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B978-3-437-42385-7.00013-X

10.1016/B978-3-437-42385-7.00013-X

978-3-437-42385-7

Neurovaskuläre Steuerung der Synthese und Sekretion von Hormonen der Adenohypophyse:Steuerung\"\iAdenohypophyse durch hypothalamische Hormone. Gesteuert wird der Hypothalamus über eine Feedback-Hemmung durch Hormone der Zielorgane sowie durch Zentren des ZNS.

Möglicher Regelkreis mit Feedback-Feedback-Hemmung\"\iHemmung der stimulierenden Drüse(n) durch die Hormone der Zieldrüse (stark vereinfacht). Hy = Hypothalamus:Regelkreis\"\iHypothalamus; H = Hypophyse:Regelkreis\"\iHypophyse (stimulierende Drüsen); A = Zieldrüse, z.B. Schilddrüse oder Nebennierenrinde; Z = Zielorgane der Hormone der Drüse A. 1 = Normale Homöostase. 2 = Tumor der Hypophyse (Knoten). Verstärkte Stimulation der Zieldrüse durch inadäquat erhöhte Hormonsekretion des Tumors, dadurch inadäquat erhöhte Hormonsekretion der Zieldrüse. Der negative Feedback-Mechanismus hemmt die Hormonsekretion des Hypophysentumors ungenügend (z.B. durch Mangel an Rezeptoren der Tumorzellen). 3 = Inadäquat erniedrigte Hormonproduktion der Zieldrüse wegen Aplasie, enzymatischem Defekt der Hormonsynthese, Zerstörung durch Entzündung oder Tumor. Infolge der ungenügenden Feedback-Hemmung inadäquat hohe Hormonsekretion der stimulierenden Drüsen. 4 = Zerstörung der Hypophyse durch einen Tumor oder eine Entzündung. Ungenügende Stimulation, dadurch ungenügende Hormonproduktion der Zieldrüse sowie ungenügende Hemmung des Hypothalamus durch Hormone der Zieldrüse. Verstärkte (erfolglose) Stimulation der Hypophyse durch den Hypothalamus. 5 = Tumor der Zieldrüse (Knoten) mit inadäquat erhöhter Hormonproduktion. Die inadäquat erhöhte Feedback-Hemmung auf Hypothalamus und Hypophyse führt zu deren verminderter Hormonproduktion. Die Bestimmung der Serumkonzentration der Hormone von Hypophyse bzw. Zieldrüse erlaubt oft die Lokalisierung der Ursache eines hormonal induzierten Syndroms (vgl. Text).

Hypophysentumoren. a, b Sehr großes hormoninaktives Hypophysenadenom:MRT\"\iAdenom:Hypophyse\"\iHypophysenadenom in der seitlichen MRT (a, Bild: G. Spinas, Zürich) und makropathologisch (b). Der Tumor kann die Hirnbasis infiltrieren (a) oder z.B. zur Zerstörung des Chiasma opticum führen und den Hypothalamus infiltrieren (b). c–f Prolaktinom\"\iProlaktinom der Hypophyse. c Histologische Übersicht. Das zentral gelegene Tumorgewebe erscheint kompakt. Immunhistochemische Darstellung des Prolaktins (braunes Reaktionsprodukt), Vergr. 4-fach. d Solider, kleinzelliger, monomorpher Tumor. HE, Vergr. 100-fach. e Das Tumorgewebe wächst in unregelmäßigen, teils breiten Zellsträngen. Dadurch wird das Retikulinfasernetz im Vergleich zum normalen Parenchym rarefiziert (rechts unten). Versilberung nach Gomori, Vergr. 40-fach. f Der Tumor besteht nur aus Prolaktin produzierenden Zellen. Immunhistochemische Darstellung des Prolaktins im Zytoplasma der Tumorzellen (schwarz). Zellkerne rosa, Restzytoplasma grau. Vergr. 1000-fach.

Klassifikation und Häufigkeitsverteilung von Adenomen der Adenohypophyse.

Tab. 13.1
Adenom mit Sekretion von Hormonen 85%
Prolaktin (Prolaktinom) 33%
Wachstumshormon 15%
Kortikotropin 10%
Thyreotropin 1%
Gonadotropine 8%
α-Untereinheiten der Glykoproteinhormone (α-only-Adenom) 5%
mehrere Hormone (plurihormonales Adenom) 13%
Adenom ohne Sekretion von Hormonen 15%

Die Häufigkeit von Adenomen schwankt, je nachdem, ob das klinische Krankheitsbild oder der immunhistochemische Hormonnachweis zugrunde gelegt wird.

