© 2019 by Elsevier GmbH
Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.
Willkommen
Mehr InformationenB978-3-437-42385-7.00032-3
10.1016/B978-3-437-42385-7.00032-3
978-3-437-42385-7
Elsevier GmbH
Normale Struktur des AnalkanalAnalkanals.

Häufige Formen anorektaler Fehlbildungen. a Anorektale Agenesie:anorektaleAgenesie mit rektourethraler Fistel:rektourethraleFistel. b AnalatresieAnalatresie mit anokutaner Fistel:anokutaneFistel beim Jungen. c Analatresie mit anovestibulärer Fistel:anovestibuläreFistel beim Mädchen. d Analatresie mit anokutaner Fistel beim Mädchen.

Morbus Morbus:HirschsprungHirschsprung. a Präoperativer Röntgenbefund. b Operationspräparat: aganglionäres Segment mit spastischer Stenose (aganglionäres Segment, aS). Proximal der Stenose das sekundäre Megakolon (sM).

Morbus Morbus:HirschsprungHirschsprung (Rektumbiopsie). Histochemische Darstellung der gesteigerten Acetylcholinesterase-Acetylcholinesterase:Morbus HirschsprungAktivität in parasympathischen Nervenfasern der Lamina propria mucosae. MM = Muscularis Muscularis mucosae:Morbus Hirschsprungmucosae. Vergr. 120-fach.

Sigma:DivertikuloseDivertikulose:SigmaSigmaresektat mit zahlreichen Pseudodivertikel:SigmaPseudodivertikeln.

Ischämische Kolopathie, ischämischeKolitis:ischämischeKolopathie, Kolonbiopsie. Die Schleimhautkrypten (K) sind rarefiziert und teilweise atrophisch. Die Lamina propria der Schleimhaut zeigt eine hyaline Fibrose (Sterne). Fibrinbelegte und granulozytär demarkierte Erosionen (Pfeile). Im Schleimhautstroma und in der Submukosa (Sub) ein geringes Entzündungsinfiltrat. MM = Muscularis mucosae. HE, Vergr, 35-fach.

Kolitis:AmöbiasisAmöbenkolitisAmöbenkolitis. a Makroskopie: Aufsicht auf die Kolonschleimhaut mit Ausbildung von Amöbenabszess:KolonAmöbenabszessen (Pfeile). b Histologie: Biopsie aus dem Randbereich eines Abszess:AmöbiasisAbszesses mit fibrino-leukozytärem Exsudat (E) und zahlreiche Amöben (Pfeile). PAS, Vergr. 200-fach.

Wichtige pathogenetische Darmerkrankung, chronisch entzündliche:pathogenetische MechanismenMechanismen bei den idiopathischen chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (Schema). Darstellung lokaler Zell- und Mediatorinteraktionen. IL = Interleukine, IL-2-R = IL-2-Rezeptor, TNF-α = Tumornekrosefaktor, IFN-γ = Interferon, MCP-1 = „macrophage chemotactic protein“.

Colitis Colitis:ulcerosaulcerosa mit Backwash-Ileitis:Backwash-IleitisBackwash-IleitisIleitis. Schleimhautdefekte findet man im Kolon und im terminalen Ileum (I). Die Bauhin-Klappe (B) ist erhalten. Zoe = Zökum.

Aktive Colitis ulcerosaColitis:ulcerosa. Schleimhaut mit einem überwiegend mononukleären, teils granulozytären Entzündungsinfiltrat in der Lamina propria und flacher Erosion:Colitis ulcerosaErosion mit Fibrinexsudation. HE, Vergr. 160-fach.

Colitis Colitis:ulcerosaulcerosa. Unregelmäßig geformte Ulzerationen mit Einblutungen und pseudopolypösen Schleimhautauffaltungen.

Aktive Colitis ulcerosaColitis:ulcerosa mit typischem Kryptenabszess:Colitis ulcerosaKryptenabszess (Pfeil). HE, Vergr. 180-fach.

Fulminante Colitis ulcerosaColitis:ulcerosa mit toxischer Dilatation eines Kolonsegments.

Colitis ulcerosaColitis:ulcerosa mit Dysplasie (intraepithelialer NeoplasieNeoplasie:intraepitheliale) nach langjährigem Krankheitsverlauf. a Dysplasie bei weitgehend inaktiver Colitis ulcerosa. Deutlich gestörte Kryptenarchitektur, fehlende Ausreifung der Enterozyten und Zellatypien. HE, Vergr. 90-fach. b Hochgradige Dysplasie (intraepitheliale Neoplasie) mit ausgeprägten Zellatypien (D). HE, Vergr. 120-fach. c Komplette Schleimhautatrophie (Pfeile) nach langjähriger Colitis ulcerosa mit Anteilen einer DALM-Läsion (dysplasieassoziierte Läsion oder Masse [D]). PAS-Alcian, Vergr. 100-fach.

Morbus Morbus:CrohnCrohn. Makroskopische Befunde. a Gartenschlauchartige Stenose mit prästenotischer Dilatation. b Crohn-typisches Kopfsteinpflasterrelief der Schleimhaut. c Morbus Crohn im terminalen Ileum, an der Bauhin-Klappe und im Zökum mit entzündlicher Destruktion der Bauhin-Klappe (vgl. Abb. 32.9). d Zirkuläre Dünndarmstenosen mit hirsekorngroßen (miliaren) Knötchen (Pfeile) der Serosa.

Morbus Morbus:CrohnCrohn. Das Entzündungsinfiltrat ist zu den tiefen Wandschichten hin deutlich stärker ausgebildet. In der Submukosa ein epitheloidzelliges Granulom ohne Nekrose (G). HE, Vergr. 90-fach.

Morbus Morbus:CrohnCrohn. Gastrale Metaplasie:gastraleMetaplasie der Schleimhaut im terminalen Ileum. PAS-Alcianblau, Vergr. 100-fach.

Kollagene Kolitis:kollageneKolitis. Unter dem Oberflächenepithel und perikryptal liegen azelluläre Kollagenbänder unter der Basalmembran (Pfeile). Im Schleimhautstroma ein hier nur mäßig entwickeltes mononukleäres Entzündungsinfiltrat. Masson-Goldner, Vergr. 90-fach.

Segmental ausgeprägte pseudomembranöse Kolitis:pseudomembranöseKolitis:antibiotikainduzierteKolitis (psC) nach längerer Antibiotikatherapie.

Melanosis Melanosis:colicoli nach langjährigem Laxanzienabusus. Bräunlich-schwarze Pigmentierung der Kolonmukosa, die mit scharfer Grenze an der Bauhin-Klappe (B) endet. Bei den nichtpigmentierten Arealen im Colon ascendens handelt es sich um Adenome.

Melanosis Melanosis:colicoli. Zahlreiche pigmentspeichernde Makrophagen (M) in der Lamina propria der Kolonschleimhaut. HE, Vergr. 120-fach.

Pneumatosis Pneumatosis intestinalisintestinalis. Kolonsegment eines Patienten mit schwerem obstruktivem Lungenemphysem. Die Schnittfläche zeigt zahlreiche unterschiedlich große, in allen Darmwandschichten vorhandene zystische Hohlräume (∗). Muscularis propria (Mp), Schleimhautoberfläche (Pfeile), Serosa (Doppelpfeil).

