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B978-3-437-42385-7.00016-5

10.1016/B978-3-437-42385-7.00016-5

978-3-437-42385-7

NebenniereNebennieren normaler Größe. Die lipidreiche Zona fasciculata (subkapsulär) hebt sich von der deutlich gefärbten Zona reticularis ab. Das Nebennierenmark ist schwach angefärbt und enthält größere Gefäße (Zentralvene, oben). Gesamtgewicht beider Nebennieren: 10 g. HE, Vergr. 1-fach.

Renin-Angiotensin-Aldosteron-Renin-Angiotensin-Aldosteron-SystemRAAS (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System)System (stark vereinfacht). Angelpunkte des Systems sind die Reninsekretion und der Effekt des Aldosterons auf den distalen Nierentubulus.

Glukokortikoide:BiosyntheseAndrogene:BiosyntheseBiosynthese der adrenalen Steroide. In den Kreisen ist die Lokalisation der häufigsten Enzymdefekte wiedergegeben. Die mit „P-450“ beginnenden Bezeichnungen sind die modernen Termini, die gängigeren Bezeichnungen (z.B. 17-Hydroxylase) sind zum Verständnis ebenfalls aufgeführt. Der Syntheseweg Progesteron–Aldosteron wird vor allem von Angiotensin II und die Kaliumionenkonzentration im Serum gesteuert (Abb. 16.2). Die Synthese von Kortisol unterliegt überwiegend der Steuerung durch ACTH (Feedback-System).

HyperkortisolismusHyperkortisolismus durch ektopische Produktion von ACTH:HyperkortisolismusACTH (a) oder CRH (b). Ektopisch sezerniertes ACTH (a), CRH (b) oder exogen zugeführtes Kortisol:HyperkortisolismusKortisol (c) interferieren mit dem physiologischen Regelkreis. Hy = Hypothalamus:HyperkortisolismusHypothalamus; H = Hypophyse:HyperkortisolismusHypophyse; NNR = Nebennierenrinde:HyperkortisolismusNebennierenrinde; Z = Zielorgane.

Nebennierenrinde:HyperplasieHyperplasie:NebennierenrindeNebennierenrindenhyperplasie. a Die Nebenniere ist vergrößert (Gewicht 8 g), an der Oberfläche sind kleine Knötchen (Mikronoduli; Pfeile) zu erkennen; b Die Nebennierenrinde ist verbreitert und enthält Mikronoduli (Pfeile). Im Zentrum Nebennierenmark und Zentralvene. Die Grenze zwischen Rinde und Mark ist gestrichelt markiert. HE, Vergr. 2-fach.

Dreidimensionale Volumenrekonstruktion aufgrund von CT-Daten. Die koronare Projektion zeigt ein „InzidentalomInzidentalom“ (Pfeile) kranial und ventral der linken Nebenniere, ca. 5 cm kranial der linken Niere (Bild: S. Wildermuth, Institut für Diagnostische Radiologie, Universitätsspital Zürich).

Nebennierenrinde:AdenomAdenom:NebennierenrindeAdenom der Nebennierenrinde mit primärem Hyperaldosteronismus. a Kleines Adenom mit goldgelber Schnittfläche; b Geringgradig desorganisierte Architektur des Nebennierenrindengewebes im Tumor. Zellen mit reichlich Lipidtröpfchen. HE, Vergr. 200-fach.

Nebennierenrinde:KarzinomKarzinom:NebennierenrindeNebennierenrindenkarzinome. a Karzinom mit Hyperkortisolismus. Tumor mit gelbem Parenchym, multiplen Blutungen und Durchbruch in das benachbarte Fettgewebe (Pfeile). Durchbrochene „Tumorkapsel“ (Nebenenierenrinde) gestrichelt. b–d Karzinom bei einem 5½ Jahre alten Kind. b Oben groß- und polymorphzelliger Bau, unten rechts kleinzelliges Tumorgewebe mit atypischen Mitosen (Pfeile). HE, Vergr. 200-fach. c Einbruch des Karzinoms in eine große Kapselvene (Pfeile). HE, Vergr. 200-fach. d Nachweis von p53-Protein in vielen, teils deutlich vergrößerten und polymorphen Tumorzellkernen mithilfe der Immunzytochemie (braunes Reaktionsprodukt). Vergr. 200-fach.

Waterhouse-Friderichsen-Waterhouse-Friderichsen-SyndromSyndrom mit ausgedehnten hämorrhagischen Zerstörungen beider Nebennieren.

Autoimmun-Autoimmun-AdrenalitisAdrenalitis. a Atrophische Nebennieren (Gewicht zusammen 2 g; vgl. Abb. 16.1, Abb. 16.5); b Bis zur Unkenntlichkeit zerstörtes Nebennierengewebe. Verbände atrophischer Nebennierenrindenzellen (Pfeile) mit herdförmigen Lymphozyteninfiltraten. HE, Vergr. 200-fach.

Biosynthese der Katecholamine:BiosyntheseKatecholamine.

PhäochromozytomNebenniere:PhäochromozytomPhäochromozytom einer Nebenniere. a Tumor des Nebennierenmarks mit grauer, teils hämorrhagischer Schnittfläche. Die um den Tumor liegende Nebennierenrinde ist auf dem Schnitt gelb (Pfeile); b Teils große, alveolär angeordnete Tumorzellen, „polymorphes“ Zellbild. Zwischen den Zellgruppen („Zellballen“) gefäßführende Bindegewebssepten. HE, Vergr. 125-fach.

Nebennieren

P. Komminoth

A. Perren

In der Vorauflage unter Mitarbeit von G. Klöppel

  • 16.1

    Nebennierenrinde329

    • 16.1.1

      Normale Struktur und Funktion329

    • 16.1.2

      Fehlbildungen331

    • 16.1.3

      Stoffwechselstörungen331

    • 16.1.4

      Kreislaufstörungen332

    • 16.1.5

      Entzündungen332

    • 16.1.6

      Zysten und Pseudozysten332

    • 16.1.7

      Atrophie332

    • 16.1.8

      Hyperplasie332

    • 16.1.9

      Tumoren333

    • 16.1.10

      Überfunktionssyndrome335

    • 16.1.11

      Unterfunktionssyndrome338

  • 16.2

    Nebennierenmark und Paraganglien340

    • 16.2.1

      Normale Struktur und Funktion340

    • 16.2.2

      Tumoren des Nebennierenmarks340

Zur Orientierung

NebenniereDie Nebennieren sind durch die Sekretion von Steroidhormonen und Katecholaminen an der Regulation vieler Stoffwechselprozesse beteiligt. Überfunktionssyndrome wie Hyperkortisolismus (Cushing-Syndrom) oder Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom) führen zu typischen Syndromen, die auch eine Hypertonie beinhalten, während Störungen der Synthese von Steroidhormonen verschiedene Formen des adrenogenitalen Syndroms verursachen. Die Nebenniereninsuffizienz ist wegen des Ausfalls von Kortikosteroiden lebensgefährlich.

Vergrößerungen einer oder beider Nebennieren werden oft zufällig bei der Untersuchung des Abdomens mit bildgebenden Verfahren entdeckt („Inzidentalome“). Bei Fortschreiten der Läsion oder Über- bzw. Unterfunktion müssen Art und Dignität der Läsion morphologisch abgeklärt werden.

