© 2019 by Elsevier GmbH

Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.

Willkommen

Mehr Informationen

B978-3-437-42385-7.00044-X

10.1016/B978-3-437-42385-7.00044-X

978-3-437-42385-7

Funktionen des Skelettsystem:FunktionenSkelettsystems.

Aufbau und Skelettsystem:RemodelingRemodeling:SkelettsystemRemodeling des Skelettsystems. a Schematischer Querschnitt. b Knochenumbau. Aktivierte Osteoklasten:RemodelingOsteoklasten, die durch eine Fusion monozytärer Zellen entstanden sind, resorbieren zunächst Knochengewebe. Aus Mesenchymzellen im Knochenmark („StromazelleStromazellen“) hervorgegangene Osteoblasten synthetisieren dann neues Osteoid. Knochenresorption und neubildung sind miteinander gekoppelt, wobei neben lokalen, aus der Knochenmatrix stammenden Faktoren auch systemische, über den Sympathikus vermittelte Einflüsse (Leptin) wirksam sind. M-CSF = „macrophage colony stimulating factor“; NFκB = „nuclear factor κB“; OPG = Osteoprotegerin; RANK = Rezeptor für RANK-Ligand; RANKL = RANK-Ligand.

Chemische Knochen:chemische ZusammensetzungZusammensetzung des Knochens (gla = γ-Carboxyglutaminsäure).

Säulenförmig angeordneter EpiphysenknorpelEpiphysenknorpel (Epiphyse Miniaturschwein). Die oberste Zelllage besteht aus abgeflachten, ruhenden Knorpelzellen (1), daran anschließend proliferierender Säulenknorpel (2), der in die Verkalkungszone (3) übergeht, in der die Knorpelmatrix mineralisiert (verstärkte Basophilie). An diesen mineralisierten Knorpel (4) wird Osteoid durch kubische Osteoblasten (Pfeile) angelagert (Primärspongiosa). HE, unentkalkte Kunststoffeinbettung, Vergr. 12-fach.

Umbau kortikalen und lamellären Knochens. a Kortikaler KnochenumbauKnochenKnochen:kortikaler. Osteoklasten:KnochenumbauOsteoklasten (OKL) eröffnen gleichsam als „Bohrkopf“ einen Kanal innerhalb der Kortikalis, dessen Wände anschließend von mononukleären Zellen (MON) ausgekleidet und geglättet werden (1). Nach einer Umschaltphase („reversal phase“) wird die Wand von Osteoblasten:KnochenumbauOsteoblasten (OBL) besetzt, die neue Knochenmatrix bilden und den in ca. 30 Tagen entstandenen Hohlraum innerhalb von etwa 70 Tagen wieder ausfüllen (2). Mit einer Verzögerung von ca. 10 Tagen mineralisiert die neu gebildete Knochenmatrix. Durch die schichtweise Ablagerung und verzögerte Mineralisierung des Osteoids ergibt sich auf Querschnitten eine konzentrische Schichtung des neu gebildeten Knochens (3). b Spongiöser KnochenKnochen:spongiöser. An trabekulärem Knochen findet der Umbau in gleicher Weise statt: Durch osteoklastären (OKL) Abbau entsteht eine Lakune (1), die anschließend von mononukleären Zellen (MON) geglättet wird (1, 2). In der folgenden Umschaltphase werden Präosteoblasten (POB) rekrutiert, die sich zu Osteoblasten (OBL) umwandeln und neues Osteoid bilden (3, 4). Dieses Osteoid wird schichtweise in die Lakune eingelagert (4, 5) und mineralisiert mit einer Zeitverzögerung von ca. 10 Tagen. Anschließend wird die Oberfläche von inaktivierten Osteoblasten („lining cells“, 6) bedeckt. In der Spongiosa dauert die gesamte Umbausequenz („remodeling“) ca. 200 Tage. (Nach: E.F. Eriksen: Normal and pathological remodeling of human trabecular bone: three dimensional reconstruction of the remodeling sequence in normals and in metabolic bone disease. Endocrine Rev 1986; 7: 379–408).

Einteilung der Osteomyelitis:EinteilungOsteomyelitis nach klinisch-pathologischen Gesichtspunkten.

Chronische Osteomyelitis:chronischeOsteomyelitis. Längsschnitt durch die proximale Tibia. Zentraler Einschmelzungsherd mit Sequester:OsteomyelitisSpongiosasequester (Pfeil) und Abszessmembran (Brodie-Brodie-AbszessAbszess).

Verlauf der hämatogenen Osteomyelitis:VerlaufOsteomyelitis in verschiedenen Lebensaltern. a Säugling. Befall der Metaphyse mit Durchbruch unter das Periost sowie über Fugen kreuzende Gefäße in die Epiphyse mit Durchbruch in das Gelenk. b Kind. Befall der Metaphyse mit sekundärem Durchbruch unter das Periost. Da perforierende Gefäße fehlen, kein Epiphysenbefall. c Erwachsener. Gemeinsamer Kreislauf von Meta-, Dia- und Epiphyse mit Durchbruch unter das Periost und in das Gelenk.

Spondylitis Spondylitis:tuberculosatuberculosa. Schnitte durch die Lendenwirbelsäule. Blockwirbelbildung zweier benachbarter Wirbelkörper. Das stark verkäsende tuberkulöse Exsudat hat sich nach dorsal bis unter das hintere Längsband ausgebreitet und engt den Wirbelkanal ein.

Osteitis Osteitis:deformansdeformans. a Aktive Phase mit ausgeprägter osteoklastärer Knochenresorption mit teils bizarren Riesenosteoklasten (ROK) sowie reaktiven kubischen Osteoblastensäumen, die die Defekte mit neuem Osteoid (rot) ausfüllen. Die Markräume sind fibrosiert. Innerhalb der Markräume sind vermehrt Kapillaren zu erkennen. Unentkalkt, Goldner-Färbung, Vergr. 80-fach. b In der Spätphase ist als Resultat dieses überstürzten Umbaus eine mosaikartige Knochenstruktur mit irregulär angeordneten Kittlinien (Pfeile) erkennbar. Entkalkt, HE, Vergr. 25-fach.

Osteitis Osteitis:deformansdeformans. a Das Übersichtsbild (a.p.) zeigt eine deutliche Verbiegung des rechten Femurs einer 88-jährigen Frau. Sklerosierungen und Osteolysen verwischen die Grenzen zwischen Markraum und Kompakta. Die Kortikalis:Osteitis deformansKortikalis ist strähnig umgebaut und aufgeblättert. Die distalen Femurabschnitte sind typischerweise nicht betroffen. b Großflächige homogene Aktivitätsanreicherung in den proximalen vier Fünfteln des Femurs (die distale Epimetaphysenregion ist ausgespart). Aktivitätsanreicherungen sind sowohl in der Früh- als auch in der Spätphase (nach 3 h) sichtbar. (Aufnahmen a und b: A. Nidecker, Basel). c Sagittalschnitt durch die Tibia. Typische Verbiegung des Knochens nach ventral (hier: außen) mit Ausbildung einer Säbelscheidentibia mit grobsträhnigem Spongiosa- und Kompaktaumbau. Der distale Anteil ist typischerweise ausgespart.

Rarefizierung der Spongiosa:OsteoporoseSpongiosa bei Osteoporose. Wirbelsäulen-Mazerationspräparat. a und c Normale Spongiosastruktur eines knochengesunden jungen Erwachsenen (Makroskopie und Histologie). b und d Osteoporose-Osteoporose-WirbelWirbel. Die Makroskopie (b) zeigt deutlich rarefizierte horizontale Spongiosabälkchen mit Betonung der vertikalen belasteten Abschnitte. In der Histologie (d) sind zwischen den rarefizierenden Spongiosabälkchen Fettmark und blutbildendes Knochenmark zu erkennen. Von Kossa-Färbung, Vergr. 10-fach. e SteroidosteoporoseSteroidosteoporose. Fischwirbelartige Deformierung der Lendenwirbelsäule mit Kompressionsfraktur von LWK 2. Ausgeprägte Rarefizierung der Spongiosabälkchen der übrigen Lendenwirbelkörper mit deutlicher Prominenz der vertikalen, stärker belasteten Trabekel.

RachitisRachitis. Übersicht über die Knorpel-Knochen-Grenze der Rippe. Kugelige Auftreibung der Knorpel-Knochen-Grenze mit unregelmäßiger Grenzlinie (Pfeil) zwischen Knorpel links und Knochen rechts (klinisch-makroskopisch dem rachitischen „RosenkranzRosenkranz“ entsprechend). Vereinzelt in den Knorpel vordringende Gefäßsprossen. Völlig unregelmäßige Anordnung der an den Knorpel angrenzenden Spongiosa. HE, Vergr. 1,2-fach.

OsteomalazieOsteomalazie. Stark verbreiterte, rot gefärbte osteoide Säume (Oberflächenosteoidose) bei Osteomalazie. In der oberen Bildhälfte ist eine breitflächige, teils von Osteoklasten besetzte flache Resorptionslakune (Pfeile) zu erkennen, die einer gesteigerten Knochenresorption bei sekundärem Hyperparathyreoidismus entspricht (Folge der verminderten enteralen Kalziumaufnahme bei Vitamin-D-Mangel). Goldner, unentkalkte Kunststoffeinbettung, Vergr. 50-fach.

Knochennekrose:FemurkopfFemurkopfnekroseFemurkopfnekrose. a Röntgenübersicht. Abflachung des Gelenkkopfes sowie deutliche Verdichtung der Knochenstruktur unterhalb der Gelenkfläche (1). Daran schließt sich ein schmaler Aufhellungssaum (2) an, unter dem wiederum eine verdichtete bandartige Zone (3) zu erkennen ist. b Auf der Sägeschnittfläche des Resektats erkennt man eine breite, unterhalb der Gelenkfläche liegende gelbliche Nekrosezone (1). Die Gelenkfläche selbst ist durch eine Spaltbildung vom darunterliegenden Knochen abgehoben. In der Tiefe schließt sich eine bräunlich verfärbte, bandartige Zone (2) an, die in leicht rarefizierte Spongiosa (3) übergeht. c Großflächenschnitt. Die subchondrale Nekrose mit Abhebung der Gelenkfläche ist deutlich zu erkennen (1). Die darunterliegende bandförmige, rötliche Zone (2) entspricht nekrotischem Knochen- und Markraumgewebe, das sekundär hypermineralisiert. Daran schließt sich eine reaktive Zone mit Markraumfibrose und Knochenneubildung (3) an. HE, Vergr. 1,2-fach.

Sekundäre Frakturheilung:sekundäreFrakturheilung. Ältere Rippenfraktur mit quer zur Längsachse verlaufender Frakturlinie, die mit fibrösem Bindegewebe ausgefüllt ist. Die Kortikalisstümpfe sind gegeneinander verschoben und durch sekundäre osteoklastäre Knochenresorption aufgelockert. Vom Periost ausgehend, erkennt man eine ausgedehnte Kallusbildung mit größeren bläulichen Knorpelbezirken (K), die sekundär enchondral ossifiziert werden. HE, Vergr. 1,2-fach.

OsteoidosteomOsteoidosteom. a Rundliche bis ovale Aufhellungszone an der lateralen Tibiametaphyse (Nidus:OsteoidosteomNidus), die von einem Sklerosesaum umgeben ist (Röntgenskizze aus Remagen et al., Handbuch der Inneren Medizin, Springer 1980). b Der Großflächenschnitt des Resektats zeigt die stark verdichtete Kortikalis, in deren Zentrum der transparentere Nidus zu erkennen ist. HE, Vergr. 1,2-fach.

OsteosarkomOsteosarkom. a Stark sklerosierendes Osteosarkom:sklerosierendesOsteosarkom der Tibiameta- und diaphyse mit lateralem Durchbruch durch die Kompakta und Aufblätterung der medialen Kortikalis. Innerhalb des Tumors fleckförmige Aufhellungen (Röntgenskizze aus: Remagen et al., Handbuch der Inneren Medizin, Band VI, Springer 1980). b Vorwiegend lytisches Osteosarkom:lytischesOsteosarkom des proximalen Humerus mit unscharfer Begrenzung nach proximal. Durchbruch durch die Kortikalis nach lateral sowie medial mit hier aufgelockerter Kompakta und schwacher Periostreaktion (Röntgenskizze aus: Remagen et al., Handbuch der Inneren Medizin, Band VI, Springer 1980). c Gemischtes, teils lytisches, teils gering sklerotisches Osteosarkom der linken distalen Femurmetaphyse mit Destruktion der Spongiosa. Der Tumor hat zu einer reaktiven periostalen schalenartigen Knochenneubildung geführt (medial), die zunächst die gesamte betroffene Kortikalis bedeckt hat, dann aber durch den ausbrechenden Tumor zerstört wurde. Auf diese Weise bleibt in der Randzone eine dreieckförmige reaktive Knochenneubildungszone erhalten („Codman-Codman-DreieckDreieck“; Pfeile). Dieser Befund findet sich häufig bei Osteosarkomen, ist aber nicht pathognomonisch. d CT des proximalen Femurs mit osteolytischem Tumor. Mediale Kortikalisarrosion, Durchbruch durch die Kompakta und irreguläre Ausbreitung in die Weichteile. Auch hier sind Verkalkungen zu erkennen (vgl. mit gesunder Gegenseite). e Resektionspräparat (vgl. c und d) mit intramedullärem landkartenförmigem, medial gelegenem, grauweiß-glasigem, teils gelblichem Tumorgewebe mit zentralen Einblutungen (Biopsiefolgen und Chemotherapieeffekte). Das Tumorgewebe ist durch die Kortikalis in die angrenzende resezierte Muskulatur ausgebrochen. f Irreguläre netzartige Bildung von primitivem Faserknochen durch atypische, polymorphe Tumorzellen. Van Gieson, Vergr. 50-fach.

OsteochondromOsteochondrom. a Röntgenübersicht, Femur. Hakenförmig konfigurierte Läsion, deren Spitze zur Diaphysenmitte zeigt. Die Basis geht in die Struktur des ortsständigen Knochens über. b Das Großschnittpräparat zeigt an der Oberfläche kappenartig konfigurierten hyalinen Knorpel, darunter eine schmale enchondrale Ossifikationszone, an die sich Spongiosa mit Fettmark und blutbildendem Mark anschließt. Auch histologisch fließender Übergang der Basis in den ortsständigen Knochen. HE, Vergr. 1,2-fach. c Histologie: Der säulenartig aufgebaute Knorpel der Kappe des Osteochondroms wird an der Basis mineralisiert und geht hier in primäre, zentral noch knorpelhaltige Spongiosa über. Die primäre Spongiosa:OsteochondromSpongiosa zeigt an ihrer Oberfläche Osteoblastensäume sowie auch einzelne osteoklastäre Riesenzellen. HE, Vergr. 10-fach.Chromosom:8

ChondrosarkomChondrosarkom. a Diaphysärer Tumor im linken Femur mit ausgeprägten Osteolyse:ChondrosarkomOsteolysen und plumpen, scholligen Verkalkungen. Der Tumor ist nach medial durch die Kortikalis gebrochen und hat einen großen Weichteiltumor verursacht, der ebenfalls schollige und ringförmige Verkalkungen zeigt. Nach lateral ist die Kompakta infiltriert und dadurch hochgradig aufgetrieben (Röntgenskizze aus: Remagen et al., Handbuch der Inneren Medizin, Band VI, Springer 1980). b Niedrigmalignes Chondrosarkom:niedrigmalignesChondrosarkom Grad I: CT des Beckens mit Destruktion der Kompakta der Beckenschaufel und fleckförmigen intraossären sowie periossären Verdichtungen. c Atypisches Knorpelgewebe (hell), das als Malignitätskriterium den ortsständigen Knochen (rot) zerstört hat und ein den Markraum ausfüllendes Wachstum zeigt. Gleiche Patientin wie in (b). In der mittleren Vergrößerung sind in den hellen Bereichen (Tumor) zahlreiche, dicht nebeneinander gelagerte Tumorzellen zu erkennen. HE, Vergr. 40-fach.