Hypophyse

A. Perren

P. Komminoth

In der Vorauflage unter Mitarbeit von G. Klöppel

  • 13.1

    Normale Struktur und Funktion295

    • 13.1.1

      Aufbau, Funktion und Steuerung der Hypophyse295

    • 13.1.2

      Physiopathologie neuroendokriner Regelkreise296

  • 13.2

    Adenohypophyse (Hypophysenvorderlappen)297

    • 13.2.1

      Hyperpituitarismus297

    • 13.2.2

      Hypopituitarismus300

  • 13.3

    Neurohypophyse (Hypophysenhinterlappen)301

    • 13.3.1

      Diabetes insipidus und „syndrome of inappropriate antidiuresis“ (SIAD)301

Zur Orientierung

Jeder multizelluläre Organismus braucht für die Steuerung seiner Entwicklung und seiner Aktivitäten eine gut funktionierende interzelluläre Kommunikation:interzelluläreKommunikation. Das neuroendokrine System\:neuroendokrinesSystem des Organismus (Nervensystem und neuroendokrines System) ist – zusammen mit dem Immunsystem – für die interzelluläre Kommunikation verantwortlich. Mithilfe chemischer Signalstoffe reguliert es sämtliche Zell- und Organsysteme. Im engen Sinn umfasst das neuroendokrine System die eigentlichen endokrinen Drüsen sowie das disseminierte neuroendokrine System.

Aufgrund der umfassenden Effekte chemischer Botenstoffe und ihrer gegenseitigen Beeinflussung innerhalb zusammenhängender Regelkreise führen Störungen des neuroendokrinen Systems zu außerordentlich tiefgreifenden und komplexen Syndromen.

Hypophysäre Funktionsstörungen führen durch Über- oder Untersekretion hypophysärer Hormone zu einem weiten Spektrum endokrinologischer Erkrankungen.

Die wichtigste Erkrankungsgruppe sind Tumoren der Adenohypophyse. Sie machen 10–16% aller operierten intrakranialen Tumoren aus. Ungefähr 60% dieser Tumoren führen durch inadäquate Hormonsekretion zu klinischen Syndromen wie Galaktorrhö bei Hyperprolaktinämie, Riesenwuchs oder Akromegalie bei Übersekretion von Wachstumshormon bzw. Cushing-Krankheit bei ACTH-Hypersekretion. Infolge Verdrängung des angrenzenden Hypophysenparenchyms durch den Tumor können die genannten Syndrome mit Unterfunktionen anderer normalerweise durch die Hypophyse sezernierten Hormone kombiniert sein.

Erkrankungen der Neurohypophyse sind selten. Eine herabgesetzte Sekretion des antidiuretischen Hormons (ADH) führt zum neurohypophysären Diabetes insipidus, eine erhöhte Freisetzung zum SIAD („syndrome of inappropriate antidiuresis“; Schwartz-Bartter-Syndrom).

Funktionelle Tumoren werden anhand der Symptomatik, der Hormonwerte im Serum und funktioneller Tests diagnostiziert. Für nichtfunktionelle Tumoren sind bildgebende Untersuchungen wie CT und MRT entscheidend. Die Hormonproduktion operierter Tumoren kann heute durch morphologische Untersuchungen präzise definiert werden.

Normale Struktur und Funktion

Aufbau, Funktion und Steuerung der Hypophyse

Kein anderes Organ des menschlichen Körpers ist so klein und dennoch so bedeutsam und vielfältig in seiner Funktion wie die Hypophyse. Das Organ wiegt zwischen 400 und 600 mg, sein größter Durchmesser beträgt 10–15 mm. Es liegt im Os sphenoidale in der Sella turcica und ist von Dura mater umgeben, welche auch das Dach der Sella turcica bildet. Aufgrund der direkten Nachbarschaft zum Chiasma opticum und zu den Hirnnerven III, IV, V und VI können Raumforderungen der Hypophyse entsprechende Ausfälle hervorrufen.
HypophysenanteileDie Hypophyse besteht aus 2 Anteilen, die sich entsprechend ihrer unterschiedlichen ontogenetischen Herkunft und Funktion deutlich unterscheiden:
  • Die AdenohypophyseAdenohypophyse (HypophysenvorderlappenHypophysenvorderlappen) nimmt etwa 80% der Hypophyse ein und leitet sich aus dem Ektoderm der Rathke-Tasche ab. Sie besteht mit ihrer Pars tuberalis (an der Vorderseite des Hypophysenstiels) aus Strängen epithelialer Zellen, die durch ein reiches fibrovaskuläres Netz versorgt werden. In den epithelialen Zellen werden Gonadotropine (FSH und LH), Wachstumshormon (GH), Thyreotropin (TSH), Prolaktin (PRL) und Kortikotropin (ACTH) produziert. Elektronenmikroskopische und immunhistochemische Analysen ergaben, dass jedes Hormon durch einen Zelltyp synthetisiert und sezerniert wird. Ausnahmen bilden die Gonadotropine (FSH und LH), unter gewissen Bedingungen (hypothalamische Stimulation oder Tumoren) auch Wachstumshormon und Prolaktin, die durch dieselbe Zelle synthetisiert werden können.