Mukosaprolaps-Mukosaprolaps-SyndromSyndrom. Biopsiepräparate aus einer polypoiden Läsion der Rektumschleimhaut mit einer verbreiterten und desorientierten Muscularis Muscularis mucosae:Mukosaprolaps-Syndrommucosae (MM) sowie einer fibromuskulären Obliteration der Lamina propria (Pfeile). a HE, Vergr. 100-fach. b Immunhistochemische Desmin-Färbung zur Darstellung der glatten Muskelzellen, Vergr. 100-fach.

MalakoplakieMalakoplakie. Schleimhautbiopsie mit zahlreichen Von-Hansemann-Von-Hansemann-ZelleZellen und Michaelis-Gutmann-Michaelis-Gutmann-KörperchenKörperchen (Pfeile). Kossa, Vergr. 80-fach.

AdenomtypenAdenom:kolorektales (Schema).

Tubuläres AdenomAdenom:kolorektales. P = Polypenkopf. Im Abtragungsbereich (St = Stiel) regelrechte Kolonmukosa.

Tubuläres AdenomAdenom:kolorektales. Dicht liegende tubuläre Drüsen mit geringgradiger Dysplasie. Intakte Muscularis mucosae (MM). In der Submukosa ein Lymphfollikel (L). HE, Vergr. 60-fach.

Villöses AdenomAdenom:kolorektales (VA), in ganzer Zirkumferenz wachsend.

Villöses AdenomAdenom:kolorektales. Zottenartige Architektur und geringgradige Dysplasie. HE, Vergr. 100-fach.

Adenom-Karzinom-Adenom-Karzinom-SequenzSequenz mit den jeweiligen therapeutischen Implikationen nach Polypektomie. a Tubuläres AdenomAdenom:kolorektales mit fokal hochgradiger Dysplasie, ausschließlich oberflächlich lokalisiert (dunkelrot). Die Muscularis mucosae (MM) ist durchgehend intakt. Die Polypektomie reicht als Therapie aus. b Tubuläres Adenom mit hochgradiger Dysplasie und atypischen Drüsenformationen, die die Muscularis mucosae durchbrechen und in die Submukosa bzw. in den Polypenstiel vorwachsen (invasives Karzinom). In Abhängigkeit von dem histologischen Differenzierungsgrad des Karzinoms, der Vollständigkeit der Resektion des Karzinoms und dem Nachweis einer Gefäßinvasion ist eine chirurgische Darmresektion erforderlich. c Polypoides Karzinom: Eine chirurgische Nachresektion mit einer Lymphknotendissektion ist immer erforderlich.

Tiefsitzendes, polypös und ulzerierend wachsendes RektumkarzinomRektumkarzinom.

Kolonkarzinom Kolonkarzinom mit aufgeworfenem und arrodiertem Randwall.

Mäßig differenziertes Adenokarzinom:kolorektalesAdenokarzinom (G2) des Kolonkarzinom:AdenokarzinomKolons. HE, Vergr. 100-fach.

Niedrig differenziertes muzinöses Kolonkarzinom:muzinösesKarzinomKarzinom:kolorektales (G3) des Kolons. Inmitten einer großen Schleimansammlung (S) liegen Karzinomzellverbände. HE, Vergr. 100-fach.

Hereditäres kolorektales Karzinom ohne HNPCC (hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polypose)PolyposeKarzinom:kolorektales (HNPCC). Solide wachsendes, undifferenziertes, medulläres Kolonkarzinom mit zahlreichen intratumoralen Lymphozyten. HE, Vergr. 35-fach.

Hyperplastischer PolypPolyp:hyperplastischer mit deutlich verlängerten Schleimhautkrypten, die mit einem differenzierten Epithel (Becherzellen) mit sägezahnartiger Architektur ausgekleidet sind. HE, Vergr. 65-fach.

Juveniler Polyp:juvenilerPolyp. a Schnittfläche mit zahlreichen zystisch dilatierten Drüsen (Sterne). b Histologisch findet man zystisch dilatierte Drüsen (Sterne), die mit ausdifferenzierten Becherzellen ausgekleidet sind. Das Polypenstroma ist entzündlich aufgelockert, keine Vermehrung von glattmuskulärem Gewebe. HE, Vergr. 35-fach.

Familiäre adenomatöse Polypose:familiäre adenomatöseFAP (familiäre adenomatöse Polypose)Polypose. a Kolonsegment mit zahlreichen, unterschiedlich großen Adenomen (A). b FAP-assoziiertes ulzeriertes Karzinom (K) neben zahlreichen kleinen Adenomen (A).

Anale intraepitheliale Neoplasie:anale intraepithelialeAIN (anale intraepitheliale Neoplasie)Neoplasie. Das Epithel zeigt eine deutliche Architekturstörung mit fehlender plattenepithelialer Ausreifung, zelluläre Atypien und eine gesteigerte Mitoserate, entsprechend einer hochgradigen AIN. HE, Vergr. 100-fach.

