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B978-3-437-42385-7.00015-3

10.1016/B978-3-437-42385-7.00015-3

978-3-437-42385-7

Adenom einer Nebenschilddrüsen:AdenomAdenom:NebenschilddrüsenNebenschilddrüse. a Schnittfläche: feine Kapsel, gelb-braune Schnittfläche, teilweise eingeblutet. Gewicht des Tumors: 3 g; b Kompaktes Tumorparenchym. Restparenchym der Nebenschilddrüse mit Fettgewebe (links unten). HE, Vergr. 100-fach.

FibroosteoklasieFibroosteoklasie (Osteitis fibrosa Osteitis fibrosa cysticacystica). In der Bildmitte ein Knochenbälkchen. Es wird aufgesplittert und abgebaut durch zellreiches Stroma (Bildmitte) mit Osteoklasten (Pfeile, „Fibroosteoklasie“). Links unten und rechts intaktes Knochenmark. HE, Vergr. 200-fach.

Autologe Transplantation des Teilstücks einer Nebenschilddrüse in Skelettmuskulatur. Zustand 5 Monate nach Transplantation. a Das Nebenschilddrüsengewebe ist knotig (Pfeile) und mit der Muskulatur (rot) verwachsen; b Das Nebenschilddrüsengewebe ist vital, eng mit der Muskulatur verzahnt und gut vaskularisiert. HE, Vergr. 200-fach.

Nebenschilddrüsen

A. Perren

P. Komminoth

In der Vorauflage unter Mitarbeit von G. Klöppel

  • 15.1

    Normale Struktur und Funktion323

  • 15.2

    Agenesie und Aplasie324

  • 15.3

    Hyperparathyreoidismus324

    • 15.3.1

      Primärer Hyperparathyreoidismus324

    • 15.3.2

      Sekundärer und tertiärer Hyperparathyreoidismus326

  • 15.4

    Hypoparathyreoidismus327

Zur Orientierung

NebenschilddrüsenEine Erhöhung der Konzentration des ionisierten Kalziums im Serum wird heute häufig in Laboruntersuchungen festgestellt. Eine der Ursachen kann eine Überfunktion der Nebenschilddrüsen sein. Der primäre Hyperparathyreoidismus verursacht unspezifische Symptome wie depressive Verstimmung und vermehrte Müdigkeit und wird daher heute bei der Hälfte der Patienten zufällig aufgrund einer Hyperkalzämie entdeckt. Von der klassischen Symptomentrias „Stein-, Bein- und Magenpein“ ist dank der früheren Erkennung der Krankheit nur die Nephrolithiasis übrig geblieben. Im Rahmen einer Niereninsuffizienz kann es infolge eines renalen Kalziumverlusts zu einem sekundären oder tertiären Hyperparathyreoidismus mit Knochenschmerzen und einer Schwäche der proximalen Muskulatur kommen.

