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B978-3-437-42385-7.00022-0

10.1016/B978-3-437-42385-7.00022-0

978-3-437-42385-7

Lage der primären (rot) und sekundären (blau) lymphatischen Organ:lymphatischesOrgane.

Grundstruktur eines Lymphknoten:GrundstrukturLymphknotens.

Lymphatische Kompartimente der Milz:lymphatische KomponenteMilz und deren Gefäßversorgung.

Lymphatisches Magen-Darm-Trakt:lymphatisches GewebeGastrointestinaltrakt:lymphatisches GewebeGewebe im Intestinaltrakt („gut-associated lymphoid GALT (gut-associated lymphoid tissue)tissue“, GALT).

Chronische unspezifische Lymphadenitis:unspezifischeLymphadenitis. Große Follikel mit Keimzentren in der Rindenzone, T-Zell-Knötchen in der Markzone.

Follikuläre Hyperplasie:follikuläreHyperplasie. Zahlreiche Lymphfollikel:HyperplasieLymphfollikel, die große Keimzentren und einen nur schmalen Follikelmantel besitzen. a Schematische Darstellung. b Histologie, Übersicht. Giemsa, Vergr. 60-fach.

Hyperplasie:ParakortikalzoneHyperplasie der T-T-Zone, Lymphknoten:Hyperplasie\"\Zone. Die T-Zonen breiten sich zwischen den Follikeln bis unmittelbar unter die Lymphknotenkapsel aus, es finden sich deutlich vermehrt interdigitierende dendritische ZellenZelle:dendritische.

Bunte Pulpahyperplasie:buntePulpahyperplasie bei infektiöser MononukleoseMononukleose:infektiöse. a Schematische Darstellung. b Ein Gemisch von großen Blasten und kleinen Lymphozyten erzeugt das „bunte“ Bild. Giemsa, Vergr. 800-fach.

Morbus Morbus:CastlemanCastleman: hyalinvaskulärer Typ. Die Follikel weisen kleine Keimzentren auf, die Interfollikularräume sind gefäßreich und die Keimzentren zeigen einen zwiebelschalenartigen Aufbau. Man sieht Gefäßeinsprossungen (Pfeil). HE, Vergr. 200-fach.

Toxoplasmose:LymphadenitisLymphadenitis:ToxoplasmoseToxoplasmose. Großer Follikel mit floridem Keimzentrum, kleinen Epitheloidzellherden (Pfeil) und monozytoider B-Zell-ReaktionB-Zell-Reaktion:monozytoide (Doppelpfeil). HE, Vergr. 100-fach.

Klassische Hodgkin-Hodgkin-ZelleZelle mit einem prominenten solitären Nukleolus:Hodgkin-ZelleNukleolus. Giemsa, Vergr. 1000-fach.

Differenzierungsschritte der B-Zell-Reihe (teils noch hypothetisch) und Zuordnung zu definierten B-Zell-Lymphom-B-Zell-Lymphom:UrsprungEntitäten.

B-Zell-Lymphom:ZytopathologieZytopathologieZytopathologie:B-Zell-Lymphom der B-Zell-Lymphome. B-CLL = chronische lymphozytische LeukämieLeukämie:chronisch lymphozytische, IC = lymphoplasmozytisches Immunozytom, lymphoplasmozytischesImmunozytom, HCL = Haarzellenleukämie:ZytopathologieHaarzellenleukämie, FLL = follikuläres Lymphom:follikuläresLymphom, MZeL = Mantelzelllymphom:ZytopathologieMantelzelllymphom, CBL = zentroblastisches Lymphom:zentroblastischesLymphom, IBL = immunoblastisches Lymphom:immunoblastischesLymphom vom B-Zell-Typ, ALCL = anaplastisch großzelliges Lymphom vom B-Zell-Typ, BL = Burkitt-Lymphom, LBL = lymphoblastisches Lymphom:lymphoblastischesLymphom.

Chronische lymphozytische Leukämie:chronisch lymphozytischeLeukämie (B-B-CLL (chronisch lymphozytische Leukämie des B-Zell-Typs)CLL). Pseudofollikel mit Prolymphozyten und Paraimmunoblasten. Giemsa, Vergr. 700-fach.

Follikuläres Lymphom:follikuläresLymphom Grad II (FL). Große neoplastische Follikel durchsetzen den Lymphknoten und sehen im Überblick ähnlich aus wie reaktive Follikel. Giemsa, Vergr. 60-fach.

MantelzelllymphomMantelzelllymphom (MZeL). Gleichförmiges Infiltrat mittelgroßer Zellen mit unregelmäßigen, zum Teil eingekerbten Kernen. Keine Blasten. Giemsa, Vergr. 800-fach.

Diffuses B-Zell-Lymphom:diffuses großzelligesgroßzelliges B-Zell-Lymphom, zentroblastischer Subtyp (ZBL). Gleichförmiges Infiltrat aus großen Blasten. Zellkerne mit zum Teil randständigen Nukleolen und heller Chromatinstruktur. Einzelne Immunoblasten mit zentralem Nukleolus (Pfeil). Giemsa, Vergr. 800-fach.

MALT-Lymphom:MageninfiltratMageninfiltrat eines MALT-Lymphoms. Die Infiltratzellen liegen in kleinen Gruppen intraepithelial (lymphoepitheliale Läsionen; Pfeile). Giemsa, Vergr. 500-fach.

Leukämische NK/T-Zell-NK/T-Zell-Lymphom:leukämischesLymphome. Large granular lymphocytes (LGL). Die leukämischen Zellen haben einen breiten Zytoplasmasaum mit azurophilen Granula. Pappenheim, Vergr. 900-fach.

Verschiedene Lymphomzellen bei peripheren NK/T-Zell-Lymphomen, unspezifiziert. NK/T-Zell-Lymphom:unspezifiziertes peripheres

Anaplastisches großzelliges Lymphom vom T-Zell-ALCL (anaplastisches großzelliges Lymphom vom T-Zell-Typ)Typ (ALCL). Große Zellen mit bizarren Zellkernen, die Hodgkin- oder Sternberg-Reed-Zellen teilweise ähnlich sehen. HE, Vergr. 900-fach.

Großer Milz:AbszessAbszess:MilzMilzabszess mit einer typischen pyogenen Abszessmembran.

Splenomegalie bei chronischer myeloischer Splenomegalie:CMLCML (chronisch myeloische Leukämie):SplenomegalieLeukämieLeukämie:chronisch myeloische. Milz (größte Ausdehnung 18 cm) mit gleichmäßig roter Schnittfläche.

Splenomegalie beim Hodgkin-Splenomegalie:Hodgkin-LymphomHodgkin-Lymphom:SplenomegalieLymphom. Schnittfläche mit unterschiedlich großen knotenförmigen Tumorinfiltraten.

Milz:ZysteMilzzystenZyste:Milz. Mehrere von einer glatten Membran begrenzte Milzzysten, die mit einem Zylinderepithel ausgekleidet sind.

ThymomThymom. a Makroskopie: Tumor mit glasiger, knotiger Schnittfläche. b Histologie: epithelialer Tumor (Pfeile) mit dazwischenliegenden nichtneoplastischen Lymphozyten. HE, Vergr. 100-fach.

Differenzialdiagnosen bei mediastinalen Raumforderungen in Abhängigkeit von der Lokalisation im oberen, vorderen, mittleren und hinteren Mediastinum. Häufige Diagnosen sind fett hervorgehoben.

Ursachen einer „spezifischen“ Lymphadenitis.Lymphadenitis:retikulozytär-abszedierendeLymphadenitis:granulomatöse

Tab. 22.1
Auslöser einer granulomatösen Lymphadenitis Auslöser einer retikulozytär-abszedierenden Lymphadenitis
  • Toxoplasmose

  • Sarkoidose

  • Tuberkulose

  • BCG-Impfung

  • Lues III

  • Morbus Crohn

  • Wegener-Granulomatose

  • Brucellose

  • viszerale Leishmaniose

  • Morbus Whipple

  • Yersinia-pseudotuberculosis-Infektion

  • Katzenkratzkrankheit

  • Lymphogranuloma inguinale

  • Mykosen

  • atypische Mykobakteriose

Typen des Hodgkin-Lymphoms.Hodgkin-Lymphom:Typen

Tab. 22.2
Hodgkin-Subtyp Zusammensetzung des Infiltrats bevorzugte Lymphknotenregion bevorzugtes Alter
Hodgkin-/Sternberg-Reed-Zellen Lymphozyten neutrophile Granulozyten eosinophile Granulozyten Nekrosen
nodulär-lymphozyten-prädominantes Hodgkin Lymphom(noduläres Paragranulom) +(atypisch, L- und H-Zellen) ++++ (+) zervikal 30–60 Jahre
klassisches Hodgkin Lymphom, nodulär-sklerosierend ++ ++ + + + mediastinal supraklavikulär 15–30 Jahre
klassisches Hodgkin Lymphom, gemischtzellig +++ +++ + + zervikal und abdominal 30–60 Jahre
klassisches Hodgkin Lymphom, lymphozytenreich ++ +++ periphere Lymphknoten 30–60 Jahre
klassisches Hodgkin Lymphom, lymphozytenarm ++++ + ++ abdominal 60–70 Jahre

Stadieneinteilung des Hodgkin-Lymphoms nach der Ann-Arbor-Klassifikation.Hodgkin-Lymphom:StadieneinteilungAnn-Arbor-Klassifikation, Hodgkin-Lymphom

Tab. 22.3
Stadium I Befall einer Lymphknotenregion oder einer extralymphatischen Lokalisation
Stadium II Befall von 2 benachbarten Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells, zusätzlicher Befall einer extralymphatischen Lokalisation
Stadium III Befall von Lymphknotenstationen oder extralymphatischen Lokalisationen ober- und unterhalb des Zwerchfells
Stadium IV disseminierter extralymphatischer Befall mit oder ohne Lymphknotenbefall

WHO-Klassifikation der B-Zell-Lymphome/Leukämien.WHO-Klassifikation:B-Zell-LymphomeNon-Hodgkin-Lymphom:WHO-KlassifikationB-Zell-Lymphom:WHO-KlassifikationB-Zell-Lymphom:kleinzelliges

Tab. 22.4
Vorläufer-B-Zell-Neoplasien
  • Vorläufer-B-lymphoblastisches Lymphom/Leukämie

Reifzellige B-Zell-Neoplasien
  • kleinzellige B-Zell-Lymphome

    • chronische lymphozytische Leukämie, kleinzelliges lymphozytisches Lymphom

    • B-Zell-Prolymphozytenleukämie

    • lymphoplasmozytisches Lymphom

    • splenisches Marginalzonenlymphom

    • Haarzellenleukämie

    • Plasmozytom

    • extranodales Marginalzonenlymphom des MALT

    • nodales Marginalzonenlymphom

    • follikuläres Lymphom

    • Mantelzelllymphom

  • blastische B-Zell-Lymphome

    • diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom

    • mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom

    • intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom

    • primäres Ergusslymphom

    • Burkitt-Lymphom/Leukämie

Immunphänotyp und häufige chromosomale Veränderungen bei niedrigmalignen Non-Hodgkin-Lymphomen der B-Zell-Reihe.Non-Hodgkin-Lymphom:B-Zell-ReiheMarginalzonenlymphom:ImmunphänotypMantelzelllymphom:ImmunphänotypLymphom:lymphoplasmozytischesLymphom:kleinzelliges lymphozytischesLymphom:follikuläresLeukämie:chronisch lymphozytischeHaarzellenleukämie:Immunphänotyp

Tab. 22.5
Lymphom-Typ Immunphänotyp Chromosomale Veränderungen
CD20 CD5 CD23 CD10 CD103
chronische lymphozytische Leukämie, kleinzelliges lymphozytisches Lymphom (B-CLL) + + + Trisomie 12, 13q
Haarzellenleukämie + + uncharakteristisch
lymphoplasmozytisches Lymphom + –/+ –/+ Trisomie 12
follikuläres Lymphom + + t(14;18)
Mantelzelllymphom + + t(11;14)
Marginalzonenlymphom + Trisomie 3

NK/T-Zell-Neoplasien.NK/T-Zell-Lymphom:reifzelligesNK/T-Zell-Lymphom:Einteilung

Tab. 22.6
VorläuferT-Zell-Neoplasien
  • Vorläufer-T-lymphoblastisches Lymphom/Leukämie

Reifzellige NK/T-Zell-Neoplasien
primär leukämisch:
  • T-Zell-Prolymphozyten-Leukämie

  • T-Zell-Leukämie der azurgranulierten Lymphozyten („large granular lymphocytes“)

  • aggressive NK-Zell-Leukämie

  • „adulte(s)“ T-Zell-Leukämie/Lymphom

primär nodal:
  • peripheres T-Zell-Lymphom, unspezifiziert

  • angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom

  • anaplastisches großzelliges T-Zell-Lymphom

primär extranodal:
  • extranodales NK/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ

  • T-Zell-Lymphom vom Enteropathie-Typ

  • hepatosplenisches T-Zell-Lymphom

  • subkutanes pannikulitisähnliches T-Zell-Lymphom

  • Mycosis fungoides

  • Sézary-Syndrom

  • primär kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom

Diese Einteilung weicht in der Reihenfolge von der WHO-Klassifikation ab, um durch die Darstellung der überwiegenden primären Manifestation (leukämisch, nodal, extranodal) eine bessere Übersichtlichkeit und bessere klinische Zuordnung zu erreichen.

Ursachen der Splenomegalie.Splenomegalie:Ursachen

Tab. 22.7
Infektionen:
  • Bakterien: unspezifische Splenitis, Typhus, Tuberkulose, Brucellose, Borreliose, Yersiniose, Katzenkratzkrankheit, Syphilis

  • Viren: infektiöse Mononukleose, Zytomegalie

  • Pilze: Histoplasmose

  • Protozoen: Malaria, Toxoplasmose, Leishmaniasis, Trypanosomiasis

  • Helminthen: Schistosomiasis, Echinokokkose

Bluthochdruck:
  • portal: Leberzirrhose, Pfortader-, Milzvenenthrombose

  • systemisch: chronisches Rechtsherzversagen

hämatologische Systemerkrankungen:
  • Non-Hodgkin-Lymphome

  • myeloische und lymphozytische Leukämien

  • Hodgkin-Lymphom

  • Plasmozytom

  • myeloproliferative Erkrankungen

  • hämolytische Anämien

  • thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP)

immunologische/entzündliche (nichtinfektiöse) Erkrankungen:
  • chronische Polyarthritis, Felty-Syndrom

  • generalisierter Lupus erythematodes

Ablagerungen, Speichererkrankungen:
  • Amyloidose, diffus und fokal

  • Morbus Gaucher

  • Morbus Niemann-Pick

  • Mukopolysaccharidosen

  • Zeroidspeicherung, „meerblaue“ Histiozytose

weitere Erkrankungen:
  • Milzzysten

  • Hamartien: Splenom

  • benigne Neoplasien: Littoralzellangiom

  • maligne Neoplasien: Angiosarkom, Kaposi-Sarkom, Metastasen

Klinisch-pathologische und histologische Klassifikation von Thymomen.Thymom:Klassifikation

Tab. 22.8
Kategorie Histologischer Typ (WHO-Typ)
benigne Thymome
  • medulläres Thymom (WHO-Typ A)

  • gemischtes Thymom (WHO-Typ AB)

maligne Thymome(Kategorie I)
  • prädominant kortikales Thymom (WHO-Typ B1)

  • kortikales Thymom (WHO-Typ B2)

  • hochdifferenziertes Thymuskarzinom (WHO-Typ B3)

maligne Thymome(Kategorie II; Thymuskarzinome im engeren Sinne)
  • WHO-Typ-C-Thymome (Thymuskarzinome: Oberbegriff, welcher der weiteren histologischen Spezifizierung bedarf):

  • Plattenepithelkarzinom

  • Basalzellkarzinom

  • mukoepidermoides Karzinom

  • lymphoepitheliomähnliches Karzinom

  • Klarzellkarzinom

  • sarkomatoides Karzinom

  • undifferenziertes Karzinom

  • anaplastisches Karzinom

  • neuroendokrine Karzinome des Thymus (typische und atypische Karzinoide; großzellige und kleinzellige neuroendokrine Karzinome)

Lymphatisches System

A.C. Feller

A. Marx

P. Möller

In der Vorauflage unter Mitarbeit von H. Herbst

  • 22.1

    Normale Struktur und Funktion des lymphatischen Systems439

    • 22.1.1

      Primäre lymphatische Organe439

    • 22.1.2

      Sekundäre lymphatische Organe439

  • 22.2

    Lymphknoten und extranodales lymphatisches System442

    • 22.2.1

      Entzündungen und andere reaktive Veränderungen442

    • 22.2.2

      Maligne Lymphome446

  • 22.3

    Milz457

    • 22.3.1

      Normale Struktur und Funktion457

    • 22.3.2

      Fehlbildungen457

    • 22.3.3

      Funktionsstörungen457

    • 22.3.4

      Splenomegalie457

    • 22.3.5

      Kreislaufstörungen458

    • 22.3.6

      Hyperplasie, Entzündungen459

    • 22.3.7

      Generalisierte Erkrankungen460

    • 22.3.8

      Tumoren461

  • 22.4

    Thymus461

    • 22.4.1

      Normale Struktur und Funktion462

    • 22.4.2

      Fehlbildungen462

    • 22.4.3

      Entzündungen463

    • 22.4.4

      Tumoren464

Zur Orientierung

Lymphknoten, Thymus und Milz System:lymphatischesgehören – neben dem Knochenmark (Kap. 21) – zu den wichtigsten Organen des lymphatischen Systems.