Tumoren der Nebennierenrinde und des marks können funktionell aktiv sein und zu entsprechenden klinischen Symptomen führen. Dabei ist die Hypertonie auch ein zentrales Symptom des Phäochromozytoms.

Bei Vorliegen eines adrenogenitalen Syndroms muss der Enzymdefekt bzw. dessen chromosomale Ursache molekulargenetisch abgeklärt werden.

Nebennierenrinde

Normale Struktur und Funktion

NebennierenrindeNebenniere:NebennierenrindeDie Nebennierenrinde entwickelt sich aus dem mesodermalen Zölomepithel nahe der Urogenitalfalte. Bei Geburt beträgt das Gewicht einer Nebenniere 4–5 g, es entspricht also ungefähr einem Drittel des Gewichts der Niere. Das Normalgewicht beider Nebennieren zusammen beträgt beim Erwachsenen bis zu 11 g, die normale Rindenbreite ca. 1 mm (Abb. 16.1).
Vor der Geburt besteht die Nebennierenrinde aus einer breiten fetalen Zone. Nach der Geburt bilden sich innerhalb weniger Monate die folgenden 3 Zonen aus:
  • Zona glomerulosa (subkapsulär)

  • Zona fasciculata

  • Zona reticularis (an der Grenze zum Nebennierenmark)

Makroskopisch ist die Schnittfläche gelbbraun: Die gelbe Farbe rührt von Lipiden – Cholesterin, Triglyzeride, Phospholipide – her, die als Vorläufer der Steroidhormone in den Nebennierenrindenzellen liegen. Für die braune Farbe sind Lipochrome verantwortlich.
Die Zona Zona:glomerulosaglomerulosa liegt subkapsulär und macht 10–15% des Gewebevolumens der Nebennierenrinde aus. Sie ist beim Erwachsenen oft nur herdförmig ausgebildet und daher schwierig zu sehen. Sie besteht aus kleinen Zellgruppen in alveolärer Anordnung. Im Zytoplasma der Zellen finden sich wenige Lipidtröpfchen.
Die Zona Zona:fasciculatafasciculata macht ca. 80% des Gewebevolumens der Nebennierenrinde aus und besteht aus Zellsträngen. Die Zellen enthalten meist reichlich kleine zytoplasmatische Lipidtröpfchen.
Die Zona Zona:reticularisreticularis macht 5–10% des Gewebevolumens der Nebennierenrinde aus. Sie ist durch unregelmäßig angeordnete Zellgruppen mit eosinophilem Zytoplasma und wenigen Lipidtröpfchen gekennzeichnet. In diesen Zellen finden sich Lipochrome.
HormoneDie Zona glomerulosa synthetisiert und sezerniert vor allem Mineralokortikoide. Aldosteron:NebennierenrindeAldosteron ist beim Menschen der wichtigste Vertreter. Reguliert wird die Aldosteronsekretion über das Renin-Angiotensin-I-Angiotensin-II-System (Abb. 16.2). Dieses ist von der ACTH-Stimulation weitgehend unabhängig.
Aldosteron ist wichtig für die Regulation des Volumens der Extrazellularflüssigkeit. Das Hormon bewirkt eine Retention von Natrium, die Sekretion von Kalium (durch Stimulation des Natrium-Kalium-Austauschs im distalen Nierentubulus) und damit eine Erhöhung des Blutdrucks und eine Zunahme der Extrazellularflüssigkeit durch Wasserretention.
Die Zonae fasciculata und reticularis produzieren vor allem Glukokortikoide:NebennierenrindeGlukokortikoide und Androgene:NebennierenrindeAndrogene. Reguliert wird die Glukokortikoidsekretion durch Hypothalamus bzw. Hypophyse über die Hormone CRH (Kortikotropin-releasing-Hormon) und ACTH (Kortikotropin). ACTH (39 Aminosäuren) ist Bestandteil des größeren Moleküls POMC (Proopiomelanocortin), aus dem die Hormone β-Lipotropin, β-Endorphin und β-Melanotropin sowie ACTH enzymatisch abgespalten werden.
Kortisol:WirkungenGlukokortikoide:WirkungenKortisol, der wichtigste Vertreter der Glukokortikoide und wirkt katabol, antiinflammatorisch, antiallergisch und immunosuppressiv.
Kortisol hemmt die Proteinsynthese, senkt den Appetit, bewirkt einen Anstieg der freien Fettsäuren im Blut durch Stimulation der Lipolyse und regt die Glukoneogenese in der Leber an durch die Mobilisierung von Glykogen und Aminosäuren aus Knochen, Muskeln und Bindegewebe. Es hemmt die Glukoseaufnahme in die Muskelzelle, die antibakteriellen Wirkungen von Phagozyten und Immunsystem sowie die endotheliale Adhäsion und Diapedese neutrophiler Granulozyten; außerdem stimuliert es den Abbau von lymphatischen Geweben, vor allem von T-Zellen.
Die Androgene:WirkungenAndrogene bewirken eine Verstärkung der sekundären männlichen Geschlechtsmerkmale. Der weitaus größte Teil der Androgene, vor allem Testosteron als wirksamstes Androgen, wird aber in den Leydig-Zellen des Hodens bzw. in den interstitiellen Thekazellen und Hiluszellen des Ovarialstromas gebildet.
Die Synthesewege der adrenalen Steroide sind in Abb. 16.3 dargestellt.

Fehlbildungen

Agenesie, Aplasie und Hyperplasie
Nebennierenrinde:FehlbildungenAgenesie:NebennierenrindeAgenesie und Aplasie:NebennierenrindeAplasie der Nebennierenrinde sind sehr selten. Eine Hypoplasie:NebennierenrindeHypoplasie tritt bei Anenzephalie auf (fehlende ACTH-Sekretion). Dabei fehlt die fetale Zone.
Bei der zytomegalen HyperplasieHyperplasie:zytomegale („Zytomegalie“, Adrenoleukodystrophie) besteht die fetale Rinde aus sehr großen, eosinophilen Zellen („zytomegale“ Zellen). Die Erkrankung ist selten, der Erbgang noch unbekannt. Die Erkrankung steht trotz des ähnlichen Namens nicht mit einem Zytomegalievirusinfekt in Zusammenhang. Die zytomegale Hyperplasie wird auch im Zusammenhang mit dem Wiedemann-Beckwith-Syndrom sowie der Wolman-Erkrankung gesehen. Es kann sich eine Nebenniereninsuffizienz entwickeln.
Ektopie
Nebennierenrinde:EktopieEktopie:NebennierenrindeEktopische Nebennierenrindenanteile können retroperitoneal vom Zwerchfell bis zum Becken auftreten, u.a. unter der Nierenkapsel, in der Mesenterialwurzel, in großen Ligamenten, im Hoden, im Samenstrang oder im Ovar. Meist ist nur Kortex vorhanden. Bei Stimulation durch ACTH tritt gelegentlich eine Hyperplasie auf. Tumoren des ektopischen Nebennierenrindengewebes sind selten.