Amsterdam- und Bethesda-Kriterien. Sie definieren den Personenkreis, bei dem ein HNPCC vorliegen könnte.Bethesda-KriterienAmsterdam-Kriterien
Überarbeitete Amsterdam-Kriterien (1998) 1 |
Auf ein HNPCC in einer Familie deuten: |
|
Überarbeitete Bethesda-Kriterien (2003) 2 |
Ein Screening auf Mikrosatelliteninstabilität und Expressionsverlust der DNA-Mismatch-Repair-Proteine sollte durchgeführt werden bei: |
|
1
Alle Kriterien müssen erfüllt sein.
2
Mindestens ein Kriterium muss erfüllt sein.
Hereditäre Polypose-Syndrome des Gastrointestinaltrakts.Turcot-SyndromPolypose:MUTYH-assoziiertePolypose:juvenilePolypose:hereditärePolypose:hamartomatösePolypose:familiäre adenomatösePolypose:adenomatösePeutz-Jeghers-SyndromGardner-SyndromFAP (familiäre adenomatöse Polypose)FAP (familiäre adenomatöse Polypose):attenuierteCowden-SyndromBannayan-Ruvalcaba-Riley-Syndrom
Krankheit | Befunde im Gastrointestinaltrakt | Andere Organmanifestationen | Erbmodus, Gen, Chromosom |
Adenomatöse Polyposen | |||
familiäre adenomatöse Polypose (FAP) |
|
|
autosomal dominantAPC (5q21-22) |
Allelische Varianten der FAP | |||
attenuierte FAP (AFAP) |
|
meist keine | autosomal dominantAPC (5q21-22) |
Gardner-Syndrom | wie klassische FAP | Osteome, Fibrome, Leiomyome, Epidermoidzysten, überzählige Zähne, Odontome | autosomal dominantAPC (5q21-22) |
Turcot-Syndrom | wie klassische FAP | Medulloblastome im Kindesalter | autosomal dominantAPC (5q21-22) |
MUTYH-assoziierte Polypose | 20–100 kolorektale Adenome, kolorektale Karzinome | keine | autosomal rezessivMUTYH (1p34-32) |
Hamartomatöse Polyposen | |||
Peutz-Jeghers-Syndrom |
|
|
autosomal dominantSTK11/LKB1 (9p13.3) |
juvenile Polypose |
|
kongenitale Anomalien bei sporadischer Form | autosomal dominant (familiäre Form)SMAD4 (35–60%) (18q21.1)BMPR1A (10q22.3) |
Cowden-Syndrom | hamartomatöse Polypen im Gastrointestinaltrakt (v.a. juvenile Polypen) | mukokutane Läsionen (Tricholemmome im Gesicht, Papillome und Fibrome in der Mundhöhle und an den Lippen), Keratose der Hände und Füße. Zysten in Mamma und Ovarien. Struma. Gesteigertes Risiko für Mamma- und Schilddrüsenkarzinome | autosomal dominantPTEN (10q23.31) |
Allelische Variante des Cowden-Syndroms | |||
Bannayan-Ruvalcaba-Riley-Syndrom | wie Cowden-Syndrom | Makrozephalie, Myopathie, neurologische Entwicklungsverzögerung, Lipome, Hämangiome | autosomal dominantPTEN (10q23.31) |
Kolon, Rektum und Analkanal
-
32.1
Normale Struktur596
-
32.2
Kongenitale Fehlbildungen596
-
32.3
Divertikel598
-
32.4
Vaskulär bedingte Erkrankungen des Kolons und Rektums599
-
32.5
Kolitis600
-
32.6
Weitere, nichtneoplastische Dickdarmerkrankungen608
-
32.7
Kolorektale Tumoren610
-
32.8
Tumorartige Läsionen615
-
32.9
Polypose-Syndrome617
-
32.10
Analkanal620
Zur Orientierung
RektumKolonAnalkanalLeitsymptome kolorektaler Erkrankungen sind Abdominalschmerzen, Stuhlunregelmäßigkeiten (Obstipation, Diarrhö), Blutungen und Passagestörungen. Die endoskopische Untersuchung des Dickdarms mit Biopsieentnahme ist unabdingbarer Bestandteil der diagnostischen Abklärung dieser Symptome.
Zu den wichtigsten Erkrankungen des Dickdarms und des Analkanals gehören Fehlbildungen, Entzündungen und Tumoren. Neben den infektiösen Kolitiden kommt den idiopathischen chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) eine besondere Bedeutung zu, da sie aufgrund des chronisch rezidivierenden Verlaufs und der möglichen Komplikationen hohe Anforderungen an die Patientenführung stellen. Kolorektale Karzinome wiederum gehören zu den häufigsten Malignomen in den Industrieländern und sind dort für einen erheblichen Teil der tumorbedingten Mortalität verantwortlich.
32.1
Normale Struktur
•
Zökum
•
Colon ascendens
•
Colon transversum
•
Colon descendens
•
Colon sigmoideum
32.2
Kongenitale Fehlbildungen
32.2.1
Anorektale Atresien und Stenosen
32.2.2
Angeborene Störungen der kolorektalen Innervation
Morbus Hirschsprung
Pathogenese
Die Aganglionose wird auf eine gestörte Neuroblastenmigration aus der Neuralleiste in den Darm oder auf Reifungsstörungen der eingewanderten Neuroblasten zurückgeführt.
Morphologie
Short-segment-AganglionoseLong-segment-AganglionoseClostridium:difficileChromosom:10Muscularis mucosae:AganglionoseDie Aganglionose beginnt an der Obergrenze des Analkanals und erstreckt sich von dort mehr oder weniger weit nach proximal. In etwa 20% ist nur das Rektum betroffen, in ungefähr 60% zusätzlich das Sigma („Short-segment“-Aganglionose). In je 4–6% reicht die Aganglionose bis zum Colon descendens,Colon transversum oder Zökum („Long-segment“-Aganglionose), selten bis in den Dünndarm.
Makroskopisch ist das aganglionäre Darmsegment infolge der spastischen Dauerkontraktion hochgradig eingeengt. Proximal der Stenose entwickelt sich ein sekundäres Megakolon (Abb. 32.3), das bei etwa 15% der Patienten eine unterschiedlich schwere, teilweise nekrotisierende Entzündung aufweist (Enterokolitis durch Clostridium difficile).
Histologisch fehlen die Ganglienzellen in der Wand des stenosierten Darmsegments. Diese Aganglionose geht mit einer Hypertrophie cholinerger parasympathischer Nervenfasern in der Lamina propria und der Muscularis mucosae sowie in der Muscularis propria einher. Durch die histochemische Darstellung der Acetylcholinesterase-Aktivität (cholinerge Nerven), der Laktatdehydrogenase und/oder Succinatdehydrogenase (Ganglienzellen) und durch den Einsatz immunhistochemischer Marker (NSE für Ganglienzellen, S-100-Protein und mikrotubulusassoziierte Proteine für Nervenfasern) lassen sich die Veränderungen in Biopsien und Resektaten nachweisen (Abb. 32.4; Abb. 1.4).
Proximal des aganglionären Segments findet man gelegentlich eine hypoganglionäre Übergangszone oder eine neuronale intestinale Dysplasie (s.u.).
Molekularpathologie
Als häufigste Ursache wurden bei etwa 50% der familiären und 15–35% der sporadischen Hirschsprung-Erkrankungen Keimbahnmutationen im RET-Gen, Locus 10q11.2 nachgewiesen.
Hypoganglionose
Totale Aganglionose
Morphologie
Es besteht ein Mikrokolon mit einer Dauerkontraktion der Muscularis propria ohne jegliche Peristaltik.
Die histologischen Veränderungen im Rektosigmoid entsprechen denen bei Morbus Hirschsprung. In den weiter proximal gelegenen Dickdarmabschnitten liegt eine Aganglionose ohne Vermehrung der cholinergen parasympathischen Nervenfasern vor.
Neuronale intestinale Dysplasie
•