RiesenzelltumorRiesenzelltumor. a Röntgenübersicht: ausgedehnte, etwas unscharf begrenzte Osteolyse der Epi- und Metaphyse des proximalen Humerus, bis in die Diaphyse reichend. Die Kortikalis ist stark verdünnt, jedoch nicht durchbrochen. b Sägeschnittfläche mit bräunlich verfärbtem (siderinhaltigem) Tumorgewebe, das daneben auch weißlichere, bindegewebige Areale besitzt. c Histologisch bestimmen zahlreiche Riesenzelle:RiesenzelltumorRiesenzellen das Bild, dazwischen die eigentlich proliferierende mononukleäre Tumorzellkomponente. Gefäßinvasionen auch in unmittelbarer Nachbarschaft des Tumors werden immer wieder beobachtet (Inset), über die es selten zu Lungenmetastasen kommen kann. HE, Vergr. 40-fach.

Ewing-Ewing-SarkomSarkom. a Ausgedehnte, mottenfraßartige Destruktion der distalen Femurdiaphyse, auf die Metaphyse übergreifend, nach distal und proximal kaum abgrenzbar. Lateral (links) zwiebelschalenartige Periostreaktion:Ewing-SarkomPeriostreaktion, die medial (rechts) in Spiculae:Ewing-SarkomSpiculae übergeht. Diese Spiculae (Knochenbälkchen) werden vom Periost gebildet und werden vom sehr schnell wachsenden Tumor induziert (Röntgenskizze aus: Remagen et al., Handbuch der Inneren Medizin, Springer 1980). b Histologisch zeigt das Ewing-Sarkom relativ uniforme Zellen mit schmalem, kaum abgrenzbarem Zytoplasma und allenfalls punktförmigen, kleinen Nukleolen. Die dunklen Zellelemente entsprechen Quetschartefakten des sehr druckempfindlichen Tumorgewebes. HE, Vergr. 80-fach. c Positive Reaktion der Tumorzellen mit CD99 (Antikörper HBA71b). Diese Reaktion ist diagnostisch hilfreich, für das Ewing-Sarkom jedoch nicht beweisend. ABC-Immunperoxidase, Vergr. 80-fach.Translokation:Ewing-SarkomTranskriptionsfaktor:Ewing-SarkomPNET (peripherer neuroektodermaler Tumor)

ChordomChordom. a Mehrere Kreuz- und Steißbeinwirbel sind durch eine flaue Osteolyse:ChordomOsteolyse zerstört. Diese wird von einem ausgedehnten Weichteiltumor überschattet, der zu einer Erhöhung der Röntgendichte führt und die Osteolyse maskiert. Zusätzlich Überlagerungen durch Darmschlingen und Harnblasenschatten (wird deshalb oft im Frühstadium übersehen) (Röntgenskizze aus Remagen et al., Handbuch der Inneren Medizin, Springer 1980). b Tumorgewebe aus Strängen und Nestern großleibiger zytoplasmareicher Zellen, die vakuolisiert sind und die einen kleinen, meist pyknotischen Zellkern besitzen. HE, Vergr. 80-fach.

Nichtossifizierendes Knochenfibrom:nichtossifizierendesKnochenfibrom. Röntgenbild der distalen Tibia und Fibula (a.p. und seitlich). Scharf begrenzte, traubenförmig konfigurierte, von einem Sklerosesaum umgebene Osteolyse:KnochenfibromOsteolyse der Metadiaphyse in der distalen und lateralen Tibia. Der Knochen ist nicht aufgetrieben, die Kortikalis nicht durchbrochen. Das Röntgenbild ist typisch.

Fibröse Dysplasie:fibröseDysplasie. a Röntgenübersicht: polyostotische Form mit Auftreibung des rechten proximalen Humerus sowie des Proc. coracoideus der Skapula durch blasenförmige, milchglasartige Osteolyse:fibröse DysplasieOsteolysen. Die Kompakta ist stark rarefiziert, jedoch nicht durchbrochen. b Histologisch erkennt man bereits in der Übersicht irregulär verzweigte, kaum untereinander anastomosierende Knochenbälkchen, die in lockeres Bindegewebe eingelagert sind. Charakteristischerweise besitzen sie keine kubischen Osteoblasten an ihrer Oberfläche. HE, Vergr. 25-fach.

Transkriptions- und Differenzierungsfaktoren der Knorpel- und Knochenentwicklung.Transkriptionsfaktor:Runx-2-GenTranskriptionsfaktor:Runx-2-GenTranskriptionsfaktor:OsterixTranskriptionsfaktor:OsterixTranskriptionsfaktor:KnochenentwicklungTranskriptionsfaktor:KnochenentwicklungSOX-9SOX-9Runx-2-GenRunx-2-GenPTHrP (parathyroid hormone-related protein)PTHrP (parathyroid hormone-related protein)OsterixOsterixOsteoblasten:Runx-2-GenOsteoblasten:Runx-2-GenOsteoblasten:OsterixOsteoblasten:OsterixIndian HedgehogIndian HedgehogGDF (growth and differentiation factors)GDF (growth and differentiation factors)FGFR-3FGFR-3FGF18FGF18BMP (bone morphogenetic proteins)BMP (bone morphogenetic proteins)

Tab. 44.1
Runx-2 Das Runx-2-Gen gilt als der „Hauptschalter“ der Osteoblastenentwicklung, dessen Aktivierung die Differenzierung mesenchymaler Vorläuferzellen zu Prä-Osteoblasten auslöst. Es spielt außerdem bei der Knorpelausreifung eine Rolle (Übergang von Säulenknorpel/proliferierenden Chondrozyten zu Blasenknorpel/hypertrophen Chondrozyten). Runx-2-Mutationen sind die Ursache der vorwiegend die desmale Ossifikation betreffende cleidokranialen Dysplasie. Die 3 Runx-Gene sind Transkriptionsfaktoren, die Homologien zu einem Abschnitt des für die Segmentation in Drosophila verantwortlichen Gens (runt) aufweisen. „Run“ steht für „runt related protein“ und „x“ bezeichnet sein Vorkommen in Säugetieren. Runx-Gene wirken als Entwicklungsregulatoren.
Osterix Für Osteoblasten spezifischer Transkriptionsfaktor, ohne dessen Aktivierung durch Runx-2 der Übergang von Prä-Osteoblasten in matrixproduzierende Osteoblasten nicht möglich ist.
Sox-9 Die Aktivierung von Sox-9 führt zur Aggregation/Kondensation chondrozytärer Vorläuferzellen und deren Differenzierung zu proliferierenden Chondrozyten („Knorpelmodell“ der enchondralen Ossifikation). Sox-9 gehört zur Proteinfamilie der „high mobility group“(HMG). HMG-Proteine besitzen eine hohe elektrophoretische Mobilität und wirken bei der architektonischen Organisation des Chromatins mit. Dadurch erzeugen sie aktive oder inaktive Chromatinabschnitte und agieren als Transkriptionsfaktoren. Sox-Gene erhielten ihren Namen wegen ihrer hohen Homologie zu Abschnitten („box“) des ebenfalls zur HMG-Familie gehörenden, auf dem Y-Chromosom befindlichen SRY-Gens („sex determining region Y“; Sox = Sry bOX), das den männlichen Phänotyp determiniert.
FGF18 „Fibroblast growth factor 18“. Ligand von FGFR3. Wird im Perichondrium produziert, bremst nach Bindung an FGFR3 die Chondrozytenproliferation und fördert deren Differenzierung zu hypertrophen Chondrozyten.
FGFR-3 Einer von 5 FGF-Rezeptoren, der eine wichtige Rolle in der Regulierung des Knorpelwachstums spielt und in proliferierenden Chondrozyten vorkommt. Seine Aktivierung führt zu einer Hemmung der Chondrozytenproliferation. Mutationen verursachen eine konstante Aktivierung, die mit Störungen des Aufbaus der Epiphysenfuge und konsekutiven, unterschiedlich schweren, teils intrauterin letalen Wachstumsstörungen und Zwergwuchs einhergehen (thanatophore Dysplasie, Achondroplasie, Hypochondroplasie).
Ihh „Indian Hedgehog“ ist ein Hauptregulator der Chondrozytenproliferation und entwicklung in der enchondralen Ossifikation und wird von prähypertrophen Chondrozyten gebildet. Es gehört zu der zuerst in Drosophila beschriebenen Hedgehog-Famile (Hh) morphogenetisch aktiver Signalproteine, die Entwicklungsprozesse regulieren. Hh-Mutationen verursachen ein „stacheliges“ Aussehen von Drosophila-Embryonen, daher der Name („hedgehog“ = Igel).
PTHrP „Parathormone-related peptide“ wird von zahlreichen Geweben, u.a. vom Perichondrium, als autokriner/parakriner Faktor synthetisiert und hemmt im Knorpel die Ausdifferenzierung von Chondrozyten zu hypertrophen Chondrozyten. Ihh induziert die Produktion von PTHrP, das seinerseits die Synthese von Ihh hemmt. PTHrP wirkt über denselben Rezeptor wie PTH (PTH/PTHrP-Rezeptor = PPR), der in prähypertrophen Chondrozyten lokalisiert ist. Mutationen von PPR führen zu Wachstumsstörungen, die teils mit Zwergwuchs einhergehen.
BMP „Bone morphogenetic proteins“ oder „growth and differentiation factors“ (GDF) sind Signalmoleküle und gehören zur TGF-β-Superfamilie. Sie sind in der Lage, eine ektope Knorpel- und Knochenbildung zu induzieren und spielen über die Aktivierung von Sox-9 eine wichtige Rolle bei der Kondensation mesenchymaler Zellen zu chondrozytären Vorläuferzellen, ebenso bei der Chondrozytendifferenzierung über die Aktivierung von Ihh.

Zytokinvermittelte Osteoklastenbildung und aktivierung.RANKL:KnochenzellenRANK:KnochenzellenProtoonkogen:KnochenzellenOsteoprotegerinOsteoklasten:KnochenzellenDecoy-Rezeptor

Tab. 44.2
Name Vorkommen im Knochen Funktion
M-CSF („macrophage colony stimulating factor“) Stromazellen, Osteoblasten Überlebens-, Wachstums-, Differenzierungs- und Aktivierungsfaktor für Makrophagen und ihre Vorläufer
c-fms (Protoonkogen) Monozyten, Makrophagen Rezeptor für M-CSF
RANK („receptor activator of nuclear factor κB“) Osteoklastenvorläufer, Osteoklasten Rezeptor für RANK-Ligand (RANKL)
RANKL (Ligand des „receptor activator of nuclear factor κB“) Osteoblastenvorläufer (Stromazellen), Osteoblasten, T-Lymphozyten u.a. Stimulation der Osteoklastendifferenzierung, deren Fusion und des Langzeitüberlebens von Osteoklasten
OPG (Osteoprotegerin) Osteoblasten Decoy-Rezeptor (Scheinrezeptor), der RANKL abfängt, die Bindung an RANK verhindert und so die Osteoklastenaktivierung hemmt

Einteilung der Osteoporose.Osteoporose:primäreOsteoporose:Einteilung

Tab. 44.3
Primäre Osteoporose
  • juvenile Osteoporose

  • postmenopausale Osteoporose

  • Altersosteoporose

Sekundäre Osteoporose(oft gemischte Ursachen)
  • Steroidosteoporose

  • Inaktivitätsosteoporose

  • bei Hyperthyreose

  • bei Hypogonadismus

  • nach Thyroidektomie

  • nach Magenresektion

  • Medikamente

Synopsis der primären Tumoren des Knochens (basierend auf den Daten des Basler Knochentumor-Referenzzentrums).RiesenzelltumorRiesenzelltumorPNET (peripherer neuroektodermaler Tumor)PNET (peripherer neuroektodermaler Tumor)OsteosarkomOsteosarkomOsteoidosteomOsteoidosteomOsteochondromOsteochondromOsteoblastomOsteoblastomKnochenzyste:aneurysmatischeKnochenzyste:aneurysmatischeKnochentumor:primärerKnochentumor:primärerKnochenfibrom:nichtossifizierendesKnochenfibrom:nichtossifizierendesKlarzellchondrosarkomKlarzellchondrosarkomEwing-SarkomEwing-SarkomEnchondromEnchondromDysplasie:fibröseDysplasie:fibröseChordomChordomChondrosarkomChondrosarkomChondrosarkom:mesenchymalesChondrosarkom:mesenchymalesChondrosarkom:dedifferenziertesChondrosarkom:dedifferenziertesChondromyxoidibromChondromyxoidibromChondroblastomChondroblastom