Stoffwechselstörungen

Hämochromatose Kap. 33.10.1; Amyloidose Kap. 47.3.3.

Kreislaufstörungen

Blutungen bzw. hämorrhagische oder (seltener) anämische Infarkte können einerseits sehr klein sein, andererseits die Nebennierenrinde vollständig zerstören. Kreislaufstörungen treten am häufigsten bei Kindern auf (Kap. 16.1.11).
Ursachen sind beim Neugeborenen ein Geburtstrauma, bei Kindern und Jugendlichen eine Sepsis (Kap. 16.1.11), beim Erwachsenen eine Therapie mit Antikoagulanzien, ein Kreislaufschock oder eine operative Traumatisierung.

Entzündungen

Zwei Entzündungen der Nebennierenrinde sind wichtig:
  • Autoimmun-Adrenalitis (Kap. 16.1.11)

  • Tuberkulose (Kap. 48.3.6)

Zysten und Pseudozysten

Meist handelt es sich um lymphangiektatische ZystenZyste:Nebennierenrinde, die mit Endothel ausgekleidet sind. Pseudozyste:NebennierenrindePseudozysten treten nach Blutungen bzw. hämorrhagischer Infarzierung auf. Sie sind definitionsgemäß nicht mit Epithel oder Endothel ausgekleidet.

Atrophie

Nebennierenrinde:AtrophieAtrophie:NebennierenrindeEine Nebennierenrindenatrophie kann durch Ausfall der Stimulation durch ACTH (Hypopituitarismus), iatrogen durch lang dauernde exogene Steroidzufuhr (Hemmung der ACTH-Sekretion) oder bei einer Autoimmun-Adrenalitis auftreten.
Die Nebennieren sind oft verkleinert (unter 11 g) und die Kapsel ist meist verdickt. Zona fasciculata und Zona reticularis sind verschmälert und desorganisiert, Zellstränge sind kaum noch zu erkennen, Lipide fehlen im Zytoplasma der Zellen weitgehend. Bei der Autoimmun-Autoimmun-Adrenalitis:NebennierenrindenatrophieAdrenalitis bestehen zusätzlich lymphozytäre Infiltrate (Kap. 16.1.11).

Hyperplasie

DefinitionNebennierenrinde:HyperplasieHyperplasie:NebennierenrindeVon einer Hyperplasie spricht man bei einem Gesamtgewicht beider Nebennieren von über 12 g (Abb. 16.5).Zona:reticularisZona:glomerulosaZona:fasciculataACTH:Nebennierenrindenhyperplasie21-Hydroxylase-Mangel:Nebennierenrinde11<03B2>-Hydroxylase-Mangel:Nebennierenrinde

Ätiologie und Pathogenese

Die beidseitige Nebennierenrindenhyperplasie ist entweder primär (adrenal) oder sekundär (Glomus jugulare, Paragangliomextraadrenal) bedingt.

Bei den primären Formen liegen meist kongenitale Enzymdefekte der Steroidbiosynthese vor (90%: 21-Hydroxylase-Mangel; 5%: 11β-Hydroxylase-Mangel; selten andere), welche wegen herabgesetzter Feedback-Inhibition durch Kortisol zu einer oft ausgeprägten bilateralen diffusen und/oder knotigen Hyperplasie der Nebennieren führen (Kap. 16.1.10).

Die sekundären Formen beruhen meist auf einer inadäquat gesteigerten Stimulation der Nebennierenrinde durch ACTH oder eine Substanz mit ACTH-ähnlicher biologischer Wirkung (Abb. 16.4). Die ACTH-Stimulation kann bedingt sein durch

  • hypothalamisch-hypophysäre Regulationsstörung, z.B. chronische Stresssituation

  • hypophysäre Überproduktion von ACTH (Hypophysenadenom)

  • ektopische Sekretion von ACTH bzw. einer Substanz mit gleicher oder ähnlicher biologischer Aktivität durch einen Tumor. Dabei handelt es sich meist um ein kleinzelliges Bronchuskarzinom, ein Thymom oder einen endokrinen Tumor der Schilddrüse (medulläres Karzinom), des Pankreas oder des Magen-Darm-Trakts

  • ektopische Sekretion von CRH (Kortikotropin-releasing-Hormon) oder einer Substanz mit biologisch ähnlicher Aktivität durch einen Tumor (selten)

  • selten besteht eine Stimulation der Zona glomerulosa, deren Pathogenese noch nicht bekannt ist

Morphologie

Die Rinde ist auf über 1 mm verbreitert. Sie besteht aus deutlichen gelb-braunen Zonen. Die Hyperplasie kann diffus auftreten, ist aber oft mikronodulär oder kombiniert diffus-nodulär (Abb. 16.5). Der Durchmesser der Knoten beträgt meist weniger als 1 cm.

Mikroskopisch sind vor allem die Zona fasciculata und die Zona reticularis betroffen, deren Struktur insgesamt aber erhalten ist. In den Knoten ist die Anordnung der Zellen unregelmäßig, deren Zytoplasma meist lipidreich.

Bei der Hyperplasie der Zona glomerulosa ist die Verbreiterung nur mikroskopisch nachweisbar. Diese Zone ist dann im Gegensatz zur normalen Nebennierenrinde deutlich zu sehen, und es können darin kleine Knoten auftreten.

Tumoren

In der Tumor:NebennierenrindeNebennierenrinde:TumorenNebennierenrinde treten folgende Tumoren auf:
  • Adenom

  • Karzinom

  • mesenchymale Tumoren (selten)

  • Metastasen (häufig)

Adenom
Das Nebennierenrinde:AdenomAdenom:NebennierenrindeNebennierenrindenadenom ist ein gutartiger, meist solitärer, durch eine zarte Bindegewebskapsel begrenzter Tumor. Er besteht aus Zellen, die phänotypisch den Zellen der normalen Nebennierenrinde ähneln. Er kann Hormone produzieren und entsprechende Überfunktionssyndrome verursachen (Kap. 16.1.10) oder inaktiv sein. Die Tumoren sind häufig und treten vor allem im mittleren Lebensalter auf. Hormonell inaktive Rindenadenome sind mit 90% die häufigste Ursache der in 3,4–5,9% bildgebender Verfahren (CT, MRI) des Abdomens zufällig entdeckten Nebennierentumoren („Inzidentalome“; Abb. 16.6Inzidentalom). Viel seltener sind Rindenkarzinome (5%) und Phäochromozytome (4%).
Ätiologie und Pathogenese von Nebennierenrindenadenomen sind noch nicht bekannt.

Morphologie

Makroskopisch variiert die Größe der Adenome stark. Das Gewicht liegt zwischen wenigen Gramm (vor allem hormonaktive Tumoren) und 50 g. Die Schnittfläche ist je nach Lipid- bzw. Lipochromgehalt goldgelb bis gelbbraun. Es besteht oft eine deutlich sichtbare Kapsel.

Mikroskopisch liegen nebennierenrindenähnliche Zellen in solider Anordnung vor. Die Zellen können fokal sehr unterschiedlich groß sein und „polymorph“ erscheinen. Sie besitzen ein klares oder kompaktes eosinophiles Zytoplasma (Abb. 16.7).