Leitsymptom vieler Erkrankungen der Lymphknoten sind lokale oder mehrere Stationen umfassende Lymphknotenschwellungen. Sie werden v.a. von Entzündungen und Neoplasien verursacht. Im Rahmen der zellulären und humoralen Abwehr von Infektionserregern sowie Fremd- oder Selbstantigenen kommt es zu reaktiven (entzündlichen) Veränderungen in den verschiedenen Kompartimenten des Lymphknotens, zu den verschiedenen Formen der Lymphadenitis.

Die klinisch wichtigsten Erkrankungen, die malignen Lymphome, sind neoplastische Proliferationen lymphatischer Zellen, die man je nach betroffener Zellpopulation in das Hodgkin-Lymphom sowie die Non-Hodgkin-Lymphome des B- und T-Zell-Systems (B- und T-Zell-Lymphome) unterteilt.

Das führende Symptom von Milzerkrankungen ist die Splenomegalie. Als ein in den Blutkreislauf eingeschaltetes Immunorgan reagiert die Milz bei jeder Auseinandersetzung des Organismus mit körperfremden Stoffen mit einer Entzündung. Dabei unterscheidet man die spezifische von der unspezifischen Splenitis. Tumoren der Milz sind selten. Relativ häufig ist aber eine Beteiligung der Milz bei generalisierten Erkrankungen wie Stoffwechselstörungen und v.a. neoplastischen Blutkrankheiten.

Die Thymitis und die Thymome sind die wichtigsten Erkrankungen des Thymus. Dieser spielt auch eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der Myasthenia gravis.

Normale Struktur und Funktion des lymphatischen Systems

Primäre lymphatische Organe

Die primären lymphatischen Organe Organ:lymphatischessind die Orte der primären Entwicklung lymphatischer Zellen (Abb. 22.1).
Knochenmark und Thymus
Kap. 4.1.3

Sekundäre lymphatische Organe

Lymphknoten
Organ:lymphatischesDie Lymphknoten werden von lymphatischen LymphknotenVorläuferzellen besiedelt, die sich hier weiter differenzieren (Kap. 4.1). Der Lymphknoten enthält die B-Zone mit den Primär- und Sekundärfollikeln, die T-Zone (Parakortikalzone), die Interfollikulärzone und die Pulpa (Abb. 22.2).
B-ZoneDie B-Zellen des Primärfollikels B-Zone, Lymphknotendifferenzieren sich nach Antigenkontakt zu Blasten (Zentroblasten) und weiter zu Zentroblasten:B-ZoneZentrozyten, die im Keimzentrum der Zentrozyten:B-ZoneSekundärfollikel zonal angeordnet sind. Die Antigenpräsentation verläuft über ein dichtes Netzwerk follikulärer dendritischer Zellen an immunkompetente, Immunglobulinrezeptoren tragende B-Zellen. Die Sekundärfollikel sind von einem schmalen Saum (Follikelmantel) reifer B-Zellen umgeben. Plasmazellen können sowohl intrafollikulär als auch in der Interfollikulärzone entstehen.
T-ZoneDie T-Zone enthält überwiegend T-Zone, Lymphknotenkleine, reife T-Lymphozyten sowie einzelne interdigitierende dendritische Zellen. Hier münden die epitheloiden Venolen, die die Zirkulation der lymphatischen Zellen durch die T-Zone ermöglichen.
PulpaDie Pulpa ist von einem Netzwerk aus Pulpa:LymphknotenBlut- und Lymphgefäßen durchsetzt. Über diese fließen die Lymphozyten in die efferenten Lymphbahnen ab.
InterfollikulärzoneDiese Zone liegt zwischen den InterfollikulärzoneFollikeln. Hier finden sich überwiegend T-Lymphozyten, gemischt mit einzelnen B-zellulären Blasten und Plasmazellen.
Milz
Die Milz ist von einem weitverzweigten und Milzfunktionell stark differenzierten Gefäßsystem durchzogen. Sie besteht aus der roten und der weißen Pulpa (Abb. 22.3).
Die weiße Pulpa ist das eigentliche sekundäre Pulpa:Milzlymphatische Organ der Milz. Sie enthält die B- und T-Zonen, wobei sich je nach Reaktionszustand vollständige Follikel (Primär- oder Sekundärfollikel) ausbilden, die umgeben sind von einer Marginalzone (Follikelaußenzone außerhalb des Follikelmantels). Diese Marginalzone ist die Eintrittspforte für B- und T-MarginalzoneLymphozyten in die weiße Pulpa und enthält Gedächtnis-B-Zellen. Die T-Zone umschließt das periarterioläre Areal. Im Gegensatz zum Lymphknoten sind diese T-Zonen gelegentlich von B-Zonen umgeben.
Die rote Pulpa ist ein kapillarreiches Gewebe mit fenestrierten Sinus und macht mehr als drei Viertel des Milzvolumens aus.
Die pathologischen Veränderungen der Milz sind in Kap. 22.3 beschrieben.
Mukosaassoziiertes lymphatisches Gewebe
Syn.: MALT- Gewebe:lymphatisches System („mucosa-associated lymphoid tissue“)
MALT (mukosaassoziiertes lymphatisches Gewebe)Das MALT-System ist das primär vorhandene oder durch Antigenkontakt entstandene lymphatische Gewebe der Schleimhäute. Es kann prinzipiell in jedem Organ vorkommen, das mit seiner Schleimhautoberfläche Kontakt mit der Außenwelt hat. Durch seine Lage und die damit verbundene besondere Funktion besitzt es eine spezielle Organisationsstruktur.
Die Peyer-Plaques (Abb. 22.4) Peyer-Plaques:MALTsind der Prototyp des MALT-Systems im Intestinaltrakt („gut-associated lymphoid tissue“, GALT). An GALT (gut-associated lymphoid tissue)ihrer Basis befinden sich B-Zell-Follikel mit Keimzentren. Oberhalb des Follikelmantels liegt eine weitere B-Zone, die dem Follikel kappenartig aufsitzt (Marginalzone oder Domregion). Hier befindet sich eine besondere Population von B-Zellen, die funktionell ein besonderes Kompartiment darstellen und von denen sich überwiegend die intestinalen B-Zell-Lymphome ableiten (extranodale Marginalzonenlymphome des MALT).
Die Plasmazellen innerhalb der Follikel und oberhalb der Domzone sind als Ausdruck ihrer besonderen Funktion an den Schleimhäuten IgA-positiv. Die T-Zonen befinden sich unterhalb der Follikel und umgeben diese teils seitlich.
In anderen Organen mit mukosaler Auskleidung wie im Magen befindet sich primär kein lymphatisches Gewebe. Es bildet sich erst nach Antigenkontakt aus und kann bei andauernder Stimulation (z.B. durch Helicobacter pylori) einen ähnlichen Aufbau wie im Intestinaltrakt annehmen. Auch im Bronchialsystem, in den Speicheldrüsen und im Urogenitaltrakt kann sich nach Antigenkontakt lymphatisches Gewebe entwickeln. Ebenso enthält die normale Haut primär kein lymphatisches Gewebe. Lediglich innerhalb der Epidermis gibt es die Langerhans-Zellen, die mit den T-akzessorischen Zellen (interdigitierende dendritische Zellen) der Lymphknoten-Parakortikalzone verwandt sind. Sie spielen eine wesentliche Rolle bei der Antigenverarbeitung.

Lymphknoten und extranodales lymphatisches System

Entzündliche System:lymphatischesErkrankungen manifestieren sich v.a. in den Lymphknoten als verschiedene Formen der Lymphadenitis, während die malignen Erkrankungen (maligne Lymphome) sich sowohl primär in Lymphknoten als auch primär extranodal manifestieren können – besonders im mukosaassoziierten Gewebe (MALT), aber auch in jedem anderen Organ. Definierte entzündliche wie auch maligne Erkrankungen innerhalb des lymphatischen Systems weisen bevorzugte Lokalisationen und Altersprädispositionen auf.

Entzündungen und andere reaktive Veränderungen

Die Lymphknoten:EntzündungLymphadenitis ist eine Reaktion des Lymphknotens Lymphadenitisauf verschiedene exogene und endogene Noxen. Bei der Lymphadenitis kommt es zu quantitativen Veränderungen der einzelnen Kompartimente und damit zu einer veränderten zellulären Zusammensetzung. Zusätzlich können sich besondere, im ruhenden Lymphknoten nicht ausgeprägte Komponenten entwickeln (z.B. monozytoide B-Zell-Reaktion der Sinus, speichernde Makrophagen, neutrophile Granulozyten).
Die Lymphadenitis kann man nach ihrem zeitlichen Verlauf und der Art der zellulären Infiltrate in eine akute und eine chronische Form unterteilen. Nach dem morphologischen Bild ist teils eine ätiologische Zuordnung oder Einordnung in klinisch definierte Krankheitsbilder möglich.
Akute Lymphadenitis
Nichteitrige Lymphadenitiden Lymphadenitis:akutetreten bei Infektionen mit Yersinia enterocolitica, Yersinia:enterocoliticaSalmonellen oder Listerien auf. Bakterielle Infektionen im Zustromgebiet des Lymphknotens, v.a. durch Streptokokken und Staphylokokken, sind Ursache einer akuten eitrigen Lymphadenitis. So können z.B. Infektionen Lymphadenitis:eitrigeder Zähne oder Tonsillen zu einer zervikalen Lymphadenitis führen.

Morphologie

Das Charakteristikum der akuten nichteitrigen mesenterialen Lymphadenitis ist eine Erweiterung der Sinus, die dicht mit Lymphozyten gefüllt sind. In frühen Phasen der eitrigen Lymphadenitis befinden sich neutrophile Granulozyten in den Sinus. Von hier breiten sie sich im lymphatischen Gewebe aus und können bei schwerem Verlauf zur Abszedierung in der Pulpa führen.

Chronische Lymphadenitis
Die chronische unspezifische Lymphadenitis:chronischeLymphadenitis ist die häufigste Form der reaktiven Lymphknotenvergrößerung. Grundsätzlich können Follikel, parakortikale T-Zone und Pulpa gemeinsam oder getrennt reagieren. Ein unmittelbarer Rückschluss auf die Ursache ist dabei nicht möglich. Die Art der vorherrschenden Reaktion erlaubt allenfalls einen indirekten Hinweis auf ein mögliches induzierendes Agens.
Darüber hinaus gibt es aber verschiedene Formen der chronischen Lymphadenitis, die aufgrund ihres morphologischen Bildes entweder einer definierten Krankheitsentität (spezifische Lymphadenitis) zuzuordnen sind oder deren Lymphadenitis:spezifischeÄtiologie zumindest vermutet werden kann. Wichtige Vertreter dieser Gruppe sind die granulomatösen, die retikulozytär-abszedierenden und die histiozytär-nekrotisierenden Lymphadenitiden (Tab. 22.1).
Chronische unspezifische Lymphadenitis
Bei einer Lymphadenitis:chronischechronischen unspezifischen Lymphadenitis (Abb. 22.5) kommt es zur Hyperplasie der reagierenden lymphatischen Kompartimente, die im Folgenden beschrieben werden.
Hyperplasie der B-Zone (follikuläre Hyperplasie)
Die follikuläre Hyperplasie:follikuläreHyperplasie (Abb. 22.6) ist der Prototyp der unspezifischen Lymphadenitis. Die Follikel in der Kortikalzone des Lymphknotens sind vermehrt und vergrößert, wobei die Vergrößerung der Keimzentren auf eine Zentroblastenvermehrung zurückzuführen ist. Zentroblasten:B-Zonen-HyperplasieDiese wiederum ist das morphologische Korrelat der B-Zell-Antwort auf eine immunologische Stimulation. Gegenüber den zahlreichen B-Zellen, die das Keimzentrum „verdunkeln“, heben sich die Makrophagen mit ihrem hellen und breiten Zytoplasmasaum wie Sterne ab („Sternenhimmelbild“ der Sternenhimmelbild:LymphadenitisMakrophagen).
Ausgeprägte Makrophagen:Sternenhimmelbildfollikuläre Hyperplasien treten bei chronischen Entzündungen aber auch u.a. bei folgenden Grunderkrankungen auf:
  • HIV-Infektion im Stadium der Lymphadenopathie (Kap. 48.2.5)

  • chronische Polyarthritis (Kap. 45.2.4)

  • generalisierter Lupus erythematodes (Kap. 4.4.4)

  • Lues I und II (Kap. 48.3.6)