NID, Typ A (10–15% aller NID-Formen): Die sympathische Innervation ist rudimentär angelegt oder fehlt. Der Parasympathikotonus ist erhöht. Neben Darmspasmen entwickeln sich ulzeröse Kolitiden und blutige Durchfälle.
•
NID, Typ B (60–70% aller NID-Formen): Man findet im Bereich des Plexus submucosus Riesenganglien mit vielen, sehr kleinen Ganglienzellen („Hyperganglionose“) und heterotope Ganglienzellen in der Mukosa. Bei der klinischen Symptomatik dominiert eine Adynamie des Kolons mit der Entwicklung eines Megakolons.
32.3
Divertikel
Pathogenese
Als prädisponierende Faktoren einer Divertikulose gelten neben chronischer (venöser) Blutstauung, Fehlernährung und chronischer Obstipation präformierte Gefäßlücken in der Muscularis propria. Hinzu kommen funktionelle Darmstörungen mit erhöhtem Muskeltonus und isometrischen Kontraktionen, die zu einem erheblichen intraluminalen Druckanstieg führen. Möglicherweise spielen zusätzlich Kollagendefekte eine Rolle (Divertikel bei Marfan- und Ehlers-Danlos-Syndrom).
Morphologie
Die Divertikel (Pseudodivertikel) sind meist zweireihig zwischen den mesenterialen und antimesenterialen Tänien entwickelt (Abb. 32.5). Die Ausstülpungen betreffen die Mukosa und die Muscularis mucosae. Innerhalb der Divertikel findet man häufig Skybala und Koprolithen. Die Muscularis propria ist deutlich verdickt aufgrund des permanent erhöhten Muskeltonus. Als Folge können sich Entzündungen (Divertikulitis) entwickeln, die auf die Umgebung übergreifen (Peridivertikulitis).
32.4
Vaskulär bedingte Erkrankungen des Kolons und Rektums
32.4.1
Ischämische Kolopathie
Pathogenese
Die Ursachen für eine arterielle Minderversorgung des Dickdarms sind vielfältig. Pathogenetisch unterscheidet man zwischen einer okklusiv (Atherosklerose, Thrombosen, Embolien) und nichtokklusiv bedingten Ischämie. Eine Herzinsuffizienz in Verbindung mit atherosklerotischen Gefäßveränderungen ist wahrscheinlich die häufigste Ursache einer ischämischen Kolopathie. Die Ischämie kann sich im gesamten Kolon manifestieren, allerdings sind am häufigsten die linke Kolonflexur (Grenzbereich der arteriellen Blutversorgung durch A. mesenterica superior und inferior), Colon descendens und sigmoideum betroffen.
Morphologie
Infarkt:hämorrhagischerDie morphologischen Befunde hängen vom Ausmaß und der Dauer der Ischämie ab (akut – chronisch).
Bei einer akuten Ischämie ist der betroffene Darmabschnitt dilatiert. Die Schleimhaut ist gerötet und ödematös oder weist Ulzerationen auf, die bis in die tiefen Schichten der Darmwand reichen und bei transmuraler Wandnekrose zur Perforation führen können. Sekundäre Einblutungen führen zu einem hämorrhagischen Infarkt. Histologisch findet man oberflächliche Schleimhautnekrosen mit hämorrhagischen Pseudomembranen und Kapillarthromben. Serosaseitig liegt eine fibrinös-eitrige Peritonitis vor.
Auf eine chronische Ischämie deuten eine Rarefizierung und Atrophie der Schleimhautkrypten, der Nachweis von Siderophagen als Zeichen alter Blutungen sowie eine hyaline Fibrose des Schleimhautstromas hin (Abb. 32.6). Als Folgezustände einer Ischämie können Strikturen und Stenosen entstehen.
32.4.2
Hämorrhagische Infarzierung
32.5
Kolitis
32.5.1
Infektiöse Kolitis
Akute selbstlimitierende (infektiöse) Kolitis
Morphologie
Histologisch findet man zahlreiche neutrophile Granulozyten in der Lamina propria der Schleimhaut, im Kryptenepithel (Kryptitis) und im Kryptenlumen (Kryptenabszess). Das Oberflächenepithel ist ebenfalls granulozytär durchsetzt oder erodiert. Die Kryptenarchitektur ist regelhaft.
Bakterienruhr
•
Gruppe A: Shigella dysenteriae mit verschiedenen Serotypen, die Exotoxine bilden
•
Gruppe B: Shigella flexneri
•
Gruppe C: Shigella boydii mit mindestens 15 Serotypen
•
Gruppe D: Shigella sonnei
Pathogenese
Die Infektion erfolgt oral v.a. durch kontaminierte Nahrungsmittel und Trinkwasser. Bereits sehr wenige Erreger genügen, um eine Erkrankung auszulösen. Eine direkte Übertragung von Mensch zu Mensch (Kontaktinfektion) ist möglich. Shigellen sind invasive und destruierende Keime, die zu einer direkten Epithelschädigung führen (Abb. 30.14). Shigella-Stämme bilden in unterschiedlichem Umfang hitzelabile Toxine, die zyto-, entero- und neurotoxisch wirken (Shigatoxine).
Morphologie
Makroskopisch ist die Darmschleimhaut zu Beginn der Erkrankung gerötet und entzündlich geschwollen (katarrhalische Ruhr). Bei schweren Infektionen entwickeln sich im Verlauf Pseudomembranen und Schleimhautnekrosen (pseudomembranös-nekrotisierende Ruhr) mit tiefen Ulzerationen (ulzeröse Ruhr).
Histologisch entsprechen die Befunde zu Beginn denen einer akuten selbstlimitierenden Kolitis (s.o.). Im Verlauf gleichen die histologischen Veränderungen denen eines akuten Schubs einer Colitis ulcerosa (s.u.).
Amöbenruhr
Pathogenese
Im Dickdarm des Menschen lebt Entamoeba histolytica in ihrer vegetativen Form (Trophozoit) als Minutaform (Darmlumenform) und vermehrt sich durch Teilung, ohne Krankheitserscheinungen zu verursachen. Diese vegetativen Formen bilden im distalen Kolon dickwandige, unbewegliche Dauerformen (Zysten), die mit dem Stuhl ausgeschieden werden. Sie haben eine hohe Umweltresistenz und sind u.a. magensaftresistent. Nach oraler Aufnahme der Zysten durch fäkal verunreinigtes Trinkwasser und/oder Speisen kommt es im Darm zur Freisetzung der Amöben und zur Infektion. Bei der invasiven Amöbiasis kommt es aufgrund proteolytischer Enzyme zum Übertritt der Trophozoiten aus dem Darmlumen in die Kolonschleimhaut.
Diese als Gewebeform deutlich vergrößerten Trophozoiten (Magnaform) enthalten typischerweise phagozytierte Erythrozyten und führen zur Schleimhautschädigung. Über Lymph- und Blutgefäße (Parasitämie) ist eine Absiedlung der Amöben in verschiedene Organe möglich, v.a. in die Leber.
Morphologie
Makroskopisch entstehen zu Beginn der Erkrankung kleine flache Ulzerationen der Darmschleimhaut, die im Verlauf in große, unregelmäßig geformte Schleimhautdefekte übergehen können, die bis in die Submukosa reichen und durch Fisteln miteinander in Verbindung stehen.
Histologisch findet man die Magnaformen von Entamoeba histolytica an der Oberfläche, im Schleim und im Nekrosematerial der Ulzerationen (Abb. 32.7).
Sonstige infektiöse Kolitiden
32.5.2
Idiopathische chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
Colitis ulcerosa
Pathogenese
Die detaillierte Pathogenese des Colitis ulcerosa ist unbekannt. Besondere Bedeutung scheint CD4-T-Lymphozyten mit einem abnormen Th2-Phänotyp zuzukommen, der durch die Produktion von TGF-β und IL-5 gekennzeichnet ist.
Morphologie