Molekularpathologie

Es finden sich Veränderungen im P53-, P57- und im Insulin-like-Growth-Factor-II-Gen. Die morphologisch als Adenom bezeichneten Tumoren sind oft nicht monoklonal (Kap. 6).

Karzinom
Das Nebennierenrinde:KarzinomKarzinom:NebennierenrindeNebennierenrindenkarzinom ist ein maligner Tumor, dessen Zellen Nebennierenrindenzellen ähnlich sind. Nebennierenrindenkarzinome sind selten, beim Kind aber häufiger als Adenome.

Morphologie

Nebennierenrindenkarzinome wachsen oft zu großen Tumoren heran. Als Regel gilt: Je höher das Gewicht eines Nebennierenrindentumors, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit der Malignität. Bei einem Gewicht über 100 g liegt meist ein Karzinom vor. Die Invasion des umgebenden Gewebes oder Kapseldurchbrüche sieht man gelegentlich bereits makroskopisch. Die Schnittfläche ist gelbbraun und zeigt oft ausgedehnte Nekrosen und/oder Blutungen.

Mikroskopisch können in einem Tumor alle Differenzierungsgrade – gut differenziert bis wenig differenziert – vorkommen. Gut differenzierte Abschnitte erinnern an Nebennierenrindengewebe, wobei die Zellen groß, das Zytoplasma lipidarm und die Kerne chromatinreich sind. Wenig differenzierte Abschnitte sind zellreich, solide, und ihr Zellbild ist hochgradig polymorph. Bei kleineren Tumoren kann die Abgrenzung gegenüber einem Adenom schwierig sein.

Morphologische Kriterien für Malignität sind ausgedehnte Nekrosen, ein diffuses Wachstumsmuster, weniger als 25% lipidreiche Zellen, breite fibröse Bänder, eine erhöhte Mitoserate (über 5 pro 50 Felder bei hoher Vergrößerung), atypische Mitosen, Kernatypien mit prominenten Nukleolen, Kapseldurchbrüche und Einbrüche in Kapillaren und/oder Kapselvenen (Abb. 16.8).

Molekularpathologie

Alle bekannten genetischen Schäden sind beim Karzinom häufiger als beim Adenom. Zusätzlich zu den beim Adenom aufgeführten genetischen Befunden finden sich beim Karzinom LOH von 11q13, 1p, 3p, 17, 2p16, 9p (p16). Monoklonalität wird bei der Mehrzahl der Karzinome nachgewiesen.

Mesenchymale Tumoren
Diese Tumoren sind sehr selten und bleiben klinisch meist stumm. Es kommen vor: Myelolipome, Lipome, Neurinome, Hämangio(endothelio)me.
Metastasen
Nebennierenmetastasen sind Nebennierenrinde:MetastasenMetastase:Nebennierenrindehäufig, können klein und multipel, aber auch groß sein. Am häufigsten sind Metastasen von Lungen- und Mammakarzinomen.
Sowohl adrenale Rindenadenome als auch karzinome können zu einem Überfunktionssyndrom führen, falls eine inadäquat gesteigerte Sekretion von Nebennierenrindenhormonen vorliegt (Kap. 16.1.10). Mögliche Folgen sind ein primärer Hyperkortisolismus (Cushing-Syndrom), ein primärer Hyperaldosteronismus (Morbus Conn), eine Virilisierung/Feminisierung oder seltener ein Mischsyndrom:
  • Hormonell aktive Adenome sezernieren häufig Aldosteron (78%), seltener Glukokortikoide (17%) und selten Sexualsteroide (v.a. Androgen; 5%).

  • Hormonell aktive Karzinome produzieren meist Glukokortikoide (50%), Androgene (20%) oder beides (4%), Östrogen bzw. Aldosteron sezernierende Karzinome kommen seltener vor (12% bzw. 4%).

Etwa 30% der Karzinome sind hormonell inaktiv und werden durch lokale Symptome oder Metastasen diagnostiziert. Die übrigen Tumoren (vor allem Metastasen) werden selten durch ein Unterfunktionssyndrom (Kap. 16.1.11) symptomatisch, wenn der größte Teil (ca. 90%) der Nebennierenrinde durch die Tumorinfiltration zerstört sind.

Überfunktionssyndrome

Entsprechend der Überfunktionssyndrom:NebennierenrindeNebennierenrinde:ÜberfunktionssyndromHormonproduktion der normalen Nebennierenrinde können prinzipiell 3 durch inadäquat gesteigerte Hormonproduktion verursachte Syndrome auftreten:
  • Hyperkortisolismus

  • Hyperaldosteronismus

  • Virilisierung/Feminisierung

Zusätzlich können Mischsyndrome auftreten, vor allem bei malignen Tumoren. Zum adrenogenitalen Syndrom s.u.
Überfunktionssyndrome können entweder primär (adrenal) oder sekundär (extraadrenal) bedingt sein.
Hyperkortisolismus
Syn.: Cushing-Syndrom
Nebennierenrinde:HyperkortisolismusHyperkortisolismusDefinitionDie Krankheit istCushing-Syndrom durch eine über längere Zeit bestehende inadäquat erhöhte Sekretion von Kortisol bedingt.
EpidemiologieDie Erkrankung ist bei Frauen dreimal häufiger als bei Männern (mit Ausnahme der paraneoplastischen und iatrogenen Form) und tritt meist langsam progredient im mittleren Lebensalter auf.

Ätiologie und Pathogenese

Es können mindestens 4 pathogenetische Mechanismen unterschieden werden (Abb. 13.2 und Abb. 16.4):

  • primär:

    • adrenal: 20–25%

  • sekundär:

    • hypothalamisch-hypophysär: 60–70% (Morbus Cushing im eigentlichen Sinn; s.u.)

    • paraneoplastisch (ektopisch): 10–15%

    • iatrogen

Morphologie

Die hypothalamisch-hypophysäre Form ist die häufigste Ursache eines Hyperkortisolismus und wird meist von einem ACTH produzierenden Mikroadenom des Hypophysenvorderlappens verursacht. Es findet sich eine doppelseitige diffuse oder mikronoduläre Nebennierenrindenhyperplasie vor allem der Zona fasciculata und der Zona reticularis.

Die adrenale (primäre) Form des Hyperkortisolismus ist Folge eines Rindenadenoms (53%) oder Karzinoms (47%) mit Kortisolproduktion.

Die paraneoplastische Form ist auf kleinzellige Bronchuskarzinome (ca. 60%), Thymome (ca. 15%) oder endokrine Pankreastumoren (ca. 10%) zurückzuführen. Diese Tumoren synthetisieren und sezernieren ACTH oder eine Substanz mit ACTH-ähnlicher biologischer Wirkung, selten CRH. Wie bei der hypophysären Form entwickelt sich eine doppelseitige Nebennierenrindenhyperplasie (Abb. 16.5).