Normale Struktur und Funktion

Die Nebenschilddrüsen:EntwicklungNebenschilddrüsen entstehen aus den Schlundtaschen – die oberen aus dem Endoderm der 4., die unteren aus der 3. Schlundtasche. Meist werden 4 Drüsen angelegt. Bei ca. 10% der Menschen entwickeln sich entweder nur 2 oder aber bis zu 6 Drüsen.
Beim Erwachsenen ist die Nebenschilddrüse oval und von einer dünnen Kapsel umgeben, 4–6 mm im größten Durchmesser. Das Gewicht der Einzeldrüse beträgt 35–40 mg. Die Schnittfläche ist rehbraun. Die oberen Drüsen liegen auf der Hinterfläche nahe dem oberen Pol der Schilddrüsenlappen; die Lage der unteren Drüsen ist unregelmäßiger – sie können am Unterpol des Schilddrüsenlappens oder ektopisch im Thymus bzw. im umgebenden Gewebe liegen.
Mikroskopisch bestehen die Nebenschilddrüsen beim Kind nahezu ausschließlich aus Parenchymzellen und zartem Stroma. Bis zum Alter von 25 Jahren nimmt der Anteil an Fettgewebe bis auf ca. 30% zu. Danach bleibt er mehr oder weniger konstant.
Das Parenchym besteht hauptsächlich aus den Hauptzellen mit einem Durchmesser von 10–20 μm. Ihr Glykogengehalt schwankt stark, der Kern ist rund und liegt zentral. Beim Erwachsenen kommen regelmäßig Onkozyten (eosinophile Zellen) mehr oder weniger zahlreich in Gruppen vor. Sie sind deutlich größer als die Hauptzellen (Durchmesser 20–40 μm). Es gibt auch Übergangsformen zwischen Hauptzellen und Onkozyten. Elektronenmikroskopisch ist der Golgi-Apparat in der Hauptzelle groß und die Zahl der Mitochondrien relativ niedrig, während beim Onkozyten die Mitochondrien dominieren.
Regulation des Kalzium-Phosphat-Stoffwechsels
ParathormonKalzium-Phosphat-Stoffwechsel:ParathormonParathormon (PTH), das Hormon der Nebenschilddrüsen, ist ein Peptid mit 84 Aminosäuren. Nach der Sekretion wird es sehr rasch in ein N-terminales Fragment von 34 Aminosäuren mit einer sehr kurzen Halbwertszeit im Serum (Minuten) und in ein C-terminales Fragment mit einer Halbwertszeit im Serum von mehreren Stunden gespalten. Die biologisch relevante Aktivität wird vom N-terminalen Peptidfragment vermittelt.
PTH ist einer der wichtigsten Regulatoren des Kalziumstoffwechsels. Es erhöht die Konzentration des ionisierten Kalzium:ParathormonKalziums in der Extrazellularflüssigkeit. Seine Sekretion wird durch die Serumkonzentration von ionisiertem Kalzium über einen Kalziumrezeptor in der Membran der Nebenschilddrüsenzellen gesteuert. Hauptzielorgane des PTH sind Niere und Knochen; eine indirekte Wirkung übt das Hormon auch auf die Dünndarmmukosa aus.
Parathormon:Wirkungen
PTH bewirkt direkt und indirekt eine Erhöhung der Serumkonzentration sowohl des Gesamtkalziums als auch des sofort verfügbaren ionisierten Kalziums.
Direkte WirkungenPTH stimuliert die Kalziumrückresorption im proximalen Nierentubulus aus dem Glomerulusfiltrat über ein kalziumbindendes Protein sowie die Phosphatexkretion. PTH mobilisiert Kalzium, einerseits aus der löslichen Fraktion des Knochens (rasche Wirkung), andererseits über die Knochenresorption via Osteoklasten (prolongierte Wirkung).
Indirekte WirkungenPTH stimuliert das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Niere, die 1α-1<03B1>-Hydroxylase:ParathormonHydroxylase, die das 25-Hydroxycholecalciferol zu 1,25-Dihydroxycholecalciferol hydroxyliert. Dieser aktive Metabolit des Vitamins D3 (Cholecalciferol) stimuliert die Kalziumaufnahme durch die Mukosa des Dünndarms. Die Parathormonsekretion wird durch die Serumkonzentration des Kalziums über einen negativen Feedback-Mechanismus gesteuert.
Das strukturell dem PTH verwandte Hormon „parathyroid hormone-related PTHrP (parathyroid hormone-related protein)protein“ wird von Zellen verschiedener Organe sezerniert (z.B. Chondrozyten) und wirkt lokal: Es reguliert die lokale Organisation von Knorpel sowie Interaktionen zwischen Epithelien und Mesenchym, z.B. in der Mamma und bei der Zahnentwicklung. Dabei spaltet es sich in verschiedene Peptide auf.
Eine weitere phosphaturische Substanz, FG-23 („fibroblast growth factor“) wird von Osteozyten sezerniert.

Agenesie und Aplasie

Aplasie:NebenschilddrüsenAgenesie:NebenschilddrüsenAgenesie und Aplasie der Nebenschilddrüsen sind Entwicklungsstörungen der 3. und 4. Schlundtasche und mit dem Leben nicht vereinbar. Die seltene Hypoplasie führt zum Hypoparathyreoidismus (Kap. 15.4).