Die Colitis ulcerosa beginnt im Rektum (Proctitis ulcerosa). Dort kann sie als kaum aktive Entzündung über viele Jahre klinisch inapparent verlaufen. In etwa 80% dehnt sich der Entzündungsprozess im Verlauf kontinuierlich nach proximal über den ganzen Dickdarm aus, sodass je nach Ausdehnung eine Proktitis, Proktosigmoiditis, eine linksseitige Kolitis oder eine Pankolitis entsteht. In 10–20% der Pankolitiden ist auch das terminale Ileum in unterschiedlicher Ausdehnung betroffen (retrograde Ileitis, Backwash-Ileitis; Abb. 32.9).
In Phasen mit aktiver Entzündung ist die Schleimhaut hyperämisch, vulnerabel und granuliert oder zeigt flächenhafte Erosionen und Ulzerationen. Die zwischen den Ulzerationen gelegenen Schleimhautareale sind häufig (pseudo-) polypös aufgefaltet (Abb. 32.10).
Histologisch liegt eine weitgehend auf die Mukosa beschränkte Entzündung vor. In der Lamina propria findet man ein dichtes lympho- und plasmazelluläres Entzündungsinfiltrat mit zahlreichen neutrophilen und eosinophilen Granulozyten (Abb. 32.11).
Neutrophile Granulozyten werden auch im Kryptenepithel (Kryptitis) und in Kryptenlumina (Kryptenabszesse) nachgewiesen (Abb. 32.12).
Es kommt zur Kryptendestruktion, zu Schleimhautdefekten und Einblutungen. Die Krypten weisen häufig Verzweigungen als Zeichen einer gestörten Architektur auf.
In Erkrankungsphasen ohne wesentliche Entzündungsaktivität bilden sich die makroskopisch fassbaren Veränderungen weitgehend zurück. Histologisch ist die Schleimhaut in diesen Remissionsphasen durch ein vermehrtes lymphoplasmazelluläres Entzündungsinfiltrat in der Lamina propria, eine verminderte Anzahl von Krypten (Kryptenverlust) und einen Becherzellverlust gekennzeichnet.
•
Toxisches Megakolon: Bei fulminantem Verlauf einer Colitis ulcerosa entwickelt sich nurMegakolon, toxisches selten ein toxisches Megakolon als lebenbedrohliche Komplikation. Makroskopisch liegt eine extreme Dilatation des gesamten Kolons oder einzelner Segmente (v.a. des Colon transversum) vor (Abb. 32.13). Die Schleimhaut ist flächenhaft ulzeriert. Histologisch findet man tiefreichende Schleimhautdefekte, Wandnekrosen, ein dichtes granulozytäres Entzündungsinfiltrat, fibrinoide Gefäßwandnekrosen und eine ausgeprägte Ganglioneuritis. Bei Darmwandperforation entsteht eine fibrinös-eitrige Peritonitis.
•
Karzinom: Die Erkrankung ist mit einem erhöhten Kolonkarzinomrisiko assoziiert (bei initial bestehender Dysplasie 20- bis 30-fach erhöht). Das relative Risiko wird von der Ausdehnung und Intensität der Entzündung sowie der Erkrankungsdauer bestimmt. Daher sind regelmäßige Überwachungskoloskopien mit Biopsieentnahme angezeigt. Der chronisch rezidivierende Verlauf der Colitis ulcerosa führt häufig zur Entstehung einer Dysplasie (intraepitheliale NeoplasieNeoplasie:intraepitheliale), die eine Vorläuferläsion des Karzinoms darstellt und als histologischer Marker für ein erhöhtes Karzinomrisiko gewertet werden kann. Histologisch ist die Dysplasie durch zelluläre Atypien des Drüsenepithels, eine gesteigerte proliferative Aktivität und eine abnorme Kryptenarchitektur charakterisiert (Abb. 32.14). Eine Dysplasie kann in der flachen Schleimhaut oder in den als DALM (dysplasieassoziierte Läsion oder Masse) bezeichneten umschriebenen polypartigen Läsionen der Schleimhaut entstehen. Bei einer hochgradigen Dysplasie oder einem invasiven Karzinom ist eine Kolektomie mit Anlage eines ileoanalen Pouchs indiziert.
Morbus Crohn
Pathogenese
Zytokine:Morbus CrohnDie Pathogenese des Morbus Crohn ist unklar. In der Mukosa findet eine nachhaltig aktivierte Immunreaktion statt. Es ist unklar, ob diese Aktivierung auf eine dauerhafte Stimulation durch Bakterien und andere Bestandteile des Darminhalts infolge einer gestörten Mukosabarriere oder auf einen Defekt des Immunsystems zurückzuführen ist (konstitutive Aktivierung, gestörte Herunterregulation einer Immunreaktion, gestörte Neutrophilenreaktion).
In der Schleimhaut findet man v.a. CD4-T-Lymphozyten mit einem Th1-Phänotyp, die IFN-γ und IL-2 produzieren. Durch die Freisetzung dieser Zytokine werden Makrophagen aktiviert, die weitere Zytokine wie IL-1, IL-6, IL-12, IL-18 und TNF-α bilden. Diese und weitere immunologische Mediatoren verstärken die Entzündungsreaktion und Gewebeschädigung.
Außerdem unterhalten sie die Entzündungsreaktion, indem die Expression von Adhäsionsmolekülen auf Gefäßendothelien gesteigert und somit das Einwandern weiterer Entzündungszellen begünstigt wird.
Morphologie
Entzündliche Läsionen können sich im gesamten Gastrointestinaltrakt befinden. Meist sind jedoch Dickdarm und Ileum betroffen. Ein Befall von Mundhöhle, Ösophagus, Magen und Duodenum ist selten. Enteritis und Kolitis treten isoliert oder gleichzeitig auf. Typisch ist ein diskontinuierlicher, segmentaler Befall des Darms (Skip-Läsionen).
Makroskopisch (Abb. 32.15) findet man aphthöse Erosionen und längs verlaufende fissurale Ulzerationen, die der Schleimhaut ein charakteristisches Kopfsteinpflasterrelief verleihen. Als Folge der transmuralen Entzündung entstehen Wandverdickungen, langstreckige Stenosen, Strikturen und Fisteln.
Histologisch besteht in allen Wandschichten ein Entzündungsinfiltrat, das häufig in den tiefen Schichten stärker ausgeprägt ist (dysproportionale Entzündung) (Abb. 32.16).
Die Schleimhaut enthält ein lympho-plasmazelluläres, teils granulozytäres Entzündungsinfiltrat mit herdförmiger Kryptitis und Kryptenabszessen. In der Umgebung der Erosionen und tiefreichenden Ulzera sowie in den tiefen Darmwandschichten (Subserosa) findet man Lymphfollikel mit aktivierten Keimzentren. In ca. 50% sind Granulome vom Sarkoidose-Typ oder Mikrogranulome nachweisbar (Abb. 32.16). Nach längerem Verlauf ist die Darmwand fibrosiert und zeigt eine Hyperplasie der Nervenfasern in Submukosa und Muscularis propria. Häufig besteht eine gastrale Metaplasie im Dünndarm (Abb. 32.17).
Molekularpathologie
Als Ursache der genetischen Disposition wurden bei einem Teil der Crohn-Patienten Polymorphismen im NOD1-Gen und Keimbahnmutationen im NOD2-Gen nachgewiesen. Die von diesen Genen codierten Proteine – ebenso wie Defensine und Cathelizidine, die bei Morbus Crohn Abnormitäten aufweisen – sind Teil des antimikrobiellen Abwehrsystems des Gastrointestinaltrakts und möglicherweise an der Pathogenese des Morbus Crohn beteiligt.
Extraintestinale Manifestationen und Komplikationen
•
Haut: Erythema nodosum, Pyoderma gangraenosum, Erythrodermien mit dermatopathischer Lymphadenopathie, endogene Ekzeme