  • zervikale Lymphadenitis bei Entzündung im Zustromgebiet

Hyperplasie der T-Zone (Parakortikalzone)
Parakortikalzone:HyperplasieHyperplasie:ParakortikalzoneDie Verbreiterung der T-Zone, Lymphknoten:HyperplasieParakortikalzone (Abb. 22.7) geht mit einer Vermehrung von T-Lymphozyten, epitheloiden Venolen, T-Lymphozyten:T-Zonen-Hyperplasieinterdigitierenden dendritischen Zellen und einzelnen Blasten einher. Sie ist das morphologische Korrelat einer primären T-Zell-Antwort auf eine immunologische Stimulation.
Außer bei der chronischen unspezifischen Lymphadenitis findet man eine Hyperplasie der T-Zone auch bei der nekrotisierenden Lymphadenitis (Kikuchi-Lymphadenitis), bei der Toxoplasmose (Piringer-Kikuchi-LymphadenitisLymphadenitis) und als Spezialform bei der Piringer-Lymphadenitisdermatopathischen Lymphadenitis (s.u.).
Bunte Pulpahyperplasie und Plasmazellhyperplasie
Pulpahyperplasie:bunteDie bunte Pulpahyperplasie und Plasmazellhyperplasiedie Plasmazellhyperplasie haben eine Verbreiterung der Pulpa mit einem bunten Zellbild gemeinsam.
Bei der bunten Pulpahyperplasie (Abb. 22.8) sind Lymphozyten und zahlreiche Blasten, v.a. Immunoblasten, in der Lymphknotenpulpa und übergreifend auf die Parakortikalzone vermehrt. Der Gehalt an Plasmazellen ist unterschiedlich ausgeprägt. Man findet die bunte Pulpahyperplasie bei chronischer unspezifischer Lymphadenitis, bei Toxoplasmose sowie bei der retikulozytär-abszedierenden Lymphadenitis (s.u.). Auch Infektionen mit Herpes-zoster- und Herpes-simplex-Viren können ein ähnliches Bild hervorrufen.
Eine ausgeprägte Vermehrung reifer Plasmazellen in der Pulpa tritt bei einer chronischen Polyarthritis auf, außerdem im Stadium der Lymphadenopathie bei AIDS, bei Röteln, beim Morbus Castleman und bei der Sepsis.
Hyperplasie der Sinus (Sinushistiozytose)
SinushistiozytoseLymphadenitis:SinushistiozytoseRandsinus und Intermediärsinus sind Hyperplasie:Sinusdie Orte der ersten immunologischen Reaktion des Lymphknotens auf Fremdstoffe, mikrobielle Erreger und diverse andere Antigene. Bei dieser Interaktion kommt es zur Vermehrung von Sinusendothelien, Histiozyten, Lymphozyten (monozytoide B-Zellen) und damit zur Sinusverbreiterung.
Der Sinuskatarrh (Histiozyten Sinuskatarrhin den Sinus) ist eine Histiozyten:Sinuskatarrhunspezifische Begleitreaktion in den Lymphknotensinus bei vielen Formen der chronischen Lymphadenitis. Die monozytoide B-Zell-Reaktion (B-Zellen B-Zell-Reaktion:monozytoidein den Sinus) findet man B-Lymphozyten:B-Zell-Reaktionbei der Toxoplasmose (Piringer-Lymphadenitis), der Lymphadenopathie bei HIV-Piringer-LymphadenitisInfektion, der infektiösen Mononukleose und bei der chronischen unspezifischen Lymphadenitis.
Chronische Lymphadenitis mit charakteristischem morphologischem Bild
Lymphadenopathie bei HIV-Infektion Kap. 48.2.5
Lymphadenopathie bei chronischer Polyarthritis
Lymphadenopathie:chronische PolyarthritisEtwa die Polyarthritis:chronischeHälfte der Patienten entwickelt im Laufe ihrer Erkrankung Lymphknotenschwellungen. Die Lymphknotenbiopsie kann zur Klärung der Grunderkrankung beitragen. Charakteristisch ist eine ausgeprägte follikuläre Hyperplasie, die die Lymphknotenkapsel sogar überschreiten kann. Die Plasmazellen sind deutlich vermehrt. Das Risiko der Lymphomentstehung ist bei diesen Patienten gering erhöht.
Morbus Castleman
Syn.: angiofollikuläre Morbus:CastlemanLymphknotenhyperplasie, benignes Lymphknotenhyperplasie:angiofollikuläreLymphom Castleman
Lokalisierte Lymphom:benignesoder generalisierte Hyperplasie regressiv veränderter, teils hyalinisierter Keimzentren. Je nachdem, Keimzentrum:Lymphknotenob diese mit einer Vermehrung von Gefäßen oder von Plasmazellen verbunden ist, unterscheidet man einen hyalinvaskulären und einen plasmazellreichen Typ (Abb. 22.9) . Die Plasmazellen können beim plasmazellreichen Typ monoklonal sein.
Die Ätiologie ist unklar. Da die vaskulären Proliferationen auch bei Kaposi-Sarkomen immunsupprimierter Patienten (z.B. bei HIV-Infektion) auftreten, nimmt man eine immunologische Störung der T-Zell-Funktion an.
Klinische RelevanzÜberwiegend handelt es sich um einen solitären Prozess, der sich in etwa 40% zervikal, in 14% axillär und in 12% mediastinal manifestiert. Hiervon ist die multizentrische Form abzugrenzen, die im Gegensatz zum solitären Typ häufig einen rasch progredienten Verlauf nimmt und mit einer generalisierten Lymphadenopathie einhergeht. Gelegentlich sind monoklonale Gammopathien nachweisbar.
Progressiv transformierte Keimzentren
Die Keimzentrum:Lymphknotenkleinen Lymphozyten des Follikelmantels besiedeln im Laufe der Erkrankung zunehmend die Keimzentren, die sich dabei vergrößern, bis sie schließlich völlig von den Follikelmantelzellen eingenommen werden. Die so veränderten Keimzentren werden von einem lockeren Netzwerk follikulärer dendritischer Retikulumzellen durchsetzt. Die Ursache der progressiv transformierten Keimzentren ist unbekannt.
Dermatopathische Lymphadenitis
Bei entzündlichen Lymphadenitis:dermatopathischeHauterkrankungen kommt es zu einer reaktiven Hyperplasie der T-Zone der Lymphknoten im Abstromgebiet mit einer Vermehrung der interdigitierenden Retikulum- und Langerhans-Zellen. Die Parakortikalzone ist Parakortikalzone:dermatopathische Lymphadenitisverbreitert und reicht bis unmittelbar unter die subkapsulären Sinus. Sie imponiert histologisch als heller knotiger Bereich mit einer Vermehrung der Makrophagen, interdigitierenden Retikulumzellen und Langerhans-Zellen. Dazwischen befinden sich kleine T-Lymphozyten. Die Makrophagen enthalten häufig Melaninpigment.
Infektiöse Mononukleose
Syn.: Pfeiffer- Mononukleose:infektiöse Drüsenfieber
auch Kap. 48.2.6
Bei Pfeiffer-Drüsenfieberder infektiösen Mononukleose kommt es zu einer erheblichen, teils rasenartigen Vermehrung von Blasten und Plasmazellen in der Pulpa und interfollikulär mit teils kleinherdigen Nekrosen. Die Lymphknotengrundstruktur kann dabei partiell zerstört werden (Abb. 22.8).
Klinische RelevanzVor allem die zervikalen Lymphknoten sind betroffen und vergrößert. Daneben kommt es zu einer Tonsillitis und Splenomegalie. Im Blut sind die typischen Pfeiffer-Zellen nachzuweisen, bei denen es sich um Pfeiffer-Zelleaktivierte, monozytenähnliche T-Lymphozyten handelt. T-Lymphozyten:infektiöse MononukleoseDifferenzialdiagnostisch muss man ein hochmalignes Non-Hodgkin-Lymphom ausschließen.
Großherdige granulomatöse, epitheloidzellige Lymphadenitis mit Nekrose
Lymphadenitis:granulomatöseTuberkulose Kap. 48.3.6, tuberkuloide Form der Lepra Kap. 48.3.6
Sarkoidose
Sarkoidose:LymphadenitisEine granulomatöse Lymphadenitis:SarkoidoseLymphadenitis, jedoch meist Lymphadenitis:granulomatöseohne Nekrose, findet man bei der Sarkoidose. Diese ist primär mit einer beidseitigen Lungenhilusverbreiterung verbunden (Kap. 4.4.6). Auch eine Epitheloidzellreaktion im Abflussgebiet von Karzinomen („sarcoid-like lesion“) kann zu einer ähnlichen Form sarcoid-like lesionder Lymphadenitis führen.
Atypische Mykobakteriose
Die Mykobakteriose:atypischemykobakterielle histiozytäre Lymphadenitis tritt bei Lymphadenitis:mykobakterielle histiozytäreder atypischen Mykobakteriose auf, einer Infektionskrankheit, die durch Mycobacterium avium intracellulare (Kap. 48.3.6) hervorgerufen wird. Daran erkranken immunsupprimierte oder immundefiziente Patienten (v.a. HIV-Infizierte). Die Lymphknotenarchitektur ist gestört: Entsprechend dem reduzierten Immunstatus der Patienten sind die Lymphozyten vermindert. Es bilden sich Rasen von Makrophagen und Histiozyten mit massenhaft phagozytierten Mykobakterien. Die typischen Nekrosen und Granulome fehlen.
Kleinherdige epitheloidzellige Lymphadenitis ohne Nekrose
Lymphogranuloma Lymphadenitis:epitheloidzelligeinguinale Kap. 40.5.3
Lymphadenitis bei Toxoplasmose
Lymphadenitis:Toxoplasmose Syn.: Piringer- Toxoplasmose:Lymphadenitis Lymphadenitis
Bei der Lymphadenitis bei Piringer-LymphadenitisToxoplasmose (Kap. 48.5.3) kommt es zu einer kleinherdigen, auch intrafollikulären Epitheloidzellreaktion mit monozytoider B-Zell-Reaktion. Die Lymphknotenkapsel ist häufig in die Entzündung mit einbezogen (Perilymphadenitis), die Lymphknotenstruktur ist erhalten (Abb. 22.10).
In der vollen Ausprägung handelt es sich um ein weitgehend charakteristisches Bild. Derartige Veränderungen sind allerdings auch bei der Frühform der infektiösen Mononukleose und bei der Leishmaniose möglich.
Pseudotuberkulöse Lymphadenitis
Die Erkrankung geht auf Lymphadenitis:pseudotuberkulöseeine Infektion mit Yersinia pseudotuberculosis oder Yersinia:pseudotuberculosisYersinia enterocolitica zurück (Yersinia:enterocoliticaauch Kap. 30.7.1). Typische Veränderungen sind retikulozytär-histiozytär begrenzte Nekroseherde und eine bunte Pulpahyperplasie. Bei Pulpahyperplasie:pseudotuberkulöse Lymphadenitisder retikulozytär-abszedierenden Form treten neben zahlreichen Makrophagen zusätzlich Granulozyten auf. Häufig ist auch die Lymphknotenkapsel in das entzündliche Geschehen einbezogen (Perilymphadenitis). Die Lymphknotengrundstruktur bleibt erhalten. Histologisch muss man das Bild von der unspezifischen mesenterialen Lymphadenitis abgrenzen.
Klinische RelevanzHauptsächlich erkranken Kinder und Jugendliche. Aufgrund des Befalls ausschließlich mesenterialer Lymphknoten kann die pseudotuberkulöse Lymphadenitis eine akute Appendizitis vortäuschen.
Katzenkratzkrankheit
KatzenkratzkrankheitDie Lymphadenitis:KatzenkratzkrankheitKatzenkratzkrankheit zeigt ein gleichartiges morphologisches Substrat (retikulozytär-abszedierende Entzündung). Überwiegend sind zervikale und axilläre Lymphknoten bei jugendlichen Patienten betroffen. Vergesellschaftet sind häufig Verletzungen der Haut im Zustromgebiet der Lymphknoten, v.a. Kratzverletzungen durch Katzen und Insektenstiche. In den meisten Fällen handelt es sich um eine Infektion mit Bartonella henselae.
Histiozytär-nekrotisierende Lymphadenitis
Syn.: Kikuchi- Lymphadenitis:histiozytär-nekrotisierende Lymphadenitis
Die Kikuchi-Lymphadenitis Kikuchi-Lymphadenitisist eine nekrotisierende Lymphadenitis ohne Granulozyten innerhalb der Nekrose. Sie tritt überwiegend in Asien, seltener in Europa auf. Ihre Ätiologie ist ungeklärt. Unter anderem wurden erhöhte Titer gegen Yersinia enterocolitica nachgewiesen. Yersinia:enterocoliticaAuch ein Zusammenhang mit einer EBV-Infektion wird postuliert. Meist sind jüngere Frauen betroffen, bei denen eine Infektion im Nasen-Rachen-Raum vorausgegangen ist.

Morphologie

Morphologisch besteht eine T-Zell-Reaktion mit Verbreiterung der Parakortikalzone (T-Zone) und dem charakteristischen Nachweis plasmazytoider Monozyten. Innerhalb derartiger Herde befinden sich vermehrt Apoptosen sowie von Histiozyten besiedelte kleine Nekrosen ohne neutrophile Granulozyten. Das Fehlen der Granulozyten ist ein wichtiges differenzialdiagnostisches Merkmal zur Abgrenzung gegenüber anderen nekrotisierenden Lymphadenitiden.

Maligne Lymphome

Maligne Lymphome sind neoplastische Lymphom:malignesProliferationen lymphatischer Zellen, die den verschiedenen B- und T-Zell-Kompartimenten der primären, sekundären und der sekundär besiedelten lymphatischen Organe entstammen. Die Klassifikation unterscheidet grundsätzlich Hodgkin-Lymphome (HL) und Non-Hodgkin-Lymphome (NHL). Während das Infiltrat beim Hodgkin-Lymphom nur zu einem kleinen Anteil aus Tumorzellen besteht und das nichtneoplastische Begleitinfiltrat aus Lymphozyten, Plasmazellen, Makrophagen und eosinophilen Granulozyten dominiert, überwiegen die Tumorzellen bei den Infiltraten der Non-Hodgkin-Lymphome. Diese können wiederum in B- und T-Zell-Lymphome unterteilt werden.
EpidemiologieIn Europa liegt die Prävalenz maligner Lymphome bei 6–9. Es handelt sich dabei in 40% um Hodgkin-Lymphome und in 60% um Non-Hodgkin-Lymphome. Die B-Zell-Lymphome machen 80–85% der Non-Hodgkin-Lymphome aus. Nur 15–20% sind T-zellulären Ursprungs.
Die quantitative Verteilung der beiden großen Lymphomgruppen und deren Subentitäten zeigen aber geografische Unterschiede. Follikuläre B-Zell-Lymphome des Keimzentrums treten in den USA häufiger auf als in Europa. Die Häufigkeit des Hodgkin-Lymphoms ist dagegen in Europa bis zu 3-mal höher als in den USA und Japan. In Japan wiederum kommen T-Zell-Lymphome häufiger vor. Insgesamt ist in Europa eine Zunahme der Non-Hodgkin-Lymphome – insbesondere der extranodalen Non-Hodgkin-Lymphome – und eine gleichbleibende Inzidenz der Hodgkin-Lymphome zu verzeichnen.
ÄtiologieEinige maligne Lymphome treten Lymphom:malignesgehäuft in Endemiegebieten des Epstein-Barr-Virus (EBV) und des Epstein-Barr-Virus:malignes Lymphomhumanen T-Zell-Leukämie/HTLV (humanes T-Zell-Leukämie-Virus):malignes LymphomLymphom-Virus (HTLV-1) auf. So sind das gehäufte Auftreten von Burkitt-Lymphomen in Afrika mit der endemischen Ausbreitung von EBV und Malaria und die hohe Inzidenz von T-Zell-Lymphomen in Japan mit dem endemischen Vorkommen von HTLV-1 assoziiert. Definierte extranodale Lymphomentitäten im Nasen-Rachen-Raum mit EBV-Assoziation kommen gehäuft in Asien vor (NK/T-Zell-Lymphome). Außerdem steigt die Inzidenz des gastrointestinal lokalisierten Lymphoms vom MALT-Typ in Assoziation mit einer Helicobacter-pylori-Infektion der Magenschleimhaut (Kap. 28.7.3, Kap. 28.11.5).
Diese Beobachtungen können als Hinweis für die Bedeutung exogener Einflüsse (z.B. Umwelt, Nahrung, Erreger) für eine Lymphomentstehung gewertet werden. Daneben spielen der immunologische Status und der genetische Hintergrund des Individuums eine Rolle.
KlassifikationDie WHO-KlassifikationLymphom:malignes (2008) unterscheidet in BWHO-Klassifikation:malignes Lymphom-und T-Zell-Lymphome sowie in nodale und extranodale Lymphome. Die Ergebnisse der Immunhistochemie und Genetik (chromosomale Aberrationen) sowie klinische Daten finden teilweise Niederschlag in der Definition klinisch-pathologischer Entitäten. Folgende allgemeine Kriterien werden für die Definition klinisch-pathologischer Lymphomentitäten herangezogen:
  • zytologisches Bild der neoplastischen Zellen

  • zelluläre Herkunft (B- oder T-Zell-System)

  • überwiegend kleinzelliges oder blastisches Infiltrat

  • Manifestationsort des Lymphoms (primär nodal oder extranodal)

  • Malignitätsgrad (Grading, also Gehalt an Blasten)

  • Wachstumsmuster (follikulär-knotig oder diffus)

  • Zusammensetzung des Mikromilieus (begleitendes entzündliches Infiltrat, akzessorische Zellen)

  • Immunphänotyp (Expression assoziierter Antigene: „cluster of differentiation“, z.B. CD20)

  • typische genetische Aberrationen

  • Assoziation mit anderen Erkrankungen

  • klinisches Erscheinungsbild

Die Immunphänotypisierung (Kap. 1.6.9) der Lymphome ist heute ein unverzichtbares Hilfsmittel zur Ergänzung der Morphologie und zur Objektivierung der Diagnose geworden.

Pathogenese

Betrachtet man die lymphatischen Neoplasien auf ihrem Weg von der normalen lymphatischen Ausgangszelle zur manifesten Neoplasie, so handelt es sich um einen Mehrschrittmechanismus. Mehrere auf chromosomaler Ebene stattfindende Ereignisse sind hintereinandergeschaltet und führen zur Manifestation eines malignen Lymphoms.

Solche Ereignisse können zu einer deregulierten (z.B. Überproduktion) oder aberranten Expression (neues Protein) von Faktoren führen. Hierdurch können sowohl klinische Symptome (z.B. Fieber), das Mikromilieu (Eosinophilie beim Morbus Hodgkin durch IL-5) oder das Tumorwachstum (autokrin – parakrin) selbst beeinflusst werden. Die Erkennung solcher Mechanismen ist von Bedeutung, da deren Beeinflussung oder Durchbrechung künftige klinische Strategien zur Behandlung maligner Lymphome z.B. mit wachstumsregulierenden Substanzen wesentlich bestimmen wird.

Klinische RelevanzZwei Drittel der Patienten mit malignem Lymphom haben schmerzlose Lymphknotenschwellungen. Ein Befall des Waldeyer-Rachenrings oder mesenterialer Lymphknoten findet sich häufig bei Non-Hodgkin-Lymphomen. Im Gegensatz hierzu besteht beim Hodgkin-Lymphom häufiger eine B-Symptomatik (Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß).
Neben der morphologisch definierten Lymphomentität unter Einschluss des Malignitätsgrads bei Non-Hodgkin-Lymphomen sowie der B- oder T-Zell-Herkunft sind klinische Kriterien wichtig wie Lokalisation, Ausbreitungsstadium, B-Symptomatik und einzelne Laborparameter.
In der Zusammenfassung dieser Erkenntnisse wurde ein „internationaler prognostischer Index“ (IPI) entwickelt, der bei den Non-Hodgkin-Lymphomen auf der Basis von 5 prognostisch negativenNon-Hodgkin-Lymphom:Prognose Faktoren eine sehr gute Abschätzung der Prognose erlaubt. Diese 5 klinischen Risikoparameter sind:
  • Alter über 60 Non-Hodgkin-Lymphom:RisikoparameterJahre

  • erhöhter Serumspiegel der Laktatdehydrogenase

  • Leistungsstatus (Karnofsky-Index) unter 70

  • Ann-Arbor-Stadium III oder IV

  • Befall einer extranodalen Struktur

Hodgkin-Lymphom
Syn.: Hodgkin-LymphomLymphogranulomatose, Morbus Hodgkin
Lymphogranulomatose\t \"siehe Hodgkin-LymphomMerkmale des Hodgkin-Lymphoms sind große Blasten (Morbus:HodgkinHodgkin-Zellen) und Blasten:Hodgkin-Lymphommehrkernige Riesenzellen (Hodgkin-ZelleSternberg-Reed-Riesenzelle:Hodgkin-LymphomRiesenzellen) sowie ein begleitendes entzündliches InfiltratSternberg-Reed-Zelle. Beim Hodgkin-Lymphom sind die Blasten und Riesenzellen monoklonaler Natur und damit neoplastische Zellen. Immunhistochemische und molekulargenetische Analysen haben gezeigt, dass es sich dabei um lymphatische Zellen handelt, die überwiegend B-zellulärer, sehr selten T-zellulärer Herkunft sind.
Man grenzt 4 Formen des klassischen Hodgkin-Lymphoms vom nodulären lymphozytenprädominanten Hodgkin-Lymphom ab (noduläres Paragranulom; modifizierte Rye-Klassifikation; Tab. 22.2
EpidemiologieDie Verteilung des Hodgkin-Lymphoms zeigt weltweit erhebliche geografische Unterschiede, was als Hinweis auf Umgebungseinflüsse gewertet werden kann (Ernährung, Infektionen). In Europa ist das Hodgkin-Lymphom die häufigste maligne Neoplasie bei Kindern und Jugendlichen. Vor allem die lymphozytenprädominante Form und die noduläre Sklerose treten im jugendlichen Alter auf. Die Gesamtaltersverteilung zeigt einen bimodalen Kurvenverlauf mit einem ersten Altersgipfel zwischen 15 und 35 Jahren und einem zweiten zwischen 55 und 65 Jahren. Die Inzidenz liegt bei 2–4.