Hyperparathyreoidismus

Nebenschilddrüsen:HyperparathyreoidismusHyperparathyreoidismusDefinitionDer Hyperparathyreoidismus beruht auf einer inadäquat gesteigerten PTH-Sekretion der Nebenschilddrüsen. Beim primären Hyperparathyreoidismus liegt die auslösende Ursache in der Nebenschilddrüse, Folge ist eine Hyperkalzämie.
Beim sekundären Hyperparathyreoidismus besteht eine periphere Resistenz gegenüber der Parathormonwirkung, meist infolge einer Nierenerkrankung. Als Folge entsteht eine Hypokalzämie. Diese führt über den oben erwähnten Regelkreis zur adäquat gesteigerten Parathormonsekretion, also zur Normokalzämie.

Primärer Hyperparathyreoidismus

Hyperparathyreoidismus:primärerDefinitionEine erhöhte Serumkonzentration von Parathormon mit Hyperkalzämie, Hypophosphatämie und Hyperkalzurie, verursacht durch ein Adenom:NebenschilddrüsenAdenom oder eine primäre Hyperplasie der Nebenschilddrüsen.
EpidemiologieDer Hyperparathyreoidismus ist im mittleren Lebensabschnitt am häufigsten. Die Prävalenz beim Erwachsenen beträgt 0,1–0,5%. Frauen sind häufiger betroffen als Männer. Beim jungen Menschen ist der primäre Hyperparathyreoidismus die führende Ursache einer Hyperkalzämie:HyperparathyreoidismusHyperkalzämie, beim älteren Menschen ist die Hyperkalzämie in erster Linie bedingt durch maligne Tumoren (Plasmozytom, Knochenmetastasen, paraneoplastische Hyperkalzämie durch Sekretion von PTH-related protein). Alle übrigen Ursachen einer Hyperkalzämie sind heute selten.
Das solitäre Adenom einer Nebenschilddrüse dominiert als Ursache des primären Hyperparathyreoidismus (ca. 80% der Patienten). Selten bestehen 2 Adenome (2–3%) oder 1 Karzinom (2–3%). Eine primäre HyperplasieHyperplasie:primäre tritt bei ca. 15% der Patienten auf.

Ätiologie und Pathogenese

Die meisten Nebenschilddrüsentumoren sind sporadisch, ihre Ursache ist nicht bekannt. Familiär treten Nebenschilddrüsenadenome oder die primäre Hyperplasie im Rahmen genetischer Erkrankungen (z.B. einer MEN 1) auf (Kap. 18.2).

Morphologie

  • Das Nebenschilddrüsen:AdenomAdenom:NebenschilddrüsenAdenom (Abb. 15.1a) der Nebenschilddrüse wiegt im Allgemeinen zwischen 0,5 und 5 g. Der Tumor ist von einer Kapsel umgeben, weich und braun. Gelegentlich können Adenome in ektopischen Drüsen auftreten. Mikroskopisch (Abb. 15.1b) besteht das Adenom aus monomorphen Zellformationen, die durch feine Bindegewebssepten mit reichlichen Kapillaren voneinander getrennt sind. Die Struktur ist solide und/oder follikulär. Follikuläre Abschnitte können Schilddrüsengewebe sehr ähnlich sehen. Fettgewebe fehlt praktisch vollständig. Meist besteht das Adenom aus Hauptzellen, die teilweise ein optisch leeres Zytoplasma aufweisen (herausgelöstes Glykogen). Oft sind Gruppen von Onkozyten vorhanden und gelegentlich sind polymorphe Kerne zu finden. Mitosen lassen sich im Allgemeinen nicht nachweisen. Bei günstig liegendem Schnitt kann eine kleine Kappe normalen Nebenschilddrüsenparenchyms mit Fettgewebe vorhanden sein (Abb. 15.1b). Dies hilft bei der schwierigen Differenzialdiagnose gegenüber einer Hyperplasie. Beim Adenom sind die restlichen Drüsen nicht vergrößert.

