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B978-3-437-42385-7.00033-5

10.1016/B978-3-437-42385-7.00033-5

978-3-437-42385-7

Azinus:LeberAzinus von Rappaport-AzinusRappaport.

GallengangsmikrohamartomGallengangsmikrohamartom. In den ausgeweiteten Lumina findet sich oft Galle (Pfeile). HE, Vergr. 50-fach.

Solitäre LeberzysteLeber:Zyste. Die prall gefüllte Zyste wölbt sich in der Nähe des unteren Leberrandes vor (Pfeil).

Bilirubin:StoffwechselBilirubinstoffwechsel (Schema); ER = endoplasmatisches Retikulum, die Ziffern 1–5 stehen für die verschiedenen Ursachen des Ikterus (s. Text).

Dubin-Johnson-Dubin-Johnson-SyndromSyndrom. Die Leberzellen enthalten ein schwarzbraunes melaninähnliches Pigment:Dubin-Johnson-SyndromPigment. HE, Vergr. 150-fach.

Hereditäre Transportdefekte der Gallesekretion.

CholestaseCholestase. Im HE-gefärbten Schnitt unregelmäßig gestaltete, zum Teil braungrüne Gallethromben in ausgeweiteten Gallenkanälchen (Pfeile). Außerdem Gallethromben, aufgenommen in Kupffer-Zellen (Pfeilspitze), Vergr. 200-fach.

Lang dauernde mechanische Cholestase:mechanischeCholestase. Durch die schädigende Wirkung der Galle kommt es zu Leberzellnekrosen mit Austritt von Galle in den nekrotischen Bereich (= Galleinfarkt: Sternchen). Bei den umgebenden, noch intakten Leberzellen ist das Zytoplasma netzartig verändert (Pfeile) und enthält Gallenpigment (= NetzdegenerationNetzdegeneration). HE, Vergr. 200-fach.

HBV-assoziierte Antigen:HBV-assoziiertesAntigene. a HBs-Antigen-HBsAgDarstellung im Zytoplasma von Leberzelle:HBsAgLeberzellen mithilfe der Immunperoxidasemethode. Das HBs-Antigen wird durch eine braune Farbreaktion nachgewiesen. Vergr. 400-fach. b Die HBs-Antigen-haltigen Leberzellen zeigen eine „milchglasartige“ Homogenisierung des Zytoplasmas in der HE-Färbung („Milchglas-Milchglas-HepatozytenHepatozyten:Milchglas-Hepatozyten“; Pfeile). Vergr. 400-fach. c Immunhistochemische Darstellung von HBc-HBcAgAntigen in Leberzelle:HBcAgLeberzellkernen: Die HBc-haltigen Zellkerne sind rot angefärbt (Pfeile), die negativen Zellkerne zeigen nur eine hellblaue Gegenfärbung. Vergr. 200-fach.

Hepatitis:Nekroseformen Nekroseformen bei Hepatitis.

Akute Hepatitis Hepatitis B:akuteB. Bei einer akuten HBV-Infektion erscheint HBsAgHBsAg frühestens 14 Tage nach Infektion, spätestens 14 Tage vor Ikterusbeginn (d.h. noch während der Inkubationszeit) im Blut (Serum) und verschwindet üblicherweise bei Abklingen der klinischen Symptome. Nach Verschwinden des HBsAg steigen die Antikörper gegen HBsAg an und bewirken eine dauernde Immunität. Antikörper gegen HBcAgHBcAg treten früh im Verlauf der Infektion auf und erreichen ihr Maximum etwa in der 3. Krankheitswoche. Hohe IgM-anti-HBc-Titer finden sich bei akuter Virushepatitis, niedrige Titer bei chronischer HBV-Infektion. IgG-anti-HBc-Titer (zusammen mit Anti-HBs) zeigen eine abgelaufene HBV-Infektion an. HBeAg tritt bei akuter Hepatitis im Blut erst nach dem HBsAg auf und verschwindet früher. Dieses Antigen weist auf die Virusvermehrung hin. Nach seinem Verschwinden treten HBe-Antikörper auf (= Serokonversion).

Aufbau des Hepatitis-D-Hepatitis-D-VirusVirus (Schema).

Akute Virushepatitis:akuteHepatitis:akuteVirushepatitis. Ausschnitt aus dem Läppchenzentrum. Die Zellgrößenschwankungen der Leberzellen sind deutlich sichtbar. Läppchenzentral finden sich Leberzellausfälle infolge lytischer Nekrosen, Lymphozyten sowie Knötchen aus Kupffer-Zellen, die braunes Pigment (Ceroid, Siderin) enthalten (Pfeil). HE, Vergr. 150-fach.

Parenchymveränderungen bei akuter VirushepatitisHepatitis:akuteVirushepatitis:akute. a Vergrößerte Leberzelle (Ballonzelle), von Lymphozyten und Makrophagen umgeben (Pfeil). In der Umgebung fehlen Leberzellen, die über lytische Nekrosen ausgefallen sind. HE, Vergr. 150-fach. b Roter Körper (Councilman-Councilman-KörperKörper, apoptotische Leberzelle) mit Kernrest (Pfeil). HE, Vergr. 1000-fach.

Mesenchymveränderungen bei akuter VirushepatitisVirushepatitis:akuteHepatitis:akute. Im Rahmen der Abräumreaktion nach Leberzellzerfall phagozytieren aktivierte Kupffer-Zellen Ceroid und Siderin. Dabei entstehen Knötchen, die unregelmäßig im Leberläppchen verteilt sind (Restknötchen oder Spätknötchen; Pfeilspitzen). In den Portalfeldern treten ceroid- und siderinhaltige Makrophagen:VirushepatitisMakrophagen (Phagozytennester) auf (Pfeil). Das Siderin lässt sich mit einer Eisenfärbung blau anfärben. Berliner Blau, Vergr. 150-fach.

Akute VirushepatitisVirushepatitis:akuteHepatitis:akute mit ausgeprägten brückenbildenden Nekrosen. Eine „Nekrosebrücke“ (mit Pfeilspitzen markiert) verbindet das zentrale Läppchenareal (LZ) mit dem Portalfeld (P). HE, Vergr. 130-fach.

Chronische Virushepatitis:chronischeHepatitis:chronischeHepatitis. a Bei der leichten Form sind die entzündlichen Infiltrate größtenteils auf das Portalfeld beschränkt. Die um das Portalfeld angeordneten Leberzellen (Grenzzone) bleiben intakt. Im Läppchen finden sich nur geringe entzündliche Veränderungen. HE, Vergr. 200-fach. b Bei der schweren Form dringen die Entzündungszellen aus dem Portalfeld in das Läppchen vor. Die parenchymatöse Grenzplatte wird partiell zerstört (Grenzzonenhepatitis). Es entstehen entzündlich infiltrierte Bindegewebesepten, die schließlich zu einer Zerstörung der Leberläppchenarchitektur im Sinne einer Leberzirrhose führen können. Einzelne Leberzellen, kleinere Leberzellgruppen (Rosetten) und Parenchymknoten überleben. HE, Vergr. 130-fach.

Infiltrationsmuster der Entzündungszellen bei chronischer Hepatitis.

Hochgradig aktive chronische Hepatitis (AutoimmunhepatitisAutoimmuntyp). Rosettenartig angeordnete Leberzellen sind von Lymphozyten und Plasmazellen umgeben. Lymphozyten dringen als Ausdruck der zellularen Aggression auch in Leberzellrosetten ein (Pfeil). HE, Vergr. 400-fach.

LeberabszessAbszess:LeberLeberabszess. An der Leberschnittfläche lassen sich unterschiedlich große Abszesshöhlen nachweisen (Pfeile), die mit Eitermassen gefüllt sind.

Leberbefall bei Echinococcus Echinococcus:granulosuscysticus. Die ZysteZyste:Leber ist groß, enthält mehrere Kammern und ist von einer Bindegewebskapsel umgeben (Pfeile).

Granulomatöse Entzündung in der Leber bei Sarkoidose:LebergranulomeSarkoidose (Leberbiopsie). Das Portalfeld ist deutlich verbreitert und enthält Granulom:LeberGranulome, die von Bindegewebe umgeben sind (Pfeile) und nicht konfluieren. HE, Vergr. 220-fach.

FettleberFettleber. Das Organ ist beträchtlich vergrößert und zeigt eine ausgeprägte Gelbfärbung.

FettleberFettleber (großtropfige Verfettung). Fettvakuolen sind in die Hepatozyten eingelagert (Fett durch Gewebeverarbeitung herausgelöst), wodurch der Zellkern an den Rand gedrängt wird. In unregelmäßiger Verteilung finden sich im Leberläppchen kleine Zellansammlungen, die aus Kupffer-Zellen, Histiozyten, vereinzelten Lymphozyten und neutrophilen Granulozyten bestehen (= Resorptionsknötchen; Pfeile). HE, Vergr. 150-fach.

FettstoffwechselstörungFettstoffwechsel und dessen Störungen (Schema).

FettleberhepatitisSteatohepatitis. a Zahlreiche ballonierte Leberzellen enthalten Mallory-Denk-Mallory-Denk-KörperKörper. Die vergrößerten Leberzelle:FettleberhepatitisLeberzellen sind von perizellulärer Fibrose umgeben (blau). CAB, Vergr. 130-fach. b Die deutlich vergrößerte Leberzelle enthält alkoholisches Hyalin:alkoholischesHyalin (Pfeilspitzen) und wird von zahlreichen neutrophilen Granulozyten umgeben und durchsetzt (Pfeile). CAB, Vergr. 400-fach.

Akute eitrige Cholangitis:akuteCholangitis. Im Portalfeld:CholangitisPortalfeld sind die Gallengänge elongiert und die Lumina erweitert. Sie enthalten Detritus und neutrophile Granulozyten (Pfeile). Auch in der Umgebung der Gallengänge befinden sich zahlreiche neutrophile Granulozyten. HE, Vergr. 250-fach.

Primär-biliäre Zirrhose (chronische nichteitrige destruierende Cholangitis)Leberzirrhose:primär biliäreCholangitis:chronische nichteitrige destruierende. In der Umgebung eines in Destruktion befindlichen Gallengangs lässt sich ein aus Epitheloidzellen aufgebautes Granulom:primär biliäre ZirrhoseGranulom (Pfeile) nachweisen. Die Basalmembran ist zerstört, das Gallengangsepithel ist von Lymphozyten durchsetzt. HE, Vergr. 250-fach.

Primär-sklerosierende Cholangitis:primär sklerosierendeCholangitis. a Im Zentrum liegt ein atropher Gallengang mit engem Lumen (Pfeil), der von Bindegewebe „zwiebelschalenartig“ umgeben wird. In der Umgebung findet sich eine schüttere Infiltration aus Lymphozyten und Plasmazellen. HE, Vergr. 150-fach. b Späteres Stadium: Der Gallengang im Portalfeld ist verschwunden und durch einen fibrösen Strang (Narbe) ersetzt (Pfeil). HE, Vergr. 150-fach.

LeberzirrhoseLeberzirrhose. a Bei der kleinknotigen Leberzirrhose:mikronoduläreLeberzirrhose sind kleine Knoten gleichmäßig über das gesamte Organ verteilt. b Bei der großknotigen Leberzirrhose:makronoduläreLeberzirrhose ist das Organ unregelmäßig höckrig mit unterschiedlich großen Knoten sowie narbigen Einziehungen. c Histologisches Bild einer Leberzirrhose in schwacher Vergrößerung (Bindegewebefärbung). Die Parenchymknoten (rot) sind von Bindegewebesepten (blau) umgeben. CAB, Vergr. 40-fach.

Budd-Chiari-Budd-Chiari-SyndromSyndrom. Verschwinden läppchenzentraler Leberzellen bei erhaltener Architektur der Sinusoide (Pfeil zeigt auf die Zentralvene). CAB, Vergr. 50-fach.

Ausgeprägte LeberstauungLeberstauung bei Rechtsherzinsuffizienz:LeberstauungRechtsherzinsuffizienz. Die Zentralvenen und läppchenzentralen Sinusoide sind erweitert (z.T. auch mit Brückenbildung; rot). Das dazwischenliegende Parenchym zeigt einen gelblichen Farbton (= Verfettung). Die abführenden Venen sind erweitert.

ÖsophagusvarizenÖsophagusvarizen. Die Venen sind erweitert, prall mit Blut gefüllt und geschlängelt (Doppelpfeil). Eine Vene ist eröffnet (Pfeil).

Hepatozelluläres Adenom:hepatozelluläresAdenom. Das Adenom ist ein großer, gegenüber dem umgebenden Lebergewebe scharf begrenzter Knoten (Pfeile).

Fokale noduläre Hyperplasie:fokale noduläreHyperplasie. a Operationspräparat. Der Knoten ist deutlich gegen das umgebende Gewebe abgegrenzt und daher gut operabel. Zentral enthält der Knoten eine weißliche Narbe. Das umgebende braune Leberparenchym ist knotig verändert und ähnelt einer Leberzirrhose. b Histologisches Bild nach Bindegewebsfärbung: Die zentrale Narbe wird als blauer Bindegewebsbezirk gut sichtbar. Im Zentrum finden sich Gefäße mit dicker Wand. Das umgebende Leberparenchym ist knotig angeordnet (zirrhoseähnlich). CAB, Vergr. 40-fach.

GallengangsadenomAdenom:GallengangGallengangsadenom. Der Tumor besteht aus zahlreichen kleinen Gallengängen, die von regelrechtem kubischem Epithel ausgekleidet sind. HE, Vergr. 100-fach.

Makroskopische Typen des hepatozellulären KarzinomsKarzinom:hepatozelluläres. a Massiver Typ. b Multinodulärer Typ.

Hepatozelluläres Karzinom:hepatozelluläresKarzinom. Bei diesem hochdifferenzierten Karzinom sind die Tumorzellen, die nichtneoplastischen Leberzellen ähneln, trabekulär angeordnet. Es werden auch glanduläre Strukturen (Pfeile) ausgebildet. HE, Vergr. 200-fach.

Fibrolamelläres KarzinomKarzinom:hepatozelluläres. Die Tumorzellen (linke Bildseite) sind gegenüber den nichtneoplastischen Leberzellen (rechte Bildseite) vergrößert und haben einen großen Zellkernen und große Nukleolen. Im Zentrum findet sich lamellär angeordnetes, zellarmes kollagenes Bindegewebe (blaue Anfärbung). CAB, Vergr. 100-fach.

CholangiokarzinomCholangiokarzinom. Hochdifferenziertes, tubuläres Adenokarzinom:CholangiokarzinomAdenokarzinom mit deutlich entwickeltem Stroma. Das bindegewebige Stroma ist blau angefärbt. CAB, Vergr. 150-fach.

MetastasenleberMetastasenleber (Lungenkarzinom). a Die Leber ist von unterschiedlich großen Knoten durchsetzt, die läppchenzentral auch Nekrosen und Blutungen zeigen. Die Knoten werden häufig von einem dunkelroten Saum umgeben. b Ein sich an der Oberfläche vorwölbender Metastasenknoten (Pfeile) ist zentral eingedellt („KrebsnabelKrebsnabel“).

RiesenzellhepatitisNeugeborene:RiesenzellhepatitisRiesenzellhepatitis des Neugeborenen. Im Vordergrund des morphologischen Bildes stehen sehr große, vielkernige Leberzellen (Riesenzellen; Pfeile markieren eine Riesenzelle). Daneben finden sich auch entzündliche Infiltrate sowie aktivierte Kupffer-Zellen. HE, Vergr. 200-fach.

Zusammenfassung virologischer, klinischer und epidemiologischer Daten der akuten Virushepatitiden.Virushepatitis:SynopseHepatitis:Synopse

Tab. 33.1
Hepatitis A Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis D Hepatitis E
Virusgenom RNA (HAV) DNA (HBV) RNA (HCV) RNA (HDV) RNA (HEV)
Inkubationszeit (Tage) 15–50 30–180 14–180 ca. 100 ca. 40
Übertragungsmodus fäkal-oral Blut/Blutbeimengungen Blut/Blutbeimengungen Blut/Blutbeimengungen fäkal-oral
chronische Verläufe keine 5–10% 50–80% > 10% keine

sehr selten in Mittel- und Nordeuropa; 50–90% der HBsAg-Träger in Süditalien, Balkan, Vorderem Orient

Morphologische Formen einer toxischen Leberschädigung.Leberschaden:toxischer

Tab. 33.2
Typ der Leberschädigung Beispiele
zentrolobuläre Nekrose Tetrachlorkohlenstoff, Paracetamol
läppchenperiphere Nekrosen gelber Phosphor, Kokain
kleintropfige Verfettung, „alkoholische Hepatitis“-ähnlich Tetrazykline, Amiodaron (Antiarrhythmikum), Perhexilinmaleat
Fibrose Methotrexat, Vitamin A
Zentralvenenverschluss, Lebervenenverschluss zytotoxische Substanzen, Steroide (Kontrazeptiva)
Peliose Azathioprin, Steroide
Virushepatitis-ähnlich Methyl-DOPA, Isoniazid, Halothan
Granulome Sulfonamide
Cholestase Steroide (Kontrazeptiva), Antibiotika, Chlorpromazin
Adenom (selten HCC) Steroide (Kontrazeptiva, Anabolika)

Ätiologie, Morphologie und Häufigkeit der Leberzirrhose.

Tab. 33.3
Ätiologie Vorwiegender morphologischer Typ Häufigkeit (%)
Alkohol mikronodulär 60–70
Hepatitis makronodulär, gemischt 10–15
biliär (primär, sekundär) mikronodulär 5–10
Hämochromatose makronodulär, mikronodulär, gemischt 5
Stoffwechselerkrankungen makronodulär, mikronodulär, gemischt < 1
Toxine makronodulär, gemischt < 1
idiopathisch makronodulär, mikronodulär, gemischt 10–20

Klassifikation der portalen Hypertonie.Hypertonie:portale

Tab. 33.4
Form Ursache
prähepatisch Pfortaderthrombose
Intrahepatisch
Präsinusoidal intrahepatische Pfortaderverschlüsse
Portalfeldfibrose
Leberzirrhose
noduläre Transformation
Granulome im Portalfeld
Sinusoidal perisinusoidale Fibrose
Leberzellvergrößerung (z.B. bei Steatose)
Thrombose
arteriovenöse Shunts
postsinusoidal Zentralvenenverschlüsse (Venenverschlusskrankheit)
Sublobularvenenverschlüsse
Leberzirrhose
noduläre Transformation
posthepatisch Lebervenenverschlüsse (Budd-Chiari)
Behinderung des Blutflusses in der V. cava inferior
Pericarditis constrictiva
Rechtsherzinsuffizienz

Häufigste Primärtumoren der Leber.

Tab. 33.5
Typ Benigne Maligne
hepatozellulär Adenom Karzinom:
  • klassisch

  • fibrolamellär

cholangiozellulär Adenom Cholangiokarzinom
Zystadenom Zystadenokarzinom
gemischt hepatozellulär-cholangiozellulär cholangio-hepatozelluläres Karzinom
mesenchymal
  • Hämangiom

  • andere

  • Angiosarkom

  • epithelioides Hämangioendotheliom

  • andere

gemischt epithelial-mesenchymal Hepatoblastom

Leber und intrahepatische Gallenwege

P. Schirmacher

H.P. Dienes

W. Jochum

M. Trauner

C. Lackner

In der Vorauflage unter Mitarbeit von H. Denk

  • 33.1

    Normale Struktur und Funktion624

    • 33.1.1

      Struktur624

    • 33.1.2

      Funktion625

  • 33.2

    Fehlbildungen und Entwicklungsstörungen625

    • 33.2.1

      Fehlbildungen der Leber und der intrahepatischen Gallengänge625

    • 33.2.2

      Vaskuläre Anomalien626

  • 33.3

    Bilirubinmetabolismus und Ikterus626

    • 33.3.1

      Bilirubin und Bilirubinstoffwechsel626

    • 33.3.2

      Hyperbilirubinämie, Ikterus (Gelbsucht) und Cholestase628

  • 33.4

    Entzündliche Lebererkrankungen631

    • 33.4.1

      Akute Virushepatitis631

    • 33.4.2

      Chronische Hepatitis637

    • 33.4.3

      Nichtvirale Infektionen der Leber639

    • 33.4.4

      Granulomatöse Entzündungen („granulomatöse Hepatitis“)641

  • 33.5

    Toxische und medikamentöse Leberschäden641

    • 33.5.1

      Definitionen und biochemische Grundlagen641

    • 33.5.2

      Toxisch bedingte pathologische Veränderungen642

    • 33.5.3

      Alkoholischer Leberschaden644

  • 33.6

    Fettlebererkrankung645

  • 33.7

    Entzündung der intrahepatischen Gallenwege (Cholangitis)647

    • 33.7.1

      Akute eitrige Cholangitis647

    • 33.7.2

      Primär biliäre Zirrhose (chronische nichteitrige destruierende Cholangitis)647

    • 33.7.3

      Sklerosierende Cholangitis648

  • 33.8

    Folgezustände von Lebererkrankungen649

    • 33.8.1

      Leberfibrose649

    • 33.8.2

      Leberzirrhose650

    • 33.8.3

      Leberversagen651

  • 33.9

    Zirkulationsstörungen in der Leber und im Pfortadersystem652

    • 33.9.1

      Anatomische Vorbemerkungen652

    • 33.9.2

      Störung des Pfortaderblutflusses652

    • 33.9.3

      Arterielle Verschlüsse (A. hepatica)652

    • 33.9.4

      Leber bei Schock652

    • 33.9.5

      Störung des Blutabflusses aus der Leber652

    • 33.9.6

      Portale Hypertonie653

  • 33.10

    Metabolische Erkrankungen655

    • 33.10.1

      Hämochromatose655

    • 33.10.2

      Morbus Wilson656

    • 33.10.3

      α1-Antitrypsin-(AAT-)Mangel657

    • 33.10.4

      Andere Stoffwechselstörungen657

  • 33.11

    Neoplastische Erkrankungen657

    • 33.11.1

      Benigne epitheliale Tumoren658

    • 33.11.2

      Maligne epitheliale Tumoren659

    • 33.11.3

      Mesenchymale Tumoren661

    • 33.11.4

      Leberbeteiligung bei Neoplasien des blutbildenden und lymphoretikulären Systems662

    • 33.11.5

      Lebermetastasen662

  • 33.12

    Lebererkrankungen und Ikterus im Kindesalter662

    • 33.12.1

      Neugeborenenikterus662

    • 33.12.2

      Pathologische Form des Neugeborenenikterus663

    • 33.12.3

      Hepatitis663

    • 33.12.4

      Gallengangsveränderungen (infantile obstruktive Cholangiopathie)663

    • 33.12.5

      Reye-Syndrom664

    • 33.12.6

      Diverse andere Ursachen des Ikterus in der Neugeborenenperiode664

    • 33.12.7

      Leberzirrhose im Kindesalter664

    • 33.12.8

      Stoffwechselstörungen665

  • 33.13

    Schwangerschaft und Leber665

    • 33.13.1

      Icterus e graviditate665

    • 33.13.2

      Icterus in graviditate666

  • 33.14

    Pathologie der transplantierten Leber665

Zur Orientierung

LeberGallenwege:intrahepatischeDie Leber spielt eine wichtige Rolle im Kohlenhydrat-, Protein- und Fettstoffwechsel, aber auch bei der Ausscheidung von Stoffwechselsendprodukten und der Entgiftung von Fremdstoffen. Die Kupffer-Zellen filtern als Teil des Makrophagensystems partikuläres Material, einschließlich Erreger, aus dem Blut heraus und sind auch an Immunreaktionen und toxischen Leberschädigungen beteiligt. Zur optimalen Erfüllung aller dieser Funktionen ist die enge räumliche und funktionelle Beziehung der verschiedenen Leberzellen (Hepatozyten, Kupffer-Zellen, Endothelzellen, hepatische Sternzellen) untereinander und mit dem Blut Voraussetzung. Sie wird durch die besondere Architektur der Leber gewährleistet. Jede Beeinträchtigung einzelner Komponenten (Hepatozyten, Kupffer-Zellen, Blutfluss, Gallengänge) und deren Interaktion im Rahmen krankhafter Prozesse führt zu einer Funktionsstörung der Leber.

Lebererkrankungen müssen heute u.a. deshalb präzise diagnostiziert werden, weil sie z.T. differenziert therapiert werden können. Mit der Leberbiopsie steht dazu eine wichtige und sehr aussagekräftige Methode zur Verfügung. Sie ist indiziert bei ungeklärten pathologischen laborchemischen Befunden, unklaren Cholestasezeichen, chronischer Hepatitis (Diagnosesicherung, Feststellung des entzündlichen Aktivitäts- und des Fibrosegrades, Verlaufs- und Therapiekontrolle), Abklärung einer toxischen Leberschädigung sowie raumfordernden (tumorösen) Prozessen. Jede in der Art oder im Verlauf ungeklärte, potenziell schwerwiegende chronische Lebererkrankung sollte bioptisch untersucht werden.

Normale Struktur und Funktion

Struktur

Die Leber:AnatomieLeber eines Erwachsenen hat ein durchschnittliches Gewicht von 1500 g. Als morphologische Untereinheit gilt das LeberläppchenLeberläppchen, das aus Leberzellplatten (balken) und dazwischen liegenden Sinusoiden besteht. Die Sinusoide konvergieren zur Zentralvene. Die PortalfeldPortalfelder liegen zwischen den Läppchen und enthalten Gefäße, Nerven und Gallengänge. Sie werden von Leberzellen der parenchymatösen Grenzplatte umgeben. Die Sinusoide werden von Kupffer-Zellen und Endothelzellen ausgekleidet. Das zuführende Blut kommt über die Äste der Pfortader:PortalfeldPfortader und der A. hepaticaArteria:hepatica, die beide im Portalfeld liegen. Es fließt durch die Sinusoide in die Zentralvene im Läppchenzentrum. Die Zentralvenen vereinigen sich zu Sublobularvenen und schließlich zu den Vv. hepaticae, durch die das Blut aus der Leber in die V. cava inferior abfließt.
Die GalleflussGalle fließt in entgegengesetzter Richtung. Galle wird vom Hepatozyten in die Gallekanalikuli (Gallekanälchen) sezerniert, deren Wand durch die kanalikulären Leberzellmembranen gebildet wird. Sie fließt weiter über ein Gangsystem, bestehend aus den sog. Hering’schen Kanälen (Cholangiolen), den Duktuli und den interlobulären Gallengängen in den Portalfeldern, und gelangt schließlich über den rechten und linken Ductus hepaticus in den Ductus choledochus.
Den funktionellen Gegebenheiten des Lebergewebes wird die von Rappaport-AzinusRappaport definierte Leber:AzinusstrukturAzinusstruktur der Leber gerecht (Abb. 33.1): Im Zentrum des Azinus steht das Portalfeld, die Zentralvenen liegen an der Azinusperipherie. Die um das Portalfeld liegende Zone 1 des Leberparenchyms nach Rappaport erhält sauerstoff-, hormon- und nährstoffreicheres Blut als die um die Zentralvene liegende Rappaport-Zone 3. Die Rappaport-Zone 2 nimmt eine Zwischenstellung ein.
Die HepatozytenHepatozyten stellen ca. 80% der Zellmasse der Leber dar. Sie besitzen funktionell differente Membranen (sinusoidal, lateral, kanalikulär). Die kanalikulären Membranen bilden auch die Gallekanalikuli und tragen hier zahlreiche Mikrovilli.
Die Sinusoid (Leber)LebersinusoidSinusoide sind von fenestrierten (gefensterten) Endothelzellen ausgekleidet, denen die Kupffer-Kupffer-ZelleZellen als hepatische Vertreter des Monozyten-Makrophagen-Systems aufsitzen. Zwischen den Leberzellplatten und den Endothelzellen liegt der Dissé’sche Dissé-RaumRaum. Da eine kontinuierliche Basalmembran fehlt, ist eine Kommunikation zwischen Sinusoid und Dissé’schem Raum möglich. Im Dissé’schen Raum liegen die hepatischen Sternzellen (Syn.: Fettspeicherzellen, Lipozyten, Ito-Ito-ZelleZellen), spezialisierte Zellen, die Lipide und Vitamin A enthalten und bei Schädigung zu Myofibroblasten transformieren können. Ferner finden sich dort Matrixkomponenten, wie Fibronektin und Kollagen Typ I, als Teil der Gerüststruktur der Leber.