  • Die NeurohypophyseNeurohypophyse (HypophysenhinterlappenHypophysenhinterlappen) ist eine Ausstülpung des Hypothalamus und besteht aus unmyelinisierten Nerven und gliaartigen Pituizyten.

Hypothalamo-hypophysäre Verbindungen und Steuerung der HormonsekretionDer bei Weitem überwiegende Anteil des Bluts erreicht die Hypophyse indirekt über ein kapilläres Portalsystem:HypophyseHypophyse:PortalsystemPortalsystem. Aus der A. carotis interna entspringend, penetrieren die oberen hypophysären Arterien in das Infundibulum des Hypothalamus und bilden die langen Portalgefäße, die via Hypophysenstiel die Adenohypophyse erreichen. Sie führen 70–90% des Bluts. Die unteren hypophysären Arterien entspringen ebenfalls der A. carotis interna, penetrieren in den distalen Abschnitt des Hypophysenstiels sowie in die Neurohypophyse und bilden die kurzen Portalgefäße, die 10–30% des Bluts führen. Die Hypophyse wird nur zu einem kleinen Teil direkt aus den Seitenästen der A. carotis interna mit Blut versorgt.
Entscheidend für die Funktion beider Anteile der Hypophyse ist der Hypothalamus:
  • Adenohypophyse:FunktionAdenohypophyse: Steuerung via neurovaskuläre Verbindung (Abb. 13.1). Hypothalamische Neurone enden an den hypophysären Portalgefäßen und sezernieren dort Releasing-Hormone, die zur Adenohypophyse transportiert werden, um dort die Steuerung der Hormonsekretion der Adenohypophyse zu übernehmen.

  • Neurohypophyse:FunktionNeurohypophyse: Neurosekretion. Die Hormone (antidiuretisches Hormon [ADH] und Oxytocin) werden von Neuronen in den Nuclei supraopticus und paraventricularis im Hypothalamus synthetisiert und darauf in Neurosekretgranula in den Axonen der Neuronen vom Hypothalamus in die Neurohypophyse transportiert und dort bis zu ihrer regulierten Sekretion gelagert. Sezerniert werden sie von den Axonenden direkt in Blutkapillaren (Neurosekretion). ADH greift in den Wasserstoffwechsel ein, Oxytocin ist an der Milchejektion der Mamma bei der Laktation beteiligt.

Physiopathologie neuroendokriner Regelkreise

Die Adenohypophyse ist ein wichtiges Element neuroendokriner Regelkreis:neuroendokrinerRegelkreise. Die Auswirkungen von Unter- oder Überfunktionen neuroendokriner Organe sind in Abb. 13.2 schematisch dargestellt und nachfolgend kurz beschrieben.
Unterfunktion
Hypophyse:UnterfunktionGenetisch bedingte enzymatische Defekte der Hormonbiosynthese führen zur herabgesetzten Hormonsekretion und damit zur Unterfunktion der betreffenden Zielzelle bzw. Zieldrüse. Innerhalb eines Feedback-Systems ergibt sich daraus eine verminderte Hemmung der Sekretion des Hormons, das die Zielzelle bzw. Zieldrüse stimuliert. Die durch diese verminderte Hemmung verstärkte Stimulation führt zur Hyperplasie der durch den genetischen Defekt betroffenen Drüse. Eine Unterfunktion kann auch durch eine Agenesie oder Aplasie einer Drüse bedingt sein oder aus einer entzündlichen, immunologischen oder tumorösen Destruktion einer endokrinen Drüse oder aus dem Fehlen von Rezeptoren für das stimulierende Hormon resultieren. Die Unterfunktion einer Drüse, die trophische Hormone sezerniert, führt zu Unterfunktion, Atrophie bzw. zum reduzierten Wachstum des Zielorgans (Abb. 13.3).
Überfunktion
Hypophyse:ÜberfunktionEine Überfunktion kann aus einer partiellen oder weitgehenden Autonomie einer Läsion – vor allem eines Tumors einer Zieldrüse oder aus deren erhöhter Stimulation – entstehen. Die erhöhte, partiell autonome Sekretion von Hormonen durch die Zieldrüse hemmt die Sekretion des trophischen Hormons der vorgeschalteten Drüse. Die Serumkonzentration des Hormons der Zielzelle ist dabei erhöht, diejenige des Hormons der vorgeschalteten Drüse hingegen erniedrigt. Bei gesteigerter Stimulation durch die vorgeschaltete Drüse sind hingegen die Serumkonzentrationen sowohl des trophischen als auch des Hormons der Zieldrüse erhöht. Die Bestimmung der Serumkonzentration verschiedener Hormone eines bekannten Regelkreises erlaubt demnach oft die Lokalisierung der Störung der Hormonsekretion. Geeignete Stimulationstests tragen dazu bei, primäre Erkrankungen von Zielorganen (Schilddrüse, Nebennierenrinde, Gonaden) vom sekundären Ausfall von Hormonen der Zielorgane infolge eines Hypopituitarismus (Kap. 13.2.2) zu differenzieren.