Pathogenese

Die Entstehung des Hodgkin-Lymphoms ist ungeklärt. Wichtig erscheint eine Assoziation mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV), das bei etwa der Hälfte der Tumoren klonal in den Tumorzellen selbst nachzuweisen ist. Es ist bekannt, dass die Immortalisierung einer Zelle durch EBV zur massiven Stimulierung mit ausgeprägter Zytokinexpression führt. Diese ist zumindest für das umgebende Mikromilieu beim Hodgkin-Lymphom verantwortlich.

Morphologie

Bei den 4 Typen des klassischen Hodgkin-Lymphoms sind die großen einkernigen Hodgkin- und die mehrkernigen Sternberg-Reed-Zellen charakterisierend (Abb. 22.11). Letztere besitzen große, eosinopohile, prominente Nukleolen (Eulenaugen-Zellen) und ein breites, graublaues Zytoplasma. Zu den nichtneoplastischen Zellen des entzündlichen Begleitinfiltrats gehören Lymphozyten, Plasmazellen, Makrophagen, Epitheloidzellen, neutrophile und eosinophile Granulozyten (Tab. 22.2).

Die verschiedenen Subtypen des klassischen Hodgkin-Lymphoms unterscheiden sich durch die Anzahl von Hodgkin- und Sternberg-Reed-Zellen, durch die Zusammensetzung des begleitenden Zellinfiltrats und durch das Wachstumsmuster. Charakteristisch für den lymphozytenarmen Typ ist die Dominanz von Hodgkin- und Sternberg-Reed-Zellen. Es besteht morphologisch ein fließender Übergang zum anaplastischen großzelligen Non-Hodgkin-Lymphom (Tab. 22.2).

Der noduläre lymphozytenprädominante Typ (noduläres Paragranulom) wird aufgrund der unterschiedlichen Prognose und Herkunft von den klassischen Hodgkin-Lymphomen abgegrenzt. Das Infiltrat wird hierbei von knotenbildenden kleinen Lymphozyten dominiert – große atypische Zellen kommen nur vereinzelt vor. Dieses sind besondere Riesenzellen, die nur kleine Nukleolen besitzen und aufgrund ihres zytologischen Bildes als LP-Zellen („lymphocyte predominant cells“) oder Popcorn-Zellen bezeichnet werden. Anders als bei den klassischen Typen weisen die Tumorzellen konstant B-Zell-Antigene auf (z.B. CD20, CD79a). Die für die klassischen Hodgkin-Formen typische Expression von CD15 und CD30 fehlt dagegen. B- oder T-Zell-Antigene können, müssen aber nicht beim klassischen Typ vorhanden sein. Die chromosomalen Veränderungen beim Hodgkin-Lymphom zeigen komplex aberrante Klone, die Chromosomenzahl ist häufig verdrei- bis vervierfacht.

Epstein-Barr-Virus:Hodgkin-Lymphom
Paragranulom, noduläreslymphocyte predominant cellsLP-ZelleHodgkin-Lymphom:lymphozytenprädominanter TypHodgkin-Lymphom:lymphozytenarmer TypKlinische RelevanzPopcorn-ZelleDie Unterschiede in morphologischem Bild, Phänotyp, Altersverteilung und klinischem Verlauf lassen vermuten, dass die verschiedenen Subtypen des Hodgkin-Lymphoms teils verschiedene Krankheitsbilder darstellen.
Das Hodgkin-Lymphom befällt primär den Lymphknoten und breitet sich von hier über verschiedene Lymphknotenstationen aus. Die Patienten entwickeln häufig prominente Lymphknotenschwellungen. Sekundär können Milz und in der Folge Knochenmark und Leber befallen sein. Als Besonderheit kann sich insbesondere der Typ der nodulären Sklerose bei jungen Patienten primär im Mediastinum manifestieren.
Die noduläre lymphozytenprädominante Form (Paragranulom) ist mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 95% die prognostisch günstigste Form. Die Prognose der klassischen Formen ist im Wesentlichen stadienabhängig. Deren morphologischer Subtyp spielt bei den heutigen Therapiemöglichkeiten eine untergeordnete Rolle. Die erkrankungsfreie 5-Jahres-Überlebensrate liegt zwischen 70 und 80%.
Für Prognose und Therapie ist die Stadieneinteilung relevant. Auch hierbei hat man sich 1966 in Ann Hodgkin-Lymphom:StadieneinteilungArbor (Ergänzungen 1971) auf eine Einteilung geeinigt, die im Wesentlichen die Ausbreitung nach befallenen Lymphknotengruppen beschreibt. Dabei ist das Zwerchfell eine für die Prognose wichtige Grenzstruktur (Tab. 22.3).
Ein weiterer prognostisch relevanter Faktor ist die klinische Symptomatik. Sie wird angegeben als:
  • Kategorie A: ohne Symptome

  • Kategorie B: unerklärlicher Gewichtsverlust von mehr als 10% innerhalb B-Symptome:Hodgkin-Lymphomdes letzten halben Jahres, Fieber von mehr als 38°C unklarer Ursache und Nachtschweiß (B-Symptomatik)

Die B-Symptomatik tritt v.a. in den Stadien III und IV auf und ist gleichbedeutend mit einer Verschlechterung der Prognose.
Non-Hodgkin-Lymphome
Non-Hodgkin-Lymphome entwickeln sich zu 80–85% aus dem B-Zell-Non-Hodgkin-LymphomSystem und zu 15–20% aus dem T-Zell-System. Zwei Drittel manifestieren sich primär nodal mit teilweise sekundärer extranodaler Besiedlung, ein Drittel tritt primär extranodal auf. Nodale Lymphome besiedeln sekundär v.a. die Milz, die Leber, das Knochenmark und den Gastrointestinaltrakt. Extranodale Lymphome manifestieren sich überwiegend in der Haut und im Gastrointestinaltrakt.
EpidemiologieDas mittlere Erkrankungsalter sowohl für kleinzellige (niedrigmaligne) als auch für blastische (hochmaligne) Non-Hodgkin-Lymphome liegt zwischen 60 und 70 Jahren. Im Kindesalter entwickeln sich v.a. das lymphoblastische Lymphom (akute lymphoblastische Leukämie), das Burkitt-Lymphom sowie das großzellig-anaplastische Lymphom. Niedrigmaligne Lymphome kommen vor dem 15. Lebensjahr kaum vor. Durch die Ausbreitung der HIV-Infektion und die Zunahme der immunsuppressiven Therapie nach Organtransplantationen nimmt die Zahl extranodaler, hochmaligner Lymphome zu. Viele dieser Lymphome manifestieren sich primär im ZNS. Weitere Assoziationen zwischen dem Auftreten von Lymphomen und viralen oder bakteriellen Infektionen sind für EBV, HTLV-1, Hepatitis-C-Virus, humanes Herpesvirus 8 und Helicobacter pylori beschrieben.
EinteilungDie Non-Hodgkin-Lymphome entsprechen arretierten Differenzierungsstufen der jeweiligen normalen Ausgangszellpopulation. Bislang sind allerdings nicht alle physiologischen Differenzierungsstufen bekannt (Abb. 22.12). Grundsätzlich unterscheidet man Lymphome der unreifen T- und B-Vorläufer-Zellen (Lymphoblasten) von reifzelligen oder peripheren B- und T-Zell-Lymphomen. Die Benennung folgt insbesondere bei den B-Zell-Lymphomen dem jeweils vorherrschenden zytologisch erkennbaren Zelltyp:
  • Kleinzellige Lymphome (niedrigmaligne), die überwiegend aus Non-Hodgkin-Lymphom:kleinzelligesLymphozyten oder ihnen verwandten Zellen bestehen, zeichnen sich durch eine geringe Proliferationsrate und damit überwiegend durch einen relativ günstigen spontanen Verlauf aus.

  • Blastische Lymphome (hochmaligne oder aggressive Non-Hodgkin-Lymphom:blastischesLymphome), die sich überwiegend aus Blasten zusammensetzen, zeigen eine hohe Proliferationsrate und damit klinisch die Tendenz zur schnellen Generalisierung. Daher wird nach Diagnosestellung eine intensive Therapie angestrebt.

Die Unterteilung in kleinzellige und blastische Lymphome erlaubt es, Übergänge niedrigmaligner (kleinzellig) in hochmaligne (blastisch) Lymphome zu erfassen. Dies ist prognostisch und therapeutisch wichtig, da sekundäre blastische Lymphome eine noch ungünstigere Prognose als primäre haben.
In Tabelle 22.4 werden die malignen Non-Hodgkin-Lymphome nach der WHO-Klassifikation dargestellt.
Kleinzellige B-Zell-Lymphome
Die kleinzelligen B-Zell-Lymphom:kleinzelligesB-Zell-Lymphome Non-Hodgkin-Lymphom:kleinzelliges B-Zell-Lymphombestehen aus überwiegend kleinen bis mittelgroßen Zellen mit relativ dichtem Kernchromatin und meist schmalem Zytoplasmasaum. Sie entsprechen damit hauptsächlich Lymphozyten und deren Varianten (Tab. 22.5, Abb. 22.13). Diese Lymphome verlaufen langsam progredient.
Lymphozytische Lymphome
Lymphome, die aus Lymphom:lymphozytischeskleinen Lymphozyten Non-Hodgkin-Lymphom:lymphozytisches Lymphombestehen. Dazu gehören die chronische lymphozytische Leukämie (B-CLL), die Leukämie:chronisch lymphozytischeProlymphozytenleukämie (B-PLL), das lymphoplasmozytische Lymphom (ProlymphozytenleukämieImmunozytom, IC) und die HaarzellenleukämieLymphom:lymphoplasmozytisches (HCL):
  • B-CLL, HaarzellenleukämieB-CLL (chronisch lymphozytische Leukämie des B-Zell-Typs)Prolymphozytenleukämie: Neoplastische Proliferation kleiner Lymphozyten. ProlymphozytenleukämieEingestreut sind Prolymphozyten, Blasten und plasmozytoide Zellen, die kleine follikelähnliche („pseudofollikuläre“) Strukturen bilden (Abb. 22.14). Beherrschen Prolymphozyten das Bild, liegt eine Prolymphozytenleukämie vor. Die Erkrankung geht überwiegend mit Knochenmarkbefall und leukämischem Blutbild einher. Die Lymphomzellen sind positiv für IgM, IgD, CD5 und CD23, negativ für CD10. Chromosomale Veränderungen sind u.a. Trisomie 12 und Abnormitäten von 13q.

    Über die Hälfte der Patienten befinden sich bei Diagnosestellung bereits in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium. Charakteristisch sind periphere Lymphknotenschwellungen, ein diffuser Knochenmarkbefall (in über 90%) und ein leukämisches Blutbild. Der Knochenmarkbefall führt mit dem Fortschreiten der Erkrankung zu Anämie, Thrombozytopenie und Leukozytopenie mit Leistungsminderung, Blutungsneigung und Infektanfälligkeit.Etwa 5% der B-CLL gehen durch Konfluenz der Pseudofollikel in eine tumorbildende Form über, die klinisch häufig als Prolymphozytenleukämie imponiert. Der Übergang manifestiert sich durch eine massive Zunahme der Lymphknotenschwellungen. Etwa 5% gehen terminal in ein blastisches Non-Hodgkin-Lymphom über.

  • Lymphoplasmozytisches Lymphom (Immunozytom, IC): Neoplasie Lymphom:lymphoplasmozytischeskleiner Lymphozyten sowie Zellen mit plasmozytoider Immunozytomoder plasmozytischer Differenzierung und monoklonaler zytoplasmatischer Immunglobulinproduktion. Die plasmozytoiden Zellen nehmen morphologisch eine Zwischenstellung zwischen Lymphozyten und Plasmazellen ein. Bei 30% der Patienten ist eine monoklonale Gammopathie nachweisbar (Gammopathie:monoklonaleMakroglobulinämie Waldenström). Der Immunphänotyp zeigt eine weitgehende Übereinstimmung mit der B-CLL. Die Zellen sind allerdings überwiegend negativ für CD5 und/oder CD23.

    Ähnlich der B-CLL haben ca. 60% der Patienten ein leukämisches Blutbild, etwa 70% eine Knochenmarkinfiltration. Bei rund einem Drittel sind im Serum eine monoklonale Gammopathie (Makroglobulinämie Waldenström) und/oder eine Bence-Jones-Proteinurie nachweisbar. Häufig findet man eine mittelgradige Splenomegalie als Ausdruck der Lymphominfiltration. 10% der Patienten entwickeln eine hämolytische Anämie.

  • Haarzellenleukämie Kap. 21.9.4

Extramedulläres plasmozytisches Lymphom/Plasmozytom
Diese „Plasmozytom:extramedulläresextramedullären“ Plasmozytome (Lymphom:plasmozytisches extramedulläresauch Kap. 21.9.1) entwickeln sich primär im lymphatischen Gewebe (Lymphknoten, Tonsillen, mukosaassoziiertes lymphatisches System, Respirationstrakt). Der Tumor besteht aus hochdifferenzierten (reifen) Plasmazellen. Dagegen fehlen Immunoblasten, unreife Plasmazellen und Lymphozyten. Somit besteht ein monotones (kleinzelliges) morphologisches Bild. Häufig kommt es zu einer Amyloidablagerung.
Follikuläres Lymphom Grad I–III
Neoplastische Proliferation der KeimzentrumszellenLymphom:follikuläres (Zentrozyten, Zentroblasten) mit gleichzeitigem Vorkommen von nichtneoplastischen follikulären dendritischen Zellen und T-Zellen.
Die Zentrozyten sind mit einem meist kleinen Anteil von Zentroblasten Zentrozyten:follikuläres Lymphomgemischt. Diese Lymphome imitieren Keimzentren (Zentroblasten:follikuläres Lymphomfollikuläres Lymphom Grad I und II; Abb. 22.15). Etwa ein Drittel der Betroffenen zeigt zusätzlich ein diffuses Wachstum. Sind Blasten in dichteren Herden angeordnet oder überwiegen sie, so ist dies als Zeichen eines Übergangs in ein blastisches (zentroblastisches) Lymphom zu werten (follikuläres Lymphom Grad III). Charakteristisch ist die Expression von CD10. Neoplastische Keimzentrumszellen exprimieren im Gegensatz zu reaktiven Keimzentrumszellen das bcl2-Onkoprotein. In über 90% der Fälle liegt eine Translokation t(14;18) vor, die eine konstante Transkription und Translation (Überexpression) des antiapoptosich wirkenden bcl2-Proteins zur Folge hat, dessen Gen auf Chromosom 18 durch die Translokation unter den Einfluss des in B-Zellen sehr aktiven Immunglobulingenpromotors auf Chromosom 14 gerät. Letzteres ist auch bei anderen B-Zell-Lymphomen von Translokationen betroffen (Mantelzelllymphom, Burkitt-Lymphom).
Klinische RelevanzDas follikuläre Lymphom ist das häufigste Non-Hodgkin-Lymphom. Es kann primär auch in abdominalen und retroperitonealen Lymphknoten vorkommen. Bei etwa einem Drittel der Patienten ist eine Knochenmarkinfiltration nachweisbar. Zwei Drittel der Patienten befinden sich bei Erstdiagnose bereits in einem fortgeschrittenen Tumorstadium.
Mantelzelllymphom (MZeL)
Beim Mantelzelllymphom findet man knotige oder diffuse InfiltrateMantelzelllymphom durch zentrozytenähnliche Zellen, jedoch keine Blasten. Ursprungsort der Tumorzellen ist der Follikelmantel. Die Zellen sind mittelgroß, ihr Kern ist unregelmäßig geformt, der Zytoplasmasaum schmal und häufig nicht zu erkennen (Abb. 22.16). Neoplastische Blasten finden sich im Gegensatz zum follikulären Lymphom nicht. Die Lymphomzellen exprimieren CD5, nicht jedoch CD23 und CD10. Zwischen ihnen spannt sich ein Netzwerk von follikulären dendritischen Zellen aus.
Charakteristisch ist die Translokation t(11;14). Hierdurch kommt es zur Überexpression von Cyklin D1, einem zentralen Regulator des Zellzyklus (G1-Phase), der in normalen Lymphozyten nicht exprimiert wird.
Klinische RelevanzDas Lymphom wird häufig erst in einem fortgeschrittenen Tumorstadium diagnostiziert, wenn das Knochenmark bereits beteiligt ist. Etwa die Hälfte der Patienten zeigt eine B-Symptomatik. Unter den niedrigmalignen Lymphomen hat das MZeL die ungünstigste Prognose.
Marginalzonenlymphom, nodal und extranodal (MZoL)
Proliferation der monozytoiden B-Zellen. Dieser Lymphomtyp Marginalzonenlymphomzeigt eine Beziehung zum extranodalen Marginalzonenlymphom des MALT-Lymphoms und zum Marginalzonenlymphom der Milz. Zellen mit kleinen bis mittelgroßen, teils monozytenähnlichen Kernen und relativ breitem Zytoplasma sind mit einzelnen Blasten gemischt. Sie breiten sich primär in den Sinus der Lymphknoten aus. Später zerstören sie die Sinuswände und durchsetzen den Lymphknoten teilweise diffus. In der Milz ist primär die weiße Pulpa von breiten, bandartigen Infiltraten in der Marginalzone befallen. Die Lymphomzellen haben kein spezifisches Antigenprofil. CD5, CD10 und CD23 werden nicht exprimiert. In etwa 50% liegt eine Trisomie 3 als sekundäre chromosomale Aberration vor.
Klinische RelevanzDas MZoL manifestiert sich hauptsächlich in den zervikalen Lymphknoten. Bei einigen Patienten manifestieren sich gleichzeitig extranodale Marginalzonenlymphome vom MALT-Typ in Magen, Speicheldrüse, Schilddrüse oder im oberen Respirationstrakt. Übergänge in blastische Non-Hodgkin-Lymphome kommen vor.
B-Zell-Lymphom des MALT
s.u. (extranodale B-Zell-Lymphome)
Blastische B-Zell-Lymphome
Die blastischen B-Zell-Lymphome (aggressive B-Zell-Lymphome) B-Zell-Lymphom:blastischesbestehen aus Blasten, deren Kerne mindestens die doppelte Größe von Lymphozytenkernen haben. Das Chromatin ist hell, die Nukleolen liegen einzeln oder multipel vor. Das Zytoplasma ist meist breiter als bei kleinzelligen Lymphomen. Blastische Lymphome weisen – im Gegensatz zu den kleinzelligen Lymphomen – eine hohe Mitoserate auf. Sie lassen sich einteilen in reifzellige und unreifzellige Formen:
  • Reifzellige Formen sind in Tabelle 22.4 angegeben und werden nachfolgend besprochen.