  • Das Nebenschilddrüsen:KarzinomKarzinom:NebenschilddrüsenKarzinom der Nebenschilddrüsen ist meist größer als ein Adenom und oft mit dem umgebenden Gewebe verwachsen. Diese Invasion der Kapsel ist mit Mitosen und Einbrüchen in Venen das wichtigste diagnostische Kriterium für das Karzinom. Metastasen treten, wenn überhaupt, in regionären Lymphknoten auf. Der Verlauf ist im Allgemeinen lang, oft sterben die Patienten an Komplikation des Hyperparathyreoidismus, d.h. der Hyperkalzämie, und nicht unmittelbar durch die Tumorausbreitung.

  • Die primäre Nebenschilddrüsen:primäre HyperplasieHyperplasieHyperplasie:primäre macht ca. 15% aller Nebenschilddrüsenveränderungen beim primären Hyperparathyreoidismus aus; ca. 12% bestehen in einer Hauptzellhyperplasie, ca. 3% in einer Hyperplasie der wasserhellen Zellen. Es sind alle Nebenschilddrüsen betroffen, allerdings oft unterschiedlich stark. Bei der Hauptzellhyperplasie:NebenschilddrüsenHauptzellhyperplasie (Gesamtgewicht der 4 Nebenschilddrüsen um 1 g) sind die Drüsen weich, gelb-braun, manchmal enthalten sie kleine Pseudozyste:NebenschilddrüsenhyperplasiePseudozysten. Mikroskopisch fehlt Fettgewebe aufgrund der Verdrängung durch das Parenchym weitgehend. Das Parenchym besteht aus Hauptzellen, oft mit Gruppen von Onkozyten. Die Hyperplasie kann knotig sein, sodass sie dann schwierig von einem Adenom zu unterscheiden ist und alle Nebenschilddrüsen bioptisch untersucht werden müssen. Bei der seltenen wasserhellen HyperplasieHyperplasie:wasserhelle liegt das Gesamtgewicht der Drüsen zwischen 5 und 10 g. Die Histologie unterscheidet sich von derjenigen der Hauptzellhyperplasie in der Größe der Zellen (Durchmesser bis 40 μm) und das optisch leere Zytoplasma. Die Zellkerne liegen charakteristischerweise entlang der Bindegewebe-Gefäß-Achse.

Molekularpathologie

In den Adenomen können oft nachgewiesen werden:

  • Rearrangierung und Überexpression von PRAD1

  • Deletion von 11q13

In Karzinomen findet man oft Mutationen des HRPT2-Gens auf 1q31.

Im Rahmen der MEN 1 findet man zusätzlich zur Menin-Keimbahnmutation oft einen Verlust des zweiten 11q13-Allels im Tumorgewebe (Kap. 18.2).

KnochenläsionenAufgrund der Kalziummobilisierung aus dem Knochen über längere Zeit entstand früher häufig eine Fibroosteoklasie (80–90% der Betroffenen). Heute ist das makroskopische Vollbild der Krankheit, die durch von Recklinghausen 1891 beschriebene Osteodystrophia (Osteitis) fibrosa cystica generalisata, selten. Hierbei ist das Knochengewebe durch ein osteoklasten- und faserreiches Granulationsgewebe ersetzt. Rezidivierende Einblutungen führen zu Hämosiderinablagerungen („brauner Tumor“). Tumor:braunerCharakteristisches histologisches Substrat ist die Fibroosteoklasie. Dabei Fibroosteoklasiehandelt es sich um eine fokal akzentuierte Resorption der Knochenbälkchen durch Osteoklasten (Abb. 15.2) in Verbindung mit einer Fibrose des Endosts (Endostfibrose), die auf die Markräume übergreifen kann.