Adenohypophyse (Hypophysenvorderlappen)

Hyperpituitarismus

Hypophysenvorderlappen:ErkrankungenHyperpituitarismusAdenohypophyse:ErkrankungenDefinitionDer Hyperpituitarismus umfasst Syndrome, die auf der inadäquat erhöhten Sekretion eines oder mehrerer Hormone der Hypophysenvorderlappen:ÜberfunktionAdenohypophyse:ÜberfunktionAdenohypophyse beruhen: Prolaktin (PRL), Wachstumshormon (GH), Kortikotropin (ACTH) und Gonadotropine (FSH, LH). Oft ist der zirkadiane Sekretionsrhythmus aufgehoben.Hypophysentumor:hormonproduzierenderHypophysenadenomAdenom:Hypophyse

Ätiologie und Pathogenese

Meist sind gutartige hormonproduzierende Hypophysentumoren – Hypophysenadenome – die Ursache. Karzinome der Hypophyse sind eine Rarität. Hypophysenadenome machen 10–16% aller operierten intrakraniellen Tumoren aus. Selten ist ein Hyperpituitarismus durch hypothalamische Steuerungsdefekte bedingt (Ausnahme: CRH). Der Verlust der hormonalen Feedback-Hemmung aufgrund des funktionellen Ausfalls einer Zieldrüse (z.B. Schilddrüse, Nebennierenrinde) kann zur erhöhten Sekretion des entsprechenden trophischen Hormons (z.B. TSH oder ACTH) führen (Abb. 13.3).

Morphologie

Null-Zell-Adenom<03B1>-only-AdenomHypophysenapoplexieMikroadenom:Hypophyse

Die Adenome können sehr klein sein. Bei einem Durchmesser von weniger als 10 mm werden sie als Mikroadenome bezeichnet. Größere Tumoren können die Sella erweitern, den Processus clinoideus arrodieren, das Diaphragma sellae durchstoßen, in den Subarachnoidalraum eindringen und das Chiasma opticum oder die Sehnerven komprimieren. Dadurch können, zusätzlich zum hormonalen Syndrom, lokale Symptome entstehen (s.u.). Die Adenome können gelegentlich auch aggressiv wachsen und das Os sphenoidale, den Sinus cavernosus, den Sinus sphenoidalis oder den Hypothalamus infiltrieren (invasives Wachstum; Abb. 13.3b).

Die Schnittfläche der Tumoren ist meist braun-rot. Sie sind weich und vom normalen Hypophysengewebe makroskopisch gut abgrenzbar, obwohl eine Kapsel oft fehlt oder unvollständig ist. Bei großen Tumoren treten häufig ischämische Nekrosen oder als deren Folge Pseudozysten sowieBlutungen auf. Eine ausgedehnte Nekrose führt zum Bild der sog. Hypophysenapoplexie. Das Restparenchym kann – abhängig von der Größe des Adenoms – gut erhalten oder weitgehend verdrängt sein.

Mikroskopisch ist die Differenzierung zwischen normalem und hyperplastischem Gewebe nicht immer einfach. In dieser Situation leistet eine Silberfaserfärbung wertvolle Dienste, weil sie die Struktur des erhaltenen Parenchymgerüsts bzw. dessen Zerstörung gut erfasst (Abb. 13.3e). Mit der HE-Färbung kann man die verschiedenen Adenomtypen nicht mit Sicherheit unterscheiden. Erst die immunhistochemischen Untersuchungen führen zur genauen Diagnose (Abb. 13.2).