  • Zu den unreifzelligen Formen gehören lymphoblastische Lymphome und extranodale B-Zell-Lymphome (s.u.).

Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom
Unter diesem Begriff B-Zell-Lymphom:blastischeswerden mehrere morphologische Varianten blastischer Lymphome zusammengefasst (zentroblastisch, immunoblastisch, anaplastisch, T-Zell-/histiozytenreich), da die klinische Relevanz der morphologischen Unterteilung umstritten ist.
Bei etwa einem Drittel der Patienten mit diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom ist das Tumorstadium zum Zeitpunkt der Diagnose bereits fortgeschritten (Stadium IV). Sekundäre zentroblastische Lymphome, die sich nach einem oder mehreren Jahren aus einem follikulären Lymphom entwickeln, haben eine ungünstigere Prognose als primäre zentroblastische Lymphome. Klinisch relevant ist die Unterscheidung zwischen den prognostisch günstigeren zentroblastischen und den prognostisch ungünstigeren immunoblastischen Lymphomen:
  • Zentroblastisches Lymphom (ZBL): Neoplastische Proliferation blastischer Lymphom:zentroblastischesKeimzentrumszellen. Ursprungspopulation sind Zentroblasten des Keimzentrums. Der Lymphknoten ist diffus von Zentroblasten infiltriert. Gelegentlich findet man auch knotige oder follikelähnliche Infiltrate. Die Zentroblasten besitzen rundliche Kerne mit heller Chromatinstruktur und 2 oder 3 meist randständigen Nukleolen. Eingestreut sind einzelne Immunoblasten sowie Zellen mit mehrfach eingeschnürten (multilobulierten) Kernen (Abb. 22.17). In etwa einem Drittel der Fälle liegt die charakteristische Translokation t(14;18) vor.

  • Immunoblastisches Lymphom (IBL): Homogene Infiltrate aus Immunoblasten mit nur wenigen Zentroblasten. Ursprungspopulation sind extrafollikuläre BZentroblasten:immunoblastisches Lymphom-Blasten. Die Immunoblasten sind große Zellen mit rundlich-ovalem Kern und solitärem zentralem Nukleolus. Ihr breites Zytoplasma ist basophil. Eingestreut sind meist einzelne Zentroblasten.

  • T-Zell-/histiozytenreiches B-Zell-Lymphom (THRBZL): Seltene morphologische Variante mit neoplastischen B-Zellen, die mit einer dominierenden Menge an T-Zellen und Histiozyten gemischt ist.

Burkitt-Lymphom (BL)
Typisch für das Burkitt-LymphomBurkitt-B-Zell-Lymphom:blastischesLymphom sind kohäsiv wachsende, mittelgroße Blasten mit sehr hoher Proliferationsrate. Man findet dichte, kompakte, monoton erscheinende Zellverbände mit schmalem basophilem Zytoplasma und rundlichen Kernen mit mehreren, meist zentralen Nukleolen. Im Zytoplasma befinden sich kleine Vakuolen. Das Infiltrat ist diffus von phagozytierenden Makrophagen durchsetzt (Sternenhimmelbild).

Molekularpathologie

Die Blasten exprimieren CD10 und produzieren Immunglobulinschwerketten. Durch die reziproke Translokation t(8;14) kommt es zur Verlagerung des Onkogens c-MYC auf das Chromosom 14 in die Nähe jener Gene, die für die schweren Immunglobulinketten codieren. Seltener gibt es eine Translokation t(2;8) oder t(8;22). Dann sind die Gene der leichten Immunglobulinketten einbezogen.

Klinische RelevanzDieses Lymphom hat, ähnlich wie andere hochmaligne Lymphome, einen Manifestationsgipfel im 6.–7. Lebensjahrzehnt und tritt außerdem vermehrt im Kindesalter auf. Häufig entsteht es primär in abdominalen Lymphknoten.
In Afrika wird das Burkitt-Lymphom endemisch bei Kindern beobachtet. Dann besteht eine strenge Assoziation mit dem Epstein-Barr-Virus und dem Ausbreitungsgebiet der Malaria. In den USA Epstein-Barr-Virus:Burkitt-Lymphomund Europa kommt das Burkitt-Lymphom nur sporadisch vor und dann bevorzugt bei immunsupprimierten Patienten, v.a. bei AIDS-Patienten. Eine Assoziation mit dem Epstein-Barr-Virus ist dabei nur in 10% nachweisbar.
Lymphoblastische Lymphome (LBL)
Neoplastische Proliferation unreifer B-Vorläuferzellen (Pro-Lymphom:lymphoblastischesB- und Prä-B-Zellen) aus dem Knochenmark. Die mittelgroßen Blasten haben einen schmalen Zytoplasmasaum. Die Zellkerne sind rundlich-oval mit einem solitären Nukleolus. Die lymphoblastischen Lymphome wachsen tumorartig in Lymphknoten und/oder manifestieren sich als Leukämie.
Die erste als B-zellig erkennbare Reifestufe (Pro-B-Lymphoblasten) exprimiert an ihrer Oberfläche die B-Zell-Antigene CD19, CD22 und CD79a, jedoch keine Immunglobuline. Mit zunehmender – morphologisch nicht erkennbarer – Ausdifferenzierung kommt es zur Expression zytoplasmatischer μ-Ketten (Prä-B-Lymphoblasten) und später von Immunglobulinschwerketten an der Oberfläche. Zuletzt werden Leichtketten exprimiert (reife B-Lymphoblasten). Etwa 60% dieser Lymphome exprimieren zusätzlich CD10 sowie terminale Deoxynucleotidyl-Transferase (TdT) und in frühen Differenzierungsstufen CD34. Die Tumorzellen weisen diverse chromosomale Translokationen auf.
Klinische RelevanzLymphoblastische Lymphome manifestieren sich selten ausschließlich nodal. 95% der meist kindlichen oder jugendlichen Patienten haben überwiegend ein leukämisches Blutbild und einen Knochenmarkbefall. Sind mehr als 20% des Knochenmarks betroffen, spricht man definitionsgemäß von einer akuten lymphoblastischen Leukämie vom B-Zell-Typ (Kap. 21.8.2). Somit sind das zytologische Bild und der Immunphänotyp beim lymphoblastischen Lymphom und bei der lymphoblastischen Leukämie identisch.
Differenzialdiagnostisch ist die Abgrenzung zum T-Zell-Typ (T-lymphoblastisch) sowie zur akuten myeloischen oder myelomonozytären Leukämie wichtig (Kap. 21.7.2).
Extranodale B-Zell-Lymphome
Extranodales Marginalzonenlymphom B-Zell-Lymphom:extranodalesdes MALT (MALT-Lymphom)
Dieses Lymphom Marginalzonenlymphom:extranodalesmanifestiert sich in verschiedenen extranodalen MALT-LymphomLokalisationen: am häufigsten im Gastrointestinaltrakt (über 80%), außerdemMagen-Darm-Trakt:MALT-Lymphom in Speicheldrüsen, Gastrointestinaltrakt:MALT-LymphomRespirationstrakt, Konjunktiven oder Urogenitaltrakt. Charakteristischerweise sind überwiegend Organe betroffen, die eine Schleimhautbarriere zur Regulation und Prozessierung von Fremdantigenen besitzen. Die neoplastischen B-Zellen sind nur wenig größer als Lymphozyten und besitzen gekerbte, zentrozytenähnliche Zellkerne. Typisch ist, dass sie das Drüsenepithel herdförmig besiedeln und infiltrieren (Epitheliotropismus mit Entwicklung lymphoepithelialer Läsionen). In der frühen Phase ist das neoplastische Infiltrat von einer ausgeprägten follikulären Hyperplasie begleitet (Abb. 22.18). Anders als bei der B-CLL und dem Mantelzelllymphom ist neben der Expression von B-Zell-Antigenen die Negativität für CD5 charakteristisch.
Es handelt sich um ein relativ häufiges extranodales Lymphom, das jahrelang auf das betroffene Organ beschränkt bleiben kann und eine nur geringe Neigung zum Befall entfernterer Lymphknoten zeigt. Daher haben diese Patienten eine relativ günstige Prognose. Die Assoziation mit Autoimmunerkrankungen (Sjögren-Syndrom, Hashimoto-Thyreoiditis) deutet darauf hin, dass eine andauernde Antigenstimulation eine wesentliche Rolle in der Pathogenese spielt.
Das MALT-Lymphom des Magens korreliert mit einer Schleimhautbesiedlung durch Helicobacter pylori. Offenbar bewirkt dieser Erreger eine kontinuierliche Helicobacter pylori:MALT-LymphomAntigenstimulation, die über eine chronische Gastritis in einigen Fällen zur Lymphomentstehung führt. Beim Übergang in ein hochmalignes Lymphom (ca. 20%) werden häufig Schleimhautulzerationen beobachtet (Kap. 28.11.5).
Mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom
Dieses hochmaligne blastische Lymphom B-Zell-Lymphom:mediastinales großzelligesliegt primär im vorderen Mediastinum und geht von thymischen B-Zellen aus. Es weist kleine bis mittelgroße Blasten auf, die teils Zentroblasten entsprechen, und breitet sich lokal durch kontinuierliche Infiltration in angrenzende Strukturen aus (Lunge, Perikard, Brustkorb). Gleichzeitig besteht eine ausgeprägte Sklerosierung des Bindegewebes. Die Lymphomzellen exprimieren die typischen B-Zell-Antigene.
Typisch sind ein aggressives Wachstum und eine bei anderen Lymphomen eher ungewöhnliche Ausbreitung in andere Organe (Gastrointestinaltrakt, Nieren, Leber), welche die Prognose dramatisch verschlechtert. Der Altersgipfel der Erkrankung liegt im 3.–4. Lebensjahrzehnt, Frauen erkranken signifikant häufiger. Ein prognostisch günstiges Zeichen ist ein Erkrankungsalter unter 25 Jahren.
Lymphoproliferative Erkrankungen bei Immunsuppression
Zu dieser Gruppe gehören überwiegend diffuse großzellige BErkrankung:lymphoproliferative-Zell-Lymphome, die überwiegend extranodal auftreten und eine Assoziation mit dem Epstein-Bar-Virus aufweisen. Es handelt sich um immunsupprimierte Patienten (HIV, Immunsuppression nach Organtransplantation). Auf dem Weg ihrer Entstehung zeigt sich zytologisch häufig ein buntes Bild mit kleinen Lymphozyten, Plasmazellen und zahlreichen Blasten (polymorphe B-Zell-Reaktion). Das manifeste Lymphom bietet dann meist eine immunoblastischeB-Zell-Reaktion:polymorphe oder burkittähnliche Morphologie. Gehäuft findet man einen Befall des ZNS. Selten sind T-Zell-Lymphome oder ein Hodgkin-Lymphom.
Die Lymphome wachsen schnell und sind aufgrund des Immunstatus der Patienten einer Therapie schlecht zugänglich. Bei medikamentös immunsupprimierten Patienten kommt es gelegentlich zu Lymphomremissionen durch das Absetzen der immunsuppressiven Therapie.
NK/T-Zell-Lymphome
Die Differenzierung T-Zell-Lymphomder T-Zellen ist heute noch weitgehend NK/T-Zell-Lymphomunverstanden. Es gibt präthymische und thymische T-Zellen (T-Lymphoblasten). Aus den T-Lymphoblasten entwickeln sich reife T-Zellen, bei denen man entweder CD4 oder CD8 nachweisen kann. Darüber hinaus werden zytotoxische/NK/T-Zellen gebildet sowie T-Zellen, die offenbar selektiv den Intestinaltrakt besiedeln. Bei einem Ursprung aus präthymischen oder thymischen T-Zellen (lymphoblastisch) wird von Vorläufer-T-Zell-Lymphomen (lymphoblastischen Lymphomen) gesprochen, sonst Vorläufer-T-Zell-Lymphomhandelt es sich um reifzellige NK/T-ZellLymphom:lymphoblastisches-Neoplasien.
Analog zur klinischen Manifestation unterscheidet man überwiegend leukämische, primär nodal manifestierte und primär extranodal manifestierte T-Zell-Lymphome (Tab. 22.6).
Primär leukämische NK/T-Zell-Lymphome
Diese insgesamt sehr seltenen Neoplasien bestehen NK/T-Zell-Lymphom:primär leukämischesin ihrer häufigsten Form aus unterschiedlichen Anteilen von kleinen T-Lymphozyten und Prolymphozyten. Nach der WHO-Klassifikation werden diese als T-Prolymphozyten-Leukämie (T-PLL) zusammengefasst. Die leukämischen Zellen exprimieren T-Prolymphozyten-LeukämieCD2, CD3 und CD7 sowie überwiegend CD4. Ein kleiner Teil koexprimiert CD4 und CD8.
Eine weitere Variante ist die Leukämie azurgranulierter Lymphozyten („large granular lymphocytes“, LGL; Abb. 22.19). Die Lymphomzellen sind überwiegend CD4-positiv, die azurgranulierte Variante ist CD8- und CD57-positiv.
Klinische RelevanzDie Abgrenzung der T-PLL gegenüber der chronischen lymphozytischen B-Zell-Leukämie (B-CLL) ist aus prognostischen und therapeutischen Gründen wichtig. Die T-PLL geht meist mit einem ausgeprägten leukämischen Blutbild einher. Abgesehen vom LGL-Typ ist ihre Prognose wesentlich ungünstiger als die der B-CLL. Der LGL-Typ zeigt eine diffuse, oft schwer erkennbare Knochenmarkinfiltration und wird häufig von einer Anämie, gelegentlich auch von einer Granulozytopenie begleitet.
Primär nodale NK/T-Zell-Lymphome
In diese Gruppe gehören das angioimmunoblastischeNK/T-Zell-Lymphom:primär nodales T-Zell-Lymphom (AITL), das anaplastische großzellige T-Zell-Lymphom sowie die Gruppe der peripheren, nicht weiter spezifizierten T-Zell-Lymphome. Überwiegend handelt es sich um neoplastische Proliferationen von CD4-T-Zellen. Gleichzeitig findet man koexprimiert CD2, CD3 und CD5. Bei allen 3 Formen ist häufig eine Trisomie 3 oder 5 nachweisbar:
  • Angioimmunoblastisches NK/T-Zell-Lymphom: Das AITL weist ein AITL (angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom)breites Spektrum NK/T-Zell-Lymphom:angioimmunoblastischesneoplastischer T-Zellen auf (von T-Lymphozyten bis zu T-Blasten), begleitet von einer Proliferation epitheloider Venolen sowie einer Beimengung nichtneoplastischer Lymphozyten, Plasmazellen und Histiozyten.Die Prognose ist ungünstig, nach 5 Jahren leben noch 20–30% der Patienten. In mehr als zwei Dritteln der Fälle tritt eine deutliche B-Symptomatik auf. Es kommt zu rezidivierenden B-Symptome:angioimmunoblastisches T-Zell-LymphomLymphknotenschwellungen, die gelegentlich spontan oder nach Steroidtherapie vorübergehend in Remission gehen. Ferner findet man bei den Patienten teils Autoimmunphänomene (Autoimmunhämolyse) und Erytheme der Haut. Die Patienten sterben z.T. an Komplikationen der Immundefizienz.