Bei der iatrogenen Form entsteht durch langzeitige Therapie mit Glukokortikoiden ein Cushing-Syndrom. Diese Therapie wird bei Autoimmunkrankheiten oder Immunsuppression nach Organtransplantation häufig eingesetzt. Dabei entsteht eine Atrophie der Nebennierenrinde infolge der Feedback-Hemmung von Hypothalamus und Hypophyse durch exogen verabreichtes Kortisol. Wichtig ist, dass bei Therapieende die Kortisoldosis langsam vermindert werden muss, um ein lebensbedrohliches akutes Unterfunktionssyndrom (akute „Nebennierenrindenkrise“) zu vermeiden.

NebennierenrindenkriseKlinische RelevanzBeim Nebennierenrindenadenom entwickeln sich die Symptome der Krankheit langsam. Beim Karzinom (Abb. 16.8) tritt hingegen meist rasch eine stark ausgeprägte klinische Symptomatik auf.
Der lang dauernde Glukokortikoideffekt führt zu einer veränderten Fettgewebeverteilung (Stammfettsucht) mit Ausbildung eines „Mondgesichts“ und „Büffelnackens“ (Fettgewebshyperplasie) sowie Striae rubrae (Dehnungsnarben). Ferner kommt es zu Haut- und Muskelatrophie, Osteoporose, Zyklusanomalien, erniedrigter Libido und Impotenz sowie zu einer gestörten Glukosetoleranz bis zum manifesten Diabetes mellitus (ca. 20%). Bei der hypothalamischen (sekundären) Form sind sowohl ACTH als auch Kortisol im Serum erhöht, wobei die ACTH-Sekretion durch exogene Glukokortikoidzufuhr (z.B. Dexamethason) gesenkt werden kann. Bei der adrenalen (primären) Form ist das Serum-ACTH erniedrigt, das Serumkortisol hingegen erhöht. Bei der paraneoplastischen Form sind (ektopisches) ACTH und Kortisol erhöht. Diese ektopische, meist durch einen malignen Tumor bedingte ACTH-Sekretion lässt sich durch Dexamethason kaum hemmen. Bei der paraneoplastischen Form tritt eine rasche Entwicklung des Syndroms auf mit Schwäche, Muskelatrophie und Hypokaliämie.
Tumoren in der Hypophyse oder Nebennierenrinde können operativ entfernt werden. Dies gilt auch für Tumoren mit ektoper Hormonproduktion. Nach beidseitiger Adrenalektomie bei Nebennierenrindenhyperplasie, die heute nur noch ausnahmsweise durchgeführt wird, besteht keine Feedback-Hemmung des Hypothalamus und der Hypophyse durch Kortisol mehr. Dadurch wird die hypothalamisch-hypophysäre Achse stimuliert, und die ACTH produzierenden Zellen in der Adenohypophyse hyperplasieren. Später können sich daraus Adenome entwickeln. Infolge der weitgehend unkontrollierten Sekretion von Proopiomelanocortin-Produkten, vor allem Melanotropin, entsteht eine Hautpigmentierung.
Hyperaldosteronismus
Primärer Hyperaldosteronismus (niedriges Serumrenin)
Syn.: Conn-Syndrom
Definition und EpidemiologieInadäquat gesteigerte Sekretion von Aldosteron durch die Nebenniere mit Suppression der Renin:HyperaldosteronismusHyperaldosteronismusHyperaldosteronismus:primärerAldosteron:HyperaldosteronismusReninsekretion. Die Krankheit ist selten.Adenom:NebennierenrindeNebennierenrinde:Adenom

Ätiologie und Pathogenese

In ca. 60% besteht ein aldosteronsezernierender Tumor einer Nebenniere. In ca. 40% kann eine doppelseitige mikronoduläre Nebennierenrindenhyperplasie nachgewiesen werden, deren Pathogenese derzeit nicht geklärt ist.

Morphologie

Der Aldosteron produzierende Tumor ist typischerweise ein einseitiges kleines Adenom (Durchmesser im Allgemeinen unter 2 cm, Gewicht bis 5 g) mit goldgelber Schnittfläche (Abb. 16.7). Es besteht mikroskopisch aus lipidreichen Zellen. Karzinome sind eine Rarität. Die beidseitige Hyperplasie kann diffus sein mit Verbreiterung der Zona glomerulosa. Häufiger ist sie nodulär. Die Differenzialdiagnose gegenüber dem Adenom kann dabei schwierig sein.

Klinische RelevanzDie Klinik äußert sich charakteristischerweise als arterielle Hypertonie in Kombination mit einer (therapieresistenten) Hypokaliämie. Die Laborbefunde sind diagnostisch entscheidend: Hypokaliämie bei erniedrigter Renin- und erhöhter Hypokaliämie:HyperaldosteronismusAldosteronkonzentration sowie einer Alkalose. Die Kaliumsekretion im Urin ist typischerweise erhöht. Der Nachweis der Ursache ist oft schwierig, weil sowohl Nebennierenrindenhyperplasie als auch die meist kleinen Adenome nicht einfach zu erkennen sind. Weniger als 1% der Menschen mit arterieller Hypertonie leiden an einem primären Hyperaldosteronismus.
Sekundärer Hyperaldosteronismus (hohes Serumrenin)
Definition und EpidemiologieEs handelt sich um Hyperaldosteronismus:sekundärereine (sekundär bedingte) erhöhte Aldosteronproduktion der Nebennierenrinde infolge Stimulation durch das Renin-Angiotensin-System. Der sekundäre Hyperaldosteronismus ist wesentlich häufiger als der primäre (Abb. 16.2).Syndrom:nephrotisches

Ätiologie und Pathogenese

Der sekundäre Hyperaldosteronismus tritt auf bei

  • Mangeldurchblutung einer oder beider Nieren, also vor allem bei chronischer Herzinsuffizienz. Dabei wird zusätzlich extraadrenal Aldosteron durch Endothelzellen und glatte Muskelzellen in intramyokardialen Koronararterienästen produziert

  • Krankheiten mit Natriumretention im Gewebe (Ödeme) oder in der Peritonealhöhle (Aszites) wie z.B. Leberzirrhose oder nephrotisches Syndrom. Dabei entstehen eine Hyponatriämie und eine Hypovolämie. Dies führt zu einer weiteren Stimulation des Renin-Angiotensin-Systems.

  • Renin produzierendem Tumor (selten)

  • Bartter-Syndrom bei Hyperplasie des juxtaglomerulären Apparats mit erhöhter Reninproduktion, erhöhtem Serumaldosteron, Hypokaliämie, niedrigem Blutdruck, Resistenz der Blutgefäße gegen die Angiotensinwirkung. Das Bartter-Syndrom darf nicht mit dem Schwartz-Bartter-Syndrom (Kap. 13.3.1) verwechselt werden.

Morphologie

Eine Hyperplasie der Zona glomerulosa ist häufig, jedoch nicht immer vorhanden.

Adrenale Virilisierung und Feminisierung
Definition und EpidemiologieVirilisierung bzw. Renin-Angiotensin-Aldosteron-System:HyperaldosteronismusRAAS (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System):HyperaldosteronismusLeberzirrhose:HyperaldosteronismusBartter-SyndromVirilisierung:adrenaleFeminisierung:adrenaleFeminisierung infolge eines Nebennierenrindentumors mit inadäquater Sekretion von Androgenen und/oder Östrogenen. Die Tumoren sind selten, treten aber gehäuft bei Kindern unter 12 Jahren auf.