•
Augen: Episkleritis, Uveitis, Keratitis, Retrobulbärneuritis
•
Gelenke: Arthritis, Sakroileitis, ankylosierende Spondylitis
•
Gefäße: Vaskulitis, Thrombose, Thromboembolien, Störungen der Hämostase
•
Niere: Glomerulonephritis, Lithiasis
•
hepatobiliär: Fettleber, Leberabszess, primär sklerosierende Cholangitis, Cholangiokarzinom
•
bronchopulmonale Funktionsstörungen
•
Amyloidose
32.5.3
Mikroskopische Kolitis
Pathogenese
Es dürfte sich um eine besondere Schleimhautreaktion bei prädisponierten Individuen handeln. Möglicherweise sind lymphozytäre und kollagene Kolitis morphologisch unterschiedliche Stadien der gleichen Erkrankung. Es besteht eine Assoziation mit bestimmten Medikamenten, intestinalen Infektionen und Erkrankungen, bei deren Entstehung autoimmune Mechanismen beteiligt sind (Sprue, Autoimmunthyreoiditis, Diabetes mellitus, rheumatoide Arthritis, Asthma bronchiale).
Morphologie
Endoskopisch liegt bei der mikroskopischen Kolitis eine normale Schleimhaut vor.
Histologisch ist die lymphozytäre Kolitis durch eine deutliche Vermehrung der Lymphozyten im Oberflächenepithel charakterisiert (Lymphozytose durch CD3/8 zytotoxische T-Lymphozyten). In der Lamina propria liegt ein dichtes lymphoplasmazelluläres Entzündungsinfiltrat. Die Kryptenarchitektur ist regelhaft.
Die histologischen Befunde einer kollagenen Kolitis entsprechen weitgehend denen der lymphozytären Kolitis. Zusätzlich findet man unterhalb der Basalmembran des Oberflächenepithels, teils auch perikryptal, 10–30 μm breite azelluläre Kollagenbänder, die v.a. aus Kollagen Typ IV und Tenascin, weniger aus Kollagen Typ I und III bestehen (Abb. 32.18). Abschnittsweise fehlt das Oberflächenepithel oder löst sich in Form von Epithelstreifen von der darunterliegenden Basalmembran ab.
32.5.4
Allergieassoziierte Kolitis
Morphologie
Endoskopisch ist die Schleimhaut ödematös, herdförmig gerötet und verletzlich. Erosionen oder Ulzera sind selten.
Histologisch liegt eine Vermehrung der eosinophilen Granulozyten in der Lamina propria, der Muscularis mucosae und Submukosa vor. Eosinophile Granulozyten liegen im Oberflächen- und Kryptenepithel, bilden eosinophile Zellhaufen und zeigen Zeichen der Degranulierung. Die Schleimhautarchitektur ist erhalten.
32.5.5
Medikamentenassoziierte (Entero-)Kolitis
NSAR-assoziierte (Entero-)Kolitis
Antibiotikainduzierte (pseudomembranöse) Kolitis
Pathogenese
C. difficile findet sich in geringer Zahl in der normalen Darmflora. Vor allem durch eine orale Antibiotikatherapie wird diese gehemmt und die Vermehrung pathogener Keime wie C. difficile begünstigt. Ursache der Kolitis sind die von C. difficile gebildeten Enterotoxine.
Morphologie
Endoskopisch liegen weißlich-gelbe Pseudomembranen v.a. im linksseitigen Kolon vor.
Histologisch entsprechen diese Pseudomembranen oberflächlichen Schleimhauterosionen, die von einer granulozytär durchsetzten Schicht aus Fibrin, Schleim und Detritus bedeckt sind (Abb. 32.19). Die erhaltenen tieferen Kryptenanteile sind erweitert und mit Granulozyten gefüllt.
Neutropenische Kolitis
32.5.6
Strahleninduzierte (Entero-)Kolitis
•
Frühschäden treten Stunden bis Tage nach einer Strahlentherapie auf und sind auf eine direkte Schleimhautschädigung zurückzuführen. Endoskopisch liegt ein Ödem der Schleimhaut vor. Histologisch findet man u.a. Zeichen der Epithelschädigung und regeneration, Erosionen und ein eosinophilenreiches akutes Entzündungsinfiltrat. Diese Frühschäden heilen innerhalb von Wochen ab.
•
Spätschäden treten erst 4–12 Monate nach einer Strahlentherapie auf. Sie beruhen auf Gefäßveränderungen in der Submukosa und im Mesenterium (fibrinoide Wandnekrose, obliterierende Endarteriitis, Thrombosen). Es entwickelt sich eine obliterative Vaskulopathie, die zu einer schweren Darmwandischämie mit den entsprechenden Symptomen führt (Kap. 32.4.1). Als Folge können Ulzerationen, Strikturen, Fisteln und Verwachsungen entstehen. Endoskopisch finden sich Teleangiektasien in der Schleimhaut, die auch histologisch nachzuweisen sind und von einer charakteristischen Hyalinisierung der Lamina propria und radiogenen Atypien der Stromazellen begleitet werden.
32.6
Weitere, nichtneoplastische Dickdarmerkrankungen
32.6.1
Melanosis coli
32.6.2
Pneumatosis intestinalis
Pathogenese
Zu den vermuteten pathogenetischen Mechanismen gehören eine intraluminale Druckerhöhung im Darm, eine gesteigerte Permeabilität der Darmwand für Gas oder eine intramurale Gasbildung durch Bakterien.
Morphologie
Makroskopisch befinden sich in der Darmwand zahlreiche gasgefüllte Hohlräume, die v.a. in der Submukosa und Subserosa liegen (Abb. 32.22).
Histologisch werden die Hohlräume von Makrophagen, mehrkernigen Riesenzellen und einem chronischen Entzündungsinfiltat begrenzt.
32.6.3
Amyloidose
32.6.4
Mukosaprolaps-Syndrom
Morphologie
Makroskopisch kann es zu einem „inflammatorischen Polypen“ kommen.
Histologisch findet man eine fibromuskuläre und glanduläre Hyperplasie der rektalen Schleimhaut mit oder ohne Erosion/Ulzeration und mit einer meist nur geringen Entzündungsreaktion (Abb. 32.23). Es kann zu einer Verlagerung von Drüsenepithel in die Submukosa mit der Entstehung von schleimgefüllten Zysten kommen (Colitis cystica profunda). Diese muss gegen ein invasives Adenokarzinom abgegrenzt werden.
32.6.5
Malakoplakie
Morphologie
Makroskopisch finden sich leicht erhabene, scharf begrenzte polypoide Läsionen, die histologisch aus zahlreichen großen Makrophagen mit körnigem Zytoplasma (Von-Hansemann-Zellen) infolge eines lysosomalen Funktionsdefekts bestehen (Abb. 32.24). Im Zytoplasma der Von-Hansemann-Zellen – gelegentlich auch extrazellulär – können eisen- und kalkhaltige rundliche Gebilde vorkommen, die als Michaelis-Gutmann-Körperchen bezeichnet werden. Die begleitende Entzündungsreaktion ist in der Regel nur spärlich entwickelt.
32.7
Kolorektale Tumoren
32.7.1
Adenom
Pathogenese
Die meisten Adenome treten sporadisch auf, selten entstehen sie im Rahmen eines Polypose-Syndroms (Kap. 32.9).
Morphologie
Makroskopisch sind Adenome gestielte oder breitbasig aufsitzende Schleimhautpolypen. Adenome treten häufig (20–25%) multipel auf.
Histologisch zeigen sie eine Dysplasie des Epithels. Je nach Ausprägung wird zwischen Adenomen mit gering- oder hochgradiger Dysplasie unterschieden. Aufgrund der unterschiedlichen Architektur teilt man sie in 4 verschiedene Adenomtypen (Abb. 32.25):
•
