Die Aganglionose wird auf eine gestörte Neuroblastenmigration aus der Neuralleiste in den Darm oder auf Reifungsstörungen der eingewanderten Neuroblasten zurückgeführt.

Short-segment-AganglionoseLong-segment-AganglionoseClostridium:difficileChromosom:10Muscularis mucosae:AganglionoseDie Aganglionose beginnt an der Obergrenze des Analkanals und erstreckt sich von dort mehr oder weniger weit nach proximal. In etwa 20% ist nur das Rektum betroffen, in ungefähr 60% zusätzlich das Sigma („Short-segment“-Aganglionose). In je 4–6% reicht die Aganglionose bis zum Colon descendens,Colon transversum oder Zökum („Long-segment“-Aganglionose), selten bis in den Dünndarm.

Makroskopisch ist das aganglionäre Darmsegment infolge der spastischen Dauerkontraktion hochgradig eingeengt. Proximal der Stenose entwickelt sich ein sekundäres Megakolon (Abb. 32.3), das bei etwa 15% der Patienten eine unterschiedlich schwere, teilweise nekrotisierende Entzündung aufweist (Enterokolitis durch Clostridium difficile).

Histologisch fehlen die Ganglienzellen in der Wand des stenosierten Darmsegments. Diese Aganglionose geht mit einer Hypertrophie cholinerger parasympathischer Nervenfasern in der Lamina propria und der Muscularis mucosae sowie in der Muscularis propria einher. Durch die histochemische Darstellung der Acetylcholinesterase-Aktivität (cholinerge Nerven), der Laktatdehydrogenase und/oder Succinatdehydrogenase (Ganglienzellen) und durch den Einsatz immunhistochemischer Marker (NSE für Ganglienzellen, S-100-Protein und mikrotubulusassoziierte Proteine für Nervenfasern) lassen sich die Veränderungen in Biopsien und Resektaten nachweisen (Abb. 32.4; Abb. 1.4).

Proximal des aganglionären Segments findet man gelegentlich eine hypoganglionäre Übergangszone oder eine neuronale intestinale Dysplasie (s.u.).

Als häufigste Ursache wurden bei etwa 50% der familiären und 15–35% der sporadischen Hirschsprung-Erkrankungen Keimbahnmutationen im RET-Gen, Locus 10q11.2 nachgewiesen.

Es besteht ein Mikrokolon mit einer Dauerkontraktion der Muscularis propria ohne jegliche Peristaltik.

Die histologischen Veränderungen im Rektosigmoid entsprechen denen bei Morbus Hirschsprung. In den weiter proximal gelegenen Dickdarmabschnitten liegt eine Aganglionose ohne Vermehrung der cholinergen parasympathischen Nervenfasern vor.

Histologisch findet man zahlreiche neutrophile Granulozyten in der Lamina propria der Schleimhaut, im Kryptenepithel (Kryptitis) und im Kryptenlumen (Kryptenabszess). Das Oberflächenepithel ist ebenfalls granulozytär durchsetzt oder erodiert. Die Kryptenarchitektur ist regelhaft.

Die Infektion erfolgt oral v.a. durch kontaminierte Nahrungsmittel und Trinkwasser. Bereits sehr wenige Erreger genügen, um eine Erkrankung auszulösen. Eine direkte Übertragung von Mensch zu Mensch (Kontaktinfektion) ist möglich. Shigellen sind invasive und destruierende Keime, die zu einer direkten Epithelschädigung führen (Abb. 30.14). Shigella-Stämme bilden in unterschiedlichem Umfang hitzelabile Toxine, die zyto-, entero- und neurotoxisch wirken (Shigatoxine).

Makroskopisch ist die Darmschleimhaut zu Beginn der Erkrankung gerötet und entzündlich geschwollen (katarrhalische Ruhr). Bei schweren Infektionen entwickeln sich im Verlauf Pseudomembranen und Schleimhautnekrosen (pseudomembranös-nekrotisierende Ruhr) mit tiefen Ulzerationen (ulzeröse Ruhr).

Histologisch entsprechen die Befunde zu Beginn denen einer akuten selbstlimitierenden Kolitis (s.o.). Im Verlauf gleichen die histologischen Veränderungen denen eines akuten Schubs einer Colitis ulcerosa (s.u.).