Pathogenese

Die Virilisierung beruht auf der inadäquat erhöhten Sekretion von Androgenen wie Dehydroepiandrosteron, Androstendion oder Testosteron. Bei der Feminisierung werden Östrogene durch die Wirkung einer Aromatase produziert, die Testosteron zu Östradiol umbaut (der erste Ring des Testosterons wird dabei aromatisiert; Abb. 16.3).

Morphologie

Die Tumoren sind oft groß (mehrere 100 g bis zu 1 kg) und maligne (über 50%).

Klinische RelevanzBeim Mädchen führt die Östrogene:FeminisierungAndrogene:VirilisierungVirilisierung zu Klitorisvergrößerung und beschleunigtem Knochenwachstum. Bei der Frau wird die Stimmlage tiefer, der Behaarungstyp wird männlich, und es können sich Barthaare entwickeln.
Beim Jungen kommt es bei Virilisierung zu beschleunigtem Knochenwachstum und zu einer vorzeitigen Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale. Allerdings tritt keine vorzeitige Fertilität auf. Daher wird dieser Zustand als Pseudopubertas praecox bezeichnet. Eine Feminisierung äußert sich beim Mann in Form einerPseudopubertas:praecox Gynäkomastie, eines weiblichen Behaarungsmusters sowie mit Libido- und Potenzverlust.
Adrenogenitales Syndrom
DefinitionBeim adrenogenitalen Syndrom kommt es zur inadäquat Syndrom:adrenogenitaleserhöhten Produktion und Sekretion von adrenalen Androgenen und oft auch Aldosteron infolge von Enzymdefekten der Androgene:adrenogenitales SyndromNebennierenrinde mit teilweisem oder vollständigem Verlust der Kortisolproduktion. Das Syndrom tritt je nach Schweregrad des Enzymdefekts Kortisol:adrenogenitales Syndromunmittelbar nach der Geburt oder erst während des Erwachsenenalters auf.Hyperplasie:Nebennierenrinde

Ätiologie und Pathogenese

Es sind mindestens 8 Enzymdefekte der Steroidbiosynthese bekannt, die nach Schweregrad des Defekts bzw. je nach betroffenem Enzym zu verschiedenen Krankheitsbildern mit unterschiedlicher Ausprägung führen. Der Schweregrad hängt vom Ausmaß der Kortisolproduktion und sekretion ab, da Kortisol als einziges Nebennierenrindenhormon über das negative Feedback die hypothalamisch-hypophysäre Sekretion von CRH bzw. ACTH deutlich hemmt. Die infolge niedriger Kortisolsekretion gesteigerte CRH- und ACTH-Sekretion bewirkt eine Stimulation der intakten Synthesewege. Damit werden andere Nebennierenrindenhormone außer Kortisol in inadäquat hoher Menge synthetisiert und sezerniert.

Die häufigsten Enzymdefekte sind (Abb. 16.3):

  • 21-Hydroxylase-Mangel (1 : 5000–1 : 15.000 Geburten)

  • 11β-Hydroxylase-Mangel (1 : 100.000 Geburten)

  • 17-Hydroxylase-Mangel(selten)

Morphologie

Die ACTH-Stimulation verursacht eine primäre diffuse oder noduläre Hyperplasie beider Nebennierenrinden, die ein erhebliches Ausmaß annehmen kann (10- bis 20-faches Normalgewicht; Abb. 16.5).

Molekularpathologie

Der 21-Hydroxylase-Mangel beruht auf einer inaktivierenden Mutation oder Deletion auf 6q21. Beim 11β-Hydroxylase-Mangel und 17-Hydroxylase-Mangel finden sich Mutationen der entsprechenden Gene auf 8q21 und auf 10q24.3. Der Erbgang ist bei allen 3 Typen autosomal rezessiv.

Klinische RelevanzDas klinische 21-Hydroxylase-Mangel:adrenogenitales Syndrom17-Hydroxylase-Mangel:adrenogenitales Syndrom11<03B2>-Hydroxylase-Mangel:adrenogenitales SyndromKrankheitsbild kann aus dem Enzymdefekt abgeleitet werden (Abb. 16.3).
Der 21-Hydroxylase-Mangel führt zur Virilisierung und je nach Schweregrad des Enzymdefekts zu einer niedrigen 21-Hydroxylase-Mangel:KlinikAldosteronproduktion. Virilisierung:21-Hydroxylase-MangelLetztere führt zum Salzverlust mit Hyponatriämie und Hyperkaliämie. Bei deutlich Aldosteron:21-Hydroxylase-Mangelausgebildetem Enzymdefekt Salzverlustsyndrombestehen beim Mädchen Hyponatriämie:adrenogenitales Syndrombei der Geburt eine Hyperkaliämie:adrenogenitales SyndromKlitorisvergrößerung und verwachsene Labioskrotalfalten. Die inneren Reproduktionsorgane sind normal ausgebildet. Beim Jungen kann ein Kryptorchismus oder eine Hypospadie bestehen. Bei hochgradigem Glukokortikoidmangel ist die Erkrankung lebensgefährlich.
Ein 11β-Hydroxylase-Mangel führt zur Virilisierung. Bei diesem Enzymdefekt kann neben Kortisolmangel ebenfalls der 11<03B2>-Hydroxylase-Mangel:KlinikUmbau vom 11-Virilisierung:11<03B2>-Hydroxylase-MangelDesoxykortikosteron zum Kortikosteron und Aldosteron blockiert sein, sodass ebenfalls ein Salzverlustsyndrom entstehen kann.
Bei 17-Hydroxylase-Mangel sind Kortisol- und Androgensynthese blockiert. Der Syntheseweg konzentriert sich auf 17-Hydroxylase-Mangel:Klinikdenjenigen der Mineralokortikoide. Dies führt zu einer inadäquat hohen Aldosteronsekretion mit konsekutiver Hypernatriämie, Hypokaliämie und Hypertonie. Die sexuelle Differenzierung ist unvollständig.

Unterfunktionssyndrome

Bei den Unterfunktionssyndromen unterscheidet man primäre (adrenale) von Unterfunktionssyndrom:NebennierenrindeNebennierenrinde:Unterfunktionssyndromsekundären (extraadrenalen) sowie akute von chronischen Formen.
Primäre akute Nebennierenrindeninsuffizienz
DefinitionAkuter Kreislaufkollaps infolge akuten Ausfalls der Sekretion von Nebennierenrindeninsuffizienz:primäreKortikosteroiden (akute „Nebennierenrindenkrise“).

