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B978-3-437-42385-7.00042-6

10.1016/B978-3-437-42385-7.00042-6

978-3-437-42385-7

Aufbau des DrüsenkörpersMamma:weibliche der Mamma bei der geschlechtsreifen Frau mit Darstellung einer tubulär verzweigten Einzeldrüse. Terminales Gangsegment und Läppchen (Lobuli), die als terminale duktulolobuläre TDLE (terminale duktulolobuläre Einheit)Einheit (TDLE) zusammengefasst werden. Der Drüsenkörper besteht aus einem innen gelegenen Drüsenepithel (orange), einer myoepithelialen Zellschicht an der Außenseite (gelb) und einer kontinuierlichen Basalmembran (grün). Im Epithel finden sich Progenitorzellen (Reservezellen, blau), aus denen sich Drüsen- und Myoepithel entwickeln.

Fibrozystische Mastopathie:fibrozystischeMastopathie. a Schnittfläche eines Exzidats der Mamma mit einer fibrozystischen Mastopathie. Auf der Schnittfläche sind zahlreiche und unterschiedlich große Mastopathie:ZystenZystenZyste:Mastopathie zu erkennen. b Submakroskopischer Aspekt mit zystischer Auftreibung von Läppchen (Pfeile). c Ausschnitt von Zysten mit apokrinen Epithelmetaplasien sowie psammomatösen Verkalkungen (Pfeile). HE, Vergr. 250-fach.

Duktale Hyperplasie:duktaleHyperplasie. a Ausschnitt aus einer duktalen Hyperplasie mit intraduktaler Proliferation unterschiedlich großer Zellen. Kerne oval, teilweise auch rund. Die Epithelzellen begrenzen unregelmäßige Spalträume. HE, Vergr. 320-fach. b Immunhistochemie:duktale HyperplasieImmunhistochemische Darstellung mit einem Keratin-5/14-Antikörper. Die epithelialen Proliferate bestehen im Wesentlichen aus Keratin-5/14-positiven Zellen. Immunhistochemie. HE, Vergr. 320-fach.

AdenoseAdenose. a Submakroskopie einer Adenose. Die Läppchen sind vergrößert (Pfeile) im Vergleich zu normalen Läppchen (mit Sternchen markiert). b Histologischer Ausschnitt aus der Adenose mit typischen benignen psammomatösen Verkalkung:Mamma-AdenoseVerkalkungen (Pfeile) in den Drüsenlumina. HE, Vergr. 400-fach.

Radiäre Narbe:radiäreNarbe. Histologische Darstellung des zentralen Narbenherds (Stern) mit radiären Ausläufern von Drüsen. HE, Vergr. 50-fach (aus: Böcker W. Preneoplasia of the Breast. Philadelphia: Elsevier-Saunders; 2006).

Papillom:MammaPapillom (papilläres AdenomAdenom:papilläres). a Zystisch erweiterter Gang mit einem papillären Tumor. Die papillären Proliferate enthalten luminales Epithel (Pfeile) und basal liegende (helle) Myoepithelzellen (Stern). HE, Vergr. 320-fach. b Papillom. Immunhistochemie:Mamma-PapillomImmunhistochemische Darstellung der aktinpositiven myoepithelialen Zellschicht (rot) in den papillären Proliferaten. Immunohistochemie mit Darstellung des glattmuskulären Aktins. Vergr. 200-fach.

Fibroadenom:MammaFibroadenomMamma:weibliche. a Makroskopischer Aspekt eines Fibroadenoms mit deutlich erkennbarer Grenze (Stern). b Histologischer Aspekt aus dem Rand des Fibroadenoms, bestehend aus mesenchymalem Stroma, in dem tubuläre Drüsen liegen. HE, Vergr. 50-fach.

Periduktale Mastitis:periduktaleMastitis. Histologie. Im Zentrum ein Gang (D). Ausgeprägte Hyalinisierung der deutlich verdickten Gangwand. Hier herdförmig lymphozytäre Entzündungsinfiltrate (Doppelpfeil) sowie eine herdförmige Verkalkung (Pfeil). HE, Vergr. 300-fach.

Für die Entstehung des Mammkarzinoms bekannte Onkogene:MammakarzinomOnkogene und Tumorsuppressorgen:MammakarzinomTumorsuppressorgene. Die bei den einzelnen Schritten der Tumorentwicklung auftretenden Veränderungen sind erst bruchstückhaft bekannt (BCL = B-Zell-Lymphom; ERB = Erythroblastose; MYC = Myelozytomatose; NM = nicht metastasierend; RB = Retinoblastom; BRCA = Mammakarzinom; DCC = „deleted in colon carcinoma“).

LCIS (lobuläres Carcinoma in situ):EntwicklungswegeDCIS (duktales Carcinoma in situ):EntwicklungswegeEntwicklungswege des invasiv-duktalen und invasiv-lobulären Mammakarzinoms. Ein wesentlicher Entwicklungsweg ist durch den Verlust von 16q-Material gekennzeichnet. Dieser kann über ein duktales Carcinoma in situ (Grad 1) zu einem invasiven Mammakarzinom mit geringem Malignitätsgrad führen. Ein anderer Entwicklungsweg ist durch Amplifikationen von genetischem Material gekennzeichnet. Er führt zu einem DCIS (Grad 3). Hieraus kann sich ein invasives duktales Mammakarzinom (Grad 3) entwickeln. Das lobuläre Carcinoma in situ (LCIS) und das invasiv-lobuläre Karzinom (ILC) sind durch einen Verlust des E-Cadherin-Gens charakterisiert. Ursache ist der Verlust des einen Allels (LOH von 16q) und eine Mutation des 2. Allels (aus: Böcker W. Preneoplasia of the Breast. Philadelphia: Elsevier-Saunders; 2006).

Lobuläres Carcinoma in LCIS (lobuläres Carcinoma in situ)situ (LCIS). a Die azinären Strukturen sind aufgetrieben und enthalten locker liegende, relativ monomorphe Tumorzellen. HE, Vergr. 350-fach. b Die Tumorzellen sind an der Außenseite von Myoepithel begrenzt. Immunhistochemische Darstellung von Glattmuskel-Aktin, Vergr. 320-fach.

DCIS (duktales Carcinoma in situ):VerteilungsmusterVerteilungsmuster LCIS (lobuläres Carcinoma in situ):Verteilungsmusterdes lobulären und des duktalen Carcinoma in situ. Das lobuläre Carcinoma in situ (LCIS) entwickelt sich häufig multifokal (blau). Demgegenüber zeigt das duktale Carcinoma in situ (DCIS) eine meist kontinuierliche segmentale Ausbreitung in einem Drüsenlappen mit Wachstum mamillenwärts sowie in die Peripherie (rot). Darüber hinaus kann es durch Kurzschlüsse (Pfeil) zu einem Übergreifen des DCIS auf andere Lappen kommen. Der Ausgangspunkt des DCIS ist markiert. Nicht befallene Läppchen violett.

Duktales Carcinoma in DCIS (duktales Carcinoma in situ)situ (DCIS). a DCIS mit niedrigem Malignitätsgrad. Zellen mit kleinen monomorphen, chromatindichten Zellkernen. Teilweise Ausbildung von Drüsenlichtungen mit Sekret (Sternchen). HE, Vergr. 400-fach. b DCIS mit hohem Malignitätsgrad und Komedonekrose. Große Tumorzellen mit polymorphen Kernen und prominenten Nukleolen. Im Zentrum eine Komedonekrose (Stern). HE, Vergr. 400-fach.

Invasives lobuläres MammakarzinomMammakarzinom:invasives. Makroskopische Aufnahme. Unscharfe Begrenzung und Infiltration des Fett-Bindegewebes. Der Tumor ist in seinen genauen Ausmaßen kaum zu erkennen.

Invasives lobuläres MammakarzinomMammakarzinom:invasives. Histologie. Das Karzinom besteht aus relativ kleinen Tumorzellen, die häufig im Gänsemarschmuster:invasives MammakarzinomGänsemarschmuster angeordnet sind. HE, Vergr. 40-fach.

Invasives duktales MammakarzinomMammakarzinom:invasives. Makroskopische Aufnahme. Typischer Aspekt eines invasiven duktalen Karzinoms mit induriertem, strahlig begrenztem Herd (Pfeile).

Invasives duktales MammakarzinomMammakarzinom:invasives. Histologie. Zusammenhängende trabekuläre Tumorzellverbände mit hier deutlicher Kern- und Zellpolymorphie:invasives duktales MammakarzinomZellpolymorphie. Im Randbereich lymphozytäre Entzündungsinfiltrate. HE, Vergr. 40-fach.

