbereich entwickelt sich ein Granulationsgewebe aus neu gebildeten Kapillaren Granulationsgewebe:Wundheilungund Fibroblasten. Gleichzeitig kommt es zu einer Migration des basalen Epithels zwischen Blutschorf und Granulationsgewebe.

  • Reparative Phase: Die Bildung von Granulationsgewebe durch Proliferation von Kapillaren (Angiogenese) und Fibroblasten leitet die Angiogenese:WundheilungReparation ein. Die Umwandlung des Reparation:WundheilungGranulationsgewebes in reifes Narbengewebe nimmt Wochen bis Monate in Anspruch. Sie geht mit einer Resorption des Exsudats und einer ausgeprägten Kollagensynthese einher. Kollagenes Bindegewebe sorgt für die mechanische Stabilität der Narbe. Bei der Wundheilung wird zunächst Typ-III-Kollagen gebildet, das mit zunehmender Reifung der Narbe abgebaut und durch Typ-I-Kollagen ersetzt wird. In der reifen Narbe besteht dann ein Verhältnis Typ I/Typ III von 8,5 : 1,5. Dieses Narbengewebe bzw. die Fibrose kann sich in parenchymatösen Organen (z.B. Lunge, Leber, Niere) als Diffusionshindernis bemerkbar machen und zu einer Funktionsminderung des Organs beitragen.

  • Regeneration/Reepithelisierung: Die Regeneration:WundheilungRegeneration der Epidermis Reepithelisierungsetzt gleich zu Anfang der reparativen Phase ein mit einer vom Wundrand ausgehenden Migration der Basalzellschicht zwischen oberflächlichem Blutschorf und Granulationsgewebe. Aus der Basalzellschicht differenziert eine mehrschichtige Epidermis. Im Gegensatz zur normalen Epidermis besitzt die neu gebildete keine Reteleisten, enthält keine Melanozyten (eine Hautnarbe bleibt zumeist weiß) und keine Hautanhangsgebilde. Der Blutschorf an der Oberfläche wird nach dieser Phase abgestoßen. Eine unkomplizierte Wundheilung mit nur geringer Narbenbildung (z.B. nach chirurgischen Eingriffen) wird als Heilung per primam intentionem (PP-Heilung) bezeichnet.

Komplikationen der Wundheilung
Unter Komplikationen der WundheilungHeilung:per primam intentionemWundheilung:Komplikationen fasst man lokale (Größe, Instabilität der Wunde, Ausmaß der Kontrakturen; Infektionen und Fremdmaterial, Narbenhypertrophie) und systemische (Blutversorgung, Ernährung, Grundleiden wie z.B. Diabetes mellitus, Medikamente, Immunstatus) Faktoren und Prozesse zusammen, die den Heilungsverlauf und das Ergebnis der Narbenbildung negativ beeinflussen. Dies kann zu großen, deformierenden Narben, insuffizienten Narben (Narbenbruch) oder auch nicht heilenden Wunden führen (Tab. 3.6).
Lokale Faktoren
  • Größe: Die Größe der Hautwunde bestimmt das Ausmaß der Exsudation, Letztere wiederum die Ausdehnung des Granulationsgewebes und damit der Narbe. Die zeitliche Verzögerung des Heilungsprozesses über das makroskopisch bereits erkennbare Granulationsgewebe nennt man Heilung per secundam intentionem (PS-Heilung).

  • InstabilitätHeilung:per secundam intentionem: Die natürliche Instabilität von Hautwunden in frühen Phasen der Wundheilung kann bei mangelnder Ruhigstellung (frühzeitige Belastung) zu einer Wunddehiszenz führen. Folgen davon sind erneut eintretende WunddehiszenzExsudation, Wund- und Narbeninsuffizienz mit Ausbildung eines Narbenbruchs.

  • Kontrakturen: Durch die Wundkontraktion Kontraktur:Wundheilungerfährt die Narbe mit der Zeit eine erhebliche Volumenreduktion. Verantwortlich dafür sind sog. Myofibroblasten, die durch ihre kontraktilen Myofibroblasten:WundheilungsstörungEigenschaften (Aktin, Myosin) das Bindegewebe zusammenziehen. Durch diesen Prozess kann es zu entstellenden Narbenkontrakturen kommen.

  • Infektionen und Fremdmaterial: Infektionen führen zu einer exsudativen Entzündung, Fremdkörper zu einer Fremdkörperreaktion. Beide Faktoren verhindern die Reparation, sodass der Heilungsverlauf verhindert oder verzögert wird. Zusätzlich wird die Granulations- und Narbenbildung gefördert.

  • Narbenhypertrophie: Auch bei optimalen Narbenhypertrophie:WundheilungsstörungBedingungen kann es gelegentlich zu einer überschießenden Reaktion, d.h. zu einer inadäquat regulierten Proliferation von Bindegewebe kommen. Die dafür verantwortlichen Faktoren sind derzeit noch unbekannt. Folgen sind hypertrophische Narben und sog. Keloide.

Systemische Faktoren
  • Keloid:WundheilungsstörungBlutversorgung: Eine ausreichende Blutversorgung ist eine wesentliche Voraussetzung einer guten Wundheilung. So ist die Aktivität der Fibroblasten von einem Sauerstoffdruck von mindestens 15 mmHg abhängig. Dieser wird nur bei einem intakten Kapillarnetz erreicht. Die Atherosklerose bei älteren Patienten ist eine häufige Ursache für die Verzögerung der Wundheilung.

  • Ernährung: Die Ernährung hat ebenfalls einen erheblichen Einfluss auf die Wundheilung. Der wichtigste Faktor ist dabei das Vitamin C. Es ist beim Menschen an der Vitamin C:WundheilungsstörungAktivierung der Enzyme Prolyl- und Lysylhydroxylase beteiligt. Vitamin-C-Mangel führt daher zu unterhydroxylierten Aminosäuren und dadurch zur Bildung instabiler Kollagene.

  • Diabetes mellitusDiabetes:mellitus: Aufgrund der Gefäßveränderungen und der erhöhten Infektionsneigung bei Diabetes mellitus kommt es ebenfalls zur Verzögerung oder Beeinträchtigung der Wundheilung (Kap. 47.3.2).

  • Medikamente: Glukokortikosteroide hemmen die Wundheilung.

  • Abwehrzellen, Immunstatus: Granulozytopenie und angeborene Defekte in der Leukozytenchemotaxis oder Phagozytose wirken sich negativ auf die Wundheilung aus.

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