Tab. 44.4
TumorM : Fmittleres Durch- schnittsalter Ø Hauptlokalisation Dignität Charakteristika Therapie
makroskopisch histologisch radiologisch
Osteoidosteom
M : F = 2 : 1
Ø-Alter: 19 J.
80% < 20. LJ
Femur, Tibia, Hände und Füße (kleine Röhren- knochen) benigne bräunlicher spongiöser Herd, sklerosierte Kortikalis Osteoblasten, Faserknochen, Riesenzellen Sklerose, Nidus (Schaftende der Röhrenknochen) Nidusentfernung
Osteoblastom
M : F = 3 : 1
Ø-Alter: 20 J.
Wirbelsäule (35%), Femur, Tibia benigne blutreiches bröckeliges Gewebe Osteoblasten Riesenzellen Faserknochen lytischer Herd mit sklerotischer Randzone vollständige Tumorentfernung (Kürettage)
Osteosarkom
M : F = 1,1 : 1
Ø-Alter: 19 J.
70% bis 30. LJ
50% 10.–20. LJ
Femur, Tibia (60%: Knie!), Humerus hochmaligne grauweißer Tumor atypische, Osteoid bildende Zellen metaphysäre unscharfe Sklerose und/oder Osteolyse, Periostreaktion (Spiculae) prä- und post- operative Chemotherapie Resektion
Osteochondrom
M : F = 2 : 1
Ø-Alter: 17 J.
70% bis 30. LJ
50% 10.–20. LJ
Femur, Tibia, Humerus benigne Knochensporn mit Knorpelkappe Aufbau aus 3 Zonen: hyaliner Knorpel, verzerrte enchondrale Ossifikation, spongiöser Knochen metaphysäre gestielte oder breitbasige, in den ortsständigen Knochen übergehende Formation chirurgische Abtragung an der Ansatzstelle
Enchondrom
M : F = 0,9 : 1
Ø-Alter: 38 J.
60% 20.–50. LJ
Hände und Füße (kleine Röhrenknochen (60%), Femur, Humerus benigne glasig reifes Knorpelgewebe lobulierte Osteolysen mit ringförmigen Verkalkungen im Schaftbereich lange Röhrenknochen: bei Beschwerden Kürettage, besser En-bloc-Resektion; sonst nur Kontrolle; kleine Röhrenknochen: Kürettage
Chondroblastom
M : F = 2 : 1
Ø-Alter: 20 J.
75% bis 30. LJ
50% 10.–20. LJ
Femur, Tibia, Humerus benigne graurosa, blutig, (tastbare) Verkalkungen große, gut begrenzte Zellen mit Kerneinbuchtungen, chondroosteoide Matrix, Riesenzellen scharf begrenzte, epiphysäre, exzentrische Osteolyse mit Sklerosesaum Kürettage
Chondromyxoidibrom
M : F = 1,6 : 1
Ø-Alter: 23 J.
80% < 40. LJ
50% 10.–30. LJ
Tibia, Femur Becken, kleine Röhrenknochen benigne grauweiß, teils glasig, lobuliert, scharf begrenzt chromatindichte, teils bizarre Kerne, Hyperzellularität in der Peripherie, Riesenzellen knorpelig-myxoide Grundsubstanz scharf begrenzte, exzentrische, lobulierte Osteolyse metadiaphysär mit Kortikalisarrosion En-bloc-Resektion, da rezidivfreudig
Chondrosarkom
M : F = 1,4 : 1
Ø-Alter: 46 J.
60%: 20.–60.LJ
Femur, Becken, Humerus meist niedrigmaligne grauweiß, glasig, Verkalkungen zelldichtes Gewebe mit je nach Malignitätsgrad zunehmenden Atypien bei abnehmender Differenzierung der Knorpelmatrix expansive bis mottenfraßartige metadiaphysäre Osteolysen mit Verkalkungen und Kompaktadestruktion Resektion, malignitätsabhängig GI–GIII
dedifferenziertes Chondrosarkom
M : F = 1,8 : 1
Ø-Alter: 55 J.
65% > 50. LJ
Femur, Becken hochmaligne lobuliertes Knorpelgewebe neben grauweißen bis rotbräunlichen, fischfleischartigen Arealen gut differenziertes Chondrosarkom getrennt von anderer, hochmaligner Sarkomkomponente gut begrenzte Osteolyse mit stippchenartiger Verkalkung, übergehend in unscharf begrenzte Osteodestruktion Resektion und Chemotherapie (schlechte Prognose)
Klarzellchondrosarkom
M : F = 3,3 : 1
Ø-Alter: 36 J.
75% < 45. LJ
Femur, Humerus, Becken niedrigmaligne grauweiß, teils kalzifiziert, eingeblutet große, helle Zellen, kleine zentrale Kerne, herdförmig Knorpelmatrixbildung und (reaktive?) Osteoidablagerungen, Riesenzellen epiphysäre, selten expansive, gut begrenzte Osteolyse Resektion
mesenchymales Chondrosarkom
M : F = 0,6 : 1
Ø-Alter: 30 J.
Wirbelsäule (inkl. paravertebrale Weichteile)Femur hochmaligne graurosa, teils verkalkt, selten knorpelig-glasige Anteile, eingeblutet runde bis spindelige atypische Zellen neben gut differenzierten Knorpelinseln unscharfe, destruktive Osteolyse mit irregulärer Verkalkung Resektion, Chemotherapie
Riesenzelltumor
M : F = 1 : 1
Ø-Alter: 31 J.
55% 20.–40. LJ
Femur, Tibia, Wirbelsäule Becken intermediär (Lungenmetastasen möglich) braunes, weiches, blutig imbibiertes Gewebe Riesenzellen mononukleäre Histiozyten, Siderin exzentrische, unscharfe epimetaphysäre Osteolyse Kürettage und Knochenzementplombe
Ewing-Sarkom, peripherer neuroektodermaler Tumor des Knochens (PNET)
M : F = 1,5 : 1
Ø-Alter: 17 J.
50% 10.–20. LJ
90% < 30. LJ
Becken, Femur, Schultergürtel hochmaligne weich, bräunlich blutig zytoplasmaarme Rundzellen mit kleinen Nukleolen und Glykogenablagerungen, keine Faserbildung PNET: Rosetten diaphysäre, mottenfraßartige Osteolyse mit Abhebung des Periosts und mehrschichtiger periostaler Ossifikation (Zwiebelschalenbild) prä- und postoperative Chemotherapie, Resektion, evtl. Bestrahlung
Chordom
M : F = 2,1 : 1
Ø-Alter: 45 J.
65% 30.–60. LJ
Os sacrum/coccygis, BWS/LWS Schädel (Klivus) maligne grauweißes, lobuliertes Gewebe vakuolisierte (physaliphore) Tumorzellen, mukoide Extrazellulärsubstanz Osteolysen Resektion bzw. Strahlentherapie
fibröse Dysplasie
M : F = 1,2 : 1
Ø-Alter: 24 J.
60% < 30. LJ
Femur, Humerus, Schädel benigne grauweiß, weich, teils körnig Bindegewebe mit irregulär verteilten Faserknochenbälkchen ohne Osteoblastensäume expansive Osteolyse mit milchglasartiger Verschattung, verdünnte Kortikalis Kürettage, evtl. modellierende Chirurgie (polyosteolytische Formen)
nicht ossifizierendes Knochenfibrom
M : F = 1,6 : 1
Ø-Alter: 15 J.
85% < 20. LJ
Tibia, Femur, Fibula benigne bräunlich gelblich, weich typische Fibroblasten, eisenspeichernde Histiozyten, Schaumzellen, Riesenzellen exzentrische, scharf begrenzte Osteolyse der Metaphyse langer Röhrenknochen mit Sklerosesaum Therapie nur bei Fraktur erforderlich, da spontane Regression
aneurysmatische Knochenzyste
M : F = 1,3 : 1
Ø-Alter: 19 J. ca.
80% < 30. LJ
Femur, Humerus, Tibia, Becken benigne septiert, bräunlich, Blutkoagel pseudoendothelialisierte Hohlräume, Septen mit Makrophagen, Riesenzellen, Fibroblasten und reaktiver Osteoidbildung expansiv-exzentrische, scharf begrenzte metaphysäre Osteolyse mit Kompaktapenetration („blown-out lesion“) Kürettage, evtl. En-bloc-Resektion (Rezidive möglich)

Knochen

G. Jundt

  • 44.1

    Normale Struktur und Funktion851

    • 44.1.1

      Knochenzellen852

    • 44.1.2

      Knochenbildung und umbau854

    • 44.1.3

      Kalziumstoffwechsel855

  • 44.2

    Entzündliche Knochenerkrankungen857

    • 44.2.1

      Osteomyelitis857

    • 44.2.2

      Osteitis deformans859

  • 44.3

    Generalisierte Osteopathien860

    • 44.3.1

      Osteoporose860

    • 44.3.2

      Vitamin-D-abhängige Osteopathien863

    • 44.3.3

      Parathormonabhängige Osteopathien864

  • 44.4

    Aseptische Knochennekrosen865

    • 44.4.1

      Juvenile Knochennekrosen865

    • 44.4.2

      Aseptische Knochennekrosen im Erwachsenenalter865

  • 44.5

    Fraktur und Frakturheilung865

    • 44.5.1

      Frakturen865

    • 44.5.2

      Frakturheilung866

  • 44.6

    Tumoren des Knochens867

    • 44.6.1

      Knochenbildende Tumoren870

    • 44.6.2

      Knorpelbildende Tumoren871

    • 44.6.3

      Fibrohistiozytische Tumoren875

    • 44.6.4

      Riesenzelltumor875

    • 44.6.5

      Tumoren anderer Herkunft875

    • 44.6.6

      Tumorähnliche Läsionen877

    • 44.6.7

      Skelettmetastasen879

Zur Orientierung

Skelettsystem:KnochenKnochenDie Gestalt des menschlichen Körpers wird wesentlich vom Skelettsystem bestimmt, das gleichzeitig Stütz- und Schutzfunktionen bereitstellt. Sein lebenslanger Umbau wird von der gekoppelten Aktivität der Osteoklasten, Osteoblasten und Osteozyten gewährleistet, die ihrerseits durch Hormone, Wachstumsfaktoren und Zytokine beeinflusst werden. Das Skelettsystem ist auch ein Stoffwechselorgan: Es spielt als Kalziumreservoir des Körpers eine entscheidende Rolle im Kalziumstoffwechsel.

Einzelne Knochenerkrankungen, beispielsweise (regional sehr unterschiedlich) die Osteitis deformans und insbesondere Osteoporose sowie Knochenmetastasen, sind bei älteren Personen sehr häufig und können invalidisierend sein. Störungen der normalen Knochenentwicklung führen zu Osteochondrodysplasien. Entzündliche Erkrankungen wie die Osteomyelitis und wahrscheinlich auch die Osteitis deformans können langwierig verlaufen oder einzelne Knochen schwächen. Die generalisierten Osteopathien wie die Osteoporose, die Rachitis oder die Osteomalazie befallen das gesamte Skelettsystem. Zirkulationsstörungen können zu Knochennekrosen führen, traumatische Einwirkungen, aber auch Schwächungen der Knochenstruktur zu Frakturen. Schließlich bilden sich innerhalb des Skeletts zahlreiche Tumoren und tumorähnliche Läsionen, die ihren Ursprung zum Teil in der Knochenentwicklung haben.

Normale Struktur und Funktion

Knochen:FunktionDer Knochen hat 2 wesentliche Aufgaben zu erfüllen: die Stütz- und Schutzfunktion sowie die Regulation des Kalziumstoffwechsels (Abb. 44.1). Die für die Stützfunktion erforderliche mechanische Belastbarkeit wird durch die lamelläre Struktur des Knochengewebes erreicht.
Die KortikalisKortikalis ist der am stärksten belastbare Bereich des Knochens. Sie zeigt einen charakteristischen Aufbau aus zylindrischen Osteonen (Havers-Havers-SystemSysteme). Neben der Stützfunktion hat sie die Aufgabe, den Markraum nach außen abzugrenzen und das blutbildende Knochenmark, aber auch die inneren Organe und das Zentralnervensystem zu schützen. Die Spongiosa verstärkt in den belasteten Skelettabschnitten die mechanische Festigkeit (Abb. 44.2).

Knochenzellen

Zelle:KnochenKnochen:ZellenDie den Knochen bildenden kubischen Osteoblasten:KnochenzellenOsteoblasten (ca. 4–6% der Knochenzellen; Lebensspanne: 1–200 Tage) sind modifizierte mesenchymale Zellen des Knochenmarks, die sich unter dem Einfluss spezifischer nukleärer Transkriptionsfaktoren (Runx 2 und Osterix; Tab. 44.1) aus pluripotenten, mesenchymalen Vorläuferzellen entwickeln. Sie synthetisieren Kollagenfasern (v.a. Kollagen Typ I) und nichtkollagene Strukturproteine, die zusammen mit extraossär synthetisierten Proteinen die wichtigsten Bestandteile der nichtmineralisierten Knochenmatrix (OsteoidOsteoid) darstellen (Abb. 44.3). Nach Abschluss der Matrixsynthese persistiert ein Teil der Osteoblasten als inaktive, flache Zelle an der Oberfläche von Spongiosa oder Kortikalis („lining cells“: Lebensspanne: 1–10 Jahre).
Aus den Osteoblasten entwickeln sich Osteozyten:KnochenzellenOsteozyten (ca. 90–95% der Knochenzellen; Lebensdauer: 1–50 Jahre), die in die Grundsubstanz eingemauert und über ihre in Canaliculi liegenden Fortsätze untereinander netzartig verbunden sind. Dieses „Osteozytensynzytium“ erfüllt vermutlich die Funktion eines (Mechano-)Sensors und Kommunikationssystems im Knochen. Wahrscheinlich wird der lokale Knochenumbau („remodeling“ – s.u.) auch über die Osteozyten gesteuert. Außerdem übernehmen Osteoblasten und Osteozyten eine zentrale Rolle im Kalziumstoffwechsel, indem sie die Mineralisierung des Knochengewebes beeinflussen und für einen raschen Kalziumaustausch zur Verfügung stehen.
Demgegenüber entwickeln sich die den Knochen abbauenden, mehrkernigen Osteoklasten:KnochenzellenOsteoklasten (ca. 1–2% der Knochenzellen; Lebensdauer: 1–25 Tage) aus Zellen des mononukleären Phagozytensystems, das der Hämatopoese zugerechnet wird. Dazu treten Knochenmarkstromazellen (osteoblastäre Vorläuferzellen) über membranständige Liganden (M-CSF und RANKL; Tab. 44.2) in Kontakt zu Monozyten, die entsprechende Rezeptoren (c-fms für M-CSF bzw. RANK für RANKL) besitzen. Nach der Ligand-Rezeptor-Interaktion kommt es über Signaltransduktionskaskaden zur Fusion der Monozyten (Makrophagen) und Differenzierung der dann mehrkernigen Zellen in aktive Osteoklasten.
Durch einen ebenfalls von Osteoblasten und ihren Vorläufern produzierten löslichen Faktor kann die RANKL/RANK-Reaktion auch unterdrückt werden, sodass die nachfolgende Transkriptionskaskade nicht ausgelöst wird, die zur Bildung, Differenzierung und Aktivierung der Osteoklasten führt. Dieser Decoy- oder Scheinrezeptor hemmt somit den osteoklastären Knochenabbau und „schützt“ vor Knochenverlust. Er wurde deshalb OsteoprotegerinOsteoprotegerin (OPG) genannt. Andere osteotrope Faktoren wie Parathormon:KnochenregulationParathormon (PTH), aber auch „PTH-related peptide“ (PTHrP (parathyroid hormone-related protein):KnochenregulationPTHrP), Östrogene:KnochenregulationÖstrogene, Glukokortikoide:KnochenregulationGlukokortikoide und 1,25(OH)2-Vitamin-D3 können die Synthese von OPG oder RANKL beeinflussen. So sinkt bei Östrogenmangel die osteoblastäre OPG-Produktion und damit der „Schutz“ vor Knochenverlust.
Mit dem RANK/RANKL/OPG-System steht im Mikromilieu des Knochens ein wirksames, zur TGF-β-Superfamilie gehörendes Zytokinsystem zur Verfügung, über das alle Aspekte der Osteoklasten:RegulationOsteoklastenfunktion (Proliferation, Differenzierung, Aktivierung und Apoptose) und damit der Knochenresorption (indirekt auch des Knochenmasseerhalts) reguliert werden können.
Die Osteoklasten haben viele Mitochondrien und Lysosomen mit Proteasen (wie Kathepsin K), Kollagenasen und saure Phosphatasen. An der dem Knochen zugewandten Seite besitzen sie zahlreiche kammartige Zellmembraneinfaltungen („ruffled border“). Seitlich wird dieses Areal, unter dem die Knochenresorption stattfindet, von einer fast organellenfreien Zytoplasmazone („clear zone“ oder „sealing zone“) begrenzt, die sich integrinvermittelt an die Knochenoberfläche heftet und ein subzelluläres Reaktionskompartiment mit einem pH-Wert von ca. 4,5 begrenzt, dessen pH-Wert von einer Protonenpumpe und von Chloridkanälen reguliert wird.