Sekundärer und tertiärer Hyperparathyreoidismus

DefinitionBeim sekundären Hyperparathyreoidismus ist die Hyperparathyreoidismus:sekundärerStörung im Kalziumstoffwechsel auf extraglanduläre Ursachen zurückzuführen (Nierenkrankheit, D3-Hypovitaminose, intestinale Malabsorption), die eine Hypokalzämie zur Folge haben. Diese wird kompensatorisch durch eine adäquate Steigerung der PTH-Sekretion ausgeglichen und führt damit zur Hyperplasie der Hyperplasie:NebenschilddrüsenNebenschilddrüsen.

Ätiologie und Pathogenese

Meist liegt die auslösende Krankheit in der Niere, dem wichtigsten Zielorgan von PTH. Andere Ursachen können eine D3-Hypovitaminose oder eine intestinale Malabsorption sein. Eine chronische Glomerulonephritis oder interstitielle Nephritis führt im Stadium des beginnenden Nierenversagens zu einer Phosphatretention durch die Niere. Die Hyperphosphatämie sowie der Nierenschaden bewirken eine herabgesetzte 1α-Hydroxylierung von 25-Hydroxycholecalciferol. Die Kalziumresorption im Dünndarm sinkt. Darüber hinaus kann infolge der Niereninsuffizienz ein Kalziumverlust entstehen, wodurch die Hypokalzämie noch verstärkt wird. Wegen der Nierenkrankheit ist die PTH-Wirkung auf die Niere eingeschränkt (Zielorganresistenz). Eine kompensatorisch gesteigerte PTH-Produktion stellt über eine Kalziummobilisierung aus dem Knochen die Normokalzämie sicher.

Morphologie

Es besteht eine Hauptzellhyperplasie aller Nebenschilddrüsen, allerdings meist in unterschiedlichem Ausmaß. Oft sind auch Gruppen von Onkozyten eingestreut. Fettgewebe fehlt weitgehend.

Bei langem Bestehen kann die Hyperplasie knotig und fokal autonom werden, symptomatisch kann also ein „primärer“ Hyperparathyreoidismus mit Hyperkalzämie entstehen. Diese Form des Hyperparathyreoidismus wird als tertiärer Hyperparathyreoidismus bezeichnet und findet sich häufig nach langjähriger Hämodialyse.

Klinische RelevanzFrüher wurde die Krankheit erst beim Auftreten von spontanen Knochenbrüchen, Magenulzera und Nierensteinen (klassische Trias „Stein-, Bein- und Magenpein“) diagnostiziert. Heute wird durch die automatisierte Labormultianalyse eine Hyperkalzämie meist bereits im asymptomatischen Stadium erfasst. Allerdings kann eine Hyperkalzämie auch andere Ursachen als einen Hyperparathyreoidismus haben (s. Epidemiologie).
Die Frühsymptome der Hyperkalzämie sind Ermüdbarkeit, Nebenschilddrüsen:HypoparathyreoidismusHypoparathyreoidismusHauptzellhyperplasie:NebenschilddrüsenHyperparathyreoidismus:tertiärerHyperkalzämie:HyperparathyreoidismusMuskelschwäche und diffuse Gelenkbeschwerden. Neuropsychiatrische Störungen wie Depression, Ängstlichkeit und Psychosen sind häufig und können das klinische Bild dominieren. Oft besteht eine arterielle Hypertonie (ca. 50%), gelegentlich auch eine akute Pankreatitis und peptische Ulzera.
Gefürchtet ist die hyperkalzämische Krise, die zu Krise:hyperkalzämischemetastatischen Verkalkungen, einer Niereninsuffizienz und einer lebensbedrohlichen Exsikkose führen kann. Auch ohne hyperkalzämische Krise können metastatische Verkalkungen in Lunge, Niere, Magenschleimhaut oder Gelenkknorpel (Chondrokalzinose) auftreten. Kalziumpyrophosphat-Ablagerungen führen zu Arthropathien bei 15–20% der Betroffenen (Kap. 45.2.5).
Der Hyperparathyreoidismus kann bis heute nur operativ geheilt werden. Intraoperativ ist die Unterscheidung zwischen einem Adenom einer Nebenschilddrüse und der Hyperplasie aller 4 Drüsen entscheidend, da eine Exzision aller Drüsen bei Vorliegen eines Adenoms einer Drüse nicht notwendig ist. Diese Unterscheidung kann heute durch die intraoperative Bestimmung der PTH-Konzentration im Serum des Patienten getroffen werden. Eine histologische Aufarbeitung ist zur präzisen Diagnose und besonders zur Unterscheidung eines Nebenschilddrüsenadenoms vom selten auftretenden Nebenschilddrüsenkarzinom wichtig.
Bei der Hyperplasie wird in der Regel eine eine subtotale (3½-) Parathyroidektomie oder selten eine totale Parathyroidektomie mit autologer Transplantation einer Nebenschilddrüse (subkutan oder in die Skelettmuskulatur) durchgeführt (Abb. 15.3).
Die Klinik des sekundären Hyperparathyreoidismus wird von der Grundkrankheit dominiert. Die Nebenschilddrüsenhyperplasie kann sich nach Behebung der Niereninsuffizienz zurückbilden, z.B. nach Nierentransplantation.