  • Unspezifizierte periphere NK/T-Zell-Lymphome: Etwa die Hälfte aller peripheren NK/T-Zell-NK/T-Zell-Lymphom:unspezifiziertes peripheresLymphome fallen in diese Kategorie. Meist handelt es sich um diffuse Lymphknoteninfiltrate durch pleomorphe T-Zellen unterschiedlicher Größe. Das Spektrum der Lymphomzellen ist breit und reicht von kleinen Zellen (ähnlich den kleinen Blutlymphozyten) mit unregelmäßig gestalteten, teils vielfach gebuchteten und gelappten Zellkernen über mittelgroße bis zu großen, blastären Zellen (Abb. 22.20). Häufig findet man zusätzlich eosinophile Granulozyten und hodgkinähnliche Tumorzellen. Die Tumorzellen sind überwiegend CD4-, sehr selten CD8-positiv.Die Prognose ist ähnlich ungünstig wie bei den angioimmunoblastischen T-Zell-Lymphomen.

  • Anaplastisches großzelliges Lymphom vom T-Zell-Typ (ALCL): Neoplastische ALCL (anaplastisches großzelliges Lymphom vom T-Zell-Typ)Proliferation von großen anaplastischen Zellen. Morphologisch besteht eine Beziehung zum Morbus Hodgkin (Kap. 22.2.2). Der Tumor besteht aus großen, undifferenzierten Zellen, die nicht mehr an ein normales Äquivalent im Lymphknoten erinnern (anaplastisch). Sie besitzen große, teils bizarre Kerne. Gelegentlich sind sie auch mehrkernig mit prominenten Nukleolen, ähnlich oder identisch mit Hodgkin- und Sternberg-Reed-Zellen (Abb. 22.21). Die Tumorzellen wachsen häufig kohäsiv und breiten sich wie Karzinommetastasen in den Lymphknotensinus aus. Sie exprimieren an ihrer Oberfläche T-Zell-Antigene. In einem Drittel der Fälle fehlt allerdings eine typische Expression von T-Zell-, aber auch von B-Zell-Antigenen („Null-Zell-Typ“). Charakteristisch ist die Expression der Aktivierungsantigene CD25 und CD30 sowie in etwa einem Drittel des epithelialen Membranantigens. In etwa 50% findet sich die Translokation t(2;5), die bisher bei anderen Non-Hodgkin-Lymphomen nicht beschrieben wurde.

    Das ALCL hat einen ersten Altersgipfel im Kindesalter, einen zweiten in der 7. Dekade. Die kindliche Erkrankungsform ist zu über 90% mit der Translokation t(2;5) assoziiert. Patienten mit einem anaplastischen großzelligen Lymphom, in dem die Translokation nachweisbar ist, haben eine wesentlich günstigere Prognose als diejenigen ohne Translokation. Die Prognose hängt jedoch auch von der Lokalisation ab. Das Lymphom manifestiert sich primär nodal wie auch extranodal (kutan). Die ausschließlich kutane Manifestation hat auch ohne Translokation t(2;5) eine sehr günstige Prognose.

  • Lymphoblastisches Lymphom vom T-Zell-Typ (TLB): Lymphom:lymphoblastischesNeoplastische Proliferation von T-Vorläuferzellen (Lymphoblasten) des Knochenmarks oder der Thymusrinde. In den Lymphknoten finden sich homogene Infiltrate mittelgroßer blastärer Zellen – ähnlich dem Bild der B-Lymphoblasten. Gelegentlich sind Makrophagen untergemischt, die zu dem „Sternenhimmelbild“ führen. Entsprechend den Sternenhimmelbild:lymphoblastisches Lymphom vom T-Zell-Typimmunphänotypisch erkennbaren Differenzierungsstufen in Knochenmark und Thymusrinde werden mit zunehmender Ausreifung T-Zell-Antigene exprimiert.Ähnlich der lymphoblastischen Leukämie oder dem lymphoblastischen Lymphom vom B-Zell-Typ kommt das lymphoblastische T-Zell-Lymphom überwiegend im Kindes- und Jugendalter vor, wobei das männliche Geschlecht deutlich überwiegt (m : w = 2,6 : 1).Zwei Drittel der Neoplasien werden von einem teils hochleukämischen Blutbild begleitet. In 70–80% liegt ein Befall des Knochenmarks vor. Sind mehr als 20% des Knochenmarks infiltriert, spricht man definitionsgemäß von einer akuten lymphoblastischen Leukämie vom T-Typ (Kap. 21.9.2). Entsprechend dem Thymus als Ausgangsort befällt das Lymphom häufig das vordere Mediastinum. Das ZNS ist sekundäres Ausbreitungsgebiet.

Extranodale NK/T-Zell-Lymphome
Die häufigsten extranodalen T-Zell-Lymphome sind die NK/T-Zell-Lymphom:extranodalesMycosis fungoides, das Sézary-Syndrom und das T-Zell-Lymphom:extranodalesprimär kutane anaplastische großzellige Lymphom. Abgesehen von diesen Entitäten zeigen die übrigen T-Zell-Lymphome eine außerordentlich ungünstige Prognose. Das histologische Bild der letztgenannten Formen ist sehr variabel. Daher sind für die Diagnosestellung das klinische Bild wichtig, insbesondere die Lokalisation der Primärmanifestation sowie der Immunphänotyp. Zur Definition klinisch-pathologischer Entitäten ist eine Unterscheidung zwischen nodalen und extranodalen Lymphomen wichtig:
  • Mycosis fungoides (MF), Sézary-Syndrom (SZS): Die Mycosis Mycosis fungoidesfungoides ist das häufigste T-Sézary-SyndromZell-Lymphom der Haut (Kap. 43.10.4.Haut:Mycosis fungoides). Sézary-Syndrom und Mycosis fungoides T-Zell-Lymphom:Hautweisen zytologisch gleichartige Hautinfiltrate auf. Die Infiltratzellen entsprechen atypischen kleinen CD4-T-Zellen mit tief eingeschnürten und gelappten (zerebriformen) Zellkernen. Die neoplastischen T-Zellen liegen primär im Korium und infiltrieren teils ausgeprägt die Epidermis (Epidermotropismus). Innerhalb der Epidermis bilden sie in höheren Schichten kleine herdförmige Infiltrate (Pautrier-Mikroabszesse). Immunphänotypisch Mikroabszess:Sézary-Syndromhandelt es sich um neoplastische CD4-T-Pautrier-MikroabszessZellen. Charakteristische chromosomale Veränderungen sind nicht bekannt. Bei der Mycosis fungoides sind Frühmanifestationen des Lymphoms schwer zu erkennen. Nach langen Verläufen wird ein Übergang in hochmaligne T-Zell-Lymphome beobachtet, die sich als kutane Tumoren manifestieren. Eine Zweitbesiedlung anderer Organe verschlechtert die Prognose ebenso wie der Übergang in ein hochmalignes T-Zell-Lymphom. Das Sézary-Syndrom ist mit einem leukämischen Blutbild und einer Erythrodermie verbunden, es hat eine deutlich ungünstigere Prognose als die MF.

  • NK/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ: Diese prognostisch ungünstigen Lymphome NK/T-Zell-Lymphom:nasaler Typwachsen extranodal, meist im Nasopharynx und lokal destruierend. Die Tumorzellen exprimieren CD56 und zytotoxische Granula und sind positiv für EBV.

  • Primär kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom: Primäre kutane Manifestation eines morphologisch mit dem nodalen Lymphom identischen CD30-positiven Tumors. Typischerweise fehlt bei primärem Hautbefall die sonst typische Translokation t(2;5). Die Prognose ist ohne Lymphknotenbeteiligung sehr günstig.

  • Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom: Ein besonders aggressives Lymphom mit primärem Befall T-Zell-Lymphom:hepatosplenischesvon Leber und Milz sowie gelegentlich des Knochenmarks bei jüngeren, überwiegend männlichen Patienten. Als chromosomale Veränderung findet man ein Isochromosom 7q, immunphänotypisch werden Merkmale von zytotoxischen NK Zellen exprimiert.

  • T-Zell-Lymphom vom Enteropathie-Typ: Die sehr seltenen intestinalenT-Zell-Lymphom:Enteropathie-Typ T-Zell-Lymphome können mit einer Zöliakie/Sprue assoziiert sein (Kap. 30.6.3). Sie zeigen morphologisch überwiegend das Bild pleomorpher T-Zell-Lymphome mit einer deutlichen Vermehrung intraepithelialer Lymphozyten.

  • Subkutanes pannikulitisähnliches T-Zell-Lymphom: T-Zell-Lymphom, das sich in der Subkutis T-Zell-Lymphom:subkutanes pannikulitisähnlichesmanifestiert und histologisch durch ein buntes, teilweise entzündliches Infiltrat imponiert. Klinisch geht es mit Fieber und Zeichen eines hämophagozytischen Syndroms einher.

Milz

Normale Struktur und Funktion

Die normale Milz wiegt etwa 150 g undMilz misst ca. 13 × 7 × 3 cm. Ihre Blutversorgung erhältMilz:Anatomie sie über die A. lienalis, der Blutabfluss verläuft über die V. lienalis. Die Milz besteht aus einem von der Kapsel ausgehenden bindegewebigen Gerüst (Milztrabekel) und dem dazwischenliegenden Milzparenchym, das aus der roten und der weißen Pulpa besteht. Die Bedeutung der Milz für den Blutkreislauf ist derjenigen der Lymphknoten für die Lymphgefäße vergleichbar.
Die rote Pulpa besteht aus 2 Komponenten (Milz:PulpaSinus, Pulpastränge), die Pulpa:Milzmiteinander kommunizieren. Die Sinus ist mit endothelähnlichen Zellen (Sinuswandzellen) ausgekleidet. Diese Sinus:Milzunterscheiden sich von typischen Endothelien und exprimieren histiozytäre Antigene. Die Sinus sind von den Pulpasträngen umgeben. Die rote Pulpa ist ein zentraler Ort der Phagozytose für alle belebten und unbelebten, körpereigenen und körperfremden Partikel. Im Zentrum steht der Abbau gealterter oder defekter Erythrozyten. Eine wesentliche Speicherfunktion für Erythrozyten hat die Milz nicht, Erythrozyten:Milzdagegen fungiert sie als Thrombozytenreservoir.
Die weiße Pulpa umfasst die periarteriolären Lymphscheiden sowie die Pulpa:MilzLymphfollikel. Erstere entsprechen der T-Zone der Milz. Die Lymphfollikel entsprechen der B-Zone; teilweise sind sie als Primär-, teilweise als Lymphfollikel:MilzSekundärfollikel entwickelt. Die perifollikuläre Zone entspricht der Marginalzone. Die Milz hat große Bedeutung für humorale und zelluläre Immunreaktionen auf Antigene, die über den Blutstrom in das Organ gelangen, ebenso für die Bildung von Gedächtnis-Lymphozyten. Auch für die Lymphozytenrezirkulation ist die Milz sehr wichtig.
Bei Erkrankungen, die mit einem verstärkten Bedarf an Blutzellen bzw. einer Reduktion der Hämatopoese einhergehen, kann es in der Milz zur extramedullären Hämatopoese kommen.

Fehlbildungen

Anomalien der Milz sind äußerst selten. Hierzu gehören die Agenesie (meist Milz:Fehlbildungenverbunden mit anderen Organanomalien), die kongenitale Agenesie:MilzHypoplasie und das Polyspleniesyndrom (Aufteilung der MilzHypoplasie:Milz in zahlreiche Einzelknoten). Häufig ist der BefundPolyspleniesyndrom von Nebenmilzen, ca. 1 cm durchmessende anatomisch regelhafte Milzen, insbesondere am NebenmilzMilzhilus. Bei therapeutischer Splenektomie muss man auch mögliche Nebenmilzen erkennen und entfernen.

Funktionsstörungen

Hyposplenismus
Der Hyposplenismus ist eine Verminderung oder ein Fehlen der Milzfunktion, z.BHyposplenismus. bei angeborener Hypo- oder Asplenie oder – häufiger – nach Splenektomie oder Zerstörung der Milz durch Tumoren oder Infarkte. Eine erheblich verminderte Milzfunktion kann man evtl. auch bei entzündlichen Gefäßerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Immundefektsyndromen oder nach Bestrahlung beobachten. Der Hyposplenismus verursacht eine erhöhte Anfälligkeit für virale und bakterielle Infektionen. Akute Komplikationen nach Splenektomie sind Pneumonien, Wundinfektionen, postoperative Blutungen und Lungenembolien.
Hypersplenismus
Der seltene Hypersplenismus äußert sich mit einer peripheren Zytopenie Hypersplenismusbei gleichzeitig zellreichem oder sogar hyperregeneratorischem Knochenmark und einer Splenomegalie.
Ursachen des sekundären Hypersplenismus sind Infektionen, Milzblutungen, generalisierte immunologische oder neoplastische Erkrankungen sowie Speicherkrankheiten. Bei einem Teil der Fälle lässt sich keine Grunderkrankung nachweisen (primärer oder idiopathischer Hypersplenismus).
In der vergrößerten Milz ist die Passage der Blutzellen verlangsamt und dadurch deren Abbau gesteigert. Die rote Pulpa ist hyperplastisch und kann einen großen Teil des gesamten Erythrozyten- und Thrombozytenvolumens enthalten. Folgen sind Anämie, Thrombozytopenie (erhöhte Blutungsneigung) und Granulozytopenie (erhöhte Infektanfälligkeit).

Splenomegalie

Unter einer Splenomegalie versteht man eine Zunahme des Milzgewichts auf überSplenomegalie 350 g bis weit über 1000 g. Sie ist ein wichtiger klinischer Befund bei einer Reihe von Erkrankungen (Tab. 22.7). Ihre Bedeutung liegt in einer verkürzten Lebensdauer insbesondere der Erythrozyten, aber auch der Granulozyten und Thrombozyten. Häufige Ursachen sind hämolytische Anämien und andere hämatologische und lymphatische Systemerkrankungen, Stauung, Milzvenenthrombose sowie Infektionen.

Morphologie

Makroskopisch ist die Milz vergrößert und durch die zunehmende Fibrose des Gerüsts und der Organkapsel auch verfestigt. Die Farbe der Schnittfläche ist – je Ursache der Splenomegalie – düsterrot bei Blutstauung, rosa bei Amyloidose oder oft gelblich bei Speichererkrankungen. In späteren Stadien treten infolge der Fibrose Grautöne hinzu.

Mikroskopisch sieht man anfänglich erweiterte und durch Erythrozyten ausgefüllte Pulpastränge, später eine zunehmende Fibrose und einen erhöhten Gehalt an kernhaltigen Zellen. Durch die Ablagerung von Kollagen entlang den Sinusoiden kollabieren diese nicht, sondern bleiben erweitert.

Kreislaufstörungen

Das Blut durchströmt die Milz aufFibrose:SplenomegalieMilz:Kreislaufstörungen 2 Wegen:
  • zum geringeren Teil über ein Milz:BlutversorgungKapillarbett, das Milzarterienäste und Milzvene verbindet

  • zum überwiegenden Teil über ein offenes System in die Pulpastränge, die Sinusoide und dann in Milzvenenäste

Einen erhöhten Blutgehalt findet man unter dem Bild einer akuten Hyperämie als Begleitreaktion bei akuten Infektionen. Ursache einer chronischen Hyperämie ist eine venöse Drucksteigerung im großen Kreislauf bei Rechtsherzinsuffizienz oder im Portalvenensystem.
Kardiale Stauung
Eine kardiale Stauung äußert Stauung:Milzsich als gering- bis mäßiggradige Blutstauung:MilzSplenomegalie mit einem Milzgewicht unter 500 g als Folge einer Rechtsherzinsuffizienz. Die Milz ist durch die Fibrose der Kapsel und des Gerüsts verfestigt. Die Sinus der roten Pulpa sind stark ausgeweitet und massiv mit Erythrozyten gefüllt.
Portale Stauung
Diese Stauung entsteht Stauung:portaledurch eine Abflussbehinderung im Pfortaderkreislauf. Blutstauung:portaleHäufigste Ursache ist die Leberzirrhose, weniger häufig sind Pfortader- oder Milzvenenthrombose, Tumorkompression oder Infiltration des Pfortadersystems.
Die Milz ist stark vergrößert (Gewicht bis zu 1000 g) mit einer Hyperplasie der Milzsinus und der Pulpastränge. Als Folge der chronischen Druckbelastung kommt es zu einer Fibrose der roten Pulpa. Umschriebene Blutungen führen zu hämosiderinbeladenen Narben, die regressiv verkalken können (Gamna-Gandy-Knötchen).
Milzvenenthrombose
Eine Milzvenenthrombose Thrombose:MilzvenenGamna-Gandy-Knötchenist meist die Folge eines Tumors oder einer Entzündung, Milzvenenthromboseinsbesondere des Pankreas (z.B. Pankreaskarzinom, Pankreatitis). Das Milzgewicht kann über 1000 g erreichen. Die morphologischen Veränderungen sind denen der portalen Stauungsmilz ähnlich. Folge ist häufig ein Hypersplenismus (Kap. 22.3.3).
Infarkt/Infarzierung
Der Milzinfarkt ist eine ischämische Nekrose nach Infarkt:MilzVerschluss eines Milzarterienasts (MilzinfarktEndarterien). Ursachen sich meist Thromboembolien (z.B. bei Endokarditis oder ulzeröser Atherosklerose der Aorta) oder – seltener – ein Arterienverschluss durch Zellen (z.B. durch Tumorzellen bei myeloischer Leukämie oder Erythrozyten bei Sichelzellenanämie). Multiple Milzinfarkte sind häufig die Folge von Vaskulitiden.