Funktion

Leber:FunktionDie Leber erfüllt metabolische (Glukosestoffwechsel, Fettstoffwechsel), synthetische (Serumproteine, Gerinnungsfaktoren), katabole und biotransformatorische Aufgaben (Abbau von Serumproteinen, Hormonen, Transformation von Fremdstoffen) sowie Speicher- (Glykogen, Triglyzeride, Metalle, Vitamine) und Ausscheidungsfunktionen (Gallebestandteile). Eine Störung der Leberfunktion kann daher mit ausgeprägter klinischer Symptomatik verbunden sein.

Fehlbildungen und Entwicklungsstörungen

Fehlbildungen der Leber und der intrahepatischen Gallengänge

Leber:FehlbildungenGallengänge:intrahepatischeAnatomische Fehlbildungen der Leber und der Gallenwege werden heute in vivo durch die zur Verfügung stehenden modernen bildgebenden Verfahren (Ultraschalluntersuchung, Computertomografie, Magnetresonanztomografie) häufiger diagnostiziert als früher.
Leber
Agenesie
Agenesie:LeberDie Leberagenesie (Fehlen der Leber) ist mit dem Leben nicht vereinbar. Eine Agenesie eines Leberlappens (üblicherweise des rechten) ist selten.
Lageanomalien
Im Rahmen des Situs inversus kann die Leber im linken Oberbauch liegen. Die Leber oder Teile davon können auch in Hernien (z.B. Nabel-, Zwerchfellhernie) verlagert sein.
Abnorme Lappung
Akzessorische Leberlappen, akzessorischerLeberlappen sind üblicherweise klein und ohne klinische Relevanz. Nur selten erfordern sie durch Größe oder Torsion einen chirurgischen Eingriff.
Ektopes Lebergewebe
Lebergewebe:ektopesEktopes Lebergewebe kann z.B. in der Gallenblasenwand, der Milzkapsel, im großen Netz und im Retroperitoneum vorkommen.
Gallengangsystem
Fehlbildungen der intrahepatischen Gallenwege resultieren aus einer Fehlentwicklung des Gallengangsystems und gehen meist mit Zystenbildung und Fibrose unterschiedlicher Ausprägung einher (= fibropolyzystische Erkrankungen). Sie sind meist angeboren (familiär) und können mit polyzystischen Nierenveränderungen kombiniert sein.
Kongenitale polyzystische Erkrankung des Erwachsenen
Diese autosomal dominant vererbte Erkrankung ist durch multiplen, nicht kommunizierende ZystenZyste:LeberLeber:Zyste in der Leber sowie häufig von Nieren- und gelegentlich von Lungen-, Milz-, Pankreas- und Ovarialzysten gekennzeichnet. Mutationen in 3 Genen (PKD1, PKD2, PKD3) können die Erkrankung verursachen; PKD1-Mutationen (Chromosom 16) sind für 85% der Fälle verantwortlich.
Die Zysten variieren im Durchmesser zwischen wenigen Millimetern und mehreren Zentimetern und sind entweder über die gesamte Leber verteilt oder seltener auf einen Leberlappen konzentriert. Sie werden von isoprismatischem (kubischem) Epithel ausgekleidet und von Bindegewebe umgeben.
Leberzysten bei polyzystischer Nierenerkrankung
Leber:ZysteNierenerkrankung:polyzystische auch Kap. 37.3.2
Bei der autosomal dominant vererbten Form der polyzystischen Nierenerkrankung entstehen auch in der Leber multiple, nicht kommunizierende Zysten. Sie variieren im Durchmesser zwischen wenigen Millimetern und mehreren Zentimetern und sind entweder über die gesamte Leber verteilt oder seltener auf einen Leberlappen konzentriert. Sie werden von isoprismatischem (kubischem) Epithel ausgekleidet und von Bindegewebe umgeben.
Die autosomal rezessiv vererbte Form der polyzystischen Nierenerkrankung geht mit portaler Hypertonie einher. Histologisch sind die Portalfelder verbreitert, fibrosiert und enthalten zahlreiche, miteinander kommunizierende, erweiterte Gallengänge.
Kongenitale Leberfibrose
Leberfibrose:kongenitaleDie Erkrankung wird autosomal rezessiv vererbt (kommt aber auch sporadisch vor) und äußert sich im Adoleszenten- oder jungen Erwachsenenalter mit portaler Hypertonie und deren Komplikationen (Aszites, Ösophagusvarizen). Die Prognose ist aber besser als die der Leberzirrhose.

Morphologie

Makroskopisch erinnert die Leber durch knotige Veränderungen an eine Zirrhose.

Histologisch finden sich Zeichen der Duktalplattenfehlbildung (Persistenz der Duktalplatte) mit zahlreichen Gallengängen in der Peripherie fibröser Bezirke.

Die kongenitale Leberfibrose kann in Assoziation mit polyzystischer Nierenerkrankung, Caroli-Krankheit, Choledochuszysten und Gallengangsmikrohamartomen vorkommen.
Gallengangsmikrohamartome
Hamartom:Gallengang Syn Gallengangsmikrohamartom .: Von-Meyenburg-Komplexe
EsVon-Meyenburg-Komplex handelt sich um singuläre oder multiple grauweiße, bis 1 cm große Knötchen, die aus zystisch erweiterten Gallengängen, die in fibröses Stroma eingebettet sind, bestehen (Abb. 33.2). Sie sind klinisch symptomlos und stellen häufige Zufallsbefunde bei Biopsie oder Autopsie dar.
Kongenitale intrahepatische Gallengangsdilatation
Gallengänge:intrahepatische Syn.: Caroli-Krankheit
Caroli-KrankheitDie intrahepatischen Gallengänge sind segmental sackförmig dilatiert. Durch die Dilatation werden Entzündungen, Fibrosen und die Gallensteinbildung begünstigt. Die Erkrankung kann mit kongenitaler Leberfibrose kombiniert vorkommen (Caroli-Syndrom) und mit Zystennieren vergesellschaftet sein. Das männliche Geschlecht dominiert (75%).
Solitäre Leberzysten
Leber:ZysteDiese Zysten (Abb. 33.3) werden von einem einfachen Zylinderepithel vom biliären Typ ausgekleidet und enthalten eine klare, gelbe, gelegentlich auch gallig tingierte Flüssigkeit. Sie können aus einem oder mehreren Hohlräumen (uni- oder multilokulär) bestehen und (trotz des Namens) auch multipel vorkommen. Ihre Genese ist unklar. Hereditäre Faktoren scheinen keine Rolle zu spielen. Meist sind sie Zufallsbefunde bei Operationen oder Obduktionen. Große Zysten können durch Verdrängung klinische Symptome bewirken. Sie bevorzugen den rechten Leberlappen.

Vaskuläre Anomalien

Vaskuläre Anomalien können die A. hepatica (z.B. aberrante Arterien, Anomalien im Ursprung), die V. portae (z.B. Duplikation, Atresie, Hyperplasie, kavernöse Transformation) und die Lebervenen (membranöser Verschluss) betreffen.

Bilirubinmetabolismus und Ikterus

Bilirubin und Bilirubinstoffwechsel

BilirubinBilirubin:StoffwechselBilirubin ist ein Abbauprodukt des Häms und stammt größtenteils vom Hämoglobin der Erythrozyten (ca. 80%), zu einem kleineren Teil von unreifen Erythrozytenvorstufen, Myoglobin und Hämoproteinen (Zytochrome) mitochondrialen und mikrosomalen Ursprungs (Abb. 33.4).
Die Bilirubinproduktion aus Häm erfolgt in phagozytierenden Zellen vor allem der Milz, der Leber (Kupffer-Zellen) Kupffer-Zelle:Bilirubinstoffwechselund des Knochenmarks durch die mikrosomale (sauerstoff- und NADPH-abhängige) Häm-Oxygenase. Bilirubin ist bei physiologischem pH wasserunlöslich, aber lipidlöslich. Es gelangt aus den Phagozyten in das Blut und wird dort an Albumin Albumin:Bilirubinstoffwechselgebunden. Fettsäuren, organische Anionen, aber auch Medikamente, wie z.B. Sulfonamide und Salizylate, können mit Bilirubin um die Albuminbindung konkurrieren und Bilirubin aus dieser Bindung verdrängen. Freies Bilirubin ist toxisch, kann Zellmembranen durchdringen und Zellschädigungen bewirken (z.B. im Zentralnervensystem).
Der Bilirubin-Albumin-Komplex Bilirubin-Albumin-Komplexdissoziiert an der Plasmamembran der Leberzelle und Bilirubin wird in die Leberzelle aufgenommen, woran Transportproteine („organic anion transport polypeptides“, OATP) beteiligt sein dürften. In der Leberzelle wird Bilirubin an zytosolische Proteine, z.B. Ligandin, gebunden und zum endoplasmatischen Retikulum transportiert. Dort wird es durch das mikrosomale UDP-Glukuronyltransferase-System UDP-Glukuronyltransferase-Systemmit Glukuronsäure konjugiert, wobei überwiegend Diglukuronide (und nur wenig Monoglukuronide) entstehen. Konjugiertes Bilirubin Bilirubin:konjugiertesist wasserlöslich und kann über die Galle ausgeschieden werden.
Die Ausscheidung konjugierten Bilirubins in den Gallekanalikulus erfordert Energie. Gegen einen Konzentrationsgradienten transportiert ein aktives trägermediiertes Transportsystem (s.u.) das Bilirubin durch die kanalikuläre Leberzellmembran in die Galle.
In der Galle findet sich Bilirubin in Form gemischter Mizellen in Kombination mit Cholesterin, Phospholipiden und Gallensäuren. Konjugiertes Bilirubin wird im distalen Dünndarm und im Kolon durch Bakterienenzyme (β-Glukuronidase) zu freiem Bilirubin Bilirubin:freieshydrolysiert und dann zu Urobilinogen reduziert. Der größte Teil des Urobilinogens wird (zu braunem Urobilin oxidiert) über den Stuhl ausgeschieden, ein kleinerer Teil wird im terminalen Ileum (und in geringem Maße im Kolon) rückresorbiert und über die Leber wieder in die Galle ausgeschieden (enterohepatische Zirkulation). Bei Leberzellschädigung ist die Ausscheidung über den Harn vermehrt.

Hyperbilirubinämie, Ikterus (Gelbsucht) und Cholestase

IkterusHyperbilirubinämieGelbsucht\t \"siehe IkterusCholestaseDefinitionEine Erhöhung der Bilirubinkonzentration im Blut (Hyperbilirubinämie) über 1 mg/dl wird als Subikterus, über 2 mg/dl als Ikterus bezeichnet. Der Ikterus zeigt sich klinisch in einer Gelbfärbung der Haut, der Skleren, der Körperflüssigkeiten sowie der Organe („Gelbsucht“). Die Intensität des Ikterus wird von der Bilirubinproduktion und der Bilirubinausscheidung (auch über die Niere) bestimmt. Wegen seiner Wasserlöslichkeit bewirkt konjugiertes Bilirubin einen ausgeprägteren Ikterus als unkonjugiertes Bilirubin.
Klassifikation des Ikterus
Ikterus:KlassifikationNach der Pathogenese lassen sich prähepatische, hepatische und posthepatische Ursachen der Hyperbilirubinämie (Hyperbilirubinämie:Klassifikationdes Ikterus) unterscheiden (Abb. 33.4).
Prähepatische Ursachen
Ein vermehrter Anfall von unkonjugiertem Bilirubin (1 in Abb. 33.4) findet sich bei einer Hämolyse (Kap. 21.2.1). Bei Neugeborenen kann das unkonjugierte BilirubinBilirubin:unkonjugiertes Nervenzellschädigungen im Gehirn (= Kernikterus, Kap. 8.2.8) verursachen. In seltenen Fällen kann durch vermehrten Abbau von unreifen Erythrozytenvorstufen im Knochenmark ein Ikterus entstehen (Shunt-Hyperbilirubinämie). Shunt-HyperbilirubinämieFolge ist jeweils eine unkonjugierte Hyperbilirubinämie.
Hepatische Ursachen
Verminderte Bilirubinaufnahme in der Leberzelle (2 in Abb. 33.4)
Eine verminderte Aufnahme von unkonjugiertem Bilirubin in die Leberzelle findet sich bei Leberzellschädigung (z.B. Virushepatitis). Auch diverse Medikamente (z.B. Antibiotika, Röntgenkontrastmittel) können mit Bilirubin um die Aufnahme in die Leberzelle konkurrieren und damit die Bilirubinausscheidung behindern. Folge ist auch hier eine unkonjugierte Hyperbilirubinämie.
Störungen der Bilirubinkonjugation (3 in Abb. 33.4)
  • Bilirubin:KonjugationsstörungenMorbus Gilbert (Morbus:GilbertMorbus Meulengracht, Morbus:MeulengrachtGilbert-Syndrom): Gilbert-SyndromDie Störung betrifft 3–6% der Population mit Bevorzugung des männlichen Geschlechts. Es handelt sich dabei um eine autosomal dominant vererbte, milde (Serumbilirubin 1–5 mg/dl) unkonjugierte Hyperbilirubinämie bei normalen Leberfunktionstests und normaler Leberhistologie. Die Hyperbilirubinämie wird durch Infekte oder Hunger verstärkt. Durch eine verminderte Proteinexpression infolge eines Genpromotor-Polymorphismus ist die UDP-Glukuronyltransferase-Aktivität in Hepatozyten erniedrigt. Bilirubinmonoglukuronid überwiegt über das Diglukuronid als Hinweis, dass ein weiterer Enzymdefekt für eine mangelhafte Konversion des Mono- zum Diglukuronid verantwortlich sein könnte. Patienten mit Morbus Gilbert bedürfen keiner Therapie, ihre Lebenserwartung ist nicht eingeschränkt; es werden sogar antioxidative, kardio- und neuroprotektive Effekte diskutiert.

  • Crigler-Najjar-Syndrom: Crigler-Najjar-SyndromBeim Typ I (autosomal rezessiv vererbt) führen Mutationen in den Exonen 2–5 des UGT1-Gens UGT1-Gendazu, dass die UDP-Glukuronyltransferase UDP-Glukuronyltransferase:Crigler-Najjar-Syndromkomplett fehlt. Damit entsteht eine permanente unkonjugierte Hyperbilirubinämie. Das Enzymsystem ist mit Phenobarbital nicht induzierbar. Üblicherweise tritt der Tod mit Kernikterus im 1. Lebensjahr ein. Die Leber zeigt keine histologisch fassbaren Veränderungen (außer evtl. vereinzelten Gallenthromben). Eine Lebertransplantation führt zur Normalisierung.

    Der Typ II wird autosomal dominant vererbt. Die Aktivität der UDP-Glukuronyltransferase ist zwar durch Mutationen des UGT1-Gens deutlich erniedrigt, ist aber mit Phenobarbital induzierbar. Eine Phenobarbitalbehandlung steigert die Enzymaktivität und bessert das klinische Bild deutlich. Diese Patienten überleben.

Störung des Transports von konjugiertem Bilirubin (4 in Abb. 33.4)
  • Dubin-Johnson-Syndrom: Dubin-Johnson-SyndromDas autosomal rezessiv vererbte Syndrom (Genlokus: Chromosom 10q24)Chromosom:10 ist durch eine chronische, intermittierende, vorwiegend konjugierte Hyperbilirubinämie Hyperbilirubinämie:Dubin-Johnson-Syndromcharakterisiert, wobei die Leberzellen als einzige morphologische Veränderung ein schwarzbraunes, eisenfreies, melaninähnliches Pigment enthalten (Abb. 33.5). Mutationen der Bilirubin-Exportpumpe („multidrug resistance-related protein“, MRP2) führen zu einer gestörten Sekretion von konjugiertem Bilirubin und einer Vielzahl anderer organischer Konjugate. Es liegt nur eine isolierte Hyperbilirubinämie, jedoch keine vollständige Störung der Galleproduktion im Sinne einer Cholestase mit erhöhten Gallensäurespiegeln und Cholestasefermenten im Serum vor. Der Ikterus wird durch Schwangerschaft und Kontrazeptiva verstärkt bzw. ausgelöst (Transportdefekt s.u., „Cholestase“).

  • Rotor-Syndrom: Rotor-SyndromDiese chronische familiäre konjugierte Hyperbilirubinämie unterscheidet sich vom Dubin-Johnson-Syndrom vor allem durch das Fehlen des Pigments in der Leberzelle.

  • Leberzellschäden: Im Rahmen diverser, z.B. viraler oder toxischer Leberzellschäden kann eine komplexe Störung des Bilirubintransports auftreten und zu einer Hyperbilirubinämie führen.

Störung des Galleflusses aus den Kanalikuli in die extrahepatischen Gallengänge
DieGallefluss:Cholestase Störung des Galleflusses mit ihren Folgen wird als Cholestase bezeichnet. Die Ursachen können in der Leberzelle selbst liegen (= intrahepatische nicht mechanische Cholestase) oder auf einer Behinderung des Galleflusses in den intrahepatischen Gallengängen beruhen (= intrahepatische mechanische Cholestase). Eine Erhöhung der Durchlässigkeit intrahepatischer Gallengänge für Gallebestandteile (einschließlich Bilirubin) kann auf eine Schädigung des Gallengangsepithels (z.B. nichteitrige destruierende Cholangitis, Kap. 33.7.2) zurückgehen und durch Rückresorption von Bilirubin ebenfalls zum Ikterus führen. Folge ist jeweils eine konjugierte Hyperbilirubinämie.
Posthepatische Ursachen
Wenn der Gallefluss aus der Leber über den Ductus choledochus in das Duodenum gestört ist (5 in Abb. 33.4), spricht man von einer extrahepatischen mechanischen Cholestase. Folge ist eine konjugierte Hyperbilirubinämie.
Cholestase
CholestaseDefinitionUnter Cholestase wird die Beeinträchtigung des Galleflusses verstanden, wobei Störungen auf dem gesamten Weg von der Galleproduktion in der Leberzelle (s.o.) bis zur Einmündung des Ductus choledochus in das Duodenum auftreten können.
Gallefluss:MechanismenMechanismen des Galleflusses und der GallesekretionDie hepatobiliäre Sekretion einzelner Gallebestandteile wie Gallensäuren, Cholesterin, Phospholipide, Bilirubin, Bikarbonat und Glutathion wird durch spezifische Transportsysteme an der basolateralen (sinusoidalen) und apikalen (kanalikulären) Membran des Hepatozyten vermittelt. Die Sekretion in den Gallekanalikulus ist dabei der geschwindigkeitslimitierende Schritt. Die Gallensäuresekretion ist die wichtigste Triebfeder des Galleflusses („gallensäurenabhängige Fraktion“) und baut gemeinsam mit sezerniertem Glutathion und Bikarbonat („gallensäurenunabhängige Fraktion“) einen osmotischen Gradienten auf, der den Einstrom von Wasser über die Tight Junctions und spezielle Wasserkanäle (sog. Aquaporine) zur Folge hat. Die primär gebildete kanalikuläre Galle wird im weiteren Verlauf vom Gallengangsepithel durch Sekretion und Rückresorption einzelner Bestandteile modifiziert (duktuläre Galle) und in der Gallenblase eingedickt.
ÄtiologieDie Ursachen der Cholestase liegen entweder in der Leberzelle (v.a. in der kanalikulären Membran) – und betreffen damit die für die Sekretion von Gallebestandteilen verantwortlichen Komponenten – oder in den galleableitenden Wegen (Kanalikulus bis zur Mündung des Ductus choledochus an der Papilla Vateri):
Molekulare Defekte der Gallesekretion: Mutationen bestimmter Transportsysteme können zu angeborenen, autosomal rezessiv vererbten Cholestasesyndromen wie der progressiven familiären intrahepatischen Cholestase (PFIC (progressive familiäre intrahepatische Cholestase)Cholestase:progressive familiäre intrahepatischePFIC) oder der milder verlaufenden benignen rezidivierenden intrahepatische Cholestase (Cholestase:benigne rezidivierende intrahepatischeBRIC (benigne rezidivierende intrahepatische Cholestase)BRIC) führen. Den PFIC-Subtypen liegen unterschiedliche Transportdefekte zugrunde (Abb. 33.6):
  • PFIC-1: Mutationen eines Aminophospholipidtransporters (FIC1, ATP8B1) verursachen den Subtyp 1 (PFIC-1, Byler-Erkrankung), Byler-Erkrankungder bereits im Kindesalter zur Leberzirrhose führen kann. Der exakte Pathomechanismus ist noch nicht bekannt. Möglicherweise spielt PFIC-1 für die Elimination sekundärer (von der Darmflora gebildeter) hydrophober und damit äußerst toxischer Gallensäuren (z.B. Lithocholsäure) eine wichtige Rolle. Zusätzlich zur progressiven Cholestase liegen häufig auch extrahepatische Manifestationen wie Diarrhö, Malabsorption und rezidivierende Pankreatitiden vor, da FIC1 nicht nur in der Leber, sondern auch in Darm und Pankreas exprimiert ist. Die mildere Variante der PFIC-1 ist die BRIC-1, die ebenfalls durch Mutationen des FIC1-Gens verursacht und durch intermittierende Cholestaseattacken mit Ikterus und Pruritus gekennzeichnet ist. Im Intervall sind diese Patienten beschwerdefrei.

  • PFIC-2: Defekte der Gallensalz-Exportpumpe („bile salt export pump“, BSEP (bile salt export pump)BSEP) führen zu PFIC-2. Die Ursache dieses Syndroms liegt in einem Defekt der kanalikulären Gallensäuresekretion als direkte Folge der gestörten Expression und Funktion von BSEP. Da BSEP nur an der kanalikulären Membran des Hepatozyten exprimiert wird, fehlen bei diesem Syndrom die extrahepatischen Manifestationen. Sonst ist der klinische Verlauf von PFIC-2 dem PFIC-1 sehr ähnlich. Zusätzlich besteht ein deutlich erhöhtes Risiko, hepatozelluläre Karzinome zu entwickeln. Auch hier konnen sich mildere Defekte als BRIC-2 manifestieren.

  • PFIC-3: PFIC-3 wird durch Mutationen der Phospholipid-Exportpumpe („multidrug resistance protein“ 3, MDR3 (multidrug resistance protein 3)MDR3) verursacht. Hier führt die verminderte oder sogar völlig fehlende Sekretion von Phospholipiden zur Schädigung des Gallengangsepithels durch Gallensäuren; normalerweise bilden Phospholipide und Cholesterin mit Gallensäuren gemischte Mizellen in der Galle, welche die Gallensäurentoxizität verhindern. Beim Erwachsenen können MDR3-Defekte für bestimmte Formen der Schwangerschaftcholestase und für die Bildung von Cholesterin-Gallensteinen verantwortlich sein. Letztere sind durch die gestörte Löslichkeit von Cholesterin in der Galle erklärbar.

Kanalikuläre Transportdefekte: Kanalikuläre Transportdefekte müssen nicht zwangsweise zur Cholestase führen. Mutationen der kanalikulären Kupfer-Exportpumpe (ATP7B) sind z.B. Ursache des Morbus WilsonMorbus:Wilson (Kap. 33.10.2), Mutationen eines Sitosterol-Transporters (ABCG5/G8) Ursache der Sitosterolämie, Sitosterolämieeiner autosomal rezessiv vererbten Erkrankung, die zur Akkumulation exogener pflanzlicher Sterole mit frühzeitiger Atherosklerose führt.
Transportdefekte auf Ebene des Gallengangsepithels: Diese Defekte können zur Cholestase führen. So führen Mutationen eines Chloridkanals („cystic fibrosis transmembrane conductance regulator“, CTFR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)CFTR) bei zystischer FibroseFibrose:zystische (Kap. 5.3.2) zu gestörter Chlorid- und Bikarbonat-Sekretion durch das Gallengangsepithel und dadurch zur Obstruktion der intrahepatischen Gallengänge durch das visköse Sekret mit Ausbildung einer sklerosierenden Cholangitis, biliären Fibrose und später biliären Zirrhose.
Weitere Defekte: Das Alagille-Syndrom Alagille-Syndromist durch Mutationen des JAG1-Gens JAG1-Genhervorgerufen. Dieses Gen codiert nicht für ein Transportsystem, sondern für einen Liganden des NOTCH-Rezeptor-Signalweges, der eine wichtige Rolle in der Zelldifferenzierung spielt. Folge dieses Defekts ist meist eine Duktopenie, häufig in Kombination mit anderen Entwicklungsdefekten wie peripherer Pulmonalstenose, Wirbelkörper- und Gesichtsfehlbildungen.
Eine verstärkte Empfindlichkeit gegenüber exogenen cholestatischen Noxen ist durch heterozygote Formen oder Schwachformen eines angeborenen Transportdefekts möglich. Als Beispiel dafür entwickeln heterozygote Mütter von Kindern mit einem homozygoten MDR3-Defekt (PFIC-3) gehäuft eine Schwangerschaftscholestase. SchwangerschaftscholestaseDiese molekularen Defekte der Gallensekretion haben diagnostische Relevanz, da Mutationen molekulargenetisch nachgewiesen werden können. Ihre therapeutische Relevanz liegt darin, dass die defekte Transporterfunktion teilweise medikamentös (z.B. durch Ursodeoxycholsäure) gebessert werden kann.
Erworbene Veränderungen: Neben den angeborenen Defekten der Gallesekretion spielen auch erworbene Veränderungen der Transporterexpression für die Entstehung der Cholestase eine wichtige Rolle. Es müssen dabei primäre, ursächliche von sekundären, adaptiven Veränderungen unterschieden werden. Letztere sollen die Leberzellen vor akkumulierenden Gallensäuren schützen. Cholestatische Noxen wie Medikamente, Sexualhormone und proinflammatorische Zytokine (z.B. im Rahmen einer Sepsis oder Hepatitis) hemmen die Expression und Funktion der kanalikulären Gallensäuren-Exportpumpe (BSEP) und Bilirubin-Konjugat-Exportpumpe (MRP2) und führen dadurch zur Cholestase. Zusätzlich können diese Noxen die Transportsysteme von der kanalikulären Membran in das Zellinnere verlagern und damit eine Cholestase bewirken.
KlassifikationNach Cholestase:Klassifikationden in bzw. außerhalb der Leber gelegenen Ursachen lässt sich die Cholestase in eine extra- und eine intrahepatische Form einteilen.
  • Intrahepatische Cholestase: Cholestase:intrahepatischeDie Cholestaseursachen liegen innerhalb der Leber.