Tubuläres Mammakarzinom:tubuläresMammakarzinom. Die tubulären Drüsen sind von einem relativ monomorphen Epithel ausgekleidet. HE, Vergr. 40-fach.

Lymphogene MetastasierungswegeMetastasierung:lymphogene des Mammakarzinoms. Mammakarzinome metastasieren überwiegend in die axillären, seltener in retrosternale Lymphknoten. Der erste im Lymphabflussgebiet befindliche Lymphknoten wird als Sentinel-Sentinel-LymphknotenLymphknoten (Wächter-Wächter-LymphknotenLymphknoten) bezeichnet. Er ist meist die erste metastatische Lymphknotenabsiedlung.

Risikofaktoren für Brustkrebs.Mammakarzinom:Risikofaktoren

Tab. 42.1
Faktor Relatives Risiko
Anamnese
  • Verwandte 1. Grades (Mutter, Schwester, Tochter)

1,2–3,0
  • Menarche vor dem 12. Lj.

1,3
  • Menopause nach dem 55. Lj.

1,5–2,0
Schwangerschaft
  • erstes Kind nach dem 35. Lj.

2,0–3,0
  • Nullipara

3,0
Brustdrüsenerkrankungen
  • fibrozystische Mastopathie

0,9
  • duktale Hyperplasie

1,5–2,4
  • sklerosierende Adenose

1,7
  • radiäre Narbe

bis 4,5
  • atypische duktale Hyperplasie

4,0
  • atypische lobuläre Hyperplasie

4,0
  • lobuläres Carcinoma in situ

12,0
  • duktales Carcinoma in situ

12,0

abhängig von Zahl und Größe der Läsionen

Klassifikation der Mammakarzinome.Mammakarzinom:Klassifikation

Tab. 42.2
Lobuläres Karzinom
  • Carcinoma lobulare in situ (CLIS)

  • invasives lobuläres Mammakarzinom (10–20%)

Duktales Karzinom
  • duktales Carcinoma in situ (DCIS)

  • invasives duktales Karzinom

    • invasives duktales Karzinom (kein spezifischer Typ; NST, ca. 60%)

    • medulläres Karzinom (< 1–7%)

    • Gallertkarzinom (2%)

    • tubuläres Karzinom (2–7%)

    • papilläres Karzinom (< 1–2%)

    • Morbus Paget der Mamille mit invasivem duktalem Mammakarzinom

    • weitere Subtypen

prozentualer Anteil an invasiven Karzinomen

Nottingham-Prognose-Index (NPI).

Tab. 42.3
maximaler Durchmesser des Tumors (cm) × 0,2
+
Malignitätsgrad (1/2/3)
+
axilläre Lymphknotenmetastasierung
keine Lymphknotenmetastase = 1
bis 3 Lymphknotenmetastasen = 2
über 3 Lymphknotenmetastasen = 3
< 3,4 Punkte: gute Prognose
3,41–5,4 Punkte: mittlere Prognose
> 5,4 Punkte: schlechte Prognose

Mamma

W. Böcker

H. Kreipe

  • 42.1

    Normale Struktur und Funktion811

  • 42.2

    Fehlbildungen812

  • 42.3

    Fibrozystische Mastopathie812

  • 42.4

    Benigne proliferative Mammaläsionen813

    • 42.4.1

      Duktale Hyperplasie813

    • 42.4.2

      Adenose/sklerosierende Adenose814

    • 42.4.3

      Radiäre Narbe814

    • 42.4.4

      Papillom (papilläres Adenom)815

    • 42.4.5

      Adenome815

    • 42.4.6

      Fibroadenom815

    • 42.4.7

      Phylloider Tumor816

    • 42.4.8

      Adenomyoepithelome816

  • 42.5

    Mastitis816

    • 42.5.1

      Infektiöse Mastitis816

    • 42.5.2

      Periduktale Mastitis817

    • 42.5.3

      Fettgewebenekrosen817

  • 42.6

    Tumoren818

    • 42.6.1

      Karzinome818

    • 42.6.2

      Carcinoma in situ (CIS)819

    • 42.6.3

      Invasives Mammakarzinom823

    • 42.6.4

      Sarkome und maligne Lymphome der Mamma826

  • 42.7

    Männliche Mamma826

    • 42.7.1

      Gynäkomastie826

    • 42.7.2

      Karzinom826

Zur Orientierung

Die weibliche Mamma:weiblicheMamma ist eine komplexe exokrine Drüse, die ihre eigentliche Funktion – die Milchsynthese – nur während der Stillzeit ausübt. In der ruhenden Mamma findet sich dagegen ein relativ unreifes Epithel, das einer dauernden Erneuerung unterliegt. Das Mammaepithel steht unter der Kontrolle einer Reihe von Hormonen. Die wichtigste Erkrankung ist das Mammakarzinom und seine Vorstufen. Radiologisch imponiert das invasive Mammakarzinom häufig als unregelmäßig begrenzter Herdbefund. Im Rahmen der Vorsorgeuntersuchungen sind daher mammografisch nachweisbare Herdbefunde, Architekturstörungen und Mikroverkalkungen von besonderer Bedeutung. Die Inzidenz des Mammakarzinoms ist in den letzten Jahrzehnten ständig gestiegen und liegt in westlichen Industrieländern derzeit bei 70–100 : 100.000.

Karzinome und seine Vorläuferläsionen müssen von einer Reihe benigner proliferativer Erkrankungen abgegrenzt werden, die allesamt klinisch ein Mammakarzinom vortäuschen können. Hierzu zählen benigne proliferierende Läsionen wie die sklerosierende Adenose, die radiäre Narbe und das Fibroadenom sowie entzündliche Veränderungen.

Jede klinisch malignomverdächtige Läsion sollte durch histologische Untersuchungen von Stanzbiopsien abgeklärt werden. Zahlenmäßig ist die fibrozystische Mastopathie die häufigste Veränderung, gefolgt von verschiedenen gutartigen Erkrankungen. Danach folgt das Karzinom.

Die männliche Mamma erkrankt selten. Relevante Erkrankungen sind die Gynäkomastie und das Karzinom.

Normale Struktur und Funktion

Die MammaMamma:weibliche entwickelt sich beim weiblichen Fetus im 2. Trimenon durch Proliferation von Basalzellen der Epidermis zu primitiven Milchgängen. Die weitere Entwicklung findet erst während der Pubertät statt. Dann kommt es zu einer fortlaufenden Verzweigung der Milchgänge und zur Ausbildung von Drüsenläppchen. Wachstum und Differenzierung werden durch eine Reihe von Hormonen gesteuert, zwischen denen komplexe Wechselwirkungen bestehen. Eine Rolle spielen u.a. Östrogen, Progesteron, Kortikosteroide, Aldosteron, Wachstumshormone und Insulin.
Der Drüsenkörper der geschlechtsreifen Frau besteht aus etwa 15–25 verzweigten Einzeldrüsen (Abb. 42.1), die in einem fibrösen Stroma:MammaStroma, dem Stützgewebe, eingebettet sind, das strang- und plattenförmig von der Mamille in die Tiefe zieht und den Fettgewebekörper septenartig unterteilt.
Der gesamte Drüsenbaum ist an der Innenseite von Drüsenepithel ausgekleidet. Nach außen schließt sich eine komplette Myoepithelschicht an, die gegen das Stroma von einer Basalmembran:MammaBasalmembran abgegrenzt wird. Im Epithel finden sich Keratin-5/14-positive Zellen, die Progenitorzellen (Reservezellen) darstellen. Aus ihnen entwickeln sich sowohl Drüsen- als auch Myoepithelzellen. Das Epithel der „ruhenden“ Mamma ist ein unreifes Epithel.
Die Drüsenläppchen (Lobuli) besitzen ein lockeres Stroma (Mantelgewebe). Das terminale Gangsegment mit dem Läppchen bezeichnet man als terminale duktulolobuläre TDLE (terminale duktulolobuläre Einheit)Einheit (TDLE). Die terminalen Gangsegmente vereinigen sich über zwischengeschaltete kleine und mittlere Gangabschnitte zu den MilchgangMilchgängen (Ductus Ductus:lactiferilactiferi), die dann über den Ductus excretorius auf der Mamille münden (Abb. 42.1).
Während des weiblichen Zyklus unterliegt die Mamma hormonell bedingten Veränderungen, die durch Proliferation der Läppchenepithelien, insbesondere während der Lutealphase, und durch Zellverlust (Apoptose) in der Phase der Menstruation gekennzeichnet sind.
Nur während der Schwangerschaft und Laktation kommt es zur vollen Ausreifung und Funktion der Mamma mit Zunahme des Parenchyms. Die differenzierten Drüsen der TDLE produzieren und sezernieren in dieser Phase Milch unter der hauptsächlichen Stimulation von Prolaktin. Nach der Laktation bewirkt der Abfall der Hormone einen Umbau des Mammagewebes mit Verlust des laktierenden lobulären Epithels und Ersatz durch ein „normales“ Drüsenepithel, das dem vor der Schwangerschaft gleicht.
In der Menopause führt die Abnahme der hormonellen Stimulation zur Altersatrophie:MammaAltersatrophie (lobuläre Atrophie und Fibrose sowie zunehmende Lipomatose) der Mamma.