Knochenbildung und umbau

Knochen:BildungKnochengewebe kann direkt metaplastisch aus Bindegewebe entstehen. Diese intramembranöse oder desmale Ossifikation:desmaleOssifikation, die durch die Aktivierung der Transkriptionsfaktoren Runx-Runx-2:Knochenbildung2 und Osterix:KnochenbildungOsterix ausgelöst wird, führt zur Bildung der flachen Knochen des Schädeldachs, großer Teile des Gesichtsskeletts und der Klavikula. Mutationen von Runx-2 sind die Ursache der kleidokranialen Dysplasie, bei der es zu einer generellen Retardierung des Knochenwachstums mit Hypoplasie der Schlüsselbeine und verzögertem Fontanellenschluss kommt.
Das übrige Skelett wird über präformierte Knorpelmodelle gebildet (enchondrale Ossifikation:enchondraleOssifikation). Diese Knorpelmodelle entstehen aus Kondensationen mesenchymaler Zellen unter dem Einfluss von SOX-SOX-9:Knochenbildung9 und weiterer Transkriptionsfaktoren der SOX-Familie (Tab. 44.1). Ausgehend von Ossifikationszentren wird das Knorpelmodell durch Knochen ersetzt. An der Grenze zwischen Epi- und Metaphyse bleibt bis zum Wachstumsabschluss Knorpelgewebe erhalten (Wachstums- oder EpiphysenfugeEpiphysenfuge), das für das Längenwachstum des Knochens verantwortlich ist. Dabei können mehrere zellhaltige Zonen unterschieden werden (ruhender Knorpel, Proliferations- und Wachstumszone mit Säulen- und Blasenknorpel, Verkalkungszone; Abb. 44.4).
Proliferation, Wachstum und Differenzierung stehen unter dem Einfluss von Ihh, FGF18, FGFR3, PTHrP und BMP (Tab. 44.1), deren mutationsbedingte Veränderungen teils zu Entwicklungsstörungen des Skeletts, den OsteochondrodysplasieOsteochondrodysplasien führen. Diese können mit einem Zwergwuchs einhergehen (Kap. 41.4.7). Nach apoptotischem Zerfall der Chondrozyten in der Verkalkungszone wird der kalzifizierte Knorpel von Osteoklasten partiell resorbiert. Vom metaphysären Markraum aus lagern dann Osteoblasten Osteoid an die erhalten gebliebenen verkalkten, pfeilerförmigen Knorpelreste an. Diese primäre, zentral knorpelhaltige Spongiosa wird erneut von Osteoklasten resorbiert und durch die endgültige sekundäre Spongiosa ersetzt.
Der KnochenumbauKnochenumbau („remodeling“) spielt sich an den Oberflächen der Kompakta (subperiostal, intrakortikal, endostal) und besonders der Spongiosa:KnochenumbauSpongiosa ab, die eine etwa 3-mal so große Umbaufläche wie die Kortikalis aufweist (Abb. 44.2). Hierbei werden zunächst Osteoklasten:KnochenumbauOsteoklasten lokal aktiviert (wahrscheinlich indirekt hormonell-vermittelt oder über Signale, die sie von Osteozyten erhalten), die dann über ca. 5 Wochen Knochen resorbieren. Eine Umschaltphase verbindet die Resorption mit der Formationsphase und koppelt die Osteoklasten- und Osteoblastenaktivität aneinander („coupling“). Dies geschieht wahrscheinlich über lokale, während der Resorptionsphase aus der Knochenmatrix freigesetzte Wachstumsfaktor:KnochenumbauWachstumsfaktoren der TGF-β und IGF-Familien sowie systemisch hormonell u.a. über eine intraossäre, über Leptin vermittelte Modulation des Sympathikus mit negativer Beeinflussung der Osteoblastenaktivität über β2A-adrenerge membranständige Rezeptoren (β-2AR). Der entstandene kraterförmige Knochendefekt, die „Howship-Howship-LakuneLakune“, wird innerhalb von ca. 20 Wochen von aktiven kubischen Osteoblasten mit neu gebildetem Osteoid wieder aufgefüllt. Mit einer Zeitverzögerung von ca. 10 Tagen folgt die Mineralisierung. In der Kompakta läuft dieser Prozess etwas schneller ab. Danach sind an der Oberfläche inaktive, abgeflachte, osteoblastäre Zellen („lining cells“) zu finden (Abb. 44.5). Die beteiligten Zellen werden auch als „bone remodeling BRU (bone remodeling unit)unit“ (BRU) bezeichnet, der neu gebildete Knochen als „bone structural BSU (bone structural unit)unit“ (BSU). Störungen des Knochenumbaus werden bei den Osteopathien beobachtet.

Kalziumstoffwechsel

Kalzium:KnochenstoffwechselDie Serumkalziumkonzentration wird über eine hormonelle Steuerung konstant gehalten (Kap. 15.1). Parathormon:KnochenParathormon bewirkt eine indirekte, über die Osteoblasten via RANKL/RANK vermittelte Stimulation der osteoklastären Resorption sowie eine direkte Erhöhung der renalen tubulären Kalziumrückresorption und führt damit zu einem Anstieg des Serumkalziumspiegels. Kalzitonin:KnochenKalzitonin hemmt durch direkte Wirkung auf die Osteoklasten die Kalziumfreisetzung aus dem Knochen und senkt den Kalziumspiegel. Eine wichtige Rolle spielt auch das Vitamin Vitamin D:KnochenD, das in seiner dihydroxylierten Form (1. Hydroxylierungsschritt in der Leber, 2. Hydroxylierungsschritt in der Niere – daher auch Mineralisationsstörungen bei chronischen Leber- und Nierenerkrankungen) als 1,25(OH2)-Vitamin-D3 die enterale Kalziumresorption und die parathormonvermittelte Kalziummobilisierung aus dem Knochen fördert.

Entzündliche Knochenerkrankungen

Osteomyelitis

Skelettsystem:entzündliche KnochenerkrankungOsteomyelitisKnochenerkrankung:entzündlicheKnochen:OsteomyelitisKnochenerkrankung:entzündlicheAls Osteomyelitis werden alle (vorwiegend mikrobiell verursachten) Knochen- und Knochenmarkentzündungen bezeichnet (Abb. 44.6). Die Osteomyelitis kann auf dem Blutweg (hämatogen, endogen) oder durch Fortleitung (exogen), z.B. nach offenen Frakturen (in bis zu 3%), nach orthopädisch-chirurgischen Eingriffen (z.B. 0,5–2% nach Gelenkersatz) sowie bei Patienten mit einer Gefäßinsuffizienz (z.B. bei Diabetes mellitus mit ossärem Befall nach Infektion der Fußweichteile) hervorgerufen werden. Die exogene Form ist doppelt so häufig wie die endogene. Beide Formen können einen ähnlichen Verlauf zeigen und führen oft zu einer sekundären chronischen Osteomyelitis.
Besondere morphologische Manifestationen sind der metaphysär in der Spongiosa gelegene Brodie-Brodie-AbszessAbszess (Abb. 44.7), die plasmazellreiche (plasmazelluläre) Osteomyelitis und die wegen der ausgeprägten reaktiven Knochenneubildung als sklerosierende Osteomyelitis bezeichnete Form. Diese Erkrankungen können nach einer akuten, aber auch einer schleichend beginnenden, primär chronischen Osteomyelitis auftreten.
Man unterscheidet unspezifische von spezifischen Knocheninfektionen bei Tuberkulose und Lues (Kap. 48.3.6).Osteomyelitis:unspezifische
Unspezifische Osteomyelitis
Definition und EpidemiologieDie unspezifische endogene Osteomyelitis ist eine hämatogen (endogen) entstandene infektiöse Knochenkrankheit, bei der sich der entzündliche Prozess zunächst immer im Markraum abspielt und sekundär auf den Knochen übergreift. In der Mehrzahl (80%) sind Kinder und Jugendliche mit einer Inzidenz von etwa 4 pro 10.000 Kinder pro Jahr betroffen (Arthritiden mit einbegriffen).Antibiotika:OsteomyelitisStaphylococcus:aureus

Ätiologie und Pathogenese

Häufigster Erreger ist Staphylococcus aureus (85%). Die meisten dieser Bakterien besitzen Rezeptoren für Knochenmatrixbestandteile, z.B. für Bone-Sialoprotein und Kollagen. Sie haften am Knochen (ebenso an Implantatmaterial wie Schrauben, Platten oder Prothesen) und umgeben sich mit einem Biofilm aus Polysacchariden, der sie kaum angreifbar für Phagozyten oder Antibiotika macht. Die Keime gelangen über die Vasa nutritia in die terminalen Kapillarschlingen, deren arterielle Schenkel in stark dilatierte venöse Sinus münden, sodass eine Strömungsverlangsamung entsteht (die durch Mikrothrombenbildung nach lokalen Traumatisierungen noch verstärkt wird), welche die Ansiedlung von Bakterien begünstigt.Sequester:OsteomyelitisInvolucrumTotenlade

Morphologie

In der akuten Phase liegt ein entzündliches Exsudat aus Fibrin, polymorphkernigen Leukozyten und Makrophagen vor, das sich durch die Kortikalis bis unter das Periost ausdehnen kann. Über den entzündlich bedingten erhöhten Binnendruck im Markraum kommt es zu Durchblutungsstörungen und damit zu Nekrosen (Sequester) der Spongiosa, aber auch der alterierten Kortikalis. Der Sequester wird seinerseits bevorzugt von Biofilm produzierenden Keimen besiedelt und unterhält so die Entzündung. Das durch das entzündliche Exsudat abgehobene Periost verknöchert sekundär (radiologische Differenzialdiagnose: reaktive Periostreaktion vs. Tumor). Besonders in der präantibiotischen Ära kam es häufig vor, dass die sequestrierte Kortikalis von reaktiv neu gebildetem Knochen nahezu komplett umhüllt wurde (Involucrum oder Totenlade).

Klinische RelevanzManifestationsorte der unspezifischen Osteomyelitis sind die langen Röhrenknochen (80%), die platten Knochen (10%) und die kurzen Röhrenknochen (8%). Bei der seltenen Säuglingsosteomyelitis sind Meta- und Epiphyse befallen, im Kindes- und Jugendalter (bis zum Schluss der Epiphysenfugen) die Metaphyse, im Erwachsenenalter vorwiegend die Diaphyse (Abb. 44.8), aber auch die Wirbelsäule (v.a. LWS). Besonders im Säuglings- und Kleinkindesalter besteht die Gefahr eines Gelenkeinbruchs mit septischer Arthritis und nachfolgender Gelenkzerstörung.
Eine wichtige Komplikation ist die chronisch rezidivierende Osteomyelitis, die außerordentlich langwierig verlaufen und zu einer Amyloidose führen kann. Außerdem kann die Entzündung durch das Periost in die Weichteile durchbrechen und zu einer kutanen Fistelbildung führen. Differenzialdiagnostisch können das eosinophile Granulom (Langerhans-Zell-Histiozytose, Kap. 41.7.6) histologisch, das Ewing-Sarkom (Kap. 44.6.5) radiologisch schwer von einer akuten Osteomyelitis abzugrenzen sein.
Chronische rekurrierende multifokale Osteomyelitis (CRMO)
Diese Osteomyelitis:chronische rekurrierende multifokaleCRMO (chronische rekurrierende multifokale Osteomyelitis)Form der Osteomyelitis tritt vorwiegend bei Kindern und Jugendlichen auf und betrifft meist mehrere Knochen. Sie beginnt schleichend, ohne eine akute Phase zu durchlaufen, und neigt zu Rezidiven. Mikrobiologisch können keine Erreger isoliert werden. Histologisch ist sie von chronisch verlaufenden, aus akuten Osteomyelitiden hervorgehenden Formen nicht zu unterscheiden. Offenbar ist diese Erkrankung mit Mutationen des Chromosoms 18 (bei 18q21.3-18q22) assoziiert, die jedoch nicht das ebenfalls hier lokalisierte RANK-Gen betreffen. Ähnliche Krankheitsbilder können bei Erwachsenen zusammen mit Hauterkrankungen (Akne, Psoriasis, Pustulosis palmarum) auftreten.
Spezifische Osteomyelitis
Knochentuberkulose
Die Tuberkulose:KnochenOsteomyelitis:spezifischeKnochentuberkulosehämatogene Spondylitis tuberculosa (Spondylitis:tuberculosaAbb. 44.9) ist die mit Abstand häufigste Form der insgesamt seltenen spezifischen Osteomyelitiden. Sie betrifft meist ältere Menschen. Bei Kindern befällt die Knochentuberkulose bevorzugt das Hand- und Fußskelett.
Es handelt sich um eine gewöhnlich schleichend verlaufende Entzündung mit Destruktion des Knochens (primär chronische Osteomyelitis).
Die Histologie entspricht der tuberkulösen Entzündung anderer Lokalisationen (Kap. 48.3.6). Komplikationen sind Gibbus (Buckel) und Senkungsabszess entlang des M. psoas (Psoasabszess).
Knochensarkoidose
Syn.: Sarkoidose:KnochenKnochensarkoidoseMorbus Boeck
Die Morbus:BoeckÄtiologie der Sarkoidose ist unklar. Wegen ihres histologischen Bildes (epitheloidzellige granulomatöse Entzündung) wird sie traditionsgemäß zu den spezifischen Entzündungen gerechnet (Kap. 4.4.6). Im Knochen befällt sie vorzugsweise die Mittel- und Endphalangen der Finger und Zehen und führt dort zu radiologisch charakteristischen Knochendestruktionen. Die Manifestation der Erkrankung am Skelett ist allerdings äußerst selten.
Andere granulomatöse Osteomyelitiden können u.a. bei Pilzerkrankungen, der Brucellose und der Melioidose beobachtet werden.

Osteitis deformans

Knochenerkrankung:entzündlicheSyn.:Osteitis:deformans Morbus PagetMorbus:Paget
Ätiologie und EpidemiologieDie Osteitis deformans wird zu den entzündlichen Skelettkrankheiten gerechnet. Ihre Ätiologie ist ungeklärt („Slow-Virus-Infektion“?). Sie tritt meist nach dem 40. Lebensjahr auf. Über die Inzidenz liegen keine genauen Angaben vor. Die Prävalenz ist sehr unterschiedlich. Relativ häufig ist die Krankheit bei Nordeuropäern (3% des Autopsieguts) und in Mittelengland (bis 10% nach radiologischen Studien), äußerst selten in China und Japan. Sie ist damit nach der Osteoporose die häufigste Skeletterkrankung.
Die Osteitis deformans geht mit einem stark gesteigerten, die Knochenstruktur schwächenden Umbau einher, der in der floriden Phase um etwa 0,5–1 cm pro Jahr fortschreitet. Sie verläuft zu etwa 70–80% polyostotisch (Ganzkörper-Skelettszintigrafie). Eine generalisierte Verlaufsform ist nicht bekannt. Grundsätzlich kann jeder Knochen befallen sein; am häufigsten sind das axiale Skelett (Becken, Schädel, Wirbelsäule) und die langen Röhrenknochen betroffen.Chromosom:5Chromosom:18RiesenosteoklastenRANKL/RANK-System:Osteitis deformansParamyxoviren:Osteitis deformansOsteoporosis:circumscriptaOsteoklasten:Osteitis deformansOsteoblasten:Osteitis deformansMasernvirus:Osteitis deformans

Morphologie

Röntgenmorphologisch findet man in der Frühphase ein aktives lytisches Stadium („Osteoporosis circumscripta“). Es folgen ein kombiniertes Stadium und in der Spätphase ein Sklerosestadium. Typisch ist die Knochendeformierung mit Akzentuierung der Knochentrabekel entlang den Hauptbelastungslinien. Meist ist das Röntgenbild so charakteristisch, dass eine histologische Untersuchung nicht erforderlich ist.

Histologisch sieht man in den Frühphasen eine leichte Markraumfibrose, eine erhebliche Vermehrung und Dilatation der Blutgefäße sowie als Hauptkriterium zahlreiche, erheblich vergrößerte „Riesenosteoklasten“ mit bis zu 100 Zellkernen, die den Knochen abbauen. Anschließend kommt es durch große, plumpe Osteoblasten zu einem ausgeprägten irregulären Anbau von Faserknochen, der seinerseits wieder abgebaut werden kann. So entsteht ein unregelmäßiges Kittlinienmuster (Mosaikstruktur; Abb. 44.10).