Im Dickdarm des Menschen lebt Entamoeba histolytica in ihrer vegetativen Form (Trophozoit) als Minutaform (Darmlumenform) und vermehrt sich durch Teilung, ohne Krankheitserscheinungen zu verursachen. Diese vegetativen Formen bilden im distalen Kolon dickwandige, unbewegliche Dauerformen (Zysten), die mit dem Stuhl ausgeschieden werden. Sie haben eine hohe Umweltresistenz und sind u.a. magensaftresistent. Nach oraler Aufnahme der Zysten durch fäkal verunreinigtes Trinkwasser und/oder Speisen kommt es im Darm zur Freisetzung der Amöben und zur Infektion. Bei der invasiven Amöbiasis kommt es aufgrund proteolytischer Enzyme zum Übertritt der Trophozoiten aus dem Darmlumen in die Kolonschleimhaut.

Diese als Gewebeform deutlich vergrößerten Trophozoiten (Magnaform) enthalten typischerweise phagozytierte Erythrozyten und führen zur Schleimhautschädigung. Über Lymph- und Blutgefäße (Parasitämie) ist eine Absiedlung der Amöben in verschiedene Organe möglich, v.a. in die Leber.

Makroskopisch entstehen zu Beginn der Erkrankung kleine flache Ulzerationen der Darmschleimhaut, die im Verlauf in große, unregelmäßig geformte Schleimhautdefekte übergehen können, die bis in die Submukosa reichen und durch Fisteln miteinander in Verbindung stehen.

Histologisch findet man die Magnaformen von Entamoeba histolytica an der Oberfläche, im Schleim und im Nekrosematerial der Ulzerationen (Abb. 32.7).

Die detaillierte Pathogenese des Colitis ulcerosa ist unbekannt. Besondere Bedeutung scheint CD4-T-Lymphozyten mit einem abnormen Th2-Phänotyp zuzukommen, der durch die Produktion von TGF-β und IL-5 gekennzeichnet ist.

Die Colitis ulcerosa beginnt im Rektum (Proctitis ulcerosa). Dort kann sie als kaum aktive Entzündung über viele Jahre klinisch inapparent verlaufen. In etwa 80% dehnt sich der Entzündungsprozess im Verlauf kontinuierlich nach proximal über den ganzen Dickdarm aus, sodass je nach Ausdehnung eine Proktitis, Proktosigmoiditis, eine linksseitige Kolitis oder eine Pankolitis entsteht. In 10–20% der Pankolitiden ist auch das terminale Ileum in unterschiedlicher Ausdehnung betroffen (retrograde Ileitis, Backwash-Ileitis; Abb. 32.9).

In Phasen mit aktiver Entzündung ist die Schleimhaut hyperämisch, vulnerabel und granuliert oder zeigt flächenhafte Erosionen und Ulzerationen. Die zwischen den Ulzerationen gelegenen Schleimhautareale sind häufig (pseudo-) polypös aufgefaltet (Abb. 32.10).

Histologisch liegt eine weitgehend auf die Mukosa beschränkte Entzündung vor. In der Lamina propria findet man ein dichtes lympho- und plasmazelluläres Entzündungsinfiltrat mit zahlreichen neutrophilen und eosinophilen Granulozyten (Abb. 32.11).

Neutrophile Granulozyten werden auch im Kryptenepithel (Kryptitis) und in Kryptenlumina (Kryptenabszesse) nachgewiesen (Abb. 32.12).

Es kommt zur Kryptendestruktion, zu Schleimhautdefekten und Einblutungen. Die Krypten weisen häufig Verzweigungen als Zeichen einer gestörten Architektur auf.

In Erkrankungsphasen ohne wesentliche Entzündungsaktivität bilden sich die makroskopisch fassbaren Veränderungen weitgehend zurück. Histologisch ist die Schleimhaut in diesen Remissionsphasen durch ein vermehrtes lymphoplasmazelluläres Entzündungsinfiltrat in der Lamina propria, eine verminderte Anzahl von Krypten (Kryptenverlust) und einen Becherzellverlust gekennzeichnet.