    • Schädigungen der Hepatozyten: Hepatozyten:CholestaseWesentliche Ursachen sind Schädigungen der Zellmembran mit Beeinflussung der für den gallensalzabhängigen und unabhängigen Gallefluss notwendigen Enzyme und Transportsysteme. Infrage kommen dabei virale (Virushepatitiden) und toxische (Alkohol, Medikamente, Steroidhormone) Ursachen, angeborene Defekte (Byler-Erkrankung, Zellweger-Syndrom), Defekte des Gallensäurestoffwechsels, bakterielle Infektionen (Sepsis) und Störungen des Zellskeletts.

    • Veränderungen der intrahepatischen GallengängeGallengänge:intrahepatische: Veränderte Gallengänge sind im Rahmen der intrahepatischen Gallengangsatresie, von Entzündungen (destruierende Cholangitiden, sklerosierende Cholangitiden) oder Präzipitation von Gallebestandteilen in den intrahepatischen Gallengängen möglich.

  • Extrahepatische Cholestase: Cholestase:extrahepatischeEin mechanisches Galleabflusshindernis außerhalb der Leber (Gallensteine, Tumoren des Gallengangs, der Papille, des Pankreas, vergrößerte Lymphknoten an der Leberpforte, entzündliche Schwellung des Pankreaskopfes, narbige Gallengangsstrikturen, extrahepatische Gallengangsatresie) führt dazu, dass die Gallengänge oberhalb der Obstruktion erweitert sind. Durch den Gallestau werden bakterielle Infektionen mit Entwicklung einer Cholangitis begünstigt.Cholatstase

Morphologie

NetzdegenerationLeberzirrhose:sekundär-biliäreLeberzirrhose:CholestaseLeber:NetzdegenerationGalleinfarktFibrose:biliäreDas morphologische Bild ist bei intra- und extrahepatischer Cholestase ähnlich, bei lang dauernder, extrahepatischer Cholestase sind die Veränderungen aber am stärksten ausgeprägt. Die morphologisch fassbaren Folgen der Cholestase ergeben sich aus der Retention toxischer Gallebestandteile, insbesondere von Bilirubin und Gallensäuren. Es finden sich Bilirubineinlagerungen in Leberzellen und Kupffer-Zellen sowie Gallethromben in Gallekanalikuli (Abb. 33.7).

Bei ausgeprägterer Leberzellschädigung ist das Zytoplasma netzartig verändert (= Netzdegeneration, federige Degeneration). Ursache ist die Detergenzienwirkung retinierter Gallensalze („Cholatstase“). Später sind auch Nekrosen (= Netznekrosen) von Leberzellen möglich; ausgedehntere Nekrosen werden als Galleinfarkte bezeichnet (Abb. 33.8). An der Peripherie der Portalfelder kommt es zu einer Proliferation von Duktuli (duktuläre Reaktion) mit umgebender Infiltration durch neutrophile Granulozyten (bedingt durch biliolymphatischen Reflux und durch Leukotriene).

Entzündliche Veränderungen finden sich überwiegend in den Portalfeldern, die abgerundet und ödematös und vor allem von neutrophilen Granulozyten und zu einem geringeren Grad von Lymphozyten und Plasmazellen infiltriert sind. Weitere Folgen des Entzündungsprozesses sind eine periduktale Fibrose, die Verlängerung und Schlängelung von Gallengängen und die Entwicklung von Bindegewebesepten, die die Portalfelder verbinden (porto-portale Septenbildung; biliäre Fibrose).

Dauert ein extrahepatischer Verschluss länger an, weiten sich größere interlobuläre Gallengänge und sind dann auch mit Galle gefüllt. Rupturieren diese gestauten Gallengänge (nur bei mechanischer Cholestase), können sich Galleseen (Galleextravasaten) bilden. Später wird die Architektur zerstört und es entwickelt sich eine Leberzirrhose (sekundär-biliäre Zirrhose, Kap. 33.8.2, Tab. 33.3). Das Organ ist dann derb, vergrößert, kleinknotig verändert und durch die retinierte Galle grün gefärbt. Die sekundär-biliäre Zirrhose ist auch eine klassische Komplikation der Gallengangsatresie (Kap. 33.12.4).

Entzündliche Lebererkrankungen

Lebererkrankung:entzündlicheEntzündliche Lebererkrankungen können das Leberparenchym (= Hepatitis), das intrahepatische Gallengangssystem (= Cholangitis) oder (selten) Gefäße betreffen. Die Veränderungen können diffus oder herdförmig sein. Als Ursachen kommen Erreger (Viren, Bakterien, Pilze, Parasiten), toxische Faktoren, Stoffwechselstörungen und Immunreaktionen infrage.

Akute Virushepatitis

Virushepatitis:akuteHepatitis:akuteInfektion:viraleDefinition und EpidemiologieDiese durch Viren verursachte diffuse Leberentzündung ist durch Leberzelldegeneration, Leberzellnekrosen, Kupffer-Zell-Proliferation und entzündliche Infiltrate gekennzeichnet und dauert nicht länger als 6 Monate. Die morphologischen Veränderungen der Leber sind bei akuten A-, B-, C-, D- und E-Hepatitiden ähnlich und werden daher gemeinsam besprochen.
ÄtiologieNeben den klassischen Hepatitisviren (= hepatotrope Viren; Tab. 33.1) kann eine Reihe anderer Erreger (z.B. Epstein-Barr-Virus, Epstein-Barr-Virus:HepatitisGelbfiebervirus) Gelbfiebervirus:HepatitisHepatitiden bewirken. Interessanterweise rufen die verschiedenen Hepatitisviren ein ähnliches klinisches und morphologisches Bild hervor, obwohl sie unterschiedlichen Virusfamilien angehören.
EpidemiologieAufgrund der Häufigkeit ist die akute Virushepatitis von besonderer praktischer Bedeutung (z.B. werden in den USA jährlich 200.000–700.000 Neuinfektionen beobachtet). Die Letalität der akuten Erkrankung ist niedrig.
Virushepatitis A
Virushepatitis:Typ AÄtiologieHepatitis ADas Hepatitis-A-Virus (HAV) Hepatitis-A-Virusist ein Picorna-(RNA-)Virus (Genus: Hepatovirus). Es handelt sich um ca. 27 nm durchmessende sphärische Partikel, die über die Galle im Stuhl ausgeschieden werden. Die Infektiosität des Stuhls besteht bereits vor Entwicklung der klinischen Symptomatik, z.B. des Ikterus, und nimmt nach klinischer Manifestation der Erkrankung schnell ab.
EpidemiologieDie Durchseuchung der Bevölkerung mit dem Erreger (gemessen durch Bestimmung von zirkulierenden HAV-Antikörpern) ist in Ländern mit niedrigerem Hygienestatus (Entwicklungsländer) hoch. Die Infektion erfolgt auf fäkal-oralem Weg (z.B. Aufnahme der Erreger über kontaminiertes Wasser, kontaminierte Nahrungsmittel, wie Früchte, ungekochtes Gemüse, Muscheln). Eine Übertragung durch Bluttransfusionen ist möglich, aber sehr selten. In westlichen Industrieländern ist die Hepatitis A heute eine typische „Reisekrankheit“, die durch aktive oder passive Immunisierung verhindert werden kann. Ein chronischer Virusträgerstatus besteht nicht.

Pathogenese

Eine Immunreaktion des Organismus gegen virusinfizierte Leberzellen ist nachgewiesen. Ein direkter zytopathogener Effekt des HAV ist weniger wahrscheinlich.

Klinische RelevanzDie Virushepatitis A ist eine akute, selbst limitierende Erkrankung. Es kommt zu Übelkeit, Fieber, Appetitlosigkeit, Aminotransferasen-Anstieg und Ikterus (besonders bei Kindern ist die Erkrankung aber häufig anikterisch und klinisch symptomarm). Üblicherweise verläuft die Erkrankung mild – aber umso schwerer, je älter der Patient ist. Fulminante Verlaufsformen mit ausgedehnten Leberparenchymnekrosen und schlechter Prognose sind selten.
Serologisch lässt sich die Erkrankung durch den Anstieg des Anti-HAV-IgM-Antikörper-Titers diagnostizieren, wobei die IgM-Antikörper schnell (innerhalb weniger Monate) wieder abfallen. In der Rekonvaleszenzphase steigen HAV-Antikörper vom IgG-Typ an, bleiben lebenslang bestehen und bewirken eine lebenslange Immunität.
Virushepatitis B
ÄtiologieVirushepatitis:Typ BHepatitis BDas Hepatitis-B-Virus (HBV) ist Hepatitis-B-Virusein komplexes hepatotropes DNA-Virus, das sich im Elektronenmikroskop als 42 nm großes sphärisches Partikel (Dane-Partikel) mit 27 nm Dane-Partikelgroßem Zentrum (Core, Nukleokapsid) und 7 nm breiter Hülle (Surface) präsentiert. Mit der nicht infektiösen Hülle (bestehend aus Lipoproteinen und Glykoproteinen) ist das Oberflächenantigen (HBsAg; s = „surface“, HBsAgOberfläche) assoziiert. Das Nukleokapsid enthält das Hepatitis-B-Core-Antigen (HBcAg), eine DNA-Polymerase (HBcAgreverse Transkriptase) und das virale Genom (= partiell doppelsträngige zirkuläre DNA) mit bekannter Sequenz und Organisation:
  • Das Prä-S1/Prä-S2/S-Gen codiert für verschiedene Hüllenproteine des HBsAg.

  • Das Prä-C/C-Gen codiert für ein Protein, das nach posttranslationaler Modifikation als Hepatitis-B-e-Antigen (HBeAg) im Serum nachweisbar ist und hohe Virusreplikation und Infektiosität anzeigt.

  • Das P-Gen codiert für die virale DNA-Polymerase/Reverse Transkriptase/RNase H.

  • Das X-Gen codiert für ein X-Protein, das die Virusreplikation reguliert.

Die Replikation des Virus erfolgt über ein RNA-Zwischenstadium („Prägenom“) mit anschließender reverser Transkription eines komplementären DNA-Strangs und nachfolgender Synthese des inkompletten DNA-Doppelstrangs durch virale DNA-Polymerase. Dabei kann es zu Mutationen mit diversen Antigendefekten kommen, die auch mit unterschiedlichen klinischen Verläufen und atypischer Serologie verbunden sein können. Die Synthese von Core- und Hüllenmaterial ist schlecht koordiniert. Komplettes HBV ist im Blut in Form von Dane-Partikeln, überschüssiges Hüllenmaterial in Form von 20 nm großen sphärischen Partikeln sowie 20 nm großen und 40–400 nm langen Filamenten elektronenmikroskopisch nachweisbar. Bei chronischer HBV-Infektion können das HBs- und HBc-Antigen immunhistochemisch in Leberzellen nachgewiesen werden (Abb. 33.9).
EpidemiologieIm Gegensatz zur Virushepatitis A gibt es ein chronisches Virusträgerstadium (geschätzt weltweit ca. 200 Mio. Virusträger), wobei aufgrund der oft perinatalen Infektion die Frequenz von Virusträgern („Carrier“) in Südostasien und Afrika besonders hoch ist (in Mittel- und Nordeuropa nur ca. 0,1–0,5%, in Afrika und Asien bis 15% der Bevölkerung). Bei immunsupprimierten oder defekten Patienten (z.B. Down-Syndrom, Patienten mit malignen Lymphomen, Transplantatempfänger, Dialysepatienten), bei Homosexuellen und bei Drogenabhängigen ist der Träger-(„Carrier“-)Status häufiger.
Übertragen wird das Virus durch Blut und Blutprodukte („Transfusionshepatitis“, „Serumhepatitis“), aber auch durch Speichel, Samenflüssigkeit, Vaginalsekret, Muttermilch und andere Körperflüssigkeiten (wahrscheinlich über Kontamination mit Blut; Gefahr bei Intimkontakten). Die „vertikale“ Übertragung von der Mutter auf das Kind (üblicherweise bei der Geburt) spielt ebenfalls eine große Rolle. Die Übertragung durch Blut und Blutprodukte (Transfusionen) ist heute durch die obligate Testung von Spenderblut drastisch zurückgegangen.

Pathogenese

HBV selbst ist nicht (oder nur wenig) zytopathisch. Virusinfizierte Leberzellen werden hingegen anscheinend über eine zelluläre Immunreaktion gegen HBcAg und weitere virusabhängige Zelloberflächenantigene zerstört. Bei fehlender oder inadäquater Immunreaktion wird das Virus nicht eliminiert – es resultiert dann ein chronischer Virusträgerstatus, der mit mehr oder weniger ausgeprägten Leberzellschäden einhergeht.

Klinische RelevanzEntsprechend der Pathogenese der HBV-assoziierten Leberzellschädigung als immunologisch bedingte Reaktion lassen sich folgende klinische Verlaufsformen der HBV-Infektion unterscheiden:
  • Die akute Virushepatitis BVirushepatitis:Typ B ist die häufigste Hepatitis B:akuteVerlaufsform. Bei 20–30% der Infizierten kommt es zu einem akuten und bei ca. 60% zu einem subklinischen Verlauf. Meist heilt die Hepatitis spontan, weil die Viren über die Zellzerstörung eliminiert werden (selbstlimitierende Erkrankung). Schwere Verlaufsformen (ca. 1% der akuten Hepatiden) sind durch ausgeprägte Leberzellnekrosen (konfluierende Nekrosen, brückenbildende Nekrosen, fulminante Hepatitis; Abb. 33.10)Hepatitis B:fulminante und eine schlechte Prognose gekennzeichnet (siehe „Morphologie der akuten Virushepatitis“).Das klinische Bild ähnelt dem der Virushepatitis A, die Erkrankung neigt aber zu schwereren Verlaufsformen. Ihre Dauer sollte 3 Monate nicht überschreiten. Bei einer Erkrankungsdauer zwischen 3 und 6 Monaten wird klinisch von einer prolongierten Verlaufsform (prolongierte HepatitisVirushepatitis:Typ B), bei einer Hepatitis B:prolongierteErkrankungsdauer von mehr als 6 Monaten von einer chronischen Hepatitis gesprochen.Der Hepatitis-B-Antikörper- und -Antigen-Verlauf ist in Abb. 33.11 wiedergegeben. Zirkulierende HBsAg-HBs-Antikörper-Komplexe werden für eine Reihe der bei Hepatitis auftretenden extrahepatischen Veränderungen (z.B. Vaskulitis, Arthritis, Glomerulonephritis) verantwortlich gemacht. Mittels gentechnologisch hergestellter HBsAg-Komponenten lässt sich heute eine aktive Immunisierung (= Vakzination) gegen Hepatitis B durchführen. Die Therapie erfolgt mit α-Interferon, Nukleotid- bzw. Nukleosid-Analoga.

  • Chronische HepatitisVirushepatitis:Typ B und Hepatitis B:chronischechronischer Träger-(= Carrier-)Status: Klinisch ist diese Situation durch eine Persistenz der HBs-Antigenämie für länger als 6 Monate charakterisiert (bei ca. 3% der Patienten mit Hepatitis B), wobei eine Serokonversion mit Ausbildung von Anti-HBs-Antikörpern ausbleibt. Bei chronischer Hepatitis hingegen besteht eine andauernde Virusreplikation, wobei HBV im Zellkern und im Zytoplasma persistiert (Details zur Pathogenese des Zellschadens Kap. 33.4.2). Die Integration von HBV-DNA in das Zellgenom spielt für die mögliche spätere Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms bei HBV-Trägern eine Rolle.

Virushepatitis C
ÄtiologieDas Virushepatitis:Typ CHepatitis CHepatitis-C-Virus (HCV) wird durchHepatitis-C-Virus Blut und Blutprodukte übertragen. Es ist ein lineares, einzelsträngiges RNA-Virus und zählt zur Familie der Flaviviridae. Antikörper gegen HCV erscheinen in der Blutzirkulation 1–3 Monate nach Beginn der akuten Erkrankung. Das Virus findet sich in einer geringen Konzentration im Blut und kann mittels PCR nachgewiesen werden. Das RNA-Genom codiert für ein Vorläuferprotein, das proteolytisch in 3 Struktur- (Core- und Hüllenproteine) und 4 Nichtstrukturproteine (Enzyme), die für die Virusreplikation notwendig sind, gespalten wird. Das Virus zeigt eine ausgeprägte genetische Instabilität mit hoher Mutationsrate. Es werden 6 Genotypen mit unterschiedlicher geografischer Verteilung und klinischer Bedeutung unterschieden, die z.B. unterschiedliche Resistenz gegenüber der antiviralen Therapie zeigen. Auch im betroffenen Individuum kann es zu genetischen Modifikationen des Virus kommen („Quasispezies“), die der Immunabwehr des Organismus entkommen, persistieren und die Chronifizierung unterstützen können.
EpidemiologieDerzeit wird allein in Deutschland mit etwa 600.000 HCV-Infizierten gerechnet, wobei viele klinisch gesunde Virusträger existieren. Früher war die häufigste Infektionsquelle eine Übertragung durch Blut und Blutprodukte (Transfusionen), heute stehen intravenöser Drogenmissbrauch und Dialysebehandlung im Vordergrund. Das Risiko einer sexuellen Übertragung ist gering.

Pathogenese

An der Pathogenese sind HCV-bedingte Immunreaktionen gegen virale Antigene an der Leberzelloberfläche beteiligt (zytotoxische T-Lymphozyten).

Klinische RelevanzEs kommt üblicherweise nur bei 15–20% der Infizierten zu einer akuten ikterischen Erkrankung, die der Hepatitis B ähnlich ist. Die akute C-Hepatitis geht jedoch in ca. 80% der Fälle in eine chronische Verlaufsform über und diese wiederum in ca. 20% in eine Leberzirrhose. Später kann sich in der zirrhotischen Leber ein hepatozelluläres Karzinom entwickeln. Extrahepatische Manifestationen der HCV-Infektion umfassen Arthritis, Kryoglobulinämie, Glomerulonephritis u.a. Die Verabreichung von Interferon-α und Ribavirin ist die Therapie der Wahl bei akuter und chronischer Hepatitis C, wobei neue antivirale Medikamente (Protease- und Polymerase-Inhibitoren) derzeit in die Anwendung kommen.
Virushepatitis D
ÄtiologieDas Virushepatitis:Typ DHepatitis-D-Hepatitis DVirus (HDV; ursprünglich Delta-Agens) ist ein defektes RNA-Virus (Viroid). Im Blut wird HDV (Durchmesser: ca. 35 nm) von einer HBs-Hülle umgeben (Abb. 33.12). Es besitzt nicht die genetische Information, um selbstständig einen Replikationszyklus in den infizierten Zellen ausführen zu können. Die HDV-Infektion ist daher an eine HBV-Infektion gebunden („Helfervirus“). In der Leber ist das HDV-Antigen in den Leberzellkernen lokalisiert und immunhistochemisch darstellbar.
EpidemiologieWegen der Abhängigkeit des HDV von der Replikation des HBV ist eine HDV-Erkrankung nur bei Patienten mit aktiver HBV-Infektion möglich. Dabei kommt eine Koinfektion (HDV-Infektion zugleich mit HBV-Infektion) oder eine Superinfektion (HDV-Infektion nach vorangegangener HBV-Infektion) infrage. Die Häufigkeit einer HDV-Infektion ist in verschiedenen Regionen unterschiedlich (häufig in Süditalien, Südamerika, z.B. Venezuela; Durchseuchung von 50–90% der HBsAg-Träger). In Mittel-, West- und Nordeuropa und den USA ist die HDV-Infektion seltener, häufiger allerdings bei HBV-Risikogruppen (z.B. Drogensüchtige, Hämophile).
Klinische RelevanzHDV kann für akute hepatitische (nekrotisierende) Schübe bei klinisch stabilen HBsAg-Trägern sowie für rasch progredienten Verlauf von chronischen B-Hepatitiden und Leberzirrhosen verantwortlich sein.
Virushepatitis E
ÄtiologieDas Virushepatitis:Typ EHepatitis-E-Hepatitis EVirus (HEV) ist ein 27–38 nm Hepatitis-E-Virusgroßes, oberflächlich unregelmäßig gestaltetes, RNA-haltiges Partikel, das im Stuhl nachweisbar ist und enteral übertragen wird.
EpidemiologieDie Virushepatitis E kommt vor allem auf dem indischen Subkontinent, in Afrika, Südost- und Zentralasien und in Mexiko vor. Die Infektion erfolgt überwiegend durch kontaminiertes Trinkwasser und unzureichend gekochtes Fleisch (Schwein, Wild). Die Durchseuchung in Mitteleuropa und in den USA beträgt bis zu 3%.
Klinische RelevanzDas klinische Bild der Erkrankung entspricht weitgehend demjenigen der akuten Hepatitis A. Wahrscheinlich gibt es auch subklinische Formen. Bei schwangeren Frauen, vor allem im letzten Drittel der Schwangerschaft, zeigt die Erkrankung eine höhere Letalität (ca. 20%), wobei eine disseminierte intravasale Gerinnung eine Rolle spielen könnte. Chronische Lebererkrankungen oder ein chronischer Virusträgerstatus wurden bei Immunkompetenten bislang nicht beobachtet – bei immunsupprimierten Personen sind chronische Verläufe jedoch möglich. Der protektive Effekt von HEV-Antikörpern verschwindet nach längerer Zeit, sodass Reinfektionen vorkommen können.
Weitere Hepatitisviren
Immer wieder werden, auch fulminant verlaufende, Hepatitiden beobachtet, die keinem bekannten Hepatitisvirus zugeordnet werden können (Non-A-Non-B-Non-C-Non-E-Hepatitis). Neben Mutanten Non-A-Non-B-Non-C-Non-E-Hepatitis(z.B. des HBV), die mit den üblichen Tests nicht erfasst werden können, sind bislang nicht identifizierte hepatotrope Viren nicht ausgeschlossen.
Morphologie der akuten Virushepatitis
Virushepatitis:akuteHepatitis:akuteDie Morphologie der akuten Virushepatitis ist bei den verschiedenen Formen ähnlich: Makroskopisch ist die Leber etwas vergrößert und gerötet. Das histologische Bild der akuten Virushepatitis ist durch Leberzelldegeneration und nekrose (= Parenchymveränderungen), durch entzündliche Infiltrate in Leberläppchen und Portalfeldern sowie Kupffer-Zell-Aktivierung und -Proliferation (= Mesenchymveränderungen) gekennzeichnet (Abb. 33.13):
Die Parenchymveränderungen (Abb. 33.14) äußern sich vor allem durch eine läppchenzentral betonte, hydropische Schwellung von Hepatozyten (Ballonzellen), die bis zur lytischen Nekrose führen kann, und im Leberläppchen durch disseminierte Leberzellen mit ausgeprägt eosinophilem Zytoplasma (eosinophile Degeneration). Dieser degenerative Prozess kann schließlich zur Apoptose („roter Körper“; Councilman-Körper) führen. Zum Teil Councilman-Körperenthalten die apoptotischen Hepatozyten noch einen pyknotischen Kern oder Kernfragmente, zum Teil sind sie kernlos. Sie werden aus dem Leberzellverband in die Sinusoide ausgestoßen.
Die entzündliche MesenchymreaktionVirushepatitis:akuteHepatitis:akute (Abb. 33.15) im Läppchen und in den Portalfeldern besteht überwiegend aus aktivierten Kupffer-Zellen und Lymphozyten:
  • Kupffer-Zelle:HepatitisIm Läppchen werden bevorzugt läppchenzentrale Areale lymphozytär infiltriert.

  • Die Portalfelder enthalten Lymphozyten und Histiozyten. Gelegentlich lassen sich auch follikelartige Lymphozytenansammlungen in den Portalfeldern nachweisen (besonders bei Hepatitis C).

Die entzündlichen Infiltrate dringen häufig von den Portalfeldern in die parenchymatöse Grenzplatte und in das Läppchen vor. Die parenchymatöse Grenzplatte zeigt aber normalerweise keine Nekrosen. Die Kupffer-Zellen sind diffus und herdförmig (Ausbildung von Kupffer-Zell-Knötchen) vergrößert und enthalten Pigmente (Ceroid, Siderin) als phagozytierte Abbauprodukte der Leberzellen („Abräumreaktion“; Abb. 33.15). Diese „Abräumreaktion“ folgt auf die Parenchymläsion und klingt erst später ab (sog. Rest- oder Spätknötchen). In den Portalfeldern treten dann ceroid- und siderinhaltige Makrophagen (= Phagozytennester) auf. Diese Residualveränderungen können einige Monate bestehen bleiben.
Die beschriebenen Parenchymveränderungen führen zu einem „bunten“ (morphologisch unruhigen) Bild („lobuläre Hepatitis“). Bei Hepatitis A Hepatitis:lobulärestehen häufig läppchenperiphere Nekrosen im Vordergrund. Die Regeneration des Parenchyms äußert sich im vermehrten Auftreten von Leberzellmitosen. Die Leberzellschädigung kann zu einer Gallesekretionsstörung mit Bildung von Gallethromben in Gallekanalikuli führen.
Sonderformen der akuten Virushepatitis (in Relation zum morphologischen Bild)
Virushepatitis:akuteHepatitis:akuteKlinische Sonderformen der akuten Virushepatitis (prolongierte, hochgradig ikterische oder schwer verlaufende Formen) finden ihr morphologisches Korrelat in:
  • ausgeprägten Cholestasezeichen: Teils sind die Hepatozyten rosettenartig um Gallethromben angeordnet (= cholestatische Hepatitis mit ausgeprägtem Hepatitis:cholestatischeIkterus; z.B. bei Hepatitis E).

  • konfluierenden Leberzellnekrosen: Diese schwere Leberzellnekrose:VirushepatitisForm der akuten Virushepatitis ist durch ausgeprägte Leberzellnekrosen charakterisiert, wobei sich Nekrosebrücken zwischen Portalfeldern und Zentralvenen, aber auch zwischen Zentralvenen entwickeln können (Abb. 33.16). Das lobuläre Entzündungsinfiltrat tritt dabei häufig in den Hintergrund. In den Portalfeldern finden sich neben Lymphozyten und Histiozyten auch häufig vermehrte neutrophile Granulozyten. Es können aber auch ganze Leberläppchen, mehrere Leberläppchen oder noch ausgedehntere Parenchymbezirke betroffen sein (fulminante Hepatitis, submassive oderHepatitis:fulminanteVirushepatitis:fulminante massive Lebernekrose). Fulminante Hepatitisverläufe finden sich bei 0,1–1% der HBV-Infektionen. Bei gleichzeitiger HDV-Infektion sind sie häufiger (2–20%), bei HCV-Infektionen dagegen sehr selten. Durch ausgedehnte Nekrosen mit einem Kollaps des Gitterfasergerüsts entstehen Bindegewebssepten (sog. passive Septen) oder größere Narbenfelder (= postnekrotische Narbenleber). Konfluierende Nekrosen sind vor allem bei älteren Patienten mit schlechter Prognose verbunden. Die fulminante Hepatitis hat eine hohe Letalität.