Fehlbildungen

Fehlbildung:MammaMamma:weiblicheDie angeborenen Veränderungen der Brust sind zahlenmäßig von untergeordneter Bedeutung. Zu ihnen gehören:
  • Überschussbildungen im Bereich des Milchstreifens:

    • Ausbildung zusätzlicher Brustwarzen (Polythelie)

    • Ausbildung zusätzlicher Mammae (Polymastie)

  • Defektbildungen des Mammakörpers

    • Fehlen der Mamma (Amastie)

    • Hypoplasie der Mamma (Mikromastie)

  • Fehlbildungen der Mamille und Areola (z.B. Hohlwarze).

Fibrozystische Mastopathie

DefinitionDer Begriff „fibrozystische Mastopathie“ umfasst zystische Umbauprozesse der Drüsenläppchen (TDLE)TDLE (terminale duktulolobuläre Einheit):Mastopathie mit begleitender Stromafibrose. Folgende Veränderungen werden in unterschiedlichem Ausmaß beobachtet:Mastopathie:fibrozystische
  • Zystenbildungen

  • Fibrose des spezialisierten Stromas

  • apokrine Metaplasien des Drüsenepithels

Pathogenese

Für die Entwicklung der fibrozystischen Veränderungen werden hormonelle Fehlsteuerungen der Drüsenläppchen und/oder Störungen der Sekretion vermutet.

EpidemiologieDer Häufigkeitsgipfel liegt im 3. und 4. Lebensjahrzehnt. Bei der Autopsie lässt sie sich bei etwa 50% aller Frauen nachweisen.Zyste:MastopathieMikrokalzifikation:Mastopathie

Morphologie

Der Umbauprozess umfasst eine zystische Transformation der Drüsenläppchen und eine begleitende Fibrose wechselnden Ausmaßes (Abb. 42.2). In 20% sind diese Veränderungen nur histologisch nachweisbar, in 60% überwiegen Mikrozysten bis zu einer Größe von 2 mm Durchmesser, und in 20% liegen Makrozysten bis zu mehreren Zentimetern Durchmesser vor.

Die Zysten sind von einem kubischen, später abgeflachten, atrophischen Epithel ausgekleidet. Man findet eine herdförmige, apokrine Epithelmetaplasie mit auffallend eosinophil-granulärem Zytoplasma (Abb. 42.2c). Die Zysten können mit einer graugrünen Flüssigkeit gefüllt sein. Das Sekret kann auch verkalken (Mikrokalzifikationen). Große Zysten (Tensionszysten) können rupturieren und zu einer resorbierenden Entzündung führen.

Klinische RelevanzDiese Veränderungen werden heute als Normvariante aufgefasst. Sie gehen nicht mit einem erhöhten Krebsrisiko einher. Tensionszysten (Spannungszysten) können eine schmerzhafte Schwellung verursachen. Man kann sie zur Entlastung punktieren; das Punktat sollte bei sonografisch auffälligen Zysten zytologisch untersucht werden.

Benigne proliferative Mammaläsionen

Diese Erkrankungsgruppe umfasst gutartige proliferative Brustdrüsenveränderungen. Hierzu gehören die duktale Hyperplasie, die sklerosierende Adenose, die radiäre Narbe, Papillome, Adenome, das Adenomyoepitheliom und das Fibroadenom. Die Läsionen können mikroskopisch klein sein und werden dann als Zufallsbefund in Biopsien nachgewiesen, die aus anderen Gründen durchgeführt wurden. Darüber hinaus können sie durch Verkalkungen, Verdichtungen des Drüsenkörpers oder durch Herdbildung auffallen.
Das relative Risiko, an einem Mammakarzinom zu erkranken, ist bei Frauen mit einer duktalen Hyperplasie, einer sklerosierenden Adenose, einem Fibroadenom oder einer radiären Narbe 1,6- bis 4,5-fach erhöht.
Klinische RelevanzMammografisch nachweisbare Verkalkungen und/oder Gewebeverdichtungen (radiäre Narben) können Anlass zur Verdachtsdiagnose eines Karzinoms geben. Zur Abklärung setzt man minimal invasive Methoden ein (Stanzbiopsie).

Duktale Hyperplasie

Mamma:weiblicheSyn.:Hyperplasie:duktale Epitheliose, intraduktale Hyperplasie, epitheliale HyperplasieHyperplasie:epitheliale, „intraduktale“ gewöhnliche Hyperplasie, einfache Hyperplasie
DefinitionDie duktale Hyperplasie ist eine benigne epitheliale Proliferation, die im normalen Mammaparenchym oder auf dem Boden anderer benigner Läsionen entsteht.

Morphologie

Makroskopisch findet man keine charakteristischen Veränderungen.

Histologisch findet man eine heterogene epitheliale Zellproliferation (Abb. 42.3). Diese kann die Drüsenlumina ausfüllen (solides Wachstum) oder unregelmäßige Hohlräume bilden (fenestrierendes Wachstum). Die Zellen besitzen runde bis ovale, euchromatische Kerne. Die Zellgrenzen sind häufig nicht erkennbar (synzytiales Wachstum).

Immunhistochemisch besteht eine Proliferation von CK5/14-positiven glandulären Vorläuferzellen, die sich zu Drüsenepithelien differenzieren. Nach neueren Ergebnissen stellt die duktale Hyperplasie keine obligate Vorläuferläsion eines Mammakarzinoms dar.

Adenose/sklerosierende Adenose

DefinitionAdenose:sklerosierendeBenigne epithelial-myoepitheliale Proliferation azinärer bis tubulärer Strukturen mit unterschiedlich ausgebildeter Sklerose.Mamma:weibliche

Morphologie

Die duktale Adenose besteht aus läppchenartig angeordneten tubulär/azinären Proliferaten, die mit einem zweischichtigen Epithel mit innenliegendem Drüsenepithel und außenliegendem Myoepithel ausgekleidet sind. Die Drüsen können lamelläre Mikroverkalkungen aufweisen, die ab 0,1 mm Größe mammografisch nachweisbar sind (Abb. 42.4).

Bei der sklerosierenden Adenose kommt es zu unregelmäßigen, sich durchflechtenden tubulären Proliferaten mit Fibrose und Hyalinose (Sklerose). Der grundsätzliche Aufbau aus luminalem Epithel, Myoepithel und Basalmembran entspricht dem normalen Mammaepithel.

Radiäre Narbe

Sklerose:Mamma-AdenoseHyalinose:Mamma-AdenoseNarbe:radiäreMamma:weiblicheDie radiäre (strahlige) Narbe ist eine besondere Läsion. Sie ist gekennzeichnet durch eine zentrale Stromahyalinose und Elastose mit tubulären Proliferaten und strahlig angeordneten Drüsenproliferaten in einem fibrösen Stroma an der Außenseite. Häufig findet man in diesen Drüsen eine intraluminale Epithelproliferation. Die radiäre Narbe nimmt eine Sonderstellung ein, da sie sowohl mammografisch als auch histologisch mit einem Karzinom verwechselt werden kann (Abb. 42.5).

Papillom (papilläres Adenom)

Mamma:weiblicheAdenom:papilläresBeim papillären Papillom:MammaAdenom handelt es sich um eine intraduktale Proliferationen mit papillärem Aufbau. Sie sind mit einem luminalen Epithel und einem Myoepithel ausgekleidet. Papillome können mikroskopisch klein sein. Nach Lokalisation und Klinik unterscheidet man folgende 2 Formen:
  • solitäres zentrales Papillom der (sub-) mamillären Gänge

  • multiple periphere Papillome der Drüsenläppchen

Zentrale PapillomeSie kommen im mamillären und submamillären Bereich vor und zeigen häufig eine Mamillensekretion – bei größeren Papillomen mit eingebluteten Nekrosen kann es auch zu einem blutigen Ausfluss aus der Mamille kommen.
Periphere PapillomeDiese Form findet sich in zystisch erweiterten Drüsenläppchen. Sie tritt als mammografische Verdichtungen, tastbare Knoten und/oder Verkalkungen in Erscheinung. Die peripheren Papillome sind allerdings in bis zu 25% mit duktalen Neoplasien assoziiert, die sich im Papillom oder im angrenzenden Drüsengewebe befinden.