Elektronenmikroskopisch sind in den Kernen der Osteoklasten virusähnliche Einschlüsse sichtbar, immunhistochemisch lassen sich Paramyxoviren (Masern- und RS-Viren) nachweisen. Kürzlich wurde in Paget-Läsionen in vivo molekularbiologisch das Nukleokapsid-Gen des Masernvirus nachgewiesen. Möglicherweise ist das RANKL/RANK-System auch an der Pathogenese des Morbus Paget beteiligt, da Stromazellen (osteoblastäre Vorläufer) aus Paget-Läsionen eine deutlich erhöhte RANKL-Expression aufweisen, die zur Bildung der pagettypischen, sehr aktiven Riesenosteoklasten beitragen könnte. Außerdem zeigen osteoklastäre Vorläuferzellen nach Übertragung genetischen Materials von Masernviren in vitro eine höhere Fusionsrate bei größerer Empfindlichkeit gegenüber 1,25(OH)2-Vitamin-D3, das seinerseits über eine Steigerung der RANKL-Expression die Osteoklastenaktivität erhöht.

Molekularpathologie

Familiäre Häufungen kommen vor mit Hinweisen auf eine vermehrte, mit dem Chromosom 6 (HLA-Locus) assoziierte Erkrankungsempfindlichkeit. Neuere genetische Untersuchungen sprechen dafür, dass Suszeptibilitätsgene auf Chromosom 5 (5q35) und Chromosom 18 (18q23) existieren. Eine Beziehung zum gleichfalls auf Chromosom 18 (18q22.1) lokalisierten RANK-Gen besteht aber nicht.

Klinische RelevanzBei 70–90% der Patienten verläuft die Erkrankung klinisch stumm. Sie wird meist zufällig bei einer Röntgenuntersuchung oder über eine ungeklärte Erhöhung der alkalischen Phosphatase entdeckt. Ist sie symptomatisch, stehen zu 80% Skelettschmerzen im Vordergrund, gefolgt von Deformierungen (15%) des Schädels und der gewichttragenden Röhrenknochen (Belastungsfolge mit anterolateraler Biegung; Abb. 44.11) sowie Frakturen (< 9%).
Der Verlauf ist in den meisten Fällen protrahiert ohne Einschränkung der Lebenserwartung. Eine seltene (< 1%), aber wichtige Komplikation ist die Entwicklung eines prognostisch ungünstigen sekundären Knochensarkoms, meist eines Osteosarkoms (Paget-Sarkom).

Generalisierte Osteopathien

Unter dieser Skelettsystem:generalisierte OsteopathienOsteopathie:generalisierteBezeichnung werden Skelettkrankheiten zusammengefasst, die durch endokrine Störungen oder metabolische Prozesse hervorgerufen werden. Sie befallen zwar das gesamte Skelett, sind jedoch in den belasteten Knochenabschnitten stärker ausgeprägt. Im Einzelnen unterscheidet man:
  • Knochenatrophie/Osteoporose

  • Rachitis und Osteomalazie (Vitamin-D-abhängig)

  • parathormonabhängige Knochenkrankheiten

  • renale Osteopathien.

Für das Osteopathieverständnis ist die Kenntnis des normalen Knochenumbaus („remodeling“) wichtig (Kap. 44.1.2).

Osteoporose

Definition und ÄtiologieCharakteristikum dieser Gruppe von Krankheiten ist ein Verlust an Knochenmasse, der mit einer Mikroarchitekturstörung des Knochengewebes einhergeht und so eine verminderte Festigkeit und erhöhte Frakturanfälligkeit zur Folge hat. Das Ausmaß dieser Störungen wird von der bis etwa zum 30. Lebensjahr erworbenen Gesamtknochenmasse bestimmt, die zu etwa 70% genetisch festgelegt ist.Skelettsystem:OsteoporoseOsteoporose
Ganz allgemein beruhen alle Formen der Osteoporose auf einem gestörten Zusammenspiel von Osteoblasten, Osteozyten Osteoblasten:Osteoporoseund Osteozyten:OsteoporoseOsteoklasten, die nach Osteoklasten:Osteoporoseneueren Studien bereits im 3. Lebensjahrzehnt beginnt, wofür in erster Linie eine – durch oxidativen Stress mitbedingte – Verkürzung der Lebensdauer der Knochenzellen verantwortlich ist. Daneben spielen Änderungen der Aktivität, der Rekrutierung und der Stimulierbarkeit dieser Zelltypen eine wesentliche Rolle. Einzelne dieser Aspekte können durchaus gegensätzlich beeinflusst werden. Zahlreiche Faktoren wie ZytokineZytokine:Osteoporose (TNF-α, INF-γ, Il-1 und Il-6), Hormone (PTH, PTHrP, 1,25(OH)2-Vitamin-D3, Östrogene und Androgene) oder Wachstumsfaktoren (FGF, PDGF, Wachstumsfaktor:OsteoporoseIGF, TGF-β) können dabei modulierend oder auslösend eingreifen. So führt die postmenopausale Verminderung der Östrogenproduktion zwar zu einerÖstrogene:Osteoporose gesteigerten Rekrutierung von Osteoblasten und Osteoklasten, gleichzeitig verkürzt sich aber durch gegensätzliche Effekte auf die Induktion der Apoptose die Lebensdauer der Osteoblasten, während sich diejenige der Osteoklasten verlängert. Außerdem sinkt die osteoblastäre OPG-Produktion, die RANKL-Synthese steigt jedoch. Androgene zeigen generell ähnliche Wirkungen. Zusammengenommen führen diese Effekte deshalb zu einem Knochenmasseverlust, d.h. zur Osteoporose. Antikörper gegen RANKL (Denosumab) werden bereits bei der Therapie der Osteoporose eingesetzt, ebenso Substanzen, die den Kollagenabbau der Osteoklasten via Kathepsin-K-Inhibitoren verhindern.
Endokrine Faktoren spielen eine wesentliche Rolle für die normale Knochenbildung. Die Östrogenreduktion in der Postmenopause ist mitverantwortlich für die erheblich erhöhte Osteoporoseinzidenz bei älteren Frauen. Nach neueren Konzepten lässt sich sowohl die frühe akzelerierte (postmenopausale) als auch die späte langsame (senile) Phase der Osteoporose bei Frauen, teils aber auch bei Männern (durch reduzierte Konversion von Androgenen zu Östrogenen) auf eine Verminderung bioverfügbarer Östrogene zurückführen. Jugendliche entwickeln sehr selten eine Osteoporose.
Außerdem können auch eine Thyreotoxikose, ein Hyperkortisolismus sowie ein längerfristiger Mangel an körperlicher Bewegung eine Osteoporose (sekundäre Osteoporose, Tab. 44.3)Osteoporose:sekundäre verursachen. Schwerwiegende Ernährungsstörungen mit Protein-, Kalzium- und Phosphormangel, z.B. bei der Anorexia nervosa oder bei lang dauernden Hungerzuständen, können ebenfalls zu einer Osteoporose führen.
Primäre Osteoporose
Postmenopausale Osteoporose
Syn.: Osteoporose:postmenopausalepräsenile Involutionsosteoporose; Typ-I-Involutionsosteoporose:präsenileOsteoporose
EpidemiologieDiese Form der Osteoporose ist wahrscheinlich die häufigste Skelettkrankheit und tritt vor allem bei Frauen jenseits des 50.–60. Lebensjahrs auf (etwa jede fünfte Frau ab dem 60. Lebensjahr ist betroffen). Insgesamt leiden ca. 7,5–10% der Gesamtbevölkerung in Deutschland an einer Osteoporose.Typ-I-Osteoporose

Pathogenese

Die genaue Ursache der Krankheit ist noch unbekannt, ein Zusammenhang mit der postmenopausal bedingten verminderten Bioverfügbarkeit von Östrogenen jedoch gesichert. Als weitere mögliche Ursache werden die Zunahme der Resorptionslakunentiefe, die Zunahme aktiver „Umbaueinheiten“ (normal aktive Osteoklasten, weniger aktive Osteoblasten) und die bevorzugte Resorption bereits dünner Bälkchen diskutiert. Daraus resultieren schließlich Trabekelperforationen, die zu einem an der betreffenden Stelle irreversiblen Knochenverlust führen, da neuer Knochen nur an präexistenten Knochen angebaut werden kann.

Die postmenopausale Osteoporose geht mit einer Nettoresorptionserhöhung einher. Da die Umbauaktivität in der Spongiosa wesentlich höher ist als in der Kortikalis, sind die spongiosareichen Knochen wie die Wirbelkörper stärker betroffen (erhöhtes Frakturrisiko).

Morphologie

Charakteristisch ist der fortschreitende Verlust von Knochengewebe der Wirbelsäule, des Brustkorbs und des Beckens. Extremitätenskelett und Schädel bleiben weitgehend intakt. Röntgenmorphologisch stellt sich erst eine Reduktion der Knochenmasse von mehr als 30% als verminderte Dichte des spongiösen Knochens dar. Neuere densitometrische Verfahren können eine verminderte Knochendichte schon vor radiologischen Auffälligkeiten erfassen.

Zunächst werden die statisch am wenigsten belasteten Trabekel resorbiert sowie die Kortikalis insbesondere an der endostalen Oberfläche ausgedünnt (Abb. 44.12a, b). Häufig kommt es zu Wirbelkörperkompressionsfrakturen. An der Brustwirbelsäule frakturieren die ventralen Wirbelkörperabschnitte entsprechend der dort stärkeren statischen Belastung und bilden Keilwirbel. Dies führt zu einer stärkeren Kyphose der Brustwirbelsäule.

Histologisch sieht man bei unentkalkter Kunststoffeinbettung erheblich verminderte und verschmälerte, gelegentlich perforierte oder mikrofrakturierte, oft isoliert liegende Knochenbälkchen ohne Verbreiterung der Osteoidsäume (Abb. 44.12c, d).

Klinische RelevanzKompressionsfrakturen der Wirbelkörper und Radiusfrakturen sind die häufigsten Komplikationen. Ein Größenverlust von bis zu 10 cm mit und ohne Schmerzen kommen vor. Kalzium, Phosphor und alkalische Phosphatase im Serum sind normal.KeilwirbelKnochendichte:Osteoporose
Senile Involutionsosteoporose
Syn.: Altersosteoporose,Involutionsosteoporose:senile Typ-II-Osteoporose
DefinitionAls Typ-II-OsteoporoseAltersosteoporose bezeichnet man die im höheren Lebensalter auftretende Verminderung der Knochenmasse des Skeletts. Diese ist mit der altersbedingten Atrophie anderer Organe zu vergleichen.Altersosteoporose

Pathogenese

Pathogenetisch handelt es sich um eine reduzierte Aktivität der Osteoblasten in Kombination mit einem leichten sekundären Hyperparathyreoidismus, der sich infolge einer nachlassenden Nierenfunktion mit verminderter Bereitstellung von Ca2+ entwickelt (tubulärer Ca2+-Verlust sowie verminderte enterale Ca2+-Resorption aufgrund reduzierter Vitamin-D-Hydroxylierung in der Niere).

Morphologie

Radiologisch ist eine diffuse Aufhellung des gesamten Skeletts nachzuweisen, die im Gegensatz zur postmenopausalen Osteoporose nicht auf das Stammskelett konzentriert ist.

Klinische RelevanzDie Krankheit bleibt lange stumm. Häufig führen erst Frakturen (v.a. Schenkelhals- und meist keilförmige Wirbelkörperfrakturen) zur Diagnose.
Sekundäre Osteoporose
Steroidosteoporose
Steroide hemmen direkt die SteroidosteoporoseProteinsynthese der Osteoblasten. Daher entwickelt sich beim endogenen Hyperkortisolismus (Morbus CushingMorbus:Cushing) und dosisabhängig bei der Steroidtherapie eine Osteoporose durch Verminderung des Knochenanbaus. Die Knochenresorption wird nicht beeinflusst. Die Veränderungen sind in den Wirbelkörpern besonders ausgeprägt. Charakteristisch sind eine muldenförmige Eindellung der Grund- und Deckplatte sowie extrem dünne, unvernetzte Spongiosabälkchen. Es bilden sich Fischwirbel. In fortgeschrittenen Stadien Fischwirbelkommt es zu Kompressionsfrakturen der Wirbelkörper (Abb. 44.12e).
Osteoporose bei Hyperthyreose
Die Hyperthyreose führt zwar Hyperthyreose:Osteoporosedurch direkte Aktivierung der Osteoblasten zu einer Erhöhung der Knochenbildung, die gleichzeitige Stimulation der Knochenresorption überwiegt aber, sodass eine negative Knochenbilanz entsteht. Ähnliche Befunde wurden auch nach therapeutischer Schilddrüsenhormongabe beobachtet.
Immobilisierungsosteoporose
Bei einer Immobilisierung des Immobilisierungsosteoporosegesamten Skeletts oder eines Skelettabschnitts entwickelt sich nach einiger Zeit eine Knochenatrophie. Bei viermonatiger Bettruhe kommt es zu einem ca. 15%igen Verlust der Knochenmasse. Ähnliche Veränderungen ergeben sich unter den Bedingungen der Schwerelosigkeit. Pathogenetisch ist dies darauf zurückzuführen, dass der normale An- und Umbau des Knochens durch die mechanische Belastung über das Osteozytensynzytium aktiviert wird. Selten kann eine Hyperkalzämie mit Hyperkalzurie und Nierensteinen auftreten.

Vitamin-D-abhängige Osteopathien

Dazu gehören die Rachitis des Osteopathie:Vitamin-D-abhängigeSäuglings und des Kleinkindes sowie die Osteomalazie des Erwachsenen. Beide sind histologisch durch eine Vermehrung unverkalkter Knochengrundsubstanz, eine Osteoidose, charakterisiert. Darüber hinaus beeinflusst Vitamin D positiv Funktion und Stärke der Skelettmuskulatur (zunehmende Sturzneigung im Alter bei Vitamin-D-Mangel).
Rachitis
Epidemiologie und ÄtiologieSkelettsystem:RachitisRachitisDie Rachitis ist eine Krankheit der ersten Lebensmonate, die durch eine ungenügende Vitamin-D-Zufuhr mit der Nahrung oder eine ungenügende Bildung von Vitamin D in der Haut bei fehlender Vitamin D:RachitisSonneneinstrahlung hervorgerufen wird. In Europa ist sie heute durch eine konsequente Vitamin-D-Gabe in den ersten Lebensmonaten praktisch eliminiert, in Gebieten mit Mangelernährung wird die Rachitis jedoch häufig beobachtet.

Pathogenese

Der Vitamin-D3-Mangel führt zu einer verminderten Resorption von Kalzium und Phosphat aus dem Dünndarm sowie zu einer Beeinträchtigung der Synthese des Kalziumtransportproteins. Im Knorpel kommt es zu einer Reduktion der Kollagen- und Proteoglykansynthese sowie zu einer verminderten proteolytischen Aufspaltung der Knorpelgrundsubstanz und zu einer reduzierten Mineralisierung besonders des epiphysären Blasenknorpels und der primären Spongiosa. Dadurch wird die Knorpelresorption verzögert.