Folgezustände der akuten Virushepatitis
  • Ausheilung (Restitutio ad integrum)

  • entzündliche Residuen (Kupffer-Zell-Aktivierung, lymphohistiozytäre Portalentzündung = unspezifisch-reaktive Hepatitis)

  • posthepatitische Hyperbilirubinämie

  • Fibrosen unterschiedlichen Ausmaßes bis zu Zirrhose und Narbenleber

  • chronische Hepatitis

  • hepatozelluläres Karzinom (Kap. 33.11.2)

Andere Virushepatitiden
Diese Leberentzündungen treten im Rahmen viraler Allgemeininfektionen auf. Als Erreger kommen v.a. das Epstein-Barr-Virus (EBV, Epstein-Barr-Virus:HepatitisMononukleose-Hepatitis), das Varicella-Mononukleose-HepatitisZoster-Virus (VZV), das Varizella-Zoster-Virus:HepatitisGelbfiebervirus, Röteln-, Gelbfiebervirus:HepatitisCoxsackie-, HerpesRötelnvirus:Hepatitis- (HSV) Coxsackievirus:Hepatitisund Herpesviren:HepatitisMumpsviren infrage. Mumpsvirus:HepatitisMorphologisch äußern sich die Hepatitiden durch sehr unterschiedlich ausgeprägte Leberzellnekrosen und Verläufe: Während die Hepatitis bei EBV in der Regel eine Begleithepatitis darstellt, führt der Leberbefall bei HSV- oder VZV-Infektion fast immer zum Tod im akuten Leberversagen.

Chronische Hepatitis

DefinitionEs Virushepatitis:chronischeHepatitis:chronischehandelt sich um eine Leberentzündung, die länger als 6 Monate anhält und mehr oder weniger ausgeprägte klinische Symptome zeigt. Die Erkrankung ist ätiologisch uneinheitlich.
ÄtiologieAls Ursachen kommen die Hepatitisviren B (evtl. kombiniert mit D) und C, Autoimmunphänomene (Autoimmunhepatitis), Medikamente (Kap. 33.5) und Stoffwechselstörungen (z.B. α1-Antitrypsin-Mangel, Morbus Wilson) infrage. Die Unterscheidung der Ätiologien ist von großer prognostischer und therapeutischer Bedeutung.
EpidemiologieEtwa 5–10% der Patienten mit akuter Hepatitis B entwickeln eine Hepatitis B:chronischechronische HBV-Infektion (klinische und subklinische Verläufe). Risikogruppen für die chronische HBV-Infektion sind Personen mit Immundefekten (z.B. Dialysepatienten, Neugeborene, Immunsupprimierte), Homosexuelle und Drogenabhängige.
Die HDV-Infektion ist an eine gleichzeitige HBV-Erkrankung gebunden, wobei HBV als „Helfervirus“ fungiert. Relativ häufig entsteht eine chronische Hepatitis D.
Die HCV-Infektion Hepatitis D:chronischeführt in ca. 80% zu einer chronischen Hepatitis. In Deutschland ist mit etwa 600.000 chronisch HCV-infizierten Personen zu rechnen. Der Verlauf der chronischen Hepatitis C wird durch Hepatitis C:chronischeAlkoholismus und Eisenüberladung verschlechtert.
Die Autoimmunhepatitis macht weniger als 5% Autoimmunhepatitisder chronischen Hepatitiden aus. Sie tritt bevorzugt bei Frauen im jüngeren Lebensalter und nach der Menopause auf (Frauen : Männer = 8 : 1). Sie ist mit Hypergammaglobulinämie, HLA-B8- und DR3-Status und zirkulierenden Autoantikörpern (u.a. Anti-Aktin-Antikörper, antinukleäre Antikörper) assoziiert.

Pathogenese

Die Pathogenese ist in Abhängigkeit von der Ätiologie unterschiedlich:

  • Bei HBV-induzierter chronischer Hepatitis geht die Leberzellschädigung überwiegend auf die Einwirkung zytotoxischer (CD8-)T-Lymphozyten zurück, die gegen zellmembranassoziierte, virale Antigene (in Assoziation mit HLA-Klasse-I-Molekülen) gerichtet sind. Dabei werden die Viren aber lediglich unvollständig eliminiert. Im Rahmen der chronischen HBV-Infektion nimmt die Virusreplikation ab, während die Synthese von viralen Antigenen (einschließlich HBsAg und HBxAg) bestehen bleibt. Eine chronische Infektion resultiert aus einer Insuffizienz der immunologischen Eliminationsmechanismen.

  • Bei HCV-induzierter chronischer Hepatitis werden ähnliche Mechanismen angenommen.

  • Die Autoimmunhepatitis ist eine pathogenetisch wahrscheinlich uneinheitliche Erkrankung. Es besteht eine T-Zell-Attacke gegen hepatozelluläre Membranantigene (Cytochrom-P450-2D6, mitochondriale Pyruvatdehydrogenase, Asialoglykoproteinrezeptor). Dabei scheint auch ein Suppressor-T-Zell-Defekt eine Rolle zu spielen. Auch eine antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität ist involviert, wobei die Autoimmunattacke durch eine Virusinfektion oder Medikamente eingeleitet werden kann. Verschiedene Antikörper:AutoimmunhepatitisAntikörper können nachgewiesen werden: ANA (antinukleäre Antikörper), Antikörper gegen F-Aktin („Glattmuskelantikörper“, da sie mit glatter Muskulatur reagieren; engl. „smooth muscle antibodies“, SMA), Antikörper gegen mikrosomale Antigene aus Leber und Niere (LKM-1; gegen Cytochrom-P450-2D6) und zytosolische Proteine (Anti-SLA, Anti-LP). Aufgrund serologischer Befunde lassen sich 3 Typen der Autoimmunhepatitis unterscheiden:

    • Typ I (ANA/SMA-positiv)

    • Typ II (Anti-LKM-1-positiv)

    • Typ III (Anti-SLA-, Anti-LP-positiv)

  • Bei medikamentös induzierter chronischer Hepatitis können außer einer direkt toxischen Zellschädigung auch Immunphänomene beteiligt sein.

Morphologie

Zytotoxizität:antikörperabhängige zelluläreMorphologisch lassen sich nach dem Ausmaß der Leberzellnekrosen und entzündlichen Infiltrate unterschiedliche Schweregrade (Aktivität) der Entzündung erkennen:

  • Bei der leichten Form sind die lymphozytären Infiltrate weitgehend auf das Portalfeld beschränkt, die parenchymatöse Grenzplatte ist intakt (Abb. 33.17a, Abb. 33.18). Leberzellnekrosen und entzündliche Infiltrate im Läppchen sind nur gering ausgeprägt. Bei HBV-Genese lassen sich HBsAg-haltige Leberzellen mit milchglasartig homogenisiertem Zytoplasma („Milchglas-Hepatozyten“) nachweisen. Diese Zytoplasmaveränderung entspricht einem vermehrten glatten endoplasmatischen Retikulum. Immunhistochemisch sind in diesen Zellen HBsAg und häufig auch HBcAg nachzuweisen (Abb. 33.9). Eine Unterscheidung zwischen B- und C-Hepatitis aufgrund des lichtmikroskopischen Bildes ist nicht immer möglich. Allerdings fehlen bei Hepatitis C Milchglas-Hepatozyten, während sich häufiger Steatose, Gallengangsveränderungen mit unregelmäßigem, mehrreihigem Epithel und Lymphfollikel in den Portalfeldern finden.

  • Bei der schweren Form (Abb. 33.17b, Abb. 33.18, Abb. 33.19) kommt es zusätzlich zur lymphohistiozytären Portalfeldentzündung, an der sich auch mehr oder weniger Plasmazellen beteiligen, zum Übergreifen der entzündlichen Infiltrate auf das Läppchen. Dies ist mit Nekrosen und vor allem Apoptosen der Leberzellen der parenchymatösen Grenzplatte (früher: „Mottenfraßnekrosen“; heute: Grenzzonenhepatitis) vergesellschaftet. Überlebende Leberzellen zeigen oft rosettenartige Anordnung mit umgebenden und eindringenden Entzündungszellen. Im Läppchen finden sich in unregelmäßiger Verteilung Einzelzelldegenerationen und nekrosen (Apoptosen, Ballonzellen, lytische Nekrosen), aktivierte Kupffer-Zellen (Kupffer-Zell-Knötchen) und Lymphozyteninfiltrate. In Verbindung mit klinisch schwerem Verlauf kann es zusätzlich auch zu konfluierenden und brückenbildenden Nekrosen kommen. Nach Leberzellnekrosen entstehen häufig Fibrosen und Septen, bis schließlich (in ca. 20–50%) die Leberläppchenarchitektur in Form einer Leberzirrhose zerstört ist (Kap. 33.8.2).

Die histologische Diagnose der chronischen Hepatitis sollte, wenn möglich, die Ätiologie, den Schweregrad der entzündlichen Aktivität (entzündliche Infiltration in Läppchen und im Portalfeld, Nekrosen) und das Stadium der Erkrankung (Ausmaß der Fibrose) einschließen („Grading“, „Staging“). Hierfür stehen validierte Bewertungsschemata bzw. der METAVIR-Score (insbesondere bei chronischer Hepatitis C) zur Verfügung.

Die chronische Hepatitis D ähnelt der chronischen Hepatitis B, verläuft aber oft schwerer und eine Leberzirrhose entsteht häufiger.

Die chronische Hepatitis C ist eine progressive Lebererkrankung, wobei aber eine Aussage über den Verlauf der Erkrankung im Einzelfall schwierig ist. Nach jahrelangem Verlauf entwickelt sich eine Leberzirrhose. Zwischen Progredienz und dem histologisch in der Leberbiopsie nachweisbaren Grad der Entzündung und der Fibrose besteht eine Korrelation.

Die Autoimmunhepatitis zeigt typischerweise bereits bei der Erstdiagnose das Bild einer chronischen Hepatitis mit schwerer Entzündungsaktivität (Grenzzonenaktivität) und oft schon erheblicher Fibrose; die Entzündung spricht jedoch meist gut auf Immunsuppression an. Die erfolgreiche Rückbildung der Entzündungsaktivität ist Voraussetzung für ein Ausschleichen der Immunsuppression.

MottenfraßnekroseMilchglas-Hepatozyten:chronische HepatitisLeberzellnekrose:chronische HepatitisGrenzzonenhepatitisKlinische RelevanzDie Autoimmunhepatitis geht häufig mit einer ausgeprägten klinischen Symptomatik (Müdigkeit, Übelkeit, Appetitverlust, Fieber, Gelenkschmerzen) einher, wobei die Erkrankung oft wie eine akute Hepatitis beginnt. Es sind hauptsächlich Frauen (80%) vor dem 30. Lebensjahr oder in der Menopause betroffen. Häufig ist die Erkrankung mit endokrinologischen Störungen (z.B. Amenorrhö) und extrahepatischen Autoimmunphänomenen (z.B. Thyreoiditis, Vaskulitis, Kolitis, Anämien, Urtikaria) kombiniert. Die Aminotransferasespiegel sind konstant, während der entzündlichen Schübe besonders deutlich erhöht. Die Erkrankung hat unbehandelt eine schlechte Prognose. Frühzeitige Diagnose und immunsuppressive Behandlung sind daher von großer Bedeutung.

Nichtvirale Infektionen der Leber

Bakterielle Infektionen
Leberabszess
Infektion:bakterielleÄtiologieLeberabszesse werden durchAbszess:Leber Streptokokken, LeberabszessStaphylokokken, Coli-Bakterien und eine Reihe von Anaerobiern, seltener durch Yersinien hervorgerufen.

Pathogenese

Bakterien können hämatogen über die V. portae (= pylephlebitische Leberabszesse; z.B. bei Appendizitis oder Divertikulitis), bei Sepsis über die A. hepatica (septikopyämische Leberabszesse) und aszendierend über das Gallenwegssystem (cholangiogene Leberabszesse) in die Leber gelangen. Cholangiogene Leberabszesse sind die häufigsten und finden sich v.a. als Folge einer eitrigen Cholangitis (aufsteigende Cholangitis) bei Galleabflusshindernissen.

Morphologie

Es handelt sich häufig um multiple (selten singuläre), ca. 1 cm große pseudozystische Läsionen (gelbe Läsionen; Abb. 33.20), die nekrotischen, granulozytär durchsetzten Zelldetritus enthalten und von Granulationsgewebe umgeben sind.

Klinische RelevanzLeberabszesse äußern sich mit Fieber und Schmerzen im rechten Oberbauch. Die Prognose ist heute bei rechtzeitiger Diagnose und adäquater antibiotischer und chirurgischer Behandlung gut, bei multiplen cholangitischen Leberabszessen allerdings noch immer schlecht. Bei Ruptur eines Abszesses kann es zur Peritonitis kommen. Leberabszesse können Quellen einer Septikopyämie werden.
Leptospirose
Syn.: Morbus Weil
Diese Erkrankung wird durch Leptospira Leptospiroseicterohaemorrhagica Morbus:WeilLeptospira:icterohaemorrhagicahervorgerufen. Die Infektion erfolgt über den Harn von Nagern (Leptospirenreservoir beispielsweise in den Nierentubuli der Ratte), gelegentlich von Hunden, Schweinen und Rindern, z.B. über verseuchtes Wasser in Teichen oder Kanälen, wobei als Eintrittspforte der Gastrointestinal- und Respirationstrakt sowie die verletzte Haut infrage kommen.

Morphologie

Trotz des schweren klinischen Krankheitsbildes sind die morphologischen Leberveränderungen wenig eindrucksvoll. Es finden sich vereinzelte Leberzellnekrosen, Apoptosen, Cholestase und Zeichen der Leberzellregeneration mit vermehrten Leberzellmitosen sowie Proliferation und Aktivierung von Kupffer-Zellen.

Klinische RelevanzDer Morbus Weil geht mit hohem Fieber, zentralnervösen Veränderungen (Kopfschmerz, Bewusstseinsstörung), Nierenfunktionsstörungen, Blutungen und Ikterus einher. Die Letalität ist gering.
Q-Fieber
Die durch Rickettsien (Coxiella burnetii) hervorgerufene Q-FieberErkrankung äußert sich in Rickettsien:Q-Fieberder Leber durch Coxiella burnetii:Q-FieberGranulome, diese teilweise mit zentraler Fettvakuole, und peripher anschließendem Fibrinnetz, das Lymphozyten und Histiozyten enthält („Fibrinringgranulome“).
Leberbeteiligung bei Lues
Kap. 48.3.6
Parasitäre Infektionen
FibrinringgranulomObwohl in der westlichen Infektion:parasitäreWelt selten, spielen parasitäre Lebererkrankungen weltweit doch eine große Rolle. Die wichtigsten werden in der Folge besprochen.
Protozoen
  • Amöbiasis: Die vegetativen Formen (Protozoen:LeberinfektionTrophozoiten) der Entamoeba histolytica Amöbiasis:Lebererreichen die Leber aus dem Darm über das Pfortadersystem. Entamoeba histolytica:LeberinfektionIn der Leber entstehen (bevorzugt im rechten Leberlappen) „AmöbenabszesseAbszess:Leber“, deren Zentrum aus nekrotischem Detritus und degenerierten Amöbenabszess:LeberLeberzellen besteht (Amöben sind darin nachweisbar). Komplikationen sind Ruptur und sekundäre bakterielle Infektion.

  • Viszerale Leishmaniose (Kala-AzarLeishmaniose:viszerale): Die Leber ist vergrößert mit Aktivierung und Proliferation der Kupffer-Kala-Azar:LeberZellen. Die Parasiten sind in Kupffer-Zellen und portalen Makrophagen Kupffer-Zelle:Leishmaniosenachweisbar („Leishman-Donovan-Körper“).

  • Malaria: In der Leber findet sich eine deutliche Aktivierung von Makrophagen Malaria:Leberbeteiligungmit Einlagerung eines braunschwarzen Pigments („Malariapigment“, Hämofuszin).

Würmer
  • Schistosomiasis (Bilharziose): Die Leber Malariapigmentwird üblicherweise Schistosomiasis:Leberinfektionaus dem Darm über das Bilharziose:LeberinfektionPfortadersystem befallen, wobei als Erreger vor allem Schistosoma mansoni und Schistosoma Schistosoma:mansonijaponicum infrage kommen.Schistosoma:japonicum Weltweit sind etwa 200 Millionen Menschen betroffen. In der Leber werden Eier in kleinen Pfortaderästen abgelegt und induzieren eine granulomatöse Reaktion mit ausgeprägter Fibrose. Eine wesentliche Komplikation ist die portale Hypertonie (intrahepatisch-präsinusoidaler Typ).

  • Echinokokkose (Abb. 33.21): Der häufigste Leberbefall geht auf Echinokokkose:LeberbeteiligungEchinococcus granulosus (Echinococcus cysticus) zurück, weniger häufig findet sich eine Echinococcus:granulosusLeberbeteiligung bei Echinococcus multilocularis (Echinococcus alveolaris, Kap. 48.6.2).

  • Leberegel (Echinococcus:multilocularisClonorchiasis, Fascioliasis): Die Parasiten Leberegel:LeberinfektionClonorchis sinensis (ClonorchiasisLeberegel) und Fasciola hepatica Fascioliasisfinden sich in GallengängenClonorchis sinensis:Leberinfektion. Die Gallengänge reagieren mit Fasciola hepatica:LeberinfektionProliferation, Epithelhyperplasie und periduktaler Fibrose. Komplikationen sind Sekundärinfektionen (Cholangitis) und die Entwicklung eines Cholangiokarzinoms (v.a. bei Clonorchis). Die Leberbiopsie zeigt eine Infiltration der Portalfelder durch Histiozyten, eosinophile und neutrophile Granulozyten. Gelegentlich entstehen Granulome.

Pilzinfektionen
Pilzinfektionen finden sich bevorzugt bei Patienten mit Pilzinfektion:LeberImmuninsuffizienz (z.B. Z.n. Lebertransplantation, AIDS). Sie äußern sich histologisch häufig in Form granulomatöser Reaktionen oder von Abszessen, in denen die Erreger mit entsprechenden Färbungen nachgewiesen werden können.

Granulomatöse Entzündungen („granulomatöse Hepatitis“)

Granulome in der Leber bestehen wie in anderen Organen Hepatitis:granulomatöseaus Epitheloidzellen und mehrkernigenGranulom:Leber Riesenzellen sowie einem peripheren Lymphozytensaum. Eine zentrale Nekrose (fibrillogranuläre Nekrose, käsige Nekrose) kann bei einigen Typen (z.B. Tuberkulose) nachweisbar sein. Ältere Granulome zeigen häufig Fibrose und Hyalinisierungen. Granulome sind portal und/oder lobulär lokalisiert (Abb. 33.22), können sich makroskopisch als kleine grauweiße Knötchen manifestieren und kommen bei einer Reihe von (generalisierten) Erkrankungen vor (Kap. 47, Kap. 48).
Tuberkulose und Sarkoidose sind die häufigsten Ursachen von Tuberkulose:LebergranulomeLebergranulomen. Als weitere Sarkoidose:LebergranulomeUrsachen kommen infrage: Brucellose, Pilzinfektionen (z.B. Histoplasmose, Kokzidioidomykose, Blastomykose), Lepra, Rickettsiosen (Q-Fieber), Parasitosen, Berylliose, intraabdominelle Neoplasien, Morbus Crohn, primär-biliäre Zirrhose und Medikamente (z.B. Sulfonamide).

Toxische und medikamentöse Leberschäden

Definitionen und biochemische Grundlagen

Die Leber ist das zentrale Organ der Biotransformation. Unter Leberschaden:toxischerBiotransformation versteht man die Umwandlung von lipidlöslichenBiotransformation (in Wasser wenig oder nicht löslichen) Substanzen in besser wasserlösliche und damit über die Leber (= Galle) und die Niere (= Harn) ausscheidbare Verbindungen. In der 1. Phase wird die bessere Wasserlöslichkeit größtenteils durch Oxidations- oder Hydroxylierungsreaktionen erreicht. In der 2. Phase der Biotransformation wird der Metabolit mit endogenen Molekülen (z.B. Glukuronsäure, Schwefelsäure) konjugiert, was seine Wasserlöslichkeit und Ausscheidungsfähigkeit weiter steigert. Das für die Biotransformation verantwortliche Enzymsystem befindet sich im glatten endoplasmatischen Retikulum. Seine Aktivität wird durch Substrate (lipidlösliche Substanzen, Medikamente) gesteigert (Enzyminduktion). Aber auch Alter, Geschlecht, Ernährung und andere Faktoren beeinflussen die Biotransformation.
Im Rahmen der Biotransformation können biologisch inaktive, aber auch aktive Metaboliten entstehen. Die Biotransformation kann somit entweder im Sinne einer Entgiftung primär giftiger Substanzen (= Toxine) wirken, andererseits aber auch Toxine produzieren. Als primäre Lebertoxine werden Substanzen bezeichnet, die die Leber direkt schädigen. Sekundäre Lebertoxine Lebertoxinentfalten ihre toxische Wirkung erst nach Biotransformation in der Leber. Nach Art der Schädigung und dem klinischen Bild lassen sich obligate und fakultative Lebertoxine unterscheiden:
  • Bei obligaten Lebertoxinen ist die Leberschädigung dosisabhängig, voraussagbar, in qualitativer Lebertoxin:obligatesHinsicht bei verschiedenen Individuen ähnlich und im Tierversuch reproduzierbar. Dazu gehören Tetrachlorkohlenstoff, gelber Phosphor, Knollenblätterpilzgifte, aber auch Medikamente (z.B. Paracetamol).

  • Fakultative Lebertoxine (idiosynkratischer Typ) bewirken Leberschädigungen in nicht Lebertoxin:fakultativesdosisabhängiger Weise. Diese sind häufig im Tierversuch nicht reproduzierbar, qualitativ uneinheitlich und finden sich nur bei einem relativ kleinen Prozentsatz exponierter Personen. Allergisch-immunologische Reaktionen und/oder individuelle Unterschiede in der Biotransformationsreaktion mit der Entwicklung toxischer Stoffwechselprodukte, abhängig von genetischen Faktoren (metabolische Genese), scheinen dabei eine wichtige Rolle zu spielen. Diverse Medikamente können als fakultative Lebertoxine wirken.

Toxisch bedingte pathologische Veränderungen

Morphologie

Cholestase:intrahepatischeIm Rahmen einer toxischen Leberschädigung wird ein breites Spektrum morphologischer Veränderungen beobachtet, die teilweise charakteristisch für die auslösende Ursache sind (Tab. 33.2):

  • Leberzellnekrosen (s.a. Abb. 33.10): Primäre Lebertoxine bewirken üblicherweise läppchenperiphere Leberzellnekrosen (entsprechend der Rappaport-Zone 1), sekundäre Lebertoxine dagegen Nekrosen vor allem im Läppchenzentrum (Rappaport-Zone 3). Dies hängt mit der höheren Biotransformationsaktivität in den läppchenzentralen Leberzellen zusammen, wodurch toxischere Produkte entstehen. Die Toxinwirkung zeigt sich in meist reaktionslosen lytischen und koagulativen Nekrosen. In schweren Fällen können ausgedehnte, evtl. panazinäre Leberzellnekrosen entstehen. Es findet sich keine oder eine nur geringe Entzündung.

  • Leberzellverfettung (Steatose): Triglyzeride werden in das Zytoplasma der Hepatozyten eingelagert, wobei eine klein- (mikrovesikuläre) oder großtropfige (makrovesikuläre) Verfettung entstehen kann. Bei großtropfiger Verfettung wird das gesamte Zytoplasma der Leberzellen von einer Fettvakuole ausgefüllt, die den Zellkern an den Rand drängt (Abb. 33.23, Abb. 33.24). Diese Form findet sich z.B. bei alkoholischer Leberzellschädigung, Tetrachlorkohlenstoffvergiftung, Vergiftungen durch andere halogenierte Kohlenwasserstoffe und Pilzvergiftungen. Gelegentlich sind entzündliche Veränderungen nachzuweisen (Steatohepatitis, Fettleberhepatitis, Kap. 33.6, Abb. 33.25).

  • Intrahepatische Cholestase: Sie ist häufig Folge einer toxischen Leberschädigung, bevorzugt bei fakultativen Lebertoxinen (z.B. Medikamente). Es werden „reine“ Cholestasen (ohne assoziierte Entzündung und Leberzellnekrosen) und Cholestasen mit unspezifischer Entzündung unterschieden. Reine Cholestasen finden sich bei Verabreichung von 17α-alkylierten synthetischen Steroiden (Kontrazeptiva, Anabolika), Cholestase mit unspezifischer Entzündung, z.B. bei Verabreichung von Chlorpromazin. Auch intrahepatische Gallengangzerstörungen können auf Medikamente zurückgehen (z.B. Augmentin).

  • Hepatitische Veränderungen (Hinweis auf idiosynkratische Leberschädigung): Einige Medikamente (z.B. blutdrucksenkende Medikamente, Halothan, Tuberkulostatika) können unvorhersehbar virushepatitisähnliche morphologische Veränderungen (bis zu massiven Leberzellnekrosen) in der Leber verursachen. Häufig sind eosinophile Granulozyten in den Portalfeldern vermehrt. Bei mehrfacher Exposition sind die Veränderungen üblicherweise schwerer und treten schneller auf (Hinweis auf allergisch-immunologische Genese). Die Inzidenz ist gering. Die Prognose ist schlechter als bei Virushepatitis. Wird das Medikament abgesetzt, kommt es üblicherweise zu einer Restitutio ad integrum. Auch das Bild einer chronischen Hepatitis mit Übergang in eine Leberzirrhose kann medikamentös, z.B. durch Laxanzien, Sulfonamide, Antihypertensiva und Tuberkulostatika, verursacht werden. Bei Absetzen der Medikamente kommt es zur Ausheilung oder zu einem Stillstand des Prozesses.

  • Granulome: Medikamentöse Leberschädigungen (z.B. Antiphlogistika wie Pyramidon, Phenylbutazon, Antibiotika, Sulfonamide) können gelegentlich zu sarkoidoseähnlichen Granulomen (auch Kap. 3.3.3) in der Leber führen (auch sog. „granulomatöse Hepatitis“). Sie finden sich in unregelmäßiger Verteilung in den Läppchen und Portalfeldern. Auch eine Gallengangsdestruktion ist möglich. Idiosynkratische Schädigungen kommen als Ursache infrage.

  • Vaskuläre Veränderungen: Toxine (z.B. Senecioalkaloide, Crotalaria) und einzelne Medikamente (z.B. Kontrazeptiva, Zytostatika) können toxische Endothelschäden und in der Folge Verschlüsse der Zentralvenen oder Vv. hepaticae bewirken (Budd-Chiari-Syndrom, Venenverschlusskrankheit, Kap. 33.9.5). Steroide (Kontrazeptiva, Anabolika) können eine Erweiterung der Sinusoide (sinusoidale Dilatation) und – endothelialisierte und nicht endothelialisierte – blutgefüllte Zysten in der Leber verursachen (Peliosis hepatis).