Morphologie

Histologisch findet man einen papillären Tumor in zystisch erweiterten Drüsen (Abb. 42.6). Die benignen papillären Läsionen sind vom duktalen Carcinoma in situ mit papillärem Wachstum abzugrenzen.

Die juvenile intraduktale Papillomatose, die meist bei Papillomatose:juvenile intraduktalejüngeren Frauen durch eine tumorartige Verdichtung des Drüsenkörpers auffällt, weist Zystenbildungen mit duktaler Epithelhyperplasie auf. Sie stellt jedoch keine Präkanzerose dar.
Klinische RelevanzZentrale Papillome sind häufig durch eine Mamillensekretion gekennzeichnet. Da größere Papillome Nekrosen mit Einblutungen aufweisen können, kann es auch zu blutigem Ausfluss aus der Mamille kommen. Periphere Papillome treten dagegen als mammografische Verdichtungen, tastbare Knoten und/oder Verkalkungen in Erscheinung. Eine Mamillensekretion besteht in aller Regel nicht.

Adenome

Mamma:weiblicheAdenome kommen im Adenom:MammaBereich der Mamille (Adenom der Mamille) und im übrigen Drüsenkörper (tubuläres und duktales Adenom) vor. Symptomatik und Klinik entsprechen denen des Fibroadenoms (s.u.).

Morphologie

Adenome sind histologisch meist durch tubuläre Proliferationen gekennzeichnet, die den gleichen epithelialen-myoepithelialen Aufbau zeigen wie normales Mammagewebe.

Fibroadenom

Mamma:weiblicheDas Fibroadenom Fibroadenom:Mammabesteht aus Drüsen und Bindegewebe („Mischtumor“). Er ist der häufigste gutartige Tumor der weiblichen Mamma und kommt in jedem Alter vor, zeigt aber eine Häufung vor dem 30. Lebensjahr.
Das Fibroadenom ist ein runder, meist scharf begrenzter Knoten, der gegen das normale Mammagewebe gut verschieblich ist. Die Größe beträgt 1–10 cm. Die Schnittfläche ist grauweiß und streifig bis glasig-granulär. Postmenopausal kann es zu regressiven Veränderungen mit meist groben Verkalkungen kommen.

Morphologie

Histologisch kann man 2 Typen unterscheiden: das perikanalikuläre Fibroadenom und das intrakanalikuläre Fibroadenom. Diese Unterteilung hat allerdings klinisch keine Bedeutung. Beim perikanalikulären Fibroadenom ist das mesenchymale Stroma um die runden bis ovalen Drüsen angeordnet. Beim intrakanalikulären Fibroadenom werden die Drüsen durch das proliferierende Stroma zu hirschgeweihartig verzweigten, spaltförmigen Hohlräumen komprimiert. Fibroadenome können ausgedehnte Epithelproliferationen aufweisen (Abb. 42.7).

Klinische RelevanzLeitsymptom des Fibroadenoms und der Adenome ist der palpable, gut verschiebliche Knoten, der mammografisch scharf begrenzt ist. Postmenopausal kann es zu regressiven Veränderungen mit meist groben Verkalkungen kommen. Obwohl der Palpationsbefund und die Mammografie auf einen gutartigen Prozess hindeuten, sollte zum Ausschluss eines malignen Tumors grundsätzlich die zytologische oder histologische Abklärung erfolgen.

Phylloider Tumor

Syn.: Cystosarcoma phylloides Tumor:phylloider
DefinitionSeltener, Cystosarcoma phylloidesfibroepithelialer, häufig großer Tumor mit einem Durchmesser von oft über 10 cm. Phylloide Tumoren neigen zu Rezidiven. Ein Teil der Tumoren ist maligne und etwa 15% metastasieren im Verlauf in Lunge, Skelett und Leber. In den Metastasen findet man lediglich den mesenchymalen Anteil. Entscheidend für die Prognose ist beim Ersteingriff die Resektion des Tumors mit breitem (1 cm) tumorfreiem Resektionsrand.

Morphologie

Sehr zellreicher Tumor vom Aspekt eines Fibrosarkoms mit Einschluss von teils zystischen Drüsen. Der mesenchymale Anteil kann zu Fettgewebe, quergestreifter Muskulatur und sogar Knochen differenzieren.

Hinweise auf Malignität sind fehlende Drüsen, Kernpolymorphie, Mitosen und infiltratives Wachstum. In den Metastasen findet man lediglich den mesenchymalen Anteil.

Klinische RelevanzPhylloide Tumoren neigen bei unvollständiger Entfernung zu Rezidiven. Entscheidend für die Prognose ist daher beim Ersteingriff die Resektion des Tumors mit breitem (1 cm) tumorfreiem Resektionsrand. Maligne phylloide Tumoren können in Lunge, Skelett und Leber metastasieren. In den Metastasen findet man lediglich den mesenchymalen Anteil.

Adenomyoepithelome

Seltene Tumoren, die durch eine drüsige und Adenomyoepithelomausgeprägte myoepitheliale Differenzierung gekennzeichnet sind. Meist verhalten sich diese Tumoren gutartig.

Mastitis

Infektiöse Mastitis

Definition und ÄtiologieMastitisEntzündliche Mastitis:infektiöseErkrankung der Mamma unterschiedlicher Ätiologie, Pathogenese und Morphologie. Verursacht wird sie meist durch Staphylokokken oder Streptokokken. Sie breitet Staphylokokken:Mastitissich kanalikulär Streptokokken:Mastitisoder über kleine Rhagaden (Mamillenhautrisse) aus.
Die Mastitis puerperalis tritt in der Stillperiode auf und wird Mastitis:puerperalismeist durch Staphylokokken aus dem Rachenraum von Mutter, Kind oder Pflegepersonal verursacht. Andere mikrobielle Infektionen wie Tuberkulose, Lues, Acne necroticans und Mykosen sind selten.

Morphologie

Bei der durch pyogene Bakterien ausgelösten Mastitis besteht eine phlegmonöse oder abszedierende Entzündung mit diffuser granulozytärer Durchsetzung des Gewebes. Bei länger bestehender Entzündung kann es zu Übergängen in chronische Verlaufsformen mit lymphoplasmazellulärem Infiltrat kommen.

Die tuberkulöse Mastitis ist dagegen durch zentral verkäsende, tuberkuloide Granulome gekennzeichnet.

Klinische RelevanzDie Mastitis:tuberkulösesehr schmerzhafte bakterielle Mastitis zeigt eine Schwellung und Rötung der Brust. Die Therapie besteht aus einer Antibiotikagabe. Abszesse müssen inzidiert werden. Die tuberkulöse Mastitis verläuft chronisch.

Periduktale Mastitis

Syn.: plasmazelluläre Mastitis, Mastitis:periduktaleRetentionssyndrom, granulomatöse Mastitis:plasmazelluläreMastitis

Ätiologie und Pathogenese

Diese seltene, durch einen Sekretstau ausgelöste chronische Mastitis breitet sich periduktal aus. Die Akkumulation von Sekretprodukten führt zu einer Gangektasie mit Austritt von Sekret in das periduktale Gewebe. Dabei kommt es zu einer chemisch induzierten Entzündung. Betroffen sind Frauen mittleren Alters.

Morphologie

In der Umgebung der Ausführungsgänge findet man in wechselndem Ausmaß lymphoplasmazelluläre Infiltrate. Gelegentlich kann es auch zur Ausbildung von Granulomen mit fettspeichernden Makrophagen („Schaumzellen“ oder „Lipophagen“), Epitheloid- und Riesenzellen kommen. Folge ist eine zunehmende Vernarbung mit Gangdestruktion und Gangverödung. In einem Teil der Fälle entwickeln sich grobe, für dieses Krankheitsbild typische Verkalkungen (Abb. 42.8).

Klinische RelevanzMastitis:granulomatöseTypisch ist die Kombination einer tumorartigen, schmerzhaften Induration mit Ausfluss aus der Mamille. Zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung gegenüber einem Mammakarzinom kann die Durchführung von Stanzbiopsien mit histologischer Abklärung erforderlich sein.Retentionssyndrom

Fettgewebenekrosen

Syn.: Mamma:weiblichenichteitrige PannikulitisFettgewebsnekrose
ÄtiologieÜberwiegend (50%) traumatisch, Pannikulitis:nichteitrigeteilweise auch durch Operationen bedingt. Betroffen sind meist Frauen im 5.–6. Dezennium.