Morphologie

Makroskopisch ist der Milzinfarkt kegelförmig, auf der Schnittfläche keilförmig, wobei die Basis unter der Milzkapsel liegt. Die Kapsel ist oft mit fibrinösem Exsudat überzogen. Der Infarkt ist lehmgelb und zeigt einen düsterroten Randsaum.

Histologisch sieht man eine Koagulationsnekrose mit hyperämischem Randsaum. Im Narbenstadium wird das Infarktareal weiß und zieht durch Narbenkontraktion die Kapsel ein.

Hämorrhagische Infarzierungen sind selten und gehen dann auf eine Milzvenenthrombose zurück – meist nach Stieldrehung.

Klinische RelevanzTypisches Koagulationsnekrose:MilzinfarktSymptom sind linksseitige Oberbauchschmerzen.
Milzruptur
Zwei Situationen sind zu unterscheiden: die Ruptur einer gesunden und die Ruptur einer Milzrupturvorgeschädigten Milz. Die Ruptur einer gesunden Milz kann bei stumpfen Bauchverletzungen, besonders während einer Schwangerschaft oder aufgrund medizinischer Eingriffe vorkommen. Eine besondere Vulnerabilität besteht bei entzündlichen Milzschwellungen (Vorschädigung), die noch nicht von einer Kapselverdickung begleitet werden, z.B. bei infektiöser Mononukleose – insgesamt aber bei jeder Form von Splenomegalie. Begünstigt durch Verwachsungen der Milzkapsel mit der Umgebung können Bagatelltraumen zu einer Spontanruptur führen.
Morphologisch findet man Risse und eine Ablösung der Kapsel, darunter Zerreißungen und Blutungen im Parenchym sowie einen Blutaustritt in das umgebende Gewebe. Hieraus kann sich eine intraabdominale Blutung (Hämaskos) mit hypovolämischem Schock entwickeln. Als Folge einer Ruptur kann es zu einer Versprengung von Milzgewebe in das Peritoneum kommen (peritoneale Splenose).

Hyperplasie, Entzündungen

Die Milz reagiert als ein in den Hyperplasie:MilzBlutkreislauf eingeschaltetes Immunorgan bei jeder Milz:HyperplasieAuseinandersetzung des Organismus mit körperfremden Substanzen (z.B. Erreger) mit. Dabei unterscheidet man – ähnlich den Veränderungen an Lymphknoten – Hyperplasien als Ausdruck gesteigerter normaler Milzfunktion bzw. unspezifische entzündliche Reaktionen, deren morphologisches Bild aber keine Rückschlüsse auf die Ursache zulässt, von den weitaus selteneren spezifischen Entzündungen (z.B. granulomatöse Splenitis).
Perisplenitis
Milzkapselentzündungen können als akute fibrinöse Entzündung auftreten:
  • flächenhaft beiPerisplenitis schweren Entzündungen

  • fokal über Infarkten

Das fibrinöse Exsudat begünstigt Verklebungen und Verwachsungen der Milz mit angrenzenden Organen, Zwerchfell und Bauchwand. Verwachsungsstränge können die Beweglichkeit der Milz behindern und damit Rupturen begünstigen.
Die chronische Perisplenitis erscheint in Form weißlicher, knorpelharter, plattenförmiger Verdickungen der Milzkapsel (Perisplenitis cartilaginea, „Zuckergussmilz“) und findet sich isoliert bei Splenomegalien unterschiedlicher Ursache, aber auch im Zuge Zuckergussmilzeiner peritonealen Serositis, z.B. bei chronischer Peritonealdialyse.
Unspezifische Funktionssteigerung, Splenitis
Unspezifische Reaktion auf im Blut befindliche Erreger, deren Zerfallsprodukte oder deren SplenitisToxine. Die Keime führen zur Aktivierung von neutrophilen Granulozyten und Monozyten sowie zu einer Hyperplasie der weißen Pulpa. Lysosomale Enzyme der Phagozyten können das Milzgerüst schädigen und auch zu kleinen Einschmelzungen führen.

Morphologie

Makroskopisch ist die Milz blutgestaut, weich und vergrößert mit einem Gewicht von 200–400 g. Die rote Pulpa ist aufgelockert („zerfließlich“). Die weiße Pulpa ist hyperplastisch und kann so bereits mit bloßem Auge wahrgenommen werden.

Histologisch sieht man ein unterschiedlich zelldichtes Infiltrat aus neutrophilen Granulozyten und Plasmazellen sowie gelegentlich auch eosinophilen Granulozyten. Bei einigen Infektionen (Streptokokken) können Mikroabszesse in den Keimzentren der weißen Pulpa vorkommen. Bei schweren Entzündungen (Kokken, E. coli) entstehen ggf. Milzabszesse (Abb. 22.22). Die bei Infektion mit dem Bacillus anthracis in der Milz entstehenden hämorrhagischen („brandigen“) Nekrosen sind für den Milzbrand (Anthrax) namensgebend. Eine geringgradige Hyperplasie kann auch im Rahmen des Zerfalls von Tumoren mit gesteigerter Resorption in der Milzpulpa vorkommen („entzündlicher“ oder „spodogener Milztumor“).

Granulomatöse Splenitis
MilzabszessBacillus anthracis:MilzabszessAbszess:MilzMilzbrandBeteiligung der Milz im Rahmen einer generalisierten granulomatösen Entzündung („Splenitis:granulomatösespezifische Entzündung“ (Kap. 3.3.1, Kap. 3.3.3 und Kap. 48.3.6Kap. 3.3.3Kap. 48.3.6).
  • Epitheloidzellige Granulome vom Tuberkulose-Typ (mit zentraler fibrillogranulärer Nekrose) tretenEpitheloidzellgranulom:Splenitis bei der Tuberkulose, gelegentlich aber auch bei anderen Erkrankungen auf, z.B. bei der Brucellose.

  • Kleinherdige Epitheloidzellansammlungen und epitheloidzellige Granulome vom Sarkoidose-Typ (ohne zentrale Nekrose) sind nicht nur bei der Sarkoidose, sondern auch bei verschiedenen Infektionen und als Begleitreaktion bei generalisierten Tumorerkrankungen zu finden. Auch bei malignen Lymphomen können kleinherdige Epitheloidzellansammlungen gemeinsam mit Lymphominfiltraten oder als Begleitreaktion nachweisbar sein.

  • Epitheloidzellige Granulome vom Pseudotuberkulose-Typ (mit zentralem Mikroabszess) findet man bei Epitheloidzellgranulom:Pseudotuberkulose-TypInfektionen durch verschiedene Erreger, darunter Yersinia Mikroabszess:Splenitispseudotuberculosis sowie bei der Lues und der KatzenkratzkrankheitYersinia:pseudotuberculosis (Kap. 22.2.1).

Virale Entzündungen
Vor allem Infektionen mit Hepatitis-B-, Masern-, Zytomegalie-, Varizellen- und Epstein-Barr-Virus (EBV) führen zu entzündlichen Reaktionen der Milz (Kap. 48.2.6).
Bei der infektiösen Mononukleose (primäre EBV-Infektion) kommt es zu einer Mononukleose:infektiöseHyperplasie der roten Pulpa durch virusinfizierte und reaktive Lymphozyten, oft mit der Folge eines Hyperspleniesyndroms (Milzgewicht bis 700 g).
Autoimmunkrankheiten
Die Beteiligung der Milz bei Autoimmunkrankheiten ist klinisch und morphologisch von Autoimmunerkrankung:Milzuntergeordneter Bedeutung. So kann z.B. bei der chronischen Polyarthritis eine follikuläre Hyperplasie der weißen Pulpa vorkommen. Beim systemischen Lupus erythematodes und bei der Sklerodermie findet man Gefäßveränderungen wie eine perivaskuläre Fibrose oder eine Intimafibrose, die zur Organatrophie führen können (Kap. 4.4.4).

Generalisierte Erkrankungen

Stoffwechselkrankheiten
Amyloidose
Bei generalisierten Amyloidosen ist Amyloidose:Milzdie Milz häufig betroffen (Kap. 47.3.3). Man unterscheidet:
  • Milz:Amyloidose fokale Amyloidose der weißen Pulpa mit knötchenförmigen Ablagerungen von Amyloid in den Follikeln („Sagomilz“)

  • diffuse Amyloidose mit hellroter, wachsartiger Schnittfläche („Schinkenmilz“). SagomilzSie führt zu einer Splenomegalie (Milzgewicht über 500 g) mit Hypersplenismus (Kap. 22.3.3)

Speicherkrankheiten
Kap. 47.2 Schinkenmilz
Blutkrankheiten
Hämolytische Anämie
Korpuskuläre und extrakorpuskuläre hämolytische Anämien (Anämie:hämolytischeKap. 21.2.1) gehen mit einem vermehrten Erythrozytenabbau im retikulohistiozytären System der roten Pulpa mit nachfolgender Siderose einher. Je nach Grundkrankheit und Ausmaß der Hämolyse entwickelt sich eine unterschiedlich stark ausgeprägte Splenomegalie (Kap. 22.3.4).
Idiopathische thrombozytopenische Purpura
Purpura:idiopathische thrombozytopenischeHierbei kommt es zu einer gesteigerten ITP (idiopathische thrombozytopenische Purpura):MilzThrombozytenzerstörung in der Milz. Die rote Pulpa ist reich an Makrophagen, die nach der Phagozytose von Thrombozyten infolge der gespeicherten lipidreichen Membranen schaumzellig umgewandelt sein können. Ein Teil der gegen Thrombozyten gerichteten Antikörper wird in der Milz produziert, was sich in einer Hyperplasie der weißen Pulpa und einer vermehrten Zahl von Plasmazellen in der roten Pulpa manifestiert (Plasmozytose).
Neoplastische Blutkrankheiten
Sowohl myeloproliferative Erkrankungen als auch maligne Lymphome gehen oft mit einer Infiltration der Milz einher. Bei den myeloproliferativen Erkrankungen stehen die chronischen Formen mit chronischer myeloischer Leukämie (CML), essenzieller Thrombozythämie und Polycythaemia vera sowie megakaryozytärer Myelose/Osteomyelosklerose (OMS) im Vordergrund. Hierbei ist die Splenomegalie teils massiv, insbesondere bei CML und OMS (Abb. 22.23). Oft treten Milzinfarkte auf. Mikroskopisch findet man eine bevorzugte Infiltration der roten Pulpa durch Hämatopoesezellen aller 3 Reihen, insbesondere der Granulozytopoese. Die weiße Pulpa ist reduziert.
Eine Beteiligung der Milz bei malignen Lymphomen ist häufig (30–50%) und betrifft vorwiegend die weiße Pulpa. Zu einer Splenomegalie führen insbesondere die Haarzellenleukämie und die Prolymphozytenleukämie.
Das Hodgkin-Lymphom befällt in fortgeschrittenen Stadien ebenfalls die Milz. Meist handelt es sich um herdförmig abgrenzbare, wenige Millimeter bis Zentimeter große knotenförmige Infiltrate aus einem bunten reaktiven Zellgemisch, Fibroblasten und wenigen eingestreuten Hodgkin- und Sternberg-Reed-Zellen („Bauerwurst-“ oder „Porphyrmilz“; Abb. 22.24).

Tumoren

Primäre Milztumoren (Zysten, Hamartien und Neoplasien) Tumor:Milzsind selten. Die primären Neoplasien leiten sich Milz:Tumorenfast ausschließlich von Endothelzellen oder von Lymphozyten der Marginalzone ab.
Benigne Tumoren und tumorähnliche Läsionen
Echte Milzzysten (Abb. 22.25Zyste:Milz) sind mit einem kubischen und teilweise auch mehrschichtigen Epithel Milz:Zysteausgekleidet. Bei den Pseudozysten handelt es sich dagegen um sekundär durch Verflüssigung und Resorption von Hämatomen, Pseudozyste:MilzAbszessen oder Infarkten entstandene Zysten.
Beim inflammatorischen Pseudotumor finden sich fibrotisch-derbe weißliche Knoten, teils mit Einblutungen, bestehend Pseudotumor, inflammatorischer, Milzaus Spindelzellen (Myofibroblasten), lymphatischen Zellen und Makrophagen.
Selten kommen Hamartome in der Milz vor (Splenom). Sie können klinisch als Milztumor imponieren und bestehen meist aus Hamartom:MilzSinusstrukturen der roten Pulpa.
Hämangiome sind die häufigsten Milzneoplasien. Sie Hämangiom:Milzkönnen solitär und multipel vorkommen und im Zusammenhang mit Milz:Hämangiomanderen Gefäßfehlbildungen auftreten. Mikroskopisch handelt es sich um kavernöse oder kapilläre Hämangiome, teils mit extramedullärer Hämatopoese.
Maligne Tumoren
Zu den malignen primären Milztumoren zählen das sehr seltene Hämangioendotheliom und das Hämangiosarkom, das nach Kontakt mit Vinylchlorid auftreten kann. Selten ist die Milz vom Kaposi-Sarkom bei erworbener Immunschwäche durch HIV-Infektion betroffen. Primäre Milzlymphome, darunter das splenische Marginalzonenlymphom, sind selten.
Bei 5–10% der malignen Neoplasien kommt es zur Metastasierung in die Milz, insbesondere bei Bronchial-, Mamma- und Magenkarzinomen sowie bei malignen Melanomen.

Thymus

Der Thymus ist ein komplexes lymphoepitheliales Organ, das aus einem epithelialen Retikulum, ThymusLymphozyten, Makrophagen, dendritischen Zellen und Myoidzellen mit Azetylcholinrezeptoren besteht. Er spielt eine zentrale Rolle bei der Reifung und Selektion von T-Lymphozyten. Aus seiner Struktur und Funktion lassen sich die pathologischen Veränderungen und deren Konsequenzen ableiten. Tumoren können epithelialer (Thymome) oder lymphatischer Natur sein. Organläsionen (z.B. Entzündungen, Tumoren) können die von T-Zellen vermittelten Immunreaktionen stören, aber auch zu Autoimmunphänomenen führen (z.B. gegen muskuläre Azetylcholinrezeptoren).

Normale Struktur und Funktion

Der Thymus gehört zu den primären lymphatischen Organen und spielt die zentrale Rolle bei der Entwicklung der T-Thymus:AnatomieLymphozyten.
Die Gliederung des Thymus in Rinde (Kortex) und Mark (Medulla) wird ab der 10. T-Lymphozyten:ThymusSchwangerschaftswoche erkennbar. Der bei Geburt bis 35 g schwere Thymus nimmt postnatal noch wenige Wochen an Gewicht zu (bis zu ca. 50 g). Danach beginnt bis zum Alter von 35 Jahren eine relativ kontinuierliche Atrophie (Altersinvolution) des lymphoepithelialen Parenchyms auf ca. 20% der Ausgangsmenge. Die Involution Atrophie:Thymussetzt sich verlangsamt bis ins hohe Alter fort. Bei akuten oder chronischen Stresssituationen (Trauma, Sepsis, Schock, Kachexie) oder durch eine Kortikosteroid-, Chemo- oder Radiotherapie kann es zu einer Beschleunigung der Thymusatrophie mit bevorzugtem Verlust kortikaler Thymozyten kommen. Diese akzidentelle Involution ist im Gegensatz zur Altersinvolution lange Zeit reversibel.
Aufgabe des Thymus ist die Produktion reifer T-Lymphozyten (Effektor-T-Lymphozyten, CD4/25-regulatorische T-Zellen). Unreife Vorläuferzellen (postnatal aus dem Knochenmark stammend) vermehren sich zuerst stark im Thymuskortex und durchlaufen durch Kontakt mit kortikalen und medullären Epithelzellen sowie dendritischen Zellen (die besonders in der Medulla vorkommen) einen Reifungsprozess, der schließlich in der Medulla mit reifen T-Lymphozyten endet. Außer von Zell-Zell-Kontakten hängen die Expansions- und Reifungsprozesse von Zytokinen (z.B. IL-7) und möglicherweise auch von Thymushormonen ab (z.B. Thymosin, Thymopoetin). Die wichtigsten Schritte des Reifungsprozesses werden als positive und negative Selektion bezeichnet (Kap. 4.1.3). Durch ausbleibende positive Selektion und durch negative Selektion (Deletion) sterben etwa 95% der intrathymisch erzeugten T-Zellen noch im Thymus ab, weil sie entweder funktionsunfähig oder potenziell autoreaktiv sind.