  • Hyperplastische und neoplastische Veränderungen (Kap. 33.11): Die lang dauernde Einnahme von Anabolika und oralen Kontrazeptiva kann zur Entwicklung von Leberzelladenomen, evtl. auch karzinomen führen. Angiosarkome können durch Arsen und Vinylchlorid (= Monomer des Polyvinylchlorids) induziert werden (früher auch durch thoriumhaltige Kontrastmittel [Thorotrast]).

Granulom:LeberHepatitis:granulomatöseKlinische RelevanzTriglyzeride:toxischer LeberschadenSteatose:toxischer LeberschadenMedikamente:toxischer LeberschadenLeberzellverfettung:toxischer LeberschadenLeberzellnekrose:toxischer LeberschadenMedikamentös-toxisch induzierte Arsen:toxischer LeberschadenAngiosarkom:LeberLeberschäden können Vinylchlorid:toxischer Leberschadenfast alle Lebererkrankungen imitieren. Etwa 2% der Gelbsuchtfälle im Krankenhaus lassen sich auf Medikamente zurückführen. Bei Zeichen eines Leberschadens sollte daher primär eine exakte Medikamentenanamnese erhoben werden, da medikamentös induzierte Lebererkrankungen häufig abheilen, wenn das Medikament abgesetzt wird, aber beträchtlich zunehmen können, wenn es weiter verabreicht wird. Dabei ist die Leberbiopsie zur Feststellung der Beziehung zwischen Medikament und Leberzellschädigung sowie zur Feststellung von Schweregrad und Typ der Leberschädigung wichtig.

Alkoholischer Leberschaden

Definition und EpidemiologieAlkohol (Ethanol) ist ein obligates Lebertoxin, dessen Leberschaden:alkoholischerWirkung aber individuell verschieden Alkoholabusus:Leberschadenist. Bei ca. 25% der chronischen AlkoholikerLebertoxin:Alkohol findet sich bei der Obduktion ein schwerer, irreversibler Leberschaden im Sinne einer Leberzirrhose.
Auftreten und Schweregrad des alkoholischen Leberschadens hängen von mehreren Faktoren (Alkoholmenge, Dauer der Alkoholeinnahme, Geschlecht, genetische Faktoren, Ernährung) ab. Die kritische Alkoholmenge liegt für Männer bei ca. 60–80 g Alkohol pro Tag, bei Frauen bei 20–40 g/Tag. Frauen sind also gegenüber alkoholischer Leberschädigung empfindlicher. 100 g Alkohol entsprechen ungefähr 1 l Wein, 2,5 l Bier oder 0,3 l Whisky. Bei Alkoholabusus von weniger als 5 Jahren wird üblicherweise kein schwerer alkoholischer Leberschaden beobachtet, während bei 20-jährigem Alkoholabusus bei 50% der Patienten eine Leberzirrhose zu erwarten ist.
Genetische Faktoren spielen bei der Entwicklung des alkoholischen Leberschadens ebenfalls eine Rolle. Einerseits besteht eine vererbliche (aber schlecht fassbare) Beziehung zu Trinkgewohnheiten und andererseits ergeben sich genetisch bedingte Unterschiede in der enzymatischen Alkoholelimination (Alkoholdehydrogenase, mikrosomales Ethanol-oxidierendes System; s.u.).
Die Rolle der Ernährung für den alkoholischen Leberschaden wird kontrovers diskutiert. Zweifellos verstärkt eine inadäquate Ernährungssituation (z.B. Protein- und Vitaminmangel) die schädigende Wirkung des Alkohols. Auch Virusinfektionen (HBV, HCV) wirken zusätzlich schädigend.

Pathogenese

Ethanol wird schnell im Magen resorbiert und fast vollständig in der Leber zu Acetaldehyd und Acetat abgebaut (Abb. 33.25), wobei beim normalen Menschen pro Stunde ungefähr 7–10 g Ethanol eliminiert werden. Dieser Wert ist beim lebergesunden Alkoholiker durch Induktion der abbauenden Enzyme höher („verträgt“ mehr Alkohol). Der Hauptabbau erfolgt durch die NAD-abhängige Alkoholdehydrogenase, ein zytosolisches Enzym, das die Oxidation von Ethanol zu Acetaldehyd katalysiert. Acetaldehyd wird durch die NAD-abhängige Aldehyddehydrogenase (in Mitochondrien und im Zytosol) über Acetyl-CoA schließlich zu Acetat abgebaut. Acetat kann dann zu CO2 und Wasser oder im Rahmen des Zitronensäurezyklus zu anderen Verbindungen (z.B. Fettsäuren) umgewandelt werden. Mit geringerer Effizienz wird Ethanol auch

von einem NADPH- und Cytochrom-P450-abhängigen ethanoloxidierenden System zu Acetaldehyd metabolisiert. Durch die vermehrte Produktion von NADH und die Verschiebung des Verhältnisses NADH zu NAD kommt es durch Alkohol zu einer Veränderung des Redoxstatus der Leberzelle mit einer Reihe von metabolischen Konsequenzen (z.B. Azidose, gestörte Glukoneogenese, gestörter Steroidstoffwechsel). Die damit zusammenhängende Störung des Fettstoffwechsels ist die wesentliche Manifestation der alkoholischen Leberschädigung (Fettleber, Kap. 33.6).

Das Alkoholabbauprodukt Acetaldehyd scheint die wesentliche schädigende Rolle zu spielen. Acetaldehyd bindet an Phospholipide, Aminosäuren (Bildung von Proteinaddukten mit eventueller Änderung der funktionellen Eigenschaften und der Antigenität), Hormone, Zellmembranen und Zellskelettkomponenten (z.B. Mikrotubuli). Ferner steigert Acetaldehyd die Kollagensynthese, aktiviert Komplement, erhöht die Lipidperoxidation und interferiert mit dem mitochondrialen Elektronentransport. Der Entstehung reaktiver Sauerstoffverbindungen wird eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des alkoholischen Leberschadens zugeschrieben. Die Aktivierung von Zytokinen trägt zur Entstehung entzündlicher Veränderungen bei.

Morphologie

Das morphologische (und klinische) Spektrum des alkoholischen Leberschadens umfasst die

  • Fettleber

  • Fettleberhepatitis (Steatohepatitis; Abb. 33.26)

  • Leberzirrhose

Die Fettleberhepatitis ist das Bindeglied zwischen der reversiblen Fettleber und der irreversiblen Leberzirrhose.

  • Fettleber (Steatose): Makroskopisch ist die Leber vergrößert (Gewicht bis 6000 g), „teigig“ weich und gelb (Abb. 33.23). Histologisch finden sich Fettvakuolen (meist großtropfig) im Zytoplasma der Leberzellen. Im Läppchen sind granulomähnliche Knötchen (= Resorptionsknötchen, Abb. 33.24) unregelmäßig verteilt. Bei geringgradigerer Ausprägung ist die Verfettung meist auf läppchenzentrale Leberzellen (Rappaport-Zonen 2 und 3) beschränkt, bei schwereren Formen ist die Verfettung diffus. Die Mitochondrien sind häufig vergrößert (gelegentlich Ausbildung von Megamitochondrien, die nahezu Zellkerngröße erreichen können). Das glatte endoplasmatische Retikulum ist als Ausdruck der Enzyminduktion vermehrt. Es können zusätzlich Zeichen einer Cholestase vorliegen.

  • Fettleberhepatitis: Histologisch ist diese Steatohepatitis durch Leberzellnekrosen, Apoptosen, neutrophil-granulozytäre Infiltrate und zytoplasmatische irreguläre Einschlüsse (Mallory-Denk-Körper, alkoholisches Hyalin), in vergrößerten („ballonierten“) Leberzellen charakterisiert (Abb. 33.26). Die neutrophilen Granulozyten konzentrieren sich um Leberzellen, die Mallory-Denk-Körper enthalten. Die Mallory-Denk-Körper zeigen eine filamentöse Ultrastruktur und enthalten abnorme Keratine (Bestandteile des Intermediärfilament-Zytoskeletts der Leberzellen), aber auch Nichtkeratinkomponenten (Ubiquitin, Stressproteine). In einem recht hohen Prozentsatz finden sich auch variabel ausgeprägte Cholestasezeichen. Die häufig koexistierende Fettleber steht in keiner sicheren Beziehung zum Schweregrad der Fettleberhepatitis. Eine Fibrose der Portalfelder, aber v.a. auch um die Zentralvenen, um läppchenzentral gelegene Leberzellen (perivenuläre und perizelluläre Fibrose) und perisinusoidal ist häufig und kann gelegentlich sehr ausgeprägt sein (zentrale Sklerose). Vergrößerte und auch Mallory-Denk-Körper enthaltende Leberzellen werden oft allseits von kollagenem Bindegewebe umgeben (= Maschendrahtfibrose). Die beschriebenen morphologischen Veränderungen sind nicht alkoholspezifisch und können partiell, aber auch vollständig, bei anderen Erkrankungen (z.B. bei Fettstoffwechselstörungen, Morbus Wilson, medikamentös induzierten Leberschädigungen) nachgewiesen werden. Stehen sie im Zusammenhang mit Adipositas und/oder Typ-2-Diabetes-mellitus (Insulinresistenz; metabolisches Syndrom), wird von nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) gesprochen. Diese Erkrankung gewinnt zunehmend an Bedeutung (auch als Ursache einer Leberzirrhose).

  • Leberzirrhose (auch Kap. 33.8.2). Für die Entwicklung der Leberzirrhose sind hauptsächlich die im Rahmen der Steatohepatitis auftretenden Leberzelluntergänge verantwortlich. Die alkoholisch bedingte Leberzirrhose ist meist kleinknotig. Gelegentlich sind Leberzellen und kleinere Leberzellgruppen durch schmale Bindegewebesepten dissoziiert, sodass ein maschendrahtähnliches Fibrosebild entsteht.

Klinische RelevanzAlkoholdehydrogenaseAlkohol:StoffwechselPatienten mit Steatose:AlkoholabususPortalfeld:FettleberhepatitisMallory-Denk-KörperLeberzelle:FettleberhepatitisHyalin:alkoholischesFettleberhepatitisFettleber:AlkoholabususAcetaldehydalkoholisch bedingter FettleberMaschendrahtfibrose sind klinisch fast immer asymptomatisch, die Leberzirrhose:AlkoholabususLeberfunktionstests sind nicht pathologisch. Die Leberbiopsie ist eine wichtige diagnostische Maßnahme. Das klinische Bild der Steatohepatitis ist variabel und kann in schweren Fällen mit Ikterus, Fieber und Leukozytose einhergehen.
Eine alkoholisch bedingte Fettleber, kombiniert mit Cholestase, Hämolyse und Hyperlipidämie, wird als Zieve-Syndrom bezeichnet.
Die Prognose hängt vom Schweregrad des Leberzellschadens ab; die Letalität erreicht 30%. Bei Alkoholkarenz ist Zieve-Syndromdie Steatohepatitis reversibel. Es bleiben aber häufig Residuen (Fibrose) zurück. Bei kontinuierlichem Alkoholmissbrauch entwickelt ein recht hoher Prozentsatz (ca. 30%) der Patienten mit Steatohepatitis in kurzer Zeit (1–2 Jahre) eine Leberzirrhose.

Fettlebererkrankung

DefinitionBei der Fettlebererkrankung liegt eine Anhäufung von überwiegend Triglyzeriden in Hepatozyten vor. MorphologischFettlebererkrankung handelt es sich um ein Spektrum von Veränderungen, das von der einfachen Triglyzeride:FettlebererkrankungFettleber (Steatose) über eine Leberverfettung mit Entzündung und Leberzellballonierung (Steatohepatitis) bis zur Leberfibrose/Zirrhose Steatose:Fettlebererkrankungreicht. Der Lipidgehalt (Triglyzeride, Fettsäuren, SteatohepatitisPhospholipide, Leberfibrose:FettlebererkrankungCholesterin, Cholesterinester) der normalen Leberzirrhose:FettlebererkrankungLeber beträgt ca. 5% des Lebergewichts, bei der Fettlebererkrankung können Triglyzeride bis 40–50% des Lebergewichts ausmachen. Der erhöhte Triglyzeridgehalt lässt sich histologisch in Form intrazytoplasmatischer Fetttropfen nachweisen.

Pathogenese

Die Fettlebererkrankung beruht auf einer Störung der Proteinsynthese mit konsekutiver Störung des Fettsäure- und Triglyzeridstoffwechsels in der Leberzelle. Fettsäuren (aus Nahrung und Körperfettgewebe) werden von der Leberzelle aus dem Blut aufgenommen und zum Teil wieder in Triglyzeride umgewandelt, zum Teil für Cholesterin- und Phospholipidsynthese verwendet und zum Teil oxidiert (Abb. 33.25).

Daneben können auch Fettsäuren über Acetat (aus Glukose) in der Leberzelle entstehen. Die von der Leber aus dem Portalblut aufgenommene Menge an freien Fettsäuren ist der Konzentration der freien Fettsäuren im Portalblut proportional. Glukose regelt über die Bildung von Glycerin die Triglyzeridsynthese aus freien Fettsäuren. Insulin reguliert die Triglyzeridsynthese durch seinen Einfluss auf den Glukoseeinstrom in die Fettzellen. Bei Insulinmangel oder Insulinresistenz kommt es zu einer Lipolyse im Fettgewebe und zur Mobilisierung von freien Fettsäuren, die dann von der Leber aus dem Blut aufgenommen und, zum Teil, zu Triglyzeriden synthetisiert werden. Eine vermehrte Fettsäuremobilisation wird auch durch Hormone (ACTH, TSH, Kortikosteroide, Thyroxin, Glukagon) und erhöhten Sympathikotonus (Adrenalin) bewirkt. Fettsäuren aus dem Fettgewebe werden im Blut an Albumin gebunden transportiert. Die Leber ist der Hauptort der Synthese von VLDL („very low density lipoproteins“). Der größte Teil der Fettsäuren wird in Form von VLDL aus der Leberzelle wieder in das Blut abgegeben (Kap. 20.2.1).

Die Fettlebererkrankung kann auf verschiedene Weise entstehen (Abb. 33.25):

  • durch erhöhtes Fettsäureangebot an die Leberzelle aus der Nahrung oder durch erhöhte Fettsäuremobilisation aus dem Fettgewebe

  • durch vermehrte Fettsäuresynthese

  • durch verminderte Fettsäureoxidation in Mitochondrien

  • durch Hemmung der Apoproteinsynthese (z.B. bei toxischer Schädigung der Proteinsynthese) und damit der VLDL-Bildung

  • durch Störung des intrazellulären Transports oder der Sekretion von VLDL

Unterschiedliche Zustände können mit einer Fettlebererkrankung assoziiert sein:

  • Alkoholismus (Kap. 33.5.3): Alkohol ist die häufigste Ursache einer Fettleber in den westlichen Industrienationen. Für ihre Entwicklung sind erhöhte Fettsäuresynthese in der Leberzelle, verminderte Fettsäureoxidation, erhöhte Veresterung von Fettsäuren zu Triglyzeriden, evtl. auch erhöhte Fettsäuremobilisation aus dem Fettgewebe und verminderte VLDL-Abgabe verantwortlich (Abb. 33.25).

  • Andere Vergiftungen: Kap. 33.5.2, Kap. 51.3

  • Hunger: Bei Hunger sind die freien Fettsäuren im Serum erhöht. Diese Erhöhung geht wahrscheinlich auf Glukosemangel, erhöhten Sympathikotonus oder erhöhten Wachstumshormonspiegel mit Fettsäuremobilisation aus dem Fettgewebe zurück. Bei verlängertem Fasten kann die Leberverfettung wieder abnehmen.

  • Proteinmangelernährung: Bei Kwashiorkor (wird hauptsächlich in Entwicklungsländern, z.B. in Afrika, beobachtet) liegt eine Proteinmangelernährung vor, wobei es neben Fettleber auch zu Ödemen, Aszites und Depigmentierung von Haut und Haaren kommt. Dabei dürfte eine Störung der Lipoproteinsynthese aufgrund des Proteinmangels (verminderte Synthese von Apoproteinen) eine Rolle spielen (Kap. 51.5.2).

  • Adipositas (Fettsucht) und Überernährung (Mastfettsucht): Dabei überwiegt die hepatische Triglyzeridanhäufung über die Triglyzeridsekretion. Weil das Fettgewebe zunimmt, werden mehr freie Fettsäuren freigesetzt (Kap. 51.5.1).

  • Diabetes mellitus: Die Fettleber findet sich vor allem beim Typ-2-Diabetes und ist beim (juvenilen) Typ-1-Diabetes selten. Adipositas und Insulinresistenz spielen eine wesentliche Rolle für die Fettleberentwicklung bei Typ-2-Diabetes-Patienten (Kap. 47.3.2). In den westlichen Industrieländern und Bevölkerungsgruppen mit westlichem Lebenstil (hochkalorische Ernährung und Bewegungsmangel) haben Adipositas und Insulinresistenz eine hohe Prävalenz, was die hohe Prävalenz der Fettleber erklärt, die derzeit mit 20–30% in diesen Bevölkerungsgruppen angegeben wird.

  • Schwangerschaftsfettleber (Kap. 33.13)

Morphologie

Die Steatose ist histologisch durch die Einlagerung von Fettvakuolen in das Zytoplasma der Leberzellen gekennzeichnet, wobei groß- und kleintropfige Verfettungen unterschieden werden können (Abb. 33.24). Bei großtropfiger (makrovesikulärer) Verfettung wird der Zellkern an den Rand gedrängt. Bestimmte Erkrankungen (Schwangerschaftsfettleber, Tetrazyklinfettleber, Reye-Syndrom) sind durch eine kleintropfige (mikrovesikuläre) Verfettung charakterisiert, andere (z.B. die alkoholische) meist durch eine großtropfige. Die Fettvakuolen sind von Membranen des endoplasmatischen Retikulums umgeben. Die Fettleber ist bei Entfernung der Noxe reversibel, die Fetteinlagerung per se führt nicht zur Leberzirrhose. Bei Steatohepatitis treten entzündliche Veränderungen hinzu (Kap. 33.5.3).

Diabetes:mellitusKlinische RelevanzDie Fettleber ist Insulin:FettlebererkrankungFettsäurestoffwechsel:FettlebererkrankungAlkoholabusus:Fettlebererkrankungein häufiger Befund in der LeberbiopsieHunger:Fettlebererkrankung, wobei Proteinmangelernährung:FettlebererkrankungdieKwashiorkor:FettlebererkrankungÜberernährung:Fettlebererkrankung Adipositas:Fettlebererkrankungzugrunde liegende Störung des Fettstoffwechsels das klinische Bild Leberzelle:Fettlebererkrankungbestimmt. Häufig verursacht eine Leberzellverfettung weder subjektive Beschwerden noch abnorme Laborbefunde. Die Morphologie ergibt die definitive Diagnose. Die Fettleber ist bei Wegfall der verursachenden Noxe reversibel, kann aber auch Ausgangspunkt für eine progrediente Lebererkrankung in Form einer Steatohepatitis sein. Bei Steatohepatitis ist eine fortschreitende Leberfibrose häufig, aus der sich eine Leberzirrhose und letztlich bei einem Teil der Fälle ein HCC entwickeln kann.

Entzündung der intrahepatischen Gallenwege (Cholangitis)

Entzündungen der intrahepatischen Gallenwege verlaufen akut,Gallenwege:intrahepatische chronisch oder rezidivierend und können zu einer Zerstörung der Gallengänge führen.

Akute eitrige Cholangitis

DefinitionAkute, in der Regel bakteriell verursachte Entzündung der intrahepatischen Gallengänge.
ÄtiologieErreger sind überwiegend E. coli und Streptokokken. Cholangitis:akuteDie Entzündung entwickelt sich entweder kanalikulär-aszendierend oder hämatogen über die Leberarterie (bei Sepsis oder Septikopyämie), die Pfortader (Pylephlebitis) oder lymphogen. Bei aszendierend-kanalikulärer Entwicklung findet sich meist ein tiefsitzendes Galleabflusshindernis (mechanische Cholestase) im Bereich der Papille oder des unteren Choledochus.Abszess:Leber

Morphologie

Im Lumen, im Gallengangsepithel und in der Umgebung der Gallengänge finden sich zahlreiche neutrophile Granulozyten (Abb. 33.27). Nicht selten kommt es zur Ruptur oder Zerstörung der Gallengänge. Die Portalfelder sind ödematös. Häufig sind diese Veränderungen mit Cholestasezeichen kombiniert. Als Komplikation können Portalfelder und umgebendes Lebergewebe eitrig einschmelzen und sich cholangitische Leberabszesse bilden (Kap. 33.4.3).

Bei lang dauernder Galleabflussbehinderung können eine biliäre Fibrose oder eine sekundär-biliäre Leberzirrhose entstehen, deren Entwicklung durch die eitrige Cholangitis noch begünstigt wird. Bei der sekundär-biliären Leberzirrhose ist das Organ verhärtet, knotig und gelbgrün verfärbt. Histologisch finden sich Bindegewebesepten mit erweiterten Gallengängen, die Galle enthalten, sowie eine ausgeprägte Proliferation von Galleduktuli. Das Parenchym zeigt Zeichen der galligen Leberzellschädigung (Netzdegeneration, Cholatstase) und Gallethromben.

Klinische RelevanzDie akute Cholangitis geht mit Fieber, deutlicher Leukozytose, Portalfeld:CholangitisLeberabszess:cholangitischerschmerzhafter Leberzirrhose:sekundär-biliäreLebervergrößerung und häufig auch Ikterus einher.

Primär biliäre Zirrhose (chronische nichteitrige destruierende Cholangitis)

DefinitionEs handelt sich um eine chronische, progrediente, destruierende Cholangitis, die zur Leberzirrhose:primär biliäreintrahepatischen Gallengangszerstörung, damit zu Cholangitis:chronische nichteitrige destruierendechronischer Cholestase (intrahepatisch-mechanisch), schließlich zu Fibrose und (nach vielen Jahren) Zirrhose führt.
Epidemiologie95% der Patienten sind Frauen im Alter zwischen 40 und 60 Jahren. Die Prävalenz ist hoch in Nordeuropa (z.B. Nordengland) und niedrig in Afrika und Asien.

Ätiologie und Pathogenese

Die auslösende Ursache ist unklar (infektiöse Agenzien? Medikamente?). Im Vordergrund steht eine autoimmunologisch bedingte Gallengangsdestruktion durch zytotoxische T-Lymphozyten. Dabei geben die Gallengangsepithelien durch abnorme Expression von Klasse-I-(HLA-A-, B-, C-) und Klasse-II-(HLA-DR-)Histokompatibilitätsantigenen (Klasse-II-Antigene finden sich an normalen Gallengangsepithelien nicht) gute Ziele für sensibilisierte, zytotoxische T-Lymphozyten ab (Kap. 4.2.4). Eine antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität könnte ebenfalls beteiligt sein. Die häufige Assoziation mit anderen Autoimmunphänomenen (chronische Thyreoiditis, rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom), der hohe Serum-IgM-Spiegel und Antikörper gegen mitochondriale und andere Antigene weisen ebenfalls auf eine Immunpathogenese hin. Den antimitochondrialen Antikörpern (AMA) könnte eine pathogenetische Bedeutung zukommen, die aber derzeit noch nicht gesichert ist.

Morphologie

Bei der Entwicklung der Erkrankung lassen sich 4 Stadien unterscheiden, die aber nebeneinander in der Leber bestehen können.

  • Stadium I: Die Erkrankung beginnt mit der Destruktion vorwiegend mittelgroßer, interlobulärer Gallengänge, die fokal ausgeprägt ist. Die Gallengänge werden von Lymphozyten, Plasmazellen und Makrophagen umgeben. Das Gallengangsepithel ist anfangs unregelmäßig und zeigt ein eosinophiles Zytoplasma. Die Epithelzellen werden von Lymphozyten durchsetzt (lymphoepitheliale Läsion). In der Folge kommt es zu Zelluntergang, Ruptur der Basalmembran und schließlich Zerstörung des Gallengangs. Häufig finden sich in Assoziation mit den geschädigten Gallengängen epitheloid- und riesenzellige Granulome (Abb. 33.28).

  • Stadium II: Als Folge der Gallengangsdestruktion proliferieren Duktuli (= Versuch einer Regeneration).

  • Stadien III und IV: Eine portale Fibrose (Stadium III) ist Folge der Gallengangsdestruktion und der konsekutiven Leberzellzerstörung. Sie geht in eine Zirrhose (Stadium IV) über. In den späteren Stadien bilden sich infolge der Abflussstörung Gallethromben in den Gallekanalikuli und Mallory-Denk-Körper in periportalen Hepatozyten.

Klinische RelevanzDie Schädigung der Gallengänge führt bereits früh zu erhöhter Autoimmunerkrankung:primär biliäre ZirrhoseAntikörper:antimitochondriale, primär biliäre ZirrhoseDurchlässigkeit und Rückresorption von Gallebestandteilen (Bilirubin, Gallensäuren, Cholesterin), die sich in Form von Juckreiz (wahrscheinlich bedingt durch erhöhte Gallensäurespiegel im Blut) und Hypercholesterinämie (Ausbildung von Xanthomen an der Haut) äußert. Osteopathien (Osteomalazie und/oder Osteoporose) können bereits früh auftretende Komplikationen infolge gestörter Vitamin-D-Resorption bzw. verminderter Osteoblastenfunktion sein.
Ferner sind die alkalische Phosphatase und der IgM-Spiegel im Serum erhöht. Antimitochondriale Antikörper (AMA) finden sich in über 90% der Erkrankten und sind damit diagnostisch wichtig. Bei den Antigenen handelt es sich um Komponenten des Pyruvatdehydrogenase-Komplexes und andere Dehydrogenasen, die an der inneren Mitochondrienmembran lokalisiert sind.
Der klinische Verlauf der AMA-positiven Fälle unterscheidet sich nicht von jenem der AMA-negativen Fälle (= AMA-negative primär-biliäre Zirrhose; Autoimmuncholangitis; dabei finden sich nicht selten antinukleäre Antikörper). Der Serumbilirubinspiegel ist der beste prognostische Indikator: Bei deutlicher Erhöhung ist die Prognose schlecht. Die Lebertransplantation ist die kausale Therapie. Ein Wiederauftreten der Erkrankung imBilirubin:primär biliäre Zirrhose Transplantat ist möglich. Eine Besserung des klinischen Bildes kann durch Choleretika (z.B. Ursodeoxycholsäure) erzielt werden. Eine Kombination mit Autoimmunhepatitis kommt vor (Overlap-Syndrom).

Sklerosierende Cholangitis

DefinitionEntzündlicher fibrosierender Prozess mit Atrophie, Obliteration bis Verschwinden der intrahepatischen und/Overlap-Syndrom:primär biliäre Zirrhoseoder extrahepatischen Gallengänge. In diese Gruppe von Erkrankungen gehören die primär-sklerosierende Cholangitis (unbekannte Ursache) und die sekundär-sklerosierende Cholangitis (bekannte Ursache).
Primär sklerosierende Cholangitis
EpidemiologieMänner sind doppelt so häufig betroffen wie Frauen. Das Manifestationsalter liegt üblicherweise zwischen dem 25. und 40. Lebensjahr.
ÄtiologieDie Ursache ist Cholangitis:primär sklerosierendeunbekannt. Die gelegentliche familiäre Häufung der Erkrankung, die erhöhte Prävalenz von HLA-B8, die häufige Assoziation mit Colitis ulcerosa (in über 50% der Patienten), chronischer Thyreoiditis und Immundefizienzsyndromen und damit zusammenhängender Beeinträchtigung der Infektabwehr lassen an ein infektiöses Geschehen bei genetischer Prädisposition denken. Auch toxische oder ischämische Ursachen werden diskutiert.