Morphologie

Die Wachstumszone insbesondere der langen Röhrenknochen ist irregulär gestaltet und stark aufgetrieben. Säulen- und Blasenknorpelzone sind erheblich verbreitert. Der proliferierte Knorpel wird nicht abgebaut und führt zu einer Auftreibung der Wachstumsfugen (Abb. 44.13). Das Osteoid der primären Knorpelbälkchen wird nicht mineralisiert. Dadurch entsteht eine breite Zone nichtverkalkter Grundsubstanz, das „Chondroosteoid“. Auch an der Spongiosa findet sich eine ausgeprägte Osteoidose.

Klinische RelevanzDas ChondroosteoidLängenwachstum ist vermindert (rachitischer Zwergwuchs), Zwergwuchs:rachitischerdie infolge mangelhafter Mineralisierung nicht voll belastbaren Röhrenknochen sind verbogen. Die ungenügende Mineralisierung der Wirbelkörper bedingt eine Verkrümmung der Wirbelsäule (Kyphoskoliose).Spongiosa:Rachitis
Osteomalazie
Definition und EpidemiologieDie Skelettsystem:OsteomalazieOsteomalazieOsteomalazie ist eine generalisierte Skeletterkrankung mit unzureichender Mineralisierung der Knochengrundsubstanz, die nach Abschluss des Skelettwachstums auftritt.Kyphoskoliose:Rachitis

Pathogenese

Ursachen sind eine verminderte Vitamin-D-Aufnahme mit der Nahrung, eine verminderte intestinale Vitamin-D-Resorption bei Malassimilationssyndrom (z.B. bei der einheimischen Sprue, nach Dünndarm- oder Magenteilresektion, bei Gallensäuremangel oder chronischer Pankreatitis), Leber- und Nierenerkrankungen, die über eine Hydroxylierungsstörung des resorbierten Vitamins zu einer Osteomalazie führen, sowie mit dem hepatischen Vitamin-D-Stoffwechsel interferierende Antiepileptika. Nach einer Bestandsaufnahme aus dem Jahr 2008 muss in Deutschland bei etwa 45% der erwachsenen Bevölkerung von einer Vitamin-D-Untervorsorgung (< 50 nmol/l) ausgegangen werden, bei zusätzlich 15% von einem echten Vitamin-D-Mangel (< 25 nmol/l).

Morphologie

Das histologische Charakteristikum ist die Osteoidvermehrung (Osteoidose). Die Trabekel sind erheblich verbreitert und bestehen überwiegend aus Osteoid. Auch die Resorptionslakunen sind mit nicht mineralisierter Grundsubstanz gefüllt. Die verminderte enterale Kalziumaufnahme (ebenfalls Vitamin-D-abhängig!) kann zu einem sekundären Hyperparathyreoidismus mit Fibroosteoklasie führen (Abb. 44.14).

Klinische RelevanzVitamin D:OsteomalazieOsteoidoseKnochendeformierungen (Glockenthorax und Kyphoskoliose) und unspezifische Skelettschmerzen können auftreten. Die diagnostische Sicherung ist besonders bei mildem klinischem Erscheinungsbild oft nur mit einer Beckenkammbiopsie möglich.

Parathormonabhängige Osteopathien

Das Parathormon hat eine zentrale Osteopathie:parathormonabhängigeBedeutung bei der Regulation des Parathormon:OsteopathieKalziumstoffwechsels. Eine Überproduktion von Parathormon (Hyperparathyreoidismus) verursacht eine vermehrte Kalziummobilisierung aus dem Knochen. Man unterscheidet den primären und den sekundären Hyperparathyreoidismus (Kap. 15.3).
Sekundärer Hyperparathyreoidismus und renale Osteopathie
Hierbei handelt es sich um eine regulativeHyperparathyreoidismus:sekundärer Überfunktion Osteopathie:renaleder Nebenschilddrüsen als Folge einer länger dauernden Senkung des Serumkalziumspiegels, oft in Kombination mit Störungen des Vitamin-D-Stoffwechsels. Häufigste Ursache ist die chronische NiereninsuffizienzNiereninsuffizienz:chronische, in deren Folge es zu tubulärem Ca2+-Verlust sowie über eine Verminderung der renalen Hydroxylierung von 25-Vitamin-D in Position 1 zu einem Mangel an 1,25-Vitamin-D3 kommt. Das hat eine Mineralisierungsstörung sowie eine verminderte enterale Kalziumresorption mit konsekutiver Stimulation der Nebenschilddrüsen zur Folge. Daraus resultiert das morphologische Bild der renalen Osteopathie, das nur bioptisch (unentkalkte Beckenkammhistologie) in seinen verschiedenen Manifestationen erfasst werden kann. Diese bestehen aus der Kombination einer Osteoidose und einer tunnelierenden Fibroosteoklasie, d.h. einer ausgeprägten, die Knochentrabekel teils tunnelartig aushöhlenden Knochenresorption.

Aseptische Knochennekrosen

Die aseptischen Knochennekrosen gehen meist aufKnochennekrose:aseptische Zirkulationsstörungen zurück. Ursachen sind intraossäre Druckerhöhungen mit Störungen des venösen Abflusses, Thrombosen oder Embolien. Daneben können Nekrosen hervorgerufen werden durch Traumen, die Therapie angeborener Hüftgelenkluxationen, das Cushing-Syndrom, Steroidgaben, Tumoren, Röntgen- oder Isotopenbestrahlung, Speicherkrankheiten sowie die Caisson-Krankheit. Bei Jugendlichen ist die Ursache häufig nicht zu eruieren (idiopathische Nekrose).
Um das vielschichtige Bild der Knochennekrosen zu systematisieren, hat sich die Einteilung in die juvenile und die adulte Form bewährt. Diese können dann weiter in symptomatische und idiopathische Formen unterteilt werden.

Juvenile Knochennekrosen

Knochennekrose:aseptischeJuvenile Knochennekrosen sind idiopathische Knochennekrosen, die anhand ihrer Lokalisation unterschieden werden und jeweils nach dem Erstbeschreiber benannt sind. Von der Vielzahl der Krankheitsbilder sind nur die wichtigsten und häufigsten hier aufgeführt.
Morbus Perthes
Der Morbus Perthes ist eine aseptische Knochennekrose der Morbus:PerthesEpiphyse des Hüftkopfes, die meist zwischen dem 4. und 12. Lebensjahr auftritt (Inzidenz: 10 pro 10.000 Kinder) und bei Jungen 4-mal häufiger ist als bei Mädchen. Als Ursache wird eine entwicklungsbedingte Mangeldurchblutung diskutiert, bei der genetische Faktoren eine Rolle spielen (35-mal höheres Risiko für Verwandte 1. Grades).
Durch den Zusammenbruch des Hüftkopfes kann sekundär eine schwere Koxarthrose entstehen.
Osteochondrosis dissecans
Als Osteochondrosis dissecans wird die Osteochondrosis dissecansintraartikuläre Absprengung (durch eine Ermüdungsfraktur) eines gelenkknorpeltragenden Knochenfragments bezeichnet, das als freier Gelenkkörper („Gelenkmaus“) in das Gelenk gelangt. Am häufigsten sind Knie-, Ellenbogen- und (seltener) das Hüftgelenk von Jugendlichen betroffen.
Sonstige Formen
Weitere aseptische Knochennekrosen finden sich am Os naviculare pedis (Morbus Köhler I), Os metatarsale II (Morbus Köhler II) und Os lunatum der Handwurzel (Morbus Kienböck). Der Morbus Osgood-Schlatter ist eine Nekrose der Tibiaapophyse, die Morbus:Osgood-Schlattertraumatisch oder anlagebedingt sein kann.

Aseptische Knochennekrosen im Erwachsenenalter

Knochennekrose:aseptischeUnter den idiopathischen Formen hat die aseptische Nekrose des Femurkopfs in letzter Zeit an Bedeutung gewonnen. Besonders eindrucksvoll ist das floride Stadium mit ausgedehnten halbmondförmigen subchondralen Knochen- und Markraumnekrosen und der konsekutiven Abscherung der Gelenkfläche (Abb. 44.15).
Die wichtigste sekundäre Form ist die Steroidnekrose infolge einer hochdosierten oder lang Knochennekrose:Steroidedauernden SteroidnekroseSteroidtherapie oder eines endogenen Hyperkortisolismus (Morbus Cushing). Morbus:CushingDiese Nekrosen findet man besonders am Femurkopf sowie an den langen Röhrenknochen an der Grenze zwischen Meta- und Diaphyse. Als Ursachen werden lokale Thromben bzw. Thromboembolien oder steroidbedingte Veränderungen der Venenwand mit konsekutiver Drosselung des Blutabflusses und intraossärer Druckerhöhung diskutiert.
Bei der Taucher- oder Caisson-Krankheit kommt es zu Taucherkrankheit:KnochennekroseKnochennekrosen v.a. in der Caisson-Krankheit:Knochennekroseproximalen Humerusepiphyse oder in den Epiphysen des proximalen Femurs und der Tibia mit sekundären Arthrosen (Kap. 51.1.3). In Ausnahmefällen können im Randbereich dieser Areale Sarkome (Osteosarkom, malignes fibröses Histiozytom/pleomorphes Sarkom) entstehen.

Fraktur und Frakturheilung

Frakturen

Eine Fraktur ist eine Trennung des FrakturZusammenhangs des Knochen:FrakturenKnochens mit Bildung von Knochenbruchstücken. Man unterscheidet folgende Arten von Frakturen:
  • Traumatische Fraktur: Bei äußerer Gewalteinwirkung kann es zu Fraktur:traumatischeBiegungs- und Schubkräften kommen, die die Elastizitätsgrenze des Knochens überschreiten und zu einer Knochenfraktur führen.

  • Ermüdungsfraktur: Eine chronische mechanische Überlastung kann zurErmüdungsfraktur Fraktur führen. Ein Beispiel hierfür ist die „Marschfraktur“ der Mittelfußknochen.

  • Pathologische Fraktur: Spontanfraktur eines pathologisch Fraktur:pathologischeveränderten Knochens (z.B. Knochenmetastase, Kap. 44.6.7) ohne übermäßige Belastung und ohne äußere Gewalteinwirkung.

Frakturheilung

Unter Frakturheilung versteht man die adaptiven Mechanismen desFrakturheilung Organismus zur Wiederherstellung der mechanischen Stabilität des Knochens. Die Art der Frakturheilung ist abhängig von der Stellung der Frakturenden. Bei optimal adaptierten Frakturenden kommt es zum direkten Durchbau des neu gebildeten Knochens über den Frakturspalt hinweg. Man spricht dann von einer primären Frakturheilung. Bei dehiszentem Frakturspalt bildet sich zunächst Kallusgewebe mit anschließender sekundärer Frakturheilung.
Primäre Frakturheilung
Bei stabiler Verbindung der Frakturenden und Fixation Frakturheilung:primäreunter Druck kommt es zur Frakturheilung ohne Kallusbildung. Dabei werden 2 Formen unterschieden:
  • Die Spaltheilung ist durch einen schmalen Spalt zwischen den Spaltheilung, FrakturenFrakturenden gekennzeichnet, der innerhalb von 3–4 Wochen von Granulationsgewebe überbrückt wird. Die Fibroblasten wandeln sich (unter dem Einfluss lokaler Wachstumsfaktoren der Knochenmatrix) zu Osteoblasten um und bilden Faserknochen, der sekundär zu Lamellenknochen umgebaut wird.

  • Zur Kontaktheilung kommt es bei direktem Kontakt zwischen den Kontaktheilung, KnochenFrakturenden analog zur normalen Bildung kortikaler Osteone. Dabei schieben sich Osteoklasten aus eröffneten Havers-Kanälen in die gegenüberliegende Frakturfläche als „Bohrkopf“ vor. Die nachfolgenden Osteoblasten mit begleitendem lockerem Bindegewebe und einer zentralen Kapillare tapezieren den Resorptionskanal mit Osteoid aus, sodass die Stabilität wiederhergestellt ist. Im Prinzip gleicht dieser Vorgang dem normalen Remodeling in der Kortikalis. Diese Situation liegt z.B. nach einer Osteosynthese vor, bei der mit Metallplatten und Schrauben die Frakturenden aufeinandergepresst werden.

Sekundäre Frakturheilung
Bei breiterem Frakturspalt verläuft die Frakturheilung:sekundäreKnochenheilung in mehreren Schritten. Man spricht deshalb von sekundärer Frakturheilung. Zunächst entsteht ein Frakturhämatom im Frakturspalt und in den angrenzenden Weichteilen, das innerhalb von 1–2 Wochen von einem Granulationsgewebe organisiert wird (bindegewebiger Kallus). Am frakturierten Ende wird der Knochen auf ca.Kallus:bindegewebiger 1–2 mm nekrotisch und dann osteoklastisch resorbiert. Wenn die mechanischen Verhältnisse im Frakturspalt stabil sind, folgt eine desmale Faserknochenbildung (Knochenkallus) mit anschließender lamellärer Umwandlung.
Bei Knochenkallusnoch bestehender Beweglichkeit zwischen den Frakturenden entsteht zunächst – wohl wegen der schlechteren Blutversorgung – bradytropher Faserknorpel (Abb. 44.16). Dieser Knorpelkallus wird innerhalb von 4–6 Wochen knöchern umgewandelt. Die Kortikalis an den Frakturenden ist durch zahlreiche Resorptionskanäle zunächst deutlich aufgelockert. Durch fortwährenden Knochenumbau entsteht schließlich wieder der endgültige lamelläre Knochen.
Komplikationen der Frakturheilung
  • Infektion: Die bakterielle Infektion istFrakturheilung:Komplikationen die wichtigste Komplikation der offenen und der osteosynthetisch versorgten Frakturen (Kap. 44.2.1).

  • Pseudarthrose: Bei starker Beweglichkeit der Frakturenden, Pseudarthroseungenügender knöcherner Überbrückung oder zu früher Belastung kommt es nur zur Bildung von faserreichem Bindegewebe, das nicht in Knochenkallus umgewandelt werden kann. Ein bindegewebiger Verschluss der Markräume führt zu einem „Falschgelenk“ mit zentralem Spalt und entsprechender Beweglichkeit.

  • Überschießender Kallus (Callus luxurians): Die Kallusbildung kann sich bisKallus:überschießender weit in die angrenzenden Weichteile ausdehnen, z.B. bei Osteogenesis imperfecta (Kap. 5.3.1). Folge ist eine schmerzhafte Bewegungseinschränkung. Außerdem ist die statische Funktion minderwertig.

  • Knochennekrosen: Diese entstehen im Frakturbereich aufgrund Knochennekrose:Frakturheilungvon Durchblutungsstörungen infolge traumatischer Gefäßschäden. Ein Beispiel ist die Femurkopfnekrose nach Schenkelhalsfraktur.