tubuläre Adenome (60–65% aller Adenome) bestehen aus verzweigten Tubuli und wachsen häufig gestielt, seltener breitbasig (Abb. 32.26, Abb. 32.27)
•
villöse Adenome (5–11%) haben eine finger- oder zottenartige Architektur und ein basophiles, häufig pseudostratifiziertes Epithel. Villöse Adenome wachsen überwiegend breitbasig und sind meist größer als tubuläre Adenome (Abb. 32.28, Abb. 32.29)
•
tubulovillöse Adenome (20–26%) haben eine tubuläre und eine villöse Architektur
•
serratierte Adenome: Es werden sessile serratierte Adenome (SSA; 3–5%) und traditionelle serratierte Adenome (TSA; 1%) unterschieden. SSA ähneln den hyperplastischen Polypen, sind aber größer, meist rechtskolisch lokalisiert und zeigen eine sägeblattartige Architektur (Serratierung) bis in das untere Kryptendrittel und basal T- oder L-förmig verzweigte und dilatierte Krypten. TSA erinnern an tubulovillöse Adenome, weisen aber ein stark serratiertes eosinophiles Epithel mit „ectopic crypt foci“ (ECF) auf.
Molekularpathologie
Adenom:kolorektalesDie Adenomentstehung wird von genetischen Veränderungen in den Drüsenepithelzellen verursacht, die teilweise für den jeweiligen histologischen Adenomtyp charakteristisch sind (s.u.). So werden in tubulären Adenomen häufig Mutationen in den Genen APC, KRAS und TP53 angetroffen, während BRAF-oder KRAS-Mutationen und eine ausgeprägte DNA-Methylierung (CpG-Island-Methylation-Phänotyp, CIMP) typische Merkmale von sessilen (SSA) und traditionellen serratierten Adenomen (TSA) sind.
32.7.2
Karzinom
Pathogenese
Kolorektale Karzinome entstehen meist sporadisch, seltener im Rahmen einer genetisch determinierten Disposition (HNPCC, Polypose-Syndrom, Li-Fraumeni-Syndrom, Kap. 32.7.3 und Kap. 32.9). Wesentliche Risikofaktoren des sporadischen Karzinoms sind: positive Familienanamnese, ballaststoffarme und fleischreiche Ernährung, Rauchen und eine chronisch entzündliche Darmerkrankung (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn). Über 90% aller kolorektalen Karzinome entwickeln sich auf dem Boden eines Adenoms (Adenom-Karzinom-Sequenz, Abb. 32.30).
Morphologie
Karzinom:kolorektalesDie meisten Karzinome entstehen im rektosigmoidalen Bereich.
Makroskopisch zeigen sie ein polypoides (exophytisches), ulzerierendes (endophytisches) oder diffus-infiltrierendes Wachstum (Abb. 32.31, Abb. 32.32). Häufig werden Mischformen angetroffen.
Histologisch handelt es sich meist um Adenokarzinome, die je nach Ausmaß der Tubulusbildung (> 95%, 50–95% oder 0-49%) als hoch, mäßig oder niedrig differenziert bezeichnet werden (Abb. 32.33). Häufig wird in den Drüsenverbänden Nekrosematerial angetroffen. Zwischen den Tumorzellen können einzelne Paneth-Zellen und neuroendokrine Zellen liegen. Das Stroma ist desmoplastisch verändert. Die Karzinomzellen infiltrieren zumindest bis in die Submukosa, meist jedoch bis in tiefere Wandschichten, das perikolische/-rektale Fettgewebe oder Nachbarorgane. In der Kolonwand breiten sich die Tumorzellen über die überwiegend zirkulär angelegten intramuralen Lymphgefäße aus.
Karzinome mit reichlich extrazellulärem Schleim (> 50%) bezeichnet man als muzinöse Karzinome (Abb. 32.34), Karzinome mit intrazellulärem Schleim (> 50% der Tumorzellen) als siegelringzellige Karzinome. Seltene histologische Varianten eines kolorektalen Karzinoms sind das adenosquamöse, das kleinzellige, das medulläre und das serratierte Karzinom.
Molekularpathologie
Karzinom:kolorektalesMehrere voneinander unabhängige genetische Entstehungswege des kolorektalen Karzinoms sind bekannt. Die Mehrzahl (75%) der Karzinome entsteht über den Weg der chromosomalen Instabilität. In den Karzinomzellen werden zahlreiche numerische und strukturelle Chromosomenaberrationen in Form von allelischen Verlusten, Amplifikationen, Translokationen und eine DNA-Aneuploidie angetroffen. Häufig liegen Mutationen in den Genen APC, KRAS, DCC/SMAD4 und TP53 vor. Dieser Entstehungsmechanismus ist bei der Adenom-Karzinom-Sequenz wirksam.
Im Gegensatz dazu liegt bei dem Weg der Mikrosatelliteninstabilität (MIN; 10–15%) ein Defekt der zellulären DNA-Mismatch-Reparatur vor. Dieser ist bei sporadischen Karzinomen meist auf eine Promotorhypermethylierung (CpG-Island-Methylation-Phänotyp, CIMP) von zahlreichen Genen zurückzuführen. Diese führt zu einem epigenetisch bedingten Expressions- und somit Funktionsverlust der entsprechenden Proteine, u.a. des DNA-Mismatch-Reparatur-Proteins MLH1. Bei hereditären Karzinomen wird die MIN im Rahmen eines HNPCC (Kap. 32.7.3) durch eine Keimbahnmutation in einem der 5 bekannten DNA-Mismatch-Reparatur-Gene (MSH2, MSH6, MLH1, PMS1, PMS2) verursacht. Die MIN trägt zur Karzinomentstehung bei, indem die Entstehung von Mutationen in für die Tumorentstehung wesentlichen Genen (TGF-βRII, IGF2R, BAX, β-Catenin etc.) begünstigt wird.
32.7.3
Hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polypose (HNPCC)
Morphologie
HNPCC-assoziierte kolorektale Karzinome entstehen in mehr als 60% im proximalen Kolon (bis zum linken Kolonflexur).
Histologisch zeigen sie häufig eine muzinöse oder siegelringzellige Differenzierung, ein solides (medulläres) Wachstumsmuster und zahlreiche intra- und peritumorale Lymphozyten (Abb. 32.35).
Molekularpathologie
Das HNPCC wird von Keimbahnmutationen in DNA-Mismatch-Reparatur-Genen verursacht (MSH2, MSH6, MLH1, PMS1, PMS2). Meist handelt es sich um trunkierende Mutationen, die zu einem Verlust der Proteinexpression führen. Die Penetranz der Mutationen ist hoch. Am häufigsten sind MLH1 und MSH2 verändert (> 90%), selten MSH6, PMS1 und PMS2.
Zur Diagnosestellung wird das Karzinomgewebe auf Mikrosatelliteninstabilität und immunhistochemisch auf Expressionsverlust der DNA-Mismatch-Reparatur-Proteine untersucht. Zum Nachweis einer Keimbahnmutation sequenziert man Normalgewebe des Patienten (Blut, Darmschleimhaut). In diesem Zusammenhang ist eine genetische Beratung und Familienanalyse von großer Bedeutung. Wegen der rascher ablaufenden Adenom-Karzinom Sequenz müssen Betroffene jährlich kolonoskopisch kontrolliert werden, um die Vorläuferläsionen eines Karzinoms rechtzeitig entfernen zu können.
32.7.4
Neuroendokrine Tumoren
32.7.5
Nichtepitheliale Tumoren
32.8
Tumorartige Läsionen
32.8.1
Hyperplastischer Polyp
Morphologie
Makroskopisch handelt es sich in der Regel um leicht erhabene, weniger als 5 mm große Schleimhautläsionen, die häufig multipel auftreten.
Histologisch findet man elongierte Schleimhautkrypten mit einer verbreiterten Proliferationszone und einer sägeblattartigen Architektur (Serratierung) in der oberen Kryptenhälfte (Abb. 32.36). Das Kryptenepithel ist ausdifferenziert und zeigt keine Dysplasie.