Hypoparathyreoidismus

Definition und EpidemiologieEine fehlende oder inadäquat niedrige Sekretion von Parathormon oder die Sekretion eines Parathormons mit herabgesetzter biologischer Wirkung führt zum Hypoparathyreoidismus. Das Syndrom ist selten.

Ätiologie und Pathogenese

Ein Ausfall der Nebenschilddrüsen kann nach Thyroidektomie (mit gleichzeitiger Entfernung der Nebenschilddrüsen), chirurgischen Eingriffen wegen eines Hyperparathyreoidismus oder nach radikaler Neck-Dissektion auftreten. Bei Unterfunktion mehrerer endokriner Drüsen (Kap. 18.4) kann eine immunologisch bedingte Zerstörung der Nebenschilddrüsen auftreten. Im Rahmen eines DiGeorge-Syndroms mit Thymushypoplasie und T-Zell-Defizienz (Kap. 4.5.2) tritt ebenfalls eine Nebenschilddrüsenhypoplasie auf, die zum Hypoparathyreoidismus führt.

Molekularpathologie

Die Veränderung des Parathormons, die zum Verlust seiner Wirkung führt, ist durch eine Punktmutation auf 11p15.3–15.1 bedingt (autosomal dominanter Erbgang). Die polyglanduläre endokrine Insuffizienz wird durch eine Punktmutation auf 21q22.3 ausgelöst (autosomal rezessiv), das DiGeorge-Syndrom durch eine Deletion auf 22q11 (autosomal dominant).

Klinische RelevanzMerkmale des Hypoparathyreoidismus sind eine erniedrigte Serumkonzentration von Parathormon mit konsekutiver Hypokalzämie und Hyperphosphatämie. Charakteristisch sind Syptome einer vermehrten neuromuskulären Irritabilität (Tetanie, Parästhesien, Krampfanfälle) sowie Zeichen der Kalziumablagerung in den Weichteilen (Katarakt mit Verkalkung der Kornea, intrakraniale Verkalkungen, Kalziumablagerung in Arterienwänden.
Pseudo-Hypoparathyreoidismus
Der Pseudo-Pseudo-HypoparathyreoidismusHypoparathyreoidismus ist selten und hereditär. Das klinische Bild entspricht einem Hypoparathyreoidismus bei adäquater oder erhöhter Parathormonsekretion (intakte Nebenschilddrüsen) aufgrund einer Zielorganresistenz. Ursache ist ein Defekt der Interaktion des (biologisch aktiven) Parathormons mit dessen Rezeptor sowie der Transduktion des Signals. Ursache dafür ist ein paternales Imprinting des GNAS-1-Gens oder eine Punktmutation auf 20q13.2–13.3 (autosomal dominanter Erbgang).
Klinisches Bild ist die hereditäre Osteodystrophie (Albright) mit Kleinwuchs,Osteodystrophie:hereditäre rundem Gesicht, kurzem Nacken sowie abnorm verkürzten Metakarpal- und Metatarsalknochen (insbesondere des 5. Strahls).

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