Morphologie

Das morphologische Bild (Abb. 33.29) resultiert aus den primären Gallengangsveränderungen (intrahepatisch, extrahepatisch, kombiniert) und den sekundär durch Gallengangsstenose und -verschluss (mechanische Cholestase!) bedingten Leberveränderungen. Herdförmig findet sich in der Leber eine periduktale Entzündung mit Lymphozyten, Plasmazellen und vereinzelten neutrophilen und eosinophilen Granulozyten, die mit einer progressiven periduktalen Fibrose (Bindegewebe umgibt „zwiebelschalenartig“ die Gallengänge) mit Lumeneinengung und Atrophie der Gallengänge einhergeht. Schließlich verschwinden diese und werden durch fibröse Stränge ersetzt. Proximal resultiert eine mechanische Cholestase mit Gallengangserweiterung, Gallethromben, Fibrose und Proliferation von Duktuli, v.a. in der Grenzzone zwischen Portalfeld und Parenchym. Das Endstadium der Erkrankung ist eine biliäre Zirrhose.

Klinische RelevanzCholangiografisch können die Gallengangsveränderungen in Form von Strikturen und Erweiterungen der Gallengänge dargestellt werden. Der klinische Verlauf der Erkrankung ist variabel. Wesentliche Komplikationen sind rezidivierende eitrige Cholangitis, Fibrose und Zirrhose vom biliären Typ, portale Hypertonie mit Ösophagusvarizenblutung und cholangiozelluläres Karzinom.
Die mittlere Überlebensdauer beträgt 6–7 Jahren ab Beginn der Symptome. Die Lebertransplantation ist die kausale Therapie. Symptomatisch werden der Pruritus behandelt, fettlösliche Vitamine substituiert und Antibiotika gegeben. Selten kommt ein „Overlap“ mit der Autoimmunhepatitis vor.
Sekundär sklerosierende Cholangitis
Die morphologischen Veränderungen der sekundär-sklerosierenden Cholangitis können denjenigen der primär sklerosierenden Cholangitis entsprechen. Diese Erkrankung findet sich bei Cholangitis:sekundär sklerosierendeImmundefizienzsyndromen (familiär oder erworben) möglicherweise als Folge einer Abwehrschwäche gegenüber intestinalen Bakterien, Pilzen, Parasiten und Viren. Ähnliche Veränderungen können als Folge von chronischer Galleabflussbehinderung (mechanische Cholestase), bakteriellen Infektionen des Gallenwegssystems oder mangelhafter Blutversorgung (z.B. bei Gefäßverschluss nach Gallenblasenoperation, nach Lebertransplantation, nach Infusion von zytostatischen Medikamenten) auftreten. Die Sekundärfolgen entsprechen jenen der primär sklerosierenden Cholangitis.

Folgezustände von Lebererkrankungen

Akute und chronische Leberschädigungen unterschiedlicher Ätiologie können durch Ersatz zerstörten Leberparenchmys durch Bindegewebe (Narbenbildung), aber auch durch direkte Stimulation Lebererkrankung:Folgezuständekollagenproduzierender Zellen zu einer Störung bzw. Zerstörung der normalen Leberarchitektur im Sinne einer Fibrose oder einer Leberzirrhose führen. Fibrose und Zirrhose sind nur bedingt reversibel.

Leberfibrose

DefinitionUnter Fibrose versteht man eine Bindegewebevermehrung, die sich auf objektive Weise durch chemische Bestimmung des Gesamtkollagengehalts Fibrose:Lebernachweisen lässt. Bei der Fibrose werden nicht neuartigeLeberfibrose Matrixkomponenten produziert, sondern die Relation von vorhandenen Komponenten geändert; besonders der Kollagentyp I nimmt zu.
Morphologisch lässt sich die Fibrose mit geeigneten Färbungen den Portalfeldern (portale Fibrose), den perisinusoidalen (perisinusoidale Fibrose), läppchenzentralen (zentrale perizelluläre oder perivenuläre Fibrose) oder läppchenperipheren Bereichen (periportale Fibrose) zuordnen. Bei septaler Fibrose finden sich Bindegewebesepten, die Portalfelder (septale Fibrose vom porto-portalen Typ) oder läppchenzentrale mit portalen Arealen (porto-zentraler Typ) verbinden. Gelegentlich werden einzelne Leberzellen oder kleinere Leberzellgruppen von Kollagenfaserbündeln umgeben, sodass das Bild der „Maschendrahtfibrose“ entsteht.

Pathogenese

Viele chronische Lebererkrankungen gehen mit Fibrose einher. Ursachen der Fibrose können Reparationsmechanismen nach Zellschädigung (reparative Fibrose, vergleichbar einer Narbe nach Wundheilung), immunologische Mechanismen sowie eine primäre Stimulation der kollagenproduzierenden Bindegewebezellen wie z.B. der Lipozyten im Dissé’schen-Raum (= Ito-Zellen, „stellate cells“; werden dabei zu Myofibroblasten) sein. Gewisse Substanzen (z.B. Alkohol, Acetaldehyd, Eisen) können direkt die Kollagensynthese stimulieren, wobei Zytokine (z.B. TNF-α, TGF-β) als Stimulatoren der Kollagensynthese beteiligt sind. Die Entwicklung der Fibrose steht in Beziehung zu Dauer und Schweregrad der Schädigung. Die Leberfibrose (aber auch die Leberzirrhose) kann sich innerhalb von Monaten (v.a. bei Kindern), aber auch erst nach Jahren (z.B. bei älteren Alkoholikern) entwickeln.

Klinische RelevanzMatrixveränderungen im Rahmen einer Fibrose stören den Stoffaustausch zwischen Blut Maschendrahtfibroseund Leberparenchym (v.a. bei perisinusoidaler Ito-Zelle:LeberfibroseFibrose) und damit die Leberfunktion. Durch die perisinusoidale Fibrose (Kollagenablagerung im Dissé’schen Raum) geht die Fenestration der sinusoidalen Endothelzellen verloren (= Kapillarisierung der Sinusoide). Daneben setzt die Fibrose dem durch die Leber strömenden Blut einen höheren Widerstand entgegen, sodass der Blutdruck im Pfortadersystem steigt (= portale Hypertonie, Kap. 33.9.6).

Leberzirrhose

DefinitionEndstadium schwerer entzündlicher und nekrotisierender Leberschädigungen unter Ausbildung von Bindegewebesepten und Parenchymregeneratknoten mit Zerstörung der lobulären und vaskulären LeberzirrhoseArchitektur der Leber. Der Terminus „Zirrhose“ leitet sich vom griechischen Wort für „gelborange“ ab und wurde von Laennec (um 1800) wegen der gelbgrünen Färbung des zirrhotisch veränderten Organs geprägt. Destruktion und ungeordnete Regeneration von Leberparenchym, Fibrosierung und Veränderungen der Durchblutungsverhältnisse sind die Basis für die schwerwiegenden klinischen Konsequenzen.
KlassifikationDie Leberzirrhose kann nach morphologischen (makroskopischen, histologischen) und ätiologischen Kriterien klassifiziert werden.
  • Makroskopie (Abb. 33.30): Charakteristisch für den mikronodulären (kleinknotigen) Zirrhosetyp (früher: Laennec-Zirrhose, portale Zirrhose, septale Zirrhose) sind recht gleichmäßige Knoten mit einem Durchmesser bis zu 3 mm, die von Leberzirrhose:mikronoduläreschmalen Bindegewebesepten umgeben sind. Die Knoten zeigen histologisch keinen Läppchenbau und Laennec-Zirrhoseenthalten keine Zentralvenen. In den Septen finden sich häufig mononukleäre Zellen (Lymphozyten, Histiozyten) und proliferierte Galleduktuli in wechselnder Zahl. Bei der makronodulären (großknotigen) Zirrhose (früher: postnekrotische Zirrhose, posthepatitische Zirrhose, multilobuläre Zirrhose) finden sich unregelmäßige, bis mehrere Zentimeter große Knoten. Sie enthalten sowohl Portalfelder als auch Leberzirrhose:makronoduläreefferente Venen und werden von breiten irregulären Bindegewebesepten und Narbenfeldern (entstanden als Folge ausgedehnter Nekrosen) umgeben. Bei wechselnder Knotengröße kann von einem Mischtyp (mikro-makronodulär) gesprochen werden. Ein Übergang von mikronodulärer zu makronodulärer Zirrhose und umgekehrt ist durch kontinuierliche Regeneration und Vergrößerung von kleinen und durch Zerschichtung von großen Knoten möglich.

  • Histologie: Es lassen sich aktive (progrediente) und inaktive (stationäre) Zirrhosen unterscheiden. Bei progredienten Zirrhosen finden sich histologisch noch Zeichen des zur Parenchymzerstörung führenden Prozesses (z.B. Parenchymnekrosen und entzündliche Infiltrate bei chronischer Virushepatitis oder Steatohepatitis), sodass oft eine Klassifikation nach der Ätiologie möglich ist. Bei stationären Zirrhosen ist eine ätiologische Klassifikation morphologisch oft nicht mehr möglich.

  • Ätiologie (Tab. 33.3): Die Leberzirrhose ist ätiologisch uneinheitlich. Den zur Zirrhose führenden Prozessen sind aber meist ausgeprägtere und/oder rezidivierende Leberzellnekrosen gemeinsam, die schließlich zur Zerstörung der Leberarchitektur führen.

Klinische RelevanzDas klinische Bild und die Komplikationen der Leberzirrhose ergeben sich aus einer verminderten Leberfunktion durch Parenchymverlust (= parenchymatöse Leberinsuffizienz) und/oder Störung der Blutzirkulation mit Umgehung des Leberparenchyms (= zirkulatorische Leberinsuffizienz; das Blut aus dem Pfortadersystem und der A. hepatica fließt durch die in den Leberinsuffizienz:parenchymatöseBindegewebesepten gelegenen Gefäße unter Umgehung des Arteria:hepaticaLeberparenchyms direkt in das Leberinsuffizienz:zirkulatorischeLebervenensystem), aber auch aus der Erhöhung des Blutdrucks im Pfortadersystem (portale Hypertonie, Kap. 33.9.6).
Die prognostische Beurteilung von Patienten mit Hypertonie:portaleLeberzirrhose beruht auf der Child-Pugh-Klassifikation, in die neben klinischen Befunden (z.B. Schweregrad der Enzephalopathie, Aszites) die Syntheseleistung der Leber (Leberzirrhose:Child-Pugh-KlassifikationAlbuminkonzentration im Serum, Blutgerinnung, gemessen durch Bestimmung der Child-Pugh-KlassifikationProthrombinzeit) und auch Exkretionsfunktionen (Serumbilirubinspiegel) eingehen. Die einzelnen Kriterien werden gewichtet (Klassen A, B, C; A = beste, C = schlechteste Prognose).
Klinisch wichtige Komplikationen der Leberzirrhose sind:
  • Leberversagen mit seinen Folgen

  • portale Hypertonie mit ihren Folgen

  • hepatozelluläres Karzinom, seltener Cholangiokarzinom

Leberversagen

Syn.: Leberinsuffizienz
DefinitionDie Organfunktion der Leber wird durch die Funktion der Hepatozyten in Verbindung mit der Durchblutung bestimmt. LeberversagenVoraussetzungen für die optimale Funktion des Organs sind nicht nur die LeberinsuffizienzQuantität der jeweiligen Komponenten (Leberparenchym, Durchblutung), sondern auch ihre intakte architektonische und damit funktionelle Beziehung zueinander. Leberversagen kann daher als Folge verschiedener akuter und chronischer Leberschädigungen auftreten.
Folgen des Leberversagens
  • Ikterus: Ein Ikterus entsteht als Folge der verminderten Bilirubinausscheidung, wobei sowohl konjugiertes als auch unkonjugiertes Bilirubin im Blut ansteigen (Kap. 33.3).

  • Hepatische Enzephalopathie: Ikterus:LeberversagenDiese komplexe neuropsychiatrische Störung ist Folge sowohl des Leberzellschadens als auch der veränderten Blutzirkulationsverhältnisse (z.B. extra- und intrahepatische Kurzschlussverbindungen Enzephalopathie:hepatischezwischen Pfortadersystem und der systemischen Zirkulation unter Umgehung der Leber bzw. des Leberparenchyms). Durch mangelhafte Leberzellfunktion (z.B. bei akuter Hepatitis), aber auch durch „Umgehung“ der Leber im Rahmen von Gefäßkurzschlüssen („Shunts“) zwischen dem Portalblut und der systemischen Zirkulation (= portosystemische Enzephalopathie, z.B. bei Leberzirrhose) werden im Portalblut vorhandene, toxische Substanzen (Ammonium, Merkaptane, Fettsäuren, Phenolderivate) nicht Enzephalopathie:portosystemischeentsprechend abgebaut und erreichen das Gehirn. Es handelt sich dabei um Leberzirrhose:EnzephalopathieProdukte der bakteriellen Darmflora sowie des Eiweißstoffwechsels (Nahrungseiweiß, Blut), wie Ammoniak (Blutammoniakspiegel erhöht) und pharmakologisch aktive Amine. Klinik und Morphologie der Enzephalopathie ist in Kap. 8.2.8 beschrieben.

  • Hepatorenales Syndrom: Unter diesem Begriff versteht man eine Nierenfunktionsstörung bei normaler Nierenhistologie im Rahmen einer schweren chronischen Lebererkrankung mit Aszites (nicht in diese Gruppe gehören Syndrom:hepatorenalesNierenfunktionsstörungen infolge primärer Nierenerkrankungen, Infektionen oder schockbedingter Nekrosen bei gleichzeitig bestehenden chronischen Lebererkrankung:hepatorenales SyndromLeberschädigungen). Die Ursache der Nierenfunktionsstörung liegt in einer Reduktion der Nierenrindendurchblutung und damit der glomerulären Filtrationsrate bei Anstieg des Serumreninspiegels (erhöhter präglomerulärer Gefäßwiderstand durch Vasokonstriktion). Die Ursache kann in erhöhter Produktion oder mangelhaftem Abbau von vasoaktiven Substanzen in der defekten Leber liegen. Das klinische Bild ist durch Oligurie, Anurie, Azotämie und schließlich Urämie charakterisiert. Der funktionelle Charakter der Störung wird dadurch unterstrichen, dass diese Nieren ihre Funktion wieder aufnehmen, wenn sie transplantiert werden, und dass Patienten nach Lebertransplantation eine normale Nierenfunktion erlangen. Das Syndrom wird häufig durch Reduktion des Blut- und Flüssigkeitsvolumens (z.B. Entwässerungsbehandlung, Diarrhöen) ausgelöst und betrifft bevorzugt Patienten mit alkoholischer Leberzirrhose im Endstadium der Erkrankung.

  • Störungen der Blutgerinnung: Die Gerinnung ist meist vermindert, kann aber auch verstärkt sein. Da die meisten Gerinnungsfaktoren, mit Ausnahme der Faktoren VIIIA (Von-Willebrand-Faktor) und VIIIC, in der Leber Blutgerinnungsstörung:Leberversagenproduziert werden, geht eine Störung der synthetischen Leberzellfunktion mit einer Blutgerinnungsstörung einher, bei der die Prothrombinzeit verlängert ist. Eine verminderte Vitamin-K-Resorption durch verminderte Gallensäuresekretion und eine Thrombozytopenie (Thrombozytenzerfall in der gestauten Milz) erhöhen die Prothrombinzeit:LeberversagenBlutungsneigung. Zusätzlich wird in der kranken Leber u.U. ein abnormes Fibrinogen hergestellt (= Dysfibrinogenämie). Ferner findet sich v.a. bei akuter hepatozellulärer Nekrose im Endstadium eine disseminierte intravaskuläre Fibrinogen:LeberversagenGerinnung. Sie wird verursacht durch Freisetzung von Gewebethromboplastin, Aktivierung des DysfibrinogenämieGerinnungsfaktors XII durch Endotoxin aus Darmbakterien und/oder mangelhafte Ausscheidung aktivierter Gerinnungsfaktoren durch die Leber (auch Kap. 7.5).

  • Hypalbuminämie: Die eingeschränkte Syntheseleistung der geschädigten Leber betrifft auch das Albumin. Durch die verminderte Serumalbuminkonzentration sinkt der onkotische Druck und es können Ödeme und Aszites Hypalbuminämie:Leberversagenentstehen (Kap. 7.4).

  • Endokrine Störungen: Durch den verminderten Abbau von Steroiden mit östrogener Wirkung kommt es zur Feminisierung bei Männern mit Gynäkomastie, weiblichem Behaarungstyp und Hodenatrophie. Auch bei Frauen können hormonelle Störungen (z.B. Amenorrhö) auftreten.

Zirkulationsstörungen in der Leber und im Pfortadersystem

Anatomische Vorbemerkungen

Die arterielle Versorgung der Leber erfolgt über die A. hepatica. In der Leber bilden deren Äste einen Plexus um die Gallengänge, versorgen die Strukturen des Portalfeldes und bringen dann ihr Blut in die Sinusoide ein. Beim Menschen ist die A. hepatica für ca. 35% des Arteria:hepaticaLeberblutflusses und 50% der Sauerstoffversorgung der Leber verantwortlich. Für den Rest ist die Pfortader (V. portae) zuständig. Der Blutfluss in der Pfortader beträgt ca. 1000–1200 ml/min. Das Lebervenenblut istVena:portae zu ca. 70% mit Sauerstoff gesättigt. Der Pfortader:LeberBlutabfluss erfolgt über Zentral-, Sublobular- und Lebervenen in die V. cava inferior.

Störung des Pfortaderblutflusses

Störungen des Vena:portaeBlutflusses in der Pfortader können auf intra- und extrahepatische Ursachen zurückgehen (Kap. 33.9.6). Die wichtigste extrahepatische Ursache ist die Pfortaderthrombose. Eine Pfortader:Zirkulationsstörungwichtige intrahepatische Ursache ist die Leberzirrhose.
Folgen eines Pfortaderverschlusses sind portale Hypertonie, Vena:portaeAusbildung von Kollateralvenen sowie Leberverkleinerung mit eingeschränkter Regenerationsfähigkeit. Bei akutem Verschluss kann es zu einer hämorrhagischen Infarzierung im Pfortader:Verschlussvorgeschalteten Abflussgebiet kommen. Bei intrahepatischen Verschlüssen von Pfortaderästen kommt es zu Atrophie und Verschmälerung der Leberzellbalken und zu einer konsekutiven Erweiterung der nachgeschalteten Sinusoide. Das betroffene Areal ist daher blutreich (= dunkelblaurote Farbe). Dies wird als Zahn’scher Infarkt bezeichnet (wegen des Fehlens von Nekrosen liegt aber kein echter Infarkt vor) und ist besonders deutlich sichtbar, wenn gleichzeitig eine Blutstauung in derZahn-Infarkt Leber vorliegt. Zahn’sche Infarkte finden sich als Infarkt:Zahn'scherdunkelblaurote Säume häufig auch in der unmittelbaren Umgebung von Lebermetastasen, verursacht durch den Druck des Tumorgewebes auf Pfortaderäste (auch Kap. 33.9.6).

Arterielle Verschlüsse (A. hepatica)

Ein Arterienverschluss – infolge von Embolie, Entzündungen (z.B. Polyarteriitis nodosa)Arteria:hepatica oder Ligatur im Rahmen chirurgischer Eingriffe – kann sehr unterschiedliche Folgen haben, je nachdem, wo die Arterie verschlossen ist, wie schnell der Verschluss entstanden ist und ob suffiziente Kollateralen vorliegen. Bei akuten Verschlüssen der A. hepatica propria oder ihrer Äste (z.B. durch Embolie) kann ein anämischer Infarkt entstehen. Wegen der zweifachen Blutversorgung (A. hepatica, V. portae) und der intrahepatischen Verbindungen über die Sinusoide sind Leberinfarkte aber selten.

Leber bei Schock

Durch das Absinken des systemischen (arteriellen) Blutdrucks im Rahmen der Schocksituation sind der Leberblutfluss und die Sauerstoffsättigung reduziert. Schock:LeberGleichzeitig kommt es zu einer Vasokonstriktion der A. Leber:Schockhepatica. Folgen sind vor allem läppchenzentral lokalisierte Leberzellnekrosen.

Störung des Blutabflusses aus der Leber

Ätiologie und Pathogenese

Diese Störungen sind Folge von Venenverschlüssen oder kardial bedingter Stauung (z.B. Rechtsherzinsuffizienz, Pericarditis constrictiva):

  • Budd-Chiari-Syndrom: Dieses Syndrom ist klinisch durch Lebervergrößerung, Schmerzen und Aszites charakterisiert. Der Schweregrad der klinischen Symptomatik hängt davon ab, ob sich die Blutabflussstörung schnell (= akut) oder langsam (= chronisch) entwickelt. Ursache ist ein thrombotischer Verschluss der Lebervenen oder der V. cava inferior durch erhöhte Thromboseneigung (z.B. bei Polyzythämie,Lupus erythematodes), Veränderungen von Blutgerinnungsfaktoren (z.B. Faktor V), Verwendung oraler Kontrazeptiva und bei malignen Tumoren. Als weitere Ursachen kommen Venenverschlüsse durch Tumoren oder Entzündungen infrage. In ca. 30% findet sich keine eindeutige Ursache (idiopathisch). Histologisch finden sich Erweiterungen der Zentralvenen und läppchenzentralen Sinusoide sowie hypoxische Leberzellnekrosen (Abb. 33.31).

  • Venenverschlusskrankheit: Bei der Venenverschlusskrankheit („hepatic venoocclusive disease“, Endophlebitis obliterans hepatica) kommt es zu Verschlüssen von Zentralvenen und kleinen Lebervenen mit Endothelzellproliferation, Fibrose und Thrombose. Folgen sind erweiterte Sinusoide, komprimierte Leberzellplatten, läppchenzentrale Leberzellnekrosen und Fibrosen. Diese Erkrankung wurde zuerst in Jamaika beobachtet und auf die toxische Wirkung von Pyrrolizidinalkaloiden aus Pflanzen der Crotalaria- und Senecio-Familie, die für Teezubereitungen („Buschtee“) verwendet werden, zurückgeführt. In unseren Ländern werden toxische Gefäß-(Endothel-)Schäden durch Zytostatika, Kontrazeptiva, nach Bestrahlung und auch zunehmend durch „pflanzliche Teezubereitungen“ (Kombucha, Teucrium) beobachtet. Nach Knochenmarktransplantation kann es, evtl. durch Graft-versus-Host-Reaktion, ebenfalls zu derartigen Veränderungen kommen.

  • Kardial bedingte Stauungsleber (Abb. 33.32): Die Blutabflussstörung aus der Leber geht meist auf eine Rechtsherzinsuffizienz zurück (Kap. 7.2). Sie kann akut oder chronisch eintreten. Bei akuter Stauung ist die Leber vergrößert und blutreich. Läppchenzentral (Rappaport-Zone 3) sind Zentralvenen und Sinusoide erweitert, die Leberzellbalken verschmälert und (druck)atroph. Bei geringerer Ausprägung der Stauung sind die Veränderungen weitgehend auf die Läppchenzentren beschränkt (makroskopisch sind rote Punkte am Leberquerschnitt sichtbar = Stauung 1. Grades). Bei stärkerer Ausprägung konfluieren die blutreichen Areale zu Straßen bzw. einem roten Netzwerk durch Brückenbildung zwischen Zentralvenen (= Stauung 2. Grades). Bei länger dauernder ausgeprägter Stauung kommt es neben Erweiterung der Zentralvenen und der Sinusoide sowie Parenchymatrophie zu einer hypoxisch bedingten Verfettung des verbliebenen Leberparenchyms (scheckiges Aussehen durch verfettete gelbe Areale und blutreiche rote Areale ergibt das Bild der „Muskatnussleber“ = Stauung 3. Grades). Bei längerer Dauer entstehen eine perisinusoidale sowie eine Zentralvenenfibrose, wobei die Leber verfestigt und häufig verkleinert ist („Fibrose Fibrose cardiaquecardiaque“).

Klinische RelevanzEine ausgeprägte Leberstauung äußert sich klinisch in Lebervergrößerung, Budd-Chiari-SyndromportalerEndophlebitis obliterans hepatica VenenverschlusskrankheitSinusoid (Leber):VenenverschlusskrankheitHypertonie, StauungsleberRechtsherzinsuffizienz:StauungsleberAszites und Schmerzen im rechten Oberbauch. Ein kardial bedingter Ikterus kann auf läppchenzentrale MuskatnussleberLeberzellausfälle und Cholestase zurückgehen.

Portale Hypertonie

DefinitionDas Pfortadersystem umfasst Venen, die Blut aus Gastrointestinaltrakt, Milz, Pankreas und Gallenblase abführen. Der Blutdruck im Pfortadersystem liegt normalerweise bei 7–10 mmHg. Bei Erhöhung dieses Werts Hypertonie:portalewird von portaler Hypertonie gesprochen. Die Ursache liegt meist in einer Behinderung des Blutflusses im Pfortadersystem.
KlassifikationDie Behinderung des portalen Blutflusses und damit die Ursache der portalen Hypertonie kann vor der Leber (prähepatisch), in der Leber (intrahepatisch) und nach Austritt des Blutes aus der Leber (posthepatisch) lokalisiert sein (Tab. 33.4).
  • Prähepatische portale Hypertonie: Das Passagehindernis für das Portalblut liegt im extrahepatischen Pfortadersystem. Am Hypertonie:portalehäufigsten ist dafür eine Pfortaderthrombose verantwortlich. Eine solche findet sich relativ häufig bei Leberzirrhose, bedingt durch Verlangsamung des Blutflusses (ca. 15% der Leberzirrhosen gehen mit Pfortaderthrombose einher). Weitere Ursachen Pfortaderthrombose, portale Hypertonieder Pfortaderthrombose sind Tumoren, Verletzungen (auch Operationen), Entzündungen der Pfortader (Pylephlebitis), Pankreatitis und Zustände gesteigerter Blutgerinnung (z.B. durch Kontrazeptiva). Bei Neugeborenen kann eine Umbilikalsepsis für die Pfortaderthrombose verantwortlich sein. Gelegentlich ist die Pfortader durch einen Bindegewebestrang ersetzt oder ihr Lumen nicht durchgehend ausgebildet, sodass von Endothel ausgekleidete Bluträume entstehen (kavernöse Transformation als Entwicklungsstörung oder Folge von Entzündungen). In seltenen Fällen wird eine prähepatische, portale Hypertonie durch arteriovenöse Anastomosen bewirkt.