Ätiologie und Pathogenese

  • akute Dekompensation einer chronischen primären Nebennierenrindeninsuffizienz durch eine zusätzliche Belastung, z.B. Stress

  • zu rasches Absetzen von Steroiden nach lang dauernder Steroidmedikation oder verspätete Erhöhung der Steroiddosis bei Patienten nach beidseitiger Adrenalektomie

  • massive Destruktion der Nebennierenrinde durch hämorrhagische Nekrose (Blutung unter Geburt, Septikämie, disseminierte intravasale Gerinnung)

Waterhouse-Friderichsen-Syndrom
Glukokortikoide:NebennierenrindeninsuffizienzDefinitionFulminant verlaufendes NebennierenrindenkriseKrankheitsbild mit akuter primärer Waterhouse-Friderichsen-SyndromNebennierenrindeninsuffizienz durch Sepsis und Endotoxinschock mit disseminierter intravasaler Gerinnung und Nebennierenrindeninsuffizienz:Waterhouse-Friderichsen-Syndromhämorrhagischer Nekrose der Nebennieren (Kap. 7.11). Das Syndrom tritt am häufigsten bei Kindern auf, kommt aber insgesamt selten vor.

Ätiologie und Pathogenese

Eine Sepsis, verursacht durch Meningokokken, Pneumokokken, Staphylokokken oder Haemophilus influenzae, mit Endotoxinämie führt zum Endotoxinschock, d.h. zum Endothelschaden, zur disseminierten intravasalen Gerinnung und zur hämorrhagischen Diathese. Bei der Frau können septischer Abort, Schwangerschaftstoxikose, Eklampsie, vorzeitige Plazentalösung oder Fruchtwasserembolie Ursachen der disseminierten intravasalen Gerinnung und hämorrhagischen Diathese sein.

Morphologie

Die Nebennieren sind hämorrhagisch und nekrotisch. Meist finden sich nur einzelne erhaltene Parenchyminseln (Abb. 16.9).

Klinische RelevanzDer klinische Verlauf ist fulminant. Nach Auftreten Sepsis:Waterhouse-Friderichsen-Syndromvon Fieber kommt es sehr rasch zu Hautpetechien, Purpura und Organblutungen. Der Kreislauf kollabiert und es kommt zum Herzversagen durch Arrhythmien. Ohne adäquate Therapie tritt der Tod infolge des akuten Nebennierenrindenversagens oft innerhalb von 24 h ein.
Primäre chronische Nebennierenrindeninsuffizienz
Syn.: Addison-Krankheit
DefinitionReduktion bzw. Ausfall der Hormonsekretion der Nebennierenrinde infolge Morbus:AddisonZerstörung, Rezeptormutationen Addison-Krankheitoder Enzymmutationen der Nebennierenrinde. Die Erkrankung ist selten.

Ätiologie und Pathogenese

Die Erkrankung tritt bei Zerstörung von mindestens 90% des Nebennierenrindenparenchyms auf. Diese kann zustande kommen durch:

  • Autoimmun-Adrenalitis (50–65%)

  • Tuberkulose (5–30%)

  • Tumormetastasen (5–10%)

Selten sind:

  • Amyloidose

  • Hämochromatose

  • Sarkoidose

  • Enzymmutationen mit adrenogenitalem Syndrom (Kap. 16.1.10)

  • Rezeptormutation

Bei der Autoimmun-Adrenalitis (Abb. 16.10) treten bei 60–70% der Patienten Antikörper gegen zytoplasmatische Antigene von Nebennierenrindenzellen auf. Antikörper gegen Nebennierenrindenzellen treten auch bei polyglandulärer Unterfunktion auf (Kap. 18.4).

Morphologie

Bei der Autoimmun-Adrenalitis ist das Parenchym durch eine lymphozytäre Infiltration weitgehend zerstört. Die Zerstörung der Nebennierenrinde führt zur Atrophie (Abb. 16.10b).

Tuberkulose Kap. 48.3.6.

Molekularpathologie

Der ACTH-Rezeptor kann mutiert und dadurch inaktiviert sein (Punktmutation auf 18p11.2, autosomal rezessiv). Enzymmutationen mit adrenogenitalem Syndrom, Kap. 16.1.10.

Klinische RelevanzSchleichend entwickeln sich Schwäche, Autoimmun-Adrenalitis:NebennierenrindeninsuffizienzMüdigkeit, Anorexie, Nausea, Erbrechen, Gewichtsverlust und Hypotonie; die Pigmentierung der Haut wird Pigmentierung:Hautdeutlich. Sie tritt sowohl an lichtexponierten als auch an bedeckten Stellen auf und dürfte durch die erhöhte Sekretion von Proopiomelanocortin (POMC) und dessen Metaboliten bedingt sein.
Die chronische Nebennierenrindenunterfunktion mit Gluko- und Mineralokortikoidmangel führt zu einer Hyponatriämie, eine Hypochlorämie und einer Hyperkaliämie. Bei einer zusätzlichen Belastung kann aus dieser chronischen Unterfunktion eine akute, lebensgefährliche Addison-Krise entstehen mit hyperkaliämischen Herzrhythmusstörungen und Hypoglykämie.
Sekundäre chronische Nebennierenrindeninsuffizienz
Bei Ausfall von Addison-KriseCRH bzw. ACTH werden Produktion und Hyperkaliämie:Addison-KriseSekretion von Glukokortikoiden und Androgenen ungenügend stimuliert. Es kommt dagegen im Allgemeinen zu keiner inadäquat niedrigen Sekretion von Aldosteron, da Mineralokortikoide vorwiegend über das Renin-Angiotensin-System reguliert werden. Salzverlust, Hyponatriämie und Hyperkaliämie fehlen daher. Den Ausfall der Androgensekretion können die Gonaden ausgleichen.

Nebennierenmark und Paraganglien

Normale Struktur und Funktion

Das System entsteht aus dem Neuroektoderm. Die Neuroblasten differenzieren im Nebennierenmark zu ParaganglienNebennierenmarkNebenniere:NebennierenmarkPhäochromozyten, Ganglienzellen und extraadrenalen Nebenniere:Paraganglienparaganglionären Zellen. Das System besteht aus:
  • Nebennierenmark, paravertebralen (inkl. Zuckerkandl-Organ) und viszeralen Paraganglien, assoziiert mit dem sympathischen Nervensystem

  • branchiomeren und vagalen Glomera, assoziiert mit dem parasympathischen Nervensystem

Die paraganglionären Zellen produzieren vor allem Katecholamine. Acetylcholin stimuliert deren Biosynthese und Sekretion. Im Zentralnervensystem ist Dopamin, im peripheren Nervensystem Noradrenalin, im Katecholamine:ParaganglienNebennierenmark Adrenalin das dominierende Katecholamin (Abb. 16.11).

Tumoren des Nebennierenmarks

Phäochromozytom
DefinitionDas Phäochromozytom ist ein Tumor des Nebennierenmarks, bestehend aus chromaffinen Zellen. Die Tumor:NebennierenmarkPhäochromozytomNebennierenmark:TumorenTumoren der sympathischen Paraganglien werden alsNebenniere:Phäochromozytom extraadrenale Phäochromozytome oder sympathische Paragangliome bezeichnet.
EpidemiologieAm häufigsten treten Phäochromozytome zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr auf. Beide Geschlechter sind gleich häufig betroffen.
Lokalisation70–90% der Tumoren kommen einseitig im Nebennierenmark vor, 10–20% treten beidseitig auf. 5–10% der adrenalen und bis zu 40% der extraadrenalen Phäochromozytome sind maligne. Besonders beidseitige und/oder multifokale adrenale und extraadrenale Phäochromozytome sind oft mit hereditären Syndromen assoziiert, vor allem mit einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2 (MEN 2, Kap. 18.3), dem Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL), dem familiären Paragangliom/Phäochromozytom-Syndrom (SDH) sowie mit einer Neurofibromatose Typ 1 (Kap. 8.10.12).