32.8.2
Hamartomatöse Polypen
Juveniler Polyp
Morphologie
Juvenile Polypen sind in der Regel gestielt und zeigen histologisch inmitten eines entzündlich aufgelockerten Stromas zystisch erweiterte Drüsen (Abb. 32.37), die mit einem Epithel mit ortsüblicher Differenzierung ausgekleidet sind. Glattmuskuläres Gewebe ist im Gegensatz zum Peutz-Jeghers-Polypen im Stroma eines juvenilen Polypen nicht nachweisbar. Die Oberfläche ist häufig arrodiert und entzündlich verändert.
Peutz-Jeghers-Polyp
Morphologie
Histologisch zeigen die fast immer gestielten Peutz-Jeghers-Polypen eine astartige Verzweigung glatter Muskelfasern, die von der Muscularis mucosae ausgehen. Die Oberfläche ist von von einem regelrecht differenzierten Epithel bedeckt (Enterozyten, Becherzellen). Selten wird eine Dysplasie oder eine Progression in ein Adenokarzinom beobachtet.
32.8.3
Lymphoider Polyp
Pathogenese
Lymphoide Polypen entstehen wahrscheinlich reaktiv bei einer Entzündung oder bei immunopathischen Reaktionen.
Morphologie
In der Lamina propria mucosae und in der Submukosa findet man große Lymphfollikel mit meist aktivierten Keimzentren. Durch diese lymphofollikuläre Hyperplasie wird die rektale Schleimhaut polypenartig vorgewölbt.
32.8.4
Endometriose
32.9
Polypose-Syndrome
Familiäre adenomatöse Polypose (FAP)
Morphologie
Bei der klassischen FAP findet man in Kolon, Rektum und Appendix zahlreiche (Hunderte bis Tausende), gleichmäßig über die gesamte Länge verteilte Adenome von unterschiedlicher Größe (im Mittel 0,5–1,0 cm, Abb. 32.38).
Meist handelt es sich um tubuläre, seltener tubulovillöse und villöse Adenome, die sich histologisch nicht von den entsprechenden sporadischen Adenomen unterscheiden. Adenome bzw. Adenokarzinome entstehen auch in anderen Abschnitten des Gastrointestinaltrakts (Magen, Duodenum, Dünndarm; Abb. 32.38). Im Magen sind bei der FAP häufig Drüsenkörperzysten nachweisbar (Fundusdrüsenpolypen, Kap. 28.9.1).
Molekularpathologie
Die FAP und ihre phänotypischen Varianten werden autosomal dominant mit hoher Penetranz vererbt und durch Keimbahnmutationen im APC-Gen verursacht („adenomatous polyposis coli“), einem Tumorsuppressorgen auf Chromosom 5q21. Bei 20–30% der FAP-Patienten ist die Erkrankung auf eine Neumutation des APC-Gens zurückzuführen. Die Anzahl der sich entwickelnden Adenome und die extraintestinalen Krankheitsmanifestationen (CHRPE, Desmoide, Osteome) werden von der Position der Mutation im APC-Gen bestimmt (Genotyp-Phänotyp-Korrelation).
MUTYH-assoziierte Polypose
Peutz-Jeghers-Syndrom
Morphologie
Peutz-Jeghers-Polypen entwickeln sich v.a. in Magen, Dünn- und Dickdarm, selten im Ösophagus, im Nasopharynx und in den ableitenden Harnwegen. Morphologisch entsprechen sie den sporadisch auftretenden Peutz-Jeghers-Polypen (Kap. 32.8.2).
Juvenile Polypose
Morphologie
Bei der juvenilen Polypose treten Polypen v.a. im Kolon und Rektum auf. Meist sind es 50–200 Polypen. Morphologisch entsprechen sie sporadischen juvenilen Polypen (Kap. 32.8.2).
Molekularpathologie
Chromosom:18Es handelt sich um eine autosomal dominant vererbte Erkrankung. Etwa 35–60% der Patienten tragen eine Keimbahnmutation im SMAD4/DPC4-Tumorsuppressorgen auf Chromosom 18q21, das für einen Transkriptionsfaktor codiert. Bei einem Teil der übrigen Patienten wurden Mutationen im BMPR1A-Gen auf Chromosom 10q22.3 nachgewiesen.
Cowden-Syndrom
Morphologie
Histologisch entsprechen die in der Regel kleinen Polypen meist juvenilen Polypen, seltener Peutz-Jeghers-Polypen, hyperplastischen Polypen, Lipomen, Ganglioneuromen und umschriebenen lymphatischen Hyperplasien.
Molekularpathologie
Das Cowden-Syndrom wird autosomal dominant mit variabler Expressivität vererbt. Ursache ist in 80% der Fälle eine Keimbahnmutation im PTEN-Gen, das für eine eine regulatorische Phosphatase auf Chromosom 10 codiert. Häufig handelt es sich um Neumutationen.
Hyperplastische (serratierte) Polypose
Morphologie
Die breitbasigen Polypen (meist unter 1 cm) befinden sich im Gegensatz zu sporadischen hyperplastischen Polypen hauptsächlich im proximalen Kolon (proximal des Sigmas).
Histologisch findet man neben hyperplastischen Polypen auch sessile serratierte Adenome (Kap. 32.7.1), tubuläre Adenome und gemischte adenomatös-hyperplastische Polypen. Regelmäßige Kontrollendoskopien sind aufgrund des gesteigerten Karzinomrisikos indiziert.
Cronkhite-Canada-Syndrom
32.10
Analkanal
32.10.1
Entzündliche Erkrankungen
32.10.2
Condyloma acuminatum, bowenoide Papulose
32.10.3
Anale intraepitheliale Neoplasie
32.10.4
Verruköses Karzinom
Morphologie
Makroskopisch handelt es sich um große polypös-exophytische Läsionen mit einem kondylomartigen Aspekt (Riesenkondylom).
Histologisch zeigen die papillär gebauten Läsionen eine deutliche Akanthose und Hyperkeratose des regelhaft ausreifenden Plattenepithels. Zellatypien sind gering ausgeprägt. Koilozyten werden als Zeichen einer HPV-Infektion (meist Typ 6 oder 11) nachgewiesen. In den basalen Anteilen infiltrieren die Tumorzellen in breiten Verbänden in das Stroma, das häufig ein dichtes chronisches Entzündungsinfiltrat enthält.
32.10.5
Analkarzinom
Pathogenese
Das Plattenepithelkarzinom entsteht in der Regel aus einer analen intraepithelialen Neoplasie (AIN) als fakultativer Präkanzerose (Kap. 32.10.3). Die Risikofaktoren des invasiven Plattenepithelkarzinoms sind somit auch die der AIN.
Adenokarzinome entstehen v.a. auf dem Boden einer chronischen Entzündung der perianal gelegenen Proktodealdrüsen und aus perianalen Fistelgängen.
Morphologie
Analkarzinome manifestieren sich makroskopisch als Ulzeration, ulzero-polypöse Läsion oder starre Stenosierung des Analkanals infolge diffuser Infiltration.
Histologisch handelt es sich um Plattenepithelkarzinome (75–80% der Analkarzinome) mit unterschiedlichem Verhornungs- und Differenzierungsgrad. Entsprechend werden basaloide und großzellige Karzinome mit/ohne Verhornung beobachtet. Als seltene Varianten kommen Plattenepithelkarzinome mit muzinösen Mikrozysten und kleinzellige Karzinome vor. In der Umgebung des invasiven Karzinoms wird häufig eine AIN angetroffen, die sich in die Analdrüsen ausdehnen kann. Adenokarzinome des Analkanals (3–11%) zeigen meist das gleiche histologische Bild wie kolorektale Karzinome, häufig mit ausgedehnten extrazellulären Schleimseen entsprechend einem muzinösen Karzinom.
32.10.6