Zytokine:Morbus CrohnDie Pathogenese des Morbus Crohn ist unklar. In der Mukosa findet eine nachhaltig aktivierte Immunreaktion statt. Es ist unklar, ob diese Aktivierung auf eine dauerhafte Stimulation durch Bakterien und andere Bestandteile des Darminhalts infolge einer gestörten Mukosabarriere oder auf einen Defekt des Immunsystems zurückzuführen ist (konstitutive Aktivierung, gestörte Herunterregulation einer Immunreaktion, gestörte Neutrophilenreaktion).

In der Schleimhaut findet man v.a. CD4-T-Lymphozyten mit einem Th1-Phänotyp, die IFN-γ und IL-2 produzieren. Durch die Freisetzung dieser Zytokine werden Makrophagen aktiviert, die weitere Zytokine wie IL-1, IL-6, IL-12, IL-18 und TNF-α bilden. Diese und weitere immunologische Mediatoren verstärken die Entzündungsreaktion und Gewebeschädigung.

Außerdem unterhalten sie die Entzündungsreaktion, indem die Expression von Adhäsionsmolekülen auf Gefäßendothelien gesteigert und somit das Einwandern weiterer Entzündungszellen begünstigt wird.

Entzündliche Läsionen können sich im gesamten Gastrointestinaltrakt befinden. Meist sind jedoch Dickdarm und Ileum betroffen. Ein Befall von Mundhöhle, Ösophagus, Magen und Duodenum ist selten. Enteritis und Kolitis treten isoliert oder gleichzeitig auf. Typisch ist ein diskontinuierlicher, segmentaler Befall des Darms (Skip-Läsionen).

Makroskopisch (Abb. 32.15) findet man aphthöse Erosionen und längs verlaufende fissurale Ulzerationen, die der Schleimhaut ein charakteristisches Kopfsteinpflasterrelief verleihen. Als Folge der transmuralen Entzündung entstehen Wandverdickungen, langstreckige Stenosen, Strikturen und Fisteln.

Histologisch besteht in allen Wandschichten ein Entzündungsinfiltrat, das häufig in den tiefen Schichten stärker ausgeprägt ist (dysproportionale Entzündung) (Abb. 32.16).

Die Schleimhaut enthält ein lympho-plasmazelluläres, teils granulozytäres Entzündungsinfiltrat mit herdförmiger Kryptitis und Kryptenabszessen. In der Umgebung der Erosionen und tiefreichenden Ulzera sowie in den tiefen Darmwandschichten (Subserosa) findet man Lymphfollikel mit aktivierten Keimzentren. In ca. 50% sind Granulome vom Sarkoidose-Typ oder Mikrogranulome nachweisbar (Abb. 32.16). Nach längerem Verlauf ist die Darmwand fibrosiert und zeigt eine Hyperplasie der Nervenfasern in Submukosa und Muscularis propria. Häufig besteht eine gastrale Metaplasie im Dünndarm (Abb. 32.17).

Als Ursache der genetischen Disposition wurden bei einem Teil der Crohn-Patienten Polymorphismen im NOD1-Gen und Keimbahnmutationen im NOD2-Gen nachgewiesen. Die von diesen Genen codierten Proteine – ebenso wie Defensine und Cathelizidine, die bei Morbus Crohn Abnormitäten aufweisen – sind Teil des antimikrobiellen Abwehrsystems des Gastrointestinaltrakts und möglicherweise an der Pathogenese des Morbus Crohn beteiligt.

C. difficile findet sich in geringer Zahl in der normalen Darmflora. Vor allem durch eine orale Antibiotikatherapie wird diese gehemmt und die Vermehrung pathogener Keime wie C. difficile begünstigt. Ursache der Kolitis sind die von C. difficile gebildeten Enterotoxine.

Endoskopisch liegen weißlich-gelbe Pseudomembranen v.a. im linksseitigen Kolon vor.

Histologisch entsprechen diese Pseudomembranen oberflächlichen Schleimhauterosionen, die von einer granulozytär durchsetzten Schicht aus Fibrin, Schleim und Detritus bedeckt sind (Abb. 32.19). Die erhaltenen tieferen Kryptenanteile sind erweitert und mit Granulozyten gefüllt.