KlassifikationDie Klassifikation der Hypophysenadenome berücksichtigt das klinische Krankheitsbild, die Hormonwerte im Blut oder den immunhistochemischen Hormonnachweis (Tab. 13.1).

Meist dominiert die Produktion eines Hormons, plurihormonale Adenome sind seltener. Adenome mit Produktion von Prolaktin (PRL; Abb. 13.2), Wachstumshormon (GH) bzw. Kortikotropin (ACTH) machen zusammen rund 60% aller Tumoren aus. Wie bei allen endokrinen Tumoren können jedoch die Hormone auch nur synthetisiert und nicht oder nur in sehr geringer Menge sezerniert werden, sodass eine hormonale Symptomatik fehlt. Diese Adenome machen ungefähr 30% aus. Immunhistochemisch kann aber bei diesen Tumoren häufig eine unterschiedlich stark ausgeprägte Produktion von Gonadotropinen (FSH und LH) bzw. der biologisch inaktiven α-Kette von Glykoproteinhormonen (sog. α-only-Adenome), nachgewiesen werden (Tab. 13.1). Adenome ohne klinischen, serologischen oder immunhistochemischen Hormonnachweis werden auch als „Null-Zell-Adenome“ bezeichnet.

Prolaktinome vor allem junger Frauen sowie ACTH-produzierende Tumoren sind meist klein (sog. Mikroadenome), GH-produzierende und hormonal inaktive Adenome (Abb. 13.3b), aber auch Prolaktinome bei Männern und älteren Patienten oft groß.

Molekularpathologie

Die genetischen Veränderungen unterscheiden sich in Abhängigkeit vom Zelltyp des Hypophysenadenoms. Mutationen im Rb-Gen oder im P53-Gen sind mit invasivem Wachstum assoziiert.

Klinische RelevanzBei vielen Hypophysentumoren treten lokale Symptome kombiniert mit hormonal bedingten Symptomen auf.
Lokale Symptome und Folgen finden sich bei großen Tumoren und umfassen:
  • Funktionsverlust des Hypophysen-Restparenchyms wegen tumorbedingter Kompression

  • Sehstörungen infolge Drucks des Tumors auf das Chiasma opticum bzw. die Sehnerven mit Entwicklung einer bilateralen homonymen Hemianopsie

  • Röntgenologisch findet sich bei größeren Tumoren eine Erweiterung der Sella mit Arrosion des Processus clinoideus. Mit der CT oder MRT findet man auch Mikroadenome

  • Selten kann bei großer Ausdehnung des Tumors an der Hirnbasis der intrakranielle Druck erhöht sein. Dies kann Kopfschmerzen, Nausea und Erbrechen verursachen und zur Suche nach einem Hirntumor Anlass geben.