Morphologie

Die Tumoren sind meist gekapselt, 4–6 cm groß und von weicher Konsistenz. Die Schnittfläche ist grau, nach Oxidation an der Luft oder in Formaldehyd wird sie braun. Bei großen Tumoren treten häufig Nekrosen und Pseudozysten auf (Abb. 16.12a).

Histologisch finden sich große polygonale Zellen in alveolärer Anordnung. Zellen und Kerne wirken „polymorph“ und die Zellkerne chromatinreich (Abb. 16.12b).

Die Dignität der Tumoren ist rein morphologisch nicht zu bestimmen. Ein malignes Verhalten ist oft nur durch lymphogene oder hämatogene Ausbreitung bzw. durch Metastasen in Lymphknoten, Leber oder Skelett zu beweisen.

Molekularpathologie

Auf 1p, 17p (p53) und 22q wurde Loss of Heterogeneity (LOH) gefunden. Familiäre Tumoren sind mit Keimbahnmutationen des RET- (MEN 2), VHL- (von Hippel-Lindau-Syndrom), SDHD-, SDHB-, SDHC- (familiäre Paragangliome/Phäochromozytome) oder NF1-Gens (Neurofibromatose Typ 1) assoziiert. Gelegentlich finden sich somatische Mutationen oder häufiger Deletionen dieser Gene auch in sporadisch auftretenden Tumoren.

Klinische RelevanzZur Symptomatik des Phäochromozytoms gehören Anfälle (Paroxysmen) von Angst, Zittern, Schwitzen in Kombination mit hypertonen Blutdruckwerten (0,1–0,2% der Hypertoniker leiden an einem Phäochromozytom). Adrenale Phäochromozytome sezernieren vorwiegend Adrenalin, extraadrenale Noradrenalin. Selten wird ausschließlich Dopamin sezerniert.
Der Tumor kann durch seine funktionellen Auswirkungen auf das Herz-Adrenalin:PhäochromozytomKreislauf-System zum Tode führen. Mögliche Folgen Noradrenalin:Phäochromozytomakuter Sekretionsspitzen von Katecholaminen sind Kammerflimmern, Herzinfarkt und Herzversagen. Charakteristisch ist die Katecholamin-Kardiomyopathie (Myozytolyse, Nekrosen durch Vasokonstriktion). Durch eine operative Entfernung des Phäochromozytoms kann der Patient aber aufgrund des häufig benignen Verhaltens desKardiomyopathie:Phäochromozytom Tumors (ca. 90%) geheilt werden.
Beim Phäochromozytom sind zudem ein Von-Hippel-Lindau-Syndrom, eine multiple endokrine Neoplasie (MEN 2), eine Neurofibromatose Typ 1 und ein Paragangliome-Phäochromozytome(SDHx)-Syndrom abzuklären (Kap. 18.4). Wird eine dieser hereditären Erkrankungen diagnostiziert, ist für die betroffene Familie eine genetische Beratung erforderlich.
Neuroblastom, Ganglioneuroblastom, Ganglioneurom
Das Neuroblastom ist ein maligner Tumor des Nebennierenmarks und der benachbarten (ca. 80%) oder der intrathorakalen Neuroblastom:NebennierenmarkGanglioneuroblastomParaganglien (ca. 20%). Es ist einer der häufigsten Tumoren beim GanglioneuromKleinkind und tritt in ca. 80% vor dem 4., in ca. 35% sogar vor dem 2. Lebensjahr auf. Näheres zu den Tumoren in Kap. 41.7.

Ätiologie und Pathogenese

Der Tumor tritt sporadisch auf. Es gibt eine hereditäre Form mit einer Deletion auf Chromosom 1 (1p31), wobei das N-myc-Onkogen amplifiziert ist.

Morphologie

Chromosom:1Der Tumor ist meist lobuliert, weich, die Schnittfläche ist rotgrau mit Blutungen, Nekrosen und Verkalkungen.

Histologisch ist der Tumor kleinzellig, die Kern-Plasma-Relation ist zugunsten der Kerne verschoben, die Kerne sind hyperchromatisch. Es bilden sich ab und zu Pseudorosetten aus. Das Tumorgewebe enthält zarte Bindegewebssepten.

Das Neuroblastom kann zum malignen Ganglioneuroblastom oder zum gutartigen Ganglioneurom ausdifferenzieren, das aus Ganglienzellen mit einem Schwann-Zell-Stroma besteht.

Klinische RelevanzDas Neuroblastom produziert meist Dopamin. Es metastasiert in das Skelett, in die Leber oder generalisiert. Der Verlauf ist rasch, häufig wird das Tumorleiden erst aufgrund von Metastasen klinisch manifest.
PrognostischDopamin:Neuroblastom günstig sind ein frühes Stadium der Erkrankung sowie ein Alter von unter 1 Jahr. Bei Säuglingen können sich selbst disseminierte Formen des Neuroblastoms (Stadium IVs) zurückbilden. Eine erhöhte Ausscheidung von Vanillinmandelsäure und Homovanillinsäure im Urin ist ein gutes prognostisches Zeichen, weil die Tumorzellen offenbar differenziert genug sind, um Katecholamine zu produzieren.
Paragangliome
Definition und EpidemiologieParagangliome sind Tumoren, die in Paraganglien und Glomera entstehen. Man unterscheidet die sympathischen Paragangliome (oder extraadrenalen Phäochromozytome; sParagangliom.o.) von den parasympathischen Paragangliomen. Rund die Hälfte der parasympathischen Tumoren entstehen in der Karotisgabel, ca. 40% im Mittelohr.
Die Tumoren sind selten und treten vor allem zwischen 30 und 60 Jahren auf. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen. Die Tumoren treten in bis zu 20% im Rahmen eines familiären Syndroms auf. Nach Exzision kommt es in 10–50% der Fälle zu einem Rezidiv. Etwa 10% der Tumoren, insbesondere der sympathischen Paragangliome, setzen Metastasen.

Morphologie

Der Durchmesser der Tumoren beträgt 1–6 cm. Sie sind prall-elastisch, die Schnittfläche ist rotbraun. Häufig gibt es eine Kapsel. Dennoch sind die Tumoren meist mit den umgebenden Strukturen verwachsen.

Histologisch finden sich alveolär angeordnete Zellgruppen, Zellballen oder -stränge. Es besteht ein dichtes Kapillarnetz, Mitosen sind selten. Das Paragangliom des Glomus jugulare ist der häufigste Tumor des Mittelohrs. Es ist wegen der Infiltration benachbarter Strukturen oft nicht vollständig operabel. Dies führt zu Rezidiven.

Tumoren der parasympathischen Paraganglien sind meist endokrin inaktiv.

Molekularpathologie

Bei familiären Paragangliomen finden sich häufig Keimbahnmutationen in Untereinheiten des Succinatdehydrogenase-Gens (SDHD 11q23; SDHB 1p35–36.1; SDHC 1q21-23).

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