Juvenile Polypen sind in der Regel gestielt und zeigen histologisch inmitten eines entzündlich aufgelockerten Stromas zystisch erweiterte Drüsen (Abb. 32.37), die mit einem Epithel mit ortsüblicher Differenzierung ausgekleidet sind. Glattmuskuläres Gewebe ist im Gegensatz zum Peutz-Jeghers-Polypen im Stroma eines juvenilen Polypen nicht nachweisbar. Die Oberfläche ist häufig arrodiert und entzündlich verändert.

Histologisch zeigen die fast immer gestielten Peutz-Jeghers-Polypen eine astartige Verzweigung glatter Muskelfasern, die von der Muscularis mucosae ausgehen. Die Oberfläche ist von von einem regelrecht differenzierten Epithel bedeckt (Enterozyten, Becherzellen). Selten wird eine Dysplasie oder eine Progression in ein Adenokarzinom beobachtet.

Bei der klassischen FAP findet man in Kolon, Rektum und Appendix zahlreiche (Hunderte bis Tausende), gleichmäßig über die gesamte Länge verteilte Adenome von unterschiedlicher Größe (im Mittel 0,5–1,0 cm, Abb. 32.38).

Meist handelt es sich um tubuläre, seltener tubulovillöse und villöse Adenome, die sich histologisch nicht von den entsprechenden sporadischen Adenomen unterscheiden. Adenome bzw. Adenokarzinome entstehen auch in anderen Abschnitten des Gastrointestinaltrakts (Magen, Duodenum, Dünndarm; Abb. 32.38). Im Magen sind bei der FAP häufig Drüsenkörperzysten nachweisbar (Fundusdrüsenpolypen, Kap. 28.9.1).

Die FAP und ihre phänotypischen Varianten werden autosomal dominant mit hoher Penetranz vererbt und durch Keimbahnmutationen im APC-Gen verursacht („adenomatous polyposis coli“), einem Tumorsuppressorgen auf Chromosom 5q21. Bei 20–30% der FAP-Patienten ist die Erkrankung auf eine Neumutation des APC-Gens zurückzuführen. Die Anzahl der sich entwickelnden Adenome und die extraintestinalen Krankheitsmanifestationen (CHRPE, Desmoide, Osteome) werden von der Position der Mutation im APC-Gen bestimmt (Genotyp-Phänotyp-Korrelation).

Peutz-Jeghers-Polypen entwickeln sich v.a. in Magen, Dünn- und Dickdarm, selten im Ösophagus, im Nasopharynx und in den ableitenden Harnwegen. Morphologisch entsprechen sie den sporadisch auftretenden Peutz-Jeghers-Polypen (Kap. 32.8.2).

Bei der juvenilen Polypose treten Polypen v.a. im Kolon und Rektum auf. Meist sind es 50–200 Polypen. Morphologisch entsprechen sie sporadischen juvenilen Polypen (Kap. 32.8.2).

Chromosom:18Es handelt sich um eine autosomal dominant vererbte Erkrankung. Etwa 35–60% der Patienten tragen eine Keimbahnmutation im SMAD4/DPC4-Tumorsuppressorgen auf Chromosom 18q21, das für einen Transkriptionsfaktor codiert. Bei einem Teil der übrigen Patienten wurden Mutationen im BMPR1A-Gen auf Chromosom 10q22.3 nachgewiesen.

Histologisch entsprechen die in der Regel kleinen Polypen meist juvenilen Polypen, seltener Peutz-Jeghers-Polypen, hyperplastischen Polypen, Lipomen, Ganglioneuromen und umschriebenen lymphatischen Hyperplasien.

Das Cowden-Syndrom wird autosomal dominant mit variabler Expressivität vererbt. Ursache ist in 80% der Fälle eine Keimbahnmutation im PTEN-Gen, das für eine eine regulatorische Phosphatase auf Chromosom 10 codiert. Häufig handelt es sich um Neumutationen.

Die breitbasigen Polypen (meist unter 1 cm) befinden sich im Gegensatz zu sporadischen hyperplastischen Polypen hauptsächlich im proximalen Kolon (proximal des Sigmas).

Histologisch findet man neben hyperplastischen Polypen auch sessile serratierte Adenome (Kap. 32.7.1), tubuläre Adenome und gemischte adenomatös-hyperplastische Polypen. Regelmäßige Kontrollendoskopien sind aufgrund des gesteigerten Karzinomrisikos indiziert.