Morphologie

Histologisch können kleinere frische Fettgewebenekrosen mit Einblutungen vorliegen. Es entsteht eine Entzündung mit Einlagerung von Lipophagen. Diese können sich in Gruppen zusammenlagern („Lipophagengranulome“). Später entwickelt sich eine Fibrose. Außerdem kommen Verkalkungen und – bei größeren Fettgewebenekrosen – Kolliquationen mit zystischer Hohlraumausbildung (Ölzysten) sowie Verkalkungen vor.

Klinische RelevanzEs entsteht ein umschriebener, schmerzhafter Knoten, evtl. mit einer Retraktion der Haut. Zum Ausschluss eines Karzinoms kann eine histologische Abklärung erforderlich sein.

Tumoren

Tumoren sind die Mamma:weiblichehäufigste und wichtigsteTumor:Mamma Erkrankung der Mamma. Der wichtigste benigne Tumor ist das Fibroadenom (Kap. 42.4.6). Adenokarzinome machen den überwiegenden Teil der malignen Tumoren aus.

Karzinome

Das Mammakarzinom ist eine heterogene MammakarzinomKarzinom:MammaTumorerkrankung. Die Tumoren Brustkrebszeigen Unterschiede hinsichtlich Verlauf, Prognose und Ansprechen auf eine Therapie.
EpidemiologieDas Mammakarzinom verursacht etwa 20% der Krebstodesfälle der Frau. In den letzten 30 Jahren konnte die Letalität des Mammakarzinoms trotz steigender Inzidenz leicht gesenkt Mammakarzinom:Letalitätwerden. Sie liegt zurzeit etwa bei 30 (pro 100.000 Frauen/Jahr).
Lokalisation50% der In-situ-Karzinome und der invasiven Mammakarzinome entstehen im äußeren oberen Quadranten, je 10% in den restlichen Quadranten und 20% im Mamillenbereich. Die Entstehung eines Karzinoms in den großen Ausführungsgängen ist vergleichsweise selten.
ÄtiologieZahlreiche Untersuchungen haben gezeigt, dass sich die invasiven Mammakarzinome über präinvasive Stadien (Carcinoma in situ) entwickeln. Eine Reihe von Indizien spricht dafür, dass hereditäre Faktoren, hormonelle Einflüsse und Umweltfaktoren eine Rolle Mammakarzinom:Risikofaktorenspielen. Folgende mit einem erhöhten Krebsrisiko verbundene Faktoren sind beim Mammakarzinom von besonderer Bedeutung (Tab. 42.1):
  • positive Familienanamnese: 1,2- bis 3-fach erhöhtes Krebsrisiko bei Vorkommen von Familienanamnese:MammakarzinomBrustkrebs bei Verwandten 1. Grades (Mutter, Schwester, Tochter)

  • frühe Menarche/späte Menopause: Erhöhtes Risiko bei Menarche vor dem 12. Lebensjahr bzw. Menopause nach dem 55. Lebensjahr

  • Nulliparae und späte Erstgebärende: Wenn das erste Kind nach dem 35. Lebensjahr der Mutter geboren wird, ist das Mammakarzinomrisiko der Mutter um das 2- bis 3-Fache erhöht

  • hormonelle Imbalancen: Möglicherweise hat ein erhöhter Östrogenspiegel Einfluss auf die Entwicklung von Mammakarzinomen. Ein Hormonentzug, z.B. durch Kastration, senkt das Krebsrisiko drastisch

  • Adipositas

  • Alter: Die Inzidenz des Mammakarzinoms nimmt mit dem Alter der Frau zu, allerdings verlangsamt sich dieser Anstieg nach der Menopause

  • Karzinom der kontralateralen Mamma.

Folgende morphologische Veränderungen gehen mit einem erhöhten Risiko für ein invasives Mammakarzinom einher (Tab. 42.1):
  • duktale Hyperplasie, sklerosierende Adenose oder radiäre Narbe

  • lobuläres Carcinoma in situ und atypische lobuläre Hyperplasie

  • duktales Carcinoma in situ und atypische duktale HyperplasieChromosom:17Chromosom:13

Molekularpathologie

Zytogenetische und molekularbiologische Analysen an Mammakarzinomen und deren Vorläufern zeigen, dass Gewinne (Amplifikation von Onkogenen) und Verluste (z.B. Deletionen von Tumorsuppressorgenen) einer größeren Zahl von Genloci vorliegen, deren funktionelle Aufklärung teils noch aussteht. Mammakarzinome entwickeln sich über genetisch definierte Wege, die bestimmten histologischen Malignitätsgraden der In-situ- und invasiven Karzinome zugeordnet werden können. Einige für die Entwicklung von Mammakarzinomen wichtige Gene sind in Abb. 42.9 dargestellt. Bei der Umwandlung der Brustdrüsenzellen in Tumorstammzellen sind Zugewinne von genetischem Material im Chromosomenbereich 1q, Verluste in den Chromosomenbereichen 16q und 17q sowie Amplifikationen im 11q- (Zyklin-D1-Gen) und 17q-Bereich (ERB-B2-Gen) von besonderer Bedeutung.

Neben den an der Proliferation beteiligten Onkogenen und Tumorsuppressorgenen sind auch Gene mit anderen Funktionen beteiligt. Hierzu zählen DNA-Reparatur-Gene (BRCA-Gene) und Gene, die Zell-Zell- (E-Cadherin) und Zell-Matrix-Interaktionen regulieren oder die sekretorische Aktivität degradierender Enzyme bzw. die Motilität von Tumorzellen modulieren.

WachstumsgeneZu den häufig von Mutationen betroffenen Wachstumsgenen gehören:

  • Das auf Chromosom 17q12 gelegene Gen für den humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor erbB2 (Her2) wird durch eine Amplifikation mit einer Kopienzahl bis zu 100 zu einem Onkogen. Es codiert für ein 185 kD schweres transmembranöses Glykoprotein (Wachstumsfaktorrezeptor vom Tyrosinkinase-Typ). Durch Homo- und Heterodimerisierung stimuliert es das Zellwachstum, ohne einen eigenen spezifischen Liganden aufzuweisen. Etwa 20% der Mammakarzinome weisen eine solche Amplifikation und Überexpression auf.

  • Ebenfalls durch Amplifikation zu einem Onkogen wird das myc-Gen auf Chromosom 8q24 aktiviert. Diese Veränderung findet man besonders im stark proliferativen Mammakarzinom mit einer schlechten Prognose. Sie tritt bei ca. 20% der Tumoren auf.

  • Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor EGFR auf Chromosom 7p13 ist mit etwa 3% deutlich seltener amplifiziert als ERB-B2.

  • Von einer Inaktivierung betroffen ist in fast allen lobulären Mammakarzinomen das CDH-1-Gen auf Chromosom 16q22, das für das Adhäsionsmolekül E-Cadherin codiert. Mechanismen der Inaktivierung sind Punktmutationen, Deletion und Hypermethylierung. Der Verlust der Adhäsionsfähigkeit erklärt das dissoziierte Wachstum mit den typischen, einzeln liegenden Tumorzellen beim lobulären Mammakarzinom.

  • Durch Mutation oder Deletion inaktiviert wird in ca. 20% der Fälle das Tumorsuppressorgen p53 auf 17p13, das als „Hüter des Genoms“ bezeichnet wird.

  • Zahlreiche weitere Onkogene und Tumorsuppressorgene dürften beim Mammakarzinom betroffen sein.

BrustkrebsgeneKeimbahnmutationen sind bei etwa 5% aller Mammakarzinome für die Tumorentstehung mit verantwortlich. Die Brustkrebsgene BRCA1 und BRCA2 sind derzeit die am meisten diskutierten Gene.

Das BRCA1-Gen wurde auf dem langen Arm des Chromosoms 17q (17q21) lokalisiert. BRCA1-Mutationen sind für ca. 3% aller Mammakarzinome verantwortlich, für einen etwa gleichen Prozentsatz das auf dem langen Arm des Chromosoms 13q12-13 lokalisierte BRCA2-Gen. Beide Gene codieren für Proteine, die bei der DNA-Reparatur mitwirken. Das kumulative Risiko für Trägerinnen mit BRCA1-Gen-Defekt, bis zum 70. Lebensjahr an einem Mammakarzinom zu erkranken, liegt bei 80%, für BRCA2-Gen-Defekt-Trägerinnen bei 70%. Die meisten dieser Frauen erkranken vor dem 50. Lebensjahr. Überdies haben männliche Träger einer Keimbahnmutation von BRCA-2 ein 15-fach gesteigertes Risiko, an einem Mammakarzinom zu erkranken, was aber nicht für BRCA-1 zutrifft.