Tumoren des Knochens

Die Tumoren des Skeletts können in KnochentumorprimäreTumor:Knochen Skelettsystem:TumorenKnochentumoren (benigne und maligne) sowie sekundäre Tumoren (Skelettmetastasen) eingeteilt werden. Skelettmetastasen sind etwa 2,5-mal häufiger als primäre maligne Knochentumoren.
Primäre Tumoren des Skeletts sind selten. Benigne Tumoren sind ca. 3- Knochentumor:primärerbis 4-mal häufiger als maligne. Maligne Knochentumoren machen rund 0,5% aller malignen Tumoren aus (das Plasmozytom, das traditionsgemäß zu den Tumoren des hämatopoetischen Systems gezählt wird, ist dabei nicht berücksichtigt). Betroffen sind vor allem Kinder und Jugendliche, bei denen fast 50% aller primären malignen Knochentumoren auftreten, vor allem das Ewing-Sarkom und das Osteosarkom. Therapieresistente, über 3 Wochen anhaltende Skelettschmerzen sind in dieser Altersgruppe deshalb immer tumorverdächtig! Bei Tumorverdacht im Erwachsenenalter müssen zunächst die sehr viel häufigeren Metastasen ausgeschlossen werden.
Primäre Knochentumoren bestehen aus neoplastisch transformierten skelettalen Mesenchymzellen, die sich in osteo-, chondro- und/oder fibroblastische Richtung differenzieren können. Zusätzlich kommen Mischdifferenzierungen vor. Damit ergeben sich benigne und maligne knochen, knorpel- und faserbildende Tumoren. Die Histiozyten und histiozytären Riesenzellen in den Knochentumoren sind meist reaktiver Natur. Wenn sie primär vermehrt auftreten, liegt ein Tumor aus der Gruppe der fibrohistiozytären Tumoren vor.
Daneben gibt es tumorähnliche Knochenläsionen. Hierunter werden Krankheitsbilder Knochenläsion:tumorähnlichezusammengefasst, die klinisch-radiologisch zwar den Aspekt eines Knochentumors zeigen, nach ihrem biologischen Verhalten jedoch keine echten Neoplasien sind.
Praktisch alle Knochentumoren und tumorähnlichen Läsionen kann man nur mit einer bioptische Untersuchung diagnostizieren. In die histologische Beurteilung sollte man immer auch das Röntgenbefund (Übersichtsbild in 2 Ebenen) einbeziehen, da eine Biopsie meist nur einen kleinen Ausschnitt aus einem heterogen aufgebauten Tumor wiedergibt, dessen biologisches Verhalten gegenüber der Umgebung aus dem Röntgenbild (Makroskopie-Ersatz!) oft wesentlich besser ersichtlich ist.
Die WHO unterscheidet über 60 verschiedene Entitäten. Wesentliche Hinweise auf die jeweilige Tumorentität lassen sich bereits durch Berücksichtigung des Alters und der Lokalisation im Knochen (Epi-, Meta- oder Diaphyse) gewinnen. Wegen der Seltenheit und morphologischen Vielfalt von Knochentumoren sollte man Diagnostik und Therapie nur in Zusammenarbeit mit einem spezialisierten Zentrum und im Rahmen von Therapiestudien durchführen. Nachfolgend werden die wichtigsten Tumorformen besprochen. Tab. 44.4 zeigt eine Synopsis der wichtigsten primären Knochentumoren und tumorähnlichen Läsionen.

Knochenbildende Tumoren

Osteoidosteom und Osteoblastom
Definition, Epidemiologie und ÄtiologieTumor:knochenbildenderOsteoidosteomOsteoidosteom Osteoblastomund Osteoblastom werden von der WHO als unterschiedliche Manifestationen des gleichen gutartigen Tumors aufgefasst. Ihre Ätiologie ist unbekannt. Sie machen 12–15% aller gutartigen und ca. 5% aller Knochentumoren aus. Beide kommen vorwiegend in den ersten 3 Lebensdekaden (Gipfel: 2. Lebensjahrzehnt) vor und zeigen eine weitgehend identische Histologie. Während das Osteoidosteom intrakortikal und vor allem an Femur und Tibia sowie im Hand- und Fußskelett lokalisiert ist, findet sich das Osteoblastom intramedullär und vorwiegend in den dorsalen Wirbelabschnitten, dem Sakrum und den langen Röhrenknochen. Ihre Größe (Osteoidosteom bis 1 cm; Osteoblastom 2–10 cm), die auch ein unterschiedliches therapeutisches Vorgehen erfordert, wurde von der WHO als Unterscheidungskriterium festgesetzt, wobei die „Grauzone“ (1–2 cm) auf die Willkürlichkeit dieser Trennung hinweist.

Morphologie

Osteoidosteom

Röntgenmorphologisch stellt sich das Osteoidosteom meist als eine kleine Aufhellung dar (Nidus; Abb. 44.17a), der von einer breiten spindelförmigen reaktiven Sklerose umgeben ist. Dem entspricht makroskopisch ein zentraler spongiöser, bräunlicher Herd, umgeben von hyperostotischer Kompakta. Histologisch besteht der Nidus aus einem Geflecht von unreifen, miteinander anastomosierenden Faserknochenbälkchen mit plumpen Osteoblasten und spindeligen mesenchymalen Zellen sowie Osteoklasten. Zentral können sklerosierte Abschnitte vorkommen. Das bindegewebige Stroma enthält reichlich ektatische Kapillaren (Abb. 44.17b).

Osteoblastom

Das Osteoblastom zeigt radiologisch eine mehr oder minder scharf begrenzte Osteolyse mit zentralen Verdichtungen und makroskopisch nidusartiges, rotes, blutreiches oder graubraunes, bröckeliges Gewebe.
Klinische RelevanzDas Osteolyse:OsteoblastomNidus:OsteoidosteomOsteoidosteom verursacht in 70% der Fälle heftige, vor allem nachts auftretende Schmerzen, die gut auf Salizylate ansprechen. Die Therapie ist die chirurgische, u.U. auch radiofrequenzablative Entfernung des Nidus. Die Schmerzen sind beim Osteoblastom deutlich geringer.
Osteosarkom
Definition und EpidemiologieDas Osteosarkom ist der häufigste Osteosarkomprimäre maligne Knochentumor. In Europa ist mit einer jährlichen Inzidenz von 2–5 Patienten pro 1 Mio. Einwohner zu rechnen. Betroffen sind überwiegend Jugendliche, zu 60% Jungen. Mehr als 80% werden vor dem 40. Lebensjahr diagnostiziert. Die meisten Osteosarkome sind hochmaligne (ca. 93%) und liegen intraossär. Die häufigste Form mit ca. 85% ist das hochmaligne konventionelle Osteosarkom. Niedrigmaligne zentrale (intramedullär gelegene) Osteosarkome sind mit 1–2% sehr selten.
Prädilektionsorte sind distales Femur, proximale Tibia (Knieregion: < 60%), proximaler Humerus sowie Unter- und Oberkiefer. Daneben kommen kortikalisassoziierte Formen vor (< 7%). Mit Ausnahme des extrem seltenen, hochmalignen Oberflächenosteosarkoms (< 1%) besitzen sie meist einen niedrigen Malignitätsgrad und lassen sich oft bereits durch das Röntgenbild in die häufigeren parosteal-sklerotischen knochenbildenden (ca. 5%) und die selteneren periostalen, vorwiegend knorpelbildenden (1–2%) Formen einteilen.

Morphologie

Abhängig vom Ausmaß der Tumormatrixmineralisierung erscheint das Röntgenbild sklerotisch oder osteolytisch (Abb. 44.18a–d). Makroskopisch wird die Metaphyse von einem grauweißen Tumor durchsetzt. Oft besteht ein großer extraskelettaler Anteil (Abb. 44.18e).

Histologisch ist das hochmaligne Osteosarkom durch atypische mesenchymale Zellen gekennzeichnet, die Tumorosteoid bilden. Sie sind oft sehr polymorph und zeigen zahlreiche, mitunter atypische Mitosen (Abb. 44.18f). Neben einer gelegentlich sehr kleinen, aber immer vorhandenen osteoblastischen Komponente können zusätzlich chondro- und fibroblastische, teils einem Fibrosarkom oder einem malignen fibrösen Histiozytom/pleomorphen Sarkom ähnliche Areale vorhanden sein. Eine Variante ist das teleangiektatische hochmaligne Osteosarkom mit zahlreichen blutgefüllten Hohlräumen. Die histologischen Unterschiede haben für die Prognose keine Bedeutung.

Die niedrigmalignen zentralen Osteosarkome können histologisch oft nur schwer von gutartigen Läsionen wie der fibrösen Dysplasie abgegrenzt werden. Hier hilft das Röntgenbild, das einen aggressiven Befund zeigt.

Molekularpathologie

Nahezu alle Osteosarkome zeigen zytogenetisch komplexe numerische und strukturelle chromosomale Aberrationen. In sporadisch auftretenden Osteosarkomen werden außerdem sehr oft Amplifikationen von CDK4 (Zellzyklus-Regulator) oder MDM2 (p53-Regulator) bzw. Alterationen des Retinoblastomgens (Rb, Zellzyklus-Regulator) und des p53-Gens gefunden. Die beiden letztgenannten Gene (Rb und p53) sind speziell bei hereditären Osteosarkomen betroffen (Retinoblastom-Familien, Li-Fraumeni-Syndrom). Eine c-myk-Amplifikation weist auf eine schlechte Prognose hin.

Klinische RelevanzTypisch sind Tumorosteoid:Osteosarkombelastungsunabhängige Schmerzen des befallenen Knochens, die auf eine symptomatische Behandlung nicht ansprechen. Differenzialdiagnostisch muss das Osteosarkom von der aneurysmatischen Knochenzyste, dem Osteoblastom und reaktiven Prozessen wie Kallusbildung und Myositis ossificans abgegrenzt werden.
Bei alleiniger chirurgischer Therapie lag die 5-Jahres-Überlebensrate bei 1–15%, durch die zusätzliche Chemotherapie ist sie im Rahmen von Therapiestudien (im deutschsprachigen Raum: Cooperative Osteosarkom Studie = COSS) auf ca. 70% gestiegen.

Knorpelbildende Tumoren

Osteochondrom und Enchondrom sind häufige benigne Knorpeltumoren. Das Tumor:knorpelbildendervorwiegend in der 2. Dekade vorkommende epiphysäre Chondroblastom (< 2%) und das meist die Tibiametaphyse betreffende Chondromyxoidfibrom (< 0,5%) sind sehr seltene benigne Knorpeltumoren (Tab. 44.4).
Osteochondrom
Definition, Epidemiologie und ÄtiologieDas Osteochondrom ist mit etwa 40% die häufigsteOsteochondrom gutartige Neubildung des Knochens, die in der Regel solitär, selten auch multipel im Rahmen der autosomal dominant vererbten Exostosenkrankheit vorkommt. Das Osteochondrom tritt bevorzugt in den ersten 3 Lebensdekaden auf, meist Exostosenkrankheitbeim männlichen Geschlecht.

Morphologie

Prädilektionsorte des Osteochondroms sind Femur, proximale Tibia, proximaler Humerus und Beckenknochen. Röntgenologisch sieht man pilzförmig gestielte oder breitbasig dem Knochen aufsitzende ossäre Strukturen, deren Basis direkt in die ortsständige Spongiosa übergeht (Abb. 44.19a). Makroskopisch findet sich eine Kappe mit knollig-knorpeliger Oberfläche und angrenzendem spongiösem Knochen. Histologisch geht die oberflächliche hyaline Knorpelkappe über eine Schicht verzerrter enchondraler Ossifikation in spongiösen Knochen über (Abb. 44.19b, c).

Molekularpathologie

Ursache sind Mutationen im Ext-1- oder Ext-2-Gen auf Chromosom 8q24.1. Da auch bei sporadisch auftretenden Osteochondromen ein „loss of heterozygosity“ (LOH) in der Region des Ext-1-Gens und mit FISH-Untersuchungen eine Deletion gleichfalls in 8q24.1 nachgewiesen wurde, geht man heute davon aus, dass es sich beim Osteochondrom um eine echte Neoplasie handelt.

Klinische RelevanzEine Therapie mit vollständiger Entfernung des Osteochondroms an der Ansatzstelle des Trägerknochens ist nur dann notwendig, wenn es zu störenden Symptomen kommt oder sich die Läsion nach Abschluss des Skelettwachstums vergrößert. Sehr selten (< 1%) kommen sekundäre, epi-exostotische Chondrosarkome vor. Bei der insgesamt sehr seltenen genetisch bedingten Exostosenkrankheit werden sekundäre Chondrosarkome dagegen in 1–5% beobachtet.
Enchondrom
Definition, Epidemiologie und ÄtiologieDas Enchondrom ist ein häufiger, benigner, im Markraum Enchondromwachsender Knorpeltumor, der möglicherweise von Resten der Epiphysenfuge abstammt. Er findet sich bevorzugt im Knorpeltumor:Enchondrommittleren und höheren Lebensalter und ist vorwiegend in den kleinen Röhrenknochen der Hände (< 60%), sehr viel seltener der Füße, im Femur und im Humerus lokalisiert.

Morphologie

Röntgenmorphologisch imponiert eine meta- bzw. diaphysär gelegene osteolytische Läsion mit kreisförmigen oder popcornartigen Verkalkungen bei erhaltener, allenfalls endostal gering bogenförmig arrodierter Kortikalis.

Makroskopisch sieht man intramedullär blassblaues, lobuliertes Knorpelgewebe.

Histologisch liegt ein typisches reifes Knorpelgewebe mäßiger Zelldichte vor, welches das Knochengewebe verdrängt, aber nicht destruiert.

Klinische RelevanzEnchondrome wachsen sehr langsam und sind fast immer schmerzlos. In den kurzen Röhrenknochen der Extremitäten verhalten sich diese Tumoren trotz erhöhter Zellzahl und vermehrter Doppelkernigkeit benigne und haben eine gute Prognose, sodass sie den Enchondromen zugeordnet werden. In den langen Röhrenknochen entspricht der gleiche histologische Befund bereits einem niedrigmalignen Chondrosarkom. Die Therapie besteht aus einer sorgfältigen Kürettage, ggf. aus einer En-bloc-Resektion.
Chondrosarkom
Definition, Epidemiologie und ÄtiologieDas Chondrosarkom ist mit etwa 15% der zweithäufigste maligne ChondrosarkomKnochentumor, der im Erwachsenenalter – etwas häufiger bei Männern als bei Frauen – auftritt und dessen Häufigkeit mit zunehmendem Alter langsam bis zu einem Gipfel im 6. Lebensjahrzehnt ansteigt. Die Ätiologie ist unbekannt.

Morphologie

Röntgenmorphologisch sind irreguläre, sklerotisch begrenzte Osteolysen typisch, die oft ausgedehnte Verkalkungen erkennen lassen (Abb. 44.20a und b). In den langen Röhrenknochen findet sich eine Expansion der Markhöhle mit Verdünnung und Arrosion, manchmal auch Aufblätterung der Kortikalis durch Tumorinfiltration.

Makroskopisch entspricht das Bild dem eines Enchondroms mit graubläulichem Knorpelgewebe, das allerdings auch innerhalb der Kortikalis vorkommen kann.

Histologisch ist der Tumor wenigstens abschnittweise zelldichter als das Enchondrom und wächst osteodestruktiv (Abb. 44.20c). Die Tumorzellen zeigen deutliche Atypien mit vereinzelten Mitosen. Eine direkte Osteoid- oder Knochenbildung durch die Chondrosarkomzellen ist nicht nachweisbar. Auf der Grundlage von Kerngröße, Kernhyperchromasie und Zellularität werden 3 Malignitätsgrade unterschieden (G1: 60%, G2: 35%, G3: 5%). Bei G1-Tumoren kommen Metastasen kaum vor.

Molekularpathologie

Die zytogenetischen Befunde sind uneinheitlich und umfassen ein breites Spektrum numerischer und struktureller Aberrationen bis zu komplexen Umlagerungen. 13q-Deletionen sind offenbar mit einem hohen Metastasierungsrisiko verbunden, unabhängig vom histologischen Typ oder Malignitätsgrad. Neuere Befunde weisen darauf hin, dass Mutationen der Isocitratdehydrogenase 1 (IDH1) und 2 (IDH2) in der Pathogenese intraossärer Knorpeltumoren (Enchondromen und Chondrosarkomen) eine konstitutive Rolle spielen. Die bevorzugten Lokalisationen sind Beckenknochen und proximales Femur.