Fehlbildungen

Aplasie
Eine Entwicklungsstörung kann zur Thymus:FehlbildungenThymusagenesie führen, die häufig mit einer Aplasie:ThymusNebenschilddrüsenaplasie kombiniert ist und dann als DiGeorge-Syndrom Agenesie:Thymusbezeichnet wird (Kap. 15.4, Kap. 4.5.2). Der Thymusdefekt und das Fehlen der DiGeorge-Syndrom:ThymusNebenschilddrüsen verursachen einen schweren T-Zell-Defekt bzw. eine Hypokalzämie und Tetanie. Häufig besteht auch eine Kombination mit Herzfehlbildungen, Gesichtsdysmorphien und einer Gaumenspalte. Da das DiGeorge-Syndrom auf einem primären Defekt des Thymusepithels beruht, ist der Immundefekt durch eine allogene Knochenmarktransplantation nicht heilbar.
Wenn die Thymusaplasie nur inkomplett ist und sich hypoplastische, aber histologisch regelrechte Thymusstrukturen in ektoper Lage im Hals finden, spricht man vom inkompletten DiGeorge-Syndrom.
Thymusdysplasie
Thymusdysplasien sind Dysplasie:ThymusDiGeorge-Syndrom:inkomplettesgekennzeichnet durch eine Verkleinerung des Thymus, eine fehlende Thymusdysplasiekortikomedulläre Gliederung, eine verringerte Zahl von lymphatischen Zellen und meist fehlende Hassall-Körperchen. Das meist winzige Organ liegt aber regelrecht im Mediastinum. Die Thymusdysplasie ist Ausdruck – nicht Ursache – eines schweren kombinierten Immundefekts (Kap. 4.5.3), also eine FolgeImmundefekt:schwerer kombinierter der zugrunde liegenden Störung der T-Zell-Entwicklung oder T-Zell-Funktion. Daher kann man häufig durch eine allogene Knochenmarktransplantation eine normale Thymusfunktion und Morphologie erreichen.
Auch das Wiscott-Aldrich-Syndrom (Kap. 4.5.2) geht evtl. mit einer Thymusdysplasie einher. Primäre B-Zell-Immundefekte sind nicht mit einer Entwicklungsstörung des Thymus verbunden, können aber im Rahmen rezidivierender Infekte dessen akzidentelle Involution bewirken (Kap. 22.4).
Ektopes und akzessorisches Thymusgewebe
Die orthotope Lage des Thymus Thymusgewebe:akzessorischessetzt die physiologische Wanderung der Thymusanlage aus der 3. und 4Thymusgewebe:ektopes. Schlundtasche bis in das vordere obere Mediastinum voraus. Aufgrund einer behinderten oder überschießenden Wanderung kann versprengtes Thymusgewebe ein- oder beidseitig im Hals und Thorax zwischen Schädelbasis und Zwerchfell vorkommen, meist in Nachbarschaft der Schilddrüse und der Glandula submandibularis. Wird ektopes Thymusgewebe zusammen mit einem orthotopen Thymus gefunden, spricht man von akzessorischem Thymusgewebe. Am häufigsten ist ektopes Thymusgewebe (kombiniert mit schwerer Hypoplasie) mit dem inkompletten DiGeorge-Syndrom assoziiert, das mit einem ausgeprägten Immundefekt einhergeht. Andere Formen der Thymusektopie haben keine Auswirkungen auf die Immunkompetenz.
Thymushypoplasie und echte Thymushyperplasie
Die Thymushypoplasie wird von manchenThymus:Hyperplasie Autoren mit derHyperplasie:Thymus Thymus:HypoplasieAltersinvolution und der akzidentellen Involution Hypoplasie:Thymusgleichgesetzt. Die Thymushypoplasie im engeren Sinne bedeutet einen für das Bezugsalter zu kleinen Thymus mit sonst normalen histologischen Strukturen. Am häufigsten ist diese Veränderung beim inkompletten DiGeorge-Syndrom zu finden (s.o. und Kap. 4.5.2).
Traditionsbedingt wird die Thymushyperplasie von vielen Autoren mit der lymphofollikulären Thymitis gleichgesetzt (Kap. 22.4.3). Eine „echte Thymushyperplasie“ ist allerdings definiert als eine altersinadäquate, nichtneoplastische Vermehrung von histologisch normal erscheinendem Thymusgewebe. Meist ist deren Ursache unbekannt (idiopathisch). Bekannte Ursachen sind der Morbus Addison (Kap. 16.1.11), die Anenzephalie (Kap. 8.3.1), das Wiedemann-Beckwith-Syndrom (Kap. 41.4.3) und die überschießende Thymusregeneration („rebound hyperplasia“) nach Radio- oder Chemotherapie.
Klinische RelevanzLeichte Formen der Thymushypoplasie bleiben klinisch oft unbemerkt. Thymusaplasien und schwere Thymushypoplasien sind nur durch die Transplantation von allogenem Thymusgewebe therapierbar (nur selten durchgeführt). Demgegenüber sind angeborene, schwere, kombinierte Immundefekte mit konsekutiver Thymusdysplasie durch eine frühzeitig durchgeführte Stammzell- oder Knochenmarktransplantation oft behandelbar. Nach erfolgreicher Transplantation normalisiert sich auch die Thymusmorphologie. Eine Graft-versus-Host-Reaktion kann jedoch das Thymusepithel zerstören und dadurch eine Rekonstitution des T-Zell-Systems verhindern.
Die physiologische Altersinvolution des Thymus mit starker Verminderung des Thymusepithels ist der Grund dafür, dass es nach dem 60.–70. Lebensjahr im Anschluss an eine Stammzelltransplantation (z.B. wegen einer Leukämie) meist nicht zur vollen Rekonstitution der T-Zell-Funktion kommt, auch wenn die Transplantation hinsichtlich der Knochenmarkrekonstitution erfolgreich war.
Heterotopes Thymusgewebe kann klinisch zuweilen als „Tumor“ imponieren, dessen Harmlosigkeit man erst nach der Resektion und histologischen Aufarbeitung erkennen kann.

Entzündungen

Lymphofollikuläre Thymitis
Unter den entzündlichen Thymus:EntzündungenThymusveränderungen ist nur die lymphofollikuläre Thymitis von Thymitis, lymphofollikulärewesentlicher Bedeutung. Dabei handelt es sich um eine ätiologisch ungeklärte Entzündungsreaktion, bei der sich in der Medulla Lymphfollikel bilden („lymphofollikuläre Thymushyperplasie“). Im Gegensatz zur echten Thymushyperplasie ist das Thymusepithel nicht vermehrt,Thymushyperplasie, lymphofollikuläre und auch das T-Zell-Kompartiment des Thymuskortex verändert sich nicht. Die lymphofollikuläre Thymitis kommt bei Autoimmunerkrankungen wie Lupus erythematodes, chronischer Polyarthritis, Morbus Basedow, Morbus Addison oder aplastischen Anämien vor, wobei der Zusammenhang mit diesen Erkrankungen noch unklar ist.
Myasthenia gravis
Im Gegensatz zu den genannten Autoimmunerkrankungen wird eine Myasthenia gravispathogenetische Bedeutung für die Entstehung der Myasthenia gravis (Autoimmunerkrankung:Myasthenia gravisMG) allgemein akzeptiert. Die MG ist eine Autoimmunerkrankung (Inzidenz: ca. 3) – Ursache sind in 85% Autoantikörper gegen muskuläre Azetylcholinrezeptoren (AChR) an der postsynaptischen Membran der Autoantikörper:Myasthenia gravisneuromuskulären Verbindung (seropositive MG). In 15% ist der AChR offenbar nicht das Autoantigen (seronegative MG). Bei einem Teil der „seronegativen“ Fälle von Myasthenia gravis wurden inzwischen Autoantikörper gegen die „muskelspezifische Kinase“ (MuSK) entdeckt. In 70% von MG liegt eine lymphofollikuläre Thymitis, in 10% ein Thymom (paraneoplastische MG), in 20% keine fassbare Thymusveränderung vor. Die ohne Entzündung einhergehende Thymusatrophie bei älteren Patienten mit MG (über 50 Jahre) wird heute als physiologisch und nicht mehr als pathogenetisch relevante Thymusveränderung bei MG angesehen.

Pathogenese

Myasthenia gravis bei lymphofollikulärer Thymitis: Der AChR ist ein pentamerer Ionenkanal, der in der Zellmembran von Myoidzellen des Thymusmarks vorkommt. Im Rahmen der lymphofollikulären Thymitis geraten die Myoidzellen in unmittelbare Nachbarschaft zu dendritischen Zellen, die den AChR als Immunogen aufnehmen, prozessieren und den T-Zellen präsentieren. Die so aktivierten T-Zellen stimulieren ihrerseits B-Zellen, die Autoantikörper gegen AChR bilden. Die aus dem Thymus ins Blut freigesetzten Autoantikörper blockieren den AChR an der Endplatte der quergestreiften Muskulatur und verursachen die für die MG typische Muskelschwäche bzw. erhöhte Muskelermüdbarkeit. Wie es zur Auslösung der Thymitis kommt, ist bisher unklar.

Paraneoplastische Myasthenia gravis: Die Pathogenese wird bisher nur bruchstückhaft verstanden. Da ausschließlich die „thymusähnlichen“ benignen Thymome und malignen Thymome der Kategorie I (Kap. 22.4.4) zu einer MG führen, nimmt man an, dass die nur in diesen Thymomtypen ablaufende T-Zell-Reifung gestört ist und anstelle toleranter T-Zellen (wie im normalen Thymus) potenziell autoaggressive T-Zellen produziert werden. Diese verlassen den Tumor, besiedeln periphere lymphatische Organe (Lymphknoten und den tumornahen Restthymus) und führen dort zur B-Zell-Stimulation und Autoantikörperbildung. Nicht selten kommt es nach der Entfernung eines Thymoms zur Exazerbation der MG, während es in weniger als 2% sogar zu ihrem erstmaligen Auftreten kommen kann. Für die thymomassoziierte MG ist charakteristisch, dass außer AChR-Antikörpern auch Autoantikörper gegen Strukturproteine quergestreifter Skelettmuskulatur (Aktin, Myosin, Titin), gegen neuronale Antigene und (seltener) gegen Knochenmarkzellen und B-Lymphozyten gebildet werden.

Seronegative Myasthenia gravis: Die Pathogenese ist bisher unklar. Falls sie mit Autoantikörpern gegen MuSK einhergeht, sind meist keine Thymusveränderungen nachweisbar. Bei seronegativer MG ohne nachweisbare Autoantikörper gegen MuSK besteht hingegen wie bei der seropositiven MG oft eine lymphofollikuläre Thymitis.

Morphologie

Zur Morphologie der lymphofollikulären Thymitis s.o. In der Skelettmuskulatur findet man gelegentlich lockere, diffuse, endomysiale lymphozytäre Infiltrate. Enzymhistochemisch (Azetylcholinrezeptor) und elektronenmikroskopisch kann ein Verlust differenzierter muskulärer Endplattenstrukturen nachgewiesen werden. Spätfolgen können Denervierungszeichen und eine neurogene Faseratrophie sein.

Klinische RelevanzMyasthenia gravis:paraneoplastischeThymitis, lymphofollikuläre:Myasthenia gravisKlinische undMyasthenia gravis:seronegative elektrophysiologische Parameter genügen meist für eine zuverlässige Diagnose der MG. Daher wird selten eine Muskelbiopsie vorgenommen. Leitsymptom ist eine zunehmende Ermüdbarkeit verschiedener Muskelgruppen unter kontinuierlicher Belastung. Prädilektionsstellen sind Augen-, Gaumensegel- und Schlundmuskeln. Typischerweise nehmen die Beschwerden gegen Abend zu.
Die Testinjektion eines stark wirkenden Cholinesterasehemmers bewirkt eine dramatische Besserung der Schwächesymptomatik (positiver Tensilon-Test). Dabei wird die Inaktivierung des Azetylcholins verlangsamt. Dieses ist dadurch am Rezeptor länger präsent und vermag den Antikörper zu verdrängen.
Zur Therapie der MG setzt man Acetylcholinesterasehemmer, Steroide und Immunsuppressiva ein. Die Thymektomie stellt heute aber eine wesentliche therapeutische Maßnahme bei thymitisassoziierter MG dar.

Tumoren

Thymome
Thymome sind Neoplasien des Thymusepithels. Die benignen Thymome und Thymus:Tumorendie malignen Thymome der Kategorie I (Tab. 22.8) Thymomweisen einen unterschiedlich großen Anteil nichtneoplastischer unreifer T-Lymphozyten auf, ähnlich wie der normale Thymus. Thymome sind insgesamt sehr selten und in etwa der Hälfte der Fälle benigne. Sie treten hauptsächlich im Erwachsenenalter auf, wo sie häufig die Ursache eines vorderen Mediastinaltumors sind.

Morphologie

Makroskopisch handelt es sich um bis zu 20 cm große, meist lobulierte Tumoren mit grauweißer Schnittfläche (Abb. 22.26). Benigne Thymome sind in charakteristischer Weise bekapselt oder zeigen nur ein minimal invasives Wachstum (s.u.). Regressive Veränderungen mit Nekrosen, Blutungen und Zysten sind häufig.

Histologisch klassifiziert man die „thymusähnlichen“ benignen Thymome und die malignen Thymome (Kategorie I) nach der vorherrschenden epithelialen Differenzierung:

  • Thymome vom medullären Typ (benigne; WHO-Typ A)

  • Mischtyp (benigne; WHO-Typ AB)

  • kortikaler Typ (niedrigmaligne; WHO-Typ B)

Dabei zeigen die epithelialen Tumorzellen meist nur geringe Atypien. Maligne Thymome der Kategorie II (WHO-Typ C) haben histologisch keine Ähnlichkeit zum normalen Thymus und werden wie Karzinome anderer Lokalisationen typisiert, z.B. als Plattenepithelkarzinome, mukoepidermoide Karzinome, neuroendokrine Karzinome („Karzinoide“) u.a. (Tab. 22.8). Sie haben mit wenigen Ausnahmen einen hohen Malignitätsgrad.

Klinische RelevanzThymome werden oft zufällig im Rahmen einer Thorax-Röntgenuntersuchung oder einer Operation entdeckt oder führen durch Kompression der Nachbarorgane zu einer oberen Einflussstauung, Dyspnoe oder Schluckbeschwerden. Darüber hinaus können Thymome durch paraneoplastische Autoimmunerkrankungen auffallen. Am häufigsten sind unter diesen die paraneoplastische Myasthenia gravis, Knochenmarkschädigungen mit isoliertem Defekt der Erythropoese („pure red cell anemia“), Granulozytopenien, Panzytopenien Myasthenia gravis:Thymomund die thymomassoziierte Hypogammaglobulinämie (Good-Syndrom). Wegen der lokalen und immunologischen Komplikationsmöglichkeiten sollten alle, also auch gutartige Thymome vollständig entfernt werdenGood-Syndrom.
Als Malignitätskriterien zu werten sind grundsätzlich ein eindeutig infiltratives Wachstum durch die Thymomkapsel in das parathymische Fettgewebe und/oder die Nachbarorgane sowie die Metastasierung. Allerdings haben mehrere Studien gezeigt, dass medulläre und gemischte Thymome (benigne Thymome, WHO-Typen A oder AB; Tab. 22.8) nur äußerst selten Nachbarorgane infiltrieren, praktisch nie metastasieren und im Falle einer vollständigen Tumorentfernung auch dann einen gutartigen Verlauf nehmen, wenn es bereits zu einer Infiltration durch die Kapsel in das mediastinale Fettgewebe gekommen ist. Die Differenzialdiagnose mediastinaler Raumforderungen ist in Abbildung 22.27 skizziert.
Seltene Thymustumoren
Im Thymus können neuroendokrine Karzinome (die heute den Thymuskarzinomen zugerechnet werden) und Karzinom:neuroendokrinesKeimzelltumoren entstehen, deren Pathogenese bisher ungeklärt ist und die auch bei Kindern vorkommen. Typische Keimzelltumoren sind Teratome,Keimzelltumor:Thymus Seminome (praktisch nur bei Männern), Dottersacktumoren, embryonale Karzinome und gemischte Keimzelltumoren. Häufiger als Keimzelltumoren sind maligne Lymphome, speziell der Morbus Hodgkin, das T-lymphoblastische Lymphom, das Lymphom:malignesmediastinale B-Zell-Lymphom und das (niedrigmaligne) B-Zell-Lymphom vom MALT-Typ des Thymus.
Thymuszysten
Man unterscheidet kongenitale Zyste:ThymusThymuszysten (gewöhnlich unilokulär, dünnwandig und mit serösem Inhalt) von erworbenen Thymuszysten, die Thymus:Zysteüblicherweise multilokulär sind, eine dicke Zystenwand, einen hämorrhagischen oder nekrotischen Inhalt und Verkalkungen aufweisen können. Kongenitale Zysten liegen oft ektop im Halsbereich und sind meist mit kubischem Epithel, selten mit Plattenepithel ausgekleidet. Erworbene Zysten sind dagegen meist mit Platten-, selten auch mit kubischem, hochprismatischem oder respiratorischem Epithel ausgekleidet. Da die Entstehung erworbener Zysten Entzündungsprozesse voraussetzt, sollte beim Nachweis multilokulärer Thymuszysten an die Möglichkeit einer auslösenden Grunderkrankung gedacht werden (zu denen auch Thymustumoren oder Lymphome zählen können). Differenzialdiagnostisch muss man Thymuszysten von zystischen Keimzelltumoren und von perikardialen und bronchogenen Zysten abgrenzen.

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