Das Ataxie-Teleangiektasie-Gen bzw. das p53-Tumorsuppressorgen (Li-Fraumeni-Syndrom) sind weitere Gene, bei denen Keimbahnmutationen beschrieben sind, die mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko einhergehen. Diese Mutationen sind sehr selten.

Carcinoma in situ (CIS)

Das Carcinoma in situ ist die Vorläuferläsion des Tyrosinkinaserezeptor:Mammakarzinomp53-Tumorsuppressorgen:Mammakarzinommyc-Gen:MammakarzinomMammakarzinom:MolekularpathologieHer2:MammakarzinomerbB2:MammakarzinomBRCA:MammakarzinomEGFR:MammakarzinomE-Cadherin:MammakarzinomCDH-1-GenBrustkrebsgenBRCA:MammakarzinomCarcinoma in situ:Mammakarzinominvasiven Mammakarzinoms. Es ist Mammakarzinom:Carcinoma in situcharakterisiert durch eine neoplastische Proliferation maligner epithelialer Zellen innerhalb der duktal-lobulären Drüsenschläuche. Vom gefäßführenden Fett- und Bindegewebe sind die Tumorzellen somit durch eine intakte Basalmembran (und durch Myoepithelzellen) abgegrenzt.
Die Mehrzahl der In-situ Karzinome entwickelt sich aus Zellen der Drüsenläppchen (TDLE). Nach dem Wachstumsmuster unterscheidet man das duktale (DCIS) und das lobuläre Carcinoma in situ (LCIS). Beim DCIS wachsen die DCIS (duktales Carcinoma in situ)Tumorzellen in zusammenhängenden (kohäsiven) LCIS (lobuläres Carcinoma in situ)Zellverbänden, beim lobulären Carcinoma in situ geht dagegen der Zellzusammenhang verloren (diskohäsiv). Ursache hierfür sind genetische Veränderungen im E-Cadherin-Gen (Chromosom 16q) mit Verlust des E-Cadherin-Proteins beim lobulären Karzinom (Abb. 42.10).E-Cadherin:Mammakarzinom In-situ-Karzinome machen regional unterschiedlich zwischen 5 und 30% aller Mammakarzinome aus. Davon sind 95% dem DCIS, 5% dem LCIS zuzuordnen.
Lobuläres Carcinoma in situ (LCIS)
Syn.: lobuläre Neoplasie, Carcinoma lobulare in situ (CLIS)
Definition und EpidemiologieNeoplastische Proliferation Neoplasie:lobuläremonomorpher Tumorzellen innerhalb von Läppchen und Gängen, begrenzt von der intakten Basalmembran (und Myoepithelzellen). Das LCIS macht nur 1% aller Mammakarzinome aus. Der Häufigkeitsgipfel liegt prämenopausal.LCIS (lobuläres Carcinoma in situ)

Pathogenese

Die neoplastische Transformation nimmt ihren Ausgang von den Epithelien der Drüsenläppchen und führt über Zwischenstufen (atypische lobuläre Hyperplasie, ALH) zum Vollbild des LCIS.

Morphologie

Makroskopisch ist das LCIS nicht zu erkennen.

Histologisch findet man im Frühstadium nur eine geringe Auftreibung der Azini mit noch erkennbarem Lumen (atypische lobuläre Hyperplasie). Im voll entwickelten LCIS sind die Azini durch auffallend monomorphe Zellen mit nur gering hyperchromatischen Kernen aufgetrieben. Meist beobachtet man auch eine Infiltration von Tumorzellen in kleine Gänge, wobei die Tumorzellen zwischen luminalem und basalem Epithel liegen (pagetoides Wachstum). Somit bleibt die Läppchenstruktur erhalten (Abb. 42.11).

Das LCIS entwickelt sich häufig multifokal. Nach autoptischen Befunden lässt es sich in 30–40% in beiden Mammae nachweisen. In 20–40% liegen histologisch fassbare Mikroverkalkungen vor, die überwiegend in dem die LCIS-Bereiche umgebenden „normalen“ Mammagewebe auftreten und mammografisch als lobuläre Mikroverkalkungen nachweisbar sind.

Klinische RelevanzNahezu immer wird das Hyperplasie:atypische lobuläreLCIS ALH (atypische lobuläre Hyperplasie)zufällig im Rahmen einer Biopsie histologisch entdeckt, nachdem aufgrund von mammografisch nachweisbaren Mikroverkalkungen oder suspekten Mammaverdichtungen vorgenommen wurde.
Für die Bewertung des LCIS als Präkanzerose sprechen viele Indizien. Etwa 20% der Patientinnen mit bioptisch nachgewiesenem LCIS Präkanzerose:lobuläres Carcinoma in situentwickeln innerhalb eines postbioptischen Beobachtungszeitraums von 25 Jahren in der gleichen Mamma ein invasives Mammakarzinom. Untersuchungen an großen Kollektiven zeigten, dass sich nach 20 Jahren bei etwa 10% dieser Frauen ein Karzinom in der kontralateralen Mamma entwickelte. Patientinnen mit einem LCIS haben ein etwa 10-fach erhöhtes Karzinomrisiko.
Duktales Carcinoma in situ (DCIS)
Syn.: Duktale Neoplasie,intraduktales Karzinom, nichtinvasives duktales Karzinom DCIS (duktales Carcinoma in situ)
DefinitionEin sich segmental imNeoplasie:duktale Drüsenbaum ausbreitendesKarzinom:intraduktales Karzinom, dessen Tumorzellen durch eineKarzinom:nichtinvasives duktales Basalmembran begrenzt werden. Nach Histologie, Molekulargenetik und klinischem Verhalten ist das DCIS Basalmembran:duktales Carcinoma in situkeine einheitliche neoplastische Erkrankung, sondern stellt ein Spektrum von Krankheitsbildern mit unterschiedlichem Malignitätsgrad dar. Überwiegend entwickelt sich das DCIS aus den Drüsenzellen der Drüsenläppchen.
Die Frühformen der duktalen Neoplasie bezeichnet man als flache epitheliale Atypie (FEA) und atypische duktale Hyperplasie (ADH). Sie sind FEA (flache epitheliale Atypie)gekennzeichnet durch eine tapetenartige Auskleidung Atypie:flache epithelialemit einem atypischen Epithel (FEA) bzw. durch eine Proliferation monomorpher Tumorzellen in das azinäre Lumen einzelner Läppchen (ADH, „sick lobule“).
EpidemiologieAuf das DCIS entfallen 5–30% aller Mammakarzinome, der Häufigkeitsgipfel liegt zwischen dem 45. und 55. Lebensjahr.

Pathogenese

Das DCIS ist nach heutigen Erkenntnissen eine lokale, sich segmental im Drüsenbaum ausbreitende Neoplasie, die sich aus einer transformierten Drüsenzelle entwickelt. Im Anfangsstadium beobachtet man zunächst eine Vermehrung der Tumorzellen im betroffenen Drüsenläppchen. Danach kommt es zu einer zunehmenden Ausbreitung der Tumorzellen im Drüsenbaum des betreffenden Segmentes. Später kann der Tumor über Kurzschlüsse auf benachbarte Segmente übergreifen (Abb. 42.12). Bei mamillennahem DCIS können sich die Tumorzellen im Epithel der Mamille ausbreiten (Morbus Paget).

Morphologie

Beim typischen DCIS sind Anteile des Gangsystems ausgeweitet von soliden, kribriformen oder papillären Epithelformationen (Abb. 42.13). Die Läppchen sind in diesen Stadien häufig aufgetrieben und nicht oder kaum mehr als Läppchen identifizierbar.

Meist kann man im DCIS Mikrokalk nachweisen, der als lamellierter Mikrokalk (psammomatöser Mikrokalk) oder als polymorpher Nekrosekalk vorkommt. Dieser Mikrokalk ist für die Entdeckung eines DCIS im Mammogramm von herausragender Bedeutung.

Zur Abgrenzung des DCIS von der gutartigen proliferativen Mastopathie und vom invasiven Karzinom bedarf es einer systematischen Untersuchung des eingebetteten Gewebes.

Das DCIS wird nach dem Kernmalignitätsgrad in 3 Grade untergliedert.

  • DCIS Grad 1 (niedriger Malignitätsgrad): enthält überwiegend kleine, kohäsiv wachsende Tumorzellen mit gleichförmigen kleinen Kernen (unter 2 Erythrozytendurchmesser). Häufig sind Drüsenlichtungen ausgebildet (Abb. 42.13a).