Endokrine Symptome: Der häufigste endokrin aktive Hypophysentumor ist das Prolaktinom:klinische RelevanzProlaktinom. Die dadurch bedingte Übersekretion von Prolaktin führt bei der Frau zu Zyklusanomalien bis zur Amenorrhö, gelegentlich auch zu Galaktorrhö. Aufgrund der auffälligen Symptomatik werden Prolaktinome bei der Frau häufig bereits als Mikroadenome entdeckt. Da eine HyperprolaktinämieHyperprolaktinämie auch sekundär durch Medikamente (Neuroleptika, Opioide, Östrogene, Verapamil etc) oder hypothalamische Läsionen (Zerstörung des Transportwegs des Dopamins durch Tumor, Blutung oder Trauma; Abb. 13.1) bedingt sein kann, ist für die Diagnose eines Prolaktinoms zusätzlich zur Hyperprolaktinämie der Nachweis eines Tumors in der Adenohypophyse Voraussetzung. Beim Mann sind es oft die lokalen Symptome, die auf ein großes Prolaktinom hinweisen, da die Symptome einer verminderten Libido, Impotenz oder Infertilität seltener auftreten oder spät bemerkt bzw. abgeklärt werden.
Das Wachstumshormon:HypophysenadenomWachstumshormon (GH) entfaltet seine Wirkung direkt oder über hepatische Wachstumsfaktoren, z.B. IGF-1 („insulin-like growth factor“), die u.a. das Knochenwachstum stimulieren. Dementsprechend führt eine GH-Überproduktion als Folge eines Adenoms beim Kind vor dem Schluss der Epiphysenfugen zum Riesenwuchs. Rasch auftretende Myo-, Neuro- und Arthropathien machen diese jungen Menschen frühzeitig zu Invaliden. Glücklicherweise tritt diese Erkrankung heute dank rechtzeitiger Diagnose und Exzision des Hypophysenadenoms nur noch selten in voller Ausprägung auf.
Beim erwachsenen Menschen führt eine Überproduktion von Wachstumshormonen (GH) schleichend, d.h. über Jahre oder Jahrzehnte, zu einer AkromegalieAkromegalie. Sie äußert sich in einem appositionellen Knochenwachstum an der Kortikalis und führt daher zur Vergrößerung und Protrusion der „Akren“ wie Oberrand der Orbita, Ober- und Unterkiefer, kleine Knochen der Finger und Zehen. Die Zähne können infolge des Kieferwachstums weit auseinanderstehen. Die Gesichtszüge wirken grob und plump, gleichfalls Hände und Füße. Vergrößert sind auch Lippen und Zunge. Als Folge der lang dauernden GH-Überproduktion können sich eine Glukoseintoleranz, eine arterielle Hypertonie und Kolonpolypen entwickeln. Da wachstumshormonproduzierende Hypophysenadenome aufgrund der langsamen und lang dauernden Entwicklung oft groß sind, treten häufig zusätzliche lokale Symptome auf (s.o.). Selten kann eine Akromegalie durch einen GHRH sezernierenden endokrinen Tumor des Pankreas oder Magen-Darm-Trakts hervorgerufen werden (sog. ektopische, meist paraneoplaszische Hormonbildung und sekretion).
Die Überproduktion von ACTH (ACTH:Hypophysenadenommeist infolge von Mikroadenomen) verursacht eine Stimulation der Kortikoidsekretion durch die Nebennierenrinde und damit eine Cushing-Krankheit (Morbus Cushing). Morbus:CushingDie hypophysär bedingte Cushing-Krankheit macht ca. 70% der Erkrankungen aus, seltener sind Nebennierenrindentumoren Ursache eines Cushing-Syndroms (Kap. 16.1.10) und sehr selten ACTH- oder CRH sezernierende Tumoren des Bronchus (vor allem kleinzelliges Bronchuskarzinom) oder des Pankreas (sog. paraneoplastisches Cushing-Syndrom).
Wichtig ist, dass durch therapeutisch verabreichte Glukokortikoide ein sog. iatrogenes Cushing-Syndrom Cushing-Syndrom:iatrogenesverursacht wird. Im Gegensatz zum hypophysären Morbus Cushing treten die Symptome beim iatrogenen oder paraneoplastischen Cushing-Syndrom meist rasch auf.
Bei Kompression des Restparenchyms der Hypophyse oder des Hypophysenstiels durch ein hormonaktives Adenom kann die Kombination eines endokrin aktiven Hypophysentumors und einer partiellen Hypophyseninsuffizienz (Hypopituitarismus) auftreten. Bei (oft großen) sekretorisch inaktiven Tumoren oder bei Sekretion von Hormonen ohne Bioaktivität klinischer Relevanz kann ein Hypopituitarismus das Leitsymptom darstellen.

Hypopituitarismus

Definition und EpidemiologieHypopituitarismus Die Unterfunktion der Hypophysenvorderlappen:UnterfunktionAdenohypophyse:UnterfunktionAdenohypophyse beruht auf einer inadäquat niedrigen Sekretion eines bzw. mehrerer (partieller Hypopituitarismus:partiellerHypopituitarismus) bzw. aller Hypophysenhormone (PanhypopituitarismusPanhypopituitarismus). Diese Krankheiten sind selten.

Ätiologie und Pathogenese

Atrophie:HypophyseHypophysenatrophieHypophysennekroseHypophyse:Post-partum-NekroseNekrose:HypophyseNull-AdenomSheehan-Syndrom

Es müssen mindestens 80% der Zellen der Adenohypophyse funktionell ausfallen, bis klinische Symptome auftreten. Zumeist fallen zuerst die Gonadotropine, dann das Wachstumshormon, TSH, ACTH und zuletzt Prolaktin aus. Bei ausgedehnter Zerstörung der Hypophyse kann auch die Neurohypophyse betroffen sein. Dabei entsteht das klinische Bild des Diabetes insipidus (Kap. 13.3.1).

TumorenEtwa 90% aller Fälle von Panhypopituitarismus sind durch Tumoren bedingt, welche den Hypophysenstiel komprimieren oder das Hypophysenparenchym zerstören. Hypophysenadenome ohne klinische Übersekretion („Null-Adenome“) sind die häufigste Ursache. Tumormetastasen in der Hypophyse sind selten.