Klinische RelevanzGut differenzierte Tumoren werden wegen der Osteolyse:Chondrosarkomgeringen IsocitratdehydrogenaseSchmerzen oft erst spät erkannt. Sie metastasieren auch erst spät. Die Therapie besteht in einer weiten Resektion unter Mitnahme des Biopsiekanals (Gefahr der Implantationsmetastasen).
Sonderformen des Chondrosarkoms
In bis zu 10% der Chondrosarkome entwickelt sich ein prognostisch ungünstiges, hochmalignes dedifferenziertes Chondrosarkom:SonderformenChondrosarkom, das neben einer niedrigmalignen Knorpelkomponente auch hochmaligne Sarkomanteile enthält (Chondrosarkom:dedifferenziertesmalignes fibrosierendes Histiozytom [MFH], Fibro- oder Osteosarkom). Weitere seltene Sonderformen sind das prognostisch sehr günstige, bevorzugt in der 4. Dekade vorkommende, epiphysär lokalisierte, niedrigmaligne Klarzellchondrosarkom (< 2%) sowie das sehr seltene (< 1%; 2.–3. Dekade), oft auch extraskelettal auftretende, hochmaligne mesenchymale KlarzellchondrosarkomChondrosarkom (Tab. 44.3).

Fibrohistiozytische Tumoren

Zu diesen sehr seltenen, vorzugsweise in denChondrosarkom:mesenchymales Weichteilen vorkommenden fibroblastisch-spindelzelligen Tumoren mit unterschiedlich ausgeprägter Kollagensynthese gehören das desmoplastische Fibrom („Desmoid im Knochen“), das Fibrosarkom und das maligne fibröse Histiozytom/pleomorphe Sarkom (MFH), die in Kap. 46.3 besprochen werden.

Riesenzelltumor

Definition und EpidemiologieDer Riesenzelltumor ist ein Tumor, der äußerst viele osteoklastäre Riesenzellen enthält und von Riesenzelltumorder WHO als separate Entität geführt wird. Er macht etwa 5% aller Knochentumoren aus. Man findet ihn zu über 50% in den Epiphysen der Knieregion, aber auch in der distalen Radiusepiphyse, im proximalen Humerus, in der distalen Tibia sowie in Becken Epiphyse:Riesenzelltumorund Kreuzbein. 80% treten nach dem 20. Lebensjahr auf mit einem Altersgipfel in der 3. Lebensdekade. Vor dem 15. Lebensjahr kommen echte Riesenzelltumoren praktisch nie vor. Die meisten Riesenzelltumoren verhalten sich gutartig. Die frühere histologische Gradeinteilung ist sinnlos, da sich keine Korrelation mit dem klinischen Verlauf herstellen lässt. Auch Grad-I-Tumoren können rezidivieren und evtl. sogar in die Lunge metastasieren. Der Riesenzelltumor wird deshalb von der WHO auch zu den Tumoren mit sog. intermediärer Dignität gerechnet.

Morphologie

Röntgenmorphologisch findet man eine expansive osteolytische Läsion mit exzentrischer epi- und metaphysärer Lage, meist im reifen Skelett bei geschlossener Epiphysenfuge (Abb. 44.21a).

Makroskopisch liegt ein graubraunes, weiches, meist blutig imbibiertes Gewebe vor (Abb. 44.21b).

Histologisch charakteristisch sind die auffallend großen, osteoklastenähnlichen Riesenzellen mit teils mehr als 50 Zellkernen (Abb. 44.21c). Diese haben dem Tumor auch den früher gebräuchlichen Namen „Osteoklastom“ gegeben. Regelmäßig sind auch mononukleäre Histiozyten zu beobachten, die Vorläufer der Riesenzellen. Der eigentliche, unter 10% betragende proliferierende Tumorzellpool wird aber von Stromazellen gebildet, die erhebliche Mengen von RANKL produzieren und dadurch über eine Stimulierung der Osteoklastogenese sekundär den Riesenzellreichtum des Tumors bedingen.

Klinische RelevanzDie Tumoren machen durch Schmerzen, Schwellung, Bewegungseinschränkungen oder eine pathologische Fraktur auf sich aufmerksam. Eine komplette Entfernung ist notwendig. Eine alleinige Kürettage ohne zusätzliche Maßnahmen wie Ausfräsen, Kryochirurgie, Palakosplombe oder Phenolinstillation ist mit einer sehr hohen Rezidivrate verbunden. Neuerdings wird im Rahmen von Studien Denosumab erprobt, ein gegen RANKL (s.o.) gerichteter Antikörper, der die Osteoklastenaktivität und rekrutierung hemmt.

Tumoren anderer Herkunft

Ewing-Sarkom
Definition und EpidemiologieDas Ewing-Sarkom ist der – nach Osteo- und Chondrosarkom – dritthäufigste (< 10%), im Kindesalter Ewing-Sarkomzweithäufigste maligne Knochentumor. Überwiegend betroffen sind jugendliche Patienten in der 1. und 2. Lebensdekade. Manifestationsorte sind vor allem die Diaphysen der langen Röhrenknochen, Femur, Tibia und Humerus, aber auch das Becken.

Morphologie

Röntgenmorphologisch findet man oft diaphysär gelegene Infiltrate, die die Kortikalis spindelig auftreiben und durchbrechen und das Periost abheben. Dieses zeigt eine mehrschichtige, zwiebelschalenartige Periostreaktion (Abb. 44.22a).

Das histologische Bild ist monomorph (Abb. 44.22b). Es finden sich zahlreiche dicht gepackte, kleine Rundzellen mit lockerem Chromatingerüst und mit PAS-positiven Glykogenablagerungen im Zytoplasma. Mitosen sind relativ selten. Eine extrazelluläre Matrix wird nicht gebildet. Immunhistochemisch reagieren die Zellen mit CD99 (Abb. 44.22c). Beim PNET findet sich zusätzlich eine Expression neuroendokriner Marker wie neuronspezifische Enolase, Synaptophysin oder Neurofilament. Histologisch ist oft eine Pseudorosettenbildung nachweisbar.

Molekularpathologie

Das Ewing-Sarkom ist wahrscheinlich neuroektodermaler Abstammung und zeigt in 85% eine charakteristische chromosomale Translokation t(11;22)(q24;q12), die einer Fusion des EWS-Gens, eines Transkriptionsfaktors, mit dem FLI1-Gen entspricht. Letzteres ist ebenfalls ein Transkriptionsfaktor, der zur ETS-Familie gehört. Die anderen 15% der Ewing-Tumoren zeigen EWS-Fusionen mit anderen Faktoren der ETS-Familie. Als Variante des Ewing-Sarkoms wird der periphere neuroektodermale Tumor des Knochens (PNET) aufgefasst, bei dem ebenfalls die t(11;22)-Translokation vorliegt, die mittels FISH-Untersuchung (Break-apart-Probe) nachgewiesen werden kann.

Klinische RelevanzSchmerzen sind das Diaphyse:Ewing-Sarkomführende Symptom. Sie Kortikalis:Ewing-Sarkomkönnen bereits Periostreaktion:Ewing-SarkomMonate vor einer sichtbaren Schwellung auftreten. Bei alleiniger chirurgischer Therapie ist die Prognose mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 5–8% nahezu infaust. Heute wird im Rahmen von Therapiestudien (im deutschsprachigen Raum und international: EWING 2008) eine prä- und postoperative Polychemotherapie mit interkurrenter Tumorresektion und evtl. Bestrahlung durchgeführt, wodurch sich die 5-Jahres-Überlebensrate von Extremitätentumoren auf 60–70%, von Ewing-Sarkomen des Beckengürtels auf ca. 40% verbessert hat.
Chordom
Definition und EpidemiologieDas Chordom macht etwa 2% aller malignen Knochentumoren aus und ist damit sehr selten. Es entsteht aus notochordalen Resten der ChordomWirbelsäulenanlage und liegt immer in der Mittellinie, hauptsächlich im Os sacrum und der sphenookzipitalen Region des Schädels. Alle Altersgruppen sind betroffen, besonders aber das mittlere und höhere Lebensalter.

Morphologie

Röntgenmorphologisch findet man lytische Läsionen mit ausgedehnter Knochendestruktion und Übergreifen auf die angrenzenden Bindegewebestrukturen (Abb. 44.23a).

Makroskopisch ist der Tumor lobuliert, grauweiß und oft blutig imbibiert.

Histologisch sieht man bei lobulärem Aufbau hochgradig vakuolisierte Tumorzellen. Mitosen komen nur ganz vereinzelt vor. Extrazellulär findet man ausgedehnte mukoide Substanzen (Abb. 44.23b).

Differenzialdiagnostisch ist zu beachten, dass die Chordome histologisch manchmal nur schwer von Chondrosarkomen zu unterscheiden sind. Hier helfen immunhistochemische Untersuchungen, da Chordome positiv sind sowohl für Zytokeratine, das epitheliale Membranantigen (EMA), das S100-Protein und den Transkriptionsfaktor Brachyury.

Klinische RelevanzDa aufgrund der Lage an der Wirbelsäule oder der Schädelbasis der Tumor oft nicht vollständig entfernt werden kann, treten häufig Rezidive auf. In diesen und in nicht operablen Fällen kann eine Strahlentherapie (Protonentherapie) indiziert sein.

Tumorähnliche Läsionen

Nichtossifizierendes Knochenfibrom
Definition und EpidemiologieEs ist die häufigste nichtneoplastische Knochenläsion bei jungen Läsion:tumorähnlicheMenschen, die bei ca. 1–2% aller Knochenfibrom:nichtossifizierendesUntersuchten der ersten beiden Lebensdekaden vorkommt.
ÄtiologieMöglicherweise entsteht das nichtossifizierende Fibrom als Reaktion auf abnorme Belastungen im Bereich eines Sehnenansatzes.

Morphologie

Röntgenmorphologisch sieht man eine exzentrische, traubenförmige, scharf begrenzte Osteolyse in der Metaphyse der langen Röhrenknochen (Abb. 44.24).

Histologisch findet man Fibroblasten ohne Atypien. Dazwischen liegen Histiozyten, die Eisenpigment gespeichert haben, sowie Schaumzellen.

Klinische RelevanzDie Läsion ist so typisch, dass sie fast immer im Röntgenbild diagnostiziert werden kann und deshalb keine Probeexzision erfordert. Die meisten nicht ossifizierenden Fibrome sind symptomlos. Sie zeigen oft eine spontane Regression. Eine Behandlung ist nur bei einer zusätzlichen Fraktur erforderlich.
Fibröse Dysplasie
Definition, Epidemiologie und ÄtiologieDie fibröse Dysplasie ist eine tumorähnliche Erkrankung, die als genetisch bedingte Entwicklungsstörung (postzygotische Dysplasie:fibröseMutation mit Mosaikbildung) des knochenbildenden Mesenchyms aufgefasst werden kann (durch Mutation des GNAS-I-Gens, das für das signaltransduzierende Protein Gsα codiert, erfolgt eine Aktivitätszunahme der Adenylcyclase mit Überexpression des c-fos-Protoonkogens). Sie führt zu einerGNAS-I-Gen Proliferationszunahme bei gleichzeitiger Differenzierungshemmung des den betroffenen Knochen bildenden Mesenchyms. Obwohl genaue Zahlen fehlen, gehört sie sicher zu den häufigsten gutartigen Knochenläsionen, die zu weit über zwei Drittel als monostotische, in über 25% als polyostotische (mehrere, aber nie alle Knochen befallende) Form vorkommt. Selten tritt sie im Rahmen des McCune-Albright-Syndroms mit Café-au-Lait-Flecken und endokrinen Störungen auf (besonders bei Pubertas praecox). Alle Knochen, vor allem Femur, Tibia, der (GesichtsMcCune-Albright-Syndrom:fibröse Dysplasie-)Schädel und die Rippen, können betroffen sein. Die monostotische Variante wird meist zufällig im 2.–4. Lebensjahrzehnt entdeckt, während die polyostotischen, häufiger bei Mädchen auftretenden Formen schon früher symptomatisch werden.

Morphologie

Röntgenologisch sieht man scharf begrenzte, typischerweise milchglasartig getrübte, den Knochen teils seifenblasenartig auftreibende Osteolysen (Abb. 44.25a).

Makroskopisch ist der Markraum mit weißlichem, derbem, manchmal pseudozystisch umgewandeltem Gewebe ausgefüllt. Die Kortikalis ist verdünnt.

Histologisch sieht man ein mäßig zellreiches Bindegewebe mit kleinen ovalen bis spindeligen Zellen und zarten Kernen. Darin eingelagert finden sich irregulär verteilte, untereinander meist nicht anastomosierende Faserknochenbälkchen, die typischerweise keine kubischen Osteoblasten an ihrer Oberfläche besitzen (Abb. 44.25b). Knorpelinseln können vorkommen.

Klinische RelevanzNeben Deformierungen und funktionellen Beeinträchtigungen (Kiefer) können statische Beschwerden und Ermüdungsfrakturen auftreten. Therapeutisch reichen symptomatische modellierende Maßnahmen aus.

Skelettmetastasen

Nach Leber und Lunge ist das Skelett die dritthäufigste Lokalisation hämatogener Metastasen maligner Tumoren.Metastase:Skelettsystem Besonders Mamma-, Prostata-, Lungen-, Nieren- und Skelettsystem:MetastasenSchilddrüsenkarzinome metastasieren oft in den Knochen. Am häufigsten ist nach szintigrafischen Untersuchungen die Wirbelsäule inkl. Becken betroffen (zusammen 50%; einzeln 37% bzw. 13%), gefolgt von Thorax (30%), Schädel (10%), proximalem Femur und proximalem Humerus (10%). Im Kindesalter sind Neuroblastom, das Rhabdomyosarkom und das Medulloblastom die häufigsten Primärtumoren bei Knochenmetastasen.

Pathogenese

Radiologisch können Metastasen osteolytisch oder osteosklerotisch sein. Oft liegen Mischformen vor. Osteolysen werden von Faktoren verursacht, die von Tumorzellen abgegeben werden und Osteoklasten aktivieren, z.B. PTHrP (Plasmozytom oder Mammakarzinom), das seinerseits die RANKL-Synthese steigert, gleichzeitig aber die OPG-Produktion hemmt und so zu einer vermehrten Rekrutierung und gesteigerten Aktivierung von Osteoklasten führt. TGF-β hingegen ist ein starker Osteoblastenstimulator. Es wird z.B. oft von Prostatakarzinomzellen gebildet, die zusätzlich andere die Osteoblasten stimulierende Proteine wie „bone morphogenetic proteins“ (BMP) freisetzen, die ihrerseits die Ansiedelung von Tumorzellen im Knochen begünstigen. Prostatakarzinomzellen bilden außerdem drei- bis viermal mehr OPG als normale Prostataepithelien, sodass lokal der RANKL/OPG-Quotient zugunsten von OPG und damit in Richtung Knochenanbau (Osteosklerose) verschoben wird.

Klinische RelevanzOft machen sich Metastasen mit Schmerzen (Wirbelsäule) oder pathologische PTHrP (parathyroid hormone-related protein):KnochenmetastasenFrakturen (TGF (transformierender Wachstumsfaktor):KnochenmetastasenFemur) bemerkbar. In etwa 10–15% sind sie die Erstmanifestation eines (zu diesem Zeitpunkt noch) unbekannten Primärtumors.

Holen Sie sich die neue Medizinwelten-App!

Schließen