  • DCIS Grad 2 (intermediärer Malignitätsgrad): Diese Gruppe umfasst Karzinome, die weder den gut noch den schlecht differenzierten Formen zuzuordnen sind.

  • DCIS Grad 3 (hoher Malignitätsgrad): polymorphe, große Tumorzellen mit großen blastischen Kernen (über 3 Erythrozytendurchmesser, Abb. 42.13b). Typisch sind auch die Kernpolymorphie und die meist großen Nukleolen. Häufig sind bei diesem Subtyp zentrale Nekrosen (Komedonekrosen) mit Verkalkungen nachweisbar.

Klinische Studien haben gezeigt, dass die Prognose eines DCIS von 3 Faktoren abhängt:

  • Malignitätsgrad (s.o.).

  • Ausdehnung (Größe) des DCIS im Gangsystem: Die Ausdehnung des DCIS wird in den histologischen Schnitten ermittelt. In einem Teil aller Fälle hat das DCIS zum Zeitpunkt der Diagnose bereits eine Ausdehnung von mehr als 4 cm erreicht und ist dann zumeist nicht mehr brusterhaltend therapierbar.

  • Als wichtigser Prognosefaktor hat sich der tumorfreie Exzidatrand herauskristallisiert. Bei Operationspräparaten mit einem 0,5–1 cm breiten tumorfreien Exzidatrand kann man mit großer Wahrscheinlichkeit davon ausgehen, dass das DCIS im Gesunden entfernt wurde.

Klinische RelevanzDas DCIS manifestiert sich heute Morbus:PagetMikrokalk:psammomatöserMikrokalk:duktales Carcinoma in situDCIS (duktales Carcinoma in situ):PrognoseDCIS (duktales Carcinoma in situ):Kernmalignitätsgradüberwiegend durch mammografisch nachweisbare Mikroverkalkungen, seltener durch Mamillenausfluss oder einen palpatorisch fassbaren Tumor. Selten liegt ein Befall der Mamillenepidermis mit nässend-ekzematösen Hautveränderungen oder sogar Ulzerationen der Mamille vor (Morbus Paget der Mamille).
Morbus Paget der Mamille
Der Morbus Paget stellt eine Beteiligung der Mamillenepidermis (Tumorinfiltration mit Morbus:PagetPaget-Zellen) im Rahmen eines Mammakarzinom:Morbus PagetMammakarzinoms dar. Nahezu immer lässt sich ein DCIS nachweisen. In einem Teil der Fälle liegt ein invasives Karzinom vor.
Klinisch imponiert der Morbus Paget durch ein nässendes Ekzem der Mamille und des Warzenvorhofs. Bei 50% der Patientinnen besteht ein palpabler Mamillentumor.
Die Genese des Morbus Paget wird kontrovers Ekzem:Morbus Pagetdiskutiert. Heute wird eine intradermale Ausbreitung des DCIS in die Mamillenepidermis angenommen.
Differenzialdiagnostisch muss der Morbus Paget von benignen Tumoren der Mamille und von invasiven Mammakarzinomen mit kontinuierlicher Infiltration der Mamille abgegrenzt werden.

Invasives Mammakarzinom

DefinitionInfiltrativ wachsender, maligner, epithelialer Tumor, der seinen Ausgang von In-situ-Karzinomen nimmt. Er metastasiert häufig Mammakarzinom:invasiveslymphogen und hämatogen. Etwa 30–40% der Patientinnen mit einem Mammakarzinom sterben an diesem Tumor.

Morphologie

Der typische makroskopische Aspekt ist der eines strahlig begrenzten, derben Knotens mit weißlich-grauer Schnittfläche (Abb. 42.14), evtl. mit gelben Stippchen. Ferner kann ein Karzinom glatt konturiert erscheinen, z.B. das medulläre Mammakarzinom. Gelegentlich zeigen Karzinome nur eine uncharakteristische Verhärtung des Gewebes.

Nach dem histologischen Aufbau lassen sich 90% der invasiven Karzinome 2 Wachstumsmustern zuordnen (invasives lobuläres Karzinom und invasives duktales Karzinom; Tab. 42.2).

Invasives lobuläres Karzinom
Das invasive lobuläre Karzinom macht 10–15% aller Mammakarzinom:medulläresMammakarzinom:invasivesMammakarzinome aus.

Morphologie

Das invasive lobuläre Karzinom zeigt ein dissoziiertes Wachstum der Tumorzellen (Abb. 42.14). Dabei findet man für diesen Tumor typische Wachstumsmuster wie das Gänsemarschmuster (die Tumorzellen liegen in einer Reihe hintereinander; Abb. 42.15) oder das Schießscheibenmuster (die Tumorzellen liegen in Kreisen angeordnet um Ausführungsgänge).

Molekularpathologie

Genetische und immunhistochemische Untersuchungen haben Mutationen im E-Cadherin-Gen mit Verlust der Expression dieses Adhäsionsmoleküls als typisches Merkmal dieses Karzinomtyps ergeben.

Invasives duktales Karzinom
60% der invasiven duktalen Mammakarzinome Gänsemarschmuster:invasives Mammakarzinomgehören keinemSchießscheibenmuster:invasives Mammakarzinom E-Cadherin:invasives MammakarzinomMammakarzinom:invasivesspezifischen Typ an („no specific type“, NST). Sie bilden eine Tumorgruppe, die keine speziellen histologischen Merkmale aufweisen – wie sie z.B. bei den Sonderformen des duktalen Mammakarzinoms nachweisbar sind.

Morphologie

Es handelt sich um Adenokarzinome mit tubulären, trabekulären oder soliden Zellverbänden, die sich im Kernatypiegrad und in der Mitosehäufigkeit unterscheiden (Abb. 42.16, Abb. 42.17). In der Regel lässt sich auch ein begleitendes intraduktales Karzinom nachweisen. Die Tumoren haben einen wechselnden Stromaanteil.

Sonderformen des duktalen Mammakarzinoms
Die Häufigkeit dieser selteneren Tumortypen sind in Tab. 42.2 angegeben.
Medulläres KarzinomDieser Tumortyp verdankt seinen Namen dem makroskopischen Aspekt einer glatten Begrenzung und markigen Schnittfläche ohne nennenswerte Stromabildung. Histologisch ist es durch Mammakarzinom:medulläressolide Aggregate sehr großer Tumorzellen mit hochgradiger Zellatypie und synzytialem Wachstumsmuster sowie einem starken begleitenden lymphoplasmazellulärem Infiltrat gekennzeichnet. Dieser Tumortyp wird häufiger bei jüngeren Patientinnen und auch Trägerinnen der BRCA-1-Mutation angetroffen.
Tubuläres KarzinomEine hohe Ausreifung mit tubulären Drüsenschläuchen kennzeichnet diesen Tumortyp (Abb. 42.18). Überwiegend findet man kleine Tumoren mit einem Durchmesser unter 1 cm. Mammakarzinom:tubuläresDie histologische Abgrenzung von der benignen sklerosierenden Adenose kann bei kleinen Tumoren schwierig sein.
Papilläres KarzinomCharakteristisch ist der papilläre Aufbau.
Muzinöses (Gallert-)KarzinomDieses Karzinom ist durch eine massive Akkumulation von extrazellulärem Schleim gekennzeichnet. Mammakarzinom:papilläresDer TumorMammakarzinom:muzinöses ist bereits makroskopisch an seiner gallertigen Schnittfläche zu Gallert-Karzinom:Mammaerkennen.
Inflammatorisches KarzinomRasches Wachstum sowie eine entzündungsartige Rötung und Schwellung der Brustdrüse kennzeichnen diesen Tumor. Histologisch liegt keine eigene Entität vor. Der Tumor weistMammakarzinom:inflammatorisches zahlreiche Gefäßeinbrüche auf.
Metastasierung
Das Mammakarzinom metastasiert über den Blut- und Lymphweg. Bei der lymphogenen Metastasierung Metastasierung:Mammakarzinomsind vor allem die axillären Lymphknotenstationen entlangMetastasierung:lymphogene der V. Mammakarzinom:Metastasierungaxillaris und ihrer Äste betroffen. Die axillären Lymphknoten werden in 3 Etagen unterteilt:
  • 1. Etage (untere Axilla): Lymphknoten lateral des lateralen Randes des M. pectoralis minor

  • 2. Etage (mittlere Axilla): Lymphknoten zwischen medialem und lateralem Rand des M. pectoralis minor und interpektorale Lymphknoten

  • 3. Etage (obere Axilla): Lymphknoten medial des medialen Randes des M. pectoralis minor einschließlich der als subklavikulär oder apikal bezeichneten Lymphknoten.