  • Intrahepatische portale Hypertonie (auch Kap. 33.9.2): Diese Form der portalen Hypertonie kann Hypertonie:portaledurch alle Prozesse, die mit einer Störung des Blutflusses durch die Leber einhergehen, verursacht werden (Leberzirrhose, perisinusoidale und Zentralvenenfibrose, Verschluss der Zentral-, Sublobular- oder Sammelvenen, noduläre Transformation der Leber, portale und periportale Fibrose mit Einbeziehung der Pfortaderäste, granulomatöse Reaktionen, z.B. bei Schistosomiasis). Die Ursachen können somit präsinusoidal, sinusoidal oder postsinusoidal lokalisiert sein. Die Ätiologie der sog. idiopathischen portalen Hypertonie ist ungeklärt. Es handelt sich um eine portale Hypertonie bei Hypertonie:portalenichtzirrhotischer Leber und offener extrahepatischer Pfortader. In einigen Fällen findet sich eine portale Fibrose mit Kompression und Wandverbreiterung der Pfortaderäste (hepatoportale Sklerose).

  • Posthepatische portale Hypertonie: Die Ursache liegt in einer Behinderung des Blutabflusses aus der Leber (Hypertonie:portaleKap. 33.9.5).

Folgen und KomplikationenBei Sklerose:hepatoportaleportaler Hypertonie kommt es zur Ausbildung und Erweiterung von portosystemischen, venösen Kollateralen, wodurch das Blut leichter aus dem Pfortadersystem abfließen kann.
  • Ösophagusvarizen (Abb. 33.33): Die praktisch-klinisch wichtigsten Kollateralen sind Verbindungen zwischen der V. gastrica dextra und den Ösophagusvenen, die das Blut in die V. azygos abführen. Durch den erhöhten Vena:gastrica dextraBlutfluss Ösophagusvarizenkommt es zu einer diffusen oder lokalisierten Ausweitung (= Ektasie, Varizenbildung) submuköser Venen im unteren Ösophagusabschnitt (Ösophagusvarizen) und auch im Magenfundus (Fundusvarizen) mit der Gefahr der Ruptur und Blutung (Varizenblutung). Die Prognose der Ösophagusvarizenblutung ist schlecht. Folgen (und evtl. Todesursachen) sind hypovolämischer Schock und/oder Enzephalopathie. Therapeutische Maßnahmen zielen darauf ab, die Blutung zu stillen (Varizenblutung:Ösophagusvarizenoder zu verhindern) und deren Komplikationen zu verhindern: Kompression (mit Ballonsonde) und Sklerosierung oder Abbinden (Banding) der Varizen (Sklerotherapie = Verfestigung des umgebenden Gewebes mittels Fibrosierung durch Injektion entsprechender Substanzen; heute wird das Banding als die schonendere Methode bevorzugt), medikamentöse Verminderung des Portaldrucks, Blutableitung (z.B. durch chirurgisch angelegte portosystemische Shunts wie z.B. portokavaler Shunt, splenorenaler Shunt durch operative Anastomosierung der entsprechenden Gefäße), Behandlung der Hypovolämie und Entfernung des Blutes aus dem Intestinaltrakt.

  • Andere Kollateralen zwischen Pfortader- und Cava-inferior-System: Von geringerer praktischer Bedeutung sind Kollateralen zwischen V. mesenterica inferior und V. iliaca interna, V. haemorrhoidalis superior und den Vv. haemorrhoidales media und inferior sowie zwischen intestinalen Venen und Venen der Bauchwand im Rahmen von (entzündungsbedingten) Adhäsionen. Ferner können über die Nabelvenen (Paraumbilikalvenen) Verbindungen zwischen Ästen der Pfortader und den epigastrischen Venen bestehen. Bei Ausweitung dieses Gefäßsystems finden sich erweiterte Venen, die vom Nabel radiär ausstrahlen (Caput medusae).

  • Splenomegalie: Im Rahmen der portalen Hypertonie ist die Milz vergrößert (Splenomegalie, portale Stauungsmilz), wobei die Milzgröße Caput:medusaejedoch in keiner konstanten Relation zum Portaldruck steht (Kap. 22.3.4).

  • Splenomegalie:portale HypertonieAszites: Ein Aszites ist eine häufige Begleiterscheinung der portalen Hypertonie.

Metabolische Erkrankungen

Eine Reihe von Stoffwechselstörungen führt zur Leberzellschädigung, gefolgt von Fibrose und Stauungsmilz, portaleAszites:portale HypertonieZirrhose. Einige Erkrankungen mit vorherrschenden Leberveränderungen sind in diesem Kapitel zusammengefasst (auch Kap. 47).

Hämochromatose

Hereditäre (primäre) Hämochromatose
Definition und EpidemiologieHereditäre Hämochromatose bezeichnet eine heterogene Gruppe von Erbkrankheiten, denen ein Stoffwechselerkrankung:LeberschädigungHämochromatoseMangel des den Leberschaden:HämochromatoseEisenstoffwechsel regulierenden Hormons Hepcidin zugrunde liegt. Bei den Hämochromatose:primäremeisten dieser Erkrankungen kommt es zu gesteigerter Abgabe von Eisen aus Dünndarmenterozyten und Makrophagen und zu massiver Anhäufung eines aus Protein-, Membranabbauprodukten und Eisen Hepcidin:Hämochromatosebestehenden Pigments (Hämosiderin) im Körper, vor allem in Leber und Pankreas – aber auch Herz und Gelenke können betroffen sein (Eisenspeicherkrankheit).

Pathogenese

Die hereditäre Hämochromatose wird durch Mutationen in Genen verursacht, die für verschiedene, am Eisenstoffwechsel beteiligte Proteine codieren. Die häufigste Ursache der hereditären Hämochromatose in der kaukasischen Bevölkerung europäischer Abstammung ist eine autosomal rezessiv vererbte Mutation des HFE-Gens (80–90%), das auf Chromosom 6 in der Nähe des HLA-Gen-Locus lokalisiert ist. Die Prävalenz in dieser Bevölkerung wird mit 1 : 260 angegeben, die Penetranz der Erkrankung ist allerdings viel niedriger (s.u.). Das HFE-Protein wird an der Zelloberfläche zusammen mit dem Transferrin-Rezeptor 2 und β2-Mikroglobulin exprimiert. Krankheitsrelevante Mutationen des HFE-Proteins führen über einen komplexen Signaltransduktionsmechanismus, der im Detail noch nicht geklärt ist, zu einer verminderten Expression von Hepcidin. Dieses Protein wird vor allem bei erhöhter Eisenkonzentration im Blut oder bei entzündlichen Prozessen von Leberzellen gebildet und sezerniert. Es bindet an den Eisenexporter Ferroportin an der Plasmamembran von Dünndarmenterozyten und Makrophagen, wodurch Ferroportin internalisiert, degradiert und damit die Eisenabgabe aus diesen Zellen in das Blut verhindert wird. Als Folge einer verminderten Hepcidinexpression, bedingt durch ein mutiertes HFE-Protein, kommt es zu einer inadäquat erhöhten Eisenaufnahme und zu jährlicher Netto-Eisenanhäufung von 0,5–1,0 g.

Die häufigste HFE-Mutation bewirkt eine Substitution von Cystein durch Tyrosin an Position 282 (C282Y); andere Mutationen (H63D oder S65C) sind für die Eisenablagerung von untergeordneter Bedeutung. Bei homozygoten Trägern der C282Y-Mutation kommt es bei etwa 28% der Männer und nur etwa 1% der Frauen zur klinisch manifesten Lebererkrankung; bei Heterozygoten können leicht erhöhte Eisenspiegel in Serum und Geweben bestehen. Der Altersgipfel liegt zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr. Bei Frauen äußert sich die Erkrankung häufig erst in der Menopause (vor der Menopause verhindert der Eisenverlust durch Menstruation und Gravidität eine erhöhte Eisenablagerung). Eisen wirkt durch Förderung der Lipidperoxidation und direkte Interaktion mit DNA toxisch auf Zellen.

Andere seltene Formen der hereditären Hämochromatose werden durch Mutationen in den Hämojuvelin-, Hepcidin-, Transferrin-Rezeptor 2-Genen verursacht. Die entsprechenden Proteine sind ebenfalls an der Regulation der Hepcidinexpression beteiligt. Auch Ferroportingenmutationen, die zu einem Eisenexporter führen, dessen Abbau nicht durch Hepcidin getriggert werden kann, sind seltene Ursachen einer hereditären Hämochromatose.

Morphologie

Chromosom:6Pigmentierung:HautEisen wird bei jugendlichen Betroffenen zunächst in läppchenperipheren und bei Fortschreiten der Erkrankung auch in den Leberzellen des intermediären und zentralen Läppchenabschnitts, aber auch in Gallengangsepithelien als Hämosiderin (goldbraune Granula im HE-gefärbten Schnitt, blaue Granula bei Eisenfärbung) gespeichert. In der Folge kommt es zu fortschreitendem Leberzelluntergang (Abräumreaktion durch Kupffer-Zellen, die dann ebenfalls Eisen speichern), der unbehandelt zur Fibrose und schließlich zur mikro- oder makronodulären Leberzirrhose führen kann. Dabei ist das Risiko eines hepatozellulären Karzinoms im Stadium der Zirrhose erhöht (ca. 14%).

Neben der Leber sind andere Organe betroffen: Im Pankreas finden sich Eisenablagerungen in Azinus- und Inselzellen mit nachfolgender Fibrose und Diabetes mellitus. Eisenablagerungen finden sich auch in anderen endokrinen Organen, Milz, Herz, Magen- und Intestinalepithelzellen, weniger in der Niere. Eine verstärke Hautpigmentierung ist häufig nachweisbar (bräunliche Verfärbung der Haut bei gleichzeitigem Diabetes mellitus = „Bronzediabetes“).

Klinische RelevanzDie klinischen Symptome entwickeln sich schleichend (bräunliche Hautverfärbung HFE-GenEisenspeicherkrankheitund Hepatomegalie Pankreas:HämochromatoseFerroportinstehen im Haut:HämochromatoseVordergrund). Die Zellschädigung durch erhöhte Eisenablagerung Bronzediabetesäußert sich klinisch in Lebervergrößerung, Diabetes mellitus, Störungen anderer endokriner Funktionen (Hypopituitarismus, Schädigung Gonadotropin produzierender Zellen) und Herzinsuffizienz. Die Prognose hängt von Frühdiagnose und rechtzeitiger Behandlung ab.
Diagnostisch sind die Serumkonzentration des Eisenspeicherproteins Ferritin und die Sättigung des Eisentransportproteins Transferrin erhöht. Eine HFE-Genanalyse bestätigt die Diagnose. Die Therapie besteht in der Entfernung des Eisens durch Aderlässe, bis Ferritinkonzentration und Transferrinsättigung wieder im Normbereich sind, dies gefolgt von einer vierteljährlichen Erhaltungstherapie. Durch Verabreichung von eisenspezifischen Chelatbildnern (Desferrioxamin) kann bei Patienten, bei denen eine Aderlasstherapie kontraindiziert ist, ebenfalls eine Eisenausscheidung erreicht werden.
Andere Formen der Siderose
Eine Eisenüberladung (Siderose) kann auch auf andere Ursachen zurückgehen (sekundäre Hämochromatose): alkoholische Leberzirrhose (durch erhöhte Eisenresorption, Proteinmangel), Hämodialyse, wiederholte Bluttransfusionen, Siderosevermehrter Erythrozytenzerfall (z.B. bei chronischen hämolytischen Anämien). Eine erhöhte Eisenaufnahme aus der Hämochromatose:sekundäreNahrung (z.B. Eisenaufnahme durch Verwendung von Eisenkochutensilien bei Bantus = „Bantu-Siderose“; Eisenaufnahme über eisenhaltige Getränke) führt wahrscheinlich nur bei genetisch prädisponierten Individuen zu einer Eisenüberladung.
Im Gegensatz zur primären Hämochromatose steht bei diesen Sideroseformen die Siderinablagerung in Zellen desBantu-Siderose retikulohistiozytären Systems (Kupffer-Zellen, Makrophagen) im Vordergrund. Pankreas, endokrine Drüsen und Herz sind nur selten beteiligt.

Morbus Wilson

Syn.: hepatolentikuläre Degeneration
Definition und EpidemiologieEs handelt sich um eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung, verursacht durch Morbus:WilsonMutationen des Stoffwechselerkrankung:Morbus WilsonATP7B-Gens, die mit erhöhter Kupferablagerung in den Geweben und damit verbundener GewebeschädigungDegeneration:hepatolentikuläre einhergeht. Vor allem sind Leber, Niere und Zentralnervensystem (Basalganglien) betroffen. Die Prävalenz der Erkrankung wird mit 1 : 30–100.000 angegeben.

Pathogenese

Das ATP7B-Gen sitzt auf Chromosom 13 und codiert für eine kupfertransportierende ATPase an der Membran des Golgi-Apparats der Leberzellen. Die ATPase baut Kupfer in Apocaeruloplasmin ein und ist damit für die Synthese von Caeruloplasmin verantwortlich, dem Kupfertransportprotein im Blut. Ist die intrazelluläre Kupferkonzentration erhöht, kommt es zu einer Umverteilung des ATP7B-Proteins zur kanalikulären Membran der Leberzellen und zur biliären Ausscheidung von Kupfer. Zahlreiche krankheitsspezifische Mutationen des ATP7B-Gens sind bekannt (Kap. 33.3.2). Durch die ATP7B-Mutationen sind die Ausscheidung von Kupfer in die Galle und die Biosynthese von Caeruloplasmin vermindert, wodurch die intrazytoplasmatische Kupferkonzentration ansteigt. Freies, nicht proteingebundenes Kupfer wirkt durch Schädigung der Mitochondrien und der Mikrotubuli zytotoxisch. Durch die Leberzellschädigung gelangt Kupfer in das Blut. Die Harnkupferausscheidung ist erhöht, der Caeruloplasminspiegel im Blut ist reduziert.

Morphologie

Chromosom:13In der Leber sind alle Formen der Leberzellschädigung bis zu ausgedehnten Leberzellnekrosen und (makronodulärer und mikronodulärer) Leberzirrhose möglich. Die geschädigten Leberzellen sind vergrößert (balloniert) und enthalten manchmal Mallory-Denk-Körper oder ein lipofuszinähnliches Pigment. Die Leberzellkerne sind oft vakuolisiert mit Glykogeneinschlüssen („Lochkerne“). Das Parenchym ist verfettet. In den Portalfeldern und Bindegewebesepten finden sich lymphozytäre Infiltrate, häufig ist auch eine Grenzzonenhepatitis nachweisbar (hepatitisähnliches Bild). Das morphologische Bild ist somit nicht krankheitsspezifisch. Bei jüngeren Patienten mit derartiger Lebermorphologie und Leberzirrhose sollte aber stets an einen Morbus Wilson gedacht werden.

Das erhöhte intrazelluläre Kupfer lässt sich mit entsprechenden histochemischen Färbereaktionen (Rubeansäure-, Rhodanin-Färbung) nachweisen. Dieser Nachweis ist allerdings nicht sehr sensitiv, in Frühphasen der Erkrankung häufig negativ und in Regeneratknoten bei Leberzirrhose häufig sehr unterschiedlich ausgeprägt, weshalb die Kupferspeicherung in den Hepatozyten durch „sampling error“ in einer Leberbiopsie nicht notwendigerweise nachweisbar sein muss.

Verfettung und hydropische Veränderungen finden sich auch in proximalen Nierentubuli. Durch die Ablagerung eines kupferhaltigen Pigments in der Descemet-Membran entsteht der Kayser-Fleischer-Kornealring (= grünbrauner Ring an der Peripherie der Hornhaut). In den Stammganglien des Gehirns kommt es zu Degeneration und Nekrose von Nervenzellen als Folge der kupferbedingten Nervenzellschädigung („hepatolentikuläre Degeneration“).

Klinische RelevanzDas Manifestationsalter der Erkrankung liegt meist zwischen dem 6. und dem 25. Lebensjahr. Im jüngeren Kornea:Kayser-Fleischer-KornealringATP7B-GenLebensalter, vKayser-Fleischer-Kornealring.a. bei Kindern, steht klinisch die Stammganglien:Morbus WilsonLeberschädigung im Vordergrund, später gewinnen die neuropsychiatrischen Veränderungen an Bedeutung. Die Erkrankung äußert sich klinisch entweder als fulminante Hepatitis mit Ikterus, Hämolyse, Aszites sowie Leber- und Nierenfunktionsstörungen und schließlich Coma hepaticum oder wesentlich häufiger als chronische Hepatitis oder Leberzirrhose. Die neuropsychiatrischen Symptome umfassen extrapyramidale Störungen, Tremor („Flügelschlagen“), Rigidität und Sprachstörungen. Unbehandelt verläuft die Erkrankung progressiv und schließlich tödlich. Die Behandlung beruht auf der Elimination des Kupfers, z.B. durch den Chelatbildner Penicillamin, und erhöhte Ausscheidung im Harn. Der metabolische Defekt in der Leber kann auch durch Lebertransplantation behoben werden.

α1-Antitrypsin-(AAT-)Mangel

Definition und EpidemiologieDiese autosomal codominante Erkrankung beruht auf 2 mit AAT-Mangel assoziierten Allelen des SERPINA-1-(oder <03B1>1-Antitrypsin-Mangel:LeberzellschädigungProteaseinhibitor-, PI-)Gens. α1-Antitrypsin (AAT) ist ein Akute-Phase-Protein und die Stoffwechselerkrankung:<03B1>1-Antitrypsin-MangelHauptkomponente der α1-Globulin-Fraktion des Serums. Es wird von den Leberzellen produziert und sezerniert. AAT hemmt verschiedene Proteasen (Trypsin, Chymotrypsin, Thrombin). Die Hauptwirkung besteht in der Hemmung der Elastase der neutrophilen Granulozyten, die Strukturproteine der extrazellulären Matrix abbaut. AAT hat daher eine Schutzfunktion gegenüber proteolytischer Gewebeschädigung. Die Prävalenz in der kaukasischen Bevölkerung europäischer Abstammung wird mit 1 : 2500 angegeben, die Penetranz der Erkrankung ist aber sehr viel niedriger. In orientalischen und schwarzen Bevölkerungsgruppen ist AAT-Mangel selten (Kap. 5.3.2).

Pathogenese und Morphologie

Zahlreiche verschiedene Mutationen des PI-Gens (auf Chromosom 14) sind molekulargenetisch bestimmbar. Die entsprechenden Pi- (i.e. AAT-)Proteinphänotypen können im Serum durch bestimmte gelelektrophoretische Auftrennungsverfahren erfasst werden. Homozygotie für das PiS- oder das PiZ-Allel ist am häufigsten mit AAT-Mangel assoziiert. Manche Pi-Allele, wie das PiZ-Allel, führen in der Leberzelle zur Synthese von abnormen AAT-Molekülen, die nicht sezerniert werden können und sich im Zytoplasma als eosinophile, globuläre (PAS-positive, Diastase-resistente) Einschlüsse in läppchenperipheren Leberzellen manifestieren. Zusätzlich können vergrößerte (sog. ballonierte) Leberzellen, Verfettung vor allem der läppchenperipheren Leberzellen, Leberzellnekrosen unterschiedlichen Ausmaßes und evtl. eine Leberzirrhose nachweisbar sein. Die der Leberzellschädigung zugrunde liegenden pathogenetischen Mechanismen sind noch unklar, ein Defekt im Abbau des abnormen AAT scheint eine wichtige Rolle zu spielen. Bei der Manifestation im Erwachsenenalter ist in der Regel eine zusätzliche auslösende Leberschädigung erforderlich. Bei den homozygoten Allelkonstellationen PiZ/PiZ sowie PiS/PiS kommt es zu einem ausgeprägten AAT-Mangel, der mit einem Lungenemphysem vergesellschaftet sein kann (Kap. 24.2.2).

Klinische RelevanzAAT-Mangel ist die häufigste Chromosom:14hereditäre Ursache einer Lebererkrankung im Neugeborenen- und Kindesalter. Bei etwa 10% aller Neugeborenen mit Homozygotie für das PiZ-Allel tritt eine neonatale Hepatitis auf, die in einigen Fällen mit einer Rarefizierung der interlobulären Gallengänge und Cholestase vergesellschaftet ist. Die Erkrankung kann bei einem kleinen Prozentsatz der Kinder zu einer Leberzirrhose fortschreiten. AAT-Mangel kann sich Hepatitis:<03B1>1-Antitrypsin-Mangelaber auch bei älteren Menschen in Form einer kryptogenen Zirrhose äußern. Der Nachweis ergibt sich aus der Bestimmung der Serum-AAT-Konzentration, der PI-Leberzirrhose:kryptogeneGenanalyse und/oder der AAT-Proteinphänotypisierung. Die kausale Therapie bei Lebermanifestation ist die orthotope Lebertransplantation.

Andere Stoffwechselstörungen

Leberbeteiligung bei Porphyrie (Kap. 47.3.1), Amyloidose (Kap. 47.3.3), Diabetes mellitus (Kap. 47.3.2), genetischen und anderen Stoffwechselerkrankungen (Kap. 47.2).

Neoplastische Erkrankungen

Wie in anderen Organen werden primäre Tumoren der Leber nach Differenzierung und Dignität klassifiziert (Tab. 33.5). Die Leber ist auch ein bevorzugtes Ziel von Metastasen.

Benigne epitheliale Tumoren

Hepatozelluläres Adenom
DefinitionDas hepatozelluläre Adenom ist ein seltenerTumor:epithelialer gutartiger Leber:TumorenTumor mit hepatozellulärer Differenzierung, der vor allem bei Frauen nach längerer (jahrelanger) Einnahme von Kontrazeptiva vorkommt (gelegentlich Rückbildung nach Absetzen der Medikation).

Morphologie

Adenom:hepatozelluläresDie Tumorknoten sind unterschiedlich groß (2–20 cm Durchmesser), umschrieben und zeigen häufig Blutungen und Nekrosen (Abb. 33.34). Sie komprimieren das umgebende nichtneoplastische Lebergewebe.

Histologisch bestehen die Tumoren aus weitgehend normalen, üblicherweise etwas vergrößerten Leberzellen mit unterschiedlichem Glykogengehalt. Dazwischen liegen Sinusoide, die zum Teil beträchtlich erweitert sind. Portalfelder und Zentralvenen fehlen. Größere Arterien und Venen sind nachweisbar.

Klinische RelevanzEine wichtige Komplikation ist die Blutung in die freie Bauchhöhle (Hämaskos), weswegen eine chirurgische Intervention (Leberteilresektion) bei AdenomenSinusoid (Leber):hepatozelluläres Adenom > 5 cm zu erwägen ist. Eine maligne Transformation in ein hepatozelluläres Leberzelle:hepatozelluläres AdenomKarzinom ist selten.
Tumorähnliche Läsionen: Differenzialdiagnose zum hepatozellulären Adenom
  • Fokale noduläre Läsion:tumorähnlicheHyperplasie (Abb. 33.35): Es handelt sich um eine etwas häufiger bei Frauen als bei Männern auftretende knotige (aber nicht umkapselte) Veränderung in der LeberLeber:tumorähnliche Läsionen von gelbbrauner Farbe mit zentralem bindegewebigem Bezirk (Narbe), von dem Bindegewebesepten in Hyperplasie:fokale noduläredie Peripherie ausstrahlen. Die Knoten können singulär oder multipel auftreten und wenige Millimeter bis mehr als 15 cm groß sein. Die Leberzellen sind regelrecht mit unterschiedlichem Glykogengehalt und Verfettung. Die Bindegewebesepten sind unterschiedlich dicht lymphozytär infiltriert. Sie enthalten zahlreiche proliferierte Gallengänge sowie dickwandige, englumige Arterien und Venen. Die Veränderung ist gutartig und häufig ein Zufallsbefund bei Operationen. Sie neigt nicht zu Blutungen. Die Pathogenese ist unklar. Lokale Veränderungen des intrahepatischen Blutflusses sind die Ursache.

  • Noduläre Transformation (noduläre regenerative Hyperplasie) der Transformation:noduläreLeber: Die Leberarchitektur ist zwar gewahrt (Portalfelder sind nachweisbar), die Leber ist aber herdförmig oder diffus knotig umgewandelt. Die Knoten bestehen aus regelrechten Leberzellen, die in mehrreihigen Platten angeordnet sind (häufig Hyperplasie:noduläre regenerativeAusgangspunkt an der Läppchenperipherie) und das umgebende Leberparenchym komprimieren. Die Ätiologie ist unbekannt. Steroide, Diabetes mellitus und chronische Entzündungen werden als Ursachen diskutiert. Die klinischen Folgen ergeben sich aus der häufig damit verbundenen portalen Hypertonie.

Gallengangsadenom/muzinös-zystische Neoplasie/intraduktale papilläre Neoplasie
Gallengangsadenome sind kleine Knoten mit Durchmessern bis zu 1 cm, die aus proliferierten, von kubischem Epithel ausgekleideten Gallengängen bestehen (Abb. 33.36). Sie werden auch als Hamartome der peribiliären Drüsen angesehen.
Adenom:GallengangMuzinös-zystische Neoplasien können sehr groß werden Gallengangsadenomund bestehen aus zahlreichen, von kubischem oder zylindrischem Epithel Neoplasie:muzinös-zystischeausgekleideten und mit schleimiger Flüssigkeit Hamartom:Gallenganggefüllten Zysten. Sie können selten in Zystadenokarzinome entarten.
Bei der intraduktalen papillären Neoplasie (früher biliäre Papillomatose) finden sich papilläre, von schleimproduzierendem Zylinderepithel überkleidete Strukturen mit fibrovaskulärem Stroma in intra- und extrahepatischen Gallengängen. Sie behindern den Galleabfluss. Eine maligne Entartung in ein Neoplasie:intraduktale papillärepapilläres Adenokarzinom wird beobachtet.

Maligne epitheliale Tumoren

Hepatozelluläres Karzinom
Definition und EpidemiologieHepatozelluläre Karzinome sind maligne Tumoren mit hepatozellulärer Differenzierung. Sie machen ca. 90% aller primären Leberkarzinome aus.
Hepatozelluläre Karzinom:hepatozelluläresKarzinome zählen in Afrika und Südostasien zu den häufigsten malignen Leber:hepatozelluläres KarzinomTumoren und sind auch in westlichen Industrieländern die am raschesten zunehmende Tumorart. Weltweit ist mit über 600.000 Fällen pro Jahr zu rechnen. Männer sind häufiger betroffen als Frauen (m : w = 4–6 : 1). Während in den westlichen Industrienationen die Patienten mit hepatozellulärem Karzinom älter als 40 Jahre sind und der Tumor häufig in einer zirrhotischen Leber vorkommt, sind die Patienten in Afrika und Asien jung (unter 40 Jahre), und das Karzinom ist häufig in einer nicht zirrhotischen Leber entwickelt.
ÄtiologieÄtiologisch spielt die Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus eine wesentliche Rolle: In Taiwan Leberzirrhose:hepatozelluläres Karzinomhatten HBsAg-positive Personen (Virusträger) ein etwa 100-mal höheres Risiko eines hepatozellulären Karzinoms als die HBsAg-negative Population. Die Integration von viralem Genom in das Wirtsgenom ist die Hepatitis-B-Virus:hepatozelluläres KarzinomInitialzündung der Karzinomentwicklung im Zusammenwirken mit Promotoren (z.B. Entzündung, chemische Kokarzinogene). Das Karzinomrisiko ist umso höher, je früher der Hepatitis-B-Virus-Träger-Status eintritt (z.B. bei neonataler Infektion). Als weitere ätiologische Faktoren kommen Hepatitis-C-Virus-Infektion, Aflatoxine (Pilzgift aus dem Schimmelpilz Aspergillus flavus, der in tropischen Gebieten Getreidekörner und Erdnüsse kontaminiert), Alkohol (in Europa und den Aspergillus:flavusUSA, evtl. Hepatitis-C-Virus:hepatozelluläres Karzinomals Kokarzinogen mit Hepatitis-B-Aflatoxin:hepatozelluläres KarzinomVirus), Steroide (Anabolika) und Stoffwechselerkrankungen (Hämochromatose, α1-Antitrypsin-Mangel, Glykogenspeicherkrankheit Typ I, hereditäre Tyrosinämie, nicht alkoholische Steatohepatitis) infrage. Durch Kombination mehrerer Faktoren (z.B. HBV, HCV, Aflatoxin) kann das Risiko der Karzinomentwicklung beträchtlich gesteigert werden.
Vorläuferläsionen des hepatozellulären Karzinoms sind sog. dysplastische Knoten.