HypophysennekroseBeim Sheehan-Syndrom oder der Post-partum-Nekrose der Hypophyse erhöht sich das Gewicht der Adenohypophyse auf 1–1,2 g, vor allem aufgrund einer Hyperplasie der Prolaktin produzierenden Zellen während der Schwangerschaft. Das Organ ist möglicherweise aus diesem Grund empfindlicher für Durchblutungsstörungen. Zu einer Hypophysennekrose kann es außerdem bei Diabetes mellitus, Kreislaufstillstand, erhöhtem Hirndruck, massivem Volumenverlust, Schock und disseminierter intravasaler Gerinnung kommen.

HypophysenatrophieDas Syndrom der „leeren Sella“ ist selten. Meist besteht ein Defekt des Diaphragma sellae mit Herniation der Arachnoidea in die Sella. Der Druck des Liquors führt zur Atrophie der Hypophyse. Weitere Ursachen sind die Nekrose der Hypophyse bzw. eines Hypophysenadenoms oder die iatrogene chirurgische oder radiologische Zerstörung der Drüse. Die Sella kann erweitert sein.

Andere UrsachenDiese Ursachen sind zusammen für weniger als 10% der Erkrankungen an Hypopituarismus verantwortlich. Eine ungenügende arterielle Blutversorgung, Thrombosen des Sinus cavernosus, Entzündungen, Stoffwechselerkrankungen (Hämochromatose), iatrogene Maßnahmen oder genetische Störungen (Mutationen) können zum Hypopituitarismus führen. Läsionen des Hypothalamus (die hypothalamischen Läsionen umfassen im Wesentlichen das Kraniopharyngeom, Gliome, Keimzelltumoren und die Langerhans-Zell-Histiozytose, auch Kap. 8) können die neurovaskuläre hypothalamisch-hypophysäre Achse und/oder die Axone der Neurohypophyse zerstören und dadurch einen Ausfall der hypothalamischen Steuerung bzw. der Sekretion bewirken. Dieser Mechanismus ist meist für einen partiellen Hypopituitarismus verantwortlich. Dabei tritt ein isolierter Ausfall des Wachstumshormons, seltener von Gonadotropinen, ACTH oder TSH auf.

Morphologie

TumorenHistologisch findet man in den Adenomen trotz fehlender endokriner Symptome ziemlich häufig die (hormonspezifischen) β-Ketten von FSH und/oder LH in der Immunhistochemie. Noch häufiger ist der Nachweis der (nicht hormonspezifischen) α-Kette von Glykoproteinhormonen (α-only-Adenome).

Hypophysennekroseemsp;Histologisch besteht eine Nekrose, später eine Fibrose mit ausgedehnter Zerstörung des Parenchyms. Der vernarbte kleine Rest der Adenohypophyse kann zum Bild der „leeren Sella“ führen. Die Neurohypophyse bleibt bei Hypophysennekrosen oft unbeteiligt.

Molekularpathologie

Eine Reihe von Mutationen (Deletionen, Punktmutationen) führen zum isolierten Ausfall einzelner Hormone mit entsprechend verminderter Stimulation der peripheren Drüse, z.B. Ausfall von TSH (Mutation auf Chromosom 1q22), LH (19q13.32) oder FSH (11p13). Auch Rezeptoren für hypothalamische Hormone können inaktiviert sein, z.B. GnRH-R (4q21.2) und GHRH-R (7p15-p14).

Schließlich sind endokrine Syndrome durch Deletionen, Punktmutationen oder Translokationen verursacht:

  • hypogonadotroper Hypogonadismus

  • Kallmann-Syndrom: Xp22.3

  • Prader-Labhard-Willi-Syndrom: 15q11

Klinische RelevanzDer Ausfall der Hormone des Hypophysenvorderlappens kann zum sekundären (hypogonadotropen) Hypogonadismus (Ausfall von HypogonadismusFSH, LH), zur sekundären Hypothyreose (Ausfall von TSH; Kap. 14.5.1) oder zu einer sekundären Nebennierenrindeninsuffizienz (Ausfall von ACTH) führen (Kap. 16.1.11). Ein Ausfall des Wachstumshormons wirkt sich besonders beim Kind aus: Es kommt zum hypophysären Kleinwuchs, der gelegentlich mit einem Hypogonadismus einhergeht. Im Erwachsenenalter manifestiert sich ein Ausfall des Wachstumshormons als Hypoglykämie und Umverteilung des Fettgewebes im Körper.

Neurohypophyse (Hypophysenhinterlappen)

Diabetes insipidus und „syndrome of inappropriate antidiuresis“ (SIAD)

DefinitionErkrankungen SIAD (syndrome of inappropriate antidiuresis)Neurohypophyse:ErkrankungenHypophysenhinterlappen:ErkrankungenDiabetes:insipidusder Neurohypophyse führen zu einer inadäquat reduzierten bzw. erhöhten Sekretion des antidiuretischen Hormons (ADH), bezogen auf Hormon:antidiuretisches:Diabetes insipidusdie Osmolalität der Extrazellularflüssigkeit. Eine herabgesetzte Sekretion von ADH führt zum neurohypophysären Diabetes insipidus, eine erhöhte Freisetzung zum SIAD („syndrome of inappropriate antidiuresis“, Schwartz-Bartter-Syndrom). Die Krankheiten Schwartz-Bartter-Syndromsind selten. Krankheiten, die auf Störungen der Sekretion von Oxytocin beruhen, sind nicht bekannt.

Ätiologie und Pathogenese

Funktionsstörungen der Neurohypophyse können auf einen Defekt der Osmorezeptoren im Hypothalamus (Nuclei supraopticus und paraventricularis), auf eine Zerstörung des Hypophysenstiels bzw. der Neurohypophyse oder auf Keimbahnmutationen (s.u.) zurückgeführt werden.

Ursachen des neurohypophysären Diabetes insipidus sind Tumoren und Entzündungen des Hypothalamus und der Hypophyse, die eine der vorgenannten Strukturen infiltrieren bzw. zerstören können, z.B. supraselläre Tumoren, das Kraniopharyngeom (Kap. 8.10.11), Metastasen, Abszesse, Meningitiden, eine Hypophysennekrose, eine Langerhans-Zell-Histiozytose (Kap. 41.7.6), chirurgische oder radiologische Schäden der Hypophyse, schwere Schädel-Hirn-Traumen und andere, nicht geklärte Ursachen.

Die Ursachen des SIAD sind außerordentlich vielfältig. Am häufigsten ist die paraneoplastische Sekretion von ADH, v.a. durch kleinzellige Bronchuskarzinome, weniger häufig durch Tumoren des Thymus und des Pankreas oder maligne Lymphome. Seltener tritt das Syndrom auch bei Hirndruck oder Enzephalitiden auf. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind nicht geklärt. Bei Lungenerkrankungen wie Pneumonie oder Tuberkulose wird als Ursache des SIAD eine gesteigerte ADH-Sekretion infolge einer Stimulation von Barorezeptoren vermutet.

Morphologie

Die Morphologie der erwähnten Krankheiten ist in den entsprechenden Kapiteln abgehandelt.

Molekularpathologie

Der hereditäre neurohypophysäre Diabetes insipidus ist durch eine Punktmutation am Locus 20p12.21 bedingt, die eine abnorme Struktur von ADH/Neurophysin II verursacht. Der Erbgang ist autosomal dominant. Der renale Diabetes insipidus beruht auf einer Punktmutation im Gen des Vasopressin-V2-Rezeptors (Xq27–q28) oder des Wasserkanalgens Aquaporin 2 (12q13) mit X-chromosonalem bzw. autosomal rezessivem Erbgang. Die Inaktivierung der V2-Rezeptoren bzw. des Aquaporins 2, die in der apikalen Membran von Zellen des distalen Tubulus bzw. des Sammelrohrs lokalisiert sind, führt zur Unfähigkeit der Niere, den Urin zu konzentrieren.

Klinische RelevanzDie Vasopressin-V2-Rezeptor:Diabetes insipidusDiabetes:insipidus:renalerDiabetes:insipidus:hereditärer neurohypophysärerAquaporin 2:Diabetes insipiduswichtigste physiologische Wirkung von ADH besteht in der Wasserresorption durch den distalen Nierentubulus und die Sammelrohre. Die ungenügende (fehlende) ADH-Sekretion äußert sich als Diabetes insipidus mit Polyurie (hypoosmolarer Urin: abnorm niedrige Natriumkonzentration), Hyperosmolalität des Plasmas und der Extrazellularflüssigkeit mit Hypernatriämie und Polydipsie. Folgen sind zelluläre und extrazelluläre Dehydratation – vor allem bei Kindern – mit Lethargie und Bewusstseinstrübung bis zum Koma.
Das SIAD führt im Gegensatz zum Diabetes insipidus infolge inadäquat gesteigerter ADH-Sekretion zur Retention von Wasser und damit zur Hypoosmolalität der Extrazellularflüssigkeit mit Hyponatriämie. Der Urin ist hyperosmolar, die Natriumkonzentration im Urin abnorm erhöht. Es besteht eine Normovolämie. Außerdem treten zentrale neurologische Symptome auf, die auf ein Hirnödem, das mit dem Ausmaß der Hypoosmolalität parallel verläuft, zurückzuführen sind.

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