Als Sentinel-Lymphknoten (Wächter-Lymphknoten) wird (werden) der (die) erste(n) in einem Lymphabfluss befindliche(n) Lymphknoten bezeichnet (Abb. 42.19). Bei histologisch tumorfreien Sentinel-Lymphknoten Wächter-Lymphknotenverzichtet man heute auf die weitere axilläre Lymphknotenentfernung und kann damit auch deren Komplikationen (Armödem) vermeiden.
Die häufigsten hämatogenen Metastasen werden im Skelettsystem (70%), in der Lunge (60%), der Leber (50%) und dem Gehirn gefunden. Bei Nachweis hämatogener Metastasen ist die Überlebenschance gering.
Prognosefaktoren
Prognosefaktoren können den Verlauf einer Erkrankung (Überlebensrate, Rezidive, Metastasierung), prädiktive Faktoren das Ansprechen auf Therapie in gewisser Weise „Mammakarzinom:Prognosevoraussagen“. Die wichtigsten Prognosefaktoren sind:
TumortypDie 10-Jahre-Überlebensrate der verschiedenen histologischen Tumortypen beträgt für:
  • invasive lobuläre Karzinome 35%

  • invasive duktale Karzinome (NST) 30%

  • medulläre Karzinome 60%

  • Gallertkarzinome 60%

  • papilläre Karzinome 65%

  • tubuläre Karzinome > 90%

Ausbreitung/StagingFür Therapie und Prognose des Mammakarzinoms ist das Ausbreitungsstadium der wichtigste Faktor. Die hierbei entscheidenden Parameter sind Tumorgröße (Tumoren unter 1 cm Mammakarzinom:StagingDurchmesser haben eine günstige, Tumoren über 4 cm Durchmesser eine schlechte Prognose), Lymphknotenbefall und Fernmetastasierung.
Malignitätsgrad (Grading)Die Aggressivität eines Mammakarzinoms spiegelt sich im Atypiegrad wider, der im Grading erfasst wird. Dabei werden mit einem Punktesystem die Ausbildung von Tubuli, der Grad der Kernatypien und die Mitosefrequenz in 10 größenmäßig definierten Gesichtsfeldern Grading:Mammakarzinomberücksichtigt. Jedem der 3 Merkmale werden anhand einer Skala 1–3 Punkte vergeben. Nach Addition der Punktwerte ergibt sich eine Gesamtzahl, die einer niedrigen (< 6), intermediären (6–7) oder hohen Malignität (> 7) entspricht. Höhere Malignitätsgrade sind mit einer höheren Rezidiv- und Metastasierungsrate und damit auch mit einer schlechteren Überlebensrate verbunden.
LymphknotenstatusDas Vorhandensein oder Fehlen axillärer Lymphknotenmetastasen ist der zuverlässigste morphologische Parameter für die Prognose. Fehlen Lymphknotenmetastasen, dann beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate 80%, bei Befall von mehr als 4 Lymphknoten dagegen nur 20%. Dabei ist zu berücksichtigen, dass etwa 20% der Patientinnen mit tumorfreien axillären Lymphknoten Rezidive erleiden und an ihren Tumormetastasen sterben.
Nottingham-Prognose-Index (NPI)Die Nottingham-Gruppe hat einen neuen Prognoseindex erstellt, der die Größe des Tumors, seinen Malignitätsgrad und das Ausmaß der axillären lymphogenen Metastasierung Nottingham-Prognose-Indexerfasst (Tab. 42.3).
Mit dem NPI lassen sich 3 Kollektive mit guter, mäßiger und schlechter Prognose definieren. Patientinnen mit guter Prognose haben eine nahezu normale Lebenserwartung, Patientinnen mit schlechter Prognose eine 5-Jahres-Überlebenserwartung von nur 5–10%. Mit diesem Index kann man Risikopatientinnen besser einschätzen als mit anderen Parametern.
Lymph- und BlutgefäßeinbrücheZu den weiteren Merkmalen, die mit einer ungünstigeren Prognose verbunden sind, gehören der Befall von Lymph- und Blutgefäßen im Randbereich des Tumors (Lymphangiosis oder Haemangiosis carcinomatosa) sowie Mamillen- und/oder Hautbefall.
RezeptorstatusDer Rezeptorgehalt wird heute immunhistochemisch semiquantitativ bestimmt. Die Rezeptoren werden unter Verwendung von Antikörpern gegen Östrogen- und Mammakarzinom:RezeptorstatusProgesteronrezeptoren an den Tumorzellen nachgewiesen. Die immunhistochemische Methode erlaubt eine Aussage über den Hormonrezeptorstatus und gibt damit Hinweise auf die Prognose und die Effektivität einer Hormontherapie. Tumoren, die in über 10% der Zellen eine nukleäre Positivität aufweisen, werden als östrogenrezeptorpositiv gewertet. Etwa 70% aller Mammakarzinome zeigen dieses Merkmal.
Nach Hormontherapie (Tamoxifen, Ovariektomie) liegt die Regressionsrate bei Östrogenrezeptor-positiven Karzinomen um 70%, bei Östrogenrezeptor-negativen Tumoren um 5%. Die höchste Ansprechrate haben Östrogen- und Progesteronrezeptor-positive Karzinome.

Molekularpathologie

Derzeit werden nahezu täglich neue Ergebnisse auf diesem Gebiet publiziert. Von den bekannten „Krebsgenen“ sind insbesondere das ERB-B2-(HER2/NEU-)Onkogen und das P53-Tumorsuppressorgen von Bedeutung. Eine ERB-B2-Amplifikation führt in etwa 15% aller invasiven Mammakarzinome zu einer Überexpression des entsprechenden Wachstumsfaktorrezeptors in der Membran der Tumorzellen. Es handelt sich klinisch überwiegend um hochmaligne Karzinome, die gut auf eine bestimmte Chemotherapie ansprechen. Darüber hinaus stellt bei diesen Patientinnen eine Immuntherapie mit einem humanisierten Antikörper eine neue Therapieoption dar. Der Verlust eines P53-Allels sowie die Mutation des zweiten Allels führen zur Synthese eines funktionslosen Proteins, das sich aufgrund einer höheren Halbwertszeit im Zellkern der Tumorzellen immunhistochemisch nachweisen lässt. p53-Positivität ist überwiegend mit schlecht differenzierten DCIS und invasiven Karzinomen assoziiert.

Sarkome und maligne Lymphome der Mamma

Sarkome und maligne Lymphome der Mamma sind extrem selten.Mammakarzinom:Molekularpathologie Zu den Sarkomen gehören das Liposarkom, Lymphom:malignesLeiomyosarkom, Sarkom:MammaRhabdomyosarkom und Hämangioendotheliom.
Das Angiosarkom ist ein hochmaligner und aggressiver Tumor, der häufig auch bei jungen Frauen auftritt und zu raschen Rezidiven sowie zur Metastasierung führt.

Männliche Mamma

Bei der Angiosarkom:Mammamännlichen Mamma sind nur Drüsengänge, aber keine Azini ausgebildet. Von klinischer Bedeutung sind nur die Gynäkomastie und das Mammakarzinom.

Gynäkomastie

Die Mamma:männlicheGynäkomastie ist eine Vergrößerung der männlichen Mamma. Bei 75% Mamma:männlicheder Patienten kommt sie beidseitig, meist Gynäkomastieasymmetrisch vor.

Pathogenese

Ursache ist meist ein Hyperöstrogenismus, der bedingt sein kann durch mangelhaften Abbau von Östrogen bei Leberzirrhose oder vermehrten Östrogenanfall, z.B. beim Klinefelter-Syndrom, bei östrogenproduzierenden Tumoren oder unter Östrogentherapie (Prostatakarzinom). Selten kommt es während der Pubertät zu einer ein- oder beidseitigen Vergrößerung der Mamma.

Morphologie

Makroskopisch findet man eine Schwellung der Mammae, die von einer Proliferation von fibrösem Bindegewebe und Drüsengängen hervorgerufen wird.

Karzinom

Das Mammakarzinom ist bei Männern äußerst selten und kommt nahezu Mamma:männlicheausschließlich im fortgeschrittenen Lebensalter vor. Es Mammakarzinom:Männerhandelt sich überwiegend um nicht weiter spezifizierbare duktale Mammakarzinome. Die Tumoren infiltrieren frühzeitig die Haut und die Thoraxwand. Bei über 50% der operierten Karzinome bestehen bereits Lymphknotenmetastasen. Die Prognose ist schlechter als beim Mammakarzinom der Frau.

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