Morphologie

Makroskopisch lassen sich massive, multinoduläre und diffuse Typen unterscheiden (Abb. 33.37): Der massive Tumor ist ein großer solitärer Tumorknoten, der multinoduläre Tumor besteht aus mehreren Knoten (als eventueller Hinweis auf multizentrische Entstehung) und der diffuse Tumor führt zur diffusen Infiltration in die Leber. Auch kleine, scharf begrenzte (umkapselte) Tumoren werden beobachtet. Die Tumoren zeigen je nach Differenzierungsgrad braunrote, grünliche (Galleproduktion) oder grauweiße Farbe. Nekrosen und Blutungen kommen vor. Gefäßeinbrüche sind häufig.

Histologisch sind die Tumorzellen meist in trabekulärer Form angeordnet (Abb. 33.38). Die Trabekel sind üblicherweise mehrere Zelllagen dick. Zwischen den Tumorzelltrabekeln finden sich sinusoidähnliche Bluträume, die von Endothelzellen, üblicherweise aber nicht von Kupffer-Zellen ausgekleidet werden. Je nach Differenzierungsgrad ähneln die Tumorzellen mehr oder weniger nichtneoplastischen Leberzellen. Sie sind aber häufig kleiner als diese und können eine beträchtliche Variation in Zell- und Kerngröße bis zur Ausbildung vielkerniger Riesenzellen zeigen. Auch hochgradig pleomorphe Karzinome kommen vor.

Der Glykogengehalt der Tumorzellen wechselt. Glykogenreiche Tumoren bestehen aus hellzytoplasmatischen Tumorzellen. Hochdifferenzierte Karzinome zeigen oft Galleproduktion, die sich morphologisch in der Ausbildung von Gallethromben äußert. Diverse Zytoplasmaeinschlüsse (z.B. Mallory-Denk-Körper, α1-Antitrypsin) werden in den Tumorzellen beobachtet.

MetastasierungHepatozelluläre Karzinome zeigen eine ausgeprägte Tendenz zur Gefäßinvasion und zur intra- und extrahepatischen Metastasierung (v.a. Lunge, Knochen, Haut). Auch eine lymphogene Absiedlung in Lymphknoten des Leberhilus kommt häufig vor. Das lokale Wachstum und die MetastasierungMetastasierung:hepatozelluläres Karzinom werden nach der TNM-Klassifikation beurteilt.
Klinische RelevanzKlinisch besteht der Verdacht auf ein hepatozelluläres Karzinom, wenn sich der Allgemeinzustand eines Patienten mit Leberzirrhose schnell verschlechtert. Bei vielen Patienten steigt die α1-Fetoprotein-Konzentration im Serum (onkofetales Protein). Daneben können hepatozelluläre Karzinome auch paraneoplastische Symptome (Polyzythämie, Hypoglykämie, Hyperkalzämie) zeigen.
Die therapeutischen Optionen sind beschränkt. Die Indikation zur Resektion oder Transplantation wird <03B1>1-Fetoprotein:hepatozelluläres Karzinomdurch die Größe des Tumors, die Anzahl und Lage der Tumorknoten sowie die zugrunde liegende Lebererkrankung bestimmt. Als weitere Therapiemodalität stehen die Chemoembolisation und die systemische Therapie (Kinaseinhibition) zur Verfügung. Patienten mit ausgedehntem Tumor überleben nur ca. ½ Jahr nach Diagnosestellung. Bei kleinen Tumoren kann das 5-Jahres-Überleben nach Therapie bei 50–70% liegen.
Sonderform: fibrolamelläres hepatozelluläres Karzinom
Im Gegensatz zum klassischen hepatozellulären Karzinom findet sich dieser Subtyp bei jüngeren Patienten (Karzinom:hepatozelluläresüblicherweise 20.–40. Lebensjahr) beiderlei Geschlechts ohne Assoziation mit HBV oder Leberzirrhose (Abb. 33.39). Er hat eine deutlich bessere Prognose, wobei dies vor allem auf dem jüngeren Lebensalter der Patienten und der fehlenden Zirrhose beruht.

Morphologie

Histologisch besteht der Tumor aus großen, eosinophilen Tumorzellen mit großen Zellkernen und großen Nukleolen. Zwischen den in soliden Formationen und Trabekeln angeordneten Tumorzellen liegt lamellär angeordnetes, zellarmes kollagenes Bindegewebe in unterschiedlicher Menge (Abb. 33.39). Der Serum-α1-Fetoprotein-Spiegel ist bei diesen Patienten nicht erhöht.

Cholangiokarzinom
DefinitionMaligner, häufig stromareicher Tumor mit Differenzierung in Richtung von Gallengangsepithel.
Epidemiologie und ÄtiologieCholangiokarzinome sind seltener als hepatozelluläre Karzinome. Etablierte Risikofaktoren sind die primär sklerosierende Cholangitis und kongenitale CholangiokarzinomAnomalien der Gallengänge. Intrahepatische (periphere) Cholangiokarzinome treten Cholangitis:primär sklerosierendevermehrt bei Zirrhose und den sie verursachenden Grunderkrankungen auf. Im Fernen Osten sind ca. 60% der Karzinomfälle mit einer Infestation mit Leberegeln (Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini; in China, Japan und Südostasien sehr verbreitet) assoziiert.
Bei zentralen (distalen) Leberzirrhose:CholangiokarzinomCholangiokarzinomen spielen im Gegensatz zu den peripheren Tumoren Clonorchis sinensis:CholangiokarzinomMutationen des RAS-Protoonkogens eine Rolle in der Pathogenese. Eine Geschlechtsbevorzugung besteht nicht.

Morphologie

Opisthorchis viverrini, CholangiokarzinomMakroskopisch handelt es sich um einen derben, grauweißen Tumor mit entweder massivem, nodulärem (bevorzugt bei peripheren Tumoren) oder diffusem makroskopischem Bild (beim zentralen Typ).

Histologisch (Abb. 33.40) findet sich üblicherweise ein mäßig- bis hochdifferenziertes tubuläres Adenokarzinom (gelegentlich auch mit Schleimproduktion) mit reichlich entwickeltem Stroma (verantwortlich für die derbe Konsistenz des Tumors). Eine Abgrenzung von Metastasen von Adenokarzinomen (z.B. aus dem Gastrointestinaltrakt oder Pankreas) kann schwierig sein. Auch Mischformen zwischen hepatozellulären und cholangiozellulären Karzinomen kommen vor (Hepato-Cholangiokarzinome).

Klinische RelevanzDie Tumoren entwickeln sich üblicherweise in der 6. Lebensdekade. Die klinische Symptomatik hängt weitgehend vom Sitz des Tumors ab (unspezifische Allgemeinsymptome, Abdominalschmerzen, Übelkeit, Ikterus). Es Adenokarzinom:Cholangiokarzinomkommt oft zu Gallengangsverschluss und Infektionen (eitrige Cholangitis). Die Prognose ist sehr schlecht. Die Tumoren metastasieren vornehmlich in die Lymphknoten der Leberpforte. Es ist mit Überlebenszeiten von nur 1–2 Jahren zu rechnen.
Zystadenokarzinom
Diese seltenen Tumoren bestehen aus mehrkammerigen Zysten mit einem karzinomatösen biliären Epithel. Sie gehen von muzinös-zystischen Zystadenokarzinom:LeberNeoplasien aus und haben eine bessere Prognose als das Cholangiokarzinom.
Hepatoblastom
Kap. 41.7.3

Mesenchymale Tumoren

In der Leber können, wie in jedem anderen Organ, unterschiedliche gut- und bösartige mesenchymale Tumoren entsprechend den vorhandenen mesenchymalen Geweben (Gefäße, Nerven, Bindegewebe) vorkommen. Im Vordergrund stehen die benignen und malignen Neoplasien des Gefäßsystems (auch Kap. 46.3). Tumor:mesenchymalerZwei Beispiele werden dargestellt.
Hämangiom
Dies ist der häufigste primäre Lebertumor. Er wird in ca. 5% der Obduktionen als Zufallsbefund nachgewiesen und entspricht histologisch meist dem kavernösen Typ. Hämangiome der Leber liegen üblicherweise solitär und subkapsulär, haben einen Durchmesser von 1–4 cm, sind dunkelrot und von einer Hämangiom:LeberBindegewebskapsel umgeben. Sie können auch enorme Größen erreichen.
Angiosarkom
Dieser seltene maligne Tumor entsteht häufig multizentrisch. In der Leber finden sich multiple blutreiche Knoten. Als Ursache wurde eine mehrjährige Vinylchlorid-, Arsen- oder Thorotrast- (radioaktives Thoriumdioxid, das früher als Röntgenkontrastmittel verwendet wurde) Exposition nachgewiesen.

Morphologie

Angiosarkom:LeberMakroskopisch zeigen sich rötliche, teils auch grauweiße, teils von Blutungen durchsetzte Knoten.

Histologisch besteht dieser Tumor aus polymorphen, spindeligen, endothelial differenzierten Zellen, die Bluträume auskleiden und auch solide Knoten bilden können.

Die Prognose ist sehr schlecht. Die Überlebenszeit beträgt in den meisten Fällen weniger als ein Jahr nach Diagnosestellung.

Leberbeteiligung bei Neoplasien des blutbildenden und lymphoretikulären Systems

Akute und chronische lymphatische und myeloische Leukämien, ebenso wie Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphome können auch die Leber befallen. Bei Morbus Hodgkin überwiegt die neoplastische Infiltration der Portalfelder, während die Leukämien zu einem diffusen Befall der Leber neigen.

Lebermetastasen

Lebermetastasen sind die häufigsten malignen Lebertumoren und finden sich bei etwa einem Drittel aller Karzinome, bevorzugt des Magen-Darm-Trakts, der Brustdrüse, der Lunge, des Ösophagus, des Pankreas, und bei malignen Melanomen.

Morphologie

Makroskopisch können sich Metastasen in Form singulärer oder multipler Knoten manifestieren oder das Lebergewebe fast vollständig durch- und ersetzen (sog. Metastasenleber). Dadurch kann die Leber enorm groß und schwer (über 5.000 g) werden. Die Tumorknoten sind üblicherweise grauweiß, scharf begrenzt und oft oberflächlich im Zentrum eingedellt (= „Krebsnabel“) (Abb. 33.41). In der unmittelbaren Umgebung des Tumorknotens findet sich häufig eine dunkelblaurote Zone.

Das histologische Bild ähnelt meist dem Primärtumor. Es kann in den Metastasen auch eine Dedifferenzierung auftreten, sodass der definitive Rückschluss auf den Primärtumor schwierig bis unmöglich sein kann.

Klinische RelevanzKlinische Manifestation und Prognose hängen Leber:Metastasenweitgehend von Lokalisation und Malignitätsgrad des Primärtumors ab. Die mittlere Überlebenszeit der Patienten nach Diagnose der Metastasen liegt bei einem Jahr. Metastasierende Dickdarmkarzinome Krebsnabelhaben dabei eine bessere Prognose; bei solitären Metastasen kann eine Resektion sinnvoll sein. Bei massiver Ausprägung resultiert eine Leberinsuffizienz.

Lebererkrankungen und Ikterus im Kindesalter

Neben erworbenen Erkrankungen, die denen des Erwachsenen entsprechen, findet sich im Kindesalter eine Reihe von familiären (genetisch bedingten) Erkrankungen (z.B. Stoffwechselstörungen, Fehlbildungen) der Leber, die sich klinisch häufig als Ikterus manifestieren.

Neugeborenenikterus

Syn.: Lebererkrankung:KindesalterIcterus neonatorum
Definition und EpidemiologieDieser Ikterus beruht auf einer Erhöhung des unkonjugierten Bilirubins im Serum. Er findet sich bei 90% der normalen Neugeborenen (Ikterus:Neugeborenephysiologischer Ikterus), erreicht sein Maximum ca. 4 Tage Neugeborenenikterusnach der Geburt und ist nach 2 Wochen Icterus:neonatorumverschwunden.

Ätiologie und Pathogenese

Der physiologische Neugeborenenikterus geht im Wesentlichen auf 3 Ursachen zurück:

  • vermehrte Bilirubinproduktion (bedingt durch verminderte Erythrozytenlebensdauer und damit verstärkten Erythrozytenzerfall beim Neugeborenen)

  • verminderte Aufnahme und Ausscheidung von Bilirubin durch die Leber (durch Unreife der dafür verantwortlichen Mechanismen, Kap. 33.3)

  • Rückresorption von Bilirubin aus dem Darm

Pathologische Form des Neugeborenenikterus

Kap. 8.2.8

Hepatitis

ÄtiologieHepatitische Veränderungen Bilirubin:Neugeborenenikterusbeim Kind lassen sich ätiologisch nach viralen und nichtviralen Ursachen einteilen. Da beim Neugeborenen Immunreaktionen noch vermindert sind, findet man häufiger morphologische Veränderungen, die denen immundefizienter Erwachsener entsprechen.
  • Virushepatitis: Infektionen Hepatitis:Kindesalterdurch klassische hepatotrope Viren (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, Kap. 33.4.1) finden sich auch bei Neugeborenen. HBV wird von Müttern mit akuter Virushepatitis in der späteren Schwangerschaftsperiode oder mit chronischem Virusträgerstatus (üblicherweise HBe-Antigen-positiv) übertragen, wobei eine Virushepatitis:KindesalterInfektion während der Geburt (sub partu) im Vordergrund steht; auch eine transplazentare Infektion ist möglich. Zytomegalievirusinfektionen sind bei Kindern ebenfalls recht häufig. Hepatitiden werden auch im Rahmen von Herpes-simplex-, Rubeolen- und Adenovirusinfektionen beobachtet.

  • Nichtvirale Infektionen: Kongenitale Lues, Toxoplasmose und bakterielle Infektionen können zu entzündlichen Veränderungen in der Leber des Neugeborenen führen.

  • Stoffwechselerkrankungen: Fruktoseintoleranz, Galaktosämie, Tyrosinämie, α1-Antitrypsin-Mangel.

  • Idiopathische neonatale Hepatitis: In einem recht hohen Prozentsatz der Hepatitisfälle kann keine definitive Ätiologie festgestellt werden.

Morphologie

Zusätzlich zu den auch bei Erwachsenen vorkommenden morphologischen Veränderungen findet sich bei Neugeborenen unabhängig von der Ätiologie häufig das Bild der „Riesenzellhepatitis“ (neonatale Hepatitis). Typisch sind dabei vielkernige (Zellen enthalten 20–40 Kerne) Riesenzellen, die sich von Leberzellen ableiten und bevorzugt in den läppchenzentralen Arealen liegen (Abb. 33.42).

Gallengangsveränderungen (infantile obstruktive Cholangiopathie)

DefinitionEs handelt sich um entzündliche, fibrös-obliterierende Gallengangsschädigungen, die zu Zerstörung Riesenzellhepatitisund Schwund der Gallengänge und damit zu einer Störung des Hepatitis:neonataleGalleflusses im Sinne einer mechanischen („obstruktiven“) Cholestase führen. Je nachdem, ob die extrahepatischen oder die Cholangiopathie, infantile obstruktiveintrahepatischen Gallengänge betroffen sind, wird von einer intrahepatischen oder von einer extrahepatischen Gallengangsatresie gesprochen.
ÄtiologieFür die Entwicklung dieser Veränderungen werden Infektionen (REO-, Rota-, Zytomegalie-, Rubellavirus), Stoffwechselstörungen (z.B. α1-Antitrypsin-Mangel) oder Sauerstoffmangel während der Embryonalentwicklung verantwortlich gemacht. In vielen Fällen lässt sich aber keine sichere Ursache nachweisen.
Es bestehen verschiedene Schweregrade der Schädigung, die von einer Reduktion der Zahl der Gallengänge (Hypoplasie, Duktopenie) bis zum Fehlen von Gallengängen (Aplasie) reichen. Kombinationen von extra- und intrahepatischer Atresie kommen vor und weisen auf eine gemeinsame Ursache der Erkrankung hin.
Intrahepatische Gallengangsatresie
FormenDie intrahepatische Atresie ist häufig nicht komplett, sodass Begriffe wie Duktopenie oder Gallengangshypoplasie (engl.: „paucity Gallengänge:intrahepatischeof intrahepatic bile ducts“) angebrachter sind. Zwei Formen werden unterschieden:
  • syndromatische Form („Atresie:Gallengangarteriohepatische Dysplasie“, Alagille-Syndrom, auch Kap. 33.3.2, Cholestase), assoziiert mit geistiger Retardierung, Ataxie, Herzfehlern und anderen Fehlbildungen

  • nichtsyndromatische Form ohne zusätzliche Fehlbildungen, vereinzelt assoziiert mit Stoffwechselstörungen (z.B. α1-Antitrypsin-Mangel, Zytomegalievirusinfektion) und Dysplasie:arteriohepatischeneonataler Hepatitis

Morphologie

In den früheren Phasen der Erkrankung finden sich Cholestase (Gallethromben), progressiver Verlust der interlobulären Gallengänge und Riesenzellbildung.

Klinische RelevanzDer Ikterus beginnt wenige Tage nach der Geburt, nimmt aber später ab. Die syndromatische Form hat eine bessere Prognose. Therapeutisch kommen diätetische Maßnahmen und eine Lebertransplantation infrage.
Extrahepatische Gallengangsatresie
Die extrahepatischen Gallenwege oder Teile davon fehlen oder sind durch Bindegewebestränge ersetzt. Diese Veränderungen können in jedem BereichGallengänge:extrahepatische der galleableitenden Wege auftreten (auch die Gallenblase kann fehlen), also auch die größeren intrahepatischen Gallengänge betreffen.

Morphologie

Die histologischen Veränderungen der extrahepatischen Gallengänge sind variabel. Sie reichen von ausgeprägter Entzündung mit Nekrose des Gallengangsepithels bis zum Ersatz der Gallengänge durch Narbengewebe ohne Entzündung. Der gallengangobliterierende Prozess kann auf die intrahepatischen Gallengänge übergreifen. Die Lebermorphologie zeigt Cholestase mit ausgeprägter Proliferation der Duktuli und Gallengänge entsprechend dem morphologischen Bild einer mechanischen Cholestase mit Fibrose vom biliären Typ. Daneben finden sich auch Riesenzellen in variabler Zahl. Innerhalb weniger Monate kann sich eine Leberzirrhose entwickeln.

Klinische RelevanzEs lassen sich ein fetaler (⅓) und ein perinataler (⅔) Typ unterscheiden. Beim fetalen Typ ist eine konjugierte Hyperbilirubinämie bereits bei der Geburt nachzuweisen, während sie beim perinatalen Typ erst nach einem ikterusfreien Intervall von einigen Wochen nach der Geburt auftritt.
Die Patienten zeigen zunehmenden Ikterus mit Juckreiz, Anstieg des Serumcholesterinspiegels und Ausbildung von Xanthelasmen. Ohne Therapie ist die Prognose schlecht, da sich eine sekundär biliäre Leberzirrhose entwickelt; der Tod tritt dann üblicherweise innerhalb von 2 Jahren ein. Therapeutisch kommen eine Portoenterostomie als Überbrückungstherapie (Kasai-Operation: bei dieser Operation wird ein Teil der Leber im Bereich der Leberpforte reseziert und mit einer Darmschlinge anastomosiert), dann meist später gefolgt von einer Lebertransplantation, infrage.

Reye-Syndrom

DefinitionDas Reye-Syndrom ist eine akute Erkrankung, charakterisiert durch Enzephalopathie (Hirnödem, Krampfanfälle, Lethargie,Kasai-Operation Koma) und Leberverfettung, die bei Kindern (selten bei Erwachsenen) 2–5 Tage nach Infektionen (v.a. des Atemtrakts) auftritt.
ÄtiologieDie Reye-SyndromVerabreichung von Salizylaten teilweise im Zusammenhang mit Influenza-A-, B- oder Varizellenvirusinfektionen ist meist die Ursache. Die genaue Enzephalopathie:Reye-SyndromPathogenese ist jedoch unklar.

Morphologie

Histologisch findet sich eine feintropfige Verfettung der Leberzellen, die wahrscheinlich auf eine mitochondriale Schädigung zurückgeht.

PrognoseDie Letalität liegt bei 40%. Frühe Erkennung und Intensivbehandlung können die Prognose verbessern.

Diverse andere Ursachen des Ikterus in der Neugeborenenperiode

Ikterus in der Neugeborenenperiode kann auch bei brustmilchgefütterten Babys (durch erhöhten β-Glukuronidase-Gehalt der Brustmilch kommt es zu erhöhtem unkonjugiertem Bilirubin im Darm, das vermehrt resorbiert wird), bei Crigler-Najjar-Syndrom (Kap. 33.3.2), Hypothyreose, nach Blutungen, bei Sepsis und Pylorusstenose auftreten.

Leberzirrhose im Kindesalter

Eine Reihe von Leberschädigungen kann zur Leberzirrhose im Kindesalter führen (auch Kap. 33.3.2, Cholestase):
  • neonatale Hepatitis

  • Morbus Wilson

  • Galaktosämie

  • Typ-IV-Glykogenose

  • zystische Pankreasfibrose

  • α1-Antitrypsin-Mangel

  • infantile obstruktive Cholangiopathie

  • indische frühkindliche Leberzirrhose:KindesalterZirrhose

  • progressive familiäre intrahepatische Cholestase

Indische frühkindliche Zirrhose: Diese Erkrankung findet sich bei 1- bis 3-jährigen Kindern von Hindu-Familien in Indien, wobei als Ursache genetische und/oder umweltbedingte Ursachen, wie z.B. Diät, infrage kommen. Das morphologische Bild ähnelt dem einer alkoholischen Hepatitis (Leberzellnekrosen, ballonierte Leberzellen mit Mallory-Denk-Körpern und Leberzirrhose:indische frühkindlicheumgebenden neutrophilen Granulozyten, geringe Steatose) mit Ausbildung einer kleinknotigen Leberzirrhose. Der Kupfergehalt der Leber ist beträchtlich erhöht und scheint eine Rolle bei der Pathogenese der Erkrankung zu spielen. Die Erkrankung hat eine schlechte Prognose, und der Tod an Leberversagen tritt üblicherweise 1 Jahr nach Diagnosestellung ein.
Ein ähnliches morphologisches Bild zeigt die idiopathische Kupfertoxikose, die auf vermehrte Kupferzufuhr mit der Nahrung (z.B. erhöhter Kupfergehalt im Trinkwasser) bei genetischer Disposition zurückgeht. Derartige Fälle wurden in Tirol und Norddeutschland beobachtet.

Stoffwechselstörungen

Eine Reihe von Stoffwechselstörungen wie Glykogenosen, hereditäre Fruktoseintoleranz, Galaktosämie und Lipidspeicherkrankheiten können sich im Kindesalter mit Leberveränderungen manifestieren (Kap. 47.2).

Schwangerschaft und Leber

DefinitionEine während der Schwangerschaft auftretende Lebererkrankung kann ihre Ursache in der Schwangerschaft haben (Icterus e graviditate) oder nur zufällig während der Schwangerschaft auftreten (Icterus in graviditate, auch Kap. 41.2.5, Eklampsie).

Icterus e graviditate

Akute Schwangerschaftsfettleber

Pathogenese

Die Pathogenese ist unklar. Störungen der Mitochondrien- und Ribosomenfunktion können eine Rolle spielen (Störung der β-Oxidation von Fettsäuren).

Morphologie

Es kommt zu kleintropfiger Leberzellverfettung mit Leberzellvergrößerung. Gelegentlich finden sich Leberzellnekrosen.

Lebererkrankung:SchwangerschaftKlinische RelevanzDiese seltene Erkrankung tritt in der 30.–38. Schwangerschaft:LebererkrankungSchwangerschaftswoche auf und geht mit Übelkeit, Erbrechen, abdominellen Schmerzen, neurologischer Symptomatik (Icterus:e graviditateFettleber:SchwangerschaftVerwirrtheitszustände, Krämpfe, Koma) und später Ikterus einher. SchwangerschaftsfettleberInnerhalb weniger Tage können sich die klinischen Zeichen eines fulminanten Leberversagens entwickeln. Die Prognose war früher für Mutter und Kind sehr schlecht, heute ist sie bei Frühdiagnose und rechtzeitig einsetzender Intensivbehandlung wesentlich besser. Die frühzeitige Beendigung der Schwangerschaft (medikamentös oder durch Sectio) erhöht die Überlebenschancen von Mutter und Kind. Todesursache ist häufig eine Verbrauchskoagulopathie (disseminierte intravasale Gerinnung) mit Blutungen. Nachfolgende Schwangerschaften verlaufen überwiegend komplikationslos.
Schwangerschaftscholestase
Definition und EpidemiologieEs handelt sich um eine intrahepatische Cholestase, die im letzten Schwangerschaftsdrittel auftritt. Die Erkrankung ist oft familiär gehäuft (1 Patientin pro 750–7000 Schwangerschaften; häufiger in Nordeuropa und Chile).

Pathogenese

Abnormitäten im Steroidstoffwechsel (Östrogene) können eine Rolle spielen. Östrogene können die hepatozelluläre Gallesekretion hemmen (Kap. 33.3.2, Cholestase). Ursache können auch der heterozygote Trägerstatus von MDR3-Mutationen (s. PFIC3) sein.

Morphologie

Es finden sich läppchenzentral lokalisierte Gallethromben.

Cholestase:SchwangerschaftKlinische RelevanzSie äußert sich mit Ikterus und Juckreiz, die nach der Geburt Schwangerschaftscholestaseverschwinden. Bei vielen dieser Frauen führen auch orale Kontrazeptiva zu Cholestase.

Icterus in graviditate

Prinzipiell können alle Lebererkrankungen auch bei Schwangeren auftreten und zu Ikterus führen. Die häufigste Ursache ist die Virushepatitis, die bei Schwangeren ähnlich wie bei Nichtschwangeren verläuft. Die Gefahr von Fehlbildungen des Kindes besteht nicht. Allerdings verläuft z.B. die akute HEV-Hepatitiden in Indien, Pakistan und Icterus:in graviditatedem Mittleren Osten bei schwangeren Frauen öfter schwer (fulminant) und in 10% letal.
Mechanische Hepatitis:SchwangerschaftCholestase im Rahmen eines Gallensteinleidens ist eine Virushepatitis:Schwangerschaftweitere häufige Ursache eines Ikterus während der Schwangerschaft.

Pathologie der transplantierten Leber

Kap